治疗表达PSMA的癌症的方法与流程

治疗表达psma的癌症的方法1.相关申请的交叉引用本技术根据35u.s.c.ꢀ§ꢀ119(e)要求于2020年2月18日提交的美国临时申请序列号62/977,932的优先权，所述美国临时申请的全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域：
：2.本发明涉及治疗前列腺癌和表达前列腺特异性膜抗原(psma)的其它癌症的方法，所述其它癌症例如表达psma的癌症，例如过表达psma的癌症，以及在其新血管系统中表达psma的癌症。特别地，本发明提供了基于psma治疗剂(例如，本文所述的放射性标记的化合物i)和免疫肿瘤学(i-o)治疗剂的组合的新型疗法，其中所述i-o治疗剂选自lag-3抑制剂、tim-3抑制剂、gitr激动剂、tgf-β抑制剂、il15/il-15ra复合物、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂和ctla-4抑制剂。
背景技术：
：：3.前列腺是男性生殖器官，并且发挥功能以产生且贮存精液，其对于在生殖过程中引入阴道内的精子存活提供营养素和流体。如同其它组织，前列腺可能发展恶性(癌性)或良性(非癌性)肿瘤。事实上，前列腺癌是西方社会最常见的男性癌症之一，并且是美国男性中的恶性肿瘤的第二大类型。用于前列腺癌的目前治疗方法包括激素疗法、放射疗法、手术、化学疗法、光动力疗法和组合疗法。然而，这些治疗中的许多影响患者的生活质量，尤其是对于超过50岁诊断有前列腺癌的那些男性。例如，激素药物的使用经常伴随着副作用，例如骨质疏松症和肝脏损伤。此类副作用可以通过使用对导致疾病状态的组织更具选择性或特异性，并且避免非靶组织如骨骼或肝脏的治疗得到减轻。4.前列腺特异性膜抗原(psma)是在前列腺癌上表达的生物标记物。当与人体中的其它器官例如肾脏、近端小肠和唾液腺相比时，psma可以在恶性前列腺组织中过表达。psma还在许多非前列腺实体瘤内的新血管系统上表达，所述非前列腺实体瘤包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、肝癌和胰腺癌，但在正常血管系统上不表达。psma在脑中也是最低限度表达的。psma是一种ii型细胞表面膜结合糖蛋白，具有~110kd的分子量，包括细胞内区段(氨基酸1-18)、跨膜结构域(氨基酸19-43)和广泛的细胞外结构域(氨基酸44-750)。虽然目前认为细胞内区段和跨膜结构域的功能并不重要，但细胞外结构域涉及几种不同的活性。例如，psma在中枢神经系统中发挥作用，在其中它将n-乙酰-天冬氨酰谷氨酸盐(naag)代谢成谷氨酸和n-乙酰天冬氨酸。psma还在近端小肠中发挥作用，在其中它从聚-γ-谷氨酸叶酸盐中去除γ-连接的谷氨酸盐，并且从肽和小分子中去除α-连接的谷氨酸盐。然而，psma对前列腺癌细胞的特定功能仍未得到解决。5.psma之所以得名，在很大程度上是由于其相对于其它组织在前列腺癌细胞中的更高表达水平；然而，它对前列腺癌细胞的特定功能仍未得到解决。psma表达在正常组织中是高度受限的。它仅存在于唾液腺组织、肾组织中以及小肠和大肠的少量细胞上。当与人体中的其它器官例如肾脏、近端小肠和唾液腺相比时，psma在恶性前列腺组织中是过表达的。较高的psma表达与高级别、转移性和去势抗性疾病相关。psma在前列腺癌中的肿瘤表达通常是正常组织的100至1,000倍。与许多其它膜结合蛋白不同，psma以类似于细胞表面结合受体如维生素受体的方式经历进入细胞内的快速内化。psma通过网格蛋白包被小窝进行内化，并且随后可以再循环到细胞表面或进入溶酶体。相应地，诊断剂、成像剂和治疗剂可以靶向psma用于递送到表达psma的细胞例如前列腺癌细胞内。6.psma还在除前列腺癌外的癌症的新血管系统上表达，所述癌症例如甲状腺癌、肾透明细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑色素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤和乳腺癌。这些癌症代表了具有不同组织学亚型、生长速率和细胞周期时间的大量不同癌症。在一些情况下，癌症嵌入具有可变放射耐受性的正常组织内。另外，较大沉积物的缺氧区域也可能导致放射抗性。已知这些和其它因素导致对传统外线束放射治疗的不同固有应答。7.尽管psma在前列腺细胞的细胞表面上的活性仍处于调查中，但已认识到psma代表了用于将生物活性剂或生物活性剂包括药物化合物的组合选择性和/或特异性递送至此类前列腺细胞的可行靶。一种此类药物化合物是式i化合物i或其盐。8.化合物i可以描述为与psma(前列腺特异性膜抗原)特异性结合的小分子，所述psma在前列腺癌细胞的表面上表达。化合物i可以表征为由以下构成：药效团配体，谷氨酸盐-脲-赖氨酸；螯合剂，dota(能够络合177lu和225ac)；以及连接配体和螯合剂的接头。不受理论的束缚，认为基于脲的药效团配体允许药剂在疾病部位处与psma结合并且通过psma内化。进一步认为，i-lu或i-ac的结合可以导致通过内吞作用的内化，其可以提供配体及其结合的放射性货物在癌细胞内的持续保留。如本文使用的，当术语“化合物i”在治疗背景下使用时，它与放射性核素结合。9.在临床上使用的先前放射配体疗法(rlt)包括在甲状腺癌中的131i，以及用于治疗骨转移的发出α放射的元素，例如223镭或89锶。10.177lu具有6.7天的半衰期。它发出由带负电的β粒子(电子)组成的0.5mev能量，所述β粒子混乱地行进穿过组织大约20-80个细胞或0.5-2mm，并且占优势地引起碱基损伤和单链断裂。在高剂量下，这些损害可以相互作用，以将亚致死性损伤(sld)或潜在致死性损伤(pld)转换为无法修复的致死性损伤。177lu还发出113kv和208kv放射，其可以用于成像。11.225ac具有9.9天的半衰期，并且相比之下，发出8.38mv能量的α粒子。仅0.5%的能量作为142kv光子发射发出。因此，大多数放射粒子是带正电的，并且大小是β粒子的约8,000倍。此外，来自这些粒子的能量在相对较短的距离(2-3个细胞)内沉积。结果，存在以双链断裂形式的密集和严重的组织损伤，具有代表无法修复的致命性损伤的多重损伤部位。这称为高线性能量转移(let)或密集离子化电离，并且它递送的吸收剂量是β粒子的3-7x。由于每个弹头的特性差异，通过任一同位素(177lu或225ac)造成的细胞损伤类型预计是不同的。177lu被认为提供更长的放射路径长度，并且因此可以有效地将放射递送到相邻的细胞。尤其是在氧的存在下，单链断裂的优势提供了修复亚致死性损伤(sld)和或潜在致死性损伤(pld)的机会，对于正常组织修复提供了最佳条件。相反地，225ac递送极其强大的高let放射，并且正常组织修复潜力有限得多。α放射的放射生物学有效性是β照射的至少5倍，并且对于所施用的剂量，必须考虑相对生物学有效性(rbe)。使用225ac疗法，造成的dna损伤类型不需要氧的存在，因此它在缺氧肿瘤区域中也将是更有效的。225ac疗法的可能缺点在于短路径长度可以导致仅在2-4个细胞的短距离内沉积的大量损伤性放射。技术实现要素：12.本文描述了治疗剂的组合，以及基于psma治疗剂和免疫肿瘤学(i-o)治疗剂的组合治疗表达psma的癌症的方法。13.免疫肿瘤学(i-o)治疗剂可以破坏针对癌症建立的耐受性，并且恢复有效的癌症特异性免疫应答。14.通过本文所述的放射性标记的化合物i，特别是化合物ia提供的肿瘤细胞内放射可以引起对肿瘤的损伤和肿瘤抗原的释放，因此使得肿瘤对免疫系统更可见。i-o疗法提供免疫检查点阻断，并且因此改善免疫抗肿瘤t细胞应答。以这种方式，i-o疗法可以以协同方式增强通过放射性标记的化合物i，特别是化合物ia的内放射的效应。15.本发明提供了用于治疗受试者中的表达psma的癌症的新型组合，其包含psma治疗剂例如化合物i，特别是化合物ia，以及一种或多种免疫肿瘤学(i-o)治疗剂，其中所述i-o治疗剂选自lag-3抑制剂、tim-3抑制剂、gitr激动剂、tgf-β抑制剂、il15/il-15ra复合物、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂和ctla-4抑制剂。在一个实施方案中，i-o治疗剂选自斯巴达珠单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、纳武单抗、mk-3475、mpdl3280a、medi5736、伊匹木单抗、曲美木单抗、medi0680、regn2810、tsr-042、pf-06801591、bgb-a317、bgb-108、incshr1210和amp-224。在一个实施方案中，psma治疗剂是放射性标记的化合物i。16.根据本发明的组合或方法可以包含一种或多种另外的抗癌剂。17.在根据本发明的组合或方法中，lag-3抑制剂可以选自lag525、bms-986016或tsr-033。18.在根据本发明的组合或方法中，tim-3抑制剂可以是mbg453或tsr-022。19.在根据本发明的组合或方法中，gitr激动剂可以选自gwn323、bms-986156、mk-4166、mk-1248、trx518、incagn1876、amg228或inbrx-110。20.在根据本发明的组合或方法中，tgf-β抑制剂可以是xoma089或非苏木单抗。21.在根据本发明的组合或方法中，il-15/il-15ra复合物可以选自niz985、atl-803或cyp0150。22.根据本发明的另外抗癌剂可以选自奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、帕瑞肽、沙托瑞肽、依维莫司、替莫唑胺、特罗司他、舒尼替尼、索凡替尼、瑞博西尼、恩替司他和帕唑帕尼。23.本发明提供了下述示例性实施方案。应了解，下文提供的每个实施方案也可以使用化合物i或其任何其它立体异构体代替各个实施方案中叙述的化合物ia来进行。24.1.一种用于治疗受试者中的表达psma的癌症的组合，其包含式ia的化合物(化合物ia)以及一种或多种免疫肿瘤学(i-o)治疗剂ia其中化合物ia是放射性标记的，其中所述i-o治疗剂选自lag-3抑制剂、tim-3抑制剂、gitr激动剂、tgf-β抑制剂、il15/il-15ra复合物、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂和ctla-4抑制剂。25.2.一种治疗受试者中的表达psma的癌症的方法，其包括向受试者施用式ia的化合物(化合物ia)以及一种或多种免疫肿瘤学(i-o)治疗剂的组合ia其中化合物ia是放射性标记的，其中所述i-o治疗剂选自lag-3抑制剂、tim-3抑制剂、gitr激动剂、tgf-β抑制剂、il15/il-15ra复合物、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂和ctla-4抑制剂。26.3.条款1的组合或条款2的方法，其中所述放射性标记的化合物ia和i-o治疗剂在分开的组合物中，并且分开施用于受试者。27.4.条款1或3中任一项的组合、或者条款2或3中任一项的方法，其中所述lag-3抑制剂选自lag525、bms-986016或tsr-033。28.5.条款1或3至4中任一项的组合、或条款2至4中任一项的方法，其中所述tim-3抑制剂是mbg453或tsr-022。29.6.条款1或3至5中任一项的组合、或条款2至5中任一项的方法，其中所述gitr激动剂选自gwn323、bms-986156、mk-4166、mk-1248、trx518、incagn1876、amg228或inbrx-110。30.7.条款1或3至6中任一项的组合、或条款2至6中任一项的方法，其中所述tgf-β抑制剂是xoma089或非苏木单抗。31.8.条款1或3至7中任一项的组合、或条款2至7中任一项的方法，其中所述il-15/mbq至约3mbq。52.29.条款16或17的组合或方法，其中所施用的与225ac结合的化合物ia的量为约2mbq至约3mbq。53.30.条款16或17的组合或方法，其中所施用的与225ac结合的化合物ia的量为约2mbq。54.31.条款1、3至16或18至30中任一项的组合，或条款2至30中任一项的方法，其中所述i-o治疗剂选自斯巴达珠单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、纳武单抗、mk-3475、mpdl3280a、medi5736、伊匹木单抗、曲美木单抗、medi0680、regn2810、tsr-042、pf-06801591、bgb-a317、bgb-108、incshr1210和amp-224。55.32.条款1、3至16或18至30中任一项的组合，或条款2至30中任一项的方法，其中所述i-o治疗剂选自纳武单抗、mk-3475、mpdl3280a、medi5736、伊匹木单抗和曲美木单抗。56.33.条款1、3至16或18至31中任一项的组合，或条款2至30中任一项的方法，其中所述i-o治疗剂是纳武单抗。57.34.条款1、3至16或18至31中任一项的组合，或条款2至30中任一项的方法，其中所述i-o治疗剂是伊匹木单抗。58.35.条款1、3至16或18至31中任一项的组合，或条款2至30中任一项的方法，其中所述i-o治疗剂是曲美木单抗。59.在一些实施方案中，本文所述的组合可以提供有益的抗癌效应，例如增强的抗癌效应、减少的毒性和/或减少的副作用。例如，psma治疗剂例如放射性标记的化合物i，特别是化合物ia，以及第二治疗剂例如一种或多种另外的治疗剂或全部例如i-o治疗剂，可以以与单一治疗剂量相比，低于达到相同疗效所需的剂量进行施用。因此，公开了使用上述组合疗法治疗增殖性病症包括癌症的组合物和方法。60.在一些实施方案中，用本文所述的组合治疗受试者，例如患有本文所述癌症的受试者的方法包括作为治疗方案的部分的组合施用。在一个实施方案中，治疗方案包含本文所述的一种或多种，例如两种、三种或四种组合。在一些实施方案中，治疗方案在至少一个阶段和任选的两个阶段例如第一阶段和第二阶段施用于受试者。在一些实施方案中，第一阶段包含剂量递增阶段。在一些实施方案中，第一阶段包含一个或多个剂量递增阶段，例如第一剂量递增阶段、第二剂量递增阶段或第三剂量递增阶段。在一些实施方案中，剂量递增阶段包含施用包含两种、三种、四种或更多种治疗剂的组合，例如如本文所述的。在一些实施方案中，第二阶段包含剂量扩展阶段。在一些实施方案中，剂量扩展阶段包含施用包含两种、三种、四种或更多种治疗剂的组合，例如如本文所述的。在一些实施方案中，剂量扩展阶段包含与剂量递增阶段相同的两种、三种、四种或更多种治疗剂。61.在一些实施方案中，第一剂量递增阶段包含组合的施用，所述组合包含psma治疗剂例如放射性标记的化合物i，特别是化合物ia，以及一种或多种另外的治疗剂例如本文所述的i-o治疗剂，其中确定了关于一种或两种治疗剂的最大耐受剂量(mtd)或推荐扩展剂量(rde)。在一些实施方案中，在第一剂量递增阶段之前，受试者可以用在第一剂量递增阶段施用的一种治疗剂作为单一药剂进行施用。62.在一些实施方案中，第二剂量递增阶段包含组合的施用，所述组合包含psma治疗剂例如放射性标记的化合物i，特别是化合物ia，以及一种或多种另外的治疗剂如例如本文所述的i-o治疗剂中的两种，其中确定了关于一种、两种或所有治疗剂的最大耐受剂量(mtd)或推荐扩展剂量(rde)。在一些实施方案中，第二剂量递增阶段在第一剂量递增阶段结束之后开始。在一些实施方案中，第二剂量递增阶段包含施用在第一剂量递增阶段施用的一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，执行第二剂量递增阶段而不执行第一剂量递增阶段。63.在一些实施方案中，第三剂量递增阶段包含组合的施用，所述组合包含psma治疗剂例如放射性标记的化合物i，特别是化合物ia，以及一种或多种另外的治疗剂例如本文所述的i-o治疗剂中的三种，其中确定了一种、两种、三种或所有治疗剂的最大耐受剂量(mtd)或推荐扩展剂量(rde)。在一些实施方案中，第三剂量递增阶段在第一剂量递增阶段或第二剂量递增阶段结束之后开始。在一些实施方案中，第三剂量递增阶段包含施用在第二剂量递增阶段施用的一种或多种(例如，所有)治疗剂。在一些实施方案中，第三剂量递增阶段包含施用在第一剂量递增阶段施用的一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，执行第三剂量递增阶段，而不执行第一剂量递增阶段、第二剂量递增阶段或两个剂量递增阶段。64.在一些实施方案中，剂量扩展阶段在第一剂量递增阶段、第二剂量递增阶段或第三剂量递增阶段结束之后开始。在一些实施方案中，剂量扩展阶段包含施用在剂量递增阶段例如第一剂量递增阶段、第二剂量递增阶段或第三剂量递增阶段施用的组合。在一个实施方案中，从处于剂量扩展阶段的受试者获得活组织检查。在一个实施方案中，受试者就前列腺癌进行治疗。65.不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，包含剂量递增阶段和剂量扩展阶段的治疗方案允许新药剂或方案进入组合、快速生成组合和/或评价可耐受组合的安全性和活性。具体实施方式66.定义如本文使用的，术语“烷基”包括碳原子链，其任选地是分支的并且含有1至4个碳原子等等，并且可以被称为“低级烷基”。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。67.如本文使用的，冠词“一个”和“一种”指冠词的语法对象中的一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/种)。68.术语“或”在本文中用于意指术语“和/或”，并且可与术语“和/或”互换使用，除非上下文另有明确说明。然而，在提及以多项从属形式的权利要求时，词语“或”意指“或”，并且不能与“和”互换。[0069]“约”和“大约”一般应该意指鉴于测量的性质或精度，关于所测量的数量可接受的误差程度。示例性误差程度在给定值或值范围的20百分比(%)内，通常在10%内，且更通常在5%内。[0070]除非另有说明，否则术语“治疗剂”涵盖本技术中描述的所有治疗剂。[0071]如本文使用的，术语“盐”指抗衡可以用于药物中的离子的那些盐。一般参见，s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts,”ꢀj.pharm.sci.，1977，66，1-19。优选的盐是这样的盐，其是药理学有效的，并且适合与受试者的组织接触，而无过度毒性、刺激或过敏应答。本文所述的化合物可以具有足够的酸性基团、足够的碱性基团、两种类型的官能团或每种类型的多于一种，并且相应地与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。此类盐包括：(1)酸加成盐，其可以通过母体化合物的游离碱与以下的反应而获得：无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等等，或者有机酸例如乙酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等等；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子替换；或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、n-甲基葡糖胺等等配位时形成的盐。[0072]盐对于本领域技术人员是众所周知的，并且可以考虑与本文所述的实施方案结合的任何此类盐。盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其它盐的列表在remington'spharmaceuticalsciences，第17版，mackpublishingcompany，easton，pa.，1985中找到。[0073]“组合”或“与……组合”并不预期暗示疗法或治疗剂必须同时进行施用和/或配制用于一起递送，尽管这些递送方法在本文所述的范围内。组合中的治疗剂可以与一种或多种其它另外疗法或治疗剂同时、在其之前或之后进行施用。治疗剂或疗法可以任何次序进行施用。一般而言，每种治疗剂将以一定剂量和/或使用对于该治疗剂确定的方案进行施用。应进一步了解，该组合中利用的治疗剂可以在单一组合物中一起施用或在不同组合物中分开施用。在一些实施方案中，组合中利用的治疗剂可以以不超过它们通常被个别使用的水平的水平利用。在一些实施方案中，组合中利用的治疗剂的水平可以低于个别使用的那些水平。[0074]在一些实施方案中，治疗剂以治疗剂量或低于当个别施用时的治疗剂量的剂量进行施用。在某些实施方案中，当以组合施用时所施用的第二治疗剂的浓度低于当第二治疗剂个别施用时将引起治疗功效的剂量。在某些实施方案中，当以组合施用时第一治疗剂的浓度低于当第一治疗剂个别施用时将引起治疗功效的剂量。在某些实施方案中，在组合疗法中，实现抑制例如生长抑制所需的第二治疗剂的浓度低于作为单一疗法的第二治疗剂的治疗剂量，例如低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。在某些实施方案中，在组合疗法中，实现抑制例如生长抑制所需的第一治疗剂的浓度低于作为单一疗法的第一治疗剂的治疗剂量，例如低至少或约10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。[0075]术语“抑制”、“抑制剂”或“拮抗剂”包括给定分子例如免疫检查点抑制剂的某个参数例如活性的减少。例如，至少或约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多的活性抑制，例如给定分子例如抑制性分子的至少或约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多的活性抑制由该术语包括。因此，抑制无需是100%。[0076]“融合蛋白”和“融合多肽”指具有共价连接在一起的至少两个部分的蛋白质或多肽，其中所述部分各自是具有不同性质的多肽。性质可以是生物学性质，例如体外或体内活性。性质也可以是简单的化学或物理性质，例如与靶分子的结合、反应的催化等。两个部分可以通过单个肽键直接连接或通过肽接头连接，但在彼此的读码框内。[0077]术语“活化”、“活化剂”或“激动剂”包括给定分子例如共刺激分子的某个参数例如活性的增加。例如，至少或约5%、10%、15%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多的活性例如共刺激活性增加由该术语包括。[0078]术语“抗癌效应”指可以通过各种方式体现的生物学效应，包括但不限于例如肿瘤体积的缩减、癌细胞数目的减少、转移灶数目的减少、预期寿命的增加、癌细胞增殖的降低、癌细胞存活的降低、或与癌症状况相关的各种生理症状的改善。“抗癌效应”还可以首先通过本文所述的治疗剂(例如，肽、多核苷酸、细胞、小分子和抗体)预防癌症发生的能力来体现。[0079]术语“抗肿瘤效应”指可以通过各种方式体现的生物学效应，包括但不限于例如肿瘤体积的缩减、肿瘤细胞数目的减少、肿瘤细胞增殖的降低或肿瘤细胞存活的降低。[0080]术语“癌症”指特征在于异常细胞的快速且不受控制的生长的疾病，但可以包括良性癌症。在各个实施方案中，癌细胞可以局部扩散或通过血流和淋巴系统扩散到身体的其它部位。在一些方面，癌症是表达psma的癌症。在一些实施方案中，psma可以在癌症的新血管系统上表达。本文描述的各种癌症的实例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、肺癌、甲状腺癌、肾透明细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑色素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤等等。在一些实施方案中，癌症选自神经胶质瘤、癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、间皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌和骨髓瘤。其它示例性癌症包括小细胞肺癌、骨癌、头或颈癌、肝细胞癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、胃癌、结肠癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、胃癌和食道胃癌、内分泌系统癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、输尿管癌、中枢神经系统(cns)赘生物、原发性cns淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、炎性肌纤维母细胞瘤及其组合。[0081]术语“肿瘤”和“癌症”在本文中可互换使用，例如，这两个术语均涵盖实体和液体，例如扩散或循环肿瘤。如本文使用的，术语“癌症”或“肿瘤”包括恶变前以及恶性癌症和肿瘤和良性癌症。如本文使用的，术语“癌症”包括原发性恶性细胞或肿瘤(例如，其细胞尚未迁移到受试者体内除原始恶性肿瘤或肿瘤部位外的部位的那些肿瘤)、以及继发性恶性细胞或肿瘤(例如，起于恶性细胞或肿瘤细胞转移、迁移到与原始肿瘤部位不同的继发部位的那些肿瘤)。[0082]如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指起因于一种或多种疗法或治疗剂施用的病症例如增殖性病症例如癌症的进展、严重性和/或持续时间的减少或改善，或者病症的一种或多种症状(例如，一种或多种可辨别的症状)的改善。在具体实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指不一定可由患者辨别的增殖性病症例如癌症的至少一种可测量的物理参数，例如肿瘤生长的改善。在其它实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指通过例如稳定可辨别的症状在物理上、或通过例如稳定物理参数在生理上或两者抑制增殖性病症例如癌症的进展。在其它实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指肿瘤大小或癌细胞计数的减少或稳定。[0083]在本文所述的许多实施方案中，与psma治疗剂例如放射性标记的化合物i，特别是化合物ia组合的如本文所述施用的治疗剂可以是抗体或另一种多肽、或编码此类多肽的核酸。在一些实施方案中，与psma治疗剂例如放射性标记的化合物i，特别是化合物ia一起用于组合和方法中的本文所述的治疗剂涵盖这样的多肽和/或核酸，其具有本文指定的序列，或者与其基本上等同或相似的序列，例如与指定的序列具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的序列。