用于治疗大麻使用病症和缓解大麻素戒断的方法和组合物与流程

用于治疗大麻使用病症和缓解大麻素戒断的方法和组合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年3月4日提交的美国临时申请第62/985,097号的权益，所述申请的内容的全文特此通过引用并入。
技术领域
3.本发明的领域大体上涉及药物滥用和成瘾领域。特别地，本发明的领域涉及用于治疗大麻使用病症和缓解大麻戒断的一种或多种症状的组合物和方法。


背景技术：

4.大麻为世界中最广泛使用的违禁药物并且造成多种健康和社会问题。在2019年，美国大致4820万人使用大麻，并且在过去几年内使用逐渐增加(“美国关键物质使用和精神健康指示符：2019年国家药物使用和健康调查结果(key substance use and mental health indicators in the united states:results from the 2019national survey on drug use and health)”，samhsa，2019)。据估计，22％到44％的频繁大麻用户将罹患大麻使用病症(cud)(leung等人,《成瘾行为(addict behav)》109:106479(2020))，并且在2019年，大致480万人被诊断患有cud(samhsa，2019)。
5.大麻使用已经与包括认知问题、精神病、心血管病症和肺病的健康问题的风险增加有关，并且大麻依赖占因成瘾所致的住院的大致20％(nida，2017)。最近，早产(corsi等人,《jama》322(2):145-152(2019))和婴儿死亡已经与大麻使用有关。最近的报告陈述，从密歇根大学的18到22岁大学生中的调查发现曾经报告的最高大麻使用。大麻使用的频率和效力已经增加，从而产生更高的耐药性和依赖性以及对用于帮助那些希望减少或停止大麻的个体的药剂的需要。然而，当前不存在审批通过的当患者可能试图停止大麻时有助于患者的戒断症状的药剂。标准阿片成瘾治疗包括缓解戒断症状，并且近来已经包括大麻治疗。停止大麻也可能会导致戒断症状，对于所述戒断症状，可获得治疗。
6.大麻戒断综合征可能会出现在试图停止大麻的患有cud的人中。大麻的长期和有规律的使用已经与包括易怒、生气、有攻击性、焦虑、紧张、睡眠困难、食欲降低和抑郁情绪的明显症状有关。另外，造成不适的身体症状包括腹痛、恶心、发热/发冷、出汗和头痛。急性症状可能会在停止24小时内出现并且持续长达一个月(bonnet和preuss,《药物滥用和康复(subst abuse rehabil)》8:9-37(2017))。已经报告了包括渴望和睡眠障碍的慢性症状并且其可能会持续大致45天(samhsa，2018)。另外，尽管未包括于cws的精神障碍诊断与统计手册(dsm)-5定义中，但对大麻的渴望为阻止持久停止的重要因素。长期抽吸大麻可能会导致耐药性和戒断症状。
7.长期使用大麻已经与脑大麻素1(cb1)受体下调有关(brezing和levin,《神经精神药理学(neuropsychopharmacology)》43(1):173-194(2018))。已经证实cb1受体下调将在4周节制之前可逆(hirvonen等人,《分子精神病学(mol psychiatry)》17(6):642-649(2012))。因此，用最终药品减轻戒断症状可有助于通过准许上调cb1受体来减少大麻再犯。
8.试图缓解大麻戒断综合征和cud的现有研究已经产生令人失望的结果。许多研究未能将戒断症状与使用的频率和效力降低和/或节制区分开来，从而使得对治疗成功和失败的评估相当困难，使患者照顾自身或再犯。社会心理方法例如认知行为疗法早在1个月时具有80％失效率。药物试验已经显示戒断症状治疗的混合结果。患有cud的患者在大麻停止期间经历的戒断就其本身而言可能不会危及生命，然而，罹患精神病的人的发病程度、早产、损失工作日、关系问题、抑郁和自杀倾向在罹患戒断症状的人中未充分表征。由于大麻戒断综合征的令人厌恶的经历而未能使大麻减到最少/停止大麻使患者无法实现节制。
9.迫切需要针对大麻使用病症和用于缓解大麻戒断症状的新型治疗。
10.这种背景信息仅出于信息目的而提供。未必打算承认，或不应解释为前述信息中的任一者构成针对本发明的现有技术。


技术实现要素：

11.应当理解，实施例的前述一般描述以及以下详细描述两者都为示范性的，并且因此不限制实施例的范围。
12.在一个方面中，本发明提供治疗受试者的大麻使用病症的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用：
13.i)有效量的大麻素；和
14.ii)有效量的第二活性剂。
15.在一些实施例中，治疗大麻使用病症的方法包含施用(a)大麻素例如大麻二酚(cbd)、大麻隆(nabilone)或cbd与大麻隆的组合和(b)第二活性剂。在一些实施例中，治疗大麻使用病症的方法包含施用(a)cbd与大麻隆的组合和(b)选自加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)的第二活性剂。在一些实施例中，治疗大麻使用病症的方法包含施用(a)cbd与大麻隆的组合和(b)加巴喷丁或普瑞巴林。
16.在一个方面中，本发明提供治疗受试者的大麻使用病症的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用：
17.i)有效量的大麻素；
18.其中大麻素包含大麻隆或大麻二酚中的至少一者。在一些实施例中，所述方法包含施用大麻隆和大麻二酚中的至少一者。在一些实施例中，所述方法包含向受试者同时施用包含大麻隆的第一组合物和包含cbd的第二组合物。在一些实施例中，所述方法包含向受试者依序施用包含大麻隆的第一组合物和包含cbd的第二组合物。
19.在一个方面中，本发明提供治疗受试者的大麻使用病症的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用：
20.i)有效量的大麻素；和
21.ii)有效量的加巴喷丁或加巴喷丁类似物。
22.在一些实施例中，治疗大麻使用病症的方法包含施用(a)大麻素例如大麻二酚(cbd)、大麻隆或cbd与大麻隆的组合和(b)加巴喷丁或加巴喷丁类似物。在一些实施例中，治疗大麻使用病症的方法包含施用(a)cbd与大麻隆的组合和(b)加巴喷丁或加巴喷丁类似物。在一些实施例中，治疗大麻使用病症的方法包含施用(a)cbd与大麻隆的组合和(b)加巴喷丁或普瑞巴林。
23.在一个方面中，本发明提供缓解受试者的大麻素戒断的一种或多种症状的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用：
24.i)有效量的大麻素；和
25.ii)有效量的第二活性剂。
26.在一些实施例中，缓解大麻素戒断的一种或多种症状的方法包含施用(a)大麻素例如大麻二酚(cbd)、大麻隆或cbd与大麻隆的组合和(b)第二活性剂。在一些实施例中，缓解大麻素戒断的一种或多种症状的方法包含施用(a)cbd与大麻隆的组合和(b)选自加巴喷丁和加巴喷丁类似物的第二活性剂。在一些实施例中，缓解大麻素戒断的一种或多种症状的方法包含施用(a)cbd与大麻隆的组合和(b)加巴喷丁或普瑞巴林。
27.在另一个方面中，本发明提供缓解受试者的大麻素戒断的一种或多种症状的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用i)有效量的大麻素；其中大麻素包含大麻隆或大麻二酚中的至少一者。在一些实施例中，所述方法包含施用大麻隆和大麻二酚中的至少一者。在一些实施例中，所述方法包含向受试者同时施用包含大麻隆的第一组合物和包含cbd的第二组合物。在一些实施例中，所述方法包含向受试者依序施用包含大麻隆的第一组合物和包含cbd的第二组合物。出人意料地，本发明的组合物可以每天施用一次，优选地在晚间，例如在吃晚餐之后或临上床之前施用。每天一次的本发明的组合物可以被配制成用于延长、延迟和/或持续释放。
28.在另一个方面中，本发明提供缓解受试者的大麻素戒断的一种或多种症状的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用：
29.i)有效量的大麻素；和
30.ii)有效量的加巴喷丁或加巴喷丁类似物。
31.在一些实施例中，缓解大麻素戒断的一种或多种症状的方法包含施用(a)大麻素例如大麻二酚(cbd)、大麻隆或cbd与大麻隆的组合和(b)加巴喷丁或加巴喷丁类似物。在一些实施例中，缓解大麻素戒断的一种或多种症状的方法包含施用(a)cbd与大麻隆的组合和(b)加巴喷丁或加巴喷丁类似物。
32.在一些实施例中，缓解大麻素戒断的一种或多种症状的方法包含施用(a)cbd与大麻隆的组合和(b)加巴喷丁或普瑞巴林。
33.在一些实施例中，大麻素和/或第二活性剂以药学上可接受的盐的形式施用。在一些实施例中，大麻素为cbd或其药学上可接受的盐与大麻隆或其药学上可接受的盐的组合。在一些实施例中，第二活性剂为加巴喷丁或加巴喷丁类似物的药学上可接受的盐。
34.在一些实施例中，向受试者施用包含大麻素的组合物。在一些实施例中，组合物包含大麻素例如大麻二酚(cbd)、大麻隆或cbd与大麻隆的组合。在一些实施例中，所述组合物包含cbd与大麻隆的组合。在一些实施例中，向受试者施用包含cbd的第一组合物和包含大麻隆的第二组合物。在一些实施例中，向受试者施用在组合物中包含cbd作为唯一大麻素的第一组合物和在组合物中包含大麻隆作为唯一大麻素的第二组合物。
35.在一些实施例中，向受试者施用包含大麻素和加巴喷丁或加巴喷丁类似物的组合物。在一些实施例中，组合物包含(a)大麻素例如大麻二酚(cbd)、大麻隆或cbd与大麻隆的组合和(b)加巴喷丁或加巴喷丁类似物。在一些实施例中，所述组合物包含(a)cbd与大麻隆的组合和(b)加巴喷丁或加巴喷丁类似物。在一些实施例中，组合物包含(a)cbd与大麻隆的
组合和(b)加巴喷丁或普瑞巴林。
36.在一些实施例中，所述组合物是口服施用的。
37.在一些实施例中，大麻素和加巴喷丁或加巴喷丁类似物是在单独组合物中施用。在其中大麻素包含两种或更多种大麻素例如cbd或大麻隆与另一种大麻素或彼此的组合的一些实施例中，两种或更多种大麻素可以在单独组合物中施用。
38.在一些实施例中，包含加巴喷丁或加巴喷丁类似物的组合物是口服施用的。
39.在一些实施例中，包含大麻素的组合物是口服施用的。在一些实施例中，口服施用的组合物包含cbd、大麻隆或cbd与大麻隆的组合。
40.在一些实施例中，大麻素选自由以下组成的群组：δ9-四氢大麻酚(thc)、δ8-四氢大麻酚、11-oh-δ-9-thc、7-羟基-δ-6-四氢大麻酚的( )-1,1-二甲基庚基类似物、十二-2e,4e,8z,10e/z-四烯酸-异丁酰胺、大麻酚(cbn)、大麻环醇(cbl)、次大麻二酚(cbdv)、大麻二酚酸(cbda)、次大麻色烯(cbcv)、次大麻萜酚(cbgv)、大麻二酚(cbd)、大麻环萜酚(cbc)、四氢次大麻酚(thcv)、大麻萜酚(cbg)、大麻萜酚单甲醚(cbgm)、3-(5'-氰基-1',1'-二甲基戊基)-1-(4-n-吗啉代丁酰氧基)δ8-四氢大麻酚盐酸盐]、地塞比诺(dexanabinol)、大麻隆((6ar,10ar)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-7,8,10,10a-四氢-6ah-苯并[c]色烯-9-酮)、左南曲朵(levonantradol)或n-(2-羟乙基)十六酰胺和其组合。在一些实施例中，所使用的大麻素是从大麻(cannabis sativa)中分离和纯化的并且包含大麻素混合物。
[0041]
在一些实施例中，加巴喷丁或加巴喷丁类似物为以高亲和力结合到电压活化钙通道的α-2-δ(α2δ)子单元的药剂，尤其那些已知缓解渴望的药剂。在一些实施例中，加巴喷丁类似物可以选自由以下组成的群组：普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、[(1r,5r,6s)-6-(氨甲基)双环[-3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨甲基-环己基甲基)-4h-[1,2,4]-恶二唑-5-酮、c-[1-(lh-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3s,4s)-(l-氨甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(1α,3α,5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3s,5r)-3-氨甲基-5-甲基-辛酸、(3s,5r)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3s,5r)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3s,5r)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(1-氨甲基-3-甲基环己基)乙酸、(1-氨甲基-3-甲基环戊基)乙酸、(s)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸、3-氨甲基-5-甲基-己酸和(1-氨甲基-3,4-二甲基环戊基)乙酸。
[0042]
在一些实施例中，向受试者施用在一段时间内递减的一定剂量的大麻素。
[0043]
在一些实施例中，向受试者施用以递增剂量滴定一段时间的一定剂量的第二活性剂。
[0044]
在一些实施例中，向受试者施用在滴定之后维持一段时间的一定剂量的第二活性剂。
[0045]
在一些实施例中，向受试者施用在施用维持一段时间的剂量之后递减一段时间的一定剂量的第二活性剂。
[0046]
在一些实施例中，大麻素的施用在一段时间之后停止。
[0047]
在一些实施例中，第二活性剂的施用在一段时间之后停止。
[0048]
根据以下详细描述，本发明的其它目的、特点和优点将变得显而易见。然而，应理解，详细描述和具体实例虽然指示本发明的具体实施例，但仅以说明方式给出，因为处于本发明精神和范围内的各种改变和修改将根据这种详细描述而变得对于所属领域的技术人
员来说显而易见。
附图说明
[0049]
所属领域的技术人员将理解，以下描述的附图仅出于说明目的。附图不打算以任何方式限制本发明传授内容的范围。
[0050]
图1提供加巴喷丁(1-(氨甲基)环己烷乙酸)的化学结构。
[0051]
图2提供大麻隆((
±
)-反式-3-(1,1-二甲基庚基)6,6a,7,8,10,10a-六氢-l-羟基-6-6-二甲基-9h-二苯并[b,d]吡喃-9-酮)的化学结构。
[0052]
图3.临床研究-在每一时间段在第一剂量之前持续七天的受试者大麻使用(安全群体)。
[0053]
图4.临床研究-平均大麻隆浓度相对于时间(pk群体)。
[0054]
图5.临床研究-对数变换的平均大麻隆浓度相对于时间(pk群体)。
[0055]
图6.临床研究-ab队组的平均加巴喷丁浓度相对于时间(pk群体)。
[0056]
图7.临床研究-ba队组的平均加巴喷丁浓度相对于时间(pk群体)。
[0057]
图8.临床研究-ab队组的对数变换的平均加巴喷丁浓度相对于时间(pk群体)。
[0058]
图9.临床研究-ba队组的对数变换的平均加巴喷丁浓度相对于时间(pk群体)。
[0059]
图10.临床研究-按时间点的平均总cws评分：pp-01相对于安慰剂(itt群体)。
[0060]
图11.临床研究-按时间点的平均总cws评分中的ls平均相对于基线的变化-pp-01相对于安慰剂(itt群体)。
[0061]
图12.临床研究-按时间点的平均总cws六个项目子量表评分：pp-01相对于安慰剂(itt群体)。
[0062]
图13.临床研究-按时间点的平均总cws渴望子量表评分：pp-01相对于安慰剂(itt群体)。
[0063]
图14.临床研究-按时间点的平均总睡眠评分：pp-01相对于安慰剂(itt群体)。
[0064]
图15.临床研究-平均总觉醒后睡眠评分：pp-01相对于安慰剂(itt群体)。
[0065]
图16.临床研究-按时间点的平均总wbs睡眠评分：pp-01相对于安慰剂(itt群体)。
[0066]
图17.临床研究-体重(itt群体)结果。
[0067]
图18.临床研究-晚间血清皮质醇含量结果。
[0068]
图19.利用加巴喷丁与大麻隆的组合的示范性滴定和递减排程。
[0069]
图20.利用加巴喷丁与大麻隆的组合的示范性滴定和递减排程。
[0070]
图21.大麻戒断量表(cws)。
[0071]
图22.戒断困扰度量表(wbs)。
[0072]
图23.11个项目大麻戒断问卷(cwq)。
[0073]
图24.睡眠问卷。
[0074]
图25.患者整体严重性印象量表(pgi-s)。
