嘧啶胺类化合物及其组合物和用途的制作方法

嘧啶胺类化合物及其组合物和用途发明领域1.本发明属于药物领域，具体涉及一类新的嘧啶胺类化合物、其药学上可接受的盐和包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物及其药物组合物在制备预防、处理、治疗、和/或减轻pi3-激酶异常相关疾病、病症和/或病况的药物中的用途。2.发明背景3.磷酸肌醇3-激酶(pi3k)通路是一种细胞内信号通路，在细胞存活、增殖和分化中具有调节作用。磷酸肌醇3-激酶(pi3k)酶家族是许多细胞和组织中生长、增殖、迁移和代谢的中心调节剂。pi3k是产生脂质第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(pip3)的脂质激酶，pip3在细胞表面受体的下游被用来调节生长、代谢、存活和分化。pip3由四种不同的i类pi3k催化异构体产生，分为两组：ia类(p110α、p110β和p110δ)和ib类(p110γ)。所有i类pi3k都与调节亚基组成性相关，ia类和ib类pi3k之间的主要区别在于它们与独特的调节亚基相关。在正常细胞中，pi3k/mtor通路在细胞存活、增殖和分化中具有调节作用。然而，该途径的异常激活与多种人类疾病有关，包括癌症、免疫缺陷、炎症和发育障碍。针对pi3k通路内关键节点的多种抑制剂处于临床开发的不同阶段，用于治疗多种人类疾病。(“small-moleculeinhibitorsofthepi3ksignalingnetwork.”futuremedchem.2011,3(5),549-565)。4.基于基因序列、结构、衔接分子、表达、激活机制和底物的不同，pi3ks可以分为三类(i,ii和iii)。其中，根据i类pi3k又可以根据信号通路和调节蛋白分为ia和ib两类。ia类pi3k(pi3kα,pi3kβ和pi3kδ)是由催化亚单位p110(分别是p110α，p110β和p110δ)和调节亚单位p85(例如：p85α，p85β，p55δ，p55α和p50α)组成的异源二聚体复合物。这些信号响应通常是通过受体酪氨酸激酶(rtks)传递的。ib类的pi3kγ的信号是通过g蛋白偶联受体(gpcrs)传递的，由催化亚基p110γ组成，与p110γ相关的调节亚基与ia类亚型是不同的。5.pi3kα和pi3kβ两种亚型的表达方式是普遍存在的，而pi3kδ和pi3kγ这两种亚型主要在白细胞中表达。pi3kδ和pi3kγ相对受限的表达方式表明这两个亚型在适应性和先天免疫系统中的重要作用(j.med.chem.2012,55(20),8559–8581)。6.pi3kδ对于cd28的pi(3,4,5)p3形成下游和/或t细胞受体(tcr)信号是必需的。tcr的pi3k信号传导下游的重要作用是对akt的激活，其使抗-细胞凋亡因子以及用于细胞因子产生的多种不同的转录因子磷酸化。因此，具有失活pi3kδ的t细胞在增殖和th1和th2细胞因子分泌方面缺失。t细胞通过cd28的激活降低tcr由抗原激活的阈值和增加增殖反应的量值和持续时间。这些效应都是通过许多基因包括il2(一个重要的t细胞生长因子)的转录中对pi3kδ-依赖性增加所介导的。7.pi3kδ在b细胞增殖，抗体分泌，b-细胞抗原和il-4受体信号传导，b细胞抗原提呈功能中的作用也获确定(j.immunol.(2007)178(4)p.2328-35；blood(2006)107(2)p.642-50)，并且表明其在自身免疫性疾病，如风湿性关节炎或系统性红斑狼疮中的作用。因此，pi3k抑制剂也对上述适应症会有较好的疗效。8.激活的pi3k通路参与血液系统恶性肿瘤的鉴定导致了该领域的大量研究，目前美国食品和医药管理局批准了3种pi3k抑制剂用于治疗慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia)；滤泡性非霍奇金淋巴瘤(follicularb-cellnon-hodgkinlymphoma)和小淋巴细胞淋巴瘤(smalllymphocyticlymphoma)等。idelalisib(针对δ亚型)是该领域第一个获批的pi3k抑制剂，其次是copanlisib(一种泛pi3k亚型抑制剂，主要作用于α和δ)，以及最近的duvelisib(一种pi3kγ和δ抑制剂)。这些pi3k抑制剂的批准是基于它们在至少2条先前治疗后复发或难治的b细胞恶性肿瘤中的活性。值得注意的是，pi3k抑制剂是靶向/免疫调节药物，而不是细胞毒性化学疗法，它们独特的作用机制导致了差异化的安全性。鉴于pi3k通路在正常白细胞功能中的重要性，抑制pi3k需要在肿瘤微环境水平的影响和保护免疫功能之间实现关键平衡。(clinicallymphoma,myeloma&leukemia,2020,vol.21,no.1,8-20)。9.需要提供为良好的候选药物的新pi3k抑制剂。具体而言，优选的化合物应当与pi3k受体有力结合，同时对其它受体几乎不显示出亲和性。该化合物应由胃肠道充分吸收，代谢稳定且具有良好药代动力学性质。当靶向于中枢神经系统中的受体时，它们可自由地穿越血脑屏障，并且当选择性靶向于外周神经系统中的受体时，它们应不会穿越血脑屏障。它们应无毒性并且显示极少副作用。此外，所述理想的候选药物应以稳定、非吸湿性和容易配制的物理形式存在。本发明化合物显示出特定水平的针对不同的共生同源(paralogs)的pi3kα，β，γ和δ的选择性。特别是，显示出特定水平的针对ρι3kδ的选择性。10.本发明描述的化合物、组合物和方法直接对应上述这些需要和其他目的。具体地，本发明提供了一类可抑制、调节和/或调控pi3-激酶活性的化合物，用于治疗和/或预防pi3-激酶异常相关疾病、病症、和/或病况。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药理活性，具体而言，本发明化合物对pi3-激酶显示出优异的抑制活性和激酶选择性。因此，本发明化合物具有非常好的开发前景。技术实现要素：11.术语定义12.现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在所附权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。[0013]“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。[0014]像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子、子类，以及本发明所包含的一类化合物。[0015]应了解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代，无论此氢原子是连在c上或n上或者其他原子上。“任选地”除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在所述基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。[0016]术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基所取代，本发明所述的取代基包括，但不限于h、d、氧代(＝o)、f、cl、br、i、-oh、-cn、-no2、-nrerf、-c(＝o)r9、-oc(＝o)r9、-c(＝o)or9a、-s(＝o)0-2r9、-os(＝o)1-2r9、-s(＝o)1-2or9a、-n(r10a)c(＝o)r10、-c(＝o)nr10ar10、-oc(＝o)nr10ar10、-n(r10a)s(＝o)1-2r10、-s(＝o)1-2nr10ar10、-n(r10a)c(＝o)nr10ar10、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c1-6氰基烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-8环烷基、c3-8环烷基c1-6烷基、c2-7杂环基、c2-7杂环基c1-6烷基、c6-12芳基、c6-12芳基c1-6烷基、c1-9杂芳基、或c1-9杂芳基c1-6烷基；其中各取代基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自h、d、氧代(＝o)、f、cl、br、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-6烷基和c1-6烷氧基的基团取代等等。其中，re、rf、r9、r9a、r10和r10a具有如本发明所述定义。[0017]在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-c6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。[0018]本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团可任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0019]烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(me、-ch3)，乙基(et、-ch2ch3)，正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)，异丙基(i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。[0020]术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其包括“顺”和“反”的定位，或者“e”和“z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)等等。所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0021]术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、1-丙炔基(-c≡c-ch3)等等。所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0022]术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的定义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0023]烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro、n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro、i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo、n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo、i-丁氧基、-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基(s-buo、s-丁氧基、-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(t-buo、t-丁氧基、-oc(ch3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-och2ch2ch2ch2ch3)，2-戊氧基(-och(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊氧基(-och(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基(-och(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-och2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。[0024]术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基(-cf3)、三氟甲氧基(-ocf3)、二氟乙基(-ch2chf2,-cf2ch3,-chfch2f)、三氟乙基(-ch2cf3,-cf2ch2f,-cfhchf2)、-cf(ch3)2等。[0025]术语“羟基烷基”或“羟基取代的烷基”和“羟基烷氧基”或“羟基取代的烷氧基”分别表示烷基或烷氧基基团，视情况而定，被一个或多个羟基基团所取代，其中，“羟基烷基”与“羟烷基”可以交换使用，这样的实例包含，但并不限于，羟甲基(-ch2oh)、2-羟乙基(-ch2ch2oh)、1-羟乙基(-ch(oh)ch3)、2-羟基丙-2-基(-coh(ch3)2)、2-羟基-2-甲基丙基(-ch2coh(ch3)2)、3-羟丙基(-ch2ch2ch2oh)、2-羟丙基(-ch2ch(oh)ch3)、2-羟基-2甲基丙基(-ch2ch(oh)(ch3)ch3)、羟基甲氧基(-och2oh)等。[0026]术语“氰基取代烷基”或“氰基烷基”包括被一个或多个氰基所取代的c1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氰基烷基是被一个或多个氰基基团所取代的c1-6“较低级的氰基烷基”，另一些实施例是，氰基烷基是被一个或多个氰基基团所取代的c1-4“较低级的氰基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，cnch2-、cnch2ch2-、cnch2ch2ch2-、cnch2chcnch2-等。[0027]术语“烷氨基”包括“n-烷基氨基”和“n,n-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个c1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是c1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，n-甲氨基，n-乙氨基，n,n-二甲氨基，n,n-二乙氨基等等。[0028]术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的c1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的c1-6“较低级的氨基烷基”，另一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的c1-4“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。[0029]术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。双环环烷基包含螺双环烷基、稠合双环烷基和桥双环烷基。在一些实施方案，环烷基包含3-12个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-7个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子；还在一些实施方案，环烷基为c7-c12环烷基，其包含c7-c12单环烷基、c7-c12双环烷基(如c7-c12螺双环烷基、c7-c12稠合双环烷基和c7-c12桥双环烷基)或c7-c12三环烷基。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“单环环烷基”或“单环烷基”表示单环体系的环烷基，其中所述环烷基具有如前所述的定义，所述单环环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。环烷基基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。[0030]术语“环烷基烷基”包括环烷基取代的烷基基团。在一些实施方案，环烷基烷基基团是指“较低级的环烷基烷基”基团，即环烷基基团连接到c1-6的烷基基团上。在另一些实施方案，环烷基烷基基团是指含c1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括，但不限于，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基乙基、环己基乙基等。环烷基烷基上的环烷基可进一步被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0031]术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的，单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、氧和硫原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-12个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含5-12个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-8个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含3-10个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含3-8个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含3-6个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-7个环原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。