一种诃菊口服制剂及其制备方法和用途与流程

1.本发明涉及一种诃菊口服制剂及其制备方法和用途，该口服制剂具有调节异常体液质，开通阻滞，抗炎消肿，清理肾脏的功效，临床用于治疗高尿酸致痛风性关节炎及高尿酸血症肾病的口服制剂。


背景技术：

2.痛风(gout)是嘌呤代谢发生障碍，致使体内尿酸含量增高，并出现积蓄沉淀的代谢性疾病，在临床上主要有高尿酸血症、累及肾脏引发的痛风性肾病、反复发作性痛风性关节炎。最新的流行病学调查显示，美国有3.9％的成年人(》20岁)诊断出痛风，而我国近10年的痛风发病率也高达0.86％-2.20％，并且痛风的发病率在全球均呈现明显的上升趋势。
3.急性痛风性关节炎(acute gouty arthritis，aga)是痛风急性发作的首要症状，与各种原因导致的高尿酸血症关系密切，高尿酸血症促使关节局部析出的尿酸晶体沉积关节软骨、滑膜及周围组织，刺激肿瘤坏死因子-a等炎性细胞因子产生和白细胞辅助因子等促炎性物质分泌，释放出各种趋化性炎性因子如il-1β、tnf-α、il-6等，可导致痛风的急性炎症症状。
4.高尿酸血症(hyperuricemia，hua)是指机体嘌呤代谢紊乱，尿酸(uric acid，ua)分泌过多或肾脏排泄功能障碍，使尿酸在血液中积聚的状态。流行病学调查显示，近些年随着生活水平的提高，人们对蛋白质以及富含高嘌呤的饮食摄入量增大，高尿酸血症的发病率成日益增加的趋势，且呈现年轻化的趋势。高尿酸血症对人体的危害较大，是诱发痛风性关节炎和高尿酸血症肾病的重要因素。
5.高尿酸血症肾病指的是，由高浓度的血清尿酸直接或间接所导致的肾脏损伤。尿酸可以通过其可溶性尿酸形式或尿酸钠盐晶体形式引发肾脏损伤。可溶性尿酸盐是通过损伤血管内皮功能，产生炎症反应，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，raas)、升高血压和肾小球内压等多种作用，最终导致肾功能降低和肾脏纤维化；而尿酸钠盐晶体形式主要会沉积到肾脏，引发肾脏的急性炎症损伤。同时研究表明高尿酸血症与许多疾病的发生呈现一定的正相关性，例如高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等，已成为独立于高血糖、高血压和高血脂的独立风险因素，成为新的“第四高”。因此，发现一种有希望治疗高尿酸血症的新药成为行业所关注的焦点。


技术实现要素：

6.本发明目的在于，研制一种诃菊口服制剂，该制剂是由原料药诃子、菊苣根、秋水仙、芦荟、菊苣籽制成,采用粉碎、提取、除杂、浓缩制成口服制剂。该制剂具有调节异常体液质，开通阻滞、抗炎消肿、清理肾脏的功效，适用于治疗高尿酸致痛风性关节炎及高尿酸血症肾病的口服制剂。
7.本发明所述的一种诃菊口服制剂，该制剂是由原料药诃子、菊苣根、秋水仙、芦荟和菊苣籽制成,每1份各组份的含量为：诃子30-150克、菊苣根40-180克、秋水仙20-150克、
芦荟25-210克、菊苣籽30-190克,具体操作按下列步骤进行：
8.a、将诃子30-150克、菊苣根40-180克、秋水仙20-150克、芦荟25-210克和菊苣籽30-190克五味药材用粉碎机按常规方法粉碎，过40-120目筛，得到混合物；
9.b、将步骤a得到的混合物置于提取罐中，加入4-12倍量水煎煮2次，第一次煎煮30分钟-2小时，过滤，第二次煎煮20分钟-1.5小时，过滤；
10.c、将步骤b得到的两次滤液合并，静置6-12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.30温度40-80℃的稠膏，再按制药的常规方法制成口服制剂。
