地克珠利衍生物及其应用和一种用于抗植物病的杀菌剂的制作方法

1.本发明涉及农药杀菌剂领域，具体涉及一种地克珠利衍生物及其应用和一种用于抗植物病的杀菌剂。


背景技术：

2.地克珠利(diclazuril)是比利时杨森公司于1986年报道的抗球虫药，其结构上属于三嗪苯乙腈类化合物，用于禽类的球虫病，主要用于防治鸡球虫病，兼具高效、广谱、低毒、耐药性低和用量小的优点。
3.临床试验表明，地克珠利对耐药性的球虫也有非常好的防效。
4.目前，地克珠利的作用机制尚不明确，对其作用机理的研究也只是基于细胞和亚细胞水平。
5.taylor等报道了地克珠利对感染羔羊的艾美耳球虫的第一代和第二代分裂体和配子体阶段有效，它还能影响球虫核酸的合成。
6.另外，在cn107459493a中公开了以下作为杀菌剂使用的具有二苯醚片段的地克珠利衍生物的通式，其对黄瓜霜霉病在200mg/l浓度下表现出较好的防效。具体地，公开了如下所示的化合物在200mg/l浓度下对黄瓜霜霉病表现出100％的防效，但降低浓度后活性显著降低或消失。
7.

技术实现要素：

8.本发明的目的是为了提供一种新的地克珠利衍生物，以期该类地克珠利衍生物能够提高对抗植物病的防效或拓宽其杀菌谱。
9.为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种地克珠利衍生物，该衍生物具有式(i)：
[0010][0011]
其中，在式(i)中，r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
、r
17
、r
18
、r
19
各自独立地选自h、c
1-6
的烷基、c
1-6
的烷氧基、卤素、氰基。
[0012]
本发明的第二方面提供前述第一方面中所述的地克珠利衍生物作为线粒体琥珀酸脱氢酶抑制剂在农药中的应用。
[0013]
本发明的第三方面提供前述第一方面中所述的地克珠利衍生物在抗植物病中的应用。
[0014]
本发明的第四方面提供一种用于抗植物病的杀菌剂，该杀菌剂的活性成分为前述第一方面中所述的地克珠利衍生物中的至少一种，以所述杀菌剂的总重量计，所述活性成分的含量为0.1-100重量％。
[0015]
本发明提供的化合物针对黄瓜霜霉病、大豆锈病、玉米锈病、水稻纹枯病、小麦白粉病、黄瓜炭疽病、黄瓜白粉病、大豆灰霉病、水稻稻瘟病等植物病均表现出优于对照化合物的防效，具有潜在的商业化价值。
[0016]
并且，本发明提供的化合物在相对较低浓度下，对黄瓜霜霉病也具有优异的防效。
具体实施方式
[0017]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0018]“卤素”表示氟元素、氯元素、溴元素和碘元素中的至少一种元素。
[0019]“c
1-8
的烷基”表示碳原子总数为1-8的烷基，包括直链烷基、支链烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。“c
1-6
的烷基”、“c
1-4
的烷基”、“c
1-3
的烷基”的定义与“c
1-8
的烷基”的定义相似，不同的是，碳原子总数不同。“c
1-8
的烷氧基”的定义与“c
1-8
的烷基”的定义相似，不同的是，“c
1-8
的烷氧基”通过氧原子与母核结构直接连接，且该c
1-8
的烷氧基的碳原子总数为1-8，该c
1-8
的烷氧基例如可以表示为-o-r1，其中，r1即为该c
1-8
的烷氧基中的烷基，示例性地，可以为甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、正己基氧基。“c
1-6
的烷氧基”、“c
1-4
的烷氧基”的定义与“c
1-8
的烷氧基”的定义相似，不同的是，碳原子总数不同。“由至少一种卤素取代的c
1-8
的烷基”与“c
1-8
的烷基”的定义相似，不同的是，“由至少一种卤素取代的c
1-8
的烷基”上的至少一个h被卤素原子取代，例如可以有1、2、3、4、5、6、7或8个h由选自氟、氯、溴、碘的至少一种卤素原子取代，且该由至少一种卤素取代的c
1-8
的烷基的碳原子总数为1-6，示例性地，可以为三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。“由至少一种卤素取代的c