杂环基包含饱和的杂环基(杂环烷基)和部分不饱和的杂环基。所述的杂环基具有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮单杂环庚烷、氧氮杂基(如，1,4-氧氮杂基、1,2-氧氮杂基)、二氮杂基(如，1,4-二氮杂基、1,2-二氮杂基)、二氧杂基(如，1,4-二氧杂基、1,2-二氧杂基)、硫氮杂基(如1,4-硫氮杂基、1,2-硫氮杂基)、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、1,6-二氧杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氮杂螺[4.5]癸烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂螺[5.5]十一烷基、八氢-1h-异吲哚基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、六氢呋喃并[3,2-b]呋喃基和十二氢异喹啉基，等。杂环基中-ch2-基团被-c(＝o)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0032]还在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的单价或多价的，饱和或部分不饱和的非芳香性的单环或双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。所述4-7个原子组成的杂环基具有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。其中，4-7个原子组成的单环杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基(1,4-氧氮杂基、1,2-氧氮杂基)、二氮杂基(1,4-二氮杂基、1,2-二氮杂基)和硫氮杂基(1,4-硫氮杂基、1,2-硫氮杂基)等；4-7个原子组成的双环杂环基的实例包括，但不限于：3-氮杂双环[3,2,0]庚烷、3-氧代双环[3,2,0]庚烷等；4-7个原子组成的杂环基中-ch2-基团被-c(＝o)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基；4-7个原子组成的杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0033]术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基，其中杂环基和烷基均具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于四氢呋喃基甲基、吡咯-2-基甲基、吗啉-4-基乙基、哌嗪-4-基乙基、哌啶-4-基乙基等。[0034]术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0035]术语“芳基烷基”或“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团。在一些实施方案，芳基烷基基团是指“较低级的芳基烷基”基团，即芳基基团连接到c1-6的烷基基团上。在另一些实施方案，芳基烷基基团是指含c1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括，但不限于，苄基、二苯基甲基、苯乙基等。芳基烷基上的芳基可进一步被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0036]术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个芳香环包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基。在另一实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0037]杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。[0038]术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷基基团均具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶-2-甲基、咪唑-2-甲基、呋喃-2-乙基、吲哚-3-甲基等。[0039]术语“卤素”是指f，cl，br或i。[0040]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n (c1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。nh2、-c(＝o)r9、-oc(＝o)r9、-c(＝o)or9a、-s(＝o)0-2r9、-os(＝o)1-2r9、-s(＝o)1-2or9a、-n(r10a)c(＝o)r10、-c(＝o)nr10ar10、-oc(＝o)nr10ar10、-n(r10a)s(＝o)1-2r10、-s(＝o)1-2nr10ar10、-n(r10a)c(＝o)nr10ar10、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c1-6氰基烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-8环烷基、c3-8环烷基c1-6烷基、c2-9杂环基、c2-9杂环基c1-6烷基、c6-12芳基、c6-12芳基c1-6烷基、c1-9杂芳基、或c1-9杂芳基c1-6烷基；其中所述各-c(＝o)r9、-oc(＝o)r9、-c(＝o)or9a、-s(＝o)0-2r9、-os(＝o)1-2r9、-s(＝o)1-2or9a、-n(r10a)c(＝o)r10、-c(＝o)nr10ar10、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c1-6氰基烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-8环烷基、c3-8环烷基c1-6烷基、c2-9杂环基、c2-9杂环基c1-6烷基、c6-12芳基、c6-12芳基c1-6烷基、c1-9杂芳基和c1-9杂芳基c1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自h、d、氧代(＝o)、f、cl、br、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-6烷基和c1-6烷氧基的基团取代；和[0053]re、rf、r9、r9a、r10和r10a，在每次出现时，分别独立地为h、d、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基c1-6烷基、c2-9杂环基、c2-9杂环基c1-6烷基、c6-12芳基、c6-12芳基c1-6烷基、c1-9杂芳基、或c1-9杂芳基c1-6烷基；其中所述各c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基c1-6烷基、c2-9杂环基、c2-9杂环基c1-6烷基、c6-12芳基、c6-12芳基c1-6烷基、c1-9杂芳基和c1-9杂芳基c1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自h、d、氧代(＝o)、f、cl、br、i、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-6烷基和c1-6烷氧基的基团取代。[0054]在一些实施方案，w是c3-6杂环基、苯基、或5-6个原子组成的杂芳基；其中w任选地被0、1、2、3或4个r7取代。[0055]在一些实施方案，w是苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻二唑基、[0056]其中y1是o、s、或-nh-；和[0057]其中w任选地被0、1、2、3或4个r7取代。[0058]在一些实施方案，ra、rb和r1各自独立地为h、d、f、cl、br、i、-oh、-cn、-no2、-nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲基、或卤代乙基。[0059]在一些实施方案，r2是-nrerf、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、环丙基、苯基、或5-6个原子组成的杂芳基；其中所述各-nrerf、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、环丙基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自h、d、氧代(＝o)、f、cl、br、i、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代。[0060]在一些实施方案，r2是h、d、f、cl、br、i、-oh、-cn、-no2、-nh2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、卤代甲基、卤代乙基、苯基、或环丙基。[0061]在一些实施方案，r3是c2-4烯基、c2-4炔基、-nr10ar10、-c(＝o)nr10ar10、c3-6环烷基、c3-6杂环基、苯基、或5-6个原子组成的杂芳基；其中r3任选地被0、1、2、3或4个r8取代。[0062]在一些实施方案，r3是[0063]乙烯基、乙炔基、-c(＝o)nh-c1-3烷基、其中，[0064]表示单键或双键；[0065]x1是o、s、-nh-、-(ch2)t1-、-x2-(ch2)t1-、或-(ch2)t1-x2-(ch2)t2-；[0066]x2在每次出现时，独立地为o、s、-nh-、或-ch2-；[0067]x3是o、s、或-nh-；[0068]各t1和t2分别独立地为0、1、2、或3；和[0069]n是1、2或3；[0070]其中r3任选地被0、1、2、3或4个r8取代。[0071]在一些实施方案，r3是乙烯基、乙炔基、-c(＝o)nh-c1-3烷基、烷基、其中r3任选地被0、1、2、3或4个r8取代。[0072]在一些实施方案，r4、r5和r6各自独立地为h、d、f、cl、br、i、-oh、-cn、-no2、-nh2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、卤代甲基、卤代乙基、苯基、或环丙基。[0073]在一些实施方案，r7和r8，在每次出现时，分别独立地为h、d、氧代(＝o)、f、cl、br、i、-oh、-cn、-no2、-nh2、-c(＝o)r9、-oc(＝o)r9、-c(＝o)or9a、-s(＝o)0-2r9、-os(＝o)1-2r9、-s(＝o)1-2or9a、-n(r10a)c(＝o)r10、-c(＝o)nr10ar10、-oc(＝o)nr10ar10、-n(r10a)s(＝o)1-2r10、-s(＝o)1-2nr10ar10、-n(r10a)c(＝o)nr10ar10、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、c1-4氨基烷基、c1-4氰基烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、环丙基、c3-6杂环基、苯基、或吡啶基；其中所述各-c(＝o)r9、-oc(＝o)r9、-c(＝o)or9a、-s(＝o)0-2r9、-os(＝o)1-2r9、-s(＝o)1-2or9a、-n(r10a)c(＝o)r10、-c(＝o)nr10ar10、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、c1-4氨基烷基、c1-4氰基烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、环丙基、c3-6杂环基、苯基和吡啶基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自h、d、氧代(＝o)、f、cl、br、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代。[0074]在一些实施方案，re、rf、r9、r9a、r10和r10a，在每次出现时，分别独立地为h、d、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、c3-6环烷基、c3-6环烷基c1-6烷基、c3-6杂环基、c3-6杂环基c1-4烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-4烷基、c1-9杂芳基、或c1-9杂芳基c1-4烷基；其中所述各c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、c3-6环烷基、c3-6环烷基c1-6烷基、c3-6杂环基、c3-6杂环基c1-4烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-4烷基、c1-9杂芳基和c1-9杂芳基c1-4烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自h、d、氧代(＝o)、f、cl、br、i、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代。[0075]在一些实施方案，r7和r8，在每次出现时，分别独立地为h、d、氧代(＝o)、f、cl、br、i、-oh、-cn、-no2、-nh2、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)ch3、-ch2ch(oh)ch3、-ch2ch2oh、-cf3、-ch2cf3、环丙基、[0076]在一些实施方案，其中所述化合物为具有以下结构之一的化合物：[0077][0078][0079][0080][0081]或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐。[0082]除非另有说明，式(i)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐均包含在本发明范围内。[0083]本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(i)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。[0084]在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体均考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solidwedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。[0085]式(i)所示化合物可以盐的形式存在。在一实施方案，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(i)所示化合物和/或用于分离本式(i)所示化合物的对映体的中间体。[0086]另一方面，本发明涉及制备式(i)所示化合物的中间体。[0087]另一方面，本发明涉及式(i)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。[0088]另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中，本发明所述药物组合物，更进一步包括药学上可接受的辅料、稀释剂或载体、或其组合。在另一实施方案，所述药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。[0089]在一些实施方案，本发明所述药物组合物进一步包含附加治疗剂。[0090]另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗、和/或减轻pi3-激酶异常相关疾病、病症、和/或病况，或抑制pi3-激酶活性的药物中的用途。[0091]在一些实施方案，所述pi3-激酶异常相关疾病、病症、和/或病况选自呼吸道疾病，病毒感染，非病毒呼吸道感染，过敏性疾病，自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥，移植物排斥，肺损伤或疼痛。[0092]在一些实施方案，所述pi3-激酶异常相关疾病、病症、和/或病况选自哮喘，慢性阻塞性肺病(copd)，病毒性呼吸道感染，病毒性呼吸道疾病恶化，曲霉病，利什曼病，过敏性鼻炎，过敏性皮肤炎，风湿性关节炎，多发性硬化，炎性肠病，血栓症，动脉粥样硬化，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥，移植物排斥，肺损伤，与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛，背痛，全身炎症性疼痛，肝后神经痛，糖尿病性神经病变，炎症性神经性疼痛(外伤)，三叉神经痛或中枢性疼痛。