具有两部分制剂的消毒溶液的制作方法

1.本文公开的主题涉及可用于帮助去污医疗装置的液体，特别是适用于自动再处理系统的去污液体，比如消毒液体和灭菌液体。


背景技术：

2.在医疗领域的许多程序中使用各种医疗装置。这些装置与程序本身一样多种多样。因此，对这些装置的适当护理对于应用效率和患者适当的相应治疗是关键的。
3.在使用医疗装置(比如热敏柔性内窥镜)之后，对医疗装置进行清洁和去污(即消毒或灭菌)，以便准备医疗装置用于其下次使用。清洁和去污可包括使用连接器(管、配件等)将医疗装置附接到再处理机，比如自动化内窥镜再处理器(aer)。为了清洁和去污医疗装置，除其他外，aer可以利用液体泵使液体循环通过医疗装置的内腔。
4.某些酸，例如过氧化合物，包括过酸(比如过乙酸(“paa”))，可用于帮助去污医疗装置。然而，在即用形式中，例如在经ph调节的溶液(通常为水溶液)中，其具有低稳定性。这就是为什么要以溶液形式使用的基于过氧的去污剂，特别是基于过酸的去污剂以不即用形式(例如作为包含部分a和部分b的两部分试剂盒)提供给医疗保健提供者的一个原因。部分a可包含乙酸、过氧乙酸、过氧化氢、稳定剂和硫酸。部分b可包含螯合剂(例如edta四钠、甲基甘氨酸二乙酸(mgda)、l-谷氨酸n,n-二乙酸(glda)、次氮基三乙酸(nta))、腐蚀抑制剂(例如1h-苯并三唑、水杨酸钠)和ph缓冲剂或ph调节剂的混合物。部分a和部分b可以与水混合以产生用于去污的经ph调节的即用溶液。
5.部分b的螯合剂是能够结合金属离子的化合物，包括通常在水中发现的那些，例如钙和镁离子。这些金属离子在本领域中通常被理解为导致即用溶液低稳定性的因素，因为它们可以催化过氧化物的分解。因为螯合物可用于从水中除去钙和镁离子，它们被理解为提高即用paa溶液的稳定性以及改善消毒和灭菌性能。


技术实现要素：

6.某些去污溶液，特别是包含过酸的那些去污溶液可具有短时期的稳定性。因此，用于制备这些溶液的成分可以以非溶液形式提供。例如，可以以两部分制剂提供所述成分，当使用所述溶液时，将两部分制剂混合在一起以制备溶液。两部分制剂可包含含有过酸(例如过乙酸(paa)、乙酸、过氧化氢)的第一部分和含有ph调节剂(例如ph调整剂，比如乙醇胺或磷酸氢二钠)的第二部分，其中第一部分和第二部分彼此分开保持(例如第一部分保持在第一容器中，第二部分保持在第二容器中)。为了有助于提高第一部分和第二部分混合后溶液的稳定性，第一部分和第二部分应该没有任何能降低溶液稳定性的螯合物，即“降低稳定性的螯合物”。降低稳定性的螯合物可包括乙二胺四乙酸(edta)、edta四钠、甲基甘氨酸二乙酸三钠盐、二乙烯三胺五乙酸五钠盐、柠檬酸钠、次氮基三乙酸三钠盐和谷氨酸二乙酸四钠盐。
7.然而，可以通过在第一部分中包含抗氧化稳定剂来提高第一部分的稳定性，所述
抗氧化稳定剂可以包括某些抗氧化螯合物。类似地，可以通过在第一部分或第二部分中包含抗氧化稳定剂来提高溶液的稳定性，所述抗氧化稳定剂可以包括某些螯合物。例如抗氧化稳定剂可包括来自膦酸酯家族的螯合物，比如氨基三亚甲基膦酸、二乙烯三胺五(亚甲基膦酸)、2-羟乙基(氨基)双(亚甲基膦酸)、乙烯二胺四(亚甲基膦酸)和1-羟基亚乙基-1,1-二膦酸。过酸可选自任何过羧酸，包括但不限于过乙酸、过乳酸、过柠檬酸、过辛酸、过乙醇酸、过丙酸、过戊二酸和过琥珀酸。
8.第二部分可以是用水和碱性溶液(这里也称为ph调整剂)比如氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠或乙醇胺制成的碱性水溶液。此外，第二部分可以包含其他成分，比如表面活性剂或溶剂(例如乙二醇醚、丙二醇或两者)。第一部分、第二部分和水可以组合或混合以产生即用去污溶液。因此，该溶液可包含paa和抗氧化螯合物，同时没有任何降低稳定性的螯合物。paa在溶液中的浓度可为约0.10%至约0.50%之间，例如约0.35%。溶液可具有这样的性质，其中当在约56℃下保持约1小时时paa浓度降低小于约30%(例如小于约15%，例如约5%)。此外，溶液的ph可在约3至约7之间，例如约5。用于产生溶液的水可包含自来水，其可以是金属离子浓度为约100 ppm至400 ppm之间，例如200 ppm的硬水。
具体实施方式