在氨基酸序列的上下文中，术语“基本上等同的”在本文中用于指含有足够或最少数目的氨基酸残基的第一氨基酸序列，所述氨基酸残基与第二氨基酸序列中比对的氨基酸残基i)是等同的，或ii)是其保守取代，使得第一氨基酸序列和第二氨基酸序列可以具有共同的结构域和/或共同的功能活性。例如，含有与参考序列例如本文提供的序列具有至少约85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的共同结构域的氨基酸序列与本文提供的氨基酸序列是基本上相似的。[0084]在核苷酸序列的上下文中，术语“基本上等同的”在本文中用于指含有足够或最少数目的核苷酸的第一核酸序列，所述核苷酸与第二核酸序列中比对的核苷酸是等同的，使得第一核苷酸序列和第二核苷酸序列编码具有共同功能活性的多肽，或者编码共同结构多肽结构域或共同功能多肽活性。例如，与参考序列例如本文提供的序列具有至少约85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核苷酸序列与本文提供的核酸序列是基本上等同的。[0085]术语“功能变体”指这样的多肽，其与天然存在的序列或本文提供的序列具有基本上等同的氨基酸序列，由基本上等同的核苷酸序列编码，并且能够具有天然存在的序列或本文提供的序列的一种或多种活性。[0086]在各个实施方案中，序列之间的同源性或序列同一性或相似性(该术语在本文中可互换使用)的计算可以如下执行。[0087]为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的百分比同一性，序列可以就最佳比较目的进行比对(例如，可以在第一和第二氨基酸或核酸序列之一或两者中引入空位用于最佳比对，并且为了比较目的可以忽略非同源序列)。在各个实施方案中，为了比较目的而比对的参考序列的长度是参考序列的长度的至少30%，至少40%，至少50%或60%，或至少70%、80%、90%或100%。然后可以比较在相应的氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置由与第二序列中的相应位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，那么分子在该位置处是等同的(如本文使用的，氨基酸或核酸“同一性”等价于氨基酸或核酸“同源性”)。[0088]两个序列之间的百分比同一性是考虑到例如空位的数目和每个空位的长度，由序列共享的等同位置数目的函数，需要引入所述空位用于两个序列的最佳比对。[0089]在一个实施方案中，可以使用数学算法来完成两个序列之间的序列比较和百分比同一性的确定。在一个实施方案中，两个氨基酸序列之间的百分比同一性使用needleman和wunsch((1970)j.mol.biol.48:444-453)算法，使用blossum62矩阵或pam250矩阵，以及空位权重16、14、12、10、8、6或4，以及长度权重1、2、3，4、5或6进行确定，所述算法已并入gcg软件包(可在www.gcg.com处获得)中的gap程序内。在再一个实施方案中，两个核苷酸序列之间的百分比同一性使用gcg软件包(可在www.gcg.com处获得)中的gap程序，使用nwsgapdna.cmp矩阵，以及空位权重40、50、60、70或80，以及长度权重1、2、3、4、5或6进行确定。在一个方面，可以使用的一组参数是blossum62评分矩阵，伴随空位罚分12、空位延伸罚分4和移码空位罚分5。[0090]在一个示例性实施方案中，两个氨基酸或核苷酸序列之间的百分比同一性可以使用e.meyers和w.miller((1989)cabios，4:11-17)的算法，使用pam120权重残差表(weightresiduetable)、空位长度罚分12和空位罚分4进行确定，所述算法已并入align程序(版本2.0)内。[0091]在一个方面，本文所述的核酸和氨基酸序列可以用作“查询序列”，以执行针对公共数据库的搜索，以例如鉴定其它家族成员或相关序列。可以使用altschul等人(1990)j.mol.biol.215:403-10的nblast和xblast程序(版本2.0)来执行此类搜索。在一个实施方案中，可以用nblast程序、评分＝100、字长＝12来执行blast核苷酸搜索，以获得与本文所述的核酸分子同源的核苷酸序列。在一个方面，可以用xblast程序、评分＝50、字长＝3来执行blast氨基酸序列搜索，以获得与本文所述氨基酸序列同源的氨基酸序列。在一个说明性方面，为了获得用于比较目的的带空位的比对，可以利用如altschul等人，(1997)nucleicacidsres.25:3389-3402中所述的gappedblast。在另一个方面，当利用blast和gappedblast程序时，可以使用分别程序(例如，xblast和nblast)的默认参数。参见www.ncbi.nlm.nih.gov。[0092]如本文使用的，术语“在低严格、中等严格、高严格或极高严格条件下杂交”描述了用于杂交和洗涤的条件。用于执行杂交反应的示例性指导可以在molecularbiology，johnwiley&sons，n.y.(1989)，6.3.1-6.3.6中的currentprotocols中找到，所述参考文献通过引用并入本文。该参考文献中描述了水性和非水性方法并且可以使用任一种。本文提及的示例性特异性杂交条件如下：1)在6x氯化钠/柠檬酸钠(ssc)中在约45℃下的低严格杂交条件，随后为在0.2xssc、0.1%sds中在至少50℃下的两次洗涤(对于低严格条件，洗涤温度可以增加到55℃)；2)在6xssc中在约45℃下的中等严格杂交条件，随后为在0.2xssc、0.1%sds中在60℃下的一次或多次洗涤；3)在6xssc中在约45℃下的高严格杂交条件，随后为在0.2xssc、0.1%sds中在65℃下的一次或多次洗涤；并且4)极高严格杂交条件是在65℃下的0.5m磷酸钠、7%sds，随后为在0.2xssc、0.1%sds中在65℃下的一次或多次洗涤。在一个方面，用于本文所述的组合和方法的治疗剂相对于本文所述的治疗剂可以具有另外的保守或非必需氨基酸取代，所述取代对其功能没有实质作用。[0093]术语“氨基酸”预期包含无论是天然的还是合成的所有分子，其包括氨基功能性和酸功能性两者，并且能够包括在天然存在的氨基酸的聚合物中。示例性氨基酸包括天然存在的氨基酸；其类似物、衍生物和同源物；具有变体侧链的氨基酸类似物；以及上述任一种的所有立体异构体。如本文使用的，术语“氨基酸”包括d-或l-旋光异构体和拟肽。[0094]“保守氨基酸取代”是其中氨基酸残基替换为具有相似侧链的氨基酸残基的取代。具有相似侧链的氨基酸残基家族已在本领域中进行定义。这些家族包括具有以下的氨基酸：碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、非荷电极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸，半胱氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。[0095]术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”(如果是单链)在本文中可互换使用，以指任何长度的氨基酸聚合物。聚合物可以是线性或分支的，它可以包含修饰的氨基酸，并且它可以被非氨基酸中断。该术语还涵盖已例如通过以下进行修饰的氨基酸聚合物：二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其它操作，例如与标记组分缀合。在各个实施方案中，多肽可以从天然来源中分离，可以通过重组技术由真核或原核宿主产生，或者可以是合成程序的产物。[0096]术语“核酸”、“核酸序列”、“核苷酸序列”、或“多核苷酸序列”和“多核苷酸”可互换使用。它们指任何长度的核苷酸的聚合形式，脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其类似物。在几个实施方案中，多核苷酸可以是单链的或双链的，并且如果是单链的，则可以是编码链或非编码(反义)链。在各个实施方案中，多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，例如甲基化的核苷酸和核苷酸类似物，核苷酸的序列可以被非核苷酸组分中断，和/或多核苷酸可以在聚合后，例如通过与标记组分缀合进行进一步修饰。在各个实施方案中，核酸可以是重组多核苷酸，或者基因组、cdna、半合成或合成起源的多核苷酸，其在自然界中不存在或以非天然排列与另一种多核苷酸相连接。[0097]如本文使用的，术语“分离的”指从其原始或天然环境(例如，如果它是天然存在的，则为天然环境)中取出的材料。例如，存在于活动物中的天然存在的多核苷酸或多肽不是分离的，但通过人为干预与天然系统中的一些或所有共存材料分开的相同多核苷酸或多肽是分离的。此类多核苷酸可以是载体的部分和/或此类多核苷酸或多肽可以是组合物的部分，并且仍然是分离的，因为此类载体或组合物不是它在自然界中发现的环境的部分。[0098]下文进一步详细地描述本发明的各个方面。另外的定义在说明书各处进行阐述。[0099]抗体分子在一个实施方案中，本文描述的组合包含其为抗体分子的治疗剂连同psma治疗剂，例如放射性标记的化合物i，特别是化合物ia，或本文描述的方法使用其为抗体分子的此类治疗剂连同psma治疗剂，例如放射性标记的化合物i，特别是化合物ia。[0100]如本文使用的，术语“抗体分子”指包含至少一个免疫球蛋白可变结构域序列的蛋白质。术语抗体分子包括例如全长、成熟抗体和抗体的抗原结合片段。例如，抗体分子可以包括重(h)链可变结构域序列(本文缩写为vh)和轻(l)链可变结构域序列(本文缩写为vl)。在另一个实例中，抗体分子包括两个重(h)链可变结构域序列和两个轻(l)链可变结构域序列，从而形成两个抗原结合位点，例如fab、fab’、f(ab’)2、fc、fd、fd’、fv、单链抗体(例如scfv)、单可变结构域抗体、双抗体(dab)(二价和双特异性的)和嵌合(例如人源化)抗体，其可以通过整个抗体的修饰产生或可以是使用重组dna技术从头合成的那些抗体。在一个方面，功能性抗体片段保留与其分别的抗原或受体选择性结合的能力。在各个实施方案中，抗体和抗体片段可以来自任何类别的抗体，包括但不限于igg、iga、igm、igd和ige，以及来自任何亚类(例如，igg1、igg2、igg3和igg4)抗体，并且可以是单克隆或多克隆的、人的、人源化的、cdr移植的或体外生成的抗体。在其它方面，抗体可以具有选自例如igg1、igg2、igg3或igg4的重链恒定区。在另一个实施方案中，抗体可以具有选自例如κ或λ的轻链。[0101]抗原结合片段的实例包括：(i)fab片段，由vl、vh、cl和ch1结构域组成的单价片段；(ii)f(ab')2片段，包含通过在铰链区的二硫桥连接的两个fab片段的二价片段；(iii)由vh和ch1结构域组成的fd片段；(iv)由抗体单臂的vl和vh结构域组成的fv片段，(v)由vh结构域组成的双抗体(dab)片段；(vi)骆驼科或骆驼科化可变结构域；(vii)单链fv(scfv)，参见例如，bird等人(1988)science242:423-426；以及huston等人(1988)proc.natl.acad.sci.usa85:5879-5883)；(viii)单结构域抗体。在一个方面，这些抗体片段可以使用本领域技术人员已知的常规技术获得，并且可以以与完整抗体相同的方式就效用筛选片段。[0102]术语“抗体”包括完整分子以及其功能片段。在各个实施方案中，抗体的恒定区可以进行改变，例如突变，以修饰抗体的性质(例如，增加或降低下述中的一种或多种：fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应细胞功能或补体功能)。[0103]在一个方面，抗体分子也可以是单结构域抗体。单结构域抗体可以包括其互补决定区是单结构域多肽的部分的抗体。实例包括但不限于重链抗体、天然缺乏轻链的抗体、衍生自常规4链抗体的单结构域抗体、改造的抗体和除衍生自抗体的那些外的单结构域支架。单结构域抗体可以是本领域已知的任何抗体，或任何未来的单结构域抗体。在各个实施方案中，单结构域抗体可以衍生自任何物种，包括但不限于小鼠、人、骆驼、美洲驼、鱼、鲨鱼、山羊、兔和牛。根据本发明的另一个方面，单结构域抗体是天然存在的单结构域抗体，称为缺乏轻链的重链抗体。例如，此类单结构域抗体公开于wo9404678中。为清楚起见，衍生自天然缺乏轻链的重链抗体的这种可变结构域在本文中描述为vhh或纳米抗体，以将其与四链免疫球蛋白的常规vh区分开。此类vhh分子可以衍生自骆驼科物种，例如在骆驼、美洲驼、单峰骆驼、羊驼和原驼中产生的抗体。除了骆驼科以外的其它物种可以产生天然缺乏轻链的重链抗体；此类vhh在本发明的范围内。[0104]vh和vl区可以细分成称为“互补决定区”ꢀ(cdr)的高变区，其间散布着称为“构架区”ꢀ(fr或fw)的更保守的区域。[0105]构架区和cdr的范围已通过多种方法进行精确定义(参见kabat，e.a.等人(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第五版，u.s.departmentofhealthandhumanservices，nihpublicationno.91-3242；chothia，c.等人(1987)j.mol.biol.196:901-917；以及由oxfordmolecular的abm抗体建模软件使用的abm定义。一般参见例如，proteinsequenceandstructureanalysisofantibodyvariabledomains.in:antibodyengineeringlabmanual(编辑:duebel，s.和kontermann，r.，springer-verlag，heidelberg)。[0106]如本文使用的，术语“互补决定区”和“cdr”指在抗体可变区内赋予抗原特异性和结合亲和力的氨基酸序列。一般而言，在每个重链可变区中存在3个cdr(hcdr1、hcdr2、hcdr3)，并且在每个轻链可变区中存在3个cdr(lcdr1、lcdr2、lcdr3)。[0107]给定cdr的精确氨基酸序列边界可以使用许多众所周知的方案中的任一种进行确定，所述方案包括通过kabat等人(1991)，“sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,”ꢀ第5版publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md(“kabat”编号方案)，al-lazikani等人，(1997)jmb273,927-948(“chothia”ꢀ编号方案)描述的那些方案。如本文使用的，根据“chothia”编号方案定义的cdr有时也被称为“高变环”。[0108]例如，在kabat下，重链可变结构域(vh)中的cdr氨基酸残基编号为31-35(hcdr1)、50-65(hcdr2)和95-102(hcdr3)；并且轻链可变结构域(vl)中的cdr氨基酸残基编号为24-34(lcdr1)、50-56(lcdr2)和89-97(lcdr3)。在chothia下，vh中的cdr氨基酸编号为26-32(hcdr1)、52-56(hcdr2)和95-102(hcdr3)；并且vl中的氨基酸残基编号为26-32(lcdr1)、50-52(lcdr2)和91-96(lcdr3)。通过组合kabat和chothia两者的cdr定义，cdr由人vh中的氨基酸残基26-35(hcdr1)、50-65(hcdr2)和95-102(hcdr3)，以及人vl中的氨基酸残基24-34(lcdr1)、50-56(lcdr2)和89-97(lcdr3)组成。[0109]如本文使用的，“免疫球蛋白可变结构域序列”指可以形成免疫球蛋白可变结构域的结构的氨基酸序列。例如，该序列可以包括天然存在的可变结构域的氨基酸序列的全部或部分。例如，该序列可以包括或不包括一个、两个或更多个n或c末端氨基酸，或者可以包括与蛋白质结构的形成相容的其它改变。[0110]术语“抗原结合位点”指抗体分子的部分，其包含形成与抗原或其表位结合的界面的决定簇。关于蛋白质(或蛋白质模拟物)，抗原结合位点通常包括一个或多个环(至少四个氨基酸或氨基酸模拟物)，其形成与抗原结合的界面。通常，抗体分子的抗原结合位点包括至少一个或两个cdr和/或高变环，或者更通常至少三个、四个、五个或六个cdr和/或高变环。[0111]如本文使用的，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”指具有单分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物展示对于特定表位的单一结合特异性和亲和力。单克隆抗体可以通过杂交瘤技术或不使用杂交瘤技术的方法(例如重组方法)进行制备。[0112]“有效的人”蛋白质是并不引发中和抗体应答，例如人抗鼠抗体(hama)应答的蛋白质。例如，如果例如在慢性或复发性疾病状况的治疗中重复施用抗体分子，则hama在许多情况下可能是有问题的。由于来自血清的抗体清除率增加(参见例如，saleh等人，cancerimmunol.immunother.，32:180-190(1990))，并且还由于潜在的过敏反应(参见例如，lobuglio等人，hybridoma，5:5117-5123(1986))，hama应答可以使得重复的抗体施用潜在地无效。[0113]在各个实施方案中，抗体分子可以是多克隆或单克隆抗体。在其它实施方案中，抗体可以重组产生，例如通过噬菌体展示或通过组合方法产生。[0114]用于生成抗体的噬菌体展示和组合方法是本领域已知的(如例如以下中描述的：ladner等人美国专利号5,223,409；kang等人国际公开号wo92/18619；dower等人国际公开号wo91/17271；winter等人国际公开wo92/20791；markland等人国际公开号wo92/15679；breitling等人国际公开wo93/01288；mccafferty等人国际公开号wo92/01047；garrard等人国际公开号wo92/09690；ladner等人国际公开号wo90/02809；fuchs等人(1991)bio/technology9:1370-1372；hay等人(1992)humantibodhybridomas3:81-85；huse等人(1989)science246:1275-1281；griffths等人(1993)emboj12:725-734；hawkins等人(1992)jmolbiol226:889-896；clackson等人(1991)nature352:624-628；gram等人(1992)pnas89:3576-3580；garrad等人(1991)bio/technology9:1373-1377；hoogenboom等人(1991)nucacidres19:4133-4137；以及barbas等人(1991)pnas88:7978-7982，所有所述参考文献的内容通过引用并入本文)。[0115]在一个实施方案中，抗体是全人抗体(例如，在小鼠中制备的抗体，其已进行遗传改造从产生来自人免疫球蛋白序列的抗体)，或非人抗体，例如啮齿类动物(小鼠或大鼠)、山羊、灵长类动物(例如猴)、骆驼抗体。在一个方面，非人抗体是啮齿类动物(小鼠或大鼠抗体)。产生啮齿类动物抗体的方法是本领域已知的。[0116]可以使用携带人免疫球蛋白基因而不是小鼠系统的转基因小鼠来生成人单克隆抗体。来自用目的抗原免疫的这些转基因小鼠的脾细胞可以用于产生杂交瘤，其分泌对于来自人蛋白质的表位具有特异性亲和力的人mab(参见例如，wood等人国际申请wo91/00906，kucherlapati等人pct公开wo91/10741；lonberg等人国际申请wo92/03918；kay等人国际申请92/03917；lonberg，n.等人1994nature368:856-859；green，l.l.等人1994naturegenet.7:13-21；morrison，s.l.等人1994proc.natl.acad.sci.usa81:6851-6855；bruggeman等人1993yearimmunol7:33-40；tuaillon等人1993pnas90:3720-3724；bruggeman等人1991eurjimmunol21:1323-1326)。[0117]在一个方面，抗体可以是其中可变区或其一部分例如cdr在非人生物体例如大鼠或小鼠中生成的抗体。在另一个方面，可以使用嵌合、cdr移植和人源化抗体。在另一个实施方案中，可以使用在非人生物体例如大鼠或小鼠中生成，然后例如在可变构架区或恒定区中进行修饰以降低在人中的抗原性的抗体。[0118]嵌合抗体可以通过本领域已知的重组dna技术产生(参见robinson等人，国际专利公开pct/us86/02269；akira等人，欧洲专利申请184,187；taniguchi，m.，欧洲专利申请171,496；morrison等人，欧洲专利申请173,494；neuberger等人，国际申请wo86/01533；cabilly等人美国专利号4,816,567；cabilly等人，欧洲专利申请125,023；better等人(1988science240:1041-1043)；liu等人(1987)pnas84:3439-3443；liu等人，1987，j.immunol.139:3521-3526；sun等人(1987)pnas84:214-218；nishimura等人，1987，canc.res.47:999-1005；wood等人(1985)nature314:446-449；以及shaw等人，1988，j.natlcancerinst.80:1553-1559)。[0119]在一个实施方案中，人源化或cdr移植抗体可以具有由供体cdr替换的(免疫球蛋白重链和/或轻链的)至少一个或两个，但一般为所有三个受体cdr。在各个方面，抗体可以由非人cdr的至少一部分替换，或者仅一些cdr可以由非人cdr替换。在一个示例性实施方案中，可以替换人源化抗体与抗原结合所需的cdr数目。在一个方面，供体可以是啮齿类动物抗体，例如大鼠或小鼠抗体，并且受体可以是人构架或人共有构架。通常，提供cdr的免疫球蛋白称为“供体”，而提供构架的免疫球蛋白称为“受体”。在一个实施方案中，供体免疫球蛋白是非人的(例如啮齿类动物)。在一个示例性实施方案中，受体构架是天然存在的(例如，人)构架或共有构架，或与其具有约85%或更高，或者约90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的序列。[0120]如本文使用的，术语“共有序列”指由相关序列家族中最频繁出现的氨基酸(或核苷酸)形成的序列(参见例如，winnaker，fromgenestoclones(verlagsgesellschaft，weinheim，germany1987)。在蛋白质家族中，共有序列中的每个位置都被该家族中的该位置处最频繁出现的氨基酸占据。如果两个氨基酸同样频繁地出现，则任一个都可以包括在共有序列中。“共有构架”指共有免疫球蛋白序列中的构架区。[0121]抗体可以通过本领域已知的方法进行人源化(参见例如，morrison，s.l.，1985，science229:1202-1207，通过oi等人，1986，biotechniques4:214，以及通过queen等人的us5,585,089、us5,693,761和us5,693,762，所有所述参考文献的内容都在此通过引用并入本文)。[0122]人源化或cdr移植的抗体可以通过cdr移植或cdr取代而产生，其中免疫球蛋白链的一个、两个或所有cdr可以被替换。参见例如，美国专利5,225,539；jones等人1986nature321:552-525；verhoeyan等人1988science239:1534；beidler等人1988j.immunol.141:4053-4060；winterus5,225,539，所有所述参考文献的内容都在此通过引用明确并入。winter描述了cdr移植方法，其可以用于制备在本文所述的组合和方法中使用的人源化抗体(于1987年3月26日提交的英国专利申请gb2188638a；winterus5,225,539)，其内容通过引用明确并入本文。[0123]在另外的方面，可以使用其中特定氨基酸已被取代、缺失或添加的人源化抗体。从供体中选择氨基酸的标准在us5,585,089，例如us5,585,089的第12-16栏，例如us5,585,089的第12-16栏中进行描述，所述专利的内容在此通过引用并入本文。用于使抗体人源化的其它技术在于1992年12月23日公开的padlan等人ep519596a1中进行描述。[0124]在一个实施方案中，抗体分子可以是单链抗体。在一个方面，单链抗体(scfv)可以是改造的(参见例如，colcher，d.等人(1999)annnyacadsci880:263-80；以及reiter，y.(1996)clincancerres2:245-52)。在另一个方面，单链抗体可以是二聚化或多聚化的，以生成对于相同靶蛋白的不同表位具有特异性的多价抗体。[0125]在再其它实施方案中，抗体分子具有选自以下的重链恒定区：例如igg1、igg2、igg3、igg4、igm、iga1、iga2、igd和ige的重链恒定区；或者例如igg1、igg2、igg3和igg4的(例如人)重链恒定区。在另一个实施方案中，抗体分子具有选自例如κ或λ的(例如人)轻链恒定区的轻链恒定区。在另一个方面，恒定区可以进行改变，例如突变，以修饰抗体的性质(例如，增加或降低下述中的一种或多种：fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应细胞功能和/或补体功能)。在一个实施方案中，抗体具有效应子功能并且可以固定补体。在其它实施方案中，抗体并不募集效应细胞或固定补体。在另一个实施方案中，抗体具有减少的或没有结合fc受体的能力。例如，它是不支持与fc受体的结合的同种型或亚型、片段或其它突变体，例如，它具有诱变或缺失的fc受体结合区。[0126]用于改变抗体恒定区的方法是本领域已知的。在一个实施方案中，具有改变的功能例如对于效应配体(例如细胞上的fcr或补体的c1组分)改变的亲和力的抗体，可以通过用不同残基替换抗体的恒定部分中的至少一个氨基酸残基来产生(参见例如，ep388,151a1、美国专利号5,624,821和美国专利号5,648,260，所有所述专利的内容在此通过引用并入)。可以使用类似类型的改变，如果应用于鼠或其它物种的免疫球蛋白，则所述改变将减少或消除这些功能。[0127]在一个实施方案中，抗体分子可以衍生或连接到另一种功能分子(例如，另一种肽或蛋白质)。如本文使用的，“衍生的”抗体分子是已进行修饰的抗体分子。