[0075]
图26.临床医师整体印象量表(cgi)。
具体实施方式
[0076]
本发明涉及用于治疗大麻使用病症和缓解一种或多种大麻素戒断症状的组合物
和方法。
[0077]
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当的时候，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。出于解释本说明书和其关联的权利要求书的目的，在下文阐述的任何定义与所述字语在任何其它文档，包括通过引用并入本文中的任何文档中的使用冲突的情况下，应始终以下文阐述的定义为准，除非明确想要相反含义(例如在最初使用所述术语的文档中)。除非另外说明，否则使用“或”意思指“和/或”。除非另外说明或在“一个或多个”的使用显然不适当时，否则使用“一个”在本文中意思指“一个或多个”。“包含(comprise/comprises/comprising)”、“包括(include/includes/including)”的使用是可互换的并且不打算是限制性的。此外，在一个或多个实施例的描述使用术语“包含(comprising)”时，所属领域的技术人员应理解，在一些特定情况下，所述一个或多个实施例或者可以使用语言“基本上由
……
组成”和/或“由
……
组成”进行描述。
[0078]
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语皆具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。以下参考文献向技术人员提供本发明中使用的许多术语的一般定义：《精神障碍诊断与统计手册(the diagnostic and statistical manual of mental disorders)》(第5版；dsm-5；美国精神病学会(american psychiatric association),2013)；《美国学术出版社科学技术字典(academic press dictionary of science and technology)》,morris(编),学术出版社(academic press)(第1版,1992)；《药物医学字典(dictionary of pharmaceutical medicine)》,nahler(编),施普林格出版社(springer-verlag telos)(1994)；《有机化学字典(dictionary of organic chemistry)》,kumar和anandand(编),安莫出版私营有限公司(anmol publications pvt.ltd.)(2002)；和《生物学字典(a dictionary of biology)》(牛津平装本参考文献(oxford paperback reference)),martin和hine(编),牛津大学出版社(oxford university press)(第4版,2000)。
[0079]
如本文所使用，术语“约”意思指加上或减去所使用数字的数值的10％。
[0080]
在一个实施例中，本发明提供治疗受试者的大麻使用病症的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用：
[0081]
i)有效量的大麻素；和
[0082]
ii)有效量的加巴喷丁或加巴喷丁类似物。
[0083]
在另一个实施例中，本发明提供缓解受试者的大麻素戒断的一种或多种症状的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用：
[0084]
i)有效量的大麻素；和
[0085]
ii)有效量的加巴喷丁或加巴喷丁类似物。
[0086]
大麻使用病症为持续使用递送一种或多种天然和/或合成大麻素的物质，不管临床上显著的痛苦或损伤如何。在一些实施例中，大麻使用病症可以为轻度、中度或严重的。根据dsm-v，大麻使用病症可以被分类为：1)如果呈现以下2-3个准则，那么为轻度的；2)如果呈现以下4-5个准则，那么为中度的；或3)如果呈现以下6个或更多个准则，那么为严重的。
[0087]
dsm-v准则
[0088]
1.物质常常以比患者打算更大的量和/或在比患者打算更长的时间段内服用。
[0089]
2.作出持久性尝试或一种或多种不成功的努力来削减或控制物质使用。
[0090]
3.花费大量时间进行获得物质、使用物质或从效应中恢复所必需的活动。
[0091]
4.渴望或强烈期望或强烈要求使用物质。
[0092]
5.反复使用物质导致未能在工作、学校或家庭履行主要角色义务。
[0093]
6.尽管具有物质效应造成或加剧的持久性或反复出现的社交或人际关系问题，仍持续使用物质。
[0094]
7.由于使用物质而放弃或减少重要的社交、职业性或娱乐性活动。
[0095]
8.在物质对身体有害的情形下反复使用物质。
[0096]
9.尽管知晓具有可能由物质造成或加剧的持久性或反复出现的身体或心理问题，仍持续使用物质。
[0097]
10.如由以下中的任一者定义的耐药性：
[0098]
a.明显增加的量的物质以便实现中毒或期望效应；
[0099]
b.在持续使用相同量的情况下明显减弱的效应；
[0100]
11.如由以下中的任一者体现的戒断：
[0101]
a.物质特有的戒断综合征；
[0102]
b.服用相同(或紧密相关)物质以缓解或避免戒断症状。
[0103]
在一些实施例中，大麻素戒断症状可以包括在长期大麻/大麻素使用突然减少或停止之后1周内罹患的以下各者中的一者或多者：(1)易怒、生气或有攻击性；(2)紧张或焦虑；(3)睡眠困难(例如失眠或梦境清晰)；(4)食欲降低或体重减轻；(5)坐立不安；(6)抑郁情绪；和(7)以下造成不适的身体症状中的至少一者：腹痛、颤抖/震颤、出汗、发热、发冷或头痛；和(8)渴望(多种)大麻素物质。戒断症状还可以包括高晚间皮质醇含量。戒断症状可能会在社交、职业或其它重要活动领域中进一步造成临床上显著的痛苦或损伤。参见《dsm v大麻戒断综合征诊断准则(dsm v cannabis withdrawal syndrome diagnostic criteria)》。
[0104]
如本文中所使用，术语“第二活性剂”意思指除大麻隆以外的在大麻戒断综合征的一种或多种症状的治疗中帮助或介导积极效应，包括但不限于减轻受试者的渴望(包括大麻相关和/或thc相关渴望)、改善睡眠质量、减轻应激或焦虑、抑郁情绪或其它的药物或生物学药剂。第二活性剂可以包括普瑞巴林、加巴喷丁、加巴喷丁类似物、gaba类似物和gaba能药剂。
[0105]
如本文中所使用，术语“gaba能药剂”为与加巴喷丁具有相同或类似的药理学活性的药物或生物学药剂。
[0106]
如本文中所使用，术语“治疗(treatment/treating)”或“缓解(mitigating)”是指部分或完全减缓、抑制、改善和/或减轻大麻使用病症或大麻素戒断。改善可以为任何可观察或可测量的改善。因此，所属领域的技术人员认识到，治疗可以改善患者的病况，但可能不为完全治愈病况或病症。
[0107]
根据本发明，向受试者施用“治疗有效量”或“有效量”的大麻素和第二活性剂例如加巴喷丁或加巴喷丁类似物。如本文中所使用，“治疗有效量”或“有效量”为足以减缓、抑制、改善和/或缓解与大麻使用病症或大麻素戒断有关的一种或多种症状或准则的量。
[0108]
如本文中所使用，术语“受试者”不具限制性并且可与患者互换使用。在一些实施
例中，受试者为哺乳动物。举例来说，所考虑的哺乳动物包括人类、灵长类动物、狗、猫、绵羊、牛、山羊、猪、马、鸡、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。在一些实施例中，受试者为人类。在一些实施例中，受试者对一种或多种大麻素具有物质依赖，疑似具有物质依赖或处于罹患物质依赖的风险下。
[0109]
大麻素
[0110]
根据本发明，向受试者施用有效量的大麻素。如本文中所使用，大麻素可以包含单一大麻素或大麻素组合。大麻素为直接和间接作用于大麻素受体的化合物。可用于本发明中的一种或多种大麻素不一定具限制性。所属领域的技术人员应了解，本发明适用于药学上可接受的大麻素类别。出于本发明的目的，术语“大麻素”包括可以通过天然大麻素衍生获得的天然存在的大麻素和大麻素的非天然衍生物。换句话说，本发明的组合物和方法中所用的大麻素可以为天然、半合成或合成的。大麻素可以以其游离形式或以盐、酯的酸加成盐、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药、本发明的活性剂的衍生物、呈纯形式和呈包括外消旋混合物的混合物形式的不同异构形式(例如对映异构体和非对映异构体)、烯醇形式包括在内。术语“大麻素”还意欲涵盖由另一种具有类似结构的化合物通过用另一种原子、分子或基团例如11-羟基-δ-8-四氢大麻酚和11-羟基-δ-9-四氢大麻酚替换，例如取代一种原子、分子或基团而产生的衍生物。合适的前药的实例为thc-半琥珀酸酯。
[0111]
术语“大麻素”进一步意欲涵盖已经被纯化或改性的天然大麻素和以合成方式衍生的大麻素，举例来说，全文特此通过引用并入的美国专利申请公开第2005/0266108号描述纯化获自植物材料的大麻素的方法。术语大麻素还意欲包括通过引用并入本文中的美国专利第6,713,048号中所描述的化合物，包括左南曲朵(levonantradol)、(-)-hu-210、win 55212-2、安南酰胺(anandamide)、甲醇酰胺(methandamide)、cp 55940、o-1057、sr 141716a等。
[0112]
在一些实施例中，大麻素选自由以下组成的群组：δ9-四氢大麻酚(thc)、δ8-四氢大麻酚、11-oh-δ-9-thc、7-羟基-δ-6-四氢大麻酚的( )-1,1-二甲基庚基类似物、十二-2e,4e,8z,10e/z-四烯酸-异丁酰胺、大麻酚(cbn)、大麻环醇(cbl)、次大麻二酚(cbdv)、大麻二酚酸(cbda)、次大麻色烯(cbcv)、次大麻萜酚(cbgv)、大麻二酚(cbd)、大麻环萜酚(cbc)、四氢次大麻酚(thcv)、大麻萜酚(cbg)、大麻萜酚单甲醚(cbgm)、3-(5'-氰基-1',1'-二甲基戊基)-1-(4-n-吗啉代丁酰氧基)δ8-四氢大麻酚盐酸盐]、地塞比诺、大麻隆((6ar,10ar)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-7,8,10,10a-四氢-6ah-苯并[c]色烯-9-酮)、左南曲朵或n-(2-羟乙基)十六酰胺和其组合。在一些实施例中，所使用的大麻素是从大麻中分离和纯化的并且包含大麻素混合物。
[0113]
在一些实施例中，大麻素包含屈大麻酚半琥珀酸酯(thc-hs)。
[0114]
在一些实施例中，大麻素包含以下或基本上由以下组成：δ-9-四氢大麻酚，也称为屈大麻酚。屈大麻酚为天然存在的并且已经从大麻(cannabis sativa/marijuana)中提取。其还以化学方式产生，如美国专利第3,668,224号中所描述。屈大麻酚为在室温下具粘性的浅黄色树脂油，但其在制冷后硬化。当其在较高温度下被加热时变为可流动液体。屈大麻酚不可溶于水中。其具有10.6的pka和在ph 7下6,000:1的辛醇-水分配系数。屈大麻酚可以以天然(从植物中提取)和合成形式获得。另一方面，可以利用合成屈大麻酚，并且其可以使用起始材料橄榄醇和p-2,8-薄荷二烯-2-醇(pmd)合成。
[0115]
术语“屈大麻酚”进一步意欲涵盖天然存在的屈大麻酚、代谢物、以合成方式衍生的屈大麻酚和以获自天然来源的分子为起始物以合成方式改性的屈大麻酚，举例来说，全文特此通过引用并入的美国专利申请公开第2005/0171361号描述通过色谱法从植物材料中提取δ-9-thc酸并且接着以合成方式将其转化成屈大麻酚的方法。
[0116]
在一些实施例中，大麻素包含大麻隆或基本上由大麻隆组成。大麻隆为合成大麻素。大麻隆为与用于以分次剂量用6mg/天的最高建议剂量治疗化学疗法诱发的恶心和呕吐的δ-9-四氢大麻酚(δ9thc)类似的食品和药物管理局(fda)审批通过的合成四氢大麻酚(thc)(切萨美处方信息(cesamet prescribing information))。
[0117]
作为原材料的大麻隆以白色到灰白色多态性结晶粉末的形式存在。在水性介质中，大麻隆的溶解度小于0.5mg/l，其中ph值在1.2到7.0范围内。在化学上，大麻隆与存在于天然存在的大麻l.[大麻；δ-9-四氢大麻酚(δ-9-thc)]中的活性成分类似。大麻隆为(
±
)-反式-3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氢-1-羟基-6-6-二甲基-9h-二苯并[b,d]吡喃-9-酮并且具有经验公式c
24h36
o3。其分子量为372.55。化学结构示于图2中。
[0118]
在一些实施例中，所使用的大麻素被酯化。thc的酯化形式描述于美国专利第4,933,368号和美国专利第5,389,375号中。其它有用的极性酯为丙二酸的半酯和丙氨酸的丙氨酸酯。已经报告，例如在美国专利第5,508,051号和第5,389,375号中，酯的末端羧酸基的盐例如n-甲基谷氨酸盐以及钠盐和钾盐也为有用的。美国专利第4,933,368号、第5,508,037号和第5,389,375号的描述通过引用并入本文中。这些酯化合物在血流中水解，从而释放thc，以在不考虑患者病况和异常的情况下提供thc的高度生物可用性。
[0119]
口服thc经历首过效应，从而产生重度代谢且产生高含量的11-oh-δ-9-thc。据报告，这种11-羟基代谢物为比δ-9-thc更强效的激动剂。
[0120]
以任何方法获得的thc可以通过在单独的或与有机胺混合的4-氨基取代的吡啶存在下使thc与有机酸、有机酸卤化物或优选地有机酸酐反应或以所属领域的技术人员已知的任何其它方式酯化。特此通过引用并入的美国专利第6,008,383号描述将屈大麻酚转化成各种酯类似物的方法，据说所述方法为经济且有效的。其中，屈大麻酚是通过在单独的或与有机胺例如单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺混合的4-氨基吡啶存在下与羧酸、酸卤化物或酸酐反应来酯化。
[0121]
如本文中所使用，大麻素可以包含单一大麻素或大麻素组合。在一些实施例中，使用cbd。在一些实施例中，使用大麻隆。在一些实施例中，组合使用大麻隆与cbd。
[0122]
加巴喷丁和类似物
[0123]
在一些实施例中，第二活性剂为加巴喷丁或其类似物，并且向受试者施用有效量的加巴喷丁或加巴喷丁类似物。
[0124]
如本文中所使用，“加巴喷丁”是指化合物1-氨甲基)-1-环己烷乙酸。加巴喷丁是以商标neurontin出售用于治疗患有癫痫症的成人的部分癫痫发作。加巴喷丁也被指示用于处置成人的疱疹后遗神经痛。其可用于某些大脑病症例如某些形式的癫痫症、昏厥发作、运动功能减退和颅骨创伤的疗法中。
[0125]
加巴喷丁为γ丁酸(gaba)的烷基化类似物并且被fda审批通过用于处置癫痫发作和神经病理性疼痛(诺立汀处方信息(neurontin prescribing information))。
[0126]
美国专利第4,024,175号和第4,087,544号描述化合物和其一些用途。其还公开酸
盐，即呈4:4:1比率的加巴喷丁盐酸盐水合物和呈2:1比率的加巴喷丁水合物的钠盐。这些专利特此通过引用并入。因为在2004年变为通用药物，因此加巴喷丁已经以其它品牌名销售。加巴喷丁通常被包装于口服丸剂或口服液体溶液中。
[0127]
最初合成加巴喷丁以模拟神经传递质γ-氨基丁酸(gaba)的化学结构，并且其实际上具有与gaba类似的化学结构。然而，尚未显示加巴喷丁结合到浓度处于或低于1毫摩尔浓度的gaba受体。加巴喷丁调节谷氨酸酯脱羧酶(gad)和支链氨基转移酶(bcat)的作用，两种酶都参与gaba生物合成，可能对gaba生物合成和/或gaba浓度具有影响。
[0128]
普瑞巴林为具有式(s)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸和cas登记号：148553-50-8的长效形式的加巴喷丁ci 1008。所述化合物描述于美国专利第5,608,090号和第5,599,973号中，所述专利的公开内容通过引用并入本文中以显示可用于本发明中的额外形式的加巴喷丁。
[0129]
第二活性剂可以呈游离形式，或呈盐、酯的酸加成盐、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药、呈纯形式和呈包括外消旋混合物的混合物形式的不同异构形式(例如对映异构体和非对映异构体)形式。加巴喷丁的结构示于图1中。
[0130]
术语“类似物”在本文中用以指结构上和/或功能上类似于参考分子(例如加巴喷丁)、但已经以靶向和受控方式通过用替代性取代基替换参考分子的特定取代基加以改性的分子。如本公开中所使用，“加巴喷丁类似物”是指与加巴喷丁共享核心结构并且可以与加巴喷丁竞争结合到抗加巴喷丁结合搭配物例如抗加巴喷丁抗体的化合物。
