包含神经酰胺、聚甘油羧酸酯和胆甾醇的组合物的制作方法

包含神经酰胺、聚甘油羧酸酯和胆甾醇的组合物
发明领域
1.本发明涉及包含特定重量比的至少一种神经酰胺、至少一种聚甘油羧酸酯和胆甾醇的组合物。
现有技术
2.ep3117821公开了一种制备神经酰胺分散体组合物的方法，其中将神经酰胺、非离子表面活性剂和多元醇的混合物加热至等于或高于100℃的温度。
3.ep2295032公开了包含天然神经酰胺和至少一种表面活性剂的神经酰胺分散体，其中在至少一种表面活性剂中的神经酰胺分散体包含至少一种hlb为10至16的聚甘油脂肪酸酯。
4.ep975325公开了一种用于局部施用的组合物，其包含游离类鞘氨醇碱(sphingoid base)和神经酰胺的组合。
5.us8710034公开了包含神经酰胺和胆甾醇的组合物，用于改善皮肤的屏障功能。
6.us2006198800a1公开了一种护肤组合物，其包含：安全有效量的至少一种抗皱剂和安全有效量的天然去角质复合物(peeling complex)。
7.本发明的目的是提供进一步改善所存在的神经酰胺的化妆品性质的含神经酰胺的组合物。
8.发明描述
9.已经令人惊讶地发现，权利要求1中所述的组合物能够解决本发明要解决的问题。
10.因此，本发明涉及一种组合物，其包含特定重量比的至少一种神经酰胺、至少一种聚甘油羧酸酯和胆甾醇。
11.本发明还涉及根据本发明的组合物用于增加皮肤的屏障功能的用途。
12.本发明的一个优点是，与根据现有技术的含神经酰胺的组合物相比，根据本发明的组合物具有提高的储存稳定性，因此其性质随时间的变化较缓慢，特别是在其粘度方面。
13.本发明的另一个优点是，与根据现有技术的含神经酰胺的组合物相比，根据本发明的组合物耐受较多数量的冻融步骤(freeze-thaw steps)而没有显著的粘度损失。
14.根据本发明的组合物的一个优点是，配制物中的组合物具有优异的感官性质，这导致改善的皮肤感觉和/或毛发感觉。
15.根据本发明的组合物的另一个优点是，配制物中的组合物在体外刺激人类毛囊真皮乳头细胞(hfdpc)增殖，这在体内相当于刺激毛发生长。
16.根据本发明的组合物的另一个优点是，与单独的组分相比，配制物中的组合物具有改善的可分散性。
17.根据本发明的组合物的另一个优点是，与单独的组分相比，配制物中的组合物具有改善的吸收。
18.根据本发明的组合物的另一个优点是，与单独的组分相比，配制物中的组合物具有降低的油性。
19.根据本发明的组合物的另一个优点是，与单独的组分相比，配制物中的组合物具有降低的蜡质。
20.根据本发明的组合物的另一个优点是，与单独的组分相比，配制物中的组合物具有改善的滑动性(glidability)。
21.根据本发明的组合物的另一个优点是，与单独的组分相比，配制物中的组合物具有降低的粘腻感(tackiness)。
22.根据本发明的组合物的另一个优点是，与单独的组分相比，配制物中的组合物具有改善的丝滑感(silkiness)/丝绒感(velvetiness)。
23.根据本发明的组合物的另一个优点是，该组合物与根据现有技术的含神经酰胺的组合物相比更有效地改善了皮肤粗糙度和皮肤光滑度。
24.根据本发明的组合物的另一个优点是，它们与根据现有技术的含神经酰胺的组合物相比更强效地再生被sds损伤的屏障。
25.在本发明的上下文中，术语“神经酰胺”应理解为意指酰化的类鞘氨醇碱，其中类鞘氨醇碱优选选自鞘氨醇、二氢鞘氨醇、6-羟基鞘氨醇和植物鞘氨醇。
26.与本发明相关的“ph”定义为使用根据iso 4319(1977)校准的ph电极搅拌五分钟后，在22℃下对相关组合物测量的值。
27.根据本发明存在的聚甘油羧酸酯是不同物质的混合物；因此，本领域技术人员清楚，指定的数值是对于混合物的平均值。