衍生方法包括但不限于荧光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或亲和配体如生物素的添加。相应地，用于连同本文所述的psma治疗剂例如放射性标记的化合物i一起用作治疗剂的抗体分子，可以包括本文所述的抗体的衍生形式和以其它方式修饰的形式，包括免疫粘附分子。例如，抗体分子可以与一个或多个其它分子实体在功能上连接(通过化学偶联、遗传融合、非共价结合或其它方式)，所述其它分子实体例如另一种抗体(例如双特异性抗体或双抗体)、可检测试剂、细胞毒素剂、药物试剂和/或蛋白质或肽，其可以介导抗体或抗体部分与另一种分子(例如链霉亲和素核心区或多组氨酸标签)的结合。[0128]在一个方面，一种类型的衍生抗体分子通过使两种或更多种抗体(具有相同类型或不同类型，例如，以产生双特异性抗体)交联而产生。合适的交联剂包括其为异双官能的，具有由适当的间隔物(例如，间马来酰亚胺苯甲酰基-n-羟基琥珀酰亚胺酯)分开的两个不同反应基团，或同双官能的(例如，辛二酸二琥珀酰亚胺酯)的交联剂。此类接头可从piercechemicalcompany，rockford，ill获得。[0129]在各个方面，抗体分子可以缀合至另一种分子实体，通常为标记或治疗剂(例如，细胞毒素剂或细胞抑制剂)或部分。放射性同位素可以用于治疗应用中。可以与抗体偶联的放射性同位素包括但不限于α-、β-或γ-发射体，或β-和γ-发射体。此类放射性同位素包括但不限于碘(131i或125i)、钇(90y)、镥(177lu)、锕(225ac)、镨、砹(211at)、铼(186re)、铋(212bi或213bi)、铟(111in)、锝(99mtc)、磷(32p)、铑(188rh)、硫(35s)、碳(14c)、氚(3h)、铬(51cr)、氯(36cl)、钴(57co或58co)、铁(59fe)、硒(75se)或镓(67ga)。可用作治疗剂的放射性同位素包括钇(90y)、镥(177lu)、锕(225ac)、镨、砹(211at)、铼(186re)、铋(212或213bi)和铑(188rh)。可用作例如用于诊断中的标记的放射性同位素包括碘(131i或125i)、铟(111in)、锝(99mtc)、磷(32p)、碳(14c)和氚(3h)，或者上文列出的一种或多种治疗性同位素。[0130]在一个方面，提供了放射性标记的抗体分子及其标记方法。在一个实施方案中，公开了标记抗体分子的方法。该方法包括使抗体分子与螯合剂接触，从而产生缀合的抗体。缀合的抗体可以用放射性同位素，例如111铟、90钇和177镥进行放射性标记，从而产生标记的抗体分子。[0131]在一个实施方案中，如上文讨论的，抗体分子可以与治疗剂缀合。已经提到了治疗活性的放射性同位素。其它治疗剂的实例包括紫杉醇、细胞松弛素b、短杆菌肽d、溴化乙锭、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替诺泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、多柔比星、柔红霉素、二羟基蒽二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素d、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素、美登素例如美登醇(参见美国专利号5,208,020)、cc-1065(参见美国专利号5,475,092、5,585,499、5,846,545)及其类似物或同系物。治疗剂包括但不限于抗代谢药(例如氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪)、烷化剂(例如氮芥、噻替派、苯丁酸氮芥、cc-1065、美法仑、卡莫司汀(bsnu)和洛莫司汀(ccnu)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲佐菌素、丝裂霉素c和顺二氯二胺铂(ii)(ddp)、顺铂)、蒽环类药物(例如，柔红霉素(以前的道诺霉素)和多柔比星)、抗生素(例如，更生霉素(以前的放线菌素)、博来霉素、光神霉素和安曲霉素(amc))、以及抗有丝分裂剂(例如，长春新碱、长春碱、泰素和美登素)。[0132]多特异性抗体分子在一个实施方案中，如本文所述的，用于与psma治疗剂，例如放射性标记的化合物i，特别是化合物ia一起使用的抗体分子是多特异性抗体分子，例如，它包含多个免疫球蛋白可变结构域序列，其中多个中的第一免疫球蛋白可变结构域序列对于第一表位具有结合特异性，并且多个中的第二免疫球蛋白可变结构域序列对于第二表位具有结合特异性。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在相同的抗原，例如相同的蛋白质(或多聚体蛋白质的亚基)上。在一个实施方案中，第一表位和第二表位重叠。在一个实施方案中，第一表位和第二表位并不重叠。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在不同的抗原，例如不同的蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基)上。在一个实施方案中，多特异性抗体分子包含第三免疫球蛋白可变结构域、第四免疫球蛋白可变结构域或第五免疫球蛋白可变结构域。在一个实施方案中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。[0133]在一个实施方案中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子。双特异性抗体对于不多于两种抗原具有特异性。双特异性抗体分子的特征在于对于第一表位具有结合特异性的第一免疫球蛋白可变结构域序列、以及对于第二表位具有结合特异性的第二免疫球蛋白可变结构域序列。在一个实施方案中，双特异性抗体分子包含对于第一表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列、以及对于第二表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列。在一个实施方案中，双特异性抗体分子包含对于第一表位具有结合特异性的半抗体以及对于第二表位具有结合特异性的半抗体。在一个实施方案中，双特异性抗体分子包含对于第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段、以及对于第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。在一个实施方案中，双特异性抗体分子包含对于第一表位具有结合特异性的scfv或其片段、以及对于第二表位具有结合特异性的scfv或其片段。[0134]用于生成双特异性或异二聚体抗体分子的方案是本领域已知的；包括但不限于例如在例如us5731168中所述的“孔中的旋钮(knobinahole)”方法；如例如wo09/089004、wo06/106905和wo2010/129304中所述的静电转向(electrostaticsteering)fc配对；如例如wo07/110205中所述的链交换改造结构域(seed)异二聚体形成；如例如wo08/119353、wo2011/131746和wo2013/060867中所述的fab臂交换；如例如us4433059中所述的，使用具有胺反应基团和巯基反应基团的异双功能试剂，例如通过抗体交联以生成双特异性结构的双抗体缀合物；如例如us4444878中所述的，通过两条重链之间二硫键的还原和氧化循环，通过重组来自不同抗体的半抗体(重-轻链对或fab)而生成的双特异性抗体决定簇；三功能抗体，如例如us5273743中所述的，例如通过巯基反应基团交联的三个fab'片段；生物合成结合蛋白，如例如us5534254中所述的，例如通过二硫键或胺反应性化学交联通过c末端尾交联的scfv对；双功能抗体，如us5582996中所述的，例如通过已替换恒定结构域的亮氨酸拉链(例如c-fos和c-jun)二聚化、具有不同结合特异性的fab片段；双特异性和寡特异性单价和寡价受体，如例如us5591828中所述的，例如通过一个抗体的ch1区和通常具有相关轻链的另一个抗体的vh区之间的多肽间隔物连接的两个抗体(两个fab片段)的vh-ch1区；双特异性dna-抗体缀合物，如例如us5635602中所述的，例如抗体或fab片段通过双链dna片的交联；双特异性融合蛋白，如例如us5637481中所述的，例如含有在它们之间具有亲水性螺旋肽接头和具有完整恒定区的两个scfv的表达构建体；多价和多特异性结合蛋白，如例如us5837242中所述的，例如多肽的二聚体，其具有含有ig重链可变区的结合区的第一结构域、以及含有ig轻链可变区的结合区的第二结构域，一般称为双体(还公开了产生双特异性、三特异性或四特异性分子的更高阶结构；用肽间隔物进一步连接到抗体铰链区和ch3区、具有连接的vl和vh链的微型抗体构建体，其可以二聚化以形成双特异性/多价分子，如例如us5837821中所述的；用短肽接头(例如，5或10个氨基酸)连接或在任一取向上根本没(5):739-745)。pd-1和pd-l1之间的相互作用可以充当免疫检查点，其可以导致例如肿瘤浸润淋巴细胞的降低、t细胞受体介导的增殖的降低、和/或通过癌细胞的免疫逃避(dong等人(2003)j.mol.med.81:281-7；blank等人(2005)cancerimmunol.immunother.54:307-314；konishi等人(2004)clin.cancerres.10:5094-100)。通过抑制pd-1与pd-l1或pd-l2的局部相互作用可以逆转免疫压制；当pd-1与pd-l2的相互作用也被阻断时，效应是相加的(iwai等人(2002)proc.nat'l.acad.sci.usa99:12293-7；brown等人(2003)j.immunol.170:1257-66)。[0138]在某些实施方案中，如本文所述的组合或方法包含i-o治疗剂，例如pd-1抑制剂。在一些实施方案中，i-o治疗剂选自pdr001(novartis)、帕博利珠单抗(merck&co)、匹地利珠单抗(curetech)、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、纳武单抗(bristol-myerssquibbcompany)、mk-3475、mpdl3280a、medi5736、伊匹木单抗(bristol-myerssquibbcompany)、曲美木单抗、medi0680(medimmune)、regn2810(regeneron)、tsr-042(tesaro)、pf-06801591(pfizer)、bgb-a317(beigene)、bgb-108(beigene)、incshr1210(incyte)或amp-224(amplimmune)。在一些实施方案中，i-o治疗剂是pd-1抑制剂并且pd-1抑制剂是pdr001。pdr001也称为斯巴达珠单抗。在其它实施方案中，pd-1抑制剂不是帕博利珠单抗。[0139]示例性pd-1抑制剂在一个实施方案中，pd-1抑制剂是抗pd-1抗体分子。在一个实施方案中，pd-1抑制剂是如us2015/0210769中所述的抗pd-1抗体分子，所述专利于2015年7月30日公开，名称为“antibodymoleculestopd-1andusesthereof”，通过引用以其整体并入。在一些实施方案中，抗pd-1抗体分子是斯巴达珠单抗(pdr001)。[0140]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(cdr)(或总体地所有cdr)，所述重链和轻链可变区包含表1中所示的氨基酸序列(例如，来自表1中公开的bap049-克隆-e或bap049-克隆-b的重链和轻链可变区序列)，或由表1中所示的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，cdr根据kabat定义(例如，如表1中阐述的)。在一些实施方案中，cdr根据chothia定义(例如，如表1中阐述的)。在一些实施方案中，cdr根据kabat和chothia两者的组合cdr定义(例如，如表1中阐述的)。在一个实施方案中，vhcdr1的kabat和chothiacdr的组合包含氨基酸序列gytfttywmh(seqidno:541)。在一个实施方案中，一个或多个cdr(或总体地所有cdr)相对于表1中所示的氨基酸序列具有一种、两种、三种、四种、五种、六种或更多种变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失，或者由表1中所示的核苷酸序列编码。[0141]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含重链可变区(vh)，其包含seqidno:501的vhcdr1氨基酸序列、seqidno:502的vhcdr2氨基酸序列和seqidno:503的vhcdr3氨基酸序列；以及轻链可变区(vl)，其包含seqidno:510的vlcdr1氨基酸序列、seqidno:511的vlcdr2氨基酸序列和seqidno:512的vlcdr3氨基酸序列，所述氨基酸序列各自公开于表1中。[0142]在一个实施方案中，抗体分子包含vh和vl，所述vh包含由seqidno:524的核苷酸序列编码的vhcdr1、由seqidno:525的核苷酸序列编码的vhcdr2、以及由seqidno:526的核苷酸序列编码的vhcdr3；所述vl包含由seqidno:529的核苷酸序列编码的vlcdr1、由seqidno:530的核苷酸序列编码的vlcdr2、以及由seqidno:531的核苷酸序列编码的vlcdr3，所述核苷酸序列各自公开于表1中。[0143]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含vh，其包含seqidno:506的氨基酸序列，或者与seqidno:506具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含vl，其包含seqidno:520的氨基酸序列，或者与seqidno:520具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含vl，其包含seqidno:516的氨基酸序列，或者与seqidno:516具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包括包含seqidno:506的氨基酸序列的vh、以及包含seqidno:520的氨基酸序列的vl。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包括包含seqidno:506的氨基酸序列的vh、以及包含seqidno:516的氨基酸序列的vl。[0144]在一个实施方案中，抗体分子包含vh，其由seqidno:507的核苷酸序列，或者与seqidno:507具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含vl，其由seqidno:521或517的核苷酸序列，或者与seqidno:521或517具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:507的核苷酸序列编码的vh、以及由seqidno:521或517的核苷酸序列编码的vl。[0145]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含重链，其包含seqidno:508的氨基酸序列，或者与seqidno:508具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含轻链，其包含seqidno:522的氨基酸序列，或者与seqidno:522具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含轻链，其包含seqidno:518的氨基酸序列，或者与seqidno:518具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包括包含seqidno:508的氨基酸序列的重链、以及包含seqidno:522的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包括包含seqidno:508的氨基酸序列的重链、以及包含seqidno:518的氨基酸序列的轻链。[0146]在一个实施方案中，抗体分子包含重链，其由seqidno:509的核苷酸序列，或者与seqidno:509具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含轻链，其由seqidno:523或519的核苷酸序列，或者与seqidno:523或519具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:509的核苷酸序列编码的重链、以及由seqidno:523或519的核苷酸序列编码的轻链。[0147]本文描述的抗体分子可以通过us2015/0210769中描述的载体、宿主细胞和方法进行制备，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0148]表1.示例性抗pd-1抗体分子的氨基酸序列和核苷酸序列在一些实施方案中，pd-1抑制剂以约200mg至约500mg(例如，约300mg至约400mg)的剂量进行施用。在一些实施方案中，pd-1抑制剂每3周施用一次。在一些实施方案中，pd-1抑制剂每4周施用一次。在其它实施方案中，pd-1抑制剂以约200mg至约400mg(例如，约300mg)的剂量每3周施用一次。在再其它实施方案中，pd-1抑制剂以约300mg至约500mg(例如，约400mg)的剂量每4周施用一次。[0149]在一些实施方案中，组合或方法包含pd-1抑制剂例如pdr001、以及tgf-β抑制剂例如nis793。在一些实施方案中，该组合以治疗有效量施用于受试者以治疗例如前列腺癌。[0150]在一些实施方案中，组合或方法包含pd-1抑制剂例如pdr001、以及tlr7激动剂例如lhc165。在一些实施方案中，该组合以治疗有效量施用于受试者以治疗例如前列腺癌。在一些实施方案中，tlr7激动剂例如lhc165经由瘤内注射进行施用。[0151]在一些实施方案中，组合或方法包含pd-1抑制剂例如pdr001、以及腺苷受体拮抗剂例如pbf509(nir178)。在一些实施方案中，该组合以治疗有效量施用于受试者以治疗例如前列腺癌。[0152]在一些实施方案中，组合或方法包含pd-1抑制剂例如pdr001、以及porcupine抑制剂例如wnt974。在一些实施方案中，该组合以治疗有效量施用于受试者以治疗例如前列腺癌。[0153]在一些实施方案中，组合或方法包含pd-1抑制剂例如pdr001、以及a2ar拮抗剂例如pbf509(nir178)。在一些实施方案中，该组合以治疗有效量施用于受试者以治疗例如前列腺癌。不希望受理论束缚，认为包含pd-1抑制剂例如pdr001和a2ar拮抗剂例如pbf509(nir178)的组合或方法可以导致抗pd-1抑制剂的功效增加。在一些实施方案中，pd-1抑制剂例如pdr001和a2ar拮抗剂例如pbf509(nir178)的组合导致前列腺肿瘤的消退。[0154]在一些实施方案中，组合或方法包含pd-1抑制剂例如pdr001、以及pd-l1抑制剂例如faz053。在一些实施方案中，该组合以治疗有效量施用于受试者以治疗例如前列腺癌。[0155]其它示例性pd-1抑制剂在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子是帕博利珠单抗(merck&co)，也称为lambrolizumab、mk-3475、mk03475、sch-900475或keytruda®。帕博利珠单抗和其它抗pd-1抗体公开于hamid，o.等人(2013)newenglandjournalofmedicine369(2):134–44、us8,354,509和wo2009/114335中，所述参考文献通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含例如如表2中公开的帕博利珠单抗的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。在另一个实施方案中，pd-1抑制剂不是帕博利珠单抗。[0156]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子是匹地利珠单抗(curetech)，也称为ct-011。匹地利珠单抗和其它抗pd-1抗体公开于rosenblatt，j.等人(2011)jimmunotherapy34(5):409-18、us7,695,715、us7,332,582和us8,686,119中，所述参考文献通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含例如如表2中公开的匹地利珠单抗的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0157]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子是度伐利尤单抗。[0158]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子是阿替利珠单抗。[0159]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子是阿维鲁单抗。[0160]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子是medi0680(medimmune)，也称为amp-514。medi0680和其它抗pd-1抗体公开于us9,205,148和wo2012/145493中，所述专利通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含medi0680的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0161]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子是regn2810(regeneron)。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含regn2810的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0162]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子是pf-06801591(pfizer)。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含pf-06801591的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0163]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子是bgb-a317或bgb-108(beigene)。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含bgb-a317或bgb-108的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0164]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子是incshr1210(incyte)，也称为incshr01210或shr-1210。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含incshr1210的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0165]在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子是tsr-042(tesaro)，也称为anb011。在一个实施方案中，抗pd-1抗体分子包含tsr-042的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0166]另外的已知抗pd-1抗体包括例如在wo2015/112800、wo2016/092419、wo2015/085847、wo2014/179664、wo2014/194302、wo2014/209804、wo2015/200119、us8,735,553、us7,488,802、us8,927,697、us8,993,731和us9,102,727中描述的那些抗体，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0167]在一个实施方案中，抗pd-1抗体是与本文描述的抗pd-1抗体之一竞争结合和/或结合pd-1上的相同表位的抗体。[0168]在一个实施方案中，pd-1抑制剂是抑制pd-1信号传导途径的肽，例如如通过引用以其整体并入本文的us8,907,053中所述。在一个实施方案中，pd-1抑制剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的fc区)融合的pd-l1或pd-l2的细胞外或pd-1结合部分的免疫粘附素)。在一个实施方案中，pd-1抑制剂是amp-224(b7-dcig(amplimmune)，例如在通过引用以其整体并入本文的wo2010/027827和wo2011/066342中公开的)。[0169]在另一个实施方案中，i-o治疗剂是伊匹木单抗(bristol-myerssquibbcompany)。在再一个实施方案中，pd-1抑制剂是纳武单抗(bristol-myerssquibbcompany)。在一个方面，对于两年的初始期，纳武单抗每2-3周以约3mg/kg的剂量进行静脉内施用。其后，可以使用在初始治疗后每12周的维持疗法。应该理解，这些给药方案将根据患者对治疗的应答和治疗临床医生的判断而变。在另一个实施方案中，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的伊匹木单抗的剂量是每3周在90分钟内静脉内施用的3mg/kg，总共四个剂量。在其它实施方案中，pd-1抑制剂选自mk-3475、mpdl3280a、medi5736和曲美木单抗。