1-6
的烷基”、“由至少一种卤素取代的c
1-4
的烷基”、“由至少一种卤素取代的c
1-3
的烷基”的定义与“由至少一种卤素取代的c
1-8
的烷基”的定义相似，不同的是，碳原子总数和/或卤素取代基的个数不同。
[0020]“c
3-20
的环烷基”表示碳原子总数为3-20的环烷基，例如可以为碳原子总数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20，包括单环、二环、三环等，例如所述二环还包括联二环、螺二环、桥二环、稠二环等，且各个环各自独立地选自三元环、四元环、五元环、六元环、七元环、八元环、九元环、十元环、十一元环或十二元环等，并且，环烷基中的h可以任意地被取代基取代或者未取代；当所述“c
3-20
环烷基”为取代的c
3-20
环烷基时，包括取代基在内的整个基团的碳原子总数为3-20，针对其余环烷基的定义与此类似，仅是碳原子总
数不同。
[0021]“c
2-10
的烯基”表示碳原子总数为2-10的直链烯基、支链烯基，示例性地，所述c
2-10
的烯基可以为乙烯基、丙烯基、丁烯基等。针对其余烯基的定义与此类似，仅是碳原子总数不同。
[0022]“c
6-18
的芳基”表示碳原子总数为6-18的芳基，其中至少含有一个不饱和芳香环，也可以含有至少两个不饱和芳香环，若含有两个以上不饱和芳香环时，对各个环的连接方式没有特别的限定，并且芳基中的h可以任意地被组合a中的至少一种基团取代或者未取代，组合a中优选的基团为：c
1-8
的烷基、卤素、由至少一种卤素取代的c
1-8
的烷基、c
1-8
的烷氧基、苄基、由至少一种卤素取代的苯氧基，当所述“c
6-18
的芳基”为取代的c
6-18
芳基时，即为“由组合a中的至少一种基团取代的c
6-18
的芳基”，且所述取代基的碳原子数不计入碳原子总数6-18中。“c
6-12
的芳基”和“由组合a中的至少一种基团取代的c
6-12
的芳基”与“c
6-18
的芳基”的定义相似，不同的是，碳原子总数不同。
[0023]“含至少一个n原子的4-8元杂环基”表示环原子总数为4-8个的杂环基，且含有至少一个n环杂原子，其余环原子是c，包括饱和或不饱和杂环基，其中至少含有一个饱和或不饱和杂环，也可以含有至少两个饱和或不饱和杂环，若含有两个以上饱和或不饱和杂环时，对各个环的连接方式没有特别的限定，示例性地，可以为吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡唑基等，并且杂环基中任意能够被取代的位置可以任意地被组合a中的至少一种基团取代或者未取代，当所述“含至少一个n原子的4-8元杂环基”被取代时，即为“由组合a中的至少一种基团取代的含至少一个n原子的4-8元杂环基”，且所述取代基的原子数不计入环原子总数4-8中。“含1-3个n原子的5-7元杂环基”和“由组合a中的至少一种基团取代的含1-3个n原子的5-7元杂环基”与“含至少一个n原子的4-8元杂环基”的定义相似，不同的是，环原子总数和/或n原子数不同。
[0024]
第一方面
[0025]
如前所述，本发明的第一方面提供了一种地克珠利衍生物，该衍生物具有式(i)所示的结构式：
[0026][0027]
其中，在式(i)中，r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
、r
17
、r
18
、r
19
各自独立地选自h、c
1-6
的烷基、c
1-6
的烷氧基、卤素、氰基。
[0028]
优选地，在式(i)中，r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
、r
17
、r
18
、r
19
各自独立地选自h、c
1-4
的烷基、卤素。
[0029]
优选情况下，在式(i)中，r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
19
各自独立地选自h、卤素；
[0030]r16
、r
17
、r
18
各自独立地选自h、卤素、c
1-3
的烷基。
[0031]
根据一种特别优选的具体实施方式，在式(i)中，
[0032]r11
和r
14
均为cl；
[0033]r12
、r