[0131]
与参考分子相比，所属领域的技术人员预期类似物展现相同、类似或改善的效用。用于鉴别具有改善的特征(例如对靶分子具有较高结合亲和力)的已知化合物的变异体的类似物合成和筛选为药物化学中熟知的方法。某些加巴喷丁类似物描述于美国专利第4,024,175号中，所述专利的全文通过引用并入本文中。
[0132]
在一些实施例中，加巴喷丁类似物选自由以下组成的群组：普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、[(1r,5r,6s)-6-(氨甲基)双环[-3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨甲基-环己基甲基)-4h-[l,2,4]-恶二唑-5-酮、c-[1-(1h-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3s,4s)-(1-氨甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(1α,3α,5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3s,5r)-3-氨甲基-5-甲基-辛酸、(3s,5r)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3s,5r)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3s,5r)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(1-氨甲基-3-甲基环己基)乙酸、(1-氨甲基-3-甲基环戊基)乙酸、(s)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸、3-氨甲基-5-甲基-己酸和(1-氨甲基-3,4-二甲基环戊基)乙酸。在一些实施例中，第二活性剂可以为以高亲和力结合到电压活化钙通道的α-2-δ(α2δ)子单元的化合物。
[0133]
治疗方案
[0134]
施用有效量的大麻素和有效量的第二活性剂的治疗方案不一定具限制性。
[0135]
可以施用于一种或多种组合物中的有效量的大麻素，并且也可以施用于一种或多种组合物中的有效量的第二活性剂。大麻素和第二活性剂也可以在单一组合物或剂型中一起配制。
[0136]
大麻素和第二活性剂的施用途径可以相同或不同。在一些实施例中，大麻素或第二活性剂可以通过多个途径施用。
[0137]
在一些实施例中，大麻素是口服、鼻内、肺内、静脉内、局部、皮下、皮内和/或肌肉
内施用的。
[0138]
在一些实施例中，第二活性剂是口服、鼻内、肺内、静脉内、局部、皮下、皮内和/或肌肉内施用的。
[0139]
在一些实施例中，大麻素和第二活性剂可以在同一组合物中或在单独组合物中一起施用。在一些实施例中，大麻素和第二活性剂是在单独组合物中施用。
[0140]
用于施用的配制物不具限制性并且可以包括例如立即释放、延长释放、受控释放和突然释放型配制物。
[0141]
在一些实施例中，施用受试者的加巴喷丁的量可以根据受试者的体重确定。举例来说，在一些实施例中，剂量可以在约0.1与500mg/kg待治疗受试者的体重之间。在一些实施例中，有效剂量在约0.5-250、1-100或5-40mg/kg体重之间。在一些实施例中，第二活性剂的有效量在约50mg至约10,000mg/天范围内。举例来说，一些方法需要向需要治疗的受试者施用呈约100mg、200mg、250mg、300mg、500mg、600mg、750mg、900mg、1000mg、1200mg、1250mg、1500mg、1750mg、2000mg、2500mg、3000mg或5000mg/天的剂量的第二活性剂。在一些实施例中，向受试者施用在约900mg至约1800mg/天之间的剂量。在一些实施例中，向受试者施用约1200到约1800mg日剂量的加巴喷丁或加巴喷丁类似物。在一些实施例中，所施用的加巴喷丁或加巴喷丁类似物剂量为约1800mg/天。
[0142]
在一些实施例中，受试者可以在治疗期的第一阶段(例如在开始时)期间以逐渐递增的日剂量(滴定剂量)开始第二活性剂施用。在一些实施例中，治疗的第一阶段为约14天、约13天、约12天、约11天、约10天、约9天、约8天、约7天、约6天、约5天、约4天、约3天或约2天。在一些实施例中，在这个第一阶段之后，向受试者施用相对恒定并且在第二阶段期间维持的日剂量的加巴喷丁或加巴喷丁类似物。在一些实施例中，治疗的第二阶段为约1周、约2周、约3周或约4周或更长时间。在一些实施例中，在第二阶段之后，受试者停止加巴喷丁或加巴喷丁类似物的施用或向其施用在第三阶段期间递减的剂量的加巴喷丁或加巴喷丁类似物。在一些实施例中，剂量在2天、3天、4天、5天、6天、7天或更长时间的时间段内递减。在一些实施例中，在递减阶段之后，停止受试者的加巴喷丁或加巴喷丁类似物施用。在一些实施例中，其在第三阶段之后被维持在较低的维持剂量下。
[0143]
在一些实施例中，加巴喷丁的有效日剂量将以约200到300到约900mg/天(例如在夜间)开始并且可以增加到在第4天与第10天之间开始的约900-1800mg。在一些实施例中，此剂量将被维持直至在计划停止之前1周。在一些实施例中，剂量随后将降低到600mg持续1周。在一些实施例中，可以基于受试者对治疗的反应利用剂量包持续30天、60天或90天。
[0144]
所施用的大麻素的剂量不一定具限制性。在一些实施例中，计算到剂量为受试者的当前大麻素(例如thc)使用的剂量的大致一半。
[0145]
在一些实施例中，施用呈每个日剂量约0.1mg到约100毫克(mg)、约0.5mg到约75mg、约0.5mg到约50mg、约0.5mg到约30mg、约0.5mg到约15mg、约0.5mg到约10mg、约0.5mg到约10mg、约0.5mg到约5mg、或约0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg或更多的日剂量的大麻素。
[0146]
在一些实施例中，向受试者施用在一段时间内递减直至不再施用大麻素为止的一定剂量的大麻素。在一些实施例中，剂量在大致10-90天的时间段内递减。在一些实施例中，剂量在20-90天的时间段内递减。在一些实施例中，剂量在30-90天的时间段内递减直至停
止大麻素为止。在一些实施例中，剂量在30-60天的时间段内递减。举例来说，在一些实施例中，向受试者施用第一剂量的大麻素持续约1-25天的时间段。在第一给药期之后，在一些实施例中，向受试者施用在第一剂量的约25％-80％范围内的第二剂量的大麻素持续约1-25天的时间段。在第二给药期之后，在一些实施例中，向受试者施用在第二剂量的约25％-80％范围内的第三剂量的大麻素持续约1-25天的时间段。在第三给药期之后，在一些实施例中，向受试者施用在第三剂量的约25％-80％范围内的第四剂量的大麻素持续约1-25天的时间段。
[0147]
举例来说，在一些实施例中，向受试者施用第一剂量的大麻素持续约1-7天的时间段。在一些实施例中，这种第一剂量将等同于患者惯常的自我给药的大麻的大致75％。在第一给药期之后，在一些实施例中，向受试者施用在第一剂量的约25％-80％范围内的第二剂量的大麻素持续约1-14天的时间段。在第二给药期之后，在一些实施例中，向受试者施用在第二剂量的约25％-80％范围内的第三剂量的大麻素持续约1-25天的时间段。在第三给药期之后，在一些实施例中，向受试者施用在第三剂量的约25％-80％范围内的第四剂量的大麻素持续约1-25天的时间段。
[0148]
在一些实施例中，待根据所述方法治疗的受试者已经在所公开方法开始之前停止或大体上减少不合需要的大麻素/大麻使用持续至少约1-5天，例如至少1天、至少2天、至少3天、至少4天或至少5天。在一些实施例中，受试者已经停止或大体上减少不合需要的大麻素/大麻使用持续至少7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天或更长时间的时间段。
[0149]
在一些实施例中，受试者的物质依赖严重性评估可以在治疗期开始时执行并且还沿所述过程进行监测。这可以用所属领域中熟知的方法或措施实现。举例来说，可以根据dsm-iv或dsm-iv-tr或dsm-v中所阐述的对应准则筛选患有大麻依赖的受试者。dsm中所阐述的准则可以用于鉴别患有大麻依赖和与急性或拖延性大麻戒断有关的症状严重性的受试者。可以用于检验大麻依赖的其它方法包括法氏尼古丁依赖测试(fagerstrom test for nicotine dependence；find)(heatherton等人,《英国成瘾杂志(br.j.addict.)》86:1119-27,1991)。find为6个项目尼古丁依赖评级量表并且可以用于评估受试者的大麻依赖。违禁药物使用指数(idui)(clayton和voss,dhhs公开第(adm)81-1167号,1981；和《nida研究专论集(nida res monogr.)》39:1-187,1981)允许评估违禁药物使用的频率和持续时间。
[0150]
还可以在治疗期间监测大麻戒断症状。举例来说，当在治疗期间调整大麻素例如大麻隆和第二活性剂(例如加巴喷丁)的剂量时，可以监测戒断症状以确保所调整的剂量维持治疗戒断症状的治疗有效性。可以使用如本文所描述的各种问卷和量表量化大麻戒断症状，所述问卷和量表包括大麻戒断量表(cws)、戒断困扰度量表(wbs)、11个项目大麻戒断问卷(cwq)、睡眠问卷、患者整体严重性印象量表(pgi-s)和临床医师整体印象量表(cgi)。参见图21-26。还参见allsop等人,《公共科学图书馆
·
综合(plos one)》7(9):e44864(2012)；allsop等人,《药物与酒精依赖(drug and.alcohol dependence)》119:123-129(2011)；gorelick等人,《药物酒精依赖(drug alcohol depend)》123(1-3):141-147(2012)。还可以参考例如皮质醇含量、心率和体重减轻来分析大麻戒断症状。
[0151]
所属领域的技术人员还可以轻易地确定用于向既定受试者施用大麻素和第二活性剂或本发明组合物的适当的给药方案。举例来说，可以每天向受试者施用(多种)化合物或(多种)组合物1-4次，持续约四周到约十六周。在一些给药方案中，口服施用(多种)化合
物或(多种)组合物。当给药方案包含多次施用时，应理解施用受试者的(多种)化合物或(多种)组合物的有效量可以包含在整个给药方案内施用的(多种)化合物或(多种)组合物的总量。精确量将取决于治疗目的、待治疗的受试者，并且将可以由所属领域的技术人员使用已知的用于确定有效剂量的方法和技术确定。
[0152]
本发明的方法和组合物提供利用大麻素(优选地大麻隆)与第二活性剂(优选地加巴喷丁)的组合进行的大麻戒断综合征的有效治疗和缓解。在尤其优选的实施例中，每天施用约6mg大麻隆和300-600mg加巴喷丁，持续至少3天，从而提供对大麻戒断症状例如渴望的快速且有效的治疗。出人意料地，尽管大麻隆和加巴喷丁具有相对较短的半衰期并且通常每天施用两次或三次，但本发明的组合疗法可以优选地每天施用一次。同样出人意料地，本文中显示，所述组合可以在施用第一剂量之后在少至四小时内缓解大麻戒断症状。参见例如图10-14。
[0153]
在本发明的另一个方面中，提供结构化给药方案，根据所述方案，向受试者施用下降剂量的大麻素(优选地大麻隆)和第二活性剂(优选地加巴喷丁)，在约1.5到8周时间段内按需要调整(例如最初上涨并且接着下降剂量)以提供有效治疗和对高含量的两种活性药物的有限暴露。
[0154]
在本发明的一个方面中，在约24、22、20、18、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5或4小时或更短时间内看到戒断症状的显著改善。优选地，在给药之后约4-12小时看到改善。
[0155]
在一些实施例中，大麻隆的剂量在治疗中递减1、2、3、4、5、6、7、8或9次或更多次。在一些实施例中，加巴喷丁的剂量可以在治疗中被调整1、2、3、4、5、6、7、8或9次或更多次。在治疗方案的一些实施例中，加巴喷丁的剂量首先增加一次或多次，接着施用特定范围内的加巴喷丁持续一段时间，接着递减加巴喷丁剂量，直至其停止或维持在规定剂量下。在一些实施例中，加巴喷丁的剂量在递减期间被向下调整1、2、3、4或5次。在一些实施例中，本发明的日剂量可以在以下滴定排程中说明：
[0156][0157]
优选地，加巴喷丁日剂量限于约900mg到1000mg或更低。日剂量组合可以在单独时间或优选地同时施用。本发明的剂量可以在移动到下一个日剂量之前施用1、2、3、4、5、6、7天或更长时间。在本发明的一个方面中，施用日剂量至少3天或4天。应理解，本文中对于每一给药步骤利用3天或4天持续时间的给药方案的实例可以被调整成具有1天到7天或更多天的步骤持续时间。在一个优选实施例中，提供日剂量持续交替3天和4天时间段。优选的给药时间是在晚间。举例来说，可以维持第一日剂量3天，接着维持第二(不同)日剂量4天，接着维持所提供的第三(不同)日剂量3天等。交替3天和4天时间段便于在固定介质例如板卡
或泡壳包装上呈现整周给药。
[0158]
在一些实施例中，本发明的日剂量可以在以下滴定排程中说明：
[0159][0160][0161][0162]
本发明的方法包括如在上文、在实例中和在图19和20中所阐述的给药方案和排程。在本发明的一个实施例中，施用呈约6mg第一日剂量的大麻隆持续至少3天，接着依序施用呈约5mg日剂量的大麻隆、约4mg日剂量的大麻隆、约3mg日剂量的大麻隆、约2mg日剂量的大麻隆、约1mg日剂量的大麻隆、约0.5mg日剂量的大麻隆和约0.25mg日剂量的大麻隆，每一者持续至少3天并且每一者与治疗有效量的加巴喷丁组合。或者，施用呈约3mg第一日剂量的大麻隆持续至少3天，接着依序施用呈约2.5mg日剂量的大麻隆、约2mg日剂量的大麻隆、约1.5mg日剂量的大麻隆、约1mg日剂量的大麻隆、约0.5mg日剂量的大麻隆和约0.25mg日剂量的大麻隆，每一者持续至少3天并且每一者与治疗有效量的加巴喷丁组合。一般来说，加巴喷丁的初始剂量将为每天约300-600mg，在治疗期间每天增加到优选地至少约900mg到1000mg并且至多约1200mg，并且接着下降到小于300mg加巴喷丁。治疗可任选地包括在停止大麻隆施用之后的低加巴喷丁治疗期。或者，本发明的给药方案包括图19和20以及实例2中所阐述的给药方案，可以省略治疗的仅加巴喷丁部分。在一个优选实施例中，治疗以0.25mg大麻隆与约200-700、约优选地200-300mg加巴喷丁的组合的施用结束，并且在2到6周内完成。在本发明的另一个实施例中，可以将包括在本文公开的所有给药排程中的最终大麻隆-加巴喷丁组合剂量修改为约0.25mg大麻隆与约100-200mg加巴喷丁的组合。对于本发明的所有给药方案，可以任选地在组合大麻隆/加巴喷丁疗法前一天向患者施用300mg加巴喷
丁。
[0163]
在本发明的另一个方面中，如果受试者在大麻素剂量(优选地大麻隆剂量)减少时开始呈现越来越多的戒断症状，那么剂量可以恢复到先前或早先大麻素剂量直至戒断症状再次受到控制，之后返回到下降的大麻素滴定剂量。举例来说，如果令人困扰的戒断症状在2mg大麻隆日剂量下出现，那么剂量可以在试图进一步下降滴定之前恢复到3mg大麻隆/天。在前述内容中，如果需要，也可以调整加巴喷丁，例如如在上文、在图19和20、实例2中所阐述，或如治疗上所保证。
[0164]
在本发明的另一个方面中，治疗可以在已经完成少于所有的给药步骤之后终止。举例来说，本发明的一些实施例包括其中仅已经施用给药步骤中的前2、3、4、5、6或7个的给药方案。在本发明的一个方面中，可以向受试者施用长期疗法以解决残留的戒断症状。在一些实施例中，本发明的长期剂量可以包含0.25mg到1mg大麻隆、优选地0.25mg到0.5mg大麻隆与100-700mg加巴喷丁、优选地约100-300mg加巴喷丁的组合。在一些实施例中，可以每天、每隔一天或当产生需要时施用长期剂量。
[0165]
在一些实施例中，大麻戒断症状的发生率可以使用一个或多个基于问卷的量表，包括大麻戒断量表(cws)、大麻戒断问卷(cwq)、睡眠问卷、患者整体严重性印象(pgi-s)和临床医师整体印象(cgi)来评估，如图21和23-26中所说明。值得注意的是，在本发明的一个方面中，以例如通过利用戒断困扰度量表(wbs)测量症状对患者的实际重要性或困扰度的方式评估戒断，如图22中所说明。还可以利用任何前述内容的子量表或单独度量来评估戒断，包括实例1所描述的子量表。举例来说，可以利用cws或wbs量表的问题1来评估渴望严重性或困扰度。或者，可以使用如实例1中所描述的cws 6个问题和/或渴望子量表。cws 6个问题子量表包括：1)我能想到的唯一的事为抽吸大麻；2)我没有食欲；3)我想象到飘飘然；4)我感到不安；5)我醒得早；和6)我有夜间入睡障碍。在一个替代性实施例中，可以使用包括以下的5个问题cws子量表：1)我能想到的唯一的事为抽吸大麻；2)我想象到飘飘然；3)我感到不安；4)我醒得早；和5)我有夜间入睡障碍。渴望子量表包括：1)我能想到的唯一的事为抽吸大麻；和2)我想象到飘飘然。
