一种新颖的PIM激酶抑制剂的制作方法

技术特征：
1.一种具有通式(ii)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：其中，环a为苯基或5-12元杂环基，所述5-12元杂环基任选地含有1-3个选自n、o、s的杂原子，且任选1-2个c原子被羰基取代；环c为9-10元并环杂芳基，任选地含有1-3个选自n、o、s的杂原子；r1为-l-r
a
；r2选自氢、c
1-6
烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；或r1、r2与所连的n原子形成5-12元杂环烷基，除相连n原子外，还任选地含有1-4个选自n、o、s的杂原子；r3、r4、r5独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、-so
2-r
b
、-co-r
b
、-nr
b
r
c
、-c
1-6
亚烷基-oh、c
1-6
烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；且当r3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基取代；l为化学键或-c
1-3
亚烷基；r
a
选自c
1-6
烷基、5-12元环烷基、5-12元环烯基、5-12元含有0-3个选自n、o、s杂原子的杂环烷基、6-12元芳基、5-12元含有0-3个选自n、o、s杂原子的杂芳基；所述r
a
还任选被1-3个r
aa
取代；所述r
aa
选自卤素、羟基、氨基、氰基、-c
1-3
烷基、-o(c
1-6
烷基)、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基、-c
1-6
亚烷基-oh；r
b
、r
c
独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、-(c
1-6
亚烷基)-oh。2.根据权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述环c选自：x为n或ch。3.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(i)所示结构：
其中，x为n或ch；环a为5-12元杂环基，任选地含有1-3个选自n、o、s的杂原子，且任选0-2个c原子被羰基取代；或环a为b为并联的5-6元杂环基，任选地含有1-3个选自n、o、s的杂原子，且任选0-2个c原子被羰基取代；所述环a还任选地被0-3个r3取代；r1为-l-r
a
；r2选自氢、c
1-6
烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；或r1、r2与所连的n原子形成5-12元杂环烷基，除相连n原子外，还任选地含有1-4个选自n、o、s的杂原子；r3、r4独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-so
2-me、-co-r
b
、c
1-6
烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基、c
1-6
烷氧基、-nr
b
r
c
、-c
1-6
亚烷基-oh；且当r3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基取代；l为化学键或-c
1-3
亚烷基；r
a
选自c
1-6
烷基、5-12元环烷基、5-12元环烯基、5-12元含有0-3个选自n、o、s杂原子的杂环烷基、5-12元芳基、5-12元含有0-3个选自n、o、s杂原子的杂芳基；所述r
a
还被0-3个r
aa
取代；所述r
aa
选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-6
烷氧基、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基，-c
1-6
亚烷基-oh；r
b
、r
c
独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、-c
1-6
亚烷基-oh。4.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(i-1)所示结构：其中，x为n或ch；环a为苯基或5元杂芳基，所述5元杂芳基含有1-2个选自n、o、s的杂原子；或环a为b为并联的5-6元杂环基，含有1-3个选自n、o、s的杂原子；
r1为-l-r
a
；r2选自h；r3选自h、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基；l为化学键；r
a
选自5-12元环烷基或5-12元含有1-3个选自n、o、s杂原子的杂环烷基；所述r
a
还被0-3个r
aa
取代；所述r
aa
任选自h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-6
烷氧基、-c
1-6
亚烷基-oh。5.根据权利要求4所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，x为n。6.根据权利要求5所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，r3选自h、羟基、氰基、羧基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基，更优选氢、氰基、羧基、甲基、三氟甲基。7.根据权利要求6所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：r
a
选自：所述r
aa
任选自h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-3
烷基、-(c
1-6
亚烷基)-oh，更优选h、羟基、氨基、-c
1-3
亚烷基-oh。8.根据权利要求7所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环a选自苯基或5元杂芳基，更优选9.根据权利要求7所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环a选自b为并联的5-6元杂环基，含有1-3个选自n、o、s的杂原子；环a更优选自选自10.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(iii)所示结构：
所述环a为所述环b为并联的5元杂芳基，含有1-3个选自n、o、s的杂原子；r3选自h、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、3-6元环烷基、氰基、羧基；r
a
选自6-8元环烷基、6-9元杂环烷基；r
aa
选自h、羟基、氨基、-c
1-3
亚烷基-oh。11.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(iii)所示结构：所述环a为所述环b为并联的5元杂芳基，含有1-3个选自n、o、s的杂原子；r3选自h、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、氰基、羧基；r
a
选自6-8元环烷基、6-9元杂环烷基；r
aa
选自h、羟基、氨基、-c
1-3