在另一个实施方案中，i-o治疗剂是伊匹木单抗(bristol-myerssquibbcompany)，并且psma治疗剂是放射性标记的化合物i，特别是化合物ia。在再一个实施方案中，pd-1抑制剂是纳武单抗(bristol-myerssquibbcompany)，并且psma治疗剂是放射性标记的化合物i，特别是化合物ia。在又一个实施方案中，pd-1抑制剂是曲美木单抗，并且psma治疗剂是放射性标记的化合物i，特别是化合物ia。[0170]表2.其它示例性抗pd-1抗体分子的氨基酸序列另外的组合疗法在一个实施方案中，该组合或方法包含pd-1抑制剂(例如，pdr001)和mtor抑制剂例如rad001(也称为依维莫司)。在一些实施方案中，该组合包含pdr001和mtor抑制剂例如rad001。在一些实施方案中，该组合包含pdr001和rad001。在一些实施方案中，mtor抑制剂例如rad001以至少0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的剂量每周施用一次。在一些实施方案中，mtor抑制剂例如rad001以10mg的剂量每周施用一次。在一些实施方案中，mtor抑制剂例如rad001以5mg的剂量每周施用一次。在一些实施方案中，mtor抑制剂例如rad001以至少0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，mtor抑制剂例如rad001以0.5mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，该组合以治疗有效量施用于受试者，以治疗癌症例如本文所述的癌症，例如前列腺癌。[0171]lag-3抑制剂在某些实施方案中，本文所述的组合或方法包含lag-3抑制剂。在一些实施方案中，lag-3抑制剂选自lag525(novartis)、bms-986016(bristol-myerssquibb)或tsr-033(tesaro)。[0172]示例性lag-3抑制剂在一个实施方案中，lag-3抑制剂是抗lag-3抗体分子。在一个实施方案中，lag-3抑制剂是如us2015/0259420中公开的抗lag-3抗体分子，所述专利于2015年9月17日公开，名称为“antibodymoleculestolag-3andusesthereof”，通过引用以其整体并入本文。[0173]在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(cdr)(或总体地所有cdr)，所述重链和轻链可变区包含表1中所示的氨基酸序列(例如，来自表5中公开的bap050-克隆i或bap050-克隆j的重链和轻链可变区序列)，或由表5中所示的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，cdr根据kabat定义(例如，如表5中阐述的)。在一些实施方案中，cdr根据chothia定义(例如，如表5中阐述的)。在一些实施方案中，cdr根据kabat和chothia两者的组合cdr定义(例如，如表5中阐述的)。在一个实施方案中，vhcdr1的kabat和chothiacdr的组合包含氨基酸序列gftltnygmn(seqidno:766)。在一个实施方案中，一个或多个cdr(或总体地所有cdr)具有相对于表5中所示的氨基酸序列的一种、两种、三种、四种、五种、六种或更多种变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失，或者由表5中所示的核苷酸序列编码。[0174]在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含重链可变区(vh)，其包含seqidno:701的vhcdr1氨基酸序列、seqidno:702的vhcdr2氨基酸序列和seqidno:703的vhcdr3氨基酸序列；以及轻链可变区(vl)，其包含seqidno:710的vlcdr1氨基酸序列、seqidno:711的vlcdr2氨基酸序列和seqidno:712的vlcdr3氨基酸序列，所述氨基酸序列各自公开于表5中。[0175]在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含vh和vl，所述vh包含由seqidno:736或737的核苷酸序列编码的vhcdr1、由seqidno:738或739的核苷酸序列编码的vhcdr2、以及由seqidno:740或741的核苷酸序列编码的vhcdr3；所述vl包含由seqidno:746或747的核苷酸序列编码的vlcdr1、由seqidno:748或749的核苷酸序列编码的vlcdr2、以及由seqidno:750或751的核苷酸序列编码的vlcdr3，所述核苷酸序列各自公开于表5中。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含vh和vl，所述vh包含由seqidno:758或737的核苷酸序列编码的vhcdr1、由seqidno:759或739的核苷酸序列编码的vhcdr2、以及由seqidno:760或741的核苷酸序列编码的vhcdr3；所述vl包含由seqidno:746或747的核苷酸序列编码的vlcdr1、由seqidno:748或749的核苷酸序列编码的vlcdr2、以及由seqidno:750或751的核苷酸序列编码的vlcdr3，所述核苷酸序列各自公开于表5中。[0176]在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含vh，其包含seqidno:706的氨基酸序列，或者与seqidno:706具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含vl，其包含seqidno:718的氨基酸序列，或者与seqidno:718具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含vh，其包含seqidno:724的氨基酸序列，或者与seqidno:724具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含vl，其包含seqidno:730的氨基酸序列，或者与seqidno:730具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包括包含seqidno:706的氨基酸序列的vh、以及包含seqidno:718的氨基酸序列的vl。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包括包含seqidno:724的氨基酸序列的vh、以及包含seqidno:730的氨基酸序列的vl。[0177]在一个实施方案中，抗体分子包含vh，其由seqidno:707或708的核苷酸序列，或者与seqidno:707或708具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含vl，其由seqidno:719或720的核苷酸序列，或者与seqidno:719或720具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含vh，其由seqidno:725或726的核苷酸序列，或者与seqidno:725或726具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含vl，其由seqidno:731或732的核苷酸序列，或者与seqidno:731或732具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:707或708的核苷酸序列编码的vh、以及由seqidno:719或720的核苷酸序列编码的vl。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:725或726的核苷酸序列编码的vh、以及由seqidno:731或732的核苷酸序列编码的vl。[0178]在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含重链，其包含seqidno:709的氨基酸序列，或者与seqidno:709具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含轻链，其包含seqidno:721的氨基酸序列，或者与seqidno:721具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含重链，其包含seqidno:727的氨基酸序列，或者与seqidno:727具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含轻链，其包含seqidno:733的氨基酸序列，或者与seqidno:733具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包括包含seqidno:709的氨基酸序列的重链、以及包含seqidno:721的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包括包含seqidno:727的氨基酸序列的重链、以及包含seqidno:733的氨基酸序列的轻链。[0179]在一个实施方案中，抗体分子包含重链，其由seqidno:716或717的核苷酸序列，或者与seqidno:716或717具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含轻链，其由seqidno:722或723的核苷酸序列，或者与seqidno:722或723具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含重链，其由seqidno:728或729的核苷酸序列，或者与seqidno:728或729具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含轻链，其由seqidno:734或735的核苷酸序列，或者与seqidno:734或735具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:716或717的核苷酸序列编码的重链、以及由seqidno:722或723的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:728或729的核苷酸序列编码的重链、以及由seqidno:734或735的核苷酸序列编码的轻链。[0180]本文描述的抗体分子可以通过us2015/0259420中描述的载体、宿主细胞和方法进行制备，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0181]表5.示例性抗lag-3抗体分子的氨基酸序列和核苷酸序列在一些实施方案中，lag-3抑制剂(例如，本文所述的抗lag-3抗体分子)以约300-1000mg，例如约300mg至约500mg、约400mg至约800mg、或约700mg至约900mg的剂量进行施用。在实施方案中，lag-3抑制剂每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次进行施用。在实施方案中，lag-3抑制剂每3周施用一次。在实施方案中，lag-3抑制剂每4周施用一次。在其它实施方案中，lag-3抑制剂以约300mg至约500mg(例如，约400mg)的剂量每3周施用一次。在再其它实施方案中，lag-3抑制剂以约700mg至约900mg(例如，约800mg)的剂量每4周施用一次。在再其它实施方案中，lag-3抑制剂以约400mg至约800mg(例如，约600mg)的剂量每4周施用一次。[0182]在一些实施方案中，组合物或方法包含lag-3抑制剂例如本文所述的lag-3抑制剂、以及pd-1抑制剂例如本文所述的pd-1抑制剂。在一些实施方案中，lag-3抑制剂和pd-1抑制剂的组合以治疗有效量施用于患有实体瘤例如前列腺癌的受试者。不希望受理论束缚，认为与单独施用pd-1抑制剂相比，包含lag-3抑制剂和pd-1抑制剂的组合具有增加的活性。[0183]在一些实施方案中，组合物或方法包含lag-3抑制剂例如本文所述的lag-3抑制剂、gitr激动剂例如本文所述的gitr激动剂、以及pd-1抑制剂例如本文所述的pd-1抑制剂。在一些实施方案中，lag-3抑制剂、gitr激动剂和pd-1抑制剂的组合以治疗有效量施用于患有实体瘤例如前列腺癌的受试者。在一些实施方案中，包含lag-3抑制剂、gitr激动剂和pd-1抑制剂的组合可以导致增加的il-2产生。[0184]其它示例性lag-3抑制剂在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子是bms-986016(bristol-myerssquibb)，也称为bms986016。bms-986016和其它抗lag-3抗体公开于wo2015/116539和us9,505,839中，所述专利通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含例如如表6中公开的bms-986016的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0185]在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子是tsr-033(tesaro)。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含tsr-033的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0186]在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子是imp731或gsk2831781(gsk和primabiomed)。imp731和其它抗lag-3抗体公开于wo2008/132601和us9,244,059中，所述专利通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含例如如表6中公开的imp731的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含gsk2831781的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0187]在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子是imp761(primabiomed)。在一个实施方案中，抗lag-3抗体分子包含imp761的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0188]另外的已知抗lag-3抗体包括例如在wo2008/132601、wo2010/019570、wo2014/140180、wo2015/116539、wo2015/200119、wo2016/028672、us9,244,059、us9,505,839中描述的那些抗体，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0189]在一个实施方案中，抗lag-3抗体是与本文描述的抗lag-3抗体之一竞争结合和/或结合lag-3上的相同表位的抗体。[0190]在一个实施方案中，抗lag-3抑制剂是可溶性lag-3蛋白，例如imp321(primabiomed)，例如如通过引用以其整体并入本文的wo2009/044273中公开的。[0191]表6.其它示例性抗lag-3抗体分子的氨基酸序列tim-3抑制剂在某些实施方案中，本文所述的组合或方法包含tim-3抑制剂。不希望受理论束缚，认为tim-3与癌症基因组图谱(cancergenomeatlas)(tcga)数据库中的肿瘤髓样标记相关，并且正常外周血单核细胞(pbmc)上最丰富的tim-3在髓样细胞上。tim-3在人pbmc中的多重髓样亚群上表达，所述亚群包括但不限于单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。[0192]在许多tcga肿瘤样品(包括例如肾上腺皮质癌(acc)、膀胱尿路上皮癌(blca)、乳腺浸润性癌(brca)、宫颈鳞状细胞癌和子宫颈内腺癌(cesc)、结肠腺癌(coad)、多形性胶质母细胞瘤(gbm)、头颈部鳞状细胞癌(hnsc)、肾嫌色细胞(kich)、肾透明细胞癌(kirc)、肾脏肾乳头状细胞癌(kirp)、脑低级别神经胶质瘤(lgg)、肝细胞癌(lihc)、肺腺癌(luad)、肺鳞状细胞癌(lusc)、卵巢浆液性囊腺癌(ov)、前列腺腺癌(prad)、直肠腺癌(read)、皮肤的皮肤黑色素瘤(skcm)、甲状腺癌(thca)、子宫体子宫内膜癌(ucec)和子宫癌肉瘤(ucs))中，肿瘤纯度估计量与tim-3表达呈负相关，提示了肿瘤样品中的tim-3表达来自肿瘤浸润。[0193]在某些实施方案中，该组合或方法用于治疗肾癌(例如，肾脏肾透明细胞癌(kirc)或肾脏肾乳头状细胞癌(kirp))。在其它实施方案中，该组合用于治疗脑肿瘤(例如，脑低级别神经胶质瘤(lgg)或多形性胶质母细胞瘤(gbm))。在一些实施方案中，该组合用于治疗间皮瘤(meso)。在一些实施方案中，该组合用于治疗肉瘤(sarc)、肺腺癌(luad)、胰腺癌(paad)、肺鳞状细胞癌(lusc)或前列腺癌。[0194]不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，通过免疫标记将适应症聚类，例如通过确定每个适应症中跨越tcga高于第75百分位数的患者比例，可以鉴定可以通过本文描述的组合或方法有效治疗的癌症。[0195]在一些实施方案中，t细胞基因标记包含下述中的一种或多种(例如，全部)的表达：cd2、cd247、cd3d、cd3e、cd3g、cd8a、cd8b、cxcr6、gzmk、pyhin1、sh2d1a、sirpg或trat1。[0196]在一些实施方案中，髓样基因标记包含siglec1、msr1、lilrb4、itgam或cd163中的一种或多种(例如，全部)的表达。[0197]在一些实施方案中，tim-3基因标记包含havcr2、adgrg1、pik3ap1、ccl3、ccl4、prf1、cd8a、nkg7或klrk1中的一种或多种(例如，全部)的表达。[0198]不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，tim-3抑制剂例如mbg453可以在混合淋巴细胞反应(mlr)测定中与pd-1抑制剂例如pdr001协同作用。在一些实施方案中，pd-l1和tim-3的抑制可以导致小鼠癌症模型中的肿瘤减少和存活。在一些实施方案中，pd-l1和lag-3的抑制可以导致小鼠癌症模型中的肿瘤减少和存活。[0199]在一些实施方案中，该方法或组合用于治疗具有tim-3的高表达水平和一种或多种髓样标记基因(例如，在巨噬细胞中表达的一种或多种基因)的癌症。在一些实施方案中，具有tim-3的高表达水平和髓样标记基因的癌症选自肉瘤(sarc)、间皮瘤(meso)、脑瘤(例如，胶质母细胞瘤(gbm)、或肾癌(例如，肾脏肾乳头状细胞癌(kirp))或前列腺癌。在其它实施方案中，该组合或方法用于治疗具有tim-3的高表达水平和一种或多种t细胞标记基因(例如，在树突状细胞和/或t细胞中表达的一种或多种基因)的癌症。在一些实施方案中，具有tim-3的高表达水平和t细胞标记基因的癌症选自肾癌(例如，肾脏肾透明细胞癌(kirc))、肺癌(例如，肺腺癌(luad))、胰腺癌(paad)、前列腺癌或睾丸癌(例如，睾丸生殖细胞肿瘤(tgct))。[0200]不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，通过免疫标记将适应症聚类，例如通过确定在两个或所有靶中高于第75百分位数的患者比例，可以鉴定可以通过靶向本文所述的两种、三种或更多种靶的组合或方法有效治疗的癌症。[0201]在一些实施方案中，该组合或方法包含tim-3抑制剂(例如，本文所述的tim-3抑制剂)和pd-1抑制剂(例如，本文所述的pd-1抑制剂)，例如以治疗选自以下的癌症：肾癌(例如，肾脏肾乳头状细胞癌(kirc)或肾脏肾乳头状细胞癌(kirp))、间皮瘤(meso)、肺癌(例如，肺腺癌(luad)或肺鳞状细胞癌(lusc))、肉瘤(sarc)、睾丸癌(例如，睾丸生殖细胞肿瘤(tgct))、前列腺癌、胰腺癌(例如，胰腺腺癌(paad))、宫颈癌(例如，宫颈鳞状细胞癌和子宫颈内腺癌(cesc))、头颈部癌(例如，头颈部鳞状细胞癌(hnsc))、膀胱癌(例如，膀胱尿路上皮癌(blca))、胃癌(例如，胃腺癌(stad))、皮肤癌(例如，皮肤的皮肤黑色素瘤(skcm))、乳腺癌(例如，乳腺浸润性癌(brca))或胆管癌(chol)。[0202]在一些实施方案中，该组合或方法包含tim-3抑制剂(例如，本文所述的tim-3抑制剂)和lag-3抑制剂(例如，本文所述的lag-3抑制剂)，例如以治疗选自以下的癌症：肾癌(例如，肾脏肾乳头状细胞癌(kirc))、间皮瘤(meso)、肺癌(例如，肺腺癌(luad)或肺鳞状细胞癌(lusc))、肉瘤(sarc)、睾丸癌(例如，睾丸生殖细胞肿瘤(tgct))、宫颈癌(例如，宫颈鳞状细胞癌和子宫颈内腺癌(cesc))、卵巢癌(ov)、头颈部癌(例如，头颈部鳞状细胞癌(hnsc))、胃癌(例如，胃腺癌(stad))、膀胱癌(例如，膀胱尿路上皮癌(blca)、乳腺癌(例如，乳腺浸润性癌(brca))、前列腺癌或皮肤癌(例如，皮肤的皮肤黑色素瘤(skcm))。[0203]在一些实施方案中，该组合或方法包含tim-3抑制剂(例如，本文所述的tim-3抑制剂)、pd-1抑制剂(例如，本文所述的pd-1抑制剂)和lag-3抑制剂(例如，本文所述的lag-3抑制剂)，例如以治疗选自以下的癌症：肾癌(例如，肾脏肾乳头状细胞癌(kirc))、肺癌(例如，肺腺癌(luad)或肺鳞状细胞癌(lusc))、间皮瘤(meso)、睾丸癌(例如，睾丸生殖细胞肿瘤(tgct))、肉瘤(sarc)、宫颈癌(例如，宫颈鳞状细胞癌和子宫颈内腺癌(cesc))、头颈部癌(例如，头颈部鳞状细胞癌(hnsc))、胃癌(例如，胃腺癌(stad))、卵巢癌(ov)、膀胱癌(例如，膀胱尿路上皮癌(blca)、乳腺癌(例如，乳腺浸润性癌(brca))、前列腺癌、或皮肤癌(例如，皮肤的皮肤黑色素瘤(skcm))。[0204]在一些实施方案中，该组合或方法包含tim-3抑制剂(例如，本文所述的tim-3抑制剂)、pd-1抑制剂(例如，本文所述的pd-1抑制剂)和c-met抑制剂(例如，本文所述的c-met抑制剂)，例如以治疗选自以下的癌症：肾癌(例如，肾脏肾乳头状细胞癌(kirc))、肺癌(例如，肺腺癌(luad)、前列腺癌或间皮瘤(meso)。[0205]在一些实施方案中，tim-3抑制剂是mbg453(novartis)或tsr-022(tesaro)。在一些实施方案中，tim-3抑制剂是mbg453。[0206]示例性tim-3抑制剂在一个实施方案中，tim-3抑制剂是抗tim-3抗体分子。在一个实施方案中，tim-3抑制剂是如us2015/0218274中公开的抗tim-3抗体分子，所述专利于2015年8月6日公开，名称为“antibodymoleculestotim-3andusesthereof”，通过引用以其整体并入本文。[0207]在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(cdr)(或总体地所有cdr)，所述重链和轻链可变区包含表7中所示的氨基酸序列(例如，来自表7中公开的abtim3-hum11或abtim3-hum03的重链和轻链可变区序列)，或由表7中所示的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，cdr根据kabat定义(例如，如表7中阐述的)。在一些实施方案中，cdr根据chothia定义(例如，如表7中阐述的)。在一个实施方案中，一个或多个cdr(或总体地所有cdr)具有相对于表7中所示的氨基酸序列的一种、两种、三种、四种、五种、六种或更多种变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失，或者由表7中所示的核苷酸序列编码。[0208]在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含重链可变区(vh)，其包含seqidno:801的vhcdr1氨基酸序列、seqidno:802的vhcdr2氨基酸序列和seqidno:803的vhcdr3氨基酸序列；以及轻链可变区(vl)，其包含seqidno:810的vlcdr1氨基酸序列、seqidno:811的vlcdr2氨基酸序列和seqidno:812的vlcdr3氨基酸序列，所述氨基酸序列各自公开于表7中。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含重链可变区(vh)，其包含seqidno:801的vhcdr1氨基酸序列、seqidno:820的vhcdr2氨基酸序列和seqidno:803的vhcdr3氨基酸序列；以及轻链可变区(vl)，其包含seqidno:810的vlcdr1氨基酸序列、seqidno:811的vlcdr2氨基酸序列和seqidno:812的vlcdr3氨基酸序列，所述氨基酸序列各自公开于表7中。[0209]在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含vh，其包含seqidno:806的氨基酸序列，或者与seqidno:806具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含vl，其包含seqidno:816的氨基酸序列，或者与seqidno:816具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含vh，其包含seqidno:822的氨基酸序列，或者与seqidno:822具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含vl，其包含seqidno:826的氨基酸序列，或者与seqidno:826具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包括包含seqidno:806的氨基酸序列的vh、以及包含seqidno:816的氨基酸序列的vl。