11.一种诃菊口服制剂的制备方法，按下列步骤进行：
12.a、每1份各组份的含量为：将诃子30-150克、菊苣根40-180克、秋水仙20-150克、芦荟25-210克和菊苣籽30-190克五味药材用粉碎机按常规方法粉碎，过40-120目筛，得到混合物；
13.b、将步骤a得到的混合物置于提取罐中，加入4-12倍量水煎煮2次，第一次煎煮30分钟-2小时，过滤，第二次煎煮20分钟-1.5小时，过滤；
14.c、将步骤b得到的两次滤液合并，静置6-12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.30温度40-80℃的稠膏，再按制药的常规方法制成口服制剂。
15.所述诃菊口服制剂在制备治疗高尿酸致痛风性关节炎的药物中的用途。
16.所述诃菊口服制剂在制备治疗高尿酸血症肾病的药物中的用途。
附图说明
17.图1为本发明造模后24h各组踝关节肉眼观察图，其中a：空白对照组；b：模型组；c:吲哚美辛组；d：诃菊高剂量组；e：诃菊中剂量组；f：诃菊低剂量组；
18.图2为本发明各组大鼠踝关节滑膜组织he染色结果(
×
100)图，其中a：空白对照组；b：模型组；c:吲哚美辛组；d：诃菊低剂量组；e：诃菊中剂量组；f：诃菊高剂量组；
19.图3为本发明对高尿酸血症小鼠体重的影响图；
20.图4为本发明大体观察各组小鼠肾组织结果图；
21.图5为本发明高尿酸血症小鼠肾组织病理学检查结果(he，100μm)图。
具体实施方式
22.实施例1
23.a、每1份各组份的含量为：称取诃子80克、菊苣根40克、秋水仙50克、芦荟25克和菊苣籽30克五味药材用粉碎机按常规方法粉碎，过40-120目筛，得到混合物；
24.b、将步骤a得到的混合物置于提取罐中，加入10倍量水煎煮2次，第一次煎煮1.5小时，过滤，第二次煎煮20分钟，过滤；
25.c、将步骤b得到的两次滤液合并，静置8小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05,温度80℃的稠膏，再按制药的常规方法制成口服制剂。
26.实施例2
27.a、每1份各组份的含量为：将诃子30克、菊苣根80克、秋水仙20克、芦荟50克和菊苣籽80克五味药材用粉碎机按常规方法粉碎，过40-120目筛，得到混合物；
28.b、将步骤a得到的混合物置于提取罐中，加入4倍量水煎煮2次，第一次煎煮30分
钟，过滤，第二次煎煮50分钟，过滤；
29.c、将步骤b得到的两次滤液合并，静置6小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30温度40℃的稠膏，再按制药的常规方法制成口服制剂。
30.实施例3
31.a、每1份各组份的含量为：将诃子100克、菊苣根160克、秋水仙70克、芦荟90克和菊苣籽100克五味药材用粉碎机按常规方法粉碎，过40-120目筛，得到混合物；
32.b、将步骤a得到的混合物置于提取罐中，加入8倍量水煎煮2次，第一次煎煮2小时，过滤，第二次煎煮1小时，过滤；
33.c、将步骤b得到的两次滤液合并，静置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.18温度70℃的稠膏，再按制药的常规方法制成口服制剂。
34.实施例4
35.a、每1份各组份的含量为：将诃子150克、菊苣根40克、秋水仙100克、芦荟210克和菊苣籽190克五味药材用粉碎机按常规方法粉碎，过40-120目筛，得到混合物；