[0166]
在本发明的一个实施例中，向患者施用约3mg或约6mg大麻隆与约300-600mg加巴喷丁的组合持续至少3天，由此减轻或预防大麻戒断症状，如通过本文所描述的包括子量表或单独度量的评估工具中的一者或多者所测量。在一些实施例中，大麻隆可以接着下降滴定并且加巴喷丁增加，并且接着以维持大麻戒断症状的显著减轻或预防的速率下降滴定。在一个实施例中，以将戒断症状的任何增加限于在施用第一剂量的大麻隆和加巴喷丁之后约12、18或24小时实现的(多种)戒断症状程度的不超过约150％、140％、130％、120％、115％、110％、105％或更低的方式调整剂量，如通过本文所描述的包括子量表或单独度量的评估工具中的一者或多者所测量。
[0167]
在本发明的一个优选实施例中，初始治疗显著降低大麻渴望程度，并且滴定过程期间的渴望程度受到控制，上升到在施用第一剂量的大麻隆和加巴喷丁之后约12、18或24小时实现的初始渴望程度降低的不超过110％或105％。最优选地，在没有到最低程度的戒断症状增加的情况下实现滴定。可以在初始治疗的持续时间内或在初始治疗期间的设定时间点(例如在给药时间点之后12小时、18小时或24小时)测量戒断症状的初始程度并且求平均值以测定减轻程度。
[0168]
在本发明的另一个方面中，治疗将戒断症状减轻到如通过cws所测量40、39、38、37、36、35、34、33、32、31或优选地30或更低的评分，或减轻到在本文所描述的cws6个问题子量表上25、24、23、22、21、20、15或优选地10或更低的评分，或在本文所描述的cws 5个问题子量表上21、20、19、18、15、10或优选地9或更低的评分。在另一个实施例中，治疗将戒断症状减轻到如通过wbs所测量20、19、18、17、16或优选地15或最优选地10或更低的评分，或减轻到在wbs 6个问题子量表上4或更低的评分。在另一个实施例中，治疗将戒断症状减轻到在通过从wbs 6个问题量表中省略“我没有食欲”衍生的五个问题wbs量表上18、15、10或优选地9或更低的评分。
[0169]
在另一个实施例中，治疗将戒断症状减轻到在pgi严重性量表上1.5、优选地1.25或更低的评分；或在pgi困扰度量表上1.2、或优选地1.0或更低的评分(如实例1中所例示)。在另一个实施例中，治疗将戒断症状减轻到在cgi量表上1.25、或优选地1.0或更低的评分。
[0170]
在本发明的另一个方面中，可以施用大麻隆和加巴喷丁，并且接着可以随后下降滴定大麻隆和增加加巴喷丁，并且接着以将戒断症状维持到在(多种)戒断症状程度的150％、140％、130％、120％、115％、110％、105％或更低内的程度和速率下降滴定，如通过上文讨论的与在尝试停止或限制大麻使用之前的持续大麻使用(即，使用非戒断状态作为基线)有关的评估工具中的任一者所测量。优选地，测量治疗的约7天内并且优选地1-3天内的非戒断状态。
[0171]
在本发明的另一个方面中，使用包括晚间皮质醇含量、心率和体重减轻的生物计量方式监测和评估戒断症状。在本发明的一个方面中，已经发现经历大麻戒断的受试者也具有增加的晚间皮质醇含量，这指示相当大的压力。在一些实施例中，服用安慰剂疗法的受试者经历晚间皮质醇相对于基线增加36％-60％，即比服用组合大麻隆加上加巴喷丁疗法的受试者增加至少20％。在一个实施例中，以将对应于戒断症状的晚间皮质醇的任何增加限于与初始组合疗法有关的晚间皮质醇含量，例如在施用第一剂量的大麻隆和加巴喷丁之后约24小时实现的晚间皮质醇含量的不超过120％、115％、110％、优选地105％或更低的速率调整剂量。可以如本文中所进行通过血清或通过所属领域中已知的唾液方法测量皮质醇含量。inder等人,《临床内分泌学(clin.endocrinol.)》,77:645-51(2012)；restituto等人,《临床生物化学(clin.biochem.)》,41(9):688-692(2008)。
[0172]
在一些实施例中，在约5pm到约午夜、约6pm到约午夜、约7pm到约午夜、约8pm到约午夜、或约9pm到约午夜的时间点测定患者的晚间皮质醇含量。
[0173]
在本发明的另一个方面中，已经发现经历大麻戒断的受试者也具有增加的静息心率，这指示与戒断有关的生理变化。与服用组合大麻隆加上加巴喷丁疗法的受试者相比，服用安慰剂疗法的受试者经历显著更高的平均心率。在一个实施例中，以将静息心率的任何增加限于与初始组合疗法有关的静息心率，例如在施用第一剂量的大麻隆和加巴喷丁之后约12到24小时或在开始治疗之前约7天、优选地1到3天内实现的静息心率的不超过5％或更低的增加的速率调整剂量。
[0174]
在本发明的另一个方面中，已经发现经历大麻戒断的受试者还经历食欲不振和体重减轻。在一个实施例中，以将任何体重减轻限于在初始组合疗法期间的受试者体重，例如在施用第一剂量的大麻隆和加巴喷丁之后约12到24小时或在开始治疗之前约7天、优选地1到3天内实现的受试者体重的不超过1kg(2.2lbs)或更低的速率调整剂量。
[0175]
在本发明的另一个方面中，与经历大麻戒断的受试者相比，接受组合疗法的受试者经历改善的睡眠质量。在本发明的一个实施例中，以维持睡眠质量改善的速率调整剂量。优选地，所治疗的受试者经历约0.5、0.75、1.0、1.25或最优选地约1.5小时或更长时间的额外睡眠。
[0176]
特别地，在本发明的一个优选实施例中，以足以实现对于初始日剂量来说分别约33,000-35000皮克-小时/毫升和25,000-72,500皮克-小时/毫升的初始平均auc
0-24
程度的量施用大麻隆和加巴喷丁。在一些实施例中，日剂量持续至少3天。在初始给药期之后，可以利用本文讨论的评估和生物计量工具来滴定大麻隆和加巴喷丁。或者，可以根据下表滴定大麻隆和加巴喷丁并因此调整加巴喷丁：
[0177][0178][0179]
在一些实施例中，向受试者施用用于实现规定药物动力学(pk)水平的剂量水平的大麻素(优选地大麻隆)和第二活性剂(优选地加巴喷丁)。在一些实施例中，本发明提供治疗大麻戒断综合征的方法，所述方法包含每天向有需要的患者施用第一剂量的呈足以实现23100-47250皮克-小时/毫升的平均auc
0-24
范围的量的大麻隆和呈足以实现17500-97875皮克-小时/毫升的平均auc
0-24
范围的量的加巴喷丁。在一些实施例中，可以根据下表滴定大麻隆和加巴喷丁并因此调整加巴喷丁：
[0180][0181]
在一些实施例中，每天施用第一剂量的呈足以实现26400-43750皮克-小时/毫升
的平均auc
0-24
范围的量的大麻隆，并且每天施用呈足以实现20000-90625皮克-小时/毫升的平均auc
0-24
范围的量的加巴喷丁。在一些实施例中，可以根据下表滴定大麻隆和加巴喷丁并因此调整加巴喷丁：
[0182][0183][0184]
本发明的基于pk的给药方案包括上文所阐述的给药方案和使以上范围在两个方向上延伸至多10％、15％、20％或25％的给药方案。可以在排程中在移动到下一个日剂量之前施用日剂量1、2、3、4、5、6、7天或更长时间。在本发明的一个方面中，施用日剂量至少3天或4天。在一个优选实施例中，提供日剂量持续交替3天和4天时间段。可以利用比所有给药步骤更少的给药，以使得治疗在用日剂量4、5、6、7或8进行的治疗完成之后终止。在本发明的一个实施例中，可以延伸剂量6、7或8以提供长期疗法。在一些实施例中，可以消除或省略所述剂量中的一者或多者。举例来说，在一些实施例中，省略剂量2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中的任一者或组合。举例来说，在一些实施例中，消除剂量4，并且患者可以从剂量3直接进行到剂量5。可以通过使以上范围增加约8％-10％来使用auc
0-无穷大
。
[0185]
组合物
[0186]
本发明的大麻素和第二活性剂可以单独或与一种或多种活性药物试剂组合施用。
[0187]
用于口服施用的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、散剂、囊形片(gel cap)和颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照一般的惯例，所述剂型除了惰性稀释剂以外还可以包含额外物质例如压片润滑剂和其它压片助剂例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。片剂和丸剂可以另外制备有肠溶包衣和其它释放控制包衣。
[0188]
类似类型的固体组合物还可以用作使用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
[0189]
活性化合物还可以呈利用如上文所指出的一种或多种赋形剂的微封装形式。片剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳例如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有其仅释放(多种)活性成分，或优选地在肠道的特定部分中释放，任选地以延迟方式释放的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
[0190]
用于口服施用的液体剂型可以包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、
糖浆和含有所属领域中常用的惰性稀释剂例如水、等渗溶液或盐水的酏剂。所述组合物还可以包含佐剂例如湿润剂；乳化剂和悬浮剂；甜味剂、调味剂和芳香剂。
[0191]
可注射制剂例如无菌可注射水性或油性悬浮液可以使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术进行配制。无菌可注射制剂还可以为无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂尤其为水、林格氏溶液(ringer's solution)、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸例如油酸。
[0192]
可注射配制物可以例如通过过滤通过细菌截留过滤器或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
[0193]
为了延长药物的作用，常常期望减缓来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。实现这种情况的最常见方式为注射具有较差水溶解度的结晶或非晶形材料的悬浮液。药物的吸收速率变得取决于药物的溶解速率，所述溶解速率又取决于药物的物理状态，例如晶体大小和结晶形式。另一种延迟药物吸收的方法为施用呈于油中的溶液或悬浮液形式的药物。可注射积存形式还可以通过形成药物和生物可降解聚合物例如聚乳酸交酯-多糖苷的微胶囊基质来制造。取决于药物与聚合物的比率以及聚合物的组成，可以控制药物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。积存可注射剂也可以通过将药物包覆在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制造。
[0194]
用于药物直肠施用的栓剂可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂例如可可脂和聚乙二醇混合来制备，所述栓剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此将在直肠中融化并释放药物。
[0195]
在一些实施例中，第二活性剂和/或大麻素通过阴道内环施用。在一些实施例中，阴道内环被配制成用于延长释放或立即释放。在一些实施例中，治疗水平的第二活性剂和/或大麻素在数天时间段，例如5天、6天、7天、10天、2周或更长时间内通过单环释放。在一些实施例中，治疗方案并入一系列环，其中施用供应第一剂量的第二活性剂和/或大麻素的第一环，接着按序施用一种或多种提供例如第二剂量、第三剂量等的第二活性剂和/或大麻素的额外阴道内环。
[0196]
用于化合物的局部或透皮施用的剂型可以进一步包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。透皮贴片具有向身体提供活性化合物的受控递送的附加优势。所述剂型可以通过将所述化合物溶解或分散于适当介质中来制造。吸收增强剂也可以用于增加化合物穿过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或将所述化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。除了本发明的活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
[0197]
在一个实施例中，第二活性剂和/或大麻素是透皮递送的。如本文中所使用，术语“透皮递送”意思指向皮肤局部施用药物组合物，其中活性成分或其药学上可接受的盐将以治疗有效量经皮递送。
[0198]
在一些实施例中，待透皮施用的所述组合物进一步包含吸收增强剂。如本文中所使用，术语“吸收增强剂”意思指增强药物的经皮吸收的化合物。这些物质有时也被称作皮肤渗透增强剂、加速剂、佐剂和吸附促进剂。已知各种吸收增强剂可用于透皮药物递送。美国专利第5,230,897号、第4,863,970号、第4,722,941号和第4,931,283号公开一些用于透皮组合物中和用于局部施用的代表性吸收增强剂。在一些实施例中，吸收增强剂为n-月桂酰基肌氨酸、辛基硫酸钠、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油酸甘油酯或月桂基磺基乙酸钠或其组合。在一些实施例中，按重量/体积(w/v)计，所述组合物含有呈约1-20％、1-15％、1-10％或1-5％的量的吸收增强剂。在一些实施例中，为了进一步增强(多种)治疗剂渗透皮肤或粘膜的能力，所述组合物还可以含有表面活性剂、类氮酮化合物、醇、脂肪酸或酯或脂肪族硫醇。
[0199]
在一些实施例中，透皮组合物可以进一步包含一种或多种额外赋形剂。合适的赋形剂包括但不限于增溶剂(例如c2-c8醇)、增湿剂或保湿剂(例如甘油[glycerol/glycerin]、丙二醇、氨基酸和其衍生物、聚氨基酸和其衍生物和吡咯烷酮羧酸和其盐和衍生物)、表面活性剂(例如月桂醇醚硫酸钠和脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、乳化剂(例如鲸蜡醇和硬脂醇)、增稠剂(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和丙烯酸聚合物)和配制基质或载体(例如作为软膏基质的聚乙二醇)。作为非限制性实例，所述组合物的基质或载体可以含有乙醇、丙二醇和聚乙二醇(例如peg 300)和任选的水性液体(例如等渗磷酸盐缓冲盐水)。
[0200]
示范性药学上可接受的载体包括适用于口服、静脉内、皮下、肌肉内、皮內等施用的载体。考虑以乳膏、洗剂、片剂、可分散散剂、颗粒剂、糖浆、酏剂、无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳液等形式进行的施用。
[0201]
为了制备口服液体，合适的载体包括乳液、溶液、悬浮液、糖浆等，任选地含有添加剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等。
[0202]
为了制备用于肠胃外施用的流体，合适的载体包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。非水性溶剂或媒剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和玉米油、明胶和可注射有机酯例如油酸乙酯。所述剂型还可以含有佐剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。其可以例如通过过滤通过细菌截留过滤器、通过将灭菌剂并入所述组合物中、通过照射所述组合物或通过加热所述组合物来灭菌。其还可以在即将使用之前以无菌水或一些其它无菌可注射介质的形式制造。将活性化合物与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂在无菌条件下按要求混合。
[0203]
