用于癌症治疗的BCL-2家族蛋白调节化合物

技术特征：
1.下式(i)的化合物：其中：y1、y2、y3和y4各自独立地是c或n，y1和y2例如一个是n，且另一个是c，y3和y4例如一个是n，且另一个是c；ar1、ar2各自独立地选自(c
6-c
10
)芳基、(5至7元)杂芳基、-o-(c
6-c
10
)芳基、-o-(5至7元)杂芳基、-s-(c
6-c
10
)芳基、-s-(5至7元)杂芳基、-(c
1-c6)烷基-(c
6-c
10
)芳基、-(c
1-c6)烷基-(5至7元)杂芳基和卤素，所述卤素特别是cl，所述芳基和所述杂芳基任选地被1至3个r3基团取代,i和j独立地为0或1，以及r1、r2在每次出现时，独立地选自(c
1-c6)烷基、(c
6-c
10
)芳基、-(c
1-c6)烷基-(c
6-c
10
)芳基、-(c
2-c6)烯基-(c
6-c
10
)芳基、-羰基-(c
6-c
10
)芳基、-羰基-(c
1-c6)烷基-(c
6-c
10
)芳基、c(＝o)h、cooh、oh，所述烷基任选地被oh取代，所述芳基任选地被1至3个r4基团取代；k和l独立地为0或1；(r1)
k
和(r2)
l
中的至少一个是例如：r1选自(c
6-c
10
)芳基、-(c
1-c6)烷基-(c
6-c
10
)芳基、-(c
2-c6)烯基-(c
6-c
10
)芳基、-羰基-(c
6-c
10
)芳基、-羰基-(c
1-c6)烷基-(c
6-c
10
)芳基，且k为1；或r2选自(c
6-c
10
)芳基、-(c
1-c6)烷基-(c
6-c
10
)芳基、-(c
2-c6)烯基-(c
6-c
10
)芳基、-羰基-(c
6-c
10
)芳基、-羰基-(c
1-c6)烷基-(c
6-c
10
)芳基，且l为1；r3在每次出现时，独立地选自(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、oh、c(＝o)h、(ch2)
m
conr
a
r
b
、c(＝o)r
c
、(ch2)
n
co2h、(ch2)
n
co2r
c
、(ch2)
p
cn、(ch2)
q
c(＝n(oh))nh2、-so2nr
a
r
b
、i、cl、br、f、(c
6-c
10
)芳基、(5至7元)杂芳基、-(c
1-c6)烷基-(c
6-c
10
)芳基、-(c
2-c6)烯基-(c6-c10)芳基，所述烷基任选地被oh、(c
1-c6)烷氧基和/或-o-(c
6-c
10
)芳基取代；r4在每次出现时，独立地选自(c
1-c6)烷基、(ch2)
n
co2h、(ch2)
n
co2r
c
、i、cl、br、f，或者有两个r4基团与它们所连接的芳基形成萘基；r
a
和r
b
独立地选自h和(c
1-c6)烷基；r
c
选自从h和(c
1-c6)烷基；m是0、1、2、3；n是0、1、2、3；p是0、1、2、3；q是0、1、2、3；r为0或1；w和y各自独立地选自单键、-ch＝ch-、-c≡c-、
–
nh-、
–
nr
5-、
–
o-、
–
s-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)-；r5在每次出现时，独立地选自(c
1-c6)烷基，
l1和l2各自独立地选自(c
1-c
18
)烷基、(c
2-c
18
)烯基和(c
2-c
18
)炔基，所述基团任选地被一个或多个选自
–
o-、
–
s-、
–
nr6-的基团中断；r6在每次出现时，独立地选自(c
1-c6)烷基，x选自(5至7元)杂芳基，特别是三唑、-nh-、-nr
7-、-o-、-s-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)-；r7选自(c
1-c6)烷基，z为e3泛素连接酶配体；或所述式(i)的化合物的立体异构体形式、立体异构体形式的混合物及药学上可接受的盐形式。2.根据权利要求1所述的化合物，具有下式(ii)：3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，具有下式(iiia)或(iiib)：所述化合物特别是为下式(iiia1)或(iiia2)、(iiib1)或(iiib2)：
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，ar1和/或ar2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、苯硫基、三唑基，特别是苯基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-咪唑基、3-吡唑基、2-苯硫基、5-三唑基。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，ar1和ar2中的至少一个是含有氮原子的5至7元杂芳基，优选吡啶基，尤其是3-吡啶基。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，r1和r2独立地选自c
1-c6烷基和(c
6-c
10
)芳基(c
2-c6)烯基，优选选自甲基、苯乙烯基和2-(萘-2-基)乙烯基。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，r1是5-甲基，和/或r2是5-苯乙烯基或2-(萘-2-基)乙烯基；或r2是5-甲基，和/或r1是5-苯乙烯基或2-(萘-2-基)乙烯基。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，具有下式(iva)或(ivb)：
特别是下式(iva1)、(iva2)、(ivb1)或(ivb2)：
其中：x1、x2在每次出现时，独立地选自c或n；r1、r2、r3在每次出现时，独立地如权利要求1至7中任一项所限定。9.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，具有下式之一：
ch2)
1-6-，r为0，且y为单键或-c(＝o)nh-。11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，z选自：12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
其中是x是h或cl。13.一种药物组合物，包括如权利要求1-12中任一项所限定的式(i)化合物，所述式(i)化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体混合。14.一种药物组合物，包括如权利要求1-12中任一项所限定的式(i)化合物，还包括附加的抗癌剂，特别是选自抗egfr、抗map激酶和抗akt化合物。15.根据权利要求1-12中任一项所述的式(i)的化合物，用于治疗癌症，尤其是血液系统恶性肿瘤如淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，和/或实体肿瘤如卵巢癌、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和肝癌。

技术总结
本发明涉及用于治疗癌症和细胞增殖疾病的化合物、组合物和方法，更具体地说，涉及制备和使用调节选自Bcl-2、Mcl-1、Bcl-x


技术研发人员：安妮-苏菲
受保护的技术使用者：卡昂大学 国立健康与医学研究所
技术研发日：2021.03.12
技术公布日：2023/2/23