36.b、将步骤a得到的混合物置于提取罐中，加入5倍量水煎煮2次，第一次煎煮80分钟，过滤，第二次煎煮1.5小时，过滤；
37.c、将步骤b得到的两次滤液合并，静置7小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15温度50℃的稠膏，再按制药的常规方法制成口服制剂。
38.实施例5
39.a、每1份各组份的含量为：将诃子70克、菊苣根50克、秋水仙40克、芦荟180克和菊苣籽170克五味药材用粉碎机按常规方法粉碎，过40-120目筛，得到混合物；
40.b、将步骤a得到的混合物置于提取罐中，加入7倍量水煎煮2次，第一次煎煮1.5小时，过滤，第二次煎煮50分钟，过滤；
41.c、将步骤b得到的两次滤液合并，静置9小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25温度60℃的稠膏，再按制药的常规方法制成口服制剂。
42.实施例6
43.a、每1份各组份的含量为：将诃子30、菊苣根180克、秋水仙150克、芦荟210克和菊苣籽190克五味药材用粉碎机按常规方法粉碎，过40-120目筛，得到混合物；
44.b、将步骤a得到的混合物置于提取罐中，加入12倍量水煎煮2次，第一次煎煮30分钟，过滤，第二次煎煮1.5小时，过滤；
45.c、将步骤b得到的两次滤液合并，静置10小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30温度40℃的稠膏，再按制药的常规方法制成口服制剂。
46.实施例7
47.a、每1份各组份的含量为：将诃子150克、菊苣根40克、秋水仙20克、芦荟25克和菊苣籽30克五味药材用粉碎机按常规方法粉碎，过40-120目筛，得到混合物；
48.b、将步骤a得到的混合物置于提取罐中，加入12倍量水煎煮2次，第一次煎煮2小时，过滤，第二次煎煮20分钟，过滤；
49.c、将步骤b得到的两次滤液合并，静置6小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05温度80℃的稠膏，再按制药的常规方法制成口服制剂。
50.实施例8
51.所述诃菊口服制剂在制备治疗高尿酸致痛风性关节炎的药物中的用途：
52.建立急性痛风性关节炎模型，观察不同剂量诃菊口服制剂对急性痛风性关节炎模型大鼠消肿抗炎的影响；
53.诃菊口服制剂对急性痛风性关节炎的抗炎消肿作用研究：
54.1.动物分组、制备疾病模型及其治疗：
55.1.1动物分组及模型建立：
56.将60只sd雄性大鼠饲养1周后，采用随机数字表法分为6组，即空白对照组、模型组、吲哚美辛组及诃菊口服制剂低、中、高剂量组，每组10只；模型组、诃菊口服制剂、中、高剂量组和吲哚美辛组按经典coderre大鼠动物模型造模，在第12d灌胃之前，将浓度为25mg/ml的尿酸钠溶液0.2ml注入大鼠右侧踝关节腔中，完成模型建立，空白对照组则于相应部位注入等体积的生理盐水溶液；
57.1.2给药：
58.根据诃菊口服制剂低、中、高剂量组用药量比1:2:4的比例，诃菊口服制剂低剂量组以每日0.56g/kg，中剂量组以每日1.12g/kg，高剂量组以每日2.24g/kg的灌胃剂量进行药物混悬液灌胃；吲哚美辛组以每日7.75mg/kg的剂量予以吲哚美辛肠溶片悬浊液灌胃；而空白对照组、模型组分别给予等体积的蒸馏水灌胃；每日灌胃1次，连续灌胃14d；从灌胃的第12d开始行右侧踝关节造模，建立模型后继续灌胃2d；