[0093]在一些实施方案，所述癌症选自急性骨髓性白血病，脊髓发育异常综合征，骨髓增生病，慢性骨髓性白血病，t细胞急性淋巴细胞白血病，b细胞急性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，b细胞淋巴瘤，实体瘤，或乳腺癌。[0094]在一些实施方案，其中所述pi3-激酶是pi3k-δ。[0095]本发明化合物的药物组合物、制剂和给药[0096]本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，或实施例中所列化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐；和药学上可接受的辅料、稀释剂、载体、溶媒或其组合。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内蛋白激酶的量。[0097]也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的盐、酯、这些酯的盐、或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。[0098]在文献例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。[0099]本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期作用的物质共同配制。[0100]本发明化合物和组合物的用途[0101]本发明化合物是激酶活性的抑制剂，特别是pi3-激酶活性的抑制剂。作为pi3-激酶抑制剂的化合物可用于治疗其中潜在病理(至少有一部分)归因于不当的pi3-激酶活性的紊乱，例如哮喘，慢性阻塞性肺病(copd)，病毒感染，非病毒呼吸道感染，过敏性疾病，自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥，移植物排斥，肺损伤或疼痛等。“不当的pi3-激酶活性”指的是与在具体的患者中期望的正常pi3-激酶活性有偏离的任何pi3-激酶活性。不当的pi3-激酶可采取，例如，活性的异常增加，或pi3-激酶畸变或控制失常的形式。这些不当的活性可起因于，例如导致不当的或未受控制被激活的蛋白激酶的过表达或突变。因此，在另一方面，本发明涉及治疗所述疾病或病症的方法。[0102]此类疾病或病症包含，但并不仅仅限于，呼吸系统疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化(ipf)；病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，例如哮喘和copd；非病毒性呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性疾病，包括炎症性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官功能衰竭；肾脏疾病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；以及疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。在一实施例中，这样的紊乱包含，呼吸系统疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性疾病，包括炎症性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官功能衰竭；肾脏疾病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；以及疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。[0103]在此类疾病或病症中，所述癌症选自急性骨髓性白血病，脊髓发育异常综合征，骨髓增生病，慢性骨髓性白血病，t细胞急性淋巴细胞白血病，b细胞急性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，b细胞淋巴瘤，实体瘤，或乳腺癌。[0104]本发明的治疗方法包括给予有需要的患者以安全和有效量的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明的各个实施例包括通过给予有需要的患者以安全和有效量的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，治疗本发明提到的任一种紊乱或疾病的方法。[0105]联合治疗[0106]本发明化合物可作为单独的活性剂给药，或者可与其它治疗剂联合给药，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类联合给药确定为安全且有效的其它化合物。[0107]一方面，本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括施用安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。在一些实施方案，联合药物包含一种或两种其他治疗剂。[0108]其它治疗剂的实例包括包括但不限于：抗癌剂，包括化疗剂和抗增殖剂；抗炎剂；和免疫调节剂或免疫抑制剂。[0109]另一方面，本发明提供了包括本发明化合物和至少一种其它治疗剂的产品，可制备成在治疗中同时、分别或顺序施用的组合。在一些实施方案，治疗是针对由一种或多种蛋白激酶，如pi3k-激酶活性介导的疾病或病征的治疗。联合制备提供的产品包括存在于同一药物组合物中、并包含本发明公开化合物和其他治疗剂的组合物，或以不同形式存在的本发明公开化合物和其他治疗剂，例如，药盒。[0110]另一方面，本发明提供了一种包含本发明公开化合物和另外一种或多种治疗剂的药物组合物。在一些实施方案，药物组合物可包含如上所述的药学上可接受的辅料。[0111]另一方面，本发明提供了包含两种或两种以上的单独药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物包含本发明公开化合物。在一些实施方案，药盒包括单独保持所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的箔盒。这类药盒的实例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。[0112]本发明公开化合物可以作为单一活性组分施用或作为例如佐剂，与其它治疗剂共同施用。[0113]在一些实施方案，所述其它治疗剂包括，例如免疫抑制剂、免疫调节剂或其他抗炎剂、用于治疗或预防同种或异种移植急性或慢性排斥反应、或炎症、或自身免疫性疾病的药物，或化学治疗剂，如恶性肿瘤细胞抗增殖剂。[0114]本发明式(i)所示化合物与其他的免疫抑制剂/免疫调节剂，抗炎剂，化学治疗剂或抗感染剂共同用药，其中免疫抑制剂/免疫调节剂，抗炎剂，化学治疗剂或抗感染剂共同用药的剂量取决于联合用药的类型，是甾体类化合物还是钙调磷酸酶抑制剂，及正在用于治疗的具体药物和治疗情况等。[0115]抗炎剂的实例包括非甾体抗炎药物(nsaid)。nsaid的实例包括色甘酸钠，奈多罗米钠(nedocromilsodium)，磷酸二酯酶(pde)抑制剂(如茶碱、pde4抑制剂，或混合型pde3/pde4抑制剂)，白三烯拮抗剂，白三烯合成抑制剂(如孟鲁司特)，inos抑制剂，胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂，β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(如，腺苷2α受体激动剂)，细胞因子拮抗剂(如趋化因子受体拮抗剂，包括ccr3拮抗剂)，细胞因子合成抑制剂，或5-脂氧化酶抑制剂。[0116]式(i)化合物也可有利地用于与其他化合物的组合，或与其他治疗剂，尤其是抗增殖剂的组合中。此类抗增殖剂包括，但不限于，芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶i抑制剂；拓扑异构酶ii抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；mmp抑制剂；mtor抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酯酶活性的化合物；戈那瑞林类激动剂；抗雄激素；蛋氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；ras致癌亚型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；治疗血液肿瘤的药剂；靶向、降低或抑制flt-3活性的化合物；hsp90抑制剂；替莫唑胺和亚叶酸钙。[0117]“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定联合或用于联合给药的部分的药盒，其中本发明公开的化合物和联合伴侣可在同一时间独立施用或者可在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本发明所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的联合伴侣施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。[0118]治疗方法[0119]在一些实施方案，本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者施用安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物，来治疗本发明所述疾病或病症的方法。[0120]在一些实施方案，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在其中一个实施方案，每天给药一次。在又一实施方案，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决于所述化合物的药代动力学性质，例如稀释、分布和半衰期，这些可由技术人员测定。此外，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病、被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等那些在技术人员知识和经验范围内的因素。所述领域技术人员还应理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。[0121]本发明的药物组合物或组合/联合对于约50-70kg的个体可以是约1-1000mg活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg、或约1-50mg的活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体疾病、病症或病况或待治疗的严重度。本领域普通技能医师、临床医生或兽医能够很容易地确定用于预防、治疗或抑制疾病或病症进展的各活性成分的有效量。以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴、或离体器官、组织及其标本的体外和体内试验中证实。本发明的化合物能以溶液的形式在体外使用，例如水溶液，也可呈混悬液或水溶液的形式经肠、肠胃外和宜经的静脉在体内使用。体内治疗有效量的范围取决于给药途径，其在约0.01-500mg/kg之间，或约在1-100mg/kg之间。[0122]本发明公开化合物可与一种或多种其它治疗剂同时、或在其之前或之后进行给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别进行给药，或与之以同一药物组合物形式给药。[0123]一般合成方案[0124]为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。[0125]一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(i)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。[0126]下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购自商品供应商，例如aldrichchemicalcompany，alfachemicalcompany，上海韶远试剂有限公司，sain化学技术(上海)有限公司，上海拜德制药技术有限公司，上海浩宏生物医学技术有限公司，除非另有说明，否则本发明所使用的试剂无需进一步纯化即可使用。常用溶剂购自北京海之源伟业科技有限公司等商品供应商。[0127]无水thf、二氧六环、dcm、甲苯和dmf均购自商品供应商，例如安耐吉公司(energychemicalcompany)和aldrich化学公司。etoac、pe、ch3cn、nmp和dmso在使用前均用无水na2so4处理。[0128]以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。[0129]色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。[0130]1hnmr谱和13c/2d数据是在brukeravanceiii400mhz上收集得到。1hnmr谱以cdc13、dmso-d6、cd3od或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、brs(broadenedsinglet，宽单峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(hz)表示。[0131]lc/ms是在与agilent6120/6125质谱仪耦合的agilent1260(二元泵/dad检测器)上进行。[0132]方法1：[0133]柱：haloc182.7μm，4.6mm×30mm，流动相：mecn(0.05％hcooh)-water(0.05％hcooh)；梯度：从5％至95％的mecn，洗脱0.8min，保持0.8min，总运行时间是2.0min；流速：1.8ml/min；柱温：45℃；[0134]方法2：[0135]柱：haloc182.7μm，4.6mm×50mm，流动相：mecn(0.025％三氟乙酸)-水(0.025％三氟乙酸)；梯度：从5％至95％的mecn，洗脱1.0min，保持1.0min，总运行时间是2.5min；流速：1.8ml/min；柱温：45℃。[0136]由rp-hplc进行纯度测试：[0137]在rp-hplc上进行化合物纯度测试(shimadzu2010/2030)[0138]方法1：[0139]柱：gemini4.6×150mm5um；流动相：h2o(0.05％三氟乙酸)-mecn(0.05％三氟乙酸)。梯度：[0140]从10％至100％的mecn，洗脱8分钟，保持2分钟。流速：1.2ml/min，柱温：35℃/40℃。方法2：[0141]柱：xbridge2.1×50mm，3.5um；流动相：h2o(0.05％三氟乙酸)-mecn(0.05％三氟乙酸)。梯[0142]度：从10％至100％的mecn，洗脱7分钟，保持1分钟。流速：0.8ml/min，柱温：35℃/40℃。[0143]由sfc进行化合物纯化：[0144]在配备uv检测器的tharp80上进行sfc纯化。[0145]方法：柱chiralpakad-h250mm，20mm，5μm，改性剂：30％etoh(0.2％nh4oh)。[0146]由rp-hplc进行化合物纯化：[0147]在gilson纯化系统(322或306泵和gx-281馏分收集器)，shimadzulc20ap和watersms触发纯化系统上进行rp-hplc纯化；[0148]方法1：[0149]柱geminic1821x150mm，5μmxbrigec1819x150mm，5μm，spolarc1820x150mm和ultimateaq-c1830x250mm，10μm[0150]流动相：[0151]1.mecn的水溶液(0.1％hcooh)，流速：20ml/min，50ml/min，柱30x250mm，10μm；波长：210-400nm。将样品注入dmso( 任选的甲酸和水)中，从10％至95％mecn的线性梯度，洗脱10分钟。[0152]2.mecn的水溶液(0.1％三氟乙酸)，流速：20ml/min，50ml/min，柱30x250mm，10μm；波长：210-400nm。将样品注入dmso( 任选的甲酸和水)中，从10％至95％mecn的线性梯度，洗脱10分钟。[0153]3.mecn的水溶液(0.1％nh3-h2o/10mmnh4ac)，流速：20ml/min，50ml/min，柱30x250mm，10μm；波长：210-400nm。将样品注入dmso( 任选的甲酸和水)中，从10％至95％mecn的线性梯度，洗脱10分钟。[0154]制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案1所示。除非另外说明，r1、r2、r3、r4、r5、ra、rb和w均具有如本发明所述的定义。[0155]合成方案1：[0156][0157]本发明式i的化合物可如方案1所示来合成得到。化合物(i)可用酰化试剂(例如rarb-cocl)酰化以形成酯，其可在路易斯(lewis)酸条件下重排以得到酮(ii)。