28.在本发明的上下文中，术语“聚甘油”应理解为意指还可以包含甘油的聚甘油。因此，为了计算量、质量等，还应考虑任何甘油级分。由于其聚合性质，聚甘油是多种化合物的统计混合物。聚甘油可以具有在甘油单体的两个伯位、一个伯位和一个仲位或两个仲位之间形成的醚键。为此，聚甘油基础骨架通常不是仅由线性连接的甘油单元构成，而是还可以包含支链和环。详细内容参见，例如，"original synthesis of linear,branched and cyclic oligoglycerol standards",cassel等人,j.org.chem.2001,875-896。
29.这同样适用于与本发明相关的术语“聚甘油羧酸酯”。
30.除非另有说明，否则给出的所有百分比(％)均为质量百分比。
31.因此，本发明涉及一种组合物，其包含
32.a)至少一种神经酰胺，
33.b)至少一种聚甘油羧酸酯，和
34.c)胆甾醇和/或至少一种选自胆甾醇硫酸酯(cholesterol sulfate)，特别是胆甾醇硫酸酯的钾盐(胆甾醇硫酸酯钾盐(potassium cholesteryl sulfate))、胆甾醇琥珀酸单酯(cholesterol hydrogen succinate)和7-脱氢胆甾醇的胆甾醇衍生物，优选总量为0.1重量％至3.0重量％，优选0.1重量％至2.0重量％，特别优选0.2重量％至1.0重量％，其中重量百分比相对于总组合物计，
35.其特征在于
36.存在的所有神经酰胺与存在的胆甾醇和/或至少一种胆甾醇衍生物的总和的重量比为1:0.1至1:0.9，优选1:0.1至1:0.8，特别优选1:0.2至1:0.7。
37.根据本发明的优选组合物的特征在于
38.存在的所有神经酰胺与存在的所有聚甘油羧酸酯的重量比为1:1至1:30，优选1:1
至1:25，特别优选1:2至1:20。
39.根据本发明优选的是，根据本发明的组合物的特征在于其包含
40.d)至少一种类鞘氨醇碱，优选选自鞘氨醇、二氢鞘氨醇、6-羟基鞘氨醇、n-乙酰基植物鞘氨醇(n-acetylphytosphingosine)和植物鞘氨醇，尤其是植物鞘氨醇。
41.根据本发明，组分d)优选以基于根据本发明的总组合物计0.01重量％至2.0重量％，优选0.02重量％至1重量％，特别优选0.02重量％至0.8重量％的量存在。
42.根据本发明，在根据本发明的组合物中，组分a)与组分d)的重量比优选为1:1至1:0.01，优选1:0.8至1:0.02，特别优选1:0.7至1:0.05。
43.根据本发明优选的是，根据本发明的组合物的特征在于其包含
44.e)至少一种游离脂肪酸，优选选自链长为12至40，优选14至24，特别优选16至22个碳原子的脂肪酸。
45.根据本发明，组分e)优选以基于根据本发明的总组合物计0.01重量％至3.0重量％，优选0.05重量％至2.0重量％，特别优选0.1重量％至1.0重量％的量存在。
46.根据本发明，在根据本发明的组合物中，组分b)与组分e)的重量比优选为1:0.001至1:1，优选1:0.01至1:0.5，特别优选1:0.02至1:0.1。
47.根据本发明优选的是，根据本发明的组合物的特征在于，所述组合物包含基于总组合物计20重量％至99重量％，优选40重量％至97重量％，特别优选50重量％至95重量％的水。
48.根据本发明的优选组合物是具有高活性物含量的活性成分浓缩物；这种根据本发明的优选组合物的特征在于所述组合物包含总量为基于总组合物计1.0重量％至25重量％，优选2.0重量％至20重量％，特别优选4.0重量％至15重量％的组分a)、b)和c)。
49.根据本发明优选的组合物包含至少两种神经酰胺，优选至少三种神经酰胺，特别优选正好三种神经酰胺。
50.优选存在于根据本发明的组合物中的是选自神经酰胺np、神经酰胺ap、神经酰胺eop、神经酰胺nds、神经酰胺ads、神经酰胺eods、神经酰胺ns、神经酰胺as、神经酰胺eos、神经酰胺nh、神经酰胺ah和神经酰胺eoh的神经酰胺，优选选自神经酰胺np、神经酰胺ap、神经酰胺ns、神经酰胺eop和神经酰胺eos的神经酰胺。
51.根据本发明优选的组合物的特征在于，组分b的聚甘油羧酸酯由聚合度为2.0至25，优选2.5至20，特别优选3.0至15的聚甘油构成。