59.1.3观察指标及检测方法：
60.1.3.1踝关节肿胀指数测量：
61.分别于造模前和造模后6、12、24、36、48h采用足趾容积装置测定大鼠踝关节肿胀度；肿胀度＝(造模后容积-造模前容积)/造模前容积
×
100％，整个实验过程均由同一个人操作(尽量保证测量的准确性)，每组数据重复3次，取平均值；造模后24h各组踝关节肉眼观察可见模型组(图1中b)较其余各组关节肿胀明显，见图1；
62.1.3.2 he染色后观察踝关节滑膜组织病理变化：
63.末次给药2h后处死大鼠，将提取的踝关节滑膜组织进行脱水、浸蜡，并且包埋、切片后，再用he染色对切片进行染色，最后镜下观察病理学变化并显微采图；
64.1.3.3 elisa检测踝关节滑膜冲洗液中tnf-α、il-1β、il-6含量：
65.末次灌胃2h后处死大鼠，加入1ml的生理盐水冲洗关节腔，收集该冲洗液后以3000r/min离心10min，取其上清液待测；严格按照elisa试剂盒说明书进行操作，测定出各样本的中tnf-α、il-1β、il-6含量；
66.2.4统计学方法：
67.采用spss 26.0软件处理数据，数据以x
±
s表示：组间比较采用one-way anova单因素方差分析，方差齐时选择lsd检验，方差不齐时选择dunnett t3检验；不满足正态性时选择秩和检验。以p《0.05为差异具有统计学意义；
68.3结果：
69.3.1各组大鼠踝关节肿胀指数比较：
70.与空白对照组相比，模型组、诃菊口服制剂各剂量组及吲哚美辛组各时相肿胀指数均明显升高，差异有统计学意义(p《0.05)，提示各模型大鼠踝关节明显肿胀，模型建立成功；与模型组相比，诃菊口服制剂各剂量组与吲哚美辛组在造模后6h、12h、24h、36h、48h肿
胀指数均有不同程度降低，差异有统计学意义(p《0.05)；与吲哚美辛组比较，诃菊口服制剂低剂量组在造模后6h、12h时肿胀度差异较大，差异有统计学意义(p《0.05)，中、高各剂量组肿胀指数稍高，差异无统计学意义(p》0.05)；除空白对照组，其余组均在造模后24h出现肿胀峰值，继而出现肿胀消退，诃菊口服制剂各剂量组大鼠关节肿胀度随剂量增加而减小，呈现负相关趋势，有一定的量效关系，见表1：
71.表1各组大鼠造模后各时相踝关节肿胀度比较
[0072][0073]
注：与空白对照组相比，*p《0.05；与模型组相比，#p《0.05；与吲哚美辛组相比，
▲
p《0.05；与诃菊低剂量组相比，&p《0.05；与诃菊中剂量组相比，
★
p《0.05。
[0074]
3.2各组大鼠踝关节滑膜组织病理改变情况：
[0075]
空白对照组大鼠踝关节滑膜组织形态、组织结构正常，未见小血管生成及白细胞浸润；模型组滑膜肿胀，细胞可见明显增生，结构排列紊乱，并伴有大量白细胞浸润，可见小血管生成及成纤维细胞；吲哚美辛组滑膜组织轻度肿胀，细胞轻度增生，可见少量白细胞、成纤维细胞浸润；诃菊口服制剂低剂量组滑膜组织肿胀，细胞增生，结构排列较紊乱，可见白细胞浸润及小血管生成；诃菊口服制剂中剂量组滑膜组织肿胀细胞增生，结构排列较紊乱，可见白细胞浸润及成纤维细胞；诃菊口服制剂高剂量组滑膜组织轻度肿胀，细胞轻度增生，结构排列稍显紊乱，基本未见白细胞及成纤维细胞；表明诃菊口服制剂可明显减轻踝关节滑膜组织的炎症反应，见图2；
[0076]
3.3各组大鼠踝关节滑膜组织冲洗液中tnf-α、il-1β、il-6含量比较：
[0077]