使用nx1s(nx1s＝n-氯丁二酰胺、n-溴丁二酰胺或n-碘丁二酰胺)使酮卤化可得到化合物(iii)，其中x1＝cl、br或i。酚可使用标准条件(例如tf2o)转化成三氟甲磺酸酯(iv)。(iv)的三氟甲磺酸酯基团可在标准铃木(suzuki)条件或标准斯蒂尔(stille)条件下或者标准根岸(negishi)条件下与r2-m偶联得到(v)的衍生物，其中m为硼酸、硼酸酯或适当取代的金属(例如r2-sn(bu)4或zn-r2)。或者，r2-m可为烷基醚(其中m为h并且连接至羟基)，其与化合物(iii)的亲核取代是通过在碱性条件下加热以进行得到式(v)的衍生物。化合物(v)可使用乙二醇在酸性条件下加热得到化合物(vi)。(vi)的x1基团可在标准铃木(suzuki)条件或标准斯蒂尔(stille)条件下或者标准根岸(negishi)条件下与r3-m偶联，其中m为硼酸、硼酸酯或适当取代的金属(例如r3-b(oh)2、r3-sn(bu)4或zn-r3)，以得到(vii)的衍生物。化合物(vii)在酸性条件下脱除保护得到(viii)，再与盐酸羟胺在吡啶中加热，以得到化合物(ix)。化合物(ix)用适合的还原剂(例如雷尼镍等)和氨水反应，以得到(x)的衍生物。(xi)在碱性条件下与化合物(x)加热，以得到本发明式i的化合物(xii)。实施例[0158]实施例14-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0159][0160]步骤1)1-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮[0161]向4-氯-3-氟苯酚(3g，0.02mol)和alcl3(5.47g，0.04mol)的dcm(10ml)混合物中加入乙酰氯(1.93g，0.024mol)，将混合物于25℃下搅拌2h。然后蒸馏dcm，将残余物在140℃加热反应2h。冷却至室温后，混合物用10％hcl(20ml)淬灭，过滤固体。滤饼用水(20ml)洗，真空干燥，得到1-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(4g，收率93％)为棕色固体。ms(esi):187.0[m-h]-。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.17(s,1h),8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.07(d,j＝10.8hz,1h),2.63(s,3h)。[0162]步骤2)1-(5-氯-4-氟-2-羟基-3-碘苯基)乙-1-酮[0163]向1-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)乙酮(3g，15.9mmol)的hoac(30ml)溶液中加入nis(4.3g，19mmol)，将混合物加热至80℃反应16h。混合物用na2so3水溶液(20ml)淬灭，然后真空浓缩混合物。残余物用etoac(60ml)稀释，然后用盐水(30ml×3)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法(ea/pe＝1/5)纯化，得到1-(5-氯-4-氟-2-羟基-3-碘苯基)乙-1-酮(4g，76％收率)为黄色固体。ms(esi):314.9[m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.44(d,j＝2.0hz,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),2.66(s,3h)。[0164]步骤3)1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙-1-酮[0165]向1-(5-氯-4-氟-2-羟基-3-碘苯基)乙酮(1.1g，3.5mmol)和k2co3(0.97g，7mmol)的dmf(5ml)溶液中加入碘乙烷(0.82g，5.2mmol)，混合物于60℃下加热2h。冷却至室温后，混合物用etoac(40ml)稀释，然后用盐水(30ml×3)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法(ea/pe＝1/5)纯化，得到1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙-1-酮(1.2g，91％收率)为黄色油状物。ms(esi):342.7[m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.4hz,1h),3.97(q,j＝6.8hz,2h),2.63(s,3h),1.50(t,j＝6.8hz,4h)。[0166]步骤4)2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷[0167]向1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙酮(1.2g，3.5mmol)和乙二醇(0.43g，7mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入ptsa(60mg，0.3mmol)，将混合物用迪安-斯达克(dean-stark)分水器回流加热16小时。冷却至室温后，混合物用etoac(30ml)稀释，然后用nahco3(30ml)水溶液洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法(ea/pe＝1/5)纯化，得到2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷(1g，71％收率)为无色油状物。ms(esi):386.8[m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.8hz,1h),4.13-4.05(m,3h),3.85-3.82(m,2h),1.74(s,3h),1.50(t,j＝6.8hz,3h)。[0168]步骤5)(e)-3-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酸乙酯[0169]将2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷(800mg，2.07mmol)、丙-2-烯酸乙酯(414mg，4.14mmol)、二乙酸钯(46.5mg，0.2mmol)、三邻甲苯基膦(63mg，0.2mmol)和et3n(419mg，4.14mmol)的dma(20ml)溶液在90℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物用etoac(70ml)稀释，然后用盐水(30ml×3)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法(ea/pe＝1/5)纯化，得到(e)-3-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酸乙酯(650mg，83.2％收率)为无色油状物。ms(esi):359.1[m h] 。[0170]步骤6)3-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-4-硝基丁酸乙酯[0171]将(e)-3-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酸乙酯(1g，2.8mmol))的硝基甲烷(0.85g，14mmol)溶液中加入dbu(0.47g，3mmol)，混合物于60℃下搅拌16h。混合物用etoac(60ml)稀释，然后用盐水(40ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩，残余物经硅胶色谱法(ea/pe＝1/5)纯化，得到3-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-4-硝基丁酸乙酯(500mg，39.3％收率)为无色油状物。ms(esi):420.1[m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.8hz,1h),4.86-4.80(m,1h),4.72-4.66(m,1h),4.53-4.43(m,1h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),4.08-4.00(m,3h),3.87-3.80(m,2h),2.90-2.83(m,1h),2.78-2.72(m,1h),1.72(s,3h),1.49(t,j＝6.8hz,3h),1.23(t,j＝7.2hz,3h)。[0172]步骤7)4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮[0173]将3-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-4-硝基丁酸乙酯(500mg，0.43mmol)和雷尼镍(70mg，1.19mmol)的etoh(20ml)溶液用h2气球氢化，并将混合物在25℃下搅拌2h。然后过滤混合物，真空浓缩滤液。将残余物溶于甲苯(30ml)，混合物在110℃下加热16h。冷却至室温后，混合物真空浓缩，得到4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(400mg，78％收率)为白色固体。ms(esi):344.1[m h] 。[0174]步骤8)4-(3-乙酰基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0175]向4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(400mg，1.16mmol)的meoh(20ml)溶液中加入6nhcl(4ml)，混合物在25℃下搅拌16小时。混合物真空浓缩，残余物用nahco3水溶液(20ml)稀释。混合物用etoac(30mlx2)萃取，合并的有机层用盐水(30ml)洗，经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法(pe/ea＝1/2)纯化，得到4-(3-乙酰基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(200mg，48.5％收率)为白色固体。ms(esi):300.1[m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.4hz,1h),4.26-4.17(m,1h),3.86(q,j＝7.2hz,2h),3.73-3.68(m,2h),3.63-3.58(m,1h),2.75-2.65(m,2h),2.61(s,3h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)。[0176]步骤9)(e)-4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮[0177]向4-(3-乙酰基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(50mg，0.17mmol)和吡啶(26mg，0.33mmol)的etoh(20ml)溶液中加入nh2oh.hcl(13mg，0.18mmol)，混合物于70℃下加热16h。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，残余物用etoac(30ml)稀释，然后用盐水(20ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩，得到(e)-4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮(50mg，85％收率)为黄色固体。ms(esi):315.0[m h] 。[0178]步骤10)4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0179]将(e)-4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮(35mg，0.11mmol)、雷尼镍(7mg，0.11mmol)和噻吩(9.4mg，0.11mmol)的meoh(10ml)和nh3.h2o(1ml)混合物于25℃下氢化16小时。然后将混合物过滤，真空浓缩滤液，得到4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(30mg，71.8％收率)为白色固体。ms(esi):283.9[m-nh3 h] 。[0180]步骤11)4-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0181]将4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(30mg，0.1mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(21mg，0.1mmol)和diea(26mg，0.2mmol)的2-戊醇(10ml)溶液于90℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩。残余物用etoac(60ml)稀释，然后用盐水(40ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度40％至60％)纯化，得到4-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(20mg，40％收率)为白色固体。ms(esi):476.1[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.53(d,j＝7.2hz,1h),8.00(d,j＝2.4hz,1h),7.83(s,1h),7.71-7.55(m,2h),7.49(d,j＝8.4,1h),5.62-5.56(m,1h),4.15-4.09(m,1h),4.06-4.00(m,1h),3.91-3.83(m,1h),3.64-3.55(m,1h),3.30-3.22(m,1h),2.61-2.55(m,1h),2.45(s,3h),2.40-2.34(m,1h),1.47(d,j＝6.8hz,3h),1.41(t,j＝6.8,3h)。[0182]实施例24-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0183][0184]步骤1)1-(5-氯-4-氟-2-羟苯基)乙-1-酮[0185]向4-氯-3-氟苯酚(3g，0.02mol)和alcl3(5.47g，0.04mol)的dcm(10ml)混合物中加入乙酰氯(1.93g，0.024mol)，将所得混合物在25℃下搅拌2h。然后蒸馏dcm，将残余物在140℃下加热2h。冷却至室温后，混合物用10％hcl(20ml)淬灭，过滤固体。滤饼用水(20ml)洗，真空干燥，得到1-(5-氯-4-氟-2-羟苯基)乙-1-酮(4g，收率93％)为棕色固体。ms(esi):187.0[m-h]-。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.17(s,1h),8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.07(d,j＝10.8hz,1h),2.63(s,3h)。[0186]步骤2)1-(5-氯-4-氟-2-羟基-3-碘苯基)乙-1-酮[0187]向1-(5-氯-4-氟-2-羟苯基)乙酮(3g，15.9mmol)的hoac(30ml)溶液中加入nis(4.3g，19mmol)，将混合物加热至80℃反应16h。混合物用na2so3水溶液(20ml)淬灭，然后真空浓缩混合物。残余物用etoac(60ml)稀释，然后用盐水(30ml×3)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法(ea/pe＝1/5)纯化，得到1-(5-氯-4-氟-2-羟基-3-碘苯基)乙-1-酮(4g,76％收率)为黄色固体。ms(esi):314.9[m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.44(d,j＝2.0hz,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),2.66(s,3h)。[0188]步骤3)1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙-1-酮[0189]向1-(5-氯-4-氟-2-羟基-3-碘苯基)乙酮(1.1g，3.5mmol)和k2co3(0.97g，7mmol)的dmf(5ml)溶液中加入碘乙烷(0.82g，5.2mmol)，混合物于60℃下加热2h。冷却至室温后，混合物用etoac(40ml)稀释，然后用盐水(30ml×3)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法(ea/pe＝1/5)纯化，得到1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙-1-酮(1.2g，91％收率)为黄色油状物。