52.聚甘油的聚合度n根据下式通过其羟值(ohn，以mg koh/g计)计算：
[0053][0054]
测定羟值的合适方法特别是根据dgf c-v 17a(53),ph.eur.2.5.3method a和din 53240的那些方法。
[0055]
本发明组合物的优选特征在于，组分b)的聚甘油羧酸酯由至少一种选自脂肪酸的羧酸构成，所述脂肪酸特别具有12至26，优选14至24，特别优选16至22个碳原子。
[0056]
本发明组合物的优选特征在于，组分b)的聚甘油羧酸酯不含任何酯化到聚甘油羧酸酯中的二羧酸(优选任何多元羧酸)。
[0057]
脂肪酸通常是无支链的，且包含偶数个碳原子。任何双键具有顺式构型。脂肪酸的
实例是：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、异硬脂酸、硬脂酸、12-羟基硬脂酸、二羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、岩芹酸、反油酸、花生酸、山萮酸、芥酸、鳕油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和花生四烯酸。
[0058]
根据本发明，由其构成组分b)的聚甘油羧酸酯的至少一种羧酸特别优选选自棕榈酸、硬脂酸和山萮酸。
[0059]
根据本发明特别优选的是，组分b)的聚甘油羧酸酯由脂肪酸的混合物，尤其是选自棕榈酸、硬脂酸和山萮酸中的至少两种的混合物构成，其中这些的总和基于混合物中存在的所有脂肪酸占至少60重量％，优选至少75重量％，甚至更优选至少85重量％。在这方面，根据本发明特别优选的是，棕榈酸与硬脂酸与山萮酸的重量比为1.0:3.0至1.0:3.0至1.0，优选1.2:2.1至1.4:2.4至1.0。
[0060]
根据本发明，组分b)中存在的聚甘油羧酸酯可根据本发明通过将不同的单独获得的聚甘油羧酸酯混合来提供。因此，例如，通过将聚甘油棕榈酸酯与聚甘油山萮酸酯混合。
[0061]
根据本发明，组分b)中存在的聚甘油羧酸酯根据本发明的优选特征在于其皂化值为20至199mg koh/g，优选30至100mg koh/g，特别优选40至70mg koh/g。
[0062]
由此，确保了非常优异的分散稳定性。
[0063]
皂化值的测定由本领域技术人员根据dgf c-v 3或din en iso 3681进行。
[0064]
根据本发明的优选组合物特别是配制物，尤其是化妆品配制物、药物配制物或皮肤病学配制物的形式。
[0065]
可以通过混合由上述活性成分浓缩物制备配制物，其中与上述浓缩物相比，活性成分浓度降低；根据本发明的这种替代的优选组合物的特征在于，其包含总量为基于总组合物计0.01重量％至1.25重量％，优选0.01重量％至1.00重量％，特别优选0.02重量％至1.00重量％的组分a)、b)和c)，并且特别优选为化妆品配制物、药物配制物或皮肤病学配制物。
[0066]
根据本发明的配制物可进一步包含至少一种选自以下的附加组分：
[0067]
润肤剂，
[0068]
乳化剂，
[0069]
增稠剂/粘度调节剂/稳定剂，
[0070]
uv光保护过滤剂(uv light protection filters)，
[0071]
抗氧化剂，
[0072]
水溶助长剂(或多元醇)，
[0073]
固体和填料，
[0074]
成膜剂，
[0075]
珠光添加剂，
[0076]
除臭剂和防汗活性成分，
[0077]
驱虫剂，
[0078]
自晒黑剂，
[0079]
防腐剂，
[0080]
调理剂，
[0081]
香料(perfumes)，
[0082]
染料，
[0083]
气味吸收剂，
[0084]
化妆品活性成分，
[0085]
护理添加剂，
[0086]
富脂剂(superfatting agent)，
[0087]
溶剂。
[0088]
可用作各组的示例性代表的物质是本领域技术人员已知的，并且可在例如德国申请de 102008001788.4中找到。该专利申请由此并入作为参考，并因此形成本公开的一部分。