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包括包含seqidno:822的氨基酸序列的vh、以及包含seqidno:826的氨基酸序列的vl。[0210]在一个实施方案中，抗体分子包含vh，其由seqidno:807的核苷酸序列，或者与seqidno:807具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含vl，其由seqidno:817的核苷酸序列，或者与seqidno:817具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含vh，其由seqidno:823的核苷酸序列，或者与seqidno:823具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含vl，其由seqidno:827的核苷酸序列，或者与seqidno:827具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:807的核苷酸序列编码的vh、以及由seqidno:817的核苷酸序列编码的vl。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:823的核苷酸序列编码的vh、以及由seqidno:827的核苷酸序列编码的vl。[0211]在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含重链，其包含seqidno:808的氨基酸序列，或者与seqidno:808具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含轻链，其包含seqidno:818的氨基酸序列，或者与seqidno:818具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含重链，其包含seqidno:824的氨基酸序列，或者与seqidno:824具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含轻链，其包含seqidno:828的氨基酸序列，或者与seqidno:828具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包括包含seqidno:808的氨基酸序列的重链、以及包含seqidno:818的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包括包含seqidno:824的氨基酸序列的重链、以及包含seqidno:828的氨基酸序列的轻链。[0212]在一个实施方案中，抗体分子包含重链，其由seqidno:809的核苷酸序列，或者与seqidno:809具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含轻链，其由seqidno:819的核苷酸序列，或者与seqidno:819具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含重链，其由seqidno:825的核苷酸序列，或者与seqidno:825具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含轻链，其由seqidno:829的核苷酸序列，或者与seqidno:829具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:809的核苷酸序列编码的重链、以及由seqidno:819的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:825的核苷酸序列编码的重链、以及由seqidno:829的核苷酸序列编码的轻链。[0213]本文描述的抗体分子可以通过us2015/0218274中描述的载体、宿主细胞和方法进行制备，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0214]表7.示例性抗tim-3抗体分子的氨基酸序列和核苷酸序列在一些实施方案中，tim-3抑制剂以约50mg至约100mg、约200mg至约250mg、约500mg至约1000mg、或约1000mg至约1500mg的剂量进行施用。在实施方案中，tim-3抑制剂每4周施用一次。在其它实施方案中，tim-3抑制剂以约50mg至约100mg的剂量每4周施用一次。在其它实施方案中，tim-3抑制剂以约200mg至约250mg的剂量每4周施用一次。在其它实施方案中，tim-3抑制剂以约500mg至约1000mg的剂量每4周施用一次。在其它实施方案中，tim-3抑制剂以约1000mg至约1500mg的剂量每4周施用一次。[0215]其它示例性tim-3抑制剂在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子是tsr-022(anaptysbio/tesaro)。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含tsr-022的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含例如如表8中公开的ape5137或ape5121的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。ape5137、ape5121和其它抗tim-3抗体公开于wo2016/161270中，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0216]在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子是抗体克隆f38-2e2。在一个实施方案中，抗tim-3抗体分子包含f38-2e2的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0217]另外的已知抗tim-3抗体包括例如在wo2016/111947、wo2016/071448、wo2016/144803、us8,552,156、us8,841,418和us9,163,087中描述的那些抗体，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0218]在一个实施方案中，抗tim-3抗体是与本文描述的抗tim-3抗体之一竞争结合和/或结合tim-3上的相同表位的抗体。[0219]表8.其它示例性抗tim-3抗体分子的氨基酸序列therapy”，通过引用以其整体并入本文。[0223]在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(cdr)(或总体地所有cdr)，所述重链和轻链可变区包含表9中所示的氨基酸序列(例如，来自表9中公开的mab7的重链和轻链可变区序列)，或由表9中所示的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，cdr根据kabat定义(例如，如表9中阐述的)。在一些实施方案中，cdr根据chothia定义(例如，如表9中阐述的)。在一个实施方案中，一个或多个cdr(或总体地所有cdr)具有相对于表9中所示的氨基酸序列的一种、两种、三种、四种、五种、六种或更多种变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失，或者由表9中所示的核苷酸序列编码。[0224]在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包含重链可变区(vh)，其包含seqidno:909的vhcdr1氨基酸序列、seqidno:911的vhcdr2氨基酸序列和seqidno:913的vhcdr3氨基酸序列；以及轻链可变区(vl)，其包含seqidno:914的vlcdr1氨基酸序列、seqidno:916的vlcdr2氨基酸序列和seqidno:918的vlcdr3氨基酸序列，所述氨基酸序列各自公开于表9中。[0225]在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包含vh，其包含seqidno:901的氨基酸序列，或者与seqidno:901具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包含vl，其包含seqidno:902的氨基酸序列，或者与seqidno:902具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包括包含seqidno:901的氨基酸序列的vh、以及包含seqidno:902的氨基酸序列的vl。[0226]在一个实施方案中，抗体分子包含vh，其由seqidno:905的核苷酸序列，或者与seqidno:905具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含vl，其由seqidno:906的核苷酸序列，或者与seqidno:906具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:905的核苷酸序列编码的vh、以及由seqidno:906的核苷酸序列编码的vl。[0227]在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包含重链，其包含seqidno:903的氨基酸序列，或者与seqidno:903具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包含轻链，其包含seqidno:904的氨基酸序列，或者与seqidno:904具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包括包含seqidno:903的氨基酸序列的重链、以及包含seqidno:904的氨基酸序列的轻链。[0228]在一个实施方案中，抗体分子包含重链，其由seqidno:907的核苷酸序列，或者与seqidno:907具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含轻链，其由seqidno:908的核苷酸序列，或者与seqidno:908具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性或更高同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，抗体分子包含由seqidno:907的核苷酸序列编码的重链、以及由seqidno:908的核苷酸序列编码的轻链。[0229]本文描述的抗体分子可以通过wo2016/057846中描述的载体、宿主细胞和方法进行制备，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0230]表9：示例性抗gitr抗体分子的氨基酸序列和核苷酸序列在一些实施方案中，gitr激动剂以约2mg至约600mg(例如，约5mg至约500mg)的剂量进行施用。在一些实施方案中，gitr激动剂每周施用一次。在其它实施方案中，gitr激动剂每三周施用一次。在其它实施方案中，gitr激动剂每六周施用一次。[0231]在一些实施方案中，gitr激动剂以约2mg至约10mg(例如，约5mg)、约5mg至约20mg(例如，约10mg)、约20mg至约40mg(例如，约30mg)、约50mg至约100mg(例如，约60mg)、约100mg至约200mg(例如，约150mg)、约200mg至约400mg(例如，约300mg)、或约400mg至约600mg(例如，约500mg)的剂量每周施用一次。[0232]在一些实施方案中，gitr激动剂以约2mg至约10mg(例如，约5mg)、约5mg至约20mg(例如，约10mg)、约20mg至约40mg(例如，约30mg)、约50mg至约100mg(例如，约60mg)、约100mg至约200mg(例如，约150mg)、约200mg至约400mg(例如，约300mg)或约400mg至约600mg(例如，约500mg)的剂量每三周施用一次。[0233]在一些实施方案中，gitr激动剂以约2mg至约10mg(例如，约5mg)、约5mg至约20mg(例如，约10mg)、约20mg至约40mg(例如，约30mg)、约50mg至约100mg(例如，约60mg)、约100mg至约200mg(例如，约150mg)、约200mg至约400mg(例如，约300mg)、或约400mg至约600mg(例如，约500mg)的剂量每六周施用一次。[0234]在一些实施方案中，gitr激动剂的三个剂量在三周的时期内进行施用，随后为九周停顿。在一些实施方案中，gitr激动剂的四个剂量在十二周的时期内进行施用，随后为九周停顿。在一些实施方案中，gitr激动剂的四个剂量在二十一或二十四周的时期内进行施用，随后为九周停顿。[0235]其它示例性gitr激动剂在一个实施方案中，抗gitr抗体分子是bms-986156(bristol-myerssquibb)，也称为bms986156或bms986156。bms-986156和其它抗gitr抗体公开于例如us9,228,016和wo2016/196792中，所述专利通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包含例如如表10中公开的bms-986156的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0236]在一个实施方案中，抗gitr抗体分子是mk-4166或mk-1248(merck)。mk-4166、mk-1248和其它抗gitr抗体公开于例如us8,709,424、wo2011/028683、wo2015/026684和mahne等人cancerres.2017；77(5):1108-1118中，所述参考文献通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包含mk-4166或mk-1248的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0237]在一个实施方案中，抗gitr抗体分子是trx518(leaptherapeutics)。trx518和其它抗gitr抗体公开于例如us7,812,135、us8,388,967、us9,028,823、wo2006/105021和pontej等人(2010)clinicalimmunology；135:s96，所述参考文献通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包含trx518的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0238]在一个实施方案中，抗gitr抗体分子是incagn1876(incyte/agenus)。incagn1876和其它抗gitr抗体公开于例如us2015/0368349和wo2015/184099中，所述专利通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包含incagn1876的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0239]在一个实施方案中，抗gitr抗体分子是amg228(amgen)。amg228和其它抗gitr抗体公开于例如us9,464,139和wo2015/031667中，所述专利通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗gitr抗体分子包含amg228的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0240]在一个实施方案中，抗gitr抗体分子是inbrx-110(inhibrx)。inbrx-110和其它抗gitr抗体公开于例如us2017/0022284和wo2017/015623中，所述专利通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，gitr激动剂包含inbrx-110的cdr序列(或总体地所有cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列中的一种或多种。[0241]在一个实施方案中，gitr激动剂(例如，融合蛋白)是medi1873(medimmune)，也称为medi1873。medi1873和其它gitr激动剂公开于例如us2017/0073386、wo2017/025610和ross等人cancerres2016；76(14suppl):abstractnr561中，所述参考文献通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，gitr激动剂包含medi1873的糖皮质激素诱导的tnf受体配体(gitrl)的iggfc结构域、功能性多聚化结构域和受体结合结构域中的一种或多种。[0242]在一个实施方案中，抗gitr抗体分子是在wo2013/039954中公开的抗gitr抗体分子，所述专利通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，抗gitr抗体分子是在us2014/0072566中公开的抗gitr抗体分子，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0243]另外的已知gitr激动剂(例如，抗gitr抗体)包括例如在wo2016/054638中描述的那些抗体，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0244]在一个实施方案中，抗gitr抗体是与本文描述的抗gitr抗体之一竞争结合和/或结合gitr上的相同表位的抗体。[0245]在一个实施方案中，gitr激动剂是激活gitr信号传导途径的肽。在一个实施方案中，gitr激动剂是与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的fc区)融合的免疫粘附素结合片段(例如，包含gitrl的细胞外或gitr结合部分的免疫粘附素结合片段)。[0246]表10：其它示例性抗gitr抗体分子的氨基酸序列tgf-β抑制剂在某些实施方案中，本文所述的组合或方法包含用于与本文所述的psma治疗剂例如放射性标记的化合物i组合使用的转化生长因子β(也称为tgf-β、tgfβ、tgfb或tgf-beta，在本文中可互换使用)抑制剂，类似于上文对于本文所述的任何i-o药剂描述的组合或方法。[0247]tgf-β属于结构相关细胞因子的大家族，包括例如骨形态发生蛋白(bmp)、生长因子和分化因子、激活素和抑制素。在一些实施方案中，本文所述的tgf-β抑制剂可以结合和/或抑制tgf-β的一种或多种同种型(例如tgf-β1、tgf-β2或tgf-β3中的一种、两种或全部)。[0248]在正常条件下，tgf-β维持体内稳态，并且例如通过诱导抗增殖和细胞凋亡应答，限制上皮细胞、内皮细胞、神经元和造血细胞谱系的生长。经典和非经典信号传导途径涉及针对tgf-β的细胞应答。tgf-β/smad经典途径的激活可以介导tgf-β的抗增殖效应。非经典tgf-β途径可以激活另外的细胞内途径，例如丝裂原激活蛋白激酶(mapk)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶b、rho样gtp酶(tian等人cellsignal.2011；23(6):951-62；blobe等人nengljmed.2000；342(18):1350-8)，因此调节上皮间质转化(emt)和/或细胞运动。[0249]tgf-β信号传导途径的改变与人疾病相关，所述疾病例如癌症、心血管疾病、纤维化、生殖病症和伤口愈合。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，tgf-β在癌症中的作用取决于疾病环境(例如，肿瘤阶段和遗传改变)和/或细胞背景。例如，在癌症晚期，例如通过促进肿瘤生长(例如，诱导emt)、阻断抗肿瘤免疫应答、增加肿瘤相关纤维化或增强血管生成，tgf-β可以调节癌症相关过程(wakefield和hillnatrevcancer.2013；13(5):328-41)。在某些实施方案中，本文所述的包含tgf-β抑制剂的组合或方法用于治疗晚期癌症、转移性癌症或晚期癌症。[0250]临床前证据指示了tgf-β在免疫调控中起重要作用(wojtowicz-pragainvestnewdrugs.2003；21(1):21-32；yang等人trendsimmunol.2010；31(6):220-7)。tgf-β可以经由几种机制下调宿主免疫应答，例如，t辅助细胞平衡朝向th2免疫表型的转变；抑制抗肿瘤th1型应答和m1型巨噬细胞；压制细胞毒性cd8 t淋巴细胞(ctl)、nk淋巴细胞和树突状细胞功能，生成cd4 cd25 t调节细胞；或促进m2型巨噬细胞，其具有通过分泌免疫抑制性细胞因子(例如，il10或vegf)、促炎细胞因子(例如，il6、tnfα或il1)、以及生成具有遗传毒性活性的活性氧(ros)介导的促肿瘤活性(yang等人trendsimmunol.2010；31(6):220-7；truty和urrutiapancreatology.2007；7(5-6):423-35；achyut等人gastroenterology.2011；141(4):1167-78)。[0251]在一些实施方案中，tgf-β抑制剂与以下组合使用：psma治疗剂，例如放射性标记的化合物i，以及另外，pd-1抑制剂，以及lag-3抑制剂、gitr激动剂、c-met抑制剂、ido抑制剂或a2ar拮抗剂中的一种或多种(例如，两种、三种、四种或全部)。在一些实施方案中，该组合或方法用于治疗胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌、前列腺癌或黑色素瘤(例如，难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，tgf-β抑制剂选自非苏木单抗或xoma089。[0252]示例性tgf-β抑制剂在一些实施方案中，tgf-β抑制剂包含xoma089、或在国际申请公开号wo2012/167143中公开的化合物，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0253]xoma089也称为xpa.42.089。xoma089是全人单克隆抗体，其特异性结合且中和tgf-β1和2配体。[0254]xoma089的重链可变区具有以下的氨基酸序列：qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasggtfssyaiswvrqapgqglewmggiipifgtanyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyycarglwevralpsvywgqgtlvtvss(seqidno:240)(在wo2012/167143中公开为seqidno:6)。xoma089的轻链可变区具有以下的氨基酸序列：syeltqppsvsvapgqtaritcgandigsksvhwymg/kg，例如0.1mg/kg至15mg/kg、0.1mg/kg至12mg/kg、0.3mg/kg至6mg/kg、1mg/kg至3mg/kg、0.1mg/kg至1mg/kg、0.1mg/kg至0.5mg/kg、0.1mg/kg至0.3mg/kg、0.3mg/kg至3mg/kg、0.3mg/kg至1mg/kg、3mg/kg至6mg/kg、或6mg/kg至12mg/kg，例如以约0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg或15mg/kg的剂量，例如每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每六周一次进行施用。[0260]在一个实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以0.1mg/kg至15mg/kg(例如，0.3mg/kg至12mg/kg或1mg/kg至6mg，例如约0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg或15mg/kg)的剂量，例如每三周施用一次。例如，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)可以以0.1mg/kg至1mg/kg(例如，0.1mg/kg至1mg/kg，例如0.3mg/kg)的剂量，例如每三周施用一次。在一个实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)进行静脉内施用。[0261]在一些实施方案中，tgf-β抑制剂与pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)组合，且连同本文所述的psma治疗剂例如放射性标记的化合物i一起施用。[0262]在一个实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以0.1mg/kg至15mg/kg(例如，0.3mg/kg至12mg/kg或1mg/kg至6mg，例如约0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg或15mg/kg)的剂量，例如每三周一次，例如进行静脉内施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以50mg至500mg的剂量(例如，100mg至400mg，例如以约100mg、200mg、300mg或400mg的剂量)，例如每3周一次或每4周一次，例如通过静脉内输注进行施用。在一些实施方案中，pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以100mg至300mg的剂量(例如，以约100mg、200mg或300mg的剂量)，例如每3周一次，例如通过静脉内输注进行施用。