治疗可以包括各种“单位剂量”。单位剂量被定义为含有经计算以联合其施用，例如适当的途径和治疗方案产生期望反应的预定数量的治疗性组合物。同样重要的是待治疗的受试者，特别地，受试者的状态和所期望的保护。
[0204]
在一些实施例中，本发明的药物组合物包含溶解或分散于药学上可接受的载体中的有效量的第二活性剂。短语“药学上或药理学上可接受的”是指当在适当时向动物例如人类施用时不产生不利反应、过敏反应或其它不良反应的分子实体和组合物。含有至少一种大麻素和/或第二活性剂的药物组合物的制备将为所属领域的技术人员根据本公开而已知，如由通过引用并入本文中的《雷明顿氏药物科学(remington's pharmaceutical sciences)》,第18版马克印刷公司(mack printing company),1990例示。此外，对于动物
(例如人类)施用，应理解，制剂应满足无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准，如fda所要求。
[0205]
如本文中所使用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、这类相似的材料和其组合，如将为所属领域的普通技术人员已知(参见例如通过引用并入本文中的《雷明顿氏药物科学》,第18版马克印刷公司,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑了其在药物组合物中的使用。
[0206]
大麻素和/或第二活性剂可以包含不同类型的载体，这取决于其是否以固体、液体或气雾剂形式施用以及其是否需要对施用途径例如注射为灭菌的。本发明可以静脉内、皮内、透皮、鞘内、心室内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、直肠内、局部、肌肉内、皮下、经粘膜、口服、局部(topically/locally)、吸入(例如气雾剂吸入)、注射、输注、连续输注、直接局部灌注浸泡靶细胞、通过导管、通过灌洗、以奶油形式、以脂质组合物(例如脂质体)形式或通过其它方法或前述者的任何组合来施用，如所属领域的普通技术人员已知(参见例如通过引用并入本文中的《雷明顿氏药物科学》,第18版马克印刷公司,1990)。
[0207]
大麻素和/或第二活性剂可以被配制成呈游离碱、中性或盐形式的组合物。药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如由蛋白质组合物的游离氨基形成的酸加成盐，或由无机酸例如盐酸或磷酸或有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸或扁桃酸形成的酸加成盐。由游离羧基形成的盐还可以衍生自无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁；或有机碱例如异丙胺、三甲胺、组氨酸或普鲁卡因(procaine)。在配制后，将以与剂量配制物相容的方式并以治疗上有效的量施用溶液。配制物易于以多种剂型施用，例如被配制成用于肠胃外施用例如可注射溶液、或用于递送到肺部的气雾剂，或被配制成用于经消化道施用例如药物释放胶囊等。
[0208]
此外，根据本发明，适用于施用的本发明组合物是在具有或不具有惰性稀释剂情况下提供在药学上可接受的载体中。载体应当为可同化的并且包括液体载体、半固体载体即糊剂、或固体载体。除非任何常规介质、药剂、稀释剂或载体对接受者或对接受者中所含的所述组合物的治疗有效性有害，否则其在用于实践本发明方法的可施用组合物中的使用为适当的。载体或稀释剂的实例包括脂肪、油、水、盐水溶液、脂质、脂质体、树脂、粘合剂、填充剂等或其组合。所述组合物还可以包含延缓一种或多种组分氧化的各种抗氧化剂。另外，对微生物体作用的防止可以通过防腐剂实现，所述防腐剂例如为各种抗菌剂和抗真菌剂，包括但不限于对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其组合。
[0209]
根据本发明，所述组合物与载体以任何便利和实用的方式，即通过溶解、悬浮、乳化、混合、封装、吸收等来组合。所述程序对所属领域的技术人员来说是常规的。
[0210]
在本发明的具体实施例中，所述组合物与半固体或固体载体充分地组合或混合。混合可以以任何便利的方式例如研磨进行。还可以在混合过程中添加稳定剂以便保护所述组合物免于损失治疗活性，即免于在胃中变性。用于所述组合物中的稳定剂的实例包括缓冲剂、氨基酸例如甘氨酸和赖氨酸、碳水化合物例如右旋糖、甘露糖、半乳糖、果糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇等。
[0211]
在另外的实施例中，本发明可以涉及包括大麻素和/或第二活性剂、一种或多种脂质和水性溶剂的药物脂质媒剂组合物的用途。如本文中所使用，术语“脂质”将被定义成包括在特征上不可溶于水中并且可用有机溶剂萃取的广泛范围的物质中的任一种。这种广泛类别的化合物为所属领域的技术人员熟知的，并且当本文中使用术语“脂质”时，其不限于任何特定结构。实例包括含有长链脂肪族烃和其衍生物的化合物。脂质可以为天然存在或合成的(即，由人类设计或生产)。然而，脂质通常为生物物质。生物脂质为所属领域中熟知的，并且包括例如中性脂肪、磷脂、磷酸甘油酯、类固醇、萜烯类、溶血脂质、鞘糖脂、糖脂、硫脂、具有醚和酯连接的脂肪酸的脂质和可聚合脂质以及其组合。当然，本发明的组合物和方法还涵盖除本文特定描述的化合物之外的被所属领域的技术人员理解为脂质的化合物。
[0212]
所属领域的普通技术人员将熟悉可用于将组合物分散在脂质媒剂中的技术范围。举例来说，大麻素和/或第二活性剂可以分散于含有脂质的溶液中、用脂质溶解、用脂质乳化、与脂质混合、与脂质组合、与脂质共价键结、以悬浮液形式含于脂质中、含有胶束或脂质体或与胶束或脂质体复合、或另外通过所属领域的普通技术人员已知的任何方式与脂质或脂质结构缔合。分散液可以引起或可以不引起脂质体形成。
[0213]
在某些实施例中，药物组合物可以包含例如至少约0.1％的活性化合物。在其它实施例中，活性化合物可以占例如在约2单位重量％到约75单位重量％之间或在约25单位重量％到约60单位重量％之间以及可从其中导出的任何范围。自然地，在每个治疗上有用的组合物中的一定量的(多种)活性化合物可以使得合适的剂量将在任何既定单位剂量的化合物中获得的方式来制备。制备所述药物配制物的领域的技术人员将考虑例如溶解度、生物利用度、生物半衰期、施用途径、产品存放期以及其它药理学考虑因素的因素，并且如此，多种剂量和治疗方案可能是期望的。
[0214]
在本发明的一些实施例中，大麻素和/或第二活性剂被配制成通过消化道途径施用。消化道途径包括所有可能的施用途径，其中所述组合物与消化道直接接触。具体地，本文所公开的药物组合物可以口服、经颊、经直肠或舌下施用。因此，这些组合物可以用惰性稀释剂或用可同化的可食用载体配制，或其可以封装于硬壳或软壳明胶胶囊中，或其可以压缩成片剂，或其可以直接并入饮食中。
[0215]
在一些实施例中，将第二活性剂和/或大麻素配制成含于食品中，并且通过食用食品递送药物。在一些实施例中，食品包含胶状糖果产品。在一些实施例中，食品为甜饼。可使用的食品不具限制性。
[0216]
在某些实施例中，活性化合物可以并有赋形剂并且以可摄入的片剂、经颊片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、晶片等的形式使用(美国专利第5,641,515号、第5,580,579号和第5,792,451号，每一专利的全文特定地通过引用并入本文中)。片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下：粘合剂，例如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶或其组合；赋形剂，例如磷酸二钙、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁或其组合；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸或其组合；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖、糖精或其组合；调味剂，例如胡椒薄荷、冬青油、樱桃调味剂、橙子调味剂等。当单位剂型为胶囊时，除以上类型的材料之外，其还可以含有液体载体。多种其它材料可以作为包衣存在或存在以另外修改剂量单位的物理形式。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者包覆。当剂型为胶囊时，除以上类型的材料之外，其还可以含有载体例如液体载体。明胶胶囊、片
剂或丸剂可以包覆肠溶包衣。肠溶包衣防止所述组合物在ph为酸性的胃或上肠中变性。参见例如美国专利第5,629,001号，所述专利的全文通过引用并入本文中。在到达小肠后，其中的碱性ph使包衣溶解，并且准许所述组合物释放并被特化细胞例如上皮肠细胞和派尔斑(peyer's patch)m细胞吸收。酏剂的糖浆可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及调味剂例如樱桃或橙子调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应为药学上纯的并且在所用量下大体上无毒。另外，活性化合物可以并入持续释放型制剂和配制物中。
[0217]
适用于其它消化道施用模式的额外配制物包括栓剂。栓剂为具有各种重量和形状、通常为药用的、用于插入直肠中的固体剂型。在插入之后，栓剂在空腔流体中软化、融化或溶解。一般来说，对于栓剂，传统载体可以包括例如聚亚烷基二醇、甘油三酯或其组合。在某些实施例中，栓剂可以由含有例如在约0.5％到约10％并且优选地约1％到约2％范围内的活性成分的混合物形成。
[0218]
在另外的实施例中，大麻素和/或第二活性剂可以通过肠胃外途径施用。如本文中所使用，术语“肠胃外”包括绕过消化道的途径。具体地，本文所公开的药物组合物可以例如但不限于静脉内、皮内、透皮、肌肉内、动脉内、心室内、鞘内、皮下或腹膜内施用，美国专利第6,7537,514号、第6,613,308号、第5,466,468号、第5,543,158号、第5,641,515号和第5,399,363号(每一专利的全文特定地通过引用并入本文中)。
[0219]
试剂盒
[0220]
本发明还提供包含大麻素和第二活性剂的试剂盒。在一些实施例中，所述试剂盒包含多次日剂量的大麻隆；多次日剂量的加巴喷丁；和任选的给药排程，以用于向患者施用大麻隆和加巴喷丁。在一些实施例中，所述试剂盒还可以包含一个或多个例如本文所描述的针对患者或医疗保健提供者的用于评估戒断症状的问卷或量表。还可以提供一种或多种用于检测血清或唾液中的皮质醇的试剂。
[0221]
在一些实施例中，试剂盒在物理衬底例如板卡或泡壳包装上呈现给药持续1周、2周、3周、4周、1个月或整个给药排程或方案。
[0222]
在一些实施例中，所述试剂盒包含日剂量的大麻隆。在一些实施例中，大麻隆的日剂量为约6mg。在一些实施例中，多次日剂量的大麻隆包含选自0.25mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg和其组合的剂量。在一些实施例中，大麻隆的单位剂量在约0.25mg到约6mg范围内。在一些实施例中，大麻隆的单位剂量选自0.25mg、0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg和其组合。
[0223]
在一些实施例中，所述试剂盒包含日剂量的加巴喷丁。在一些实施例中，加巴喷丁的日剂量包含300-600mg。在一些实施例中，加巴喷丁的多次日剂量包含选自200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg和其组合的剂量。在一些实施例中，加巴喷丁的单位剂量在约100mg到约500mg范围内。在一些实施例中，加巴喷丁的单位剂量选自100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg和其组合。
[0224]
在一些实施例中，日剂量的加巴喷丁和大麻隆被配制成单独剂型。在一些实施例中，日剂量的加巴喷丁和大麻隆被配制成单一剂型。在一些实施例中，持续一周的日剂量呈
现于固体衬底上。在一些实施例中，固体衬底为泡壳包装。
[0225]
在一些实施例中，大麻素(例如大麻隆)和/或第二活性剂(例如加巴喷丁)可以提供于一种一日分配单元例如泡壳包装或标度盘包型分配器中，优选地在分配器上印刷有周的日子或月的日子(例如1、2、3、4等)。如果大麻素和/或第二活性剂每天施用或一天施用两次(或更多次)，那么可以相应地修改分配单元。
[0226]
除以上实施例之外，还可以用互联网和应用程序进行行为修改和与患者的互动以辅助剂量的滴定和递减。
[0227]
样品实施例
[0228]
这一部分描述作为一系列段落呈现、但不限于所述一系列段落的示范性本发明组合物和方法，为了清楚起见和效率，所述组合物和方法中的一些或全部可以以字母数字表示。这些段落中的每一者都可以以任何合适的方式与一个或多个其它段落和/或与本技术中的其它地方的公开内容(包括通过引用并入的材料)组合。以下段落中的一些明确地涉及并且进一步限制其它段落，提供但不限于合适的组合中的一些的实例。
[0229]
1.一种治疗受试者的大麻使用病症或大麻戒断综合征的方法，其包含向有需要的受试者施用：
[0230]
i)有效量的大麻素；和
[0231]
ii)有效量的第二活性剂。
[0232]
2.一种缓解受试者的大麻素戒断的一种或多种症状的方法，其包含向有需要的受试者施用：
[0233]
i)有效量的大麻素；和
[0234]
ii)有效量的第二活性剂。
[0235]
3.根据段落1或2中任一个所述的方法，其中所述大麻素包含大麻二酚、大麻隆或大麻二酚与大麻隆的组合。
[0236]
4.根据段落1至3中任一个所述的方法，其中所述第二活性剂包含普瑞巴林、加巴喷丁或其组合。
[0237]
5.根据段落1至4中任一个所述的方法，其中所述大麻素和/或第二活性剂是以药学上可接受的盐形式施用。
[0238]
6.根据段落1至5中任一个所述的方法，其中向所述受试者施用包含所述大麻素和第二活性剂的组合物。
[0239]
7.根据段落1至6中任一个所述的方法，其中所述组合物是口服、鼻内、肺内、静脉内、局部、皮下、皮内或肌肉内施用的。
[0240]
8.根据段落1至5中任一个所述的方法，其中所述大麻素和第二活性剂是在单独组合物中施用。
[0241]
9.根据段落8所述的方法，其中包含第二活性剂的所述组合物是口服、鼻内、肺内、静脉内、局部、皮下、皮内或肌肉内施用的。
[0242]
10.根据段落8所述的方法，其中包含所述大麻素的所述组合物是口服、鼻内、肺内、静脉内、局部、皮下、皮内或肌肉内施用的。
[0243]
11.根据段落1至10中任一个所述的方法，其中所述大麻素包含选自由以下组成的群组的成员：δ9-四氢大麻酚(thc)、δ8-四氢大麻酚、11-oh-δ-9-thc、7-羟基-δ-6-四氢大
麻酚的( )-1,1-二甲基庚基类似物、十二-2e,4e,8z,10e/z-四烯酸-异丁酰胺、大麻酚(cbn)、大麻环醇(cbl)、次大麻二酚(cbdv)、大麻二酚酸(cbda)、次大麻色烯(cbcv)、次大麻萜酚(cbgv)、大麻二酚(cbd)、大麻环萜酚(cbc)、四氢次大麻酚(thcv)、大麻萜酚(cbg)、大麻萜酚单甲醚(cbgm)、3-(5'-氰基-1',1'-二甲基戊基)-1-(4-n-吗啉代丁酰氧基)δ8-四氢大麻酚盐酸盐]、地塞比诺、大麻隆((6ar,10ar)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-7,8,10,10a-四氢-6ah-苯并[c]色烯-9-酮)、左南曲朵或n-(2-羟乙基)十六酰胺和其盐以及其组合。
[0244]
12.根据段落1至11中任一个所述的方法，其中所述第二活性剂选自由以下组成的群组：加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、[(1r,5r,6s)-6-(氨甲基)双环[-3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨甲基-环己基甲基)-4h-[l,2,4]-恶二唑-5-酮、c-[1-(1h-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3s,4s)-(1-氨甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(1α,3α,5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3s,5r)-3-氨甲基-5-甲基-辛酸、(3s,5r)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3s,5r)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3s,5r)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(1-氨甲基-3-甲基环己基)乙酸、(1-氨甲基-3-甲基环戊基)乙酸、(s)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸、3-氨甲基-5-甲基-己酸和(1-氨甲基-3,4-二甲基环戊基)乙酸。
