一种基于疏水标签的酰基硫脲类化合物及其制备方法与抗甲型流感病毒的应用

技术特征：
1.一种基于疏水标签的酰基硫脲类化合物，其特征在于：其结构如通式(i)所示：所述的疏水标签的酰基硫脲类化合物分为系列i疏水标签酰基硫脲类化合物和系列ii疏水标签酰基硫脲类化合物；对于系列i疏水标签酰基硫脲类化合物，通式(i)中，linker选自linker选自hyt选自hyt选自对于系列ii疏水标签酰基硫脲类化合物，通式(i)中，linker选自对于系列ii疏水标签酰基硫脲类化合物，通式(i)中，linker选自对于系列ii疏水标签酰基硫脲类化合物，通式(i)中，linker选自hyt选自hyt选自2.根据权利要求1所述的基于疏水标签的酰基硫脲类化合物，其特征在于：所述的化合物选自：n-((金刚烷-1-基)氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺、n
1-(金刚烷-1-基)-n
3-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)丙二酰胺、(n
1-(金刚烷-1-基)-n
4-(4-(3-(4-叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)丁二酰胺、n
1-(金刚烷-1-基)-n
6-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)己二酰胺、n
1-(金刚烷-1-基)-n
8-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)辛二酰胺、n
1-(金刚烷-1-基)-n
9-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)壬胺、n
1-(金刚烷-1-基)-n
10-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)癸酰胺、n
1-苄基-n
3-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)丙二酰胺、n
1-苄基-n
4-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)丁二酰胺、n
1-苄基-n
9-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)壬酰胺、n
1-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)-n
3-(9h-芴-9-基)丙二酰胺、叔丁基(r)-(1-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)-1-氧代
丙烷-2-基)氨基甲酸酯、叔丁基(s)-(1-((4-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-4-氧代丁基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯、叔丁基(s)-(1-((6-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯、叔丁基(s)-(1-((7-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-7-氧代庚基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯、叔丁基(s)-(1-((8-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-8-氧辛基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸酯、叔丁基(s)-(1-((10-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-10-氧代十二烷基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯、叔丁基(s)-(1-((11-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-11-氧代十二烷基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯、叔丁基(s)-(1-((12-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-12氧代十二烷基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯、二叔丁基(6-((7-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-7-氧代庚基)氨基)-6-氧代己烷-1,5-二基)(s)-二氨基甲酸酯、二叔丁基(6-((8-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-8-氧辛基)氨基)-6-氧己烷-1,5-二基)(s)-二氨基甲酸酯、二叔丁基(6-((9-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-9-氧代壬基)氨基)-6-氧代己烷-1,5-二基)(s)-二氨基甲酸酯、二叔丁基(6-((10-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-10-氧代十二烷基)氨基)-6-氧代己