[0263]在一些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以约0.1mg/kg或0.3mg/kg的剂量，例如每3周一次，例如通过静脉内输注进行施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以约100mg的剂量，例如每3周一次，例如通过静脉内输注进行施用。在一些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以约0.3mg/kg的剂量，例如每3周一次，例如通过静脉内输注进行施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以约100mg或300mg的剂量，例如每3周一次，例如通过静脉内输注进行施用。在一些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以约1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg或15mg/kg的剂量，例如每3周一次，例如通过静脉内输注进行施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以约300mg的剂量，例如每3周一次，例如通过静脉内输注进行施用。[0264]在一些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以0.1mg至0.2mg(例如，约0.1mg/kg)的剂量，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以50mg至200mg(例如，约100mg)的剂量，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用。[0265]在一些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以0.2mg至0.5mg(例如，约0.3mg/kg)的剂量，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以50mg至200mg(例如，约100mg)的剂量，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用。[0266]在一些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以0.2mg至0.5mg(例如，约0.3mg/kg)的剂量，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以200mg至400mg(例如，约300mg)，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用。[0267]在一些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以0.5mg至2mg(例如，约1mg/kg)的剂量，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以200mg至400mg(例如，约300mg)，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用。[0268]在一些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以2mg至5mg(例如，约3mg/kg)的剂量，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以200mg至400mg(例如，约300mg)，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用。[0269]在一些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以5mg至10mg(例如，约6mg/kg)的剂量，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以200mg至400mg(例如，约300mg)，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用。[0270]在一些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以10mg至15mg(例如，约12mg/kg)的剂量，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以200mg至400mg(例如，约300mg)，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用。[0271]在一些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)以10mg至20mg(例如，约15mg/kg)的剂量，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用，并且pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以200mg至400mg(例如，约300mg)，例如每三周一次，例如通过静脉内输注进行施用。[0272]在一些实施方案中，在施用pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)之前施用tgf-β抑制剂(例如，xoma089)。在其它实施方案中，在施用pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)之后施用tgf-β抑制剂(例如，xoma089)。在某些实施方案中，tgf-β抑制剂(例如，xoma089)和pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)分开进行施用，在两次施用之间具有至少30分钟(例如，至少1、1.5或2小时)的休息时间。[0273]在一些实施方案中，该组合或方法包含pd-1抑制剂(例如，本文所述的pd-1抑制剂)，tgf-β抑制剂(例如，本文所述的tgf-β抑制剂)，以及mek抑制剂(例如，本文所述的mek抑制剂)、il-1β抑制剂(例如，本文所述的il-1b抑制剂)或a2ar拮抗剂(例如，本文所述的a2ar拮抗剂)中的一种或多种，连同psma治疗剂例如本文所述的放射性标记的化合物i一起。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，tgfβ促进crc和胰腺癌中通过treg亚群的免疫压制。在一些实施方案中，包含pd-1抑制剂，tgf-β抑制剂，以及mek抑制剂、il-1b抑制剂或a2ar拮抗剂中的一种或多种，连同psma治疗剂例如本文所述的放射性标记的化合物i一起的组合或方法，以治疗有效量施用于例如患有crc或胰腺癌或前列腺癌的受试者。[0274]在一些实施方案中，包含pd-1抑制剂(例如，本文所述的pd-1抑制剂)和tgf-β抑制剂(例如，本文所述的tgf-β抑制剂)，连同psma治疗剂例如本文所述的放射性标记的化合物i一起的组合或方法，可以显示与单独的任何药剂相比，在鼠mc38crc模型中的控制肿瘤生长方面改善的功效。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，与pd-1抑制剂组合的tgf-β抑制剂改善例如增加pd-1抑制剂的功效。在一些实施方案中，向患有例如crc的受试者施用包含pd-1抑制剂(例如，本文所述的pd-1抑制剂)和tgf-β抑制剂(例如，本文所述的tgf-β抑制剂)的组合或方法，可能导致pd-1抑制剂的改善例如增加的功效。[0275]其它示例性tgf-β抑制剂在一些实施方案中，tgf-β抑制剂包含非苏木单抗(cas登记号：948564-73-6)。非苏木单抗也称为gc1008。非苏木单抗是一种人单克隆抗体，其结合并抑制tgf-β同种型1、2和3。[0276]非苏木单抗的重链具有以下的氨基酸序列：qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfssnviswvrqapgqglewmggvipivdianyaqrfkgrvtitadeststtymelsslrsedtavyycastlglvldamdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcpscpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk(seqidno:238)。[0277]非苏木单抗的轻链具有以下的氨基酸序列：etvltqspgtlslspgeratlscrasqslgssylawyqqkpgqaprlliygassrapgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqyadspitfgqgtrleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:239)。[0278]非苏木单抗公开于例如国际申请公开号wo2006/086469以及美国专利号8,383,780和8,591,901中，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0279]il-15/il-15ra复合物在某些实施方案中，本文所述的组合或方法包含il-15/il-15ra复合物。在一些实施方案中，il-15/il-15ra复合物选自niz985(novartis)、atl-803(altor)或cyp0150(cytune)。在一些实施方案中，il-15/il-15ra复合物是niz985。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，il-15加强例如增强天然杀伤细胞，以消除例如杀死胰腺癌细胞。在一个实施方案中，在例如结肠直肠癌的动物模型中，针对本文所述的组合或方法，例如包含il-15/il15ra复合物的组合或方法的应答，例如治疗应答与天然杀伤细胞浸润相关。[0280]示例性il-15/il-15ra复合物在一个实施方案中，il-15/il-15ra复合物包含与人il-15ra的可溶形式复合的人il-15。在一个方面，复合物可以包含与il-15ra的可溶形式共价或非共价结合的il-15。在一个实施方案中，人il-15与il-15ra的可溶形式非共价键合。在另一个实施方案中，组合物的人il-15包含表11中的seqidno:1001的氨基酸序列，并且人il-15ra的可溶形式包含表11中的seqidno:1002的氨基酸序列，如通过引用以其整体并入本文的wo2014/066527中所述。本文描述的分子可以通过wo2007/084342中描述的载体、宿主细胞和方法进行制备，所述专利通过引用以其整体并入本文。[0281]表11.示例性il-15/il-15ra复合物的氨基酸序列和核苷酸序列不希望受理论束缚，认为在具有低t细胞浸润的微卫星稳定性crc中，il-15可以促进例如增加t细胞引发(例如，如lou，k.j.scibx7(16)；10.1038/scibx.2014.449中所述)。在一些实施方案中，该组合或方法包含pd-1抑制剂(例如，本文所述的pd-1抑制剂)，il-15/il15ra复合物(例如，本文所述的il-15/il15ra复合物)，以及mek抑制剂(例如，本文所述的mek抑制剂)、il-1b抑制剂(例如，本文所述的il-1b抑制剂)或a2ar拮抗剂(例如，本文所述的a2ar拮抗剂)中的一种或多种，连同psma治疗剂例如本文所述的放射性标记的化合物i一起。在一些实施方案中，该组合或方法促进例如增加t细胞引发。不希望受理论束缚，进一步认为il-15可以诱导nk细胞浸润。在一些实施方案中，针对pd-1抑制剂，il-15/il-15ra复合物，以及mek抑制剂、il-1b抑制剂或a2ar拮抗剂中的一种或多种，连同psma治疗剂例如本文所述的放射性标记的化合物i一起的应答，可能导致nk细胞浸润。[0282]其它示例性il-15/il-15ra复合物在一个实施方案中，il-15/il-15ra复合物是alt-803，一种il-15/il-15rafc融合蛋白(il-15n72d:il-15rasu/fc可溶性复合物)。alt-803公开于wo2008/143794中，所述专利通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，il-15/il-15rafc融合蛋白包含如表12中公开的序列。[0283]在一个实施方案中，il-15/il-15ra复合物包含与il-15ra(cyp0150，cytune)的sushi结构域融合的il-15。il-15ra的sushi结构域指从il-15ra的信号肽之后的第一个半胱氨酸残基开始，且以所述信号肽之后的第四个半胱氨酸残基结束的结构域。与il-15ra的sushi结构域融合的il-15复合物公开于wo2007/04606和wo2012/175222，所述专利通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，il-15/il-15rasushi结构域融合物包含如表12中公开的序列。[0284]表12.其它示例性il-15/il-15ra复合物的氨基酸序列psma治疗剂本文所述的组合包含psma治疗剂例如放射性标记的化合物i，以及一种或多种另外的治疗剂，其可以施用于患者以治疗癌症。另外的治疗剂可以是本文所述的任何治疗剂，包括上述i-o药剂中的一种或多种。在一个实施方案中，psma治疗剂是式i化合物或其盐，其中所述化合物是放射性标记的imbq、约1mbq至约6mbq、约1mbq至约5mbq、约1mbq至约4mbq、约1mbq至约3mbq、或约2mbq至约3mbq。在其它实施方案中，所施用的量为约1mbq、约2mbq、约2.5mbq、约3mbq、约4mbq、约5mbq、约6mbq、约7mbq、约8mbq、约9mbq或约10mbq。[0288]在其它方面，本文所述的组合和方法进一步包括对癌症的psma表达进行成像。在一些实施方案中，成像步骤在施用psma治疗剂，例如放射性标记的化合物i，特别是化合物ia的步骤之前发生。在其它实施方案中，成像步骤在施用psma治疗剂，例如放射性标记的化合物i，特别是化合物ia的步骤之后发生。在各个实施方案中，成像方法选自spect成像、正电子发射断层扫描成像、ihc和fish。在一个实施方案中，成像通过spect成像来执行。[0289]另外的抗癌剂在某些情况下，psma治疗剂，例如放射性标记的化合物i的药物水溶液，与另外的其它治疗剂，例如其它抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、止痛药、细胞保护剂及其组合进行组合。[0290]在各个实施方案中，考虑用于组合疗法中的化学治疗剂包括阿那曲唑(arimidex®)、比卡鲁胺(casodex®)、硫酸博来霉素(blenoxane®)、白消安(myleran®)、白消安注射液(busulfex®)、卡培他滨(xeloda®)、n4-戊氧羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂(paraplatin®)、卡莫司汀(bicnu®)、苯丁酸氮芥(leukeran®)、顺铂(platinol®)、克拉屈滨(leustatin®)、环磷酰胺(cytoxan®或neosar®)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖核苷(cytosar-u®)、阿糖胞苷脂质体注射液(depocyt®)、达卡巴嗪(dtic-dome®)、更生霉素(放线菌素d、cosmegan)、盐酸柔红霉素(cerubidine®)、柠檬酸柔红霉素脂质体注射液(daunoxome®)、地塞米松、多西他赛(taxotere®)、盐酸多柔比星(adriamycin®、rubex®)、依托泊苷(vepesid®)、磷酸氟达拉滨(fludara®)、5-氟尿嘧啶(adrucil®、efudex®)、氟他胺(eulexin®)、替扎他滨、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、羟基脲(hydrea®)、伊达比星(idamycin®)、异环磷酰胺(ifex®)、伊立替康(camptosar®)、l-天冬酰胺酶(elspar®)、亚叶酸钙、美法仑(alkeran®)、6-巯基嘌呤(purinethol®)、氨甲蝶呤(folex®)、米托蒽醌(novantrone®)、麦罗塔、紫杉醇(taxol®)、白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)(abraxane®)、phoenix(钇90/mx-dtpa)、喷司他丁、以聚苯丙生20为载体的卡莫司汀植入膜剂(polifeprosan20withcarmustineimplant)(gliadel®)、柠檬酸它莫西芬(nolvadex®)、替尼泊苷(vumon®)、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、替拉扎明(tirazone®)、注射用盐酸托泊替康(hycamptin®)、长春碱(velban®)、长春新碱(oncovin®)和长春瑞滨(navelbine®)。[0291]在其它实施方案中，可以与本文所述的psma治疗剂，例如放射性标记的化合物i组合的抗癌剂包括：酪氨酸激酶抑制剂：盐酸厄洛替尼(tarceva®)；利尼伐尼(n-[4-(3-氨基-1h-吲唑-4-基)苯基]-n'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为abt869，可从genentech获得)；苹果酸舒尼替尼(sutent®)；博舒替尼(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也称为ski-606，并且在美国专利号6,780,996中进行描述)；达沙替尼(sprycel®)；帕唑帕尼(votrient®)；索拉非尼(nexavar®)；zactima(zd6474)；以及伊马替尼或甲磺酸伊马替尼(gilvec®和gleevec®)。[0292]血管内皮生长因子(vegf)受体抑制剂：贝伐珠单抗(avastin®)、阿西替尼72000)；曲妥珠单抗(herceptin®)；尼妥珠单抗(hr3)；扎芦木单抗；theracimh-r3；mdx0447(cas339151-96-1)；以及ch806(mab-806，cas946414-09-1)。[0312]mtor抑制剂：坦西莫司(torisel®)；地磷莫司(正式名称为deferolimus、(1r,2r,4s)-4-[(2r)-2[(1r,9s,12s,15r,16e,18r,19r,21r，23s,24e,26e,28z,30s,32s,35r)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六烷-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基二甲基亚膦酰(phosphinate)，也称为ap23573和mk8669，并且在pct公开号wo03/064383中进行描述)；依维莫司(afinitor®或rad001)；雷帕霉素(ay22989、sirolimus®)；塞马莫德(cas164301-51-3)；(5-{2,4-双[(3s)-3-甲基吗啉基-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(azd8055)；2-氨基-8-[反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(pf04691502，cas1013101-36-4)；n2-[1,4-二氧代-4-[[4-(4-氧代-8-苯基-4h-1-苯并吡喃-2-基)吗啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-l-精氨酰甘氨酰-l-α-天冬氨酰l-丝氨酸-，内盐(sf1126，cas936487-67-1)；以及n-[4-[[[3-[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]-2-喹喔啉基]氨基]磺酰基]苯基]-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(xl765，也称为sar245409)；以及(1r,4r)-4-(4-氨基-5-(7-甲氧基-1h-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷羧酸(osi-027)。[0313]丝裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂：xl-518(也称为gdc-0973，目录号1029872-29-4，可从acccorp.获得)；司美替尼(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-n-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺，也称为azd6244或arry142886，在pct公开号wo2003077914中进行描述)；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-n-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也称为ci-1040或pd184352，并且在pct公开号wo2000035436中进行描述)；n-[(2r)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称为pd0325901，并且在pct公开号wo2002006213中进行描述)；2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-丁二腈(也称为u0126，并且在美国专利号2,779,780中进行描述)；n-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2r)-2,3-二羟丙基]-环丙烷磺酰胺(也称为rdea119或bay869766，并且在pct公开号wo2007014011中进行描述)；(3s,4r,5z,8s,9s,11e)-14-(乙氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1h-2-苯并氧杂环十四炔-1,7(8h)-二酮](也称为e6201，并且在pct公开号wo2003076424中进行描述)；2'-氨基-3'-甲氧基黄酮(也称为pd98059，可从biaffingmbh&co.，kg，德国获得)；维罗非尼(plx-4032，cas918504-65-1)；(r)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3h,8h)-二酮(tak-733，cas1035555-63-5)；派吗色替(as-703026，cas1204531-26-9)；曲美替尼二甲基亚砜(gsk-1120212，cas1204531-25-80)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(azd8330)；以及3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-n-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]氧氮杂己环-2-基)甲基]苯甲酰胺(ch4987655或ro4987655)。[0314]烷化剂：奥沙利铂(eloxatin®)；替莫唑胺(temodar®和temodal®)；更生霉素(也称为放线菌素-d、cosmegen®)；美法仑(也称为l-pam、l-溶肉瘤素和苯丙氨酸氮芥、alkeran®)；六甲蜜胺(也称为六甲基三聚氰胺(hmm)、hexalen®)；卡莫司汀(bicnu®)；苯达莫司汀(treanda®)；白消安(busulfex®和myleran®)；卡铂(paraplatin®)；洛莫司汀(也称为ccnu、ceenu®)；顺铂(也称为cddp、platinol®和platinol®‑aq)；苯丁酸氮芥(leukeran®)；环磷酰胺(cytoxan®和neosar®)；达卡巴嗪(也称为dtic、dic和咪唑甲酰胺、dtic-dome®)；六甲蜜胺(也称为六甲基三聚氰胺(hmm)、hexalen®)；异环磷酰胺(ifex®)；泼尼莫司汀；丙卡巴肼(matulane®)；甲氯乙胺(mechlorethamine)(也称为氮芥、芥子碱和盐酸甲氯乙胺、mustargen®)；链脲佐菌素(zanosar®)；噻替派(也称为硫代磷酰胺、tespa和tspa、thioplex®)；环磷酰胺(endoxan®、cytoxan®、neosar®、procytox®、revimmune®)；以及苯达莫司汀hcl(treanda®)。[0315]芳香酶抑制剂：依西美坦(aromasin®)；来曲唑(femara®)；以及阿那曲唑(arimidex®)。[0316]拓扑异构酶i抑制剂：伊立替康(camptosar®)；盐酸托泊替康(hycamtin®)；以及7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)。[0317]拓扑异构酶ii抑制剂：依托泊苷(vp-16和磷酸依托泊苷、toposar®、vepesid®和etopophos®)；替尼泊苷(vm-26、vumon®)；以及他氟泊苷。[0318]dna合成抑制剂：卡培他滨(xeloda®)；盐酸吉西他滨(gemzar®)；奈拉滨((2r,3s,4r,5r)-2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇、arranon®和atriance®)；以及沙巴他滨(1-(2-氰基-2-脱氧-β-d-阿拉伯呋喃糖基)-4-(棕榈酰氨基)嘧啶-2(1h)-酮)。[0319]叶酸拮抗剂或抗叶酸剂：曲美沙葡糖醛酸盐(neutrexin®)；吡曲克辛羟乙磺酸盐(bw201u)；培美曲塞(ly231514)；雷替曲塞(tomudex®)；以及氨甲蝶呤(rheumatrex®、trexal®)。