与空白对照组比较，模型组、诃菊口服制剂各剂量组及吲哚美辛组tnf-α、il-1β、il-6含量均增高，差异有统计学意义(p《0.05)；与模型组比较，诃菊口服制剂各剂量组、吲哚美辛组tnf-α、il-1β、il-6含量均降低，差异有统计学意义(p《0.05)；与吲哚美辛组比较，诃菊口服制剂各剂量组tnf-α、il-1β、il-6含量稍高，其中诃菊口服制剂中、低剂量组与吲哚美辛组差异有统计学意义(p《0.05)，高剂量组tnf-α、il-1β、il-6含量与吲哚美辛组差异无统计学意义(p》0.05)，见表2：
[0078]
表2各组关节滑膜组织冲洗液中tnf-α、il-1β、il-6含量的比较(pg/ml)
[0079][0080]
注：与空白对照组相比，*p《0.05；与模型组相比，#p《0.05；与吲哚美辛组相比，
▲
p《0.05；与诃菊低剂量组相比，&p《0.05；与诃菊中剂量组相比，
★
p《0.05。
[0081]
急性痛风性关节炎与各种原因导致的高尿酸血症关系密切，高尿酸血症促使关节局部析出的尿酸晶体沉积关节软骨、滑膜及周围组织，刺激肿瘤坏死因子-a等炎性细胞因子产生和白细胞辅助因子等促炎性物质分泌，释放出各种趋化性炎性因子如il-1β、tnf-α、il-6等，可导致痛风的急性炎症症状；目前，痛风性关节炎的治疗药物主要包括非甾体抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素及白细胞介素-1拮抗剂，但上述药物均易引起胃肠道等不良反应，只能通过减少剂量甚至停药来减轻其并发症；本发明诃菊口服制剂具有调节异常体液，开通阻滞、抗炎消肿、清理肾脏的功效，用于治疗高尿酸致痛风性关节炎及高尿酸血症肾病；本发明将大鼠右侧踝关节腔注入尿酸钠致急性痛风性关节炎，在光镜下可见不同程度的滑膜上皮脱落、血管增生以及大量炎症细胞浸润；诃菊口服制剂各剂量组，尤其高剂量组及吲哚美辛组滑膜组织轻度肿胀，细胞轻度增生，基本未见白细胞及成纤维细胞。表明，诃菊口服制剂可明显减轻踝关节滑膜组织的炎症反应；
[0082]
体内的尿酸钠盐结晶(mus)刺激血小板、中性粒细胞、滑膜细胞、单核细胞释放多种炎症介质，这些炎性细胞因子在痛风性关节炎发病的过程中发挥重要作用；il-1β、il-6作为炎症趋化因子和激活因子在痛风性关节炎的发生、发展过程中起重要作用，认为il-1β是前炎症网链中的一级细胞因子，而il-6是由il-1β、tnf-α诱导的二级前炎症细胞因子；研究还表明：tnf-α、il-1β、il-6等多种炎性因子在痛风性关节炎发病过程中扮演着重要角色，msu可使机体释放tnf-α、il-1β、il-6等多种炎性因子，进一步引起炎症细胞的浸润，从而产生炎症级联反应，诱发痛风性关节炎的急性发作[16-18]。本发明诃菊口服制剂能使大鼠急性痛风性关节炎滑膜组织中tnf-α、il-1β、il-6水平均降低，可明显减轻关节的病理性损伤。其机制与降低关节液中炎症因子的含量,减少炎症介质释放,减轻病变关节红肿热痛的炎症症状有关。
[0083]
实施例9
[0084]
所述诃菊口服制剂在制备治疗高尿酸血症肾病的药物中的用途：
[0085]
建立急性高尿酸血症模型动物及其肾损伤模型，观察了诃菊口服制剂对急性高尿酸血症模型动物及其肾损伤模型的防治作用：
[0086]
诃菊口服制剂对急性高尿酸血症及其肾损伤的保护作用：
[0087]
1.动物分组、制备疾病模型及其治疗：
[0088]