9.应当参考附图来阅读以下详细描述，其中不同附图中的相同元件被相同地编号。不必按比例绘制的附图描绘了所选实施方案，并且不旨在限制本发明的范围。详细描述通过示例而非限制的方式说明了本发明的原理。该描述将清楚地使得本领域技术人员能够制造和使用本发明，并且描述了本发明的若干实施方案、修改、变体、替代和用途，包括目前被认为是实施本发明的最佳方式。
10.如本文所用，用于任何数值或范围的术语“约”或“大约”表示允许组分的部分或集合出于如本文所述的其预期目的起作用的合适的尺寸公差。更具体地，“约”或“大约”可指所述值的
±
10％的值的范围，例如“约90％”可指81％至99％的值的范围。此外，如本文所用，术语“患者”、“宿主”、“用户”和“受试者”是指任何人或动物受试者，并且不旨在将系统或方法限制于人类用途，尽管本发明在人类患者中的用途代表优选的实施方案。
11.如上所述，包含酸(比如过氧化合物)的即用去污溶液可具有低稳定性。当酸包含过酸时尤其如此。本公开基于发明人在关于延长这些溶液的稳定性的研究工作期间做出的惊人发现。本发明人发现，一些螯合剂(在本文中也可互换地称为“螯合物”)降低这些溶液的稳定性，并因此降低消毒和灭菌功效。该发现与公认的观点相反，即螯合物通过从溶液中除去金属离子而提高即用去污溶液的稳定性。该公认的观点公开于例如国际公布号wo2016/082897中，其描述了在组合物中使用螯合物以提供改善的保质期。公认的观点也体现在steris制造的s40
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灭菌剂浓缩物中，其包含螯合物edta四钠。
12.本发明人进行了各种研究以证实他们的发现：即使在包含硬水的溶液中，至少一些螯合物降低经ph调节的即用去污溶液的稳定性。在这些研究中，将过乙酸(paa)与具有200百万分率(“ppm”)的水硬度的硬水组合，使得所得溶液包含0.35％浓度的paa。使用ph调整剂将溶液的ph调节至5。在第一批溶液中，使用的ph调整剂是乙醇胺。在第二批溶液中，使用的ph调整剂是磷酸氢二钠。来自这两个批次的测试样本通过向其中单独添加螯合物来产生。这些研究中使用的螯合物是用于从硬水中除去离子(例如钙和镁)的那些，并且包括
edta四钠、trilon
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m (甲基甘氨酸二乙酸三钠盐(mgda-na3))、trilon
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c (二乙烯三胺五乙酸五钠盐(dtpa-na5))、柠檬酸钠和dissolvine
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gl (谷氨酸二乙酸四钠盐(glda-na4))。还产生了来自这两个批次的测试样本，其没有任何这样的螯合物。在一些情况下，针对这些螯合物中的某些的不同浓度产生测试样本。表1反映了由第一批溶液制备的样本。表2反映了由第二批溶液制备的样本。这些表还将每个样本中每种螯合物的浓度反映为百分比。将每个样本在56℃下加热1小时。在该小时结束时，测定paa浓度。表1和表2中提供了paa的最终浓度以及该小时结束时测定的paa浓度的变化(“δ paa%”)。
13.表1paa的初始浓度=0.35％。水硬度=200 ppm。paa溶液的ph用乙醇胺调节至5。即用paa溶液在56℃下暴露于热持续1小时。
14.部分b中包含的螯合物螯合物浓度(%)最终的paa浓度(%)δpaa%无00.25-29na4edta0.10.21-40na4edta0.40.14-60dissolvine(液体)0.20.23-34dissolvine(液体)0.60.17-51trilonm(液体)0.60.19-46trilonc(液体)0.20.22-37柠檬酸钠0.40.23-34表2paa的初始浓度=0.35％。水硬度=200 ppm。paa溶液的ph用磷酸氢二钠调节至5。即用paa溶液在56℃下暴露于热持续1小时。
