一类羟基吡啶酮类化合物及其作为克服细菌生物膜耐药的抗生素增敏剂的应用

技术特征：
1.一类羟基吡啶酮类衍生物，其特征在于具有如式i所示的化学结构：其中，r1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基的一种；r2为h,或者氨基甲基、酰胺基甲基、磺酰胺基甲基中的一种与5-6碳原子直链烷基、取代芳烃基、杂环芳烃巯基结构中的一种相连的基团；r3为甲基，或者5-6个碳原子直链烷烃酰胺基甲基、取代芳烃酰胺基甲基中的一种。2.根据权利要求1所述的羟基吡啶酮类衍生物，其特征在于具有如下所示的化学结构：3.一种根据权利要求2所述的羟基吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1.1)将曲酸、氯化苄、氢氧化钠在溶剂中进行反应，反应结束后得到的反应液经纯化即得化合物1；
(1.2)将化合物1、甲胺置于溶剂中反应，得到的反应液经纯化所得到化合物2；(1.3)将化合物2、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯及邻苯二甲酰亚胺置于溶剂中反应，得到的反应液经纯化所得到化合物3；(1.4)化合物3与水合肼在溶剂中加热回流反应，得到的反应液经纯化得到化合物4；(1.5)化合物4与酰氯r4cocl、吡啶在溶剂中反应，得到的反应液经纯化所得的化合物为化合物5a-5d，所述的酰氯r4cocl对应为己酰氯、对三氟甲基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯或2-(4-氟苯基)乙酰氯；(1.6)化合物5a-5d与pd/c在溶剂中，氢气氛围下进行反应，所得的反应液经纯化后得到化合物6a-6d；此时的合成路线为：(2.1)将曲酸置于氯化亚砜中反应，粗产物继续与锌粉、浓盐酸进行反应，得到的反应液纯化即得化合物7；(2.2)将化合物7与甲醛在碱性条件下反应，将所得反应液纯化即得化合物8；(2.3)将化合物8与氯化苄、氢氧化钠水溶液在溶剂中进行反应，反应结束后得到的反应液经纯化即得化合物9；(2.4)将化合物9与3,4-二氢吡喃和对甲苯磺酸反应得到中间体，之后与甲胺置于溶剂中反应，纯化后得化合物10a；(2.5)将化合物10a、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯及邻苯二甲酰亚胺置于溶剂中反应，得到化合物11a；(2.6)化合物11a与水合肼在溶剂中加热回流反应，得到化合物12a；(2.7)将化合物12a与氯乙酰氯、三乙胺在溶剂中反应，得化合物13；(2.8)将化合物13与三氯化硼置于溶剂中反应，得化合物14；(2.9)将化合物14与以及氢氧化钾在溶剂中反应，得到化合物15a-15j，其中对应的为2-巯基苯并咪唑、5-硝基-2-巯基苯并咪唑、5-氰基-2-巯基苯并咪唑、2-巯基-5-甲基苯并恶唑、5-氯-2-巯基苯并恶唑、2-巯基-6-甲基苯并噻唑、6-氟-2-巯基苯并噻唑、2-巯基-6-硝基苯并噻唑、2-巯基咪唑或2-巯基噻唑；此时的合成路线为：
(3.1)将化合物9与3,4-二氢吡喃和对甲苯磺酸反应得到中间体，之后与r1nh2置于溶剂中反应，纯化后得化合物10b-10e；(3.2)将化合物10b-10e、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯及邻苯二甲酰亚胺置于溶剂中反应，得到化合物11b-11e；(3.3)化合物11b-11e与水合肼在溶剂中加热回流反应，得到化合物12b-12e；(3.4)化合物12b-12e、酰氯r5cocl或磺酰氯r5so2cl、吡啶在无水dmf中反应，得到的反应液经纯化得化合物16a-16r，所述的酰氯r5cocl为庚酰氯、己酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对三氟甲基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、间甲氧基苯甲酰氯、邻甲氧基苯甲酰氯、2-(4-氟苯基)乙酰氯中的一种；所述的磺酰氯r5so2cl为对甲氧基苯磺酰氯；(3.5)化合物16a-16r与pd/c在溶剂中，氢气氛围下进行反应，所得的反应液经纯化后得到化合物17a-17r；此时的合成路线为：4.根据权利要求3所述的羟基吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1.1)所述的反应在溶剂中80℃回流反应24h；步骤(1.1)中所述的溶剂为甲醇；步骤(1.2)中所述的反应是指在室温反应24h；步骤(1.2)中所述的溶剂为甲醇；步骤(1.3)中所述的溶剂为无水四氢呋喃；步骤(1.3)中所述的反应是指首先在0℃投料后，室温反应24h；