[0320]免疫调节剂：阿托珠单抗(可从roche®获得)；培非司亭(neulasta®)；来那度胺(cc-5013、revlimid®)；沙利度胺(thalomid®)、actimid(cc4047)；以及irx-2(人细胞因子的混合物，包括白介素1、白介素2和干扰素γ，cas951209-71-5，可从irxtherapeutics获得)。[0321]g蛋白偶联生长抑素受体抑制剂：奥曲肽(也称为乙酸奥曲肽、sandostatin®和sandostatinlar®)；乙酸兰瑞肽(cas127984-74-1)；司格列肽(mk678)；乙酸伐普肽(sanvar®)；以及环(d-trp-lys-abu-phe-meala-tyr)(bim23027)。[0322]白介素11和合成白介素11(il-11)：奥普瑞白介素(neumega®)。[0323]促红细胞生成素和合成促红细胞生成素：促红细胞生成素(epogen®和procrit®)；达依泊汀α(aranesp®)；培尼沙肽(hematide®)；以及与聚乙二醇共价连接的epo(micera®)。[0324]组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂：伏立诺他(zolinza®)；罗米地辛(istodax®)；曲古抑菌素a(tsa)；oxamflatin；伏立诺他(zolinza®、辛二酰苯胺异羟肟酸)；pyroxamide(辛二酰-3-氨基吡啶酰胺异羟肟酸)；trapoxina(rf-1023a)；trapoxinb(rf-10238)；环[(αs,2s)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-o-甲基-d-酪氨酰-l-异亮氨酰-l-脯氨酰](cyl-1)；环[(αs,2s)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-o-甲基-d-酪氨酰-l-异亮氨酰-(2s)-2-哌啶羰基](cyl-2)；环状[l-丙氨酰-d-丙氨酰-(2s)-η-氧代-l-α-氨基环氧乙烷辛酰基-d-脯氨酰](hc-毒素)；环[(αs,2s)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-d-苯丙氨酰基-l-亮氨酰基-(2s)-2-哌啶羰基](wf-3161)；克林霉素((s)-环状(2-甲基丙氨酰-l-苯基丙氨酰-d-脯氨酰-η-氧代-l-α-氨基环氧乙烷辛酰基)；制蚜菌素(环(8-氧代-l-2-氨基癸酰基-1-甲氧基-l)-色氨酰-l-异亮氨酰-d-2-哌啶羰基)；罗米地辛(istodax®、fr-901228)；4-苯基丁酸酯；螺旋抑素a；mylproin(丙戊酸)；恩替司他(ms-275、n-(2-氨基苯基)-4-[n-(吡啶-3-基-甲氧羰基)-氨基-甲基]-苯甲酰胺)；以及depudecin(4,5:8,9-二脱水-1,2,6,7,11-五脱氧-d-苏-d-ido-十一烷-1,6-二烯糖醇)。[0325]生物应答调节剂：包括治疗剂，如干扰素、白介素、集落刺激因子、单克隆抗体、疫苗(治疗性和预防性)、基因疗法和非特异性免疫调节剂。干扰素α(intron®、roferson®‑a)；干扰素β；干扰素γ；白介素-2(il-2或阿地白介素、proleukin®)；非格司亭(neupogen®)；沙格司亭(leukine®)；促红细胞生成素(epoetin)；白介素-11(奥普瑞白介素)；咪喹莫特(aldara®)；来那度胺(revlimid®)；利妥昔单抗(rituxan®)；曲妥珠单抗(herceptin®)；卡介苗(theracys®和tice®ꢀbcg)；左旋咪唑(ergamisol®)；以及地尼白介素(ontak®)。[0326]植物生物碱：紫杉醇(泰素和onxal™)；蛋白结合型紫杉醇(abraxane®)；长春碱(也称为硫酸长春碱、长春花碱和vlb、alkaban-aq®和velban®)；长春新碱(也称为硫酸长春新碱、lcr和vcr、oncovin®和vincasarpfs®)；以及长春瑞滨(navelbine®)。[0327]紫杉烷抗肿瘤剂：紫杉醇(taxol®)；多西他赛(taxotere®)；卡巴他赛(jevtana®、1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-5β,20-环氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2r,3s)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯)；和拉罗他赛((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-双(乙酰氧基)-13-({(2r,3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-9-氧代-5,20-环氧-7,19-环紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯)。[0328]热休克蛋白(hsp)抑制剂：坦螺旋霉素(17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，也称为kos-953和17-aag，可从sigma获得，并且在美国专利号4,261,989中进行描述)；瑞他霉素(ipi504)、gapetespib(sta-9090)；[6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9h-嘌呤-2-基]胺(biib021或cnf2024，cas848695-25-0)；反式-4-[[2-(氨基羰基)-5-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-三氟甲基)-1h-吲唑-1-基]苯基]氨基]环己基甘氨酸酯(snx5422或pf04929113，cas908115-27-5)；以及17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-dmag)。[0329]促血小板生成素(tpor)激动剂：艾曲波帕(sb497115、promacta®和revolade®)；以及罗米司亭(nplate®)。[0330]去甲基化剂：5-阿扎胞苷(vidaza®)；以及地西他滨(dacogen®)。[0331]细胞因子：白介素-2(也称为阿地白介素和il-2、proleukin®)；白介素-11(也称为奥普瑞白介素、neumega®)；以及α干扰素α(也称为ifn-α、intron®ꢀa和roferon-a®)。[0332]17α-羟化酶/c17,20裂解酶(cyp17a1)抑制剂：乙酸阿比特龙(zyitga®)。[0333]其它细胞毒素剂：三氧化二砷(trisenox®)；天冬酰胺酶(也称为l-天冬酰胺酶、欧文氏菌属(erwinia)l-天冬酰胺酶、elspar®和kidrolase®)；以及天冬酰胺酶菊欧文氏菌(erwiniachrysanthemi)(erwinaze®)。[0334]c-c趋化因子受体4(ccr4)抗体：莫格利珠单抗(potelligent®)cd20抗体：利妥昔单抗(riuxan®和mabthera®)；以及托西莫单抗(bexxar®)；以及奥法木单抗(arzerra®)。[0335]cd20抗体药物缀合物：替伊莫单抗(zevalin®)；以及托西莫单抗，cd22抗体药物缀合物：奥英妥珠单抗(也称为cmc-544和way-207294，可从hangzhousagechemicalco.，ltd.获得)cd30mab-细胞毒素缀合物：维布妥昔单抗(adcetrix®)；cd33抗体药物缀合物：吉妥珠单抗奥唑米星(mylotarg®)，cd40抗体：达西组单抗(也称为sgn-40或hus2c6，可从seattlegenetics，inc获得)，cd52抗体：阿仑单抗(campath®)，抗cs1抗体：埃罗妥珠单抗(huluc63，cas编号915296-00-3)ctla-4抗体：曲美木单抗(可从pfizer获得的igg2单克隆抗体，以前称为替西木单抗，cp-675,206)；以及伊匹木单抗(ctla-4抗体，也称为mdx-010，cas编号477202-00-9)。[0336]tph抑制剂：特罗司他parp(多聚adp核糖聚合酶)抑制剂：奥拉帕尼(lynparza)、鲁卡帕尼(rubraca)、尼拉帕尼(zeluja)、他拉唑帕尼、维利帕尼。在一个实施方案中，除psma治疗剂例如本文所述的放射性标记的化合物i之外施用的治疗剂不是奥拉帕尼。[0337]在一个实施方案中，本发明提供了psma治疗剂例如放射性标记的化合物i，以及选自以下的一种或多种治疗剂的组合或组合疗法：奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、帕瑞肽、沙托瑞肽、依维莫司、替莫唑胺、特罗司他、舒尼替尼、索凡替尼、瑞博西尼、恩替司他、帕唑帕尼和奥拉帕尼。在一个实施方案中，除psma治疗剂例如本文所述的放射性标记的化合物i之外施用的治疗剂不是奥拉帕尼。[0338]治疗癌症的方法在一个方面，本公开内容涉及使用包含psma治疗剂例如本文所述的放射性标记的化合物i和本文公开的治疗剂的组合、或者包含本文公开的组合的组合物或制剂在体内治疗受试者，使得癌性肿瘤的生长得到抑制或减少。[0339]在一些实施方案中，pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、lag-3抑制剂、tim-3抑制剂、gitr激动剂、tgf-β抑制剂、il-15/il15ra复合物和psma治疗剂例如本文所述的放射性标记的化合物i，按照本文公开的剂量方案进行施用或使用。[0340]在一个实施方案中，本文公开的组合适合于在体内治疗癌症。例如，该组合可以用于抑制癌性肿瘤的生长。该组合还可以与下述中的一种或多种组合使用：标准护理治疗(例如，用于癌症或感染性病症)、疫苗(例如，治疗性癌症疫苗)、细胞疗法、放射疗法、手术、或者任何其它治疗剂或模态，以治疗本文的病症。例如，为了达到免疫的抗原特异性增强，该组合可以连同目的抗原一起施用。在一个实施方案中，本文公开的组合可以以任何次序或同时进行施用。[0341]在另一个方面，提供了治疗受试者，例如减少或改善受试者中的过度增殖性状况或病症(例如癌症)，例如实体瘤、血液癌症、软组织肿瘤或转移性病变的方法。该方法包括例如按照本文公开的剂量方案，向受试者施用包含至少两种、或两种或更多种、或至少三种或更多种(例如四种或更多种)本文公开的治疗剂的组合，或者包含本文公开的组合的组合物或制剂。[0342]如本文使用的，术语“癌症”意欲包括所有类型的癌性生长或致癌过程、转移组织或恶性转化的细胞、组织或器官，不管组织病理学类型或侵袭性阶段如何。癌性病症的实例包括但不限于实体瘤、血液癌症、软组织肿瘤和转移性病变。实体瘤的实例包括各种器官系统的恶性肿瘤，例如肉瘤和癌(包括腺癌和鳞状细胞癌)，例如影响肝、肺、乳腺、淋巴样、甲状腺、结肠、神经内分泌系统、胃肠道(例如，结肠)、泌尿生殖道(例如，肾、尿路上皮、膀胱细胞)、前列腺、cns(例如，脑、神经或神经胶质细胞)、皮肤(例如，黑色素瘤)、胰腺和咽的那些。腺癌包括恶性肿瘤，例如大多数结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌和食道癌。鳞状细胞癌包括例如在肺、食道、皮肤、头颈区、口腔、肛门和子宫颈中的恶性肿瘤。还可以使用本发明的方法、组合和组合物来治疗或预防上述癌症的转移性病变。[0343]如本文使用的，术语“受试者”预期包括人和非人动物。[0344]在一个实施方案中，本文所述的组合疗法可以包括与一种或多种另外的治疗剂(例如一种或多种抗癌剂、细胞毒性剂或细胞生长抑制剂、激素治疗、疫苗和/或其它免疫疗法)共配制和/或共施用的本发明的组合物。在其它实施方案中，该组合进一步与其它治疗性治疗模态(包括手术、放射、冷冻手术和/或热疗法)组合施用或使用。在一个方面，此类组合疗法可以有利地利用较低剂量的所施用的治疗剂，因此避免与各种单一疗法相关的可能的毒性或并发症。[0345]在一个实施方案中，当以组合施用时，psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另外的治疗剂的施用量或剂量可以高于或低于或相当于例如作为单一疗法个别地使用的每种药剂的量或剂量。在某些实施方案中，与例如作为单一疗法个别地使用的每种药剂的量或剂量相比，psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另外的治疗剂的施用量或剂量更低(例如，至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。在其它实施方案中，导致所需效应(例如，癌症治疗)的psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另外的治疗剂的量或剂量较低(例如，低至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。[0346]药物组合物在另一个方面，本发明提供了组合物，例如药学上可接受的组合物，其包括单独或连同药学上可接受的载体一起配制的psma治疗剂，例如放射性标记的化合物i，或本文所述的另外治疗剂中的一种或多种，例如两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种或更多种。如本文使用的，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、等渗剂和吸收延迟剂等等。在一个方面，载体可以适合于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、直肠、脊柱或表皮施用(例如通过注射或输注)。[0347]本文所述的组合物可以为各种形式。在各个实施方案中，这些包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如，可注射和可输注溶液)、分散体或悬浮液、脂质体和栓剂。形式取决于预期的施用模式和治疗应用。在一个方面，组合物是可注射或可输注溶液的形式。在某些实施方案中，施用模式是肠胃外的(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌内)。在一个实施方案中，组合物通过静脉内输注或注射进行施用。在另一个实施方案中，组合物通过肌内或皮下注射进行施用。[0348]如本文使用的，短语“肠胃外施用”和“肠胃外施用的”意指除肠内和局部施用外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下腔、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。[0349]在一个方面，治疗组合物在制造和贮存条件下应该是无菌和稳定的。在各个实施方案中，组合物可以配制为溶液、微乳液、分散体、脂质体或其它有序结构。在一个实施方案中，组合物适合于高抗体浓度。无菌可注射溶液可以通过以下进行制备：将以所需量的活性化合物与根据需要的上文列举的成分之一或组合一起掺入适当的溶剂中，随后为过滤灭菌。在一个实施方案中，分散体通过将活性化合物和来自上文列举那些的所需其它成分掺入无菌媒介物内进行制备，所述无菌媒介物含有基本分散介质。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，合适的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其从其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何其它所需成分的粉末。在一个方面，可以例如通过使用包衣例如卵磷脂、通过在分散体的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持溶液的适当流动性。在另一个方面，可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶，来达到可注射组合物的延长吸收。[0350]在一些实施方案中，psma治疗剂，例如放射性标记的化合物i，或pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、lag-3抑制剂、tim-3抑制剂、gitr激动剂、tgf-β抑制剂、il-15/il-15ra复合物或其任何组合，可以配制成如本文所述的适合于向受试者施用(例如，静脉内施用)的制剂(例如，剂量制剂或剂型)。[0351]在一些实施方案中，本文所述的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)或组合物可以配制成如本文所述的适合于向受试者施用(例如，静脉内施用)的制剂(例如，剂量制剂或剂型)。[0352]在某些实施方案中，制剂是原料药制剂。在其它实施方案中，制剂是冻干制剂，例如由原料药制剂冻干或干燥的。在其它实施方案中，制剂是重构制剂，例如由冻干制剂重构的。在其它实施方案中，制剂是液体制剂。在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)包含psma治疗剂，例如放射性标记的化合物i，或pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、lag-3抑制剂、tim-3抑制剂、gitr激动剂、tgf-β抑制剂、il-15/il-15ra复合物或其任何组合。[0353]在一些实施方案中，制剂是原料药制剂。在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)包含pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)和缓冲剂。[0354]在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)包含以下述浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)：10至50mg/ml，例如15至50mg/ml、20至45mg/ml、25至40mg/ml、30至35mg/ml、25至35mg/ml、或30至40mg/ml，例如15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、33.3mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml或50mg/ml。在某些实施方案中，pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以30至35mg/ml，例如33.3mg/ml的浓度存在。[0355]在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)包括包含组氨酸的缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)。在某些实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)以下述浓度存在：1mm至20mm，例如2mm至15mm、3mm至10mm、4mm至9mm、5mm至8mm、或6mm至7mm，例如1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、6.7mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm。在一些实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)以6mm至7mm，例如6.7mm的浓度存在。在其它实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)具有4至7，例如5至6，例如5、5.5或6的ph。在一些实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)具有5至6，例如5.5的ph。在某些实施方案中，缓冲剂包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph。[0356]在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)包含以30至35mg/ml，例如33.3mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；以及缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph。[0357]在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)进一步包含碳水化合物。在某些实施方案中，碳水化合物是蔗糖。在一些实施方案中，碳水化合物(例如，蔗糖)以下述浓度存在：50mm至150mm，例如25mm至150mm、50mm至100mm、60mm至90mm、70mm至80mm、或70mm至75mm，例如25mm、50mm、60mm、70mm、73.3mm、80mm、90mm、100mm或150mm。在一些实施方案中，制剂包含以70mm至75mm，例如73.3mm的浓度存在的碳水化合物或蔗糖。[0358]在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)包含以30至35mg/ml，例如33.3mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph；以及以70mm至75mm，例如73.3mm的浓度存在的碳水化合物或蔗糖。[0359]在一些实施方案中，制剂是原料药制剂。在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)包含psma治疗剂例如放射性标记的化合物i，或pd-1抑制剂、或pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、lag-3抑制剂、tim-3抑制剂、gitr激动剂、tgf-β抑制剂、il-15/il-15ra复合物或其任何组合，以及缓冲剂。[0360]在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)进一步包含表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯20。在一些实施方案中，表面活性剂或聚山梨醇酯20)以下述浓度存在：0.005%至0.025%(w/w)，例如0.0075%至0.02%或0.01%至0.015%(w/w)，例如0.005%、0.0075%、0.01%、0.013%、0.015%或0.02%(w/w)。在一些实施方案中，制剂包含以0.01%至0.015%，例如0.013%(w/w)的浓度存在的表面活性剂或聚山梨醇酯20。[0361]在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)包含以30至35mg/ml，例如33.3mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph；以及以0.01%至0.015%，例如0.013%(w/w)的浓度存在的表面活性剂或聚山梨醇酯20。[0362]在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)包含以30至35mg/ml，例如33.3mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph；以70mm至75mm，例如73.3mm的浓度存在的碳水化合物或蔗糖；以及以0.01%至0.015%，例如0.013%(w/w)的浓度存在的表面活性剂或聚山梨醇酯20。[0363]在一些实施方案中，制剂(例如，原料药制剂)包含以33.3mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；缓冲剂，其包含浓度为6.7mm的组氨酸并且具有5.5的ph；以73.3mm的浓度存在的蔗糖；以及以0.013%(w/w)的浓度存在的聚山梨醇酯20。[0364]在一些实施方案中，制剂是冻干制剂。在某些实施方案中，冻干制剂由本文所述的原料药制剂冻干。例如，每个容器(例如，小瓶)可以填充2至5ml，例如3至4ml，例如3.6ml的本文所述的原料药制剂并且进行冻干。[0365]在某些实施方案中，制剂是重构制剂。例如，可以通过将冻干制剂溶解在稀释剂中，使得原料药分散在重构制剂中来制备重构制剂。在一些实施方案中，冻干制剂用0.5ml至2ml，例如1ml的注射用水或缓冲液进行重构。在某些实施方案中，冻干制剂例如在临床场所用1ml注射用水进行重构。[0366]在一些实施方案中，制剂(例如，重构制剂)包含psma治疗剂例如放射性标记的化合物i，或pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、lag-3抑制剂、tim-3抑制剂、gitr激动剂、serd、cdk4/6抑制剂、cxcr2抑制剂、csf-1/1r结合剂、c-met抑制剂、tgf-β抑制剂、a2ar拮抗剂、ido抑制剂、mek抑制剂、il-15/il-15ra复合物、il-1β抑制剂或其任何组合，以及缓冲剂。[0367]在一些实施方案中，制剂(例如，重构制剂)包含以下述浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)：20mg/ml至200mg/ml，例如50mg/ml至150mg/ml、80mg/ml至120mg/ml、或90mg/ml至110mg/ml，例如50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml或200mg/ml。在某些实施方案中，pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以80至120mg/ml，例如100mg/ml的浓度存在。[0368]在一些实施方案中，制剂(例如，重构制剂)包括包含组氨酸的缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)。