氮杂芳基化合物、其制备方法及应用与流程

技术特征：
1.一种如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于：其中，a独立地为x为n或cr2；r1、r2和r3独立地为h、卤素、氰基、r
5b
取代或未取代的氨基、r
5b-o-、r5取代或未取代的c
1-4
烷基、r5取代或未取代的c
3-6
的环烷基、r5取代或未取代的c
1-4
卤代烷基、-c(＝o)r6、-co2r6、-c(＝o)nr6r7、-so2r6或-so2nr6r7；当取代基为多个时，相同或不同；r4独立地为h、卤素、氰基、c
1-4
卤代烷基、-c(＝o)nr
4a1
r
4a2
、-s(＝o)2r
4b
或-c(＝o)r
4c
；r
4a1
、r
4a2
和r
4b
独立地为h或c
1-4
烷基；r
4c
独立地为h、c
1-4
烷基或-o-c
1-4
烷基；r5独立地为c
1-4
烷基-o-、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-n(r
5b
r
5b
)、n保护基团保护的氨基、氟、羟基；r
5b
、r6和r7独立地为h、c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为r构型、s构型或其混合。2.如权利要求1所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于：所述式(i)所示的化合物选自如下所示的化合物：和/或，当r1、r2、r3和r4独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当r1、r2和r3独立地为r5取代或未取代的c
1-4
烷基时，所述的c
1-4
烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当r1、r2和r3独立地为r5取代或未取代的c
3-6
的环烷基时，所述的c
3-6
的环烷基为
环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，当r1、r2和r3独立地为r5取代或未取代的c
1-4
卤代烷基时，所述的卤为氟、氯、溴或碘；和/或，当r1、r2和r3独立地为r5取代或未取代的c
1-4
卤代烷基时，所述的c
1-4
烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当r1、r2和r3独立地为r5取代或未取代的c
1-4
卤代烷基时，所述的卤代的个数为1、2、3、4或5个；和/或，当r4、r5、r
5b
、r6和r7独立地为c
1-4
卤代烷基时，所述的卤为氟、氯、溴或碘；和/或，当r4、r5、r
5b
、r6和r7独立地为c
1-4
卤代烷基时，其中的c
1-4
烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当r4、r5、r
5b
、r6和r7独立地为c
1-4
卤代烷基时，所述的卤代的个数为1、2、3、4或5个；和/或，当r
4a1
、r
4a2
、r
4b
、r
5b
、r6和r7独立地为c
1-4
烷基时，所述的c
1-4
烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当r
4c
独立地为c
1-4
烷基或-o-c
1-4
烷基时，所述的c
1-4
烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当r5独立地为c
1-4
烷基、c
1-4
烷基-o-、c
1-4
卤代烷基时，所述的c
1-4
烷基、c
1-4
烷基-o-和c
1-4
卤代烷基里的c
1-4
烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当r5独立地为n保护基团保护的氨基时，所述的保护基团为r
5a
为c
1-4
烷基或c
1-4
烷基-o-。3.如权利要求1或2所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于：当r5独立地为n保护基团保护的氨基、所述的保护基团为r
5a
为c
1-4
烷基或c
1-4
烷基-o-时，c
1-4
烷基和c
1-4
烷基-o-里的c
1-4
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，x为n；和/或，r1选自甲基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、和/或，r2为h；和/或，r3选自h、甲基、卤素或氰基；和/或，r4选自氰基、-c(＝o)nr
4a1 r
4a2
、-s(＝o)2r
4b
或-c(＝o)r
4c
；和/或，r
4a1
、r
4a2
、r
4b
、r
4c
、r
5b
、r6和r7独立地为甲基。4.如权利要求1所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于：其中，所述如式(i)所述的化合物选自如下所示的化合物：
上述化合物中，r1的定义如权利要求1所示；和/或，为或其混合物。5.如权利要求1至4任一项所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于：所述式(i)所示的化合物选自如下所示的化合物：体异构体，其特征在于：所述式(i)所示的化合物选自如下所示的化合物：
6.一种如权利要求1-5任一项所述如式(i)所示的化合物的制备方法，其特征在于：其包含如下步骤：将卤代中间体b0与中间体e0进行偶联反应得到如式(i)所示的化合物；其中，w代表卤素，例如br；r
x
为-b(oh)2或a、r1、r3、r4、x的定义如权利要求1-5任一项所述。7.一种中间体化合物b0的制备方法，其特征在于：其为如下任一方案：方案一、包括以下步骤：步骤(1)化合物sm-5在催化剂作用下关环得到化合物sm-6，步骤(2)化合物sm-6在氧化剂作用下反应得到化合物sm-7，步骤(3)化合物sm-7与h2n-ch
2-a在碱存在下反应得到化合物b0；方案二、其如方案一中步骤(2)至步骤(3)所示；方案三、其如方案一中步骤(3)所示；反应方程式如下：其中，w、a、r4的定义如权利要求1-5任一项所述。8.一种药物组合物，其特征在于：其包含治疗有效量的如权利要求1-5中任一项所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体以及药学上可接受的辅料。9.一种物质a在制备药物中的应用，其特征在于：所述的物质a为如权利要求1-5中任一项所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体或如权利要求8所述的药物组合物；所述的药物优选为治疗癌症的药物；所述的药物更优选为治疗与eed蛋白和/或prc2蛋白复合物介导的癌症的药物。10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述癌症选自扩散大b细胞淋巴癌、滤泡性淋巴瘤等淋巴癌、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、脑瘤包括神经母细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤和星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤；
优选扩散大b细胞淋巴癌、滤泡性淋巴瘤等淋巴癌；和/或，所述的物质a与其他药物联合使用；优选地，所述其他药物选自抗癌药、肿瘤免疫药物、抗过敏药、止吐药、镇痛药和细胞保护药物。11.一种药物制剂，其特征在于：其包含如权利要求1-5中任一项所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体或如权利要求8所述的药物组合物，所述药物制剂优选片剂、胶囊、药丸、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮物、糖浆、乳液和溶液；更优选地，所述药物制剂的给予方式选自口服、舌下含服、皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射、鼻部服用、局部表面给药和直肠给药；和/或，所述药物制剂每天单次服用或多次服用。

技术总结
本发明公开了一种氮杂芳基化合物、其制备方法及应用。具体地，本发明提供了一种如式I所示的氮杂芳基化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，此外本发明也提供了该类化合物的制备方法、含有该类化合物的组合物以及该类化合物用于制备治疗与EED蛋白和/或PRC2蛋白复合物作用机理相关疾病或障碍的药物用途。合物作用机理相关疾病或障碍的药物用途。合物作用机理相关疾病或障碍的药物用途。


技术研发人员：马世超
受保护的技术使用者：上海青煜医药科技有限公司
技术研发日：2022.08.11
技术公布日：2023/2/17