亚烷基-oh。12.根据权利要求11所述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述环a选自所述环a选自13.根据权利要求12所述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述r3选自h、甲基、三氟甲基、羧基、氰基；更优选h、甲基、羧基。14.根据权利要求11所述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述r
a
选自更优选15.根据权利要求14所述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述r
aa
选自h、氨基、羟基、-ch
2-oh、-c(ch3)
2-oh。16.根据权利要求11所述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述环a选自所述环a选自所述r3选自h、甲基、羧基；所述r
a
选自所述r
aa
选自h、氨基、羟基、-ch
2-oh、-c(ch3)
2-oh。17.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(iii)所示结构：所述环a为5元杂芳基，含有1-2个选自n、o、s的杂原子；r3选自h、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、3-6元环烷基、氰基、羧基；r
a
选自6-8元环烷基、6-7元杂环烷基；r
aa
选自h、羟基、-c
1-3
亚烷基-oh。
18.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(iii)所示结构：所述环a为5元杂芳基，含有1-2个选自n、o、s的杂原子；r3选自h、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、氰基、羧基；r
a
选自6-8元环烷基、6-7元杂环烷基；r
aa
选自h、羟基、-c
1-3
亚烷基-oh。19.根据权利要求18所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述环a为20.根据权利要求19所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(iii-1)所示结构：所述r3为三氟甲基或氰基；所述r
a
为21.根据权利要求20所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述r3为氰基。22.根据权利要求20所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述r3为三氟甲基；所述r
a
为23.根据权利要求20-22任一所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的
盐，其特征在于：r
aa
选自h、羟基、-ch
2-oh、-c(ch3)
2-oh。24.根据权利要求19所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(iii-2)所示结构：所述r3为三氟甲基或氰基；所述r
a
为25.根据权利要求24所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：r
aa
选自h、羟基、-ch
2-oh、-c(ch3)
2-oh。26.一种具有通式(ii)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：其中，环a为苯基或5-12元杂环基，所述5-12元杂环基任选地含有1-3个选自n、o、s、se的杂原子，且任选1-2个c原子被羰基取代；环c为9-10元并环杂芳基，任选地含有1-3个选自n、o、s的杂原子；r1为-l-r
a
；r2选自氢、c
1-6
烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；或r1、r2与所连的n原子形成5-12元杂环烷基，除相连n原子外，还任选地含有1-4个选自n、o、s的杂原子；r3、r4、r5独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、-so
2-r
b
、-co-r
b
、-nr
b
r
c
、-c
1-6
亚烷基-oh、c
1-6
烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；且当r3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基取代；l为化学键或-c
1-3
亚烷基；r
a
选自c
1-6
烷基、5-12元环烷基、5-12元环烯基、5-12元含有0-3个选自n、o、s杂原子的杂环烷基、6-12元芳基、5-12元含有0-3个选自n、o、s杂原子的杂芳基；所述r
a
还任选被1-3个
r
aa
取代；所述r
aa
选自卤素、羟基、氨基、氰基、-c
1-3
烷基、-o(c
1-6
烷基)、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基，-c
1-6
亚烷基-oh；r
b
、r
c
独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、-(c
1-6
亚烷基)-oh。27.根据权利要求26所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(viii)所示结构：其中：r3为三氟甲基、氰基或羧基；r
a
为r
aa
选自h、羟基、-ch
2-oh、-c(ch3)
2-oh。28.一种如权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，包括：
29.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1-28任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐及其药物可接受的载体。30.根据权利要求1～28任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐或根据权利要求29所述的药物组合物制备治疗和/或预防pim相关的疾病的药物中的用途。31.根据权利要求30所述的用途，其特征在于：所述pim相关的疾病包括自身免疫疾病、肿瘤。32.根据权利要求31所述的用途，其特征在于：所述pim相关的疾病包括炎症性肠炎、血液瘤和实体瘤。33.根据权利要求30所述的用途，其特征在于：所述药物单独使用或与其他治疗剂联合使用。

技术总结
本发明公开了一种通式II所示的PIM激酶抑制剂，其药物组合物、制备方法及其在制备、预防和/或治疗与PIM信号通路相关适应症的药物的用途。本发明的化合物是理想的高活性PIM激酶抑制剂，可用于治疗和/或预防的疾病，包括自身免疫疾病和肿瘤，例如炎症性肠炎、急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等血液瘤以及胃癌、前列腺癌等实体瘤。前列腺癌等实体瘤。前列腺癌等实体瘤。


技术研发人员：杨欣 崔荣 殷建明 郑鹛 陈南雨 温俏冬 胡国平 吕裕斌
受保护的技术使用者：杭州邦顺制药有限公司
技术研发日：2022.12.09
技术公布日：2023/6/16