烷-1,5-二基)(s)-二氨基甲酸酯、二叔丁基(6-((11-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-11-氧代十二烷基)氨基)-6-氧代己烷-1,5-二基)(s)-二氨基甲酸酯、二叔丁基(6-((12-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-12氧代十二烷基)氨基)-6-氧代己烷-1,5-二基)(s)-二氨基甲酸酯、n-((4-(7-氨基庚酰胺基)苯基)氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺、n-((4-(8-氨基辛酰胺基)苯基)氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺、n-((4-(9-氨基壬胺基)苯基)氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺、n-((4-(10-氨基癸酰胺)苯基)氨基甲酰)-4-(叔丁基)苯甲酰胺、二叔丁基(6-((2-(2-(2-((4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-6-氧代己烷-1,5-二基)(s)-二氨基甲酸酯、n-((4-(8-(叔丁氧基羰基取代的(l)-精氨酸氨基)癸酰胺基)苯基)氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺。3.权利要求1或2所述的基于疏水标签的酰基硫脲类化合物药理或生理上可接受的盐。4.权利要求1或2所述的基于疏水标签的酰基硫脲类化合物在制备抗甲型流感病毒的药物中的应用。5.权利要求3所述的盐在制备抗甲型流感病毒的药物中的应用。6.一种抗甲型流感病毒的药用组合物，其特征在于：包含权利要求1或2所述的基于疏水标签的酰基硫脲类化合物中的至少一种或其药理或生理上可接受的盐。7.根据权利要求6所述的抗甲型流感病毒的药用组合物，其特征在于：还包含药学上可接受的载体或赋形剂。8.权利要求1或2所述的基于疏水标签的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于：系列i疏水标签酰基硫脲类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)取代的疏水标签化合物hyt1与单甲酯或单乙酯取代的二酸类化合物溶于溶剂中，加
入hatu和dipea进行反应；hyt1选自取代的金刚烷胺、二苯甲胺、9-氨基芴；单甲酯或单乙酯取代的二酸类化合物的结构式为取代的二酸类化合物的结构式为(2)步骤(1)的反应物溶于溶剂中，加入naoh水溶液进行反应；(3)步骤(2)的反应产物与酰基硫脲小分子n-((4-氨基苯基)氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺溶于溶剂中，加入hatu和dipea进行反应，得到系列i疏水标签酰基硫脲类化合物；系列ii疏水标签酰基硫脲类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)酰基硫脲小分子n-((4-氨基苯基)氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺与链为烷基链或醚链的叔丁氧羰基取代的氨基酸类化合物溶于溶剂中，加入hatu、dipea进行反应；链为烷基链的叔丁氧羰基取代的氨基酸类化合物的结构式为为烷基链的叔丁氧羰基取代的氨基酸类化合物的结构式为为烷基链的叔丁氧羰基取代的氨基酸类化合物的结构式为链为醚链的叔丁氧羰基取代的氨基酸类化合物结构式为(2)步骤(1)的反应物溶于溶剂中，加入盐酸-乙酸乙酯溶液进行反应；(3)步骤(2)的反应产物与取代的疏水标签化合物hyt2溶于溶剂中，加入hatu和dipea进行反应，得到系列ii疏水标签酰基硫脲类化合物；hyt2选自(叔丁氧羰基)-l-色氨酸、n2，n6二(叔丁氧羰基)-l-赖氨酸、(e)-n2，n
w
，n
w
'-三(叔丁氧羰基)-l-精氨酸。9.根据权利要求8所述的基于疏水标签的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于：系列i疏水标签酰基硫脲类化合物的制备方法，步骤(1)中的溶剂为dmf或dcm，反应条件为20-35℃下反应1-5小时；步骤(2)中的溶剂为thf：h2o按体积比3:1或2:1组成的混合溶剂，反应条件为20-35℃下反应1-2小时；步骤(3)中的溶剂为dmf或dcm，反应条件为20-35℃下反应1-5小时。10.根据权利要求8所述的基于疏水标签的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于：系列ii疏水标签酰基硫脲类化合物的制备方法，步骤(1)中的溶剂为dmf或dcm，反应条件为20-35℃下反应1-5小时；步骤(2)中的溶剂为乙酸乙酯，反应条件为20-35℃下反应1-2小时；步骤(3)中的溶剂为dmf或dcm，反应条件为20-35℃下反应1-5小时。

技术总结
本发明公开了一种基于疏水标签的酰基硫脲类化合物及其制备方法与抗甲型流感病毒的应用，属于医药技术领域。本发明的基于疏水标签的酰基硫脲类化合物的结构如通式(I)所示，通式中，HyT表示疏水标签。本发明的酰基硫脲类化合物具有抗甲型流感病毒的活性，该类化合物或其药理或生理上可接受的盐可用于制备抗甲型流感病毒的药物。型流感病毒的药物。型流感病毒的药物。型流感病毒的药物。


技术研发人员：周海兵 吴叔文 邹问汀
受保护的技术使用者：武汉大学
技术研发日：2022.11.17
技术公布日：2023/3/3