[0089]
关于其它任选组分和这些组分的用量，可特别参考本领域技术人员已知的相关手册，例如k.schrader,"grundlagen und rezepturen der kosmetika[cosmetics-fundamentals and formulations]",第2版,第329至341页,h
ü
thig buch verlag heidelberg。
[0090]
具体添加剂的量由预期用途决定。
[0091]
用于各种应用的典型界限配方(boundary formulations)是已知的现有技术，并且被包含在例如具体基料和活性成分的制造商手册中。这些现有的配方通常可以不加改变地采用。然而，如果需要，为了调整和优化，可以通过简单的测试来进行所需的修改而不会复杂化。
[0092]
根据本发明优选的本发明组合物是乳液，特别是水包油乳液。
[0093]
根据本发明特别优选的组合物的特征在于所述组合物的ph为4.0至8.0，优选4.5至7.4，特别优选5.0至7.2。
[0094]
本发明还涉及根据本发明的组合物用于增加皮肤的屏障功能的用途。
[0095]
下面列出的实施例通过举例的方式描述了本发明，并不意味着本发明受限于实施例中指定的实施方案，本发明的申请范围从说明书和权利要求书的整体来看是显而易见的。
[0096]
以下附图形成了实施例的一部分：
[0097]
图1：在将测试配制物施用于先前用sds损伤的皮肤模型后24小时测量的皮肤模型上清液中的ldh浓度。
[0098]
图2：在将测试配制物施用于先前用sds损伤的皮肤模型后24小时测量的皮肤模型上清液中的白细胞介素1α浓度。
[0099]
图3：该图显示了sesm参数相对于起始值t0的差值。sesm的减少相当于皮肤光滑度的改善。
[0100]
图4：该图显示了在施用测试配制物一周后，粗糙度参数相对于起始值t0的差值。
[0101]
图5：该图显示了在施用测试配制物两周后，粗糙度参数相对于起始值t0的差值。
实施例：
[0102]
本发明实施例用*进行标记。
[0103]
实施例1：所用聚甘油羧酸酯(用c16-、c18-和c22-羧酸酯化的聚甘油-6)的合成
[0104]
将市售的聚甘油-6(spiga nord s.p.a.；245.0g，羟值＝980mg koh/g)、硬脂酸和
棕榈酸的工业级混合物(79.0g，酸值＝207mg koh/g，c16/c18:0～47:53)、山萮酸(28.3g，酸值＝165.5mg koh/g)和na2co3(2.0g)的混合物在引入氮气的情况下经3小时加热至240℃，然后在该温度下搅拌混合物，并连续除去生成的水直至达到≤1.0的酸值。所得产物的皂化值为61mg koh/g。
[0105]
实施例1b：所用聚甘油羧酸酯(用c16-和c18-羧酸酯化的聚甘油-6)的合成
[0106]
将市售的聚甘油-6(spiga nord s.p.a.；223.7g，羟值＝980mg koh/g)、硬脂酸和棕榈酸的工业级混合物(79.0g，酸值＝207mg koh/g，c16/c18:0～47:53)和ca(oh)2(15mg)的混合物在引入氮气的情况下经3小时加热至240℃，然后在该温度下搅拌混合物，并连续除去生成的水直至达到≤1.0的酸值。所得产物的皂化值为69mg koh/g。
[0107]
实施例1c：所用聚甘油羧酸酯(用c16-和c18-羧酸酯化的聚甘油-10)的合成
[0108]
将市售的聚甘油-10(spiga nord s.p.a.；283.9g，羟值＝898mg koh/g)、硬脂酸和棕榈酸的工业级混合物(79.0g，酸值＝207mg koh/g，c16/c18:0～47:53)、山萮酸(28.3g，酸值＝165.5mg koh/g)和na2co3(2.7g)的混合物在引入氮气的情况下经3小时加热至240℃，然后在该温度下搅拌混合物，并连续除去生成的水直至达到≤1.0的酸值。所得产物的皂化值为58mg koh/g。
[0109]