ms(esi):342.7[0190][m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.4hz,1h),3.97(q,j＝6.8hz,2h),2.63(s,3h),1.50(t,j＝6.8hz,4h)。[0191]步骤4)2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷[0192]向1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙酮(1.2g，3.5mmol)和乙二醇(0.43g，7mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入ptsa(60mg，0.3mmol)，将混合物用迪安-斯达克(dean-stark)分水器回流加热16小时。冷却至室温后，混合物用etoac(30ml)稀释，用nahco3(30ml)水溶液洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法(ea/pe＝1/5)纯化，得到2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷(1g，71％收率)为无色油状物。ms(esi):386.8[m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.8hz,1h),4.13-4.05(m,3h),3.85-3.82(m,2h),1.74(s,3h),1.50(t,j＝6.8hz,3h)。[0193]步骤5)(e)-3-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酸乙酯[0194]将2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷(800mg，2.07mmol)、丙-2-烯酸乙酯(414mg，4.14mmol)、二乙酸钯(46.5mg，0.2mmol)、三邻甲苯基膦(63mg，0.2mmol)和et3n(419mg，4.14mmol)的dma(20ml)溶液在90℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物用etoac(70ml)稀释，然后用盐水(30ml×3)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法(ea/pe＝1/5)纯化，得到(e)-3-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酸乙酯(650mg，83.2％收率)为无色油状物。ms(esi):359.1[m h] 。氟苯基)吡咯烷-2-酮(40mg，67％收率)为浅白色固体。ms(esi):250.1[m-nh3 h] 。[0205]步骤11)4-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0206]将4-(3-(1-氨基乙基)-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(40mg，0.13mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(28mg，0.13mmol)和diea(34mg，0.27mmol)的2-戊醇(5ml)溶液在80℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩，残余物用etoac(50ml)稀释。混合物用盐水(30mlx2)洗，有机层经na2so4干燥，浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度30％至60％)纯化，得到4-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(25mg，39％收率)为白色固体。ms(esi):442.2[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.66(d,j＝7.2hz,1h),8.01(d,j＝1.6hz,1h),7.80(s,1h),7.64-7.42(m,2h),7.34-7.28(m,1h),7.04-6.98(m,1h),5.68-5.61(m,1h),4.10-3.98(m,2h),3.88-3.82(m,1h),3.62-3.51(m,1h),3.31-3.24(m,1h),2.58-2.54(m,1h),2.44(s,3h),2.38-2.31(m,1h),1.46(d,j＝6.8hz,3h),1.41(t,j＝7.2,3h)。[0207]实施例34-{3-[(1s)-1-{[6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}-nn-二甲基吡啶-2-甲酰胺[0208][0209]步骤1)4-溴-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺[0210]向4-溴吡啶-2-羧酸(1.1g，5.40mmol)、二甲胺(0.66g，8.10mmol)的dcm(15ml)混合物中加入hatu(3.08g，8.10mmol)和diea(1.4g，10.8mmol)，然后将混合物在室温下搅拌5小时。lcms显示反应完成。混合物用水(60ml)稀释，然后混合物用dcm(30ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mlx4)洗，经na2so4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(pe:ea＝2/1)纯化，得到4-溴-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺(1.10g，70.7％收率)为白色固体。ms(esi):229.9[m h] 。[0211]步骤2)nn-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺[0212]在室温下，向4-溴-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺(1.0g，4.4mmol)的二氧六环(15ml)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.34g，5.2mmol)、pd(dppf)cl2(0.32g，0.4mmol)和koac(1.30g，13.2mol)。混合物于80℃下搅拌6h。lcms显示得到产物。溶液真空浓缩，得到nn-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(1.10g，63.6％收率)为黑色油状物，直接用于下一步骤。ms(esi):299.1[m na] 。[0213]步骤3)1-(5-氯-2-羟基-3-碘-4-甲基苯基)乙酮[0214]在室温下，向1-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)乙酮(0.9g，4.9mmol)的hoac(15ml)溶液中加入nis(1.64g，7.3mmol)。混合物在80℃下搅拌16h。lcms显示主峰为产物。反应用饱和na2so3水溶液(10ml)淬灭。真空浓缩溶液，用dcm(50ml×3)萃取。有机层用盐水(50mlx3)洗，经na2so4干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱(200-300目，pe:ea＝1:1)纯化，得到1-(5-氯-2-羟基-3-碘-4-甲基苯基)乙酮(1.1g，73.3％收率)为黄色油状物。ms(esi):311.8[m h] 。[0215]步骤4)1-(5-氯-3-碘-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮[0216]在室温下，向1-(5-氯-2-羟基-3-碘-4-甲基苯基)乙酮(1.1g，3.5mmol)的dmf(15ml)溶液中加入mei(1.51g，10.5mmol)和k2co3(0.98g，7.0mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。lcms显示反应完成。混合物用水(80ml)稀释，然后用etoac(50ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mlx4)洗，经na2so4干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱(200-300目，pe:ea＝2:1)纯化，得到1-(5-氯-3-碘-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮(0.90g，78.2％收率)为黄色油状物。ms(esi):324.9[m h] 。[0217]步骤5)4-(3-乙酰基-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺[0218]向1-(5-氯-3-碘-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮(0.9g，2.8mmol)的二氧六环(40ml)和h2o(10ml)溶液中加入n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(1.16g，4.2mmol)、pd(dppf)cl2(0.23g，0.2mmol)和cs2co3(1.82g，5.6mmol)。将混合物在n2和100℃下搅拌16小时。lcms显示主峰为产物。混合物真空浓缩，然后用水(60ml)稀释。混合物用dcm(50mlx3)萃取，合并的有机层用盐水(100mlx2)洗，经na2so4干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱(200-300目，pe:ea＝2:1)纯化，得到4-(3-乙酰基-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺(0.82g，67.8％收率)为白色固体。ms(esi):347.0[m h] 。[0219]步骤6)4-{3-氯-5-[(1e)-1-(羟基亚氨基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺[0220]在室温下，向4-(3-乙酰基-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.29mmol)的etoh(5ml)溶液中加入nh2oh.hcl(30.0mg，0.43mmol)和吡啶(45.60mg，0.58mmol)。将混合物在70℃下加热8小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物，用水(30ml)稀释。溶液用dcm(30mlx3)萃取，合并的有机层用盐水(30mlx3)洗，经na2so4干燥，减压浓缩。残余物经快速色谱法(200-300目，pe:ea＝2:1)纯化，得到4-{3-氯-5-[(1e)-1-(羟基亚氨基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺(80mg，61.4％收率)为透明油状物。ms(esi):362.0[m h] 。[0221]步骤7)4-[3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基]-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺[0222]在室温下，向4-{3-氯-5-[(1e)-1-(羟基亚氨基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺(80mg，0.22mmol)的nh3.h2o(5ml)的溶液中加入雷尼镍(50mg)和噻吩(0.5ml)。混合物在h2下于室温下搅拌4小时。lcms显示反应完成。过滤反应，滤液真空浓缩，得到4-[3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基]-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺(70mg，94.1％收率)为透明油状物。ms(esi):348.1[m h] 。[0223]步骤8)4-{3-[(1s)-1-{[6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}-nn-二甲基吡啶-2-甲酰胺3-乙氧基-2-(5-氧代吡咯烷-3-基)苄腈(30mg，70.6％收率)为黄色固体。ms(esi):307.8[m h] 。[0233]步骤4)4-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氯-3-乙氧基-2-(5-氧代吡咯烷-3-基)苄腈[0234]将4-(1-氨基乙基)-6-氯-3-乙氧基-2-(5-氧代吡咯烷-3-基)苄腈(30mg，0.1mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(21mg，0.1mmol)和diea(25mg，0.19mmol)的2-戊醇(5ml)溶液在90℃下加热16小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，残余物用etoac(40ml)稀释。混合物用盐水(30mlx2)洗，分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度20％至50％)纯化，得到4-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氯-3-乙氧基-2-(5-氧代吡咯烷-3-基)苄腈(10.1mg，20％收率)为白色固体。ms(esi):483.1[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.50(d,j＝6.4hz,1h),7.99-7.93(m,2h),7.79-7.65(m,2h),7.60(d,j＝3.6hz,1h),5.57-5.53(m,1h),4.32-4.22(m,2h),3.92-3.88(m,1h),3.69-3.61(m,1h),3.51-3.44(m,1h),2.61-2.57(m,2h),2.46(s,3h),1.49(d,j＝4.8hz,3h),1.44(t,j＝6.8hz,3h)。[0235]实施例54-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮[0236][0237]步骤1)1-(5-氯-2-羟基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮[0238]向1-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)乙-1-酮的乙酸(15ml)溶液中加入nis(3.48g，15.5mmol)，将混合物加热至80℃反应16h。冷却至常温，用na2so3(10ml)淬灭。混合物浓缩并用dcm(50mlx3)萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗三次(50mlx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶色谱法(pe:ea＝3:1)纯化得到1-(5-氯-2-羟基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮(2.5g，76.0％收率)为黄色液体。ms(esi):310.9[m h] 。步骤2)1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮[0239]向1-(5-氯-2-羟基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮(1.5g,4.80mmol)的dmf(10ml)溶液中加入碘乙烷(1.12g，7.20mmol)和k2co3(1.33g，9.60mmol)，将混合物升温至60℃搅拌16h。混合物用水稀释(80ml)，用dcm(50mlx3)萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗四次(30mlx4)，经无水na2so4干燥，浓缩，残余物经硅胶色谱分离(pe:ea＝3:1)纯化得到1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮(1.55g，95.0％收率)为黄色液体。ms(esi):338.6[m h] 。[0240]步骤3)2-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷[0241]向1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙-1-酮的甲苯溶液(50ml)中加入乙二醇(0.57g，9.2mmol)和ptsa(0.08g，0.4mmol)，将混合物用氮气保护，升温至130℃搅拌24h。