将48只雄性km小鼠给予普通饲料正常饲养3天后按随机数字表法分为空白组，模型组，别嘌醇组，诃菊口服制剂低、中、高剂量组，共6组，每组8只；分组完成后诃菊口服制剂低(1.23g/kg)、中(2.43g/kg)、高剂量(4.86g/kg)组分别灌胃相应剂量浓度的药液，阳性药组给予别嘌醇溶液(0.063g/kg)，空白对照组和模型对照组灌服等体积纯水，各组按给药体积0.2ml/10g，每日1次，连续给药14天；
[0089]
参考《药理实验方法学》及预实验结果，造模前12小时禁食不禁水，在给药第14天，先给予各组小鼠正常灌胃给药，给药1小时后除正常组外，各组小鼠灌胃次黄嘌呤(500mg
·
kg
·
d-1)并腹腔注射氧嗪酸钾(450mg
·
kg
·
d-1)造急性高尿酸血症模型。造模1小时后眼球取血，3000r
·
min-1离心15min，取上清置于温度-80℃冰箱保存备用；取血后立即处死小鼠，取动物一侧肾脏、肝脏组织，经干冰冷冻后转移至温度-80℃冰箱保存备用，取小鼠另一侧肾组织，用4％多聚甲醛溶液固定；
[0090]
2.检测指标：
[0091]
2.1各组小鼠体质量、肾脏质量与肾指数的变化：每天观察小鼠的一般情况并称重，计算每只小鼠的体重变化；
[0092]
2.2血清生化检测：按照试剂盒的使用说明，检测各组小鼠血清中的尿酸、尿素氮水平；
[0093]
2.3小鼠血清腺苷脱氨酶、肝脏黄嘌呤氧化酶活性的测定：按照试剂盒的使用说明，检测各组小鼠血清中腺苷脱氨酶及肝脏黄嘌呤氧化酶的活性；
[0094]
2.4elisa法检测肾脏组织il-1β、tnf-α及肝组织中prps、prppat水平：将小鼠肾脏经bca法蛋白定量后，按照小鼠il-1β、tnf-α及prps、prppat试剂盒说明书，elisa法检测各组小鼠肾脏中il-1β、tnf-α及肝组织中prps、prppat水平；
[0095]
2.5小鼠肾脏he染色病理组织学检测：将小鼠肾脏从4％多聚甲醛溶液中取出，切成小块，置于包埋盒内，使用流水冲洗2h，用梯度乙醇进行脱水处理、石蜡浸蜡、包埋、切片、he染色，显微镜下观察，采集图像分析肾脏损伤情况；
[0096]
2.6统计学方法：实验结果以均数
±
标准差来表示，釆用spss23.0统计软件进行数据分析，两组比较用t检验，多组间比较用单因素方差分析，再采用lsd两两比较对组内差异进行分析，p《0.05为差异有统计学意义；
[0097]
3.结果：
[0098]
3.1小鼠体重增长情况：
[0099]
在给药周期内，除了阳性对照组外其余组的小鼠体重变化没有显著差异；且阳性组小鼠的体重给药第七天开始没有增长，见图3；
[0100]
3.2各组小鼠血清ua、肾脏bun水平比较：
[0101]
模型组小鼠尿酸水平较空白对照组显著升高(p《0.01)，验证了高尿酸血症模型的建立成功；与模型组比较，诃菊口服制剂各给药组的尿酸水平有明显的降低，中、高剂量组更显著(p《0.05)，提示诃菊口服制剂降尿酸可能具有剂量依赖性；与空白组比较模型组小鼠血清尿素氮(bun)水平显著升高(p《0.01)；与模型组相比，诃菊口服制剂各给药组bun水平明显的降低(p《0.01)，而别嘌醇组明显升高(p《0.01)，如表3：
[0102]
表3诃菊口服制剂对高尿酸血症小鼠血清尿酸及尿素氮水平的影响
[0103][0104]
注：与空白组比较：*p《0.05，**p《0.01；与模型组比较：
#
p《0.05，
##
p《0.01。
[0105]
3.3对各组小鼠肝脏xod、ada、prps及prppat活性的影响：
[0106]