13
、r
15
和r
19
均为h；
[0034]r16
、r
17
和r
18
各自独立地选自h、f、cl、br、甲基。
[0035]
根据另一种特别优选的具体实施方式，所述地克珠利衍生物为以下化合物中的任意一种：
[0036]
化合物i-1：化合物i-2：
[0037]
化合物i-3：化合物i-4：
[0038]
本发明对制备第一方面中所述的化合物的方法没有特别的要求，本领域技术人员可以根据本发明提供的结构式结合有机合成领域内的已知知识确定合适的合成路线以获得本发明第一方面中所述的化合物。并且，本发明的实例部分提供了示例性的制备方法，本领域技术人员也可以参考后续的示例性的制备方法确定本发明的所述化合物的合成路线。本发明在此不再详述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
[0039]
第二方面
[0040]
如前所述，本发明的第二方面提供了前述第一方面中所述的地克珠利衍生物作为线粒体琥珀酸脱氢酶抑制剂在农药中的应用。
[0041]
第三方面
[0042]
如前所述，本发明的第三方面提供了前述第一方面和第二方面的任意一方面中所述的地克珠利衍生物在抗植物病中的应用。
[0043]
优选地，所述植物选自黄瓜、大豆、小麦、玉米、水稻、辣椒、马铃薯中的至少一种。
[0044]
本发明中所述植物病包括但不限于植物真菌病和植物卵菌病。
[0045]
本发明中所述植物病包括但不限于黄瓜霜霉病、大豆锈病、玉米锈病和水稻纹枯病、小麦白粉病、黄瓜炭疽病、黄瓜白粉病、大豆灰霉病、水稻稻瘟病中的至少一种。
[0046]
优选地，所述植物病为黄瓜霜霉病、大豆锈病、玉米锈病、黄瓜灰霉病、黄瓜白粉病和水稻纹枯病中的至少一种。
[0047]
第四方面
[0048]
如前所述，本发明的第五方面提供了一种用于抗植物病的杀菌剂，该杀菌剂的活性成分为第一方面中所述的地克珠利衍生物中的至少一种，以所述杀菌剂的总重量计，所述活性成分的含量为0.1-100重量％。
[0049]
优选地，所述活性成分的含量为1-98重量％。
[0050]
更优选地，所述活性成分的含量为5-90重量％。
[0051]
特别优选地，所述杀菌剂的剂型选自水合剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、乳油剂和粒剂中的至少一种。
[0052]
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均为市售分析纯。
[0053]
以下涉及的对照化合物a15为cn107459493a中活性优异的化合物，其结构式为
采用cn107459493a中公开的方法获得，并且用于测试的纯度高于98wt％。
[0054]
在没有特别说明的情况下，以下所述的室温均表示25
±
1℃。
[0055]
制备例1：
[0056]
该制备例用来说明化合物i-1的合成：
[0057]
化合物i-1：
[0058][0059]
步骤a：在200ml圆底烧瓶中加入式1-1所示的化合物(0.5mol)、式1-2所示的化合物(1mol)和乙酸酐(100ml)，升温至100℃。tlc监测原料反应完全后停止反应，冷至室温，搅拌下倒入异丙醚和石油醚的混合溶液中(v/v＝10:1)，有固体沉淀析出，抽滤并用异丙醚洗涤滤饼，干燥后即得到式1-3所示的化合物。
[0060]
步骤b：在200ml圆底烧瓶中加入式1-4所示的化合物(50mmol)、无水甲醇(80ml)和浓硫酸(98wt％，2ml)，加热至回流，tlc监测原料反应完毕后停止反应，减压蒸馏除去大部分溶剂后加入50ml乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，除去溶剂得到式1-5所示的化合物。
[0061]
步骤c：在200ml圆底烧瓶中加入式1-5所示的化合物(20mmol)、dmso(20ml)、叔丁醇钾(40mmol)和式1-6所示的化合物(3,5-二氯-4-氟硝基苯，30mmol)，室温反应30分钟，tlc监测反应完成后，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次(每次50ml)，有机相合并，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得到式1-7所示的化合物。
