7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途

技术特征：
1.式i所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药：其中，r1选自氢、c1～c
10
烷基；r
20
选自氢、卤素、c1～c
10
烷基；r2选自-or3、被0～5个r4取代的3～10元环烷基、被0～5个r4取代的3～10元杂环基、被0～5个r4取代的5～10元芳基、被0～5个r4取代的5～10元杂芳基；r3选自被0～5个r4取代的5～10元芳基、被0～5个r4取代的5～10元杂芳基；r4分别独立选自c1～c
10
烷基、c1～c
10
烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；或者同一个碳原子上的两个r4组成＝o；x选自-nr
5-、-cr5r
6-、-o-、-s-；r5、r6分别独立选自氢、c1～c
10
烷基；a环选自被1～5个r7取代的5～10元芳基、被1～5个r7取代的5～10元杂芳基；r7分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、被0～5个r8取代的c1～c
10
烷基、被0～5个r8取代的c1～c
10
烷氧基、被0～5个r8取代的3～10元杂环基、-c(o)r9、-c(o)nr9r
10
；或者同一个碳原子上的两个r7组成＝o；r8分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-c(o)r9、-nr9r
10
、被0～5个r
11
取代的c1～c
10
烷基、被0～5个r
11
取代的3～10元杂环基；r9、r
10
分别独立选自氢、c1～c
10
烷基、c1～c
10
烷氧基、3～10元环烷基、3～10元杂环基；或者，r9、r
10
连接形成3～8元杂环基；所述杂环基环状结构中的亚烷基可以被1～3个n、o、s、nr
12
任意替代；r
11
选自c1～c
10
烷基、3～10元环烷基；r
12
选自氢、c1～c
10
烷基、3～10元环烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：r1选自氢、c1～c6烷基；r
20
选自氢、卤素；r2选自-or3、被0～1个r4取代的5～9元杂芳基；所述杂芳基中杂原子为n，所述杂原子的个数为1或2；r3选自被0～3个r4取代的5～9元芳基；r4分别独立选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；或者同一个碳原子上的两个r4组成＝o；
x选自-nr
5-；r5独立选自氢、c1～c6烷基；a环选自被1～3个r7取代的5～6元芳基、被1～3个r7取代的5～9元杂芳基；所述杂芳基中杂原子为n，所述杂原子的个数为1或2；r7分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、被0～3个r8取代的c1～c6烷基、被0～3个r8取代的c1～c6烷氧基、被0～3个r8取代的4～7元杂环基、-c(o)r9、-c(o)nr9r
10
；或者同一个碳原子上的两个r7组成＝o；所述杂环基的杂原子为n、o；所述杂原子的个数为1或2；r8分别独立选自卤素、-c(o)r9、-nr9r
10
、被0～3个r
11
取代的c1～c6烷基、被0～1个r
11
取代的4～6元杂环基；所述杂环基的杂原子为n、o；所述杂原子的个数为1或2；r9、r
10
分别独立选自氢、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、3～6元杂环基；所述杂环基的杂原子为n、o；所述杂原子的个数为1或2；或者，r9、r
10
连接形成3～8元杂环基；所述杂环基环状结构中的亚烷基可以被1～3个n、o、s、nr
12
任意替代；r
11
选自c1～c6烷基、3～6元环烷基；r
12
分别选自氢、c1～c6烷基、3～6元环烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基。3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：r1选自氢、c1～c3烷基；r
20
选自氢、卤素；r2选自-or3、r3选自r4’
选自氢、c1～c3烷基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；x选自-nr
5-；r5独立选自氢、c1～c3烷基；a环选自被1～3个r7取代的苯基、被1～3个r7取代的吡啶基、被1～3个r7取代的嘧啶基、被1～3个r7取代的吡唑基、r7分别独立选自卤素、氰基、被0～3个r8取代的c1～c3烷基、被0～3个r8取代的c1～c3烷氧基、被0～2个r8取代的吗啉基、被0～1个r8取代的哌啶基、被0～2个r8取代的哌嗪基、-c(o)r9、-c(o)nr9r
10
；r8分别独立选自卤素、-c(o)r9、-nr9r
10
、被0～1个r
11
取代的c1～c3烷基、被0～1个r
11
取
代的哌嗪基、氧杂环丁烷；r9、r
10
分别独立选自氢、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、哌啶基；或者，r9、r
10
连接形成3～8元杂环基；所述杂环基环状结构中的亚烷基可以被1～3个n、o、s、nr
12
任意替代；r
11
选自c1～c3烷基、3～6元环烷基；r
12
分别选自氢、c1～c6烷基、3～6元环烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基。4.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式ii所示：所述化合物如式ii所示：其中，y、y’分别独立选自-cr
7b
或-n-；r
7a
、r
7b
、r
7c
分别独立选自氢、卤素、氰基、被0～3个r8取代的c1～c3烷基、被0～3个r8取代的c1～c3烷氧基、被0～2个r8取代的吗啉基、被0～1个r8取代的哌啶基、被0～1个r8取代的哌嗪基、-c(o)r9、-c(o)nr9r
10
；r8分别独立选自卤素、-c(o)r9、-nr9r
10
、被0～1个r
11
取代的c1～c3烷基、被0～1个r
11
取代的哌嗪基、氧杂环丁烷；r9、r
10
分别独立选自氢、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、哌啶基；或者，r9、r
10
连接形成3～8元杂环基；所述杂环基环状结构中的亚烷基可以被1～3个n、o、s、nr
12
任意替代；r
11
选自c1～c3烷基、3～6元环烷基；r
12