步骤(1.4)中所述的反应是指在溶剂中78℃回流反应3-4h；步骤(1.4)中所述的溶剂为乙醇；步骤(1.5)中所述的反应是指在溶剂中室温反应6h；步骤(1.5)中所述的溶剂优选为无水dmf；步骤(1.6)中所述的反应是指在溶剂中室温反应12h；步骤(1.6)中所述的溶剂为甲醇；步骤(2.1)中所述的将曲酸置于氯化亚砜中反应是指在室温反应2h；所述的继续与锌粉、浓盐酸进行反应是指在70-80℃反应5h；步骤(2.2)中所述反应是指在室温反应过夜；步骤(2.3)中所述的反应是指在溶剂中80℃回流反应过夜，得到产物9；所述的溶剂为甲醇；步骤(2.4)中所述的化合物9、3,4-二氢吡喃和对甲苯磺酸反应是指在溶剂中常温反应3h；所述的之后与甲胺置于溶剂中反应是指在乙醇中75℃反应12h，再与稀盐酸在乙醇中回流反应4h，得到产物10a；步骤(2.5)中所述的反应是指在无水四氢呋喃0℃投料后，室温反应24h，得化合物11a；步骤(2.6)中所述的反应是指在溶剂乙醇中78℃回流反应3-4h，得到化合物12a；步骤(2.7)中所述的反应是指在溶剂中室温反应3h，得到化合物13；所述的溶剂为无水dmf；步骤(2.8)中所述的反应是指在溶剂中室温反应3h，得到化合物14；所述的溶剂为无水dcm；步骤(2.9)中所述的反应是指在溶剂中55℃反应过夜，得到化合物15a-15j；所述的溶剂为甲醇。5.根据权利要求3所述的羟基吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(3.1)中所述的化合物9与3,4-二氢吡喃和对甲苯磺酸反应是指在溶剂中常温反应，3h；所述的之后与r1nh2在溶剂中反应是指在乙醇中75℃反应12h，再与稀盐酸在乙醇中回流反应4h，得到产物10b-10e；步骤(3.2)中所述的反应是指在溶剂无水四氢呋喃0℃投料后，室温反应24h，得化合物11b-11e；步骤(3.3)中所述的反应是指在溶剂中78℃回流反应3-4h，得到化合物12b-12e；步骤(3.4)中所述的反应是指在无水dmf中室温反应6h；步骤(3.5)中所述的反应是指在溶剂甲醇中，氢气氛围下，室温反应12h。6.根据权利要求1或2所述的羟基吡啶酮衍生物在制备铜绿假单胞菌抑制剂的增敏剂中的应用。7.根据权利要求6所述的羟基吡啶酮衍生物在制备铜绿假单胞菌抑制剂的增敏剂中的应用，其特征在于：所述的铜绿假单胞菌抑制剂为喹诺酮类抗生素、氨基糖苷类抗生素和粘菌素中的至少一种；优选为环丙沙星、妥布霉素和粘菌素中的至少一种。8.根据权利要求6所述的羟基吡啶酮衍生物在制备铜绿假单胞菌抑制剂的增敏剂中的应用，其特征在于：所述的铜绿假单胞菌为铜绿假单胞菌pao1，铜绿假单胞菌1121，铜绿假单胞菌1167，铜
绿假单胞菌fb，铜绿假单胞菌1129中的一种。9.根据权利要求6所述的羟基吡啶酮衍生物在制备铜绿假单胞菌抑制剂的增敏剂中的应用，其特征在于：所述的羟基吡啶酮衍生物的浓度大于等于20μm。10.根据权利要求6所述的羟基吡啶酮衍生物在制备铜绿假单胞菌抑制剂的增敏剂中的应用，其特征在于：所述的药物组合物中的羟基吡啶酮类化合物还可以为羟基吡啶酮类化合物的药用盐或者溶剂化物；所述的药物组合物可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

技术总结
本发明属于医药领域，公开了一类羟基吡啶酮类化合物及其作为克服细菌生物膜耐药的抗生素增敏剂的应用。所述的羟基吡啶酮结构衍生物如式I所示，本发明以羟基吡啶酮为母核，在N-1位，C-2位，C-6位引入疏水碳链，不同位点取代芳香环，含巯基的杂环结构，设计合成了一系列羟基吡啶酮类化合物，所得化合物大都具有优秀的抗细菌生物膜活性。与临床治疗铜绿假单胞菌常用抗生素联用后，增强了抗生素对耐药菌的敏感性，提升了抗生素对不同临床耐药菌株的抗菌能力。能力。能力。能力。


技术研发人员：陈卫民 林静 刘君 侯劲松 孟影
受保护的技术使用者：暨南大学
技术研发日：2021.08.06
技术公布日：2023/2/17