15.如表1和表2所反映的，溶液的每个样本中的paa浓度从0.35％的起始浓度降低。没有任何螯合物的两个样本的降低最少。具体地，当使用乙醇胺调节ph时，没有任何螯合物的样本中的paa浓度降低约29％，而当包含螯合物时paa浓度降低高达60％。此外，当使用磷酸氢二钠调节ph时，没有任何螯合物的样本中的paa浓度降低约9％，而当包含螯合物时paa浓度降低高达49％。以公认的观点的角度，这一发现是令人惊讶的，公认的观点是螯合物通过从溶液中除去金属离子而提高即用溶液的稳定性。然而，即使在由硬水制成的经ph调节的即用溶液的样本中，表1和表2中提供的发明人收集的数据也不支持公认的观点。
16.本发明人发现的实际应用包括例如，制造没有任何螯合物的产品和ph调节溶液，如通过测试(比如上述测试)所确定，所述螯合物将降低即用溶液的稳定性。可显示出降低含有过氧化合物的溶液的稳定性的任何螯合物在本文中统称为“降低稳定性的螯合物”。这种降低稳定性的螯合物的实例包括上述螯合物和其它螯合物，比如：a) 乙二胺四乙酸(edta)，b) edta四钠、trilon
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m (甲基甘氨酸二乙酸三钠盐(mgda-na3))，c) trilon
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c (二乙烯三胺五乙酸五钠盐(dtpa-na5))，d)柠檬酸钠，e) nta(次氮基三乙酸三钠盐)和f) dissolvine
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gl (谷氨酸二乙酸四钠盐(glda-na4))。
17.在一种这样的应用中，可以提供用于去污(比如消毒和灭菌)的两部分制剂，其包含部分a(即第一部分)和部分b(即第二部分)。部分a可以由包含paa、乙酸、过氧化氢的过酸、稳定剂或其任何组合组成。部分a中的paa可通过组合过氧化氢和乙酸形成。此外，部分a可以含有抗氧化的稳定剂，其可以包括某些螯合物。例如，稳定剂可包括来自膦酸酯家族的螯合剂，因为这些螯合剂不与过氧化合物(比如paa)反应，并且因此，这样的螯合剂提高部分a中paa的稳定性。这样的降低氧化的螯合物的具体实例包括但不限于例如来自膦酸/膦酸酯家族的螯合剂，比如：a)氨基三亚甲基膦酸，b)二乙烯三胺五(亚甲基膦酸)，c) 2-羟乙基(氨基)双(亚甲基膦酸)，d)乙烯二胺四(亚甲基膦酸)和e) 1-羟基亚乙基-1,1-二膦酸。另外地或可选地，由italmatch chemicals以商品名dequest
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销售的膦酸可以包含在部分a中。实例包括dequest
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2000、2010、2060、2070和2090。
18.部分b可以包含ph调节剂，比如ph缓冲剂或ph调整剂(例如乙醇胺、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾)，以实现即用溶液的期望ph。部分b可另外包含表面活性剂(优选低发泡表面活性剂(例如脂肪醇环氧乙烷/环氧丙烷共聚物衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物))、溶剂(例如乙二醇醚和丙二醇)和腐蚀抑制剂(例如1h-苯并三唑、水杨酸钠)。
19.基于本发明人的发现，部分b不应含有任何降低稳定性的螯合物。优选地，部分b没有任何螯合物。然而，不是降低稳定性的螯合物的螯合物，比如上述可包含在部分a中的那些，可包含在部分b中。然而，在部分b中包含任何这样的螯合物可能需要向部分b中加入另外的缓冲剂或其它化学品，以便实现即用溶液的正确ph。与部分b仅没有任何螯合物的情况相比，加入这些缓冲剂或其它化学品可能潜在地更多增加溶液对仪器(例如柔性内窥镜)的细胞毒性作用。
20.部分a和部分b应当彼此分开地保持、提供和储存，例如以未混合的状态，比如在包含分开的容器的试剂盒中或在单个容器的分开的隔室中。也就是说，部分a可包含在第一容器中，而部分b可包含在第二容器中。部分a和部分b可以与另外的的液体组合，比如水，包括硬自来水(具有小于约100 ppm至约400 ppm，例如200 ppm的金属离子)，以产生经ph调节的即用溶液，其ph可在约3至约7之间，例如约3.7至约4.3之间，或约5。即用溶液可包含浓度为