分别选自氢、c1～c6烷基、3～6元环烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基。5.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式iii所示：
其中，y、y’分别独立选自-cr
7b
或-n-；r
7a
、r
7b
、r
7c
分别独立选自氢、卤素、氰基、被0～3个r8取代的c1～c3烷基、被0～3个r8取代的c1～c3烷氧基、被0～2个r8取代的吗啉基、被0～1个r8取代的哌啶基、被0～1个r8取代的哌嗪基、-c(o)r9、-c(o)nr9r
10
；r8分别独立选自卤素、-c(o)r9、-nr9r
10
、被0～1个r
11
取代的c1～c3烷基、被0～1个r
11
取代的哌嗪基、氧杂环丁烷；r9、r
10
分别独立选自氢、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、哌啶基；或者，r9、r
10
连接形成3～8元杂环基；所述杂环基环状结构中的亚烷基可以被1～3个n、o、s、nr
12
任意替代；r
11
选自c1～c3烷基、3～6元环烷基；r
12
分别选自氢、c1～c6烷基、3～6元环烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基。6.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式iv所示：其中，y、y’分别独立选自-cr
7b
或-n-；r
7a
、r
7b
、r
7c
分别独立选自氢、卤素、氰基、被0～3个r8取代的c1～c3烷基、被0～3个r8取代的c1～c3烷氧基、被0～2个r8取代的吗啉基、被0～1个r8取代的哌啶基、被0～1个r8取代的哌嗪基、-c(o)r9、-c(o)nr9r
10
；
r8分别独立选自卤素、-c(o)r9、-nr9r
10
、被0～1个r
11
取代的c1～c3烷基、被0～1个r
11
取代的哌嗪基、氧杂环丁烷；r9、r
10
分别独立选自氢、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、哌啶基；或者，r9、r
10
连接形成3～8元杂环基；所述杂环基环状结构中的亚烷基可以被1～3个n、o、s、nr
12
任意替代；r
11
选自c1～c3烷基、3～6元环烷基；r
12
分别选自氢、c1～c6烷基、3～6元环烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基。7.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式v所示：其中，r4’
选自氢、c1～c3烷基、卤素；y、y’分别独立选自-cr
7b
或-n-；r
7a
、r
7b
、r
7c
分别独立选自氢、卤素、氰基、被0～3个r8取代的c1～c3烷基、被0～3个r8取代的c1～c3烷氧基、被0～2个r8取代的吗啉基、被0～1个r8取代的哌啶基、被0～1个r8取代的哌嗪基、-c(o)r9、-c(o)nr9r
10
；r8分别独立选自卤素、-c(o)r9、-nr9r
10
、被0～1个r
11
取代的c1～c3烷基、被0～1个r
11
取代的哌嗪基、氧杂环丁烷；r9、r
10
分别独立选自氢、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、哌啶基；或者，r9、r
10
连接形成3～8元杂环基；所述杂环基环状结构中的亚烷基可以被1～3个n、o、s、nr
12
任意替代；r
11
选自c1～c3烷基、3～6元环烷基；r
12
分别选自氢、c1～c6烷基、3～6元环烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基。8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
9.权利要求1～8任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备fak抑制剂中的用途。10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述为fak抑制剂为预防和/或治疗与fak活性有关疾病的药物。11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述fak抑制剂为预防和/或治疗癌症、纤维化疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或细胞增殖紊乱的药物。12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述癌症选自卵巢癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、子宫癌、骨肿瘤；和/或，所述纤维化疾病为肺纤维化、肝纤维化。13.一种药物，其特征在于：它是由权利要求1～8任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药为活性成分，加上药物上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。14.一种联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分
别给药的权利要求1～8任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药和其它药物，以及药学上可接受的载体；所述其它药物选自化疗药、免疫检查点疗法、激酶抑制剂、表观遗传学靶点抑制剂、聚adp(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(parp)抑制剂。

技术总结
本发明提供了7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。该衍生物是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其同位素化合物、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。本发明化合物对FAK激酶有显著的抑制作用，可以用于制备FAK抑制剂；还可以用于制备预防和/或治疗与FAK活性有关的疾病的药物，如制备预防和/或治疗癌症、纤维化疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或细胞增殖紊乱等疾病的药物。同时，本发明化合物药代动力学良好，具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。


技术研发人员：余洛汀 魏玮
受保护的技术使用者：四川大学
技术研发日：2022.05.18
技术公布日：2022/11/22