[0245]
13.根据段落1至12中任一个所述的方法，其中向所述受试者施用在一段时间内递减的一定剂量的所述大麻素。
[0246]
14.根据段落1至13中任一个所述的方法，其中向所述受试者施用以递增剂量滴定一段时间的一定剂量的所述第二活性剂。
[0247]
15.根据段落14所述的方法，其中向所述受试者施用在所述滴定之后维持一段时间的一定剂量的所述第二活性剂。
[0248]
16.根据段落15所述的方法，其中向所述受试者施用在施用维持一段时间的剂量之后递减一段时间的一定剂量的所述第二活性剂。
[0249]
17.根据段落1至16中任一个所述的方法，其中所述大麻素施用在一段时间之后停止。
[0250]
18.根据段落1至17中任一个所述的方法，其中所述第二活性剂施用在一段时间之后停止。
[0251]
19.根据段落1至18中任一个所述的方法，其中所述大麻素为大麻隆。
[0252]
20.根据段落19所述的方法，其中大麻隆是以约6mg的日剂量施用。
[0253]
21.根据段落1至20中任一个所述的方法，其中所述大麻素施用至少三天。
[0254]
22.根据段落1至21中任一个所述的方法，其中所述第二活性剂为加巴喷丁。
[0255]
23.根据段落22所述的方法，其中所述加巴喷丁是以至少约300mg的日剂量施用。
[0256]
24.根据段落22所述的方法，其中加巴喷丁是以至少约600mg的日剂量施用。
[0257]
25.根据段落1至21中任一个所述的方法，其中加巴喷丁是以在约300mg到约600mg之间的日剂量施用。
[0258]
26.根据段落1至25中任一个所述的方法，其中大麻素的所述剂量随时间推移而递减。
[0259]
27.根据段落1至26中任一个所述的方法，其进一步包含通过进行一个或多个评估来监测治疗功效。
[0260]
28.根据段落27所述的方法，其中所述评估选自由以下组成的群组：分析皮质醇含量、评估睡眠、评估体重减轻、评估心率、通过向所述受试者施用一个或多个问卷而评估戒断症状、基于医疗保健提供者的观察结果评估戒断症状、和其组合。
[0261]
29.根据段落27或28中任一个所述的方法，其中所述一个或多个评估是在减少(递减)所述大麻素剂量以监测功效之前和/或之后执行。
[0262]
30.根据段落29所述的方法，其中所述一个或多个评估是在大麻素的所述剂量递减之后执行。
[0263]
31.根据段落27至30中任一个所述的方法，其中所述一个或多个评估确立治疗功效。
[0264]
32.根据段落28至31中任一个所述的方法，其中所述皮质醇含量是通过测量血清和/或唾液含量来分析的。
[0265]
33.根据段落32所述的方法，其中相对于所述受试者的基线皮质醇含量，晚间皮质醇含量未升高超过规定值。
[0266]
34.根据段落32所述的方法，其中相对于所述受试者的晚间基线皮质醇值，晚间皮质醇含量未升高超过50％。
[0267]
35.根据段落32所述的方法，其中相对于所述受试者的基线晚间皮质醇值，所述皮质醇含量未升高超过40％。
[0268]
36.根据段落30所述的方法，其中相对于所述受试者的基线晚间皮质醇值，所述晚间皮质醇含量未升高超过35％。
[0269]
37.根据段落28至36中任一个所述的方法，其中睡眠是通过向所述受试者施用评估所述受试者的睡眠质量和/或数量的问卷来评估的。
[0270]
38.根据段落28至37中任一个所述的方法，其中所述一个或多个问卷选自cws(19个项目，基于11点严重性量表)、wbs(19个项目，基于5点困扰度量表)、cws(六个项目子量表)、cws(两个项目渴望子量表)和pgi-s量表。
[0271]
39.根据段落38所述的方法，其中所述一个或多个问卷的结果产生确立所述治疗功效的评分。
[0272]
40.根据段落28至39中任一个所述的方法，其中基于医疗保健提供者的观察结果的所述戒断症状评估包含cgi评估。
[0273]
41.根据段落40所述的方法，其中所述cgi评估提供确立所述治疗功效的评分。
[0274]
42.根据段落28至41中任一个所述的方法，其中所述受试者的体重未降低超过约1％，这确立了所述治疗功效。
[0275]
43.根据段落28至42中任一个所述的方法，其中所述受试者的静息心率未增加超过约5％，这确立了所述治疗功效。
[0276]
44.根据段落1至43中任一个所述的方法，其中所述大麻素为大麻隆，其中向所述受试者施用大麻隆并且所述大麻隆在一段时间内递减。
[0277]
45.根据段落1至44中任一个所述的方法，其中向所述受试者施用大麻隆并且所述大麻隆在约21-42天的时间段内递减直至其停止为止。
[0278]
46.根据段落44至45中任一个所述的方法，其中大麻隆是以约3mg到约6mg的初始日剂量施用。
[0279]
47.根据段落46所述的方法，其中大麻隆的所述初始日剂量为约6mg。
[0280]
48.根据段落44至47中任一个所述的方法，其中最初向所述受试者施用约3-6mg日剂量的大麻隆持续第一时间段，接着为连续递减日剂量的大麻隆，这减少大麻隆的所述剂量，其中施用递减剂量的大麻隆持续连续时间段。
[0281]
49.根据段落48所述的方法，其中所述第一时间段为至少三天。
[0282]
50.根据段落48所述的方法，其中所述第一时间段为三天或四天，其中所述连续时间段以三天和四天间隔交替，
[0283]
由此如果所述第一时间段为三天，那么第一连续时间段为四天，第二连续时间段为三天，并且第三连续时间段为四天，
[0284]
由此如果所述第一时间段为四天，那么第一连续时间段为三天，第二连续时间段为四天，并且第三连续时间段为三天。
[0285]
51.根据段落48所述的方法，其中大麻隆最初以约3mg的日剂量施用持续第一时间段；接着以约2mg的日剂量施用持续第二时间段；接着以约1mg的日剂量施用持续第三时间段；接着以约0.5mg的日剂量施用持续第四时间段；并且接着以约0.25mg的日剂量施用持续第五时间段。
[0286]
52.根据段落48所述的方法，其中大麻隆最初以约4mg的日剂量施用持续第一时间段；接着以约3mg的日剂量施用持续第二时间段；接着以约2mg的日剂量施用持续第三时间段；接着以约1mg的日剂量施用持续第四时间段；接着以约0.5mg的日剂量施用持续第五时间段；并且接着以约0.25mg的日剂量施用持续第六时间段。
[0287]
53.根据段落48所述的方法，其中大麻隆最初以约5mg的日剂量施用持续第一时间段；接着以约4mg的日剂量施用持续第二时间段；接着以约3mg的日剂量施用持续第三时间段；接着以约2mg的日剂量施用持续第四时间段；接着以约1mg的日剂量施用持续第五时间段；接着以约0.5mg的日剂量施用持续第六时间段；并且接着以约0.25mg的日剂量施用持续第七时间段。
[0288]
54.根据段落48所述的方法，其中大麻隆最初以约6mg的日剂量施用持续第一时间段；接着以约5mg的日剂量施用持续第二时间段；接着以约4mg的日剂量施用持续第三时间段；接着以约3mg的日剂量施用持续第四时间段；接着以约2mg的日剂量施用持续第五时间段；接着以约1mg的日剂量施用持续第六时间段；接着以约0.5mg的日剂量施用持续第七时间段；并且接着以约0.25mg的日剂量施用持续第八时间段。
[0289]
55.根据段落1至54中任一个所述的方法，其中向所述受试者施用所述第二活性剂，并且所述第二活性剂被滴定并随时间推移而递减。
[0290]
56.根据段落1至55中任一个所述的方法，其中所述第二活性剂为加巴喷丁。
[0291]
57.根据段落1至56中任一个所述的方法，其中所述第二活性剂被滴定并在约21-90天的时间段内递减直至其停止为止。
[0292]
58.根据段落1至57中任一个所述的方法，其中加巴喷丁是以约100mg到约800mg的初始日剂量施用。
[0293]
59.根据段落58所述的方法，其中加巴喷丁的所述初始日剂量在约300mg到约600mg之间。
[0294]
60.根据段落1至59中任一个所述的方法，其中最初向所述受试者施用约300mg到
约600mg日剂量的加巴喷丁持续第一时间段，接着为连续滴定日剂量的加巴喷丁，这增加加巴喷丁的剂量，其中施用加巴喷丁的所述滴定日剂量持续连续时间段，接着为连续递减日剂量的加巴喷丁，这随时间推移减少加巴喷丁的剂量，其中施用加巴喷丁的递减剂量持续连续时间段。
[0295]
61.根据段落1至60中任一个所述的方法，其中加巴喷丁最初以约300mg的日剂量施用持续第一时间段；接着以约600mg的日剂量施用持续第二时间段；接着以约900mg的日剂量施用持续第三时间段；接着以约1200mg的日剂量施用持续第四时间段；接着以约900mg的日剂量施用持续第五时间段；接着以约600mg的日剂量施用持续第六时间段；并且接着以约300mg的日剂量施用持续第七时间段。
[0296]
62.根据段落1至60中任一个所述的方法，其中加巴喷丁最初以约300mg的日剂量施用并且大麻隆最初以约6mg的日剂量施用持续第一时间段；接着为约600mg日剂量的加巴喷丁和约5mg日剂量的大麻隆持续第二时间段；接着为约900mg日剂量的加巴喷丁和约4mg日剂量的大麻隆持续第三时间段；接着为约900mg日剂量的加巴喷丁和约3mg日剂量的大麻隆持续第四时间段；接着为约900mg日剂量的加巴喷丁和约2mg日剂量的大麻隆持续第五时间段；接着为约900mg日剂量的加巴喷丁和约1mg日剂量的大麻隆持续第六时间段；接着为约1200mg日剂量的加巴喷丁和约0.5mg日剂量的大麻隆持续第七时间段；接着为约1200mg日剂量的加巴喷丁和约0.25mg日剂量的大麻隆持续第八时间段；接着为约900mg日剂量的加巴喷丁持续第九时间段；接着为约600mg或约900mg日剂量的加巴喷丁持续第十时间段；并且接着为约300mg日剂量的加巴喷丁持续第十一时间段。
[0297]
63.根据段落61所述的方法，其中所述第一时间段为约1-3天；其中所述第二时间段为约4-7天；其中所述第三时间段为约8-10天；其中所述第四时间段为约11-14天；其中所述第五时间段为约15-17天；其中所述第六时间段为约18-21天；其中所述第七时间段为约22-24天；其中所述第八时间段为约25-28天；其中所述第九时间段为约29-31天；其中所述第十时间段为约32-35天；并且其中所述第十一时间段为约36-38天。
[0298]
64.根据段落1至60中任一个所述的方法，其中加巴喷丁最初以约300mg的日剂量施用并且大麻隆最初以约6mg的日剂量施用持续第一时间段；接着为约600mg日剂量的加巴喷丁和约5mg日剂量的大麻隆持续第二时间段；接着为约900mg日剂量的加巴喷丁和约4mg日剂量的大麻隆持续第三时间段；接着为约900mg日剂量的加巴喷丁和约3mg日剂量的大麻隆持续第四时间段；接着为约900mg日剂量的加巴喷丁和约2mg日剂量的大麻隆持续第五时间段；接着为约900mg日剂量的加巴喷丁和约1mg日剂量的大麻隆持续第六时间段；接着为约1200mg日剂量的加巴喷丁和约0.5mg日剂量的大麻隆持续第七时间段；接着为约900mg日剂量的加巴喷丁和约0.25mg日剂量的大麻隆持续第八时间段；接着为约900mg日剂量的加巴喷丁持续第九时间段；接着为约600mg或约900mg日剂量的加巴喷丁持续第十时间段；并且接着为约300mg日剂量的加巴喷丁持续第十一时间段。
[0299]
65.根据段落64所述的方法，其中所述第一时间段为约1-3天；其中所述第二时间段为约4-7天；其中所述第三时间段为约8-10天；其中所述第四时间段为约11-14天；其中所述第五时间段为约15-17天；其中所述第六时间段为约18-21天；其中所述第七时间段为约22-24天；其中所述第八时间段为约25-28天；其中所述第九时间段为约29-31天；其中所述第十时间段为约32-38天；并且其中所述第十一时间段为约39-41天。
[0300]
66.根据段落1至65中任一个所述的方法，其中治疗大麻使用病症的功效是通过在最初施用之后选自约4小时、约5小时、约10小时、约24小时、约36小时和约48小时的时间段内施用约6mg日剂量的大麻隆来实现。
[0301]
67.根据段落1至66中任一个所述的方法，其中所述受试者患有中度到严重大麻使用病症。
[0302]
68.根据段落67所述的方法，其中根据精神障碍诊断与统计手册(dsm-5)，所述受试者患有中度到严重大麻使用病症。
[0303]
69.一种药物组合物，其包含有效量的大麻素和有效量的第二活性剂，所述药物组合物用于治疗大麻使用病症或用于缓解大麻素戒断的一种或多种症状。
[0304]
70.根据段落69所述的组合物，其中所述大麻素选自大麻隆并且所述第二活性剂选自加巴喷丁。
[0305]
71.根据段落70所述的组合物，其中大麻隆的所述量在约0.25mg到约6mg范围内并且加巴喷丁的所述量在约300mg到约1200mg范围内。
[0306]
72.根据段落71所述的组合物，其中大麻隆的所述量为约0.25mg到约6mg并且加巴喷丁的所述量为约300mg。
[0307]
73.根据段落69至72中任一个所述的组合物，其中所述组合物呈胶囊形式。
[0308]
虽然已经展示并描述目前被认为是本发明的优选实施例的内容，但所属领域的技术人员将认识到，可以在不脱离本技术中所描述的本发明的精神和范围的情况下制作其它和另外的实施例，并且本技术包括在本文中所阐述的权利要求书的预期范围内的所有所述修改。本文中提及和/或引用的所有专利和出版物都通过引用并入，引用的程度如同每个单独出版物被特定地并且单独地指示为全文通过引用并入。
[0309]
本发明的组合物和方法的实例出现于以下非限制性实例中。
[0310]
实例
[0311]
实例1.被大麻隆和加巴喷丁治疗的患有大麻使用病症的志愿者的大麻戒断综合征的随机、安慰剂对照、交叉药代动力学和药效动力学研究。
[0312]
在受控临床研究中向患者施用大麻隆与加巴喷丁的组合(pp-01)。
[0313]
研究概述
[0314]
所述研究评估pp-01(大麻隆与加巴喷丁)在患有cud的参与者中的pk。所述研究还评估pp 01在患有cud的参与者中的安全性和耐药性以及pp-01对这些患者的大麻戒断症状的影响。利用若干评估工具评估对戒断症状的影响，尤其通过利用以下比较治疗期(pp 01)与安慰剂期：
[0315]-大麻戒断量表(cws(严重性)和wbs(困扰度))
[0316]-患者整体戒断症状严重性印象(pgi-s)
[0317]-临床医师整体治疗印象(cgi)
[0318]-睡眠数量和质量
[0319]
探索目标
[0320]
·
为了评估pp-01的安全性和其药代动力学。
[0321]
·
为了评估pp-01对戒断症状的影响。
[0322]
·
为了评估pp-01与安慰剂之间的血清皮质醇含量的相对于参与者内变化的变
化。
[0323]
这是用于评估在控制良好的有希望的住院患者和门诊患者试验中固定剂量的pp-01在患有中度到严重cud的志愿者中的pk、安全性和pd的随机、安慰剂对照、双盲、两期、平行组、交叉1期研究。纳入安慰剂队组以帮助评估重度长期大麻用户的戒断症状的发生率和严重性。1期和2期的研究程序为相同的。
[0324]
根据随机分组表在1期开始时(第-1天)，将总计14个符合条件的患有中度到严重cud并无大麻隆或加巴喷丁禁忌的健康志愿者随机分组以接受1:1比率的pp-01(大麻隆与加巴喷丁；测试)或安慰剂。如果参与者在1期接受pp-01，那么其在2期接受安慰剂；类似地，如果参与者在1期接受安慰剂，那么其在2期接受pp-01。参与者在每一住院患者入院第二天(第1天，1期和2期)在早上标准用餐之前大致2小时接受口服剂量的pp-01或安慰剂，并继续在早上接受一次日剂量，每期总计四次剂量。
[0325]
简单概述提供于下：
[0326]
1期，住院患者第2次访视
[0327]
住院患者第2次访视包括从第-1天进行的五次过夜停留，并且在第5天从住院患者病房离开。研究药物给药在第1天到第4天进行。
[0328]
参与者在第5天从研究单位离开，并且在第8天(第3次访视)返回到研究机构以进行一次门诊患者pk抽血以及戒断症状和利用大麻使用问卷记录的门诊患者大麻使用的评估。随后，参与者进入14天清除期(最少14天并且最多28天)。在清除期之后，研究参与者返回到研究机构以进行2期(住院患者第4次访视)。研究的1期的示意图概述于下文。
[0329]