1-(羟基亚氨基)乙基)-2-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(102mg，97.1％收率)为透明液体。ms(esi):311.1[m h] 。[0252]步骤9)4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮[0253]将4-(3-氯-6-乙氧基-5-((1e)-1-(羟基亚氨基)乙基)-2-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(102mg，0.33mmol)、雷尼镍(raney-ni，50mg)、噻吩(0.5ml)和nh3.h2o(5ml)的混合物于25℃下氢化4h。混合物过滤，真空浓缩滤液，得到4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(90mg，92.4％收率)为黄色油状物。ms(esi):280.7[m h] 。[0254]步骤10)4-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮[0255]将4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(90mg，0.30mmol)、2-戊醇(5ml)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-胺(54.20mg，0.26mmol)和diea升温至90℃搅拌4h。冷却至室温，加入水(50ml)稀释，然后用dcm(30mlx3)萃取,合并有机相用饱和食盐水洗(30mlx3)，经无水na2so4干燥，混合物真空浓缩，残余物经制备型hplc(acn‑‑h2o(0.1％fa)梯度:30％-50％)纯化得到4-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(46.5mg，32.50％收率)为白色固体。ms(esi):471.9[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.68(d,j＝5.4hz,1h),8.04(s,1h),7.91(d,j＝3.3hz,1h),7.35(d,j＝3.5hz,1h),5.66-5.51(m,1h),4.37-4.25(m,1h),4.15-3.99(m,1h),3.85-3.68(m,1h),3.67-3.61(m,1h),3.34-3.14(m,2h),2.62-2.53(m,1h),2.45(s,3h),2.40-2.30(m,1h),2.25(d,j＝0.8hz,3h),1.46(dd,j＝6.8,2.2hz,3h),1.40(t,j＝6.8hz,3h)。[0256]实施例64-(3-(1-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0257][0258]步骤1)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯[0259]向4,6-二氯嘧啶-5-羧酸(950mg，4.67mmol)和dmf(34mg，0.47mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中慢慢滴入氯化亚砜(1.67g，14mmol)，混合物在60℃下搅拌16小时。溶液减压浓缩，得到4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(1g，91.28％)为黄色油状物。ms(esi):210.9[m h] 。[0260]步骤2)n’‑乙酰基-4,6-二氯嘧啶-5-碳酰肼[0261]在室温下，向乙酰肼(1.5g，20mmol)和diea(18g，0.14mol)的dcm(80ml)溶液中慢慢加入4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(4.2g，20mmol)的dcm(50ml)溶液，在室温下搅拌2小时。混合物用水(200ml)淬灭后用二氯甲烷(300ml)萃取，合并的有机层用盐水(200ml)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得n’‑乙酰基-4,6-二氯嘧啶-5-碳酰肼(350mg，10.37％收率)为黄色固体。ms(esi):248.8[m h] 。[0262]步骤3)n’‑乙酰基-4-氨基-6-氯嘧啶-5-碳酰肼[0263]向n’‑乙酰基-4,6-二氯嘧啶-5-碳酰肼(350mg，1.4mmol)的1,4-二氧六环(50ml)溶液中加入氨水(10ml)，混合物在室温下搅拌2小时。溶液减压浓缩，浓缩液经硅胶色谱法(甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化得到n’‑乙酰基-4-氨基-6-氯嘧啶-5-碳酰肼(350mg，97.62％收率)为黄色固体。ms(esi):230.0[m h] 。[0264]步骤4)6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺[0265]在室温下，向n’‑乙酰基-4-氨基-6-氯嘧啶-5-碳酰肼(325mg，1.52mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入伯吉斯试剂(726mg，3.04mmol)，混合物在110℃下搅拌1小时。降至室温后，混合物用etoac(100ml)稀释，用饱和食盐水(50ml)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得到6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(115mg，33.87％收率)为白色固体。ms(esi):211.9[m h] 。[0266]步骤5)4-(3-(1-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0267]将4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(30mg，0.1mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(21mg，0.1mmol)和n,n-二异丙基乙胺(26mg，0.2mmol)溶于2-戊醇(10ml)，将混合物在90℃下搅拌9小时。溶液减压浓缩，加入乙酸乙酯(30ml)稀释，用饱和氯化钠溶液洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经高效制备液相(acn-h2o(0.1％fa)梯度40％-60％)得到(4-(3-(1-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(11.3mg，24％收率)为白色固体。ms(esi):476.1[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.42-8.37(m,1h),8.01(d,j＝2.6hz,1h),7.84(s,1h),7.45-7.20(m,3h),5.64-5.57(m,1h),4.15-4.09(m,1h),4.06-4.00(m,1h),3.90-3.83(m,1h),3.65-3.58(m,1h),3.29-3.24(m,1h),2.59(s,3h),2.54(dd,j＝3.9,2.0hz,1h),2.38-2.30(m,1h),1.48-1.38(m,6h)。[0268]实施例7(s)-4-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺[0269][0270]步骤1)4-溴-n,n-二甲基吡啶酰胺[0271]向4-溴吡啶甲酸(796mg，3.94mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二甲胺盐酸盐(482mg，5.91mmol)、n,n-二异丙基乙胺(1.5g，11.82mmol)和hatu(3g，7.88mmol)，并在室温搅拌16小时。混合物用水(20ml)淬灭，然后用二氯甲烷(60ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到4-溴-n,n-二甲基吡啶酰胺(630mg，62.81％收率)为黄色油状物。ms(esi):230.9[m h] 。[0272]步骤2)n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺[0273]向4-溴-n,n-二甲基吡啶酰胺(315mg，1.38mmol)和双联频哪醇硼酸酯(419mg，1.65mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入无水乙酸钾(405mg，4.13mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(112mg，0.14mmol)，将混合物在80℃下搅拌16小时。混合物真空浓缩，得到n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(265mg，70％收率)为黄色油状物，粗品直接用于下一步反应。ms(esi):195.0[m h] 。[0274]步骤3)4-(3-乙酰基-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺[0275]向n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(265mg，1.37mmol)和1-(5-氯-4-氟-3-碘-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(448.7mg，1.37mmol)的二氧六环(25ml)和水(5ml)溶液中加入碳酸钾(565.5mg，4.10mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(111.5mg，0.14mmol)，混合物在80℃下搅拌16小时。将溶液减压浓缩，加入乙酸乙酯(200ml)稀释，用饱和氯化钠溶液洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝97:3)得到4-(3-乙酰基-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺为黄色油状物(263mg，49.4％收率)。ms(esi):350.5[m h] 。[0276]步骤4)(e)-4-(3-氯-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)-6-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺[0277]向在氮气保护下的4-(3-乙酰基-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺(62mg，0.18mmol)和盐酸羟胺(18.4mg，0.27mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入吡啶(42mg，0.53mmol)，在60℃下搅拌16小时。将溶液减压浓缩，加入乙酸乙酯(30ml)稀释，用饱和氯化钠溶液洗，有机相经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到(e)-4-(3-氯-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)-6-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺(60mg，74.21％收率)为黄色油状物。ms(esi):366.0[m h] 。[0278]步骤5)4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺[0279]向(e)-4-(3-氯-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)-6-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺(58mg，0.16mmol)和雷尼镍(20mg)的甲醇(30ml)混合物中加入氨水(2ml，20％)和噻吩(2ml)，混合物在氢气下搅拌15小时。过滤混合物，用甲醇(30ml)清洗滤饼。滤液减压浓缩，得到4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺(55mg，83.80％收率)为黄色油状物。ms(esi):351.9[m h] 。[0280]步骤6)(s)-4-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺[0281]向4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺(46mg，0.13mmol)和6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(28mg，0.13mmol)的仲戊醇(10ml)溶液中入加n,n-二异丙基乙胺(68mg，0.52mmol)，混合物在90℃下搅拌9小时。将溶液减压浓缩，加入二氯甲烷(30ml)稀释，用饱和氯化钠溶液洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品通过高效制备液相(acn-h2o(0.1％fa)梯度30-70)，得到(s)-4-(3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基)-n,n-二甲基吡啶酰胺(8.7mg，12.61％收率)为白色固体。ms(esi):527.8[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.73(dd,j＝5.1,0.7hz,1h),8.66(d,j＝7.2hz,1h),8.00(s,1h),7.75-7.42(m,5h),5.62(dd,j＝14.0,7.0hz,1h),3.45(s,3h),3.03(s,3h),2.97(s,3h),2.46(s,3h),1.54(d,j＝6.9hz,3h)。[0282]实施例8(s)-4-(3-((r)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0283][0284]步骤1)(r)-4-(3-乙酰基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0285]将实施例1步骤8合成的4-(3-乙酰基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(1100.0mg)经手性柱色谱分离纯化(方法：sfctharprep80，柱：chiralpakic250mm×20mm，5μm，洗脱剂：35％etoh(nh4oh0.2％)，流速：40g/min)得到(r)-4-(3-乙酰基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(260.2mg)。ms(esi):300.1[m h] 。[0286]步骤2)(r,e)-4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮[0287]向(r)-4-(3-乙酰基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(50.1mg，0.17mmol)和吡啶(26.2mg，0.33mmol)的etoh(25ml)溶液中加入nh2oh.hcl(13.8mg，0.19mmol)，混合物于70℃下加热18h。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，残余物用etoac(30ml)稀释，然后用盐水(20ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩，得到(r,e)-4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮(50.9mg，86.5％收率)为黄色固体。ms(esi):315.0[m h] 。[0288]步骤3)(4r)-4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0289]向(r,e)-4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮(38mg，0.12mmol)、雷尼镍(10.1mg，0.16mmol)和噻吩(13.6mg，0.11mmol)的meoh(10ml)和nh3.h2o(1.5ml)混合物于25℃下氢化16小时。然后将混合物过滤，真空浓缩滤液，得到(4r)-4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(26.5mg，63.4％收率)为白色固体。ms(esi):283.9[m-nh3 h] 。