在某些实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)以下述浓度存在：5mm至100mm，例如10mm至50mm、15mm至25mm，例如5mm、10mm、20mm、30mm、40mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm或100mm。在一些实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)以15mm至25mm，例如20mm的浓度存在。在其它实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)具有4至7，例如5至6，例如5、5.5或6的ph。在一些实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)具有5至6，例如5.5的ph。在某些实施方案中，缓冲剂包含浓度为15mm至25mm(例如，20mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph。[0369]在一些实施方案中，制剂(例如，重构制剂)包含以80至120mg/ml，例如100mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；以及缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如5.5)的ph。[0370]在一些实施方案中，制剂(例如，重构制剂)进一步包含碳水化合物。在某些实施方案中，碳水化合物是蔗糖。在一些实施方案中，碳水化合物(例如，蔗糖)以下述浓度存在：100mm至500mm，例如150mm至400mm、175mm至300mm、或200mm至250mm，例如150mm、160mm、170mm、180mm、190mm、200mm、210mm、220mm、230mm、240mm、250mm、260mm、270mm、280mm、290mm或300mm。在一些实施方案中，制剂包含以200mm至250mm，例如220mm的浓度存在的碳水化合物或蔗糖。[0371]在一些实施方案中，制剂(例如，重构制剂)包含以80至120mg/ml，例如100mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；以及缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph；以及以200mm至250mm，例如220mm的浓度存在的碳水化合物或蔗糖。[0372]在一些实施方案中，制剂(例如，重构制剂)进一步包含表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯20。在一些实施方案中，表面活性剂或聚山梨醇酯20以下述浓度存在：0.01%至0.1%(w/w)，例如0.02%至0.08%、0.025%至0.06%或0.03%至0.05%(w/w)，例如0.01%、0.025%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%或0.1%(w/w)。在一些实施方案中，制剂包含以0.03%至0.05%，例如0.04%(w/w)的浓度存在的表面活性剂或聚山梨醇酯20。[0373]在一些实施方案中，制剂(例如，重构制剂)包含以80至120mg/ml，例如100mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；以及缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph；以及以0.03%至0.05%，例如0.04%(w/w)的浓度存在的表面活性剂或聚山梨醇酯20。[0374]在一些实施方案中，制剂(例如，重构制剂)包含以80至120mg/ml，例如100mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；以及缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph；以200mm至250mm，例如220mm的浓度存在的碳水化合物或蔗糖；以及以0.03%至0.05%，例如0.04%(w/w)的浓度存在的表面活性剂或聚山梨醇酯20。[0375]在一些实施方案中，制剂(例如，重构制剂)包含以100mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；以及缓冲剂，其包含浓度为6.7mm的组氨酸并且具有5.5的ph；以220mm的浓度存在的蔗糖；以及以0.04%(w/w)的浓度存在的聚山梨醇酯20。[0376]在一些实施方案中，这样重构制剂，使得可以从含有重组制剂的容器(例如，小瓶)中取出至少1ml(例如，至少1.5ml、2ml、2.5ml或3ml)的重构制剂的可提取体积。在某些实施方案中，制剂在临床场所从容器(例如，小瓶)中进行重构和/或提取。在某些实施方案中，例如在开始输注给患者之前的1小时内(例如，在45分钟、30分钟或15分钟内)，将制剂(例如，重构制剂)注射到输注袋中。[0377]在某些实施方案中，制剂是液体制剂。在一些实施方案中，液体制剂通过稀释本文所述的原料药制剂进行制备。例如，原料药制剂可以例如用10至30mg/ml(例如，25mg/ml)的包含一种或多种赋形剂(例如，浓缩赋形剂)的溶液进行稀释。在一些实施方案中，溶液包含组氨酸、蔗糖或聚山梨醇酯20中的一种、两种或全部。在某些实施方案中，溶液包含与原料药制剂相同的赋形剂。示例性赋形剂包括但不限于氨基酸(例如，组氨酸)、碳水化合物(例如，蔗糖)或表面活性剂(例如，聚山梨醇酯20)。在某些实施方案中，液体制剂不是重构的冻干制剂。在其它实施方案中，液体制剂是重构的冻干制剂。在一些实施方案中，制剂作为液体贮存。在其它实施方案中，制剂制备为液体，然后在贮存前例如通过冻干或喷雾干燥进行干燥。[0378]在一些实施方案中，制剂(例如，液体制剂)包含以下述浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)：5mg/ml至50mg/ml，例如10mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至35mg/ml、或20mg/ml至30mg/ml，例如5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml或50mg/ml。在某些实施方案中，pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)以20至30mg/ml，例如25mg/ml的浓度存在。[0379]在一些实施方案中，制剂(例如，液体制剂)包括包含组氨酸的缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)。在某些实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)以下述浓度存在：5mm至100mm，例如10mm至50mm、15mm至25mm，例如5mm、10mm、20mm、30mm、40mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm或100mm。在一些实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)以15mm至25mm，例如20mm的浓度存在。在其它实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)具有4至7，例如5至6，例如5、5.5或6的ph。在一些实施方案中，缓冲剂(例如，组氨酸缓冲液)具有5至6，例如5.5的ph。在某些实施方案中，缓冲剂包含浓度为15mm至25mm(例如，20mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph。[0380]在一些实施方案中，制剂(例如，液体制剂)包含以20至30mg/ml，例如25mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；以及缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph。[0381]在一些实施方案中，制剂(例如，液体制剂)进一步包含碳水化合物。在某些实施方案中，碳水化合物是蔗糖。在一些实施方案中，碳水化合物(例如，蔗糖)以下述浓度存在：100mm至500mm，例如150mm至400mm、175mm至300mm、或200mm至250mm，例如150mm、160mm、170mm、180mm、190mm、200mm、210mm、220mm、230mm、240mm、250mm、260mm、270mm、280mm、290mm或300mm。在一些实施方案中，制剂包含以200mm至250mm，例如220mm的浓度存在的碳水化合物或蔗糖。[0382]在一些实施方案中，制剂(例如，液体制剂)包含以20至30mg/ml，例如25mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；以及缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph；以及以200mm至250mm，例如220mm的浓度存在的碳水化合物或蔗糖。[0383]在一些实施方案中，制剂(例如，液体制剂)进一步包含表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯20。在一些实施方案中，表面活性剂或聚山梨醇酯20以下述浓度存在：0.01%至0.1%(w/w)，例如0.02%至0.08%、0.025%至0.06%或0.03%至0.05%(w/w)，例如0.01%、0.025%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%或0.1%(w/w)。在一些实施方案中，制剂包含以0.03%至0.05%，例如0.04%(w/w)的浓度存在的表面活性剂或聚山梨醇酯20。[0384]在一些实施方案中，制剂(例如，液体制剂)包含以20至30mg/ml，例如25mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；以及缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph；以及以0.03%至0.05%，例如0.04%(w/w)的浓度存在的表面活性剂或聚山梨醇酯20。[0385]在一些实施方案中，制剂(例如，液体制剂)包含以20至30mg/ml，例如25mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；以及缓冲剂，其包含浓度为6mm至7mm(例如，6.7mm)的组氨酸并且具有5至6(例如，5.5)的ph；以200mm至250mm，例如220mm的浓度存在的碳水化合物或蔗糖；以及以0.03%至0.05%，例如0.04%(w/w)的浓度存在的表面活性剂或聚山梨醇酯20。[0386]在一些实施方案中，制剂(例如液体制剂)包含以25mg/ml的浓度存在的pd-1抑制剂(例如，抗pd-1抗体分子)；以及缓冲剂，其包含浓度为6.7mm的组氨酸并且具有5.5的ph；以220mm的浓度存在的蔗糖；以及以0.04%(w/w)的浓度存在的聚山梨醇酯20。[0387]在某些实施方案中，每个容器(例如，小瓶)填充1ml至10ml(例如，2ml至8ml、3ml至7ml、或4ml至5ml，例如3ml、4ml、4.3ml、4.5ml、5ml或6ml)的液体制剂。在其它实施方案中，将液体制剂填充到容器(例如，小瓶)内，使得每个容器(例如，小瓶)可以取出至少2ml(例如，至少3ml、至少4ml或至少5ml)的液体制剂的可提取体积。在某些实施方案中，液体制剂在临床场所从原料药制剂进行稀释和/或从容器(例如，小瓶)中进行提取。在某些实施方案中，例如在开始输注给患者之前的1小时内(例如，在45分钟、30分钟或15分钟内)，将制剂(例如，液体制剂)注射到输注袋中。[0388]本文所述的制剂可以贮存于容器中。用于本文所述的任何制剂的容器可以包括例如小瓶，并且任选地包括塞子、盖子或两者。在某些实施方案中，小瓶是玻璃小瓶，例如6r白色玻璃小瓶。在其它实施方案中，塞子是橡胶塞，例如灰色橡胶塞。在其它实施方案中，盖子是翻盖，例如铝翻盖。在一些实施方案中，容器包含6r白色玻璃小瓶、灰色橡胶塞和铝翻盖。在一些实施方案中，容器(例如，小瓶)是一次性使用的容器。在某些实施方案中，50mg至150mg，例如80mg至120mg、90mg至110mg、100mg至120mg、100mg至110mg、110mg至120mg或110mg至130mg的原料药存在于容器(例如，小瓶)中。[0389]可以用于本文所述的制剂中的其它示例性缓冲剂包括但不限于精氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。可以用于本文所述的制剂中的其它示例性碳水化合物包括但不限于海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇或其组合。本文所述的制剂还可以含有张度剂例如氯化钠，和/或稳定剂例如氨基酸(例如甘氨酸、精氨酸、甲硫氨酸或其组合)。[0390]治疗剂例如psma治疗剂例如放射性标记的化合物i、抑制剂、拮抗剂或结合剂，可以通过本领域已知的各种方法进行施用，尽管对于许多治疗应用，合适的施用途径/模式是静脉内注射或输注。例如，psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或其它治疗剂可以以大于20mg/分钟，例如20-40mg/分钟，且通常大于或等于40mg/分钟的速率，通过静脉内输注进行施用，以达到约35至440mg/m2，通常为约70至310mg/m2，且更通常为约110至130mg/m2的剂量。在实施方案中，psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或其它治疗剂可以以小于10mg/分钟、或小于或等于5mg/分钟的速率，通过静脉内输注进行施用，以达到约1至100mg/m2、约5至50mg/m2、约7至25mg/m2或约10mg/m2的剂量。如本领域技术人员将了解的，施用途径和/或模式将根据所需结果而变。在某些实施方案中，活性化合物可以与保护化合物免于快速释放的载体一起制备，例如控释制剂，包括植入物、透皮贴剂和微囊化递送系统。在各个实施方案中，可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的许多方法是本领域技术人员一般已知的。参见例如，sustainedandcontrolledreleasedrugdeliverysystems，j.r.robinson，编辑，marceldekker，inc.，newyork，1978。[0391]在某些实施方案中，psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另一种治疗剂可以例如与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起经口施用。在另一个实施方案中，本文所述的任何治疗剂(和其它成分，如果需要的话)也可以封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成片剂，或直接掺入受试者的饮食内。对于经口治疗施用，治疗剂可以与赋形剂一起掺入，并且以可摄取片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、薄片等等的形式使用。在一个实施方案中，为了通过除肠道施用外施用本公开内容的治疗剂，可能需要用防止其失活的材料包被治疗剂、或将治疗剂与防止其失活的材料共施用。在另一个方面，治疗组合物也可以用本领域已知的医疗装置进行施用。[0392]可以调整剂量方案以提供最佳所需应答(例如，治疗应答)。例如，可以施用单次推注，可以在一段时间内施用几个分份剂量，或者可以如通过治疗情况的紧急状态指示的按比例减少或增加剂量。在一个实施方案中，肠胃外组合物可以以剂量单位形式配制以便于施用和剂量的均匀性。如本文使用的剂量单位形式指适合作为用于待治疗受试者的单位剂量的物理离散单位；每个单位可以含有与所需药物载体结合的，计算为产生所需疗效的预定数量的活性化合物。在各个方面，本发明的剂量单位形式的规格由以下决定且直接依赖于以下：(a)活性化合物的独特特性和待实现的特定疗效，以及(b)配制此类活性化合物用于治疗受试者的领域中固有的局限性。[0393]治疗剂的治疗或预防有效量的示例性非限制性范围是0.1-30mg/kg，或1-25mg/kg。剂量和治疗方案可以由熟练的技术人员进行确定。在某些实施方案中，治疗剂通过以下述剂量注射(例如皮下或静脉内)进行施用：约1至40mg/kg，例如1至30mg/kg，例如约5至25mg/kg、约10至20mg/kg、约1至5mg/kg、1至10mg/kg、5至15mg/kg、10至20mg/kg、15至25mg/kg或约3mg/kg。给药时间表可以从例如每周一次到每2、3或4周一次不等。在一个实施方案中，每隔一周以约10至20mg/kg的剂量施用治疗剂。[0394]作为另一个实例，本文所述的治疗剂的治疗或预防有效量的非限制性范围是200-500mg、或300-400mg/kg。在某些实施方案中，治疗剂通过以下述剂量(例如，固定剂量(flatdose))注射(例如，皮下或静脉内)进行施用：约200mg至500mg，例如约250mg至450mg、约300mg至400mg、约250mg至350mg、约350mg至450mg、或约300mg或约400mg。给药时间表(例如，固定给药时间表)可以从例如每周一次到每2、3、4、5或6周一次不等。在一个实施方案中，治疗剂以约300mg至400mg的剂量每三周一次或每四周一次进行施用。在一个实施方案中，治疗剂以约300mg的剂量每三周施用一次。在一个实施方案中，治疗剂以约400mg的剂量每四周施用一次。在一个实施方案中，治疗剂以约300mg的剂量每四周施用一次。在一个实施方案中，治疗剂以约400mg的剂量每三周施用一次。尽管不希望受理论束缚，但在一些实施方案中，固定或固定的给药对于患者可以是有益的，例如以节省药物供应且减少药房错误。[0395]在一些实施方案中，治疗剂的清除率(cl)为约6至16ml/h，例如约7至15ml/h、约8至14ml/h、约9至12ml/h、或约10至11ml/h，例如约8.9ml/h、10.9ml/h或13.2ml/h。[0396]在一些实施方案中，在治疗剂的cl上的权重指数为约0.4至0.7、约0.5至0.6、或0.7或更小，例如0.6或更小、或约0.54。[0397]在一些实施方案中，在治疗剂的稳态下的分布体积(vss)为约5至10v，例如约6至9v、约7至8v、或约6.5至7.5v，例如约7.2v。[0398]在一些实施方案中，治疗剂的半衰期为约10至30天，例如约15至25天、约17至22天、约19至24天、或约18至22天，例如约20天。[0399]在一些实施方案中，治疗剂的cmin(例如，对于80kg患者)为至少约0.4μg/ml，例如至少约3.6μg/ml，例如约20至50μg/ml，例如约22至42μg/ml、约26至47μg/ml、约22至26μg/ml、约42至47μg/ml、约25至35μg/ml、约32至38μg/ml，例如约31μg/ml或约35μg/ml。在一个实施方案中，在接受以每四周一次约400mg剂量的治疗剂的患者中确定cmin。在另一个实施方案中，在接受以每三周一次约300mg剂量的治疗剂的患者中确定cmin。在某些实施方案中，例如如基于seb离体测定中的il-2变化确定的，cmin是治疗剂的ec50的至少约50倍，例如至少约60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍或100倍，例如至少约77倍。在其它实施方案中，例如如基于seb离体测定中的il-2变化确定的，cmin是治疗剂的ec90的至少5倍，例如至少6倍、7倍、8倍、9倍或10倍，例如至少约8.6倍。[0400]psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另一种治疗剂可以以大于20mg/分钟，例如20-40mg/分钟，且通常大于或等于40mg/分钟的速率，通过静脉内输注进行施用，以达到约35至440mg/m2，通常为约70至310mg/m2，且更通常为约110至130mg/m2的剂量。在实施方案中，约110至130mg/m2的输注速率达到约3mg/kg的水平。在其它实施方案中，psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另一种治疗剂可以以小于10mg/分钟，例如小于或等于5mg/分钟的速率，通过静脉内输注进行施用，以达到约1至100mg/m2，例如约5至50mg/m2、约7至25mg/m2或约10mg/m2的剂量。在一些实施方案中，psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另一种治疗剂在约30分钟的时间段内进行输注。应注意，剂量值可能随着待缓解状况的类型和严重性而变。应进一步理解，对于任何特定受试者，应该根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的个人的专业判断，随着时间过去调整具体的剂量方案，并且本文所述的剂量范围是仅示例性的，并不旨在限制请求保护的组合物的范围或实践。[0401]本发明的药物组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另一种治疗剂。“治疗有效量”指在必要的剂量和时间段内有效达到所需治疗结果的量。psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另一种治疗剂的治疗有效量可以根据因素而变，所述因素例如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另一种治疗剂在个体中引发所需应答的能力。治疗有效量也是其中psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另一种治疗剂的任何毒性或有害效应被治疗有益效应超过的量。相对于未治疗的受试者，“治疗有效剂量”可以将可测量的参数例如肿瘤生长率抑制至少约20%、至少约40%、至少约60%或至少约80%。psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另一种治疗剂抑制可测量参数例如癌症的能力可以在预测人肿瘤中的功效的动物模型系统中进行评估。可替代地，组合物的这种性质可以通过熟练从业者已知的测定，通过检查psma治疗剂例如放射性标记的化合物i或另一种治疗剂抑制例如体外抑制的能力进行评估。[0402]“预防有效量”指在必要的剂量和时间段内有效达到所需预防结果的量。通常，由于在疾病之前或疾病的早期在受试者中使用预防剂量，因此预防有效量可能小于治疗有效量。[0403]试剂盒本文公开的治疗剂的组合可以在试剂盒中提供。在一个实施方案中，治疗剂在小瓶或容器中提供。适当时，治疗剂可以是液体或干燥(例如，冻干)形式。在一个方面，试剂盒可以包含本文公开的组合的治疗剂中的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、五种或全部)。在一些实施方案中，试剂盒进一步含有药学上可接受的稀释剂。在各个实施方案中，治疗剂可以在试剂盒中的相同或分开的制剂中(例如，作为混合物或在分开的容器中)提供。试剂盒可以含有提供一个或多个剂量的治疗剂的等分试样。如果提供用于多重施用的等分试样，则剂量可以是均匀的或变化的。例如，适当时，不同的给药方案可以是递增的或递减的。在一个方面，组合中的治疗剂的剂量可以独立地是均匀的或变化的。在另外的实施方案中，试剂盒可以包括一种或多种其它元件，其包括：使用说明书；其它试剂，例如标记，或者可用于将治疗剂与标记、治疗剂或放射保护性组合物螯合或以其它方式偶联的药剂；用于制备用于施用的治疗剂的装置或其它材料；药学上可接受的载体；以及用于对受试者施用的装置或其它材料。[0404]通过引用并入本文提到的所有出版物、专利和登录号都在此通过引用以其整体并入，如同每个个别出版物或专利具体地且个别地指示通过引用并入本文一样。[0405]等价方案尽管已讨论了本发明的具体实施方案，但上述说明书是说明性的而不是限制性的。在考查本说明书和所述权利要求书后，本发明的许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明的全部范围应该通过参考权利要求书连同其等价物的全部范围和说明书连同此类变化来确定。实施例[0406]放射性标记的化合物i可以根据wo2015055318中描述的方法进行制备，所述专利关于放射性标记的化合物i，特别是化合物ia的制备通过引用并入本文。下文简要描述了放射性标记的化合物ia的制备。[0407]实施例1：化合物ia的合成通过在0°c下经过4小时，将3mmol双(叔丁基)l-谷氨酸盐酸盐和1.5mln-乙基二异丙胺(dipea)在200ml无水ch2ci2中的混合物加入1mmol三光气在10ml无水ch2ci2中的溶液中，来原位生成谷氨酰部分的异氰酸酯。在25°c下将反应混合物搅动1小时后，加入在4mldcm中的0.5mmol树脂固定的(2-氯-三苯甲基树脂)ε-烯丙氧基羰基保护的赖氨酸，并且在温和搅动下反应16小时。滤出树脂，并且使用在4mlch2ci2中的30mg四(三苯基)钯(0)和400pl吗啉去除烯丙氧基保护基团3小时。fmoc-3-(2-萘基)-l-丙氨酸和反式-4-(fmoc-氨基甲基)环己烷羧酸的偶联使用2mmolfmoc保护的酸、1.96mmolhbtu和2mmoln-乙基二异丙胺在4mldmf的最终体积中逐步执行。在用3.95当量的hbtu和dipea活化2小时后，相对于树脂负载的4当量的三(t-bu)-dota(chematech)在3mldmf的最终体积中反应3小时。在由三氟乙酸、三异丙基硅烷和水(95:2.5:2.5)组成的2ml混合物中，从树脂中切割产物。使用rp-hplc执行纯化，并且通过分析型rp-hplc和maldi-ms来分析纯化的产物。[0408]实施例2：化合物ia的放射性标记177luꢀ‑标记：将177lu(大约100mbq)与200μl含有chelex的0.4m乙酸钠缓冲液(ph=5)混合。将10μl化合物i在10%dmso水溶液中的1mm溶液、2μl抗坏血酸的饱和溶液和40μl含有177lu的溶液混合，并且加热至95℃共10分钟。通过放射性hplc(在5分钟内0ꢀ‑ꢀ100�n的水溶液，整体柱)检查标记。当前第1页12当前第1页12