[0062]
步骤d：在100ml圆底烧瓶中加入式1-7所示的化合物(10mmol)、氢氧化钠溶液(20wt％，20ml)和1,4-二氧六环(20ml)，在65℃下反应，tlc监测原料反应完毕后停止反应，
加入乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)，有机相合并，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得到式1-8所示的化合物。
[0063]
步骤e：在200ml圆底烧瓶中加入式1-8所示的化合物(20mmol)、氯化铵(24mmmol)和乙醇(90wt％，100ml)，加热至回流后加入还原铁粉(80mmol)，tlc监测原料反应完毕后停止反应，抽滤除去铁屑并用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，柱层析得到式1-9所示的化合物。
[0064]
步骤f：在200ml圆底烧瓶中加入式1-9所示的化合物(5mmol)、冰醋酸(10ml)和浓盐酸(37wt％，1ml)，控制温度在0-5℃，滴加亚硝酸钠的水溶液(5.5mmol，1ml水)，滴加完毕后继续保温搅拌30min，加入naoac(12.5mmol)和式1-3所示的化合物(6mmol)，随后将反应体系移至室温。反应30min后再加入naoac(4mmol)，升温至回流，tlc监测原料完全转化后加入8ml浓盐酸(37wt％)，继续反应，tlc监测水解完毕后停止反应，减压除去大部分溶剂后加入50ml水并剧烈搅拌，有大量固体析出，抽滤并用水洗涤滤饼，干燥得到式1-10所示的化合物，不提纯直接进行下一步反应。
[0065]
步骤g：在50ml圆底烧瓶中加入3mmol的式1-10所示的化合物，5ml巯基乙酸，加热至180℃，tlc监测原料完全转化后停止反应，冷却至室温，加入饱和nahco3水溶液中和过量的巯基乙酸，析出大量固体，抽滤得目标化合物粗产品，干燥后柱层析即得化合物i-1。
[0066]
化合物i-2、化合物i-3、化合物i-4可按照制备例1相似的方法进行，并根据本发明提供的结构式进行适应性的调整原料制备得到。
[0067]
以下列举前述获得的化合物i-1、化合物i-2、化合物i-3、化合物i-4的核磁数据：
[0068]
化合物i-1：m.p.,165.5-167.1℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.47(s,1h),7.72(s,2h),7.70(s,1h),7.30(t,j＝6.4hz,2h),7.21(t,j＝6.8hz,1h),7.15(d,j＝7.6hz,2h),4.30(s,2h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ157.05,147.73,139.77,137.48,136.95,135.48,134.79,128.72,128.04,126.60,125.38,35.89.hrms(esi)理论值c
16h11
cl2n3o2[m-h]-:346.0150,实测值:346.0134.
[0069]
化合物i-2：m.p.,176.4-177.5℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),7.74(s,2h),7.71(s,1h),7.48(d,j＝6.0hz,1h),7.32(t,j＝8.8hz,1h),7.14(s,1h),4.30(s,2h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ158.21,156.84,155.79,147.55,139.92,136.86,135.60,135.57,134.58,134.44,132.62,129.05,128.98,125.19,116.94,116.72,108.08,107.87,34.59.hrms(esi)理论值c
16
h9brcl2fn3o2[m-h]-:441.9161,实测值:441.9142.