约0.10％至约0.5％之间，例如约0.35％的paa。基于表1和表2中的数据，经ph调节的即用溶液在约56℃下保持约一小时之后展现约小于30％，例如小于约15％，比如约5％的paa浓度降低。
21.由于自来水丰富，其可用于稀释过酸溶液。在自来水的硬度过大的情况下，可能需要在进入系统之前用更软的水处理自来水以降低水的硬度。然而，这种处理应当比使用去离子或无菌水更便宜且更不复杂。此外，自来水可以通行经过过滤器或级联过滤器(例如0.1至0.4微米)以捕获颗粒和微生物(例如细菌)。因此，使用没有任何降低稳定性的螯合物的paa溶液不仅提供改进的稳定性，而且应当降低与使用来自除了龙头以外的来源的水以产生即用溶液相关的有关成本。
22.因此，部分a和部分b可以提供在分开的容器中，例如杯子，以便由医疗保健提供者用例如去离子水或硬自来水混合。表3反映了部分a的示例性制剂，其中过乙酸通过允许乙酸和过氧化氢反应并达到平衡而形成。表4反映了部分b的三种示例性制剂。表5反映了三种即用溶液的性质，这些溶液是将表3的部分a分别与表4的部分b的三种不同制剂及其不同质量用去离子水混合而成的。表5还反映了刚好混合后溶液的ph、刚好混合后的paa百分比、混合后在约56℃将溶液保持约60分钟期间后的paa百分比，以及paa百分比损失。
23.表3示例性的部分a制剂 制剂1a制剂2a制剂3a成分w/w%w/w%w/w%去离子水qs至1008.518.3乙酸《403047过氧化氢(50%)《406034抗氧化稳定剂《51.50.7由过氧化物和乙酸的反应产生的过乙酸151515 表4示例性的部分b制剂表5
部分a 部分b 硬水制剂。部分a和部分b在200 ppm的硬水中混合，且然后预热到56℃。
24.凭借本文说明和描述的实施方案，申请人设计了一种方法及其变体，用于使用水(包括硬自来水)制备经ph调节的即用paa溶液。该方法及其变体包括将本文所述的任何部分a和部分b与一定体积的水混合的步骤。水可以是纯化水、去离子水或自来水。在使用自来水的那些变体中，自来水的硬度可在约100 ppm至约400 ppm之间，例如200 ppm。当即用溶液包含paa时，溶液表现出这样一种性质，其中在约56℃保持约一小时后，paa浓度降低小于30%，例如，小于约15%，比如约5%。
25.因此，可根据以下方法和变体将即用溶液用于去污医疗装置。首先，部分a和部分b可由用户接收，例如，医疗保健提供者或其雇员。在该方法的一些变体中，用户可以接收包含部分a的第一容器和包含部分b的第二容器。在其他变体中，用户可以接受一个包含分开隔室(一个含有部分a而一个含有部分b)的单个容器。第二，在所有这些变体中，用户可以打开容器或多个容器。第三，如前段所述，用户可以通过将部分a、部分b和水(包括硬水)组合来制备即用溶液。在部分a包含paa的那些变体中，即用paa溶液表现出这样一种性质，其中在约56℃下保持约一小时后，溶液中的paa浓度降低小于30%，例如，小于约15%或小于约10%，比如约5%或更小。第四，用户可以用即用paa溶液或用部分a、部分b和水来制备即用paa溶液来填充去污系统的储液器，例如自动内窥镜再处理器。第五，用户可将医疗装置(比如内窥镜)置于去污系统的去污区，例如盆中。第六，用户可以激活系统。最后，用户可以从系统中取出处于经去污状态的医疗装置。
26.本文描述的任何实例或实施方案可包括除上述特征外或代替上述特征的各种其他特征。本文描述的教导、表达、实施方案、实例等不应该相对于彼此孤立地看待。鉴于本文的教导，本领域的技术人员应该清楚可组合本文教导的各种合适的方式。
27.在展示和描述了本文所包含的主题的示例性实施方案之后，本文所述的方法和系统的进一步修改可以通过适当的调整来完成，而不偏离权利要求的范围。此外，在以上描述的方法和步骤表明某些事件按某些顺序发生的情况下，其目的是某些步骤不必按所描述的顺序进行，而是按任何顺序进行，只要这些步骤允许实施方案出于其预期目的发挥作用。因此，在本发明有变体，这些变体在本公开的精神内或相当于权利要求中发现的发明的程度，
那么本专利的意图也将涵盖那些变体。对于本领域的技术人员来说，一些这样的调整应该是显而易见的。例如，以上讨论的实例、实施方案、几何形状、材料、尺寸、比例、步骤等是说明性的。因此，权利要求不应局限于书面描述和附图中提出的结构和操作的具体细节。