在第-1天，在确认满足研究准入准则之后，参与者在早上到达并进入研究机构。将参与者随机分组以接受pp-01(大麻隆与加巴喷丁；测试)或安慰剂。提供标准午餐服务，并抽取血液以获得thc和thc代谢物，并完成问卷(cws、睡眠、pgi-s和cgi)以及其它安全性评估。参与者在治疗期期间克制使用任何大麻/大麻二酚(cbd)；所有自我大麻/cbd产品被禁止带入研究机构。在晚间获得用于评估血清皮质醇的血液样品。
[0330]
在第1天，在早上标准早餐之前大致120分钟时由研究人员(或研究人员所委托的职员)施用第一剂量的研究药物之前30分钟内获得0小时pk抽血。在第1天剂量之后的以下时间获得各大致10ml的静脉血液样品以评估大麻隆和加巴喷丁浓度：在研究药物施用之后30和60分钟，和2、3和4小时(在每个时间点
±
5分钟内)，和6、8、12和24小时(在每个时间点
±
10分钟内)。参与者在给药之前(基线)和在给药之后4小时和10小时完成cws，并且在给药之前在早上完成睡眠问卷。在晚间获得用于评估血清皮质醇的血液样品。按排程执行常规的安全性评估。
[0331]
参与者在每个早上的同一时间，即在第2天和第3天的早餐之前大致120分钟继续每天一次给药。在第2天在给药之后大致4小时完成pgi-s和cgi问卷。在第2天和第3天，参与者在给药之前和在给药之后4小时和10小时完成cws，并且在给药之前在早上完成睡眠问卷。按排程执行常规的安全性评估。
[0332]
在第4天，在早上标准早餐之前大致120分钟时由研究人员(或研究人员所委托的职员)施用所述剂量的研究药物之前30分钟内获得0小时pk抽血。在第4天剂量之后的以下时间获得各大致10ml的静脉血液样品以评估大麻隆和加巴喷丁浓度：在研究药物施用之后30和60分钟，和2、3和4小时(在每个时间点
±
5分钟内)，和6、8、12和24小时(在每个时间点
±
10分钟内)。参与者在给药之前和在给药之后4小时和10小时完成cws，并在给药之前在早上完成睡眠问卷；在给药之后大致4小时完成pgi-s和cgi。在晚间获得用于评估血清皮质醇的血液样品。按排程执行常规的安全性评估。
[0333]
在第4天的最后一次剂量之后，研究参与者进入pp-01(大麻隆与加巴喷丁)或安慰剂清除期，所述清除期持续至少14天(最少14天并且最多28天)。
[0334]
在第5天，参与者在简单体检(pe)、生命体征评估、脉搏血氧测定、常规实验室和pk抽取和完成所有问卷之后从研究机构离开。向参与者提供用以恢复他们的惯常活动并且在第8天作为门诊患者返回到机构的指令。
[0335]
在第8天，在研究机构对研究参与者进行评估，其中评估大麻、违禁药物或酒精使用并评估生命体征。追踪任何正在进行中的不良事件或实验室异常直至解决为止或直至参与者返回到其临床基线为止。
[0336]
2期，住院患者第4次访视
[0337]
在第-1天(在1期第4天最后一次剂量的pp-01[大麻隆与加巴喷丁]或安慰剂之后至少14天)，研究参与者返回以重新进入住院患者病房。继续满足纳入和排除准则的参与者开始2期第4次访视，其中其按照受试者在1期第-1天被随机分组的顺序被给予剂量(即，那些在1期接受pp-01[测试]、在2期接受安慰剂的参与者和那些在1期接受安慰剂、在2期接受pp-01[测试]的参与者)。
[0338]
2期程序与上文所描述的1期程序相同。研究参与者在第5天从住院患者病房离开并且在第8天返回到研究机构以进行pk抽血和评估。参与者在第8天从研究离开，并且追踪与研究有关的任何不良事件直至解决为止。
[0339]
如果研究参与者在1期期间接受pp-01，那么其接受安慰剂，并且在1期接受安慰剂的研究参与者接受pp-01，在2期总计四次剂量。
[0340]
表1：治疗顺序
[0341]
顺序1期2期顺序app-01安慰剂顺序b安慰剂pp-01
[0342]
本研究中的大麻隆由凡利亚制药(valeant pharmaceuticals)(现在为博士康(bausch health))制造，加巴喷丁由辉瑞公司(pfizer,inc.)制造。
[0343]
纳入安慰剂参与者以评估戒断症状、thc含量和评估住院患者环境中血浆/尿液大麻含量与戒断症状频率之间是否存在相关性。
[0344]
以下pk评估是在1期和2期第1天、第2天(谷值)、第4天、第5天(谷值)和第8天针对大麻隆和加巴喷丁进行评估。基线浓度被定义为在第1天(1期和2期)的0分钟时间点(给药30分钟内)。
[0345]
·
从0到最后一次可测量浓度的血浆浓度-时间曲线下面积(auc
0-t
)
[0346]
·
外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(auc
0-∞
)
[0347]
·
药物的峰值(最高)血浆浓度(c
最高
)
[0348]
·
达到峰值(最高)血浆浓度的时间(t
最高
)
[0349]
·
消除半衰期(t
1/2
)
[0350]
在第-1天(1期和2期)用k2edta抗凝剂收集各10ml的静脉血液样品以获得基线含
量的δ-9-thc、11-ohthc和thc-cooh。对于1期和2期，在第一次剂量和第四次剂量之后的表2中所列的时间点之后评估大麻隆与加巴喷丁的含量。研究参与者在第8天(1期和2期)返回以抽取pk样品来帮助测定大麻隆的终末半衰期。在给药之前30分钟内收集基线(0小时)时间点。
[0351]
使用经验证的液体色谱串联质谱法(lc-ms/ms)分析测定δ-9-thc、11-ohthc和thc-cooh的基线浓度，其中量化下限值(lloq)为0.200ng/ml。使用经验证的液体色谱串联质谱法(lc-ms/ms)分析测定大麻隆和加巴喷丁浓度，其中lloq分别为25.0pg/ml和50.0ng/ml。
[0352]
表2：pk取样时间
[0353][0354][0355]
功效评估
[0356]
cws和wbs询问在最后24小时内经历的症状。在研究第-1天到第5天(1期和2期)和研究第8天(1期和2期)，参与者在1期和2期的第1天到第4天(给药之前和给药之后4小时和10小时)的整天中完成cws多次以及在第-1天、第5天和第8天完成cws一次；他们的反应反映他们自最后一次完成问卷以来感觉如何。由审查者施用cws和wbs。
[0357]
特别地，wbs评估参与者受到大麻戒断症状困扰的程度。对于cws(allsop等人,《药物和酒精依赖(drug and alcohol dependence)》119(1-2):123-129(2011))量表，cws，对19个项目的反应是基于11点严重性量表，从0＝一点也不到10＝极其，并且参与者反应反映他们在最后24小时内感觉如何。对于wbs，对相同19个项目的反应是基于5点困扰度量表，从0＝一点也不受到困扰到4＝受到非常严重的困扰，并且参与者反应反映他们在最后24小时内感到困扰的程度。
[0358]
还使用由以下来自19个问题大麻戒断量表的评级问题(问题.我能想到的唯一的事为抽吸大麻；问题.我没有食欲；问题.我想象到飘飘然；问题.我感到不安；问题.我醒得早；和问题.我有夜间入睡障碍)组成的六个问题子量表(用严重性量表和困扰度量表测定)评估戒断症状。
[0359]
另外，执行跨所有时间点的auc型分析。
[0360]
每个早上施用睡眠问卷，并评估相对于前一晚和每个早上觉醒影响睡眠质量和量的问题。这个问卷涉及过去24小时内的睡眠。
[0361]
发指令给研究参与者以描述他们大麻戒断症状的严重性和他们受到症状困扰的程度。在第-1天(基线)和第2天和第4天在给药之后大致4小时评估pgi-s。
[0362]
主要研究人员鉴于其观察戒断症状的经验评估参与者是否表现为经历戒断症状(cgi评估)。在第-1天(基线)和第2天和第4天在给药之后大致4小时评估cgi。
[0363]
评估用于充当与戒断有关的压力的生理标记物的晚间皮质醇。在指定日子在最后一次pk取样时在晚间抽取血清皮质醇。
[0364]
使用现场用餐记录上的对数参与者食用百分比(100％、75％、50％、25％、0％)评估食物摄入。另外，收集用餐的开始和终止时间。
[0365]
每天获取参与者脱鞋并且除去外套或外衣情况下的以公斤为单位的体重。
[0366]
大麻隆和加巴喷丁的pk分析
[0367]
所述分析是基于混合模型重复测量(mmrm)方差分析，其中仅使用来自积极治疗和无安慰剂的数据固定治疗队组，参与者(受试者)为随机效应，截距被认为是随机的并且方差-协方差矩阵为非结构化的，顺序群组ab相对于ba(armcd)和天数(第1天相对于第4天)为固定效应，并且armcd
×
天数为一个可能的交互项。年龄和基线浓度可以再次被认为是协变量。
[0368]
对itt和功效群体执行功效分析。每个功效参数的分析将基于mmrm方差分析，其中参与者为随机效应，截距被认为是随机的并且方差-协方差矩阵为非结构化的，治疗队组(pp-01相对于安慰剂)、顺序群组ab相对于ba(armcd)和timept(多个固定时间点被指定用于每一功效终点并且对于不同终点可以不同)为固定效应，和可能的交互项。年龄和基线值被评估为协变量。通过相对于基线的变化评估功效参数(adeffpar)。功效参数为在每个时间点观察到的值并且不为相对于基线的变化。
[0369]
对所施用的问卷(cws和wbs、pgi-s、cgi和睡眠)和体重、食物摄入和血清皮质醇执行描述性分析以通过治疗状态(即，在pp-01治疗相对于安慰剂治疗下)概述功效结果。在这个交叉设计中执行假设方差分析测试以比较在pp-01治疗相对于安慰剂治疗下的功效结果。另外，评估并概述1期与2期顺序群组之间的功效结果差异。另外，执行跨所有时间点的auc型分析。
[0370]
通过戒断日和通过治疗状态(即，在pp-01治疗相对于安慰剂治疗下)概述晚间血清皮质醇含量和皮质醇含量相对于基线的变化。
[0371]
使用现场用餐记录上的食物摄入对数参与者食用百分比(100％、75％、50％、25％、0％)评估食物摄入。另外，收集用餐的开始和终止时间。
[0372]
通过戒断日和通过治疗状态(即，在pp-01治疗相对于安慰剂治疗下)概述食物摄入。
[0373]
每天获取参与者脱鞋并且去除外套或外衣情况下的体重。检查体重和相对于周期基线的体重变化。
[0374]
研究患者
[0375]
筛选总计43个参与者进行研究；29个筛选失败并且14个在单一位点随机分组(堪萨斯州(kansas)的altasciences)。登记十四个参与者并且将其随机分组到一系列pp-01或安慰剂，每一群组有七个参与者。在2020年9月04日筛选第一个参与者，并且在2020年10月01日登记最后一个参与者。ab队组在1期接受积极治疗(pp-01)并且ba队组在2期接受积极
治疗(pp-01)。所有参与者都完成1期。两个参与者未完成2期；积极治疗队组中的一个参与者(01-020)未返回进行2期(安慰剂)并失访，并且安慰剂队组中的一个参与者(01-029)由于在2期第-1天的正性尿液药物筛检(苯二氮平类)而被发起者停止。
[0376]
如研究进入所需，所有参与者都患有正在进行中的cud。本研究中的参与者必须接近每日大麻用户，其中通过自我报告而报告了平均每周6天使用大麻持续至少6个月并且每天使用1.0克或当量或更多。大麻使用的第一次使用平均年龄为14岁(范围为6到22岁)并且使用的平均持续时间为17年(范围为4到31年)。
[0377]
通过每日日记采集持续1期和2期的第一剂量的研究药物之前七天使用的大麻的量。ab与ba队组的在1期和2期给药之前7天内的大麻平均使用为类似的(图3)。ab队组比ba平均使用更多的大麻，但各期之间每个队组的使用为一致的。所有者参与者的平均每天大麻使用在1期之前为3.35克并在2期之前为3.66克。六个参与者在1期第-1天未使用大麻，并且两个参与者在1期第-1天和第-2天未使用大麻，但这并不影响研究发现或结论。根据现场人员的指令，2期的所有参与者都在第-1天使用大麻。
[0378]
在研究中登记的所有参与者都满足根据dsm-5的中度或严重cud准则(表3)并且报告为当先前试图停止大麻时患有戒断症状。用于测定严重性的dsm-5准则的结果概述提供于表4中。
[0379]
表3：dsm-5cud严重性
[0380][0381]
缩写：cud＝大麻使用病症
[0382]
表4：用于严重性评估的dsm-5准则
[0383]
[0384][0385]
药代动力学结果
[0386]
针对大麻隆的lc-ms/ms分析的lloq为25.0pg/ml。计算是基于积极治疗期并且不包括安慰剂治疗。所有合并顺序的按天数的大麻隆的浓度-时间概况以线性-线性标度示于图4中和以对数-线性标度示于图5中。
[0387]
如图式中所示，第1天到第2天和第4天到第5天的数据并不会不同并且未出现累积。达到最高浓度的平均时间(t
最高
)达到大致2.5小时。
[0388]
针对加巴喷丁的lc-ms/ms分析的lloq为50.0ng/ml。计算是基于积极治疗期并且不包括安慰剂治疗。顺序队组ab的按天数的加巴喷丁的呈线性-线性标度的浓度-时间概况示于图6中，并且顺序队组ba示于图7中。跨天数和顺序达到在3.3小时到4.0小时之间的平均t
最高
。
[0389]
所有合并顺序的按天数的血浆大麻隆的pk参数概述于下表5中。跨治疗天数的平均暴露度量c
最高
、auc
0-24
和auc
0-∞
为一致的，这指示研究期内存在最低程度的累积。在参数中观察到受试者之间中度的可变性。
[0390]
按顺序和按天数的血浆加巴喷丁的平均pk参数概述于下表6中。顺序以及时间对暴露度量c
最高
、auc
0-24
和auc
0-∞
存在显而易见的影响，其中与第1天到第2天相比，暴露在第4天到第5天略微地增加，并且与顺序ba相比，顺序ab的暴露大体上增加。这些差异为最低程度的并且在每个量度的方差内。在治疗中平均t
1/2
范围为5.3小时到6.3小时，并且跨天数或顺序未看到差异。在参数中观察到受试者之间低到中度的可变性。
[0391]
表5：两种顺序的按天数的大麻隆pk参数汇总统计数据(pk群体)
[0392][0393]
缩写：pk＝药代动力学；sd＝标准差；auc
0-24小时
＝从零到24小时的浓度-时间曲线下面积；auc
0-∞
＝从零到无穷大的浓度-时间曲线下面积；c
最高
＝最高浓度；t
1/2
＝末端消除半衰期；t
最高
＝达到最高浓度的时间。附注：在可能时使用五个有效数字舍入数据。
[0394]
表6：按顺序和按天数的加巴喷丁pk参数汇总统计数据(pk群体)
[0395][0396]
缩写：pk＝药代动力学；sd＝标准差；auc
0-24小时
＝从零到24小时的浓度-时间曲线下面积；auc
0-∞
＝从零到无穷大的浓度-时间曲线下面积；c
最高
＝最高浓度；t
1/2
＝末端消除半衰期；t
最高
＝达到最高浓度的时间。附注：在可能时使用五个有效数字舍入数据。
[0397]
1期与2期之间的thc和thc代谢物的基线测量结果一般并不会不同。
[0398]
大麻隆的药代动力学显露，平均t
最高
为大致2.5小时，其中研究期期间的累积最低，如通过跨治疗天数的一致的平均暴露度量所证明。顺序对pk参数不存在显而易见的影响，并且合并每个顺序的数据并按天数呈现。在参数中观察到受试者之间中度的可变性。
[0399]
跨所有天数和两种顺序达到在3.3小时到4.0小时之间的加巴喷丁的平均t
最高
。顺序以及时间对暴露度量存在显而易见的影响，其中与第1天到第2天相比，暴露在第4天到第
5天略微地增加，并且与顺序ba相比，顺序ab的暴露大体上增加。这些差异为最低程度的并且在每个量度的方差内。平均t
1/2
范围为5.3小时到6.3小时并且自跨天数或顺序以来无差异。auc
0-24
范围为53580到70519。受试者之间的可变性为低到中度的。感兴趣的是在给药之间的24小时时间段内维持的药效动力学效应，这与auc同所报告的延迟释放型加巴喷丁类似为一致的。
[0400]
大麻隆和加巴喷丁的药代动力学与历史对照一致，并且每一药剂似乎对另一药剂的pk不具有影响。尽管每一化合物应准许的半衰期相对较短，但观察到药效动力学效应。
[0401]
功效结果
[0402]
cws
[0403]
总cws评分等于所有19个问题的数值总和，其中最高评分为190(最受戒断症状影响)。如表7中所示，在给药之前pp-01与安慰剂组之间不存在统计学上显著的差异。
[0404]
八个参与者在1期第-1天未使用大麻，并且两个参与者在1期第-2天未使用大麻。对于2期，所有参与者都在第-1天使用大麻。
[0405]
一个参与者(01-029)在停止以进行苯二氮平类正性尿液药物筛检之前具有2期第-1天cws数据，并且包括在分析中。仅一个未返回以进行2期并失访的参与者(01-020)缺失cws数据。
[0406]
表7：第-1天和第1天(给药之前)的cws总评分(itt群体)
[0407][0408][0409]
缩写：itt＝打算治疗；sd＝标准差；min＝最低值；max＝最高值
[0410]
如图10中所示，pp-01与安慰剂之间第1天到第4天的所有给药后差异在统计学上显著地不同；如上文所指出，在第一剂量之前不存在统计学上显著的差异。
[0411]