[0070]
化合物i-3：m.p.,174.1-175.4℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),7.73(s,2h),7.70(s,1h),7.05(t,j＝8.0hz,2h),4.28(s,2h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ157.01,151.65,151.61,151.55,151.51,149.19,149.15,149.09,149.05,147.70,140.22,139.00,138.85,138.70,137.04,136.54,136.39,136.23,135.13,135.09,135.06,135.01,134.98,134.94,134.83,133.84,125.30,112.64,112.59,112.48,112.43,35.04.hrms(esi)理论值c
16
h8cl2f3n3o2[m-h]-:399.9868,实测值:399.9851.
[0071]
化合物i-4：m.p.,165.5-167.1℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),7.70(s,3h),7.04(d,j＝7.6hz,1h),6.93(s,1h),6.81(d,j＝7.2hz,1h),4.21(s,2h),2.16(s,6h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ156.92,147.61,139.54,136.82,136.23,135.55,134.61,134.23,129.60,129.06,129.01,125.23,125.17,35.39,19.52,18.97.hrms(esi)理论值c18h15
cl2n3o2[m h]

:376.0620,实测值:376.0623.
[0072]
测试例1：
[0073]
本测试例用来说明本发明提供的部分具体化合物对琥珀酸脱氢酶(sdh)的抑制活性测试。
[0074]
测试所用的酶为从猪心中分离获得的猪心线粒体来源的琥珀酸脱氢酶，反应底物为琥珀酸和2,6-二氯靛酚钠(2,6-dichlorophenolindophenol，dcip)。测试时目标化合物用dmso溶解，并配成50mm的储液，使用时用水稀释至浓度10μm。本测试例的测试结果见表1。
[0075]
表1
[0076]
编号i％i-244.64％i-334.09％i-446.32％a1527.12％
[0077]
表1中显示本发明的化合物对猪心来源的sdh具有较好的抑制活性，并且，化合物i-2、化合物i-3、化合物i-4对猪心sdh的抑制率均明显优于对照化合物a15。
[0078]
测试例2
[0079]
本测试例用来说明使用发明提供的部分具体化合物进行活体水平的玉米锈病和黄瓜霜霉病杀菌活性测试。
[0080]
具体测试方法为：
[0081]
试验采取幼苗盆栽法。
[0082]
幼苗盆栽试验的处理，实验化合物剂量见表2。另设不施药剂的空白对照。每个处理重复3次。选用2片真叶平展的黄瓜盆栽幼苗，剪去生长点，用喉头喷雾器进行人工手动喷雾。处理后的试验材料均在药液晾干后，第二天接种黄瓜霜霉病孢子悬浮液，然后放置人工气候室中培养。培养温度：昼25℃。夜间20℃；相对湿度：90％～100％。保湿培养7天后调查防治效果。调查方法按农业部药检所《农药室内生物测定试验准则》-杀菌剂防治黄瓜霜霉病试验盆栽法(ny/t 1156.7-2006)的分级标准分级记载，以病情指数计算防治效果。
[0083]
0级：无病；
[0084]
1级：病斑面积占整片叶面积的5％以下；
[0085]
3级：病斑面积占整片叶面积的6％～10％；
[0086]
5级：病斑面积占整片叶面积的11％～25％；
[0087]
7级：病斑面积占整片叶面积的26％～50％；
[0088]
9级：病斑面积占整片叶面积的50％以上。
[0089]
病情指数及防治效果计算方法如下：
[0090][0091][0092]
式中：ck0空白对照区施药前病情指数，ck1空白对照区施药后病情指数，pt0药剂处
理区施药前病情指数，pt1药剂处理区施药后病情指数。
[0093]
防效评级列于表2中。
[0094]
表2
[0095][0096][0097]
90％≦a≦100％，75％≦b《90％，60％≦c《75％，45％≦d《60％，0％≦e《45％
[0098]
从表2中可以看出，本发明的化合物i-1、化合物i-2、化合物i-3、化合物i-4在100mg/l的浓度下对玉米锈病、黄瓜霜霉病均表现出了较好的防治效果。
[0099]
特别地，针对黄瓜霜霉病，化合物i-1、化合物i-2、化合物i-3、化合物i-4在例如25mg/l时均明显优于对照化合物a15。
[0100]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。