[0290]步骤4)(r)-4-(3-((r)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0291]将(4r)-4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(25.0mg)经手性柱色谱分离纯化(方法：sfctharprep80，柱：chiralpakic250mm×20mm，5μm，洗脱剂：40％etoh(nh4oh0.2％)，流速：40g/min)，得到(r)-4-(3-((r)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(10.1mg)。[0292]步骤5)(s)-4-(3-((r)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0293]将(r)-4-(3-((r)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(10.2mg，0.03mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(7mg，0.03mmol)和diea(13.1mg，0.1mmol)的2-戊醇(5ml)溶液于90℃下加热20小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩。残余物用etoac(30ml)稀释，然后用盐水(20ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度40％至60％)纯化，得到(s)-4-(3-((r)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(5.9mg，34.8％收率)为白色固体。ms(esi):476.1[m h] 。[0294]实施例9(r)-4-(3-((r)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0295][0296]步骤1)(s)-4-(3-乙酰基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0297]将实施例1步骤8合成的4-(3-乙酰基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(1100.0mg)经手性柱色谱分离纯化(方法：sfctharprep80，柱：chiralpakic250mm×20mm，5μm，洗脱剂：35％etoh(nh4oh0.2％)，流速：40g/min)得到(s)-4-(3-乙酰基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(278.9mg)。ms(esi):300.1[m h] 。[0298]步骤2)(s,e)-4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮[0299]向(s)-4-(3-乙酰基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(50.5mg，0.18mmol)和吡啶(26.3mg，0.33mmol)的etoh(25ml)溶液中加入nh2oh.hcl(13.7mg，0.19mmol)，混合物于70℃下加热16h。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，残余物用etoac(30ml)稀释，然后用盐水(20ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩，得到(s,e)-4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮(56.1mg，95.3％收率)为黄色固体。ms(esi):315.0[m h] 。[0300]步骤3)(4s)-4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0301]向(s,e)-4-(3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮(38.2mg，0.12mmol)、雷尼镍(10.1mg，0.16mmol)和噻吩(13.5mg，0.11mmol)的meoh(10ml)和nh3.h2o(1.5ml)混合物于25℃下氢化16小时。然后将混合物过滤，真空浓缩滤液，得到(4s)-4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(27.7mg，66.3％收率)为白色固体。ms(esi):283.9[m-nh3 h] 。[0302]步骤4)(s)-4-(3-((r)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0303]将(4s)-4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(27.7mg)经手性柱色谱分离纯化(方法：sfctharprep80，柱：chiralpakic250mm×20mm，5μm，洗脱剂：40％etoh(nh4oh0.2％)，流速：40g/min)得到(s)-4-(3-((r)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(16.1mg)。[0304]步骤5)(r)-4-(3-((r)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0305]将(s)-4-(3-((r)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(10.1mg，0.03mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(7.0mg，0.03mmol)和diea(13.2mg，0.1mmol)的2-戊醇(6.0ml)溶液于90℃下加热12小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩。残余物用etoac(30ml)稀释，然后用盐水(20ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度40％至60％)纯化，得到(r)-4-(3-((r)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(5.5mg，32.4％收率)为白色固体。ms(esi):476.1[m h] 。[0306]实施例10(s)-4-(3-((s)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0307][0308]步骤1)(r)-4-(3-((s)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0309]将(4r)-4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(25.0mg)经手性柱色谱分离纯化(方法：sfctharprep80，柱：chiralpakic250mm×20mm，5μm，洗脱剂：40％etoh(nh4oh0.2％)，流速：40g/min)，得到(r)-4-(3-((s)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(12.7mg)。[0310]步骤2)(s)-4-(3-((s)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0311]将(r)-4-(3-((s)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(12.0mg，0.03mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(10mg，0.04mmol)和diea(13.2mg，0.1mmol)的2-戊醇(6.0ml)溶液于90℃下加热12小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩。残余物用etoac(30ml)稀释，然后用盐水(20ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度40％至60％)纯化，得到(s)-4-(3-((s)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(7.3mg，36.1％收率)为白色固体。ms(esi):476.1[m h] 。[0312]实施例11(r)-4-(3-((s)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0313][0314]步骤1)(s)-4-(3-((s)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0315]将(4s)-4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(27.7mg)经手性柱色谱分离纯化(方法：sfctharprep80，柱：chiralpakic250mm×20mm，5μm，洗脱剂：40％etoh(nh4oh0.2％)，流速：40g/min)得到(s)-4-(3-((s)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(18.2mg)。[0316]步骤2)(r)-4-(3-((s)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0317]将(s)-4-(3-((s)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(15.0mg，0.04mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(10.2mg，0.04mmol)和diea(13.1mg，0.1mmol)的2-戊醇(6.0ml)溶液于90℃下加热19小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩。残余物用etoac(30ml)稀释，然后用盐水(20ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度40％至60％)纯化，得到(r)-4-(3-((s)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(7.1mg，28.4％收率)为白色固体。ms(esi):476.1[m h] 。[0318]实施例124-(3-((r)1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮[0319][0320]步骤1)4-(3((r)-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮[0321]将4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(150.0mg)经手性柱色谱分离纯化(方法：sfctharprep80，柱：chiralpakic250mm×20mm，5μm，洗脱剂：40％etoh(nh4oh0.2％)，流速：40g/min)，得到4-(3((r)-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(38.9mg)。[0322]步骤2)4-(3-((r)1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮[0323]将4-(3((r)-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(35.0mg，0.12mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(28.1mg，0.12mmol)和diea(26.5mg，0.2mmol)的2-戊醇(5.0ml)溶液于90℃下加热19小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩。残余物用etoac(30ml)稀释，然后用盐水(20ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度40％至60％)纯化，得到(s)-4-(3-((r)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(22.2mg，40.1％收率)为白色固体。ms(esi):471.9[m h] 。[0324]实施例134-(3-((s)1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮[0325][0326]步骤1)4-(3((s)-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮[0327]将4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(150.0mg)经手性柱色谱分离纯化(方法：sfctharprep80，柱：chiralpakic250mm×20mm，5μm，洗脱剂：40％etoh(nh4oh0.2％)，流速：40g/min)，得到4-(3((s)-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(39.6mg)。[0328]步骤2)4-(3-((s)1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮[0329]将4-(3((s)-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(35.1mg，0.12mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(28.5mg，0.12mmol)和diea(26.1mg，0.2mmol)的2-戊醇(5.0ml)溶液于90℃下加热19小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩。残余物用etoac(30ml)稀释，然后用盐水(20ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度40％至60％)纯化，得到(s)-4-(3-((s)-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(20.1mg，36.3％收率)为白色固体。ms(esi):471.9[m h] 。[0330]实施例14(s)-4-(3-((r)-1-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0331][0332]将(r)-4-(3-((r)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(10.1mg，0.03mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(7.1mg，0.03mmol)和diea(15.6mg，0.12mmol)的2-戊醇(5.0ml)溶液于80℃下加热24小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩。残余物用etoac(30ml)稀释，然后用盐水(20ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度40％至60％)纯化，得到(s)-4-(3-((r)-1-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(4.7mg，30.1％收率)为白色固体。ms(esi):476.1[m h] 。[0333]实施例15(s)-4-(3-((s)-1-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0334][0335]将(r)-4-(3-((s)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(15.1mg，0.04mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(10.5mg，0.04mmol)和diea(16.8mg，0.13mmol)的2-戊醇(5.0ml)溶液于90℃下加热16小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩。残余物用etoac(30ml)稀释，然后用盐水(20ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度40％至60％)纯化，得到(s)-4-(3-((s)-1-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(4.7mg，32.8％收率)为黄色固体。ms(esi):476.1[m h] 。