实施例1d：所用聚甘油羧酸酯(用c8-、c10-、c16-和c18-羧酸酯化的聚甘油-10)的合成
[0110]
将市售的聚甘油-10(spiga nord s.p.a.；310.0g，羟值＝898mg koh/g)、硬脂酸和棕榈酸的工业级混合物(79.0g，酸值＝207mg koh/g，c16/c18:0～47:53)、山萮酸(28.3g，酸值＝165.5mg koh/g)、辛酸和癸酸的工业级混合物(5.00g，酸值＝362mg koh/g，c8/c10～58:42)和na2co3(32.0g)的混合物在引入氮气的情况下经3小时加热至240℃，然后在该温度下搅拌混合物，并连续除去生成的水直至达到≤1.0的酸值。所得产物的皂化值为57mg koh/g。
[0111]
实施例2：受损皮肤屏障的再生
[0112]
使用以下配制物；实施例a是本发明实施例，实施例b对应于us2006198800的实施例9中所述的现有技术。
[0113]
ꢀꢀ
实施例a(w/w％)*实施例b(w/w％)来自实施例1的聚甘油6.0 月桂酰乳酰乳酸钠 10神经酰胺eop0.0010.001神经酰胺np11神经酰胺ap0.50.5胆甾醇0.50.5植物鞘氨醇0.50.5山萮酸0.5 防腐剂q.s.q.s水至100.0至100.0
[0114]
在表皮皮肤模型(epics,skininvitro,troisdorf)上进行下述测试。这些三维皮肤模型由表皮、增殖的角质形成细胞和角质层组成，其具有完好的屏障功能。为了研究测试
配制物对受损皮肤屏障的再生效果，用0.325％十二烷基硫酸钠水溶液(sds)损伤皮肤模型40分钟。然后施用测试配制物。所用的测试配制物是在水中浓度为0.1％、0.3％和0.5％的实施例a*和实施例b。还测试了媒介物。这是超纯水。施用持续时间为1小时。
[0115]
在施用之后介质有所改变。第二天移出上清液。这些上清液用于定量乳酸脱氢酶(ldh)和白细胞介素1α。乳酸脱氢酶尤其在细胞膜损伤时释放。白细胞介素1α是一种在炎症过程中由细胞表达的蛋白质。
[0116]
图1显示了在将测试配制物施用于先前用sds损伤的皮肤模型后24小时的ldh浓度。十二烷基硫酸钠对皮肤屏障的损伤急剧增加了ldh酶的浓度。这种增加被两种测试配制物降低。媒介物没有显示这种作用(sds 媒介物)。非常清楚地看出，本发明实施例a导致的降低比现有技术实施例b导致的降低更显著。
[0117]
图2显示了在将测试配制物施用于先前用sds损伤的皮肤模型后24小时的白细胞介素1α(il-1α)的浓度。sds对皮肤屏障的损伤使炎症过程开始启动，这通过il-1α浓度的急剧增加来证明。媒介物(超纯水)不能终止这种炎症过程(sds 媒介物)，而在sds损伤后用两种测试配制物处理的皮肤模型中，il-1α炎症标记物的表达显著降低。在实施例a中，这降回到未受损皮肤模型(媒介物)的水平；在测试配制物b中，il-1α的表达也明显降低，但显著高于实施例a中的情况。
[0118]
上述皮肤模型测试表明，两种测试配制物都能修复由十二烷基硫酸钠造成的对皮肤屏障的损伤，但本发明实施例a在此显示出明显优于现有技术实施例b的优势。
[0119]
实施例3：皮肤干燥的体内研究
[0120]
在这项研究中，40名皮肤干燥的志愿者参与其中。志愿者要么接受两种测试配制物，他们需要将其施用于前臂的左内侧和右内侧，要么他们接受一种测试配制物，他们需要将其施用于一条前臂，而另一条前臂保持未处理(对照)。测试配制物和对照按照随机原则进行分配，但所有测试配制物和对照均在20名志愿者身上进行测试。
[0121]
志愿者被指示在研究期间仅使用测试配制物。但是允许进行正常的清洁/淋浴。
[0122]
在两周的时间段内，每天两次施用测试配制物。在施用开始之前和一周后以及两周后，记录前臂内侧的图像。来自ck electronic gmbh的visioscan vc 98照相机用于该目的。这是记录皮肤表面的放大的黑白图像的特定照相机。然后，通过图像中的灰度分布，借助于集成软件确定粗糙度参数r1、r2、r3、r4和r5以及sesm参数(皮肤光滑度)。该参数与皱纹的宽度和形状成比例。在visioscan vc 98照相机手册，版本“vc 98english firewire 04/2005dk”中找到用于计算该参数的更详细的描述。
