用于TG2相关疾病的吡啶酮衍生物的全身性制剂的制作方法

技术特征：
1.一种全身性制剂，其含有式(i)的(s,e)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯：或其对映异构体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐和至少一种聚合物沉淀抑制剂。2.根据权利要求1所述的全身性制剂，其中所述全身性制剂是口服制剂。3.根据权利要求1或2所述的全身性制剂，其中所述全身性制剂进一步包含至少一种酸化剂和/或至少一种粘合剂。4.根据权利要求1-3中的任一项所述的全身性制剂，其中所述至少一种聚合物沉淀抑制剂选自由以下成员组成的集合：l-羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、l-羟丙基纤维素和羟丙基纤维素的组合、聚乙二醇、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和羧甲基纤维素钠。5.根据权利要求3或4所述的全身性制剂，其中所述至少一种酸化剂选自由以下成员组成的集合：抗坏血酸、有机二羧酸诸如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、己二酸或谷氨酸、和有机三羧酸诸如柠檬酸或柠檬酸氢钠。6.根据权利要求3-5中的任一项所述的全身性制剂，其中所述至少一种粘合剂选自由以下成员组成的集合：糖、蔗糖、多糖、黄原胶、瓜尔胶、角叉菜胶、从小麦、玉米、大米和马铃薯衍生出的淀粉、从小麦、玉米、大米和马铃薯衍生出的预凝(改性)淀粉、淀粉羟乙酸钠、天然树胶、金合欢胶、明胶、黄蓍胶、海藻的衍生物、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙铵、纤维素、纤维素衍生物、羟丙基纤维素、l-羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮k25。7.根据权利要求1-6中的任一项所述的全身性制剂，其中(s,e)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯颗粒具有由d(0.95)≤25μm定义的粒度分布。8.根据权利要求1-7中的任一项所述的全身性制剂，其中所述全身性制剂是片剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂。9.根据权利要求3-8中的任一项所述的全身性制剂，其中所述全身性制剂包含1-15质量/质量的酸化剂、0.1至7质量/质量的聚合物沉淀抑制剂，其中相对于(s,e)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯的质量计算所述化合物的质量/质量(质量比)。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的全身性制剂，其中所述制剂包含0.1重量％至45重量％的(s,e)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯、3重量％至75重量％的酸化剂、2重量％至35重量％的聚合物沉淀抑制剂、0重量％至12重量％的粘合剂、2重量％至35重量％的崩解剂和1重量％至9重量％的润滑剂/助流剂。11.根据权利要求1-10中的任一项所述的全身性制剂，其中所述全身性制剂包含0.1重量％至45重量％的(s,e)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯、3重量％至75重量％的己二酸、2重量％至35重量％的l-羟丙基纤维素和/或羟丙基纤维素、0重量％至12重量％的聚维酮k25、2重量％至35重量％的交联羧甲基纤维素钠和1重量％至9重量％的滑石粉或二氧化硅。12.用于预防和/或治疗tg2相关疾病的根据权利要求1-11中的任一项所述的全身性制剂。13.用于根据权利要求12所述的用途的全身性制剂，其中所述tg2相关疾病选自由以下成员组成的集合：肾病、纤维化肝病(包括nafld、nash)、肝硬化、胆汁淤积性肝疾病诸如原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、辐射诱导的肺损伤、桥接纤维化、心脏纤维化、全身性硬化症、胶原诱发的关节炎、类风湿性关节炎、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗塞、血管硬化、血管钙化、纤维增生性疾病、血压升高、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、杜普伊特伦氏挛缩、瘢痕疙瘩、纵隔纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾原性全身性纤维化、iga肾病(iga-n)、进行性块状纤维化、腹膜后纤维化、全身性硬化症和粘连性关节囊炎，优选地在人中。14.用于根据权利要求12或13所述的用途的全身性制剂，其中所述tg2相关疾病选自由以下成员组成的集合：肾病、nash和/或囊性纤维化。15.用于根据权利要求12-14中的任一项所述的用途的全身性制剂，其中所述tg2相关疾病是糖尿病有关的纤维化。16.用于用作肝保护剂的式(i)的化合物(s,e)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯：或其对映异构体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐。17.在保护肝脏免于肝毒性中、在改善肝功能中、在保护/修复肝损伤中和/或在预防或治疗肝疾病或肝障碍中用于根据权利要求16所述的用途的化合物。
18.用于根据权利要求16或17所述的用途的化合物，其中所述化合物降低至少一种肝酶的血清水平。19.用于根据权利要求18所述的用途的化合物，其中所述至少一种肝酶选自丙氨酸氨基转移酶(alt)、天冬氨酸氨基转移酶(ast)和碱性磷酸酶(alp)。20.用于根据权利要求17-19中的任一项所述的用途的化合物，其中所述肝疾病或肝障碍是肝纤维化、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、肝硬化、胆汁淤积性肝疾病诸如原发性硬化性胆管炎(psc)和原发性胆汁性胆管炎(pbc)、自身免疫性肝炎(aih)、酒精性脂肪性肝炎(ash)或肝炎症。21.用于根据权利要求17-20中的任一项所述的用途的化合物，其中所述肝毒性、所述肝损伤、所述肝疾病或肝障碍是由至少一种肝毒物、乳糜泻或病毒感染造成。22.用于根据权利要求21所述的用途的化合物，其中所述至少一种肝毒物选自包含以下成员或由以下成员组成的集合：有毒的化学物质、外源性物质、抗癌药物、免疫抑制药物、镇痛药物、抗炎药物、抗结核药物、生物制品、辐射、重金属、真菌毒素、半乳糖胺和脂多糖；与特定遗传表型(hla dq2/dq8)和由转谷氨酰胺酶2(tg2)促进的病理学相关的乳糜泻；和/或甲型、乙型、丙型肝炎病毒的病毒感染。23.用于根据权利要求17-22中的任一项所述的用途的化合物，其中所述肝疾病或肝障碍是肝纤维化。