尿酸是嘌呤代谢的最终产物，肝脏是尿酸生成的主要的部位，其中黄嘌呤氧化酶(xod)、腺苷脱氨酶(ada)、磷酸核糖焦磷酸合成酶(prps)、磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶(prppat)是尿酸生成的关键酶；与空白组比较，模型组小鼠肝脏xod、ada、prps及prppat活性明显上升(p《0.05)；与模型组比较，各给药组小鼠肝脏xod、ada、prps及prppat活性显著降低(p《0.05或p《0.01)，其中诃菊口服制剂中剂量组更为显著，如表4：
[0107]
表4诃菊口服制剂对高尿酸血症小鼠肝脏xod、ada、prps及prppa活性的影响
[0108][0109]
注：与空白组比较：*p《0.05，**p《0.01；与模型组比较：
#
p《0.05，
##
p《0.01。
[0110]
3.4诃菊口服制剂改善肾功能及减轻肾组织病理损伤：
[0111]
与空白组比较，模型组小鼠肾脏tnf-α及il-6水平显著升高(p《0.05)，与模型组相比各给药组的明显降低(p《0.05)，如表5，图4所示，空白组小鼠肾脏饱满、质地均匀、颜色鲜红并均匀；与空白组相比，模型组小鼠肾脏明显增大、出现花斑肾、肾脏颜色不均一；别嘌醇组小鼠肾脏较小，颜色发白；与模型组相比，诃菊口服制剂干预组小鼠肾脏表面呈红褐色、光滑，受损程度小于模型组；肾脏组织病理学结果如图5显示，模型组小鼠肾脏病理切片可见肾小管扩张变性，肾小球萎缩、硬化、空泡化，间质散在炎性细胞浸润等病变；经诃菊口服制剂干预之后可见小鼠肾脏受损情况减轻，低剂量组可见肾小管轻度扩张变性，肾小球萎缩；中剂量组肾脏结构基本正常；高剂量组可见肾小管轻度萎缩；表明诃菊口服制剂可能减
轻高尿酸血症引起的肾脏病变；
[0112]
表5诃菊口服制剂对高尿酸血症小鼠肝脏tnf-α及il-6活性的影响
[0113][0114]
注：与空白组比较：
*
p《0.05，
**
p《0.01；与模型组比较：
#
p《0.05，
##
p《0.01。
[0115]
结果显示：诃菊口服制剂能显著降低次黄嘌呤联合氧嗪酸钾引起的高尿酸血症小鼠血清尿酸水平；与空白对照组相比，模型组尿酸及xod等关键酶活性显著升高；与模型组相比，诃菊口服制剂干预及别嘌醇组的尿酸水平均明显降低，xod等关键酶活性降低；说明诃菊口服制剂具有较好的降低尿酸作用并且其降尿酸机制可能与抑制肝脏中xod等关键酶的活性有关；
[0116]
本研究显示：诃菊口服制剂显著降低了高尿酸血症模型小鼠血清中尿酸和bun的含量，并减少il-6、tnfα等促炎因子的表达；这与课题组前期研究诃菊口服制剂能缓解炎症反应的结果相一致；通过病理切片观察显示，诃菊口服制剂改善了高尿酸血症小鼠肾小球萎缩、肾小管扩张、肾纤维化及肾间质炎性细胞浸润病理改变；以上结果表明：诃菊口服制剂可通过改善肾损伤参数以及抗炎、抗纤维化等发挥肾脏保护作用；
[0117]
研究表明：高尿酸血症与肾脏疾病的发展之间存在联系；本实验结果提示，降低尿酸治疗可能防止肾脏疾病的进展，提示血清中高的尿酸浓度可能是引起慢性肾脏疾病恶化的危险因素之一；基于本次研究，降低高尿酸和靶向抑制高尿酸血症相关的肾脏信号异常能对改善肾脏结构和功能具有很大的作用；通过研究建立慢性高尿酸血症肾病模型，阐明了诃菊口服制剂调节尿酸水平和改善肾脏损伤的分子机制，为其在高尿酸血症治疗中的潜在应用提供理论基础；综上所述，诃菊口服制剂对高尿酸血症具有预防和治疗作用。诃菊口服制剂不仅通过调节尿酸生成过程中的xod等关键酶发挥降尿酸作用，而且通过改善肾脏功能和减轻炎症因子水平来保护肾脏。因此，诃菊口服制剂能成为高尿酸致痛风性关节炎及高尿酸血症肾病一种有效的治疗药物。