[0123]
如果皮肤光滑度改善，则sesm参数必然降低。
[0124]
粗糙度参数r1、r2、r3、r4和r5初始来自金属工业，并在din 4762-4768的规定中定义为ra-rz。在visioscan软件中，这些结果被表示为指数(以灰度计)并且与初始ra-rz值相关联。参数具有以下含义：
[0125]
参数名称din名称r1粗糙度深度(roughness depth)rtr2最大粗糙度深度rmaxr3平均粗糙度深度rzr4光滑度深度(smoothness depth)rp
r5算术平均粗糙度ra
[0126]
为了确定测试配制物的有效性，对于每个志愿者，确定一周和两周后的参数距起始值的差值(t1-t0，t2-t0)，并计算20个志愿者的平均值。
[0127]
下表显示了测试配制物的组成。这是基于市售的化妆品原材料的o/w型乳液。制备配制物需要以下步骤：
[0128]
1.将相a和相b加热至70℃。
[0129]
2.在不搅拌的情况下将相b加入相a中。
[0130]
3.然后将混合物均化。
[0131]
4.在搅拌下将乳液冷却至60℃并加入相c。
[0132]
5.再次将混合物短暂地均化。
[0133]
6.在搅拌下将乳液进一步冷却至30℃。低于40℃，加入相d、相e和相f。
[0134]
表1：体内研究中的测试配制物
[0135]
图3中给出了皮肤光滑度的结果。媒介物，即不含活性成分的配制物基料不能改善皮肤光滑度，相反会恶化。只有包含本发明实施例a的测试配制物改善了皮肤光滑度，而包含实施例b的测试配制物对皮肤光滑度几乎没有影响。
[0136]
在粗糙度参数的情况下，两种测试配制物均能够降低皮肤粗糙度，而媒介物没有显示出功效。在施用持续一周后和两周后，根据本发明的配制物a与现有技术的配制物b相比更能改善皮肤粗糙度。
[0137]
研究结果总结：总之，基于体内研究的结果可以表明，在改善皮肤光滑度和降低皮肤干燥志愿者的皮肤粗糙度方面，本发明实施例a与现有技术的实施例b相比显示出改善的功效。
[0138]
根据本发明的其它配制物如下：
[0139]
[0140][0141]
如下制备配制物：
[0142]
将相a和相c加热至90℃。然后在搅拌下将相a加入相c中。然后均化该预乳液，例如使用ultra turrax。在温和搅拌下将乳液冷却至40℃并加入防腐剂。然后在搅拌下将混合物进一步冷却至30℃。
[0143]
实施例4：乳液稳定性
[0144]
如下制备下面列出的配制物：
[0145]
将聚甘油酯、神经酰胺、植物鞘氨醇、山萮酸、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇和柠檬酸三乙酯加热至85℃(相a)。水也被加热至85℃。然后在搅拌下将相a加入水中。然后用转子-定子均化器将该预乳液均化。在温和搅拌下将乳液冷却至30℃，加入乙酰丙酸钠和山梨酸钾。
[0146]
ꢀꢀ
实施例a(w/w％)*实施例b(w/w％)来自实施例1的聚甘油6.0 月桂酰乳酰乳酸钠 10神经酰胺eop0.0010.001神经酰胺np11神经酰胺ap0.50.5
胆甾醇0.50.5植物鞘氨醇0.50.5山萮酸0.5 防腐剂q.s.q.s水至100.0至100.0
[0147][0148][0149]
1)酸值＝1.7mg koh/g；皂化值＝160mg koh/g。
[0150]
2)17(evonik)
[0151]
3)w(evonik)
[0152]
4)酸值＝1.3mg koh/g；皂化值＝141mg koh/g。
[0153]
5)pdi(evonik)
[0154]
6)gps(evonik)
[0155]
配制物18至21形成为均匀、稳定的层状分散体。结果发现配制物22至27在使用转子-定子均化器时就已经表现出不均匀性，并且立即发生相分离。