24.用于根据权利要求17-23中的任一项所述的用途的化合物，其中口服施用所述化合物。25.用于用作肝保护剂的药物组合物，其包含式(i)的化合物(s,e)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯:或其对映异构体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐。26.用于保护肝脏免于肝毒性、改善肝功能、保护/修复肝损伤和/或预防或治疗肝障碍/疾病的根据权利要求25所述的药物组合物。27.用于根据权利要求25或26所述的用途的药物组合物，其中所述化合物降低至少一种肝酶的血清水平。28.用于根据权利要求27所述的用途的药物组合物，其中所述至少一种肝酶选自丙氨酸氨基转移酶(alt)、天冬氨酸氨基转移酶(ast)和碱性磷酸酶(alp)。29.用于根据权利要求26-28中的任一项所述的用途的药物组合物，其中所述肝障碍/疾病是肝纤维化、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、肝硬化、胆汁淤积性肝疾病诸如原发性硬化性胆管炎(psc)和原发性胆汁性胆管炎(pbc)、
自身免疫性肝炎(aih)、酒精性脂肪性肝炎(ash)或肝炎症。30.用于根据权利要求26-29中的任一项所述的用途的药物组合物，其中所述肝毒性、所述肝损伤、所述肝疾病或肝障碍是由至少一种肝毒物、乳糜泻或病毒感染造成。31.用于根据权利要求30所述的用途的药物组合物，其中所述至少一种肝毒物选自包含以下成员或由以下成员组成的集合：有毒的化学物质、外源性物质、抗癌药物、免疫抑制药物、镇痛药物、抗炎药物、抗结核药物、生物制品、辐射、重金属、真菌毒素、半乳糖胺和脂多糖，与特定遗传表型(hla dq2/dq8)和由转谷氨酰胺酶2(tg2)促进的病理学相关的乳糜泻和/或甲型、乙型、丙型肝炎病毒的病毒感染。32.用于根据权利要求25-31中的任一项所述的用途的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含至少一种聚合物沉淀抑制剂。33.用于根据权利要求25-32中的任一项所述的用途的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含至少一种酸化剂和/或至少一种粘合剂。34.用于根据权利要求32或33所述的用途的药物组合物，其中所述至少一种聚合物沉淀抑制剂选自由以下成员组成的集合：l-羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、l-羟丙基纤维素和羟丙基纤维素的组合、聚乙二醇、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和羧甲基纤维素钠。35.用于根据权利要求33或34所述的用途的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂选自由以下成员组成的集合：抗坏血酸、有机二羧酸诸如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、己二酸或谷氨酸、和有机三羧酸诸如柠檬酸或柠檬酸氢钠。36.用于根据权利要求33-35中的任一项所述的用途的药物组合物，其中所述至少一种粘合剂选自由以下成员组成的集合：糖、蔗糖、多糖、黄原胶、瓜尔胶、角叉菜胶、从小麦、玉米、大米和马铃薯衍生出的淀粉、从小麦、玉米、大米和马铃薯衍生出的预凝(改性)淀粉、淀粉羟乙酸钠、天然树胶、金合欢胶、明胶、黄蓍胶、海藻的衍生物、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙铵、纤维素、纤维素衍生物、羟丙基纤维素、l-羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮k25。37.用于根据权利要求25-36中的任一项所述的用途的药物组合物，其中(s,e)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯颗粒具有由d(0.95)≤25μm定义的粒度分布。38.用于根据权利要求25-37中的任一项所述的用途的药物组合物，其中所述药物组合物是口服制剂。39.用于根据权利要求38所述的用途的药物组合物，其中所述口服制剂是片剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂。40.用于根据权利要求32-39中的任一项所述的用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含1-15质量/质量的酸化剂、0.1至7质量/质量的聚合物沉淀抑制剂，其中相对于(s,e)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯的质量计算所述化合物的质量/质量(质量比)。41.用于根据权利要求32-40中的任一项所述的用途的药物组合物，其中所述药物组合
物包含0.1重量％至45重量％的(s,e)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯、3重量％至75重量％的酸化剂、2重量％至35重量％的聚合物沉淀抑制剂、0重量％至12重量％的粘合剂、2重量％至35重量％的崩解剂和1重量％至9重量％的润滑剂/助流剂。42.用于根据权利要求32-41中的任一项所述的用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.1重量％至45重量％的(s,e)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯、3重量％至75重量％的己二酸、2重量％至35重量％的l-羟丙基纤维素和/或羟丙基纤维素、0重量％至12重量％的聚维酮k25、2重量％至35重量％的交联羧甲基纤维素钠和1重量％至9重量％的滑石粉或二氧化硅。43.用于根据权利要求26-42中的任一项所述的用途的药物组合物，其中所述肝疾病或肝障碍是肝纤维化。

技术总结
本发明涉及用于预防和治疗TG2相关的障碍如纤维化、特别是糖尿病性肾病和/或糖尿病相关的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或非酒精性脂肪性肝炎的制剂、特别是口服制剂，及其在预防和/或治疗纤维化、特别是肾病、NASH、特发性肺纤维化和囊性纤维化中的用途。进一步，本申请也涉及(S,E)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯作为肝保护剂(即作为肝保护性药剂)的用途。另外，本发明涉及包含(S,E)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯的药物组合物，其用作肝保护剂和用于保护肝脏免于肝毒性、改善肝功能和/或预防或治疗肝疾病或肝障碍。碍。碍。


技术研发人员：R
受保护的技术使用者：策迪拉有限公司
技术研发日：2021.04.24
技术公布日：2023/2/24