[0336]实施例16(r)-4-(3-((r)-1-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0337][0338]将(s)-4-(3-((r)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(12.6mg，0.04mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(8.8mg，0.04mmol)和diea(15.3mg，0.12mmol)的2-戊醇(6.0ml)溶液于90℃下加热12小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩。残余物用etoac(10ml)稀释，然后用盐水(10ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度40％至60％)纯化，得到(r)-4-(3-((r)-1-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(6.3mg，31.8％收率)为白色固体。ms(esi):476.1[m h] 。[0339]实施例17(r)-4-(3-((s)-1-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0340][0341]将(s)-4-(3-((r)-1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(10.6mg，0.03mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(7.2mg，0.03mmol)和diea(13.5mg，0.1mmol)的2-戊醇(6.0ml)溶液于90℃下加热12小时。冷却至室温后，混合物真空浓缩。残余物用etoac(10ml)稀释，然后用盐水(10ml×2)洗。分离的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经制备型hplc(acn-h2o0.1fa，梯度40％至60％)纯化，得到(r)-4-(3-((s)-1-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(7.1mg，42.7％收率)为白色固体。ms(esi):476.1[m h] 。[0342]实施例18(r)-4-(3-((s)1-((6-氨基-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0343][0344]步骤1)5-碘-2-甲基-2h-四唑[0345]向2-甲基-1,2,3,4-四唑基-5-胺(5g，50.5mmol)，碘化亚铜(9.62g，50.5mmol)和ch2i2(68g，0.25mol)的thf(50ml)溶液中加入亚硝酸异戊酯(21.3g，0.18mol)，混合物升温至60℃搅拌2h。冷却至室温，混合物用etoac(100ml)稀释，然后用饱和食盐水洗(60mlx2)。有机相经na2so4干燥，真空浓缩。残余物经柱色谱分离纯化(ea/pe＝1/10)，得到5-碘-2-甲基-2h-四唑(3.6g，32.3％收率)为白色固体。ms(esi):210.8[m h] 。[0346]步骤2)2-甲基-5-(叔丁基锡)-2h-四唑[0347]在-78℃下，向5-碘-2-甲基-2h-四唑(2.0g，9.5mmol)的thf(30ml)溶液中缓慢滴加正丁基锂(5.9ml，14mmol)，继续搅拌1h。然后加入(n-bu)3sncl(4.64g，14.25mmol)，混合物升温至25℃继续搅拌4h。然后用nh4cl水溶液(50ml)淬灭，用etoac(50mlx3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(40mlx2)，经无水na2so4干燥，真空浓缩，残余物经柱色谱分离纯化(pe/ea＝20/1)，得到2-甲基-5-(叔丁基锡)-2h-四唑(2.58g，65.2％收率)为黄色油状物。ms(esi):374.9[m h] 。[0348]步骤3)4,6-二甲氧基-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶[0349]向5-溴-4,6-二甲氧基嘧啶(500mg，2.28mmol)的dmf(20ml)溶液中加入2-甲基-5-(三叔丁基锡)-2h-四唑(1.7g，4.57mmol)和pd(dppf)cl2(370mg，0.46mmol)，混合物升温至120℃搅拌24h。冷却至室温，然后真空浓缩，残余物用水稀释(50ml)，然后用etoac(50mlx3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(40mlx2)，经无水na2so4干燥，真空浓缩。残余物经柱色谱分离纯化(pe/ea＝2/1)得到4,6-二甲氧基-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶(310mg，58％收率)为黄色油状物。ms(esi):223.0[m h] 。[0350]步骤4)4,6-二羟基-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶[0351]向4,6-二甲氧基-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶(310mg，1.40mmol)的acoh(10ml)溶液中加入浓盐酸(2.0ml)，混合物升温至100℃搅拌5h。冷却至室温，真空浓缩得到4,6-二羟基-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶(280mg，93％收率)为黄色固体。ms(esi):195.1[m h] 。[0352]步骤5)4,6-二氯-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶[0353]将4,6-二羟基-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶(40mg，0.21mmol)溶于pocl3(5ml)，然后加入diea(80mg，0.62mmol)，混合物升温至100℃搅拌5h。冷却至室温，真空浓缩，残余物经h2o(20ml)稀释，然后用etoac(30mlx3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(50mlx2)，经无水na2so4干燥，真空浓缩，得到4,6-二氯-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶(50mg，94.56％收率)为黄色固体。ms(esi):230.9[m h] 。[0354]步骤6)6-氯-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶-4-胺[0355]在0℃下，向4,6-二氯-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶(40mg，0.17mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入nh3.h2o(73mg，0.52mmol)，升温至25℃并搅拌16h。然后真空浓缩，残余物用etoac(100ml)稀释，用盐水(40mlx2)洗。分离后的有机相经无水na2so4干燥，真空浓缩，得到6-氯-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶-4-胺(37mg，90.93％收率)为黄色固体。ms(esi):212.0[m h] 。[0356]步骤7)4-(3-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮[0357]向6-氯-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶-4-胺(36mg，0.17mmol)的2-戊醇(20ml)溶液中加入4-(3-(1-氨基乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(51.16mg，0.17mmol)和diea(66mg，0.51mmol)，混合物升温至100℃搅拌18h。冷却至室温，真空浓缩，残余物用水(20ml)稀释，然后用etoac(30mlx3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(50mlx2)，然后经无水na2so4干燥，真空浓缩，残余物经高效制备液相分离(-gemini-c18150x21.2mm,5um:acn‑‑h2o(0.1％fa),15％-50％)和手性高效制备色谱分离(chiralpak-ad,co2-meoh(dea))，得到(r)-4-(3-((s)1-((6-氨基-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(3.6mg)和(r)-4-(3-((r)1-((6-氨基-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮(3.0mg)，为白色固体。[0358](r)-4-(3-((s)1-((6-氨基-5-(2-甲基-2h-四唑基-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮：ms(esi):475.9[m h] .1hnmr(400mhz,dmso)δ8.45(d,j＝7.1hz,1h),7.97(s,1h),7.84(s,1h),7.45(s,2h),7.39(d,j＝8.4hz,1h),5.62(q,j＝7.0hz,1h),4.50(s,3h),4.18(dq,j＝13.8,6.9hz,1h),4.04(dt,j＝18.0,9.0hz,1h),3.87(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),3.64(t,j＝9.4hz,1h),3.29(s,1h),2.59-2.52(m,1h),2.30(dd,j＝17.3,8.1hz,1h),1.48(d,j＝6.8hz,3h),1.42(t,j＝7.0hz,3h)。nm/em620nm)确定。[0368]pi3k(p110β/p85α)(h)[非放射性试验][0369]pi3k(p110β/p85α)(h)在含有10μm磷酸酰肌醇-4,5-二磷酸和mgatp(浓度根据需求确定)的缓冲溶液中孵育。加入atp溶液后，开始反应。室温下孵育30分钟之后，向其中加入含有edta和生物素磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止液来终止反应。最后，加入检测缓冲液，包括铕标记的抗gst单抗，gst标记的grp1ph结构域和链亲和素-别藻蓝蛋白。孔板在时间分辨荧光模式下读数，均相时间分辨荧光(htrf)信号由方程式htrf＝10000×(em665nm/em620nm)确定。[0370]pi3k(p110δ/p85α)(h)[非放射性试验][0371]pi3k(p110δ/p85α)(h)在含有10μm磷酸酰肌醇-4,5-二磷酸和mgatp(浓度根据需求确定)的缓冲溶液中孵育。加入atp溶液后，开始反应。室温下孵育30分钟之后，向其中加入含有edta和生物素磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止液来终止反应。最后，加入检测缓冲液，包括铕标记的抗gst单抗，gst标记的grp1ph结构域和链亲和素-别藻蓝蛋白。孔板在时间分辨荧光模式下读数，均相时间分辨荧光(htrf)信号由方程式htrf＝10000×(em665nm/em620nm)决定。[0372]pi3k(p120γ)(h)[非放射性试验][0373]pi3k(p120γ)(h)在含有10μm磷酸酰肌醇-4,5-二磷酸和mgatp(浓度根据需求确定)的缓冲溶液中孵育。加入atp溶液后，开始反应。室温下孵育30分钟之后，向其中加入含有edta和生物素磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止液来终止反应。最后，加入检测缓冲液，包括铕标记的抗gst单抗，gst标记的grp1ph结构域和链亲和素-别藻蓝蛋白。孔板在时间分辨荧光模式下读数，均相时间分辨荧光(htrf)信号由方程式htrf＝10000×(em665nm/em620nm)确定。[0374]本发明中的激酶试验是由法国eurofins公司来完成的(eurofinscerepsa,leboisl'evêque,86600cellel'evescault,france)，测试结果如表1所示，其中， ：》100nm； ：50-100nm； ：10-50nm； ：＜10nm。[0375]表1.本发明化合物的激酶抑制数据[0376][0377]nt：未测试。[0378]试验结果表明，本发明化合物对pi3k激酶家族有很好的抑制活性，特别是对δ亚型有很好的抑制活性和选择性。[0379]细胞活性试验[0380]本发明化合物作为pi3k激酶抑制剂的细胞活性可以通过下述试验来进行评价的。[0381]细胞试验的一般性描述：[0382]pi3k-α,γ亚型：首先化合物从储藏浓度用100％的dmso稀释到5mm。第二步将5mm的化合物作为第一个点用100％dmso4倍稀释10个点。第三步用不含有血清的培养基250倍稀释，此时dmso的浓度是0.4％。然后转50μl已经用培养基稀释好的化合物到50μl的细胞板里，此时dmso的浓度是0.2％，化合物的最终浓度是10000nm,2500nm,625nm,156.25nm,39.06nm,9.77nm,2.44nm,0.61nm,0.15nm,0.04nm。[0383]pi3k-β，δ亚型：首先将化合物从储藏浓度用100％的dmso稀释到1.25mm。第二步将1.25mm的化合物作为第一个点用100％dmso4倍稀释10个点。第三步用不含有血清的培养基35.714倍稀释，然后转2.5μl已经用培养基稀释好的化合物到30μl的细胞板里，培养箱里孵育1个小时，再加入2.5μlanti-igm这个时候dmso的浓度是0.2％，化合物的最终浓度是2500nm,625nm,156.25nm,39.06nm,9.77nm,2.44nm,0.61nm,0.15nm,0.04nm,0.01nm.[0384]pi3k-α抑制活性检测方法[0385]skov-3细胞以60000个/50μl/孔的密度种入细胞培养级别的96孔板中，细胞培养基是不加血清的rpmi-1640.在37℃，5％co2培养箱中培养过夜。在细胞里加入50μl/孔的待测化合物在37℃，5％co2培养箱中培养60分钟，最终dmso浓度为0.2％，吸出培养基，每孔加入50μl1x裂解液。室温震荡45分钟。将16μl裂解物转入384板，加入4μlcisbio公司的phospho-akt(ser473)试剂盒的预混抗体。1000rpm/min离心一分钟，在22℃孵育4小时后用spark读数(665nm/615nm)。[0386]pi3k-β抑制活性检测方法[0387]786-o细胞以30000个/50μl/孔的密度种入细胞培养级别的96孔板中，细胞培养基是不加血清的rpmi-1640.在37℃，5％co2培养箱中培养过夜。在细胞里加入50μl/孔的待测化合物在37℃，5％co2培养箱中培养60分钟，最终dmso浓度为0.2％，吸出培养基，每孔加入50μl1x裂解液。室温震荡45分钟。将16μl裂解物转入384板，加入4μlcisbio公司的phospho-akt(ser473)试剂盒的预混抗体。1000rpm/min离心一分钟，22℃孵育4小时后用envision读数(665nm/615nm)。[0388]pi3k-δ抑制活性检测方法[0389]raji细胞以每孔30μl，50,000个细胞种在96孔板中培养，细胞培养基是不加血清的rpmi-1640。细胞在5％co2和37℃培养箱中孵育过夜。无血清饥饿18小时后，在细胞中加入2.5μl化合物(14x)，在培养箱中孵育60分钟。然后加入2.5μl(14x，用血清培养基稀释)的anti-humanigm(jacksonimmunoresearch)，放入培养箱内刺激30分钟(终浓度为10μg/ml)。每孔加入11.5μl的4x裂解液。室温震荡45分钟。将16μl裂解物加入转入384板，加入4μlcisbio公司的phospho-akt(ser473)试剂盒的预混抗体。1000rpm/min离心一分钟，22℃孵育4小时后用spark读数(665nm/615nm)。[0390]pi3k-γ抑制活性检测方法[0391]用无血清dmem培养基重悬raw264.7细胞，在96孔板中每孔加入60000个/45μl的细胞悬液。细胞置于5％co2，37℃培养箱中孵育过夜。无血清饥饿18小时后，加入50μl化合物，在培养箱中培养60min。然后加入5μl的25nm的c5a(r&dsystems，用血清培养基稀释)刺激5min。吸出培养基每孔加入50μl1x裂解液。室温震荡45分钟。将16μl裂解物转入384板，加入4μlcisbio公司的phospho-akt(ser473)试剂盒的预混抗体。1000rpm/min离心一分钟，22℃.孵育4小时后用spark读数(665nm/615nm)。[0392]本发明中的激酶试验是由保诺生物科技(江苏)有限公司完成的，测试结果如表2所示，其中， ：》100nm； ：50-100nm； ：10-50nm； ：＜10nm。[0393]表2本发明化合物的细胞活性数据[0394][0395]试验结果表明，本发明化合物对pi3kδ具有显著的抑制活性，并对其具有非常明显的选择性。[0396]最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。当前第1页12当前第1页12