在第5天，与pp-01组相比，安慰剂组中的平均总cws评分继续为统计学上显著地更高(分别为46.4相对于21.5，p＝0.0207)。从第1天4小时的第一测量时间点观察到统计学显著性，并且所述统计学显著性在整个住院患者5天内持续。截至第8天，当参与者为门诊患者并且将使用大麻时，各组之间不再存在统计学上显著的平均差异(分别为18.0相对于14.5，p＝0.3764)。
[0412]
在不同时间点pp-01减去安慰剂相对于基线的变化的最小平方(ls)平均差和标准误差(se)以及mmrm p值示于图11中并且概述于表8中。
[0413]
表8：1期和2期的pp-01与安慰剂之间的cws总评分的ls平均差(itt群体)
[0414][0415]
缩写：itt＝打算治疗；ls＝最小平方；se＝标准误差；mmrm＝混合模型重复测量
[0416]
表9：1期和2期的cws总评分的ls平均相对于基线的变化和安慰剂(itt群体)
[0417][0418][0419]
缩写：itt＝打算治疗；ls＝最小平方；se＝标准误差；mmrm＝混合模型重复测量
[0420]
以上结果包括1期和2期。还对在每一队组中仅包括七个参与者的1期的cws进行分析。如下表10中所示，所有给药后差异在统计学上显著地不同，每个队组有少到七个参与者。
[0421]
表10：1期的cws总评分的ls平均相对于基线的变化和安慰剂(itt群体)
[0422][0423]
缩写：itt＝打算治疗；ls＝最小平方；se＝标准误差；mmrm＝混合模型重复测量
[0424]
cws-六个项目子量表评分
[0425]
在破盲之前并且基于最常列举的cws症状，组合来自19个项目cws的六个项目以形成子量表。对于60的总最高值，总cws六个项目子量表评分等于来自cws问卷的六个问题的数值总和。六个问题包括：1)我能想到的唯一的事为抽吸大麻；2)我没有食欲；3)我想象到飘飘然；4)我感到不安；5)我醒得早；和6)我在夜间有入睡障碍。总cws六个项目子量表评分和pp-01与安慰剂之间的差异示于下图12中并且概述于表11中。如下文所示，在所有时间点都观察到pp-01与安慰剂之间的统计学上显著的差异。
[0426]
表11：pp-01与安慰剂之间的总cws六个项目子量表评分中的ls平均差(itt群体)
[0427][0428][0429]
缩写：itt＝打算治疗；ls＝最小平方；se＝标准误差；mmrm＝混合模型重复测量
[0430]
cws-渴望子量表评分
[0431]
对于20的总最高值，总cws1渴望子量表评分等于来自cws问卷的两个问题的数值总和。两个问题包括：1)我能想到的唯一的事为抽吸大麻；和2)我想象到飘飘然。总cws渴望子量表评分概述于下表13中。如下文所示，在所有时间点都观察到pp-01与安慰剂之间的统
计学上显著的差异。
[0432]
表12：pp-01与安慰剂之间的总cws渴望子量表评分中的ls平均差(itt群体)
[0433][0434]
缩写：itt＝打算治疗；ls＝最小平方；se＝标准误差；mmrm＝混合模型重复测量
[0435]
表13：总cws渴望子量表评分的相对于基线的变化和安慰剂(itt群体)
[0436][0437][0438]
缩写：itt＝打算治疗；ls＝最小平方；se＝标准误差；mmrm＝混合模型重复测量
[0439]
wbs总评分-症状困扰度
[0440]
总wbs评分等于所有19个问题的数值总和，其中最高评分为76(最受戒断症状困扰)。
[0441]
如表14中所示，与当参与者正在服用安慰剂时相比，当参与者正在服用pp-01时，在所有时间点都观察到统计学上显著的差异。与安慰剂相比，当服用pp-01时，参与者受戒断症状困扰较少。
[0442]
表14：pp-01与安慰剂之间的总wbs评分中的ls平均差(itt群体)
[0443][0444]
缩写：itt＝打算治疗；ls＝最小平方；se＝标准误差；mmrm＝混合模型重复测量
[0445]
pgi-s
[0446]
研究参与者在基线(第-1天)、第2天和第4天时(在第2天和第4天给药之后大致4小时)完成pgi-s。要求研究参与者在5点量表上最好地描述其大麻戒断症状的严重性，其中0＝无和5＝非常严重，并且如果检查到参与者为轻度、中度、严重或非常严重的，那么检查他们受到症状困扰的程度(一点也不、受到某种程度上的困扰、受到中等困扰或受到非常大的困扰)。
[0447]
治疗队组的每个时间点的平均值和中值pgi-s评分和困扰程度概述于表15中。服用pp-01的参与者在第2天和第4天将其戒断症状的严重性和困扰度描述为不太严重和不太令人困扰的，其中在第2天观察到统计学显著性。
[0448]
表15：基线、第2天和第4天的pgi-s评分(itt群体)
[0449][0450]
缩写：itt＝打算治疗；sd＝标准差；min＝最低值；max＝最高值
[0451]
cgi
[0452]
主要研究人员基于其观察戒断症状的经验在4点量表(0＝一点也不以及3＝症状严重)上评估研究参与者是否展现戒断症状。在基线(第-1天)时和在第2天和第4天(在给药之后4小时)施用cgi。
[0453]
治疗队组的每个时间点的平均值和中值cgi评分概述于表16中，并且临床医师评估的戒断严重性的细节概述于表17中。在第2天和第4天，与安慰剂相比，pp-01的症状严重性统计学上显著地较低。
[0454]
表16：基线、第2天和第4天的cgi评分(itt群体)
[0455][0456]
缩写：itt＝打算治疗；sd＝标准差；min＝最低值；max＝最高值
[0457]
表17：合并1期和2期的通过访视的cgi严重性评分(itt群体)
[0458][0459]
缩写：itt＝打算治疗
[0460]
睡眠
[0461]
通过评估睡眠数量和质量的单独睡眠问卷以及通过19个项目cws测量睡眠。尽管打算在晚间给予pp-01以提供睡眠益处，但在本研究中，由于pk收集的可操作考虑因素而在早上给药pp-01。
[0462]
睡眠问卷
[0463]
每个早上施用睡眠问卷，并评估相对于前一晚和在过去24小时内每个早上觉醒影响睡眠质量和量的问题。与安慰剂相比，用pp-01治疗的参与者平均具有长30分钟到1.5小时的量的睡眠，但仅在第2天达到统计学显著性。在被pp-01治疗的参与者中花费更多时间打盹。
[0464]
通过问题9.1到9.6评估睡眠质量，其中观察到pp-01提供统计学上显著的睡眠质量改善。
[0465]
表18：按天数的通过问题9.1到9.6评估的睡眠质量(itt群体)
[0466][0467][0468]
缩写：itt＝打算治疗；sd＝标准差；min＝最低值；max＝最高值
[0469]
cws-睡眠子量表
[0470]
cws具有四个与睡眠相关的问题。四个问题包括：1)我醒得早；2)我做噩梦和/或怪梦；3)我在夜间醒来出汗；和4)我在夜间有入睡障碍。对于40的总最高值，总cws睡眠子量表评分等于来自cws问卷的四个问题的数值总和。如下图14中所示，对于服用pp-01的参与者，睡眠改善，并且在第2天和第4天的一些时间点具有统计学上显著的变化。一天施用三次cws，并且因此还每天询问三次睡眠问题。当在醒来后询问参与者的睡眠时，观察到统计上显著的睡眠问题的减轻，如图15中所示。
[0471]
wbs睡眠子量表评分
[0472]
对于16的总最高值，总wbs睡眠子量表评分等于来自wbs问卷的四个问题的数值总和。四个问题包括：1)我醒得早；2)我做噩梦和/或怪梦；3)我在夜间醒来出汗；和4)我在夜间有入睡障碍。
[0473]
如图16中所示，总的来说，与安慰剂相比，当用pp-01治疗时，参与者受到较少的睡眠困难困扰。
[0474]
食物摄入
[0475]
通过使用每一餐的参与者食用百分比(100％、75％、50％、25％或0％)评估食物摄入并记录在现场用餐记录上。还收集每一餐的开始和终止时间。对于三次主餐(早餐、午餐和晚餐)，将每天的食用百分比加在一起并除以100；最高值等于3.0。对于三次零食，将高于零的任何食用百分比计数为一并加在一起；最高值等于3.0。与当接受安慰剂时相比，当参与者接受pp-01时，食物和零食食用更多
[0476]
表19：餐食和零食食用(itt群体)
[0477][0478][0479]
缩写：itt＝打算治疗；bld＝早餐、午餐和晚餐；sd＝标准差；min＝最低值；max＝最高值
[0480]
体重
[0481]
将每天获取参与者脱鞋并且去除外套或外衣情况下的体重。纳入具有1期和2期基线值(第-1天)和访视的参与者；存在13个具有1期和2期基线评估(第-1天)的参与者和12个具有1期和2期基线(第-1天)和第5天评估的参与者。
[0482]
如图17中所示，在基线(第-1天)时随机分组到pp-01或安慰剂的参与者的平均体重并不会不同。在第2天开始并持续通过第5天(注意，最后一天的研究药物施用为第4天)，在pp-01与安慰剂之间观察到统计学上显著的差异。在服用安慰剂时，参与者在基线与第5天之间减轻大致2kg，这与其食欲降低和食物摄入减少一致。当服用pp-01时，维持体重。在第8天，差异不再为统计学上显著的。
[0483]
皮质醇
[0484]
评估作为压力标记物的晚间皮质醇。在第-1天、第1天和第4天最后一次pk取样时在晚间抽取血清皮质醇。pp-01和安慰剂的相对于基线(第-1天)的变化和相对于安慰剂的差异概述于下表20中。在基线(第-1天)时，pp-01与安慰剂组之间的晚间皮质醇含量并不会不同。在第1天，安慰剂组中的平均皮质醇含量在数值上高于pp-01组(分别为8.931相对于6.562pg/dl)，并且在第4天，差异为统计学上显著地不同的(分别为10.569相对于6.585pg/dl，p值＝0.0013)。pp-01与安慰剂相对于基线的变化之间的差异也为统计学上显著的(p值＝0.0039)。在每个时间点的pp-01和安慰剂的血清皮质醇含量以图形方式示于图18中。
[0485]
因为皮质醇为压力标记物，因此这些数据指示安慰剂组中的参与者在大麻戒断期间经历比在四天治疗期内接受pp-01的参与者高的水平的压力。
[0486]
表20：晚间血清皮质醇含量(安全群体)
[0487][0488]
缩写：sd＝标准差；min＝最低值；max＝最高值
[0489]
心率
[0490]
当参与者接受安慰剂时的静息hr统计学上显著地高于当用pp-01治疗时的静息hr，如下表21中所示。
[0491]
表21：静息心率(安全群体)
[0492][0493][0494]
缩写：sd＝标准差；min＝最低值；max＝最高值
[0495]
与在1期和2期的第4天10小时时间点的cws总评分和晚间皮质醇含量存在统计学上显著的相关性(对应地，p值＝0.0455和0.0272)。
[0496]
功效结果讨论
[0497]
与安慰剂相比，当用pp-01治疗参与者时，观察到戒断症状缓解。主要结果量度为19个项目cws问卷，所述问卷显示统计上显著并且临床上有意义的差异，其中当参与者接受pp-01而非安慰剂时，观察到参与者受到较少的cws症状(cws 2)困扰。pp-01与安慰剂之间的平均差异为统计学上显著的，并且在pp-01的情况下cws较少。重要地并且出人意料地，在几乎每个时间点都观察到这种益处，早在给药之后4小时，并且持续通过第5天。无论年龄和治疗期如何，都在pp-01情况下观察到cws减轻。额外分析显示，对大部分经历戒断的参与者来说，19个项目量表上的6个项目更显著，并且此外，与用安慰剂治疗相比，当用pp-01治疗参与者时，这些项目显著地减少。这些发现为稳健的，如通过效应一致性所证明。另外，在每组仅有七个参与者的单一周期分析中，与安慰剂相比，当用pp-01治疗参与者时，观察到统计学显著性和cws减轻。用pp-01治疗的参与者的渴望也显著地减少。尽管在早上给药，但睡眠量度显露睡眠质量改善，其中统计学上显著的差异有利于pp-01。当用pp-01治疗受试者时，夜间睡眠时间量较高，达到30分钟到1.7小时，在第-2天实现统计学显著性。用pp-01治
疗的受试者花费更多时间打盹。
[0498]
与安慰剂相比，在pp-01情况下cws的参与者自我评估和临床医师评估都显著地减轻。
[0499]
测量评估戒断的生理结果的参数并且其包括体重、晚间血清皮质醇和生命体征。当参与者接受安慰剂时，体重减轻为统计学上不同的，这与其食欲降低和食物摄入减少一致，而在pp-01治疗情况下维持体重。与pp-01相比，在安慰剂情况下在第4天的晚间血清皮质醇显著地较高，这指示在戒断情况下的长期压力。与pp-01相比，当参与者接受安慰剂时，静息心率也提高，并且观察到统计学上显著的提高。
[0500]
功效结论
[0501]
在具有14个患有中度到严重cud的参与者的本1期研究中，pp-01强烈并且快速地缓解cws，所述参与者报告使用各种量(大于至少1克)和类型的大麻。pp-01存在稳健并且一致的效应。当通过包括问卷、患者自我评估、临床医师评估和生理参数的各种结果测量时，观察到pp-01减轻通常在大麻戒断情况下观察到的戒断症状。作为两种常见并且麻烦的大麻戒断有关症状的睡眠困难和渴望都通过pp-01缓解。总的来说，pp-01减轻令人困扰的戒断症状。
[0502]
实例2.在存在或不存在加巴喷丁的情况下滴定剂量的用于缓解试图停止大麻的患有中度到严重大麻使用病症的患者的大麻戒断症状的大麻隆的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。
[0503]
研究概述
[0504]
进行随机、双盲的大麻隆/加巴喷丁组合疗法研究。治疗的目标群体包括期望或必须减少大麻使用、但先前由于大麻戒断症状而不成功的参与者。
[0505]
根据下文阐述的给药方案或者图19和20中阐述的剂量方案向患者提供大麻隆和加巴喷丁。如实例1中所阐述进行戒断、pk、pd、安全性、耐药性和生物计量评估。
[0506]
pp-01最大剂量6.0mg(队组1)或3.0mg(队组2)大麻隆与300mg加巴喷丁将在大麻停止第一天开始并且被滴定下降到0.0mg。在研究期间，pp-01以及单独的大麻隆和加巴喷丁的递减/滴定将在以下排程之后42天内发生(表22)。患者将每天服用7颗胶囊的有效和/或相匹配的安慰剂。
[0507]
表22：递减/滴定给药排程
[0508]
[0509][0510]
6mg大麻隆加上加巴喷丁队组(队组1)的替代性给药排程示于图19和20中。另外，调整给药排程以将起始加巴喷丁剂量增加到600mg/天。可以任选地在组合大麻隆/加巴喷丁疗法前一天向患者施用300mg加巴喷丁。
[0511]
将发指令给受试者以克制所有含有大麻和cbd的产品。如果他们无法克制，那么记录他们已经使用的种类和程度。将抽取所有参与者的基线含量的thc和thc代谢物、大麻隆、大麻隆代谢产物和加巴喷丁。将每天填写cws和睡眠问卷。将在每次研究访视时完成评估参与者的pga、临床医师的cga以及睡眠质量的问卷。
[0512]
将满足符合条件准则的受试者随机分组到积极或安慰剂队组中。将登记总计大致340个患者(pp-01和安慰剂的每个队组有85个并且单独的大麻隆和加巴喷丁的每个队组有42个)，并且期望30％(每个pp-01和安慰剂队组有至少25个患者)将在第40天完成。
[0513]
研究参与者将如下被分派到五个治疗队组中的一者：
[0514]
1.pp-01-起始剂量6.0mg大麻隆与300mg加巴喷丁
[0515]
2.pp-01-起始剂量3.0mg大麻隆与300mg加巴喷丁
[0516]
3.相匹配的安慰剂
[0517]
4.仅大麻隆-起始剂量6.0mg
[0518]
5.仅加巴喷丁-起始剂量300mg
[0519]
功效评估
[0520]
现场人员将审查和阐释如何完成问卷和精确反应的重要性。
[0521]
cws
[0522]
cws询问在最后24小时内经历的症状。研究参与者将被要求在基线时并且接着在整个研究期间的每一天的每个晚间完成cws；他们的反应反映他们自最后一次完成问卷以来感觉如何。
[0523]
cws也将评估受试者受到其大麻戒断症状困扰的程度。
[0524]
睡眠
[0525]
将在每个早上完成这个问卷，并评估相对于前一晚和每个早上觉醒影响睡眠质量和量的问题。这个问卷涉及过去24小时内的睡眠。
[0526]
pgi-s
[0527]
在每次临床访视时，发指令给参与者以描述他们大麻戒断症状的严重性和他们受到症状困扰的程度。
[0528]
cgi
[0529]
在每次临床访视时，主要研究人员将鉴于其观察戒断症状的经验评估受试者是否表现为经历戒断症状。
[0530]
体重
[0531]
将每天获取参与者脱鞋并且去除外套或外衣情况下的体重。
[0532]
本研究的结果证实与安慰剂对照相比，大麻戒断症状强烈并且快速地减轻，包括
所治疗患者的渴望、易怒和睡眠障碍减轻。在舒适水平下维持皮质醇含量，并且与安慰剂患者形成对比，所治疗患者展现未提高的心率和正常体重维持。重要地，研究首次提供用于大麻戒断的有效并且持续时间有限的治疗方案。
[0533]
在整个本公开中，各种出版物、专利和出版的专利说明书通过鉴别引用文件来引用。这些出版物、专利和公开的专利说明书的公开内容特此通过引用并入本公开中以更全面地描述本发明所涉及的目前先有技术。
[0534]
虽然联合各个实施例对本发明传授内容进行了描述，但不打算使本发明传授内容限于所述实施例。相反地，如所属领域的技术人员将了解，本发明传授内容涵盖各种替代方案、修改和等同物。