包含苯并咪唑衍生物化合物的药物组合物的制作方法

1.本发明涉及一种用于抑制消化性溃疡的发生和/或复发的药物组合物，所述药物组合物含有苯并咪唑衍生物化合物。


背景技术：

2.消化性溃疡是临床最常见的疾病之一，并且引起持续疼痛并干扰患者的日常生活，并且如果不治疗，则它可引起诸如出血和穿孔的严重并发症，或者可能频繁复发。
3.随着生活水平提高和对健康关注的增加，上消化道内窥镜检查得到了广泛的应用，并且随着内窥镜检查设备和诊断技术的发展，上消化道疾病的检测、诊断和治疗方面已经取得了许多进展。
4.然而，由于随着人口老龄化，肌肉骨骼和心血管疾病增加，非甾体类抗炎药物(nsaid)的使用增加，消化性溃疡及其并发症如出血的发生并未减少。特别地，即使消化性溃疡已进行了治疗，但是由于非甾体类抗炎药物的使用增加，消化性溃疡的复发频繁发生。然而，即使应用用于治疗先前消化性溃疡的胃酸分泌抑制剂时，复发性消化性溃疡仍然往往得不到良好治疗，并且如果反复复发，则诸如出血的并发症可能更频繁发生。
5.因此，重要的是，即使在消化性溃疡治疗后服用非甾体类抗炎药物时，也要安全且有效地预防消化性溃疡和/或其复发且无副作用。
6.[现有技术文献]
[0007]
[专利文献]
[0008]
韩国专利号10-1088247


技术实现要素：

[0009]
技术问题
[0010]
本发明的目的是提供一种用于预防消化性溃疡和/或其复发的药物组合物，所述药物组合物含有特戈拉赞(tegoprazan)或其药学上可接受的盐，所述特戈拉赞是由以下式1表示的化合物。
[0011]
[式1]
[0012]
[0013]
技术方案
[0014]
本发明提供了一种用于预防消化性溃疡和/或其复发的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的特戈拉赞(其是由以下式1表示的化合物)、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物、或其混合物，其中所述药物组合物可预防由施用非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡的发生和/或复发。
[0015]
[式1]
[0016][0017]
本发明的药物组合物可有效抑制消化性溃疡和/或其复发。具体地，本发明的药物组合物可长期安全且有效地预防服用非甾体类抗炎药物的受试者中由施用非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡和/或其复发而无副作用。
[0018]
非甾体类抗炎药物在许多情况下长期施用，并且特别地，由于人口老龄化，非甾体类抗炎药物施用的持续时间和频率持续增加。然而，非甾体类抗炎药物可引起消化性溃疡，并且特别是在已经经历消化性溃疡但接受过治疗的受试者的情况下，消化性溃疡更可能由于施用非甾体类抗炎药物而复发，并且其症状可能比先前经历的更严重。
[0019]
本发明的药物组合物具有高安全性，可长期施用而无副作用并且可长期显著有效地预防由于施用非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡发生和/或复发，所述药物组合物含有作为活性成分的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。
[0020]
本发明的药物组合物可显著有效地预防由于施用非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡发生和/或复发，不受cyp2c19遗传多态性影响且无副作用。
[0021]
在本发明中，作为由式1表示的化合物的特戈拉赞也被称为“(s)-4-(5,7-二氟色满-4-基氧基)-n,n,2-三甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺”。
[0022]
当在本说明书中提及特戈拉赞时，其可指特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。因此，在本说明书中，含有特戈拉赞的药物组合物可指含有特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物的组合物。
[0023]
在本发明中，消化性溃疡是胃肠道粘膜的缺损。一般而言，消化性溃疡是指组织上坏死的粘膜缺损通过粘膜肌层延伸至粘膜下层或固有肌层的情况。消化性溃疡可包括发生在胃和/或十二指肠中的溃疡。在本发明中，术语“消化性溃疡”可与术语“胃溃疡”和/或“十二指肠溃疡”、术语“胃和/或十二指肠溃疡”和术语“胃/十二指肠溃疡”互换使用。
[0024]
在本发明中，术语“受试者”可指包括人的哺乳动物，并且具体地可指人。在本发明
中，受试者可以是处于发展与非甾体类抗炎药物相关的消化性溃疡(胃溃疡和/或十二指肠溃疡)风险的人。例如，受试者可以是需要持续服用非甾体类抗炎药物的人。
[0025]
在本发明的实例中，受试者可以是在施用所述药物组合物之前经历过至少一次消化性溃疡、但已进行了治疗的人。具体地，受试者可以是在施用所述药组合物之前经历过至少一次消化性溃疡、但已进行了治疗并且处于发展与非甾体类抗炎药物相关的消化性溃疡的高风险的人。在本发明中，消化性溃疡的发作或治疗可通过内窥镜检查来确定。
[0026]
在本发明的实例中，当通过内窥镜检查确认上消化道(如胃或十二指肠)中存在溃疡和/或出血病变时，可确定消化性溃疡已经发生。例如，当通过内窥镜检查诊断根据sakita-miwa分类的活动期(a1和/或a2)或愈合期(h1和/或h2)时，可确定消化性溃疡已经发生。
[0027]
在本发明的实例中，当通过内窥镜检查未确认消化道(如胃或十二指肠)中存在溃疡和/或出血病变或通过内窥镜检查确认仅溃疡瘢痕时，可确定消化性溃疡未发生。例如，当通过内窥镜镜检查未确认根据sakita-miwa分类方法的瘢痕期(s1和/或s2)或存在溃疡和/或出血病变时，可确定未发展消化性溃疡。
[0028]
在本发明中，术语“溃疡瘢痕”可指其中因溃疡损伤的诸如粘膜和肌肉层的组织得到恢复并且再生的上皮仅保持红色并在中心显示红色瘢痕或小的淡化斑点的淡化瘢痕。
[0029]
在本发明的实例中，当存在胃灼热、胃酸反流和/或上腹疼痛或不适时，可确定消化性溃疡已经发生。
[0030]
在本发明的实例中，当未出现胃灼热、胃酸反流和上腹疼痛或不适的症状时，可确定消化性溃疡未发生或者已进行了治疗。
[0031]
在本发明中，表述“预防消化性溃疡和/或其复发”可包括预防消化性溃疡和/或其复发，或抑制或延迟消化性溃疡和/或其复发。例如，表述“预防消化性溃疡”可包括预防、抑制或延迟受试者中消化性溃疡的发作，并且表述“预防消化性溃疡的复发”可包括预防、抑制或延迟经历消化性溃疡、但已进行了治疗的受试者中消化性溃疡的发作。受试者可以是处于发展与非甾体类抗炎药物相关的消化性溃疡风险的人。具体地，受试者可以是需要持续服用非甾体类抗炎药物的人。
[0032]
本发明提供了一种用于预防消化性溃疡和/或其复发的药物组合物，所述药物组合物含有特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂或其混合物，其中所述消化性溃疡和/或其复发可由施用非甾体类抗炎药物引起。
[0033]
在本发明的实例中，所述药物组合物用于通过向受试者施用药物组合物来预防消化性溃疡和/或其复发，所述药物组合物含有以特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg至50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物，其中所述消化性溃疡和/或其复发可由施用非甾体类抗炎药物引起。具体地，所述药物组合物可含有以特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg至50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。在本发明中，“以特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg至50mg的量”可与“基于特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg至50mg的量”互换使用。
[0034]
在本发明的实例中，受试者可以是在施用所述药物组合物之前经历过至少一次消化性溃疡的人。具体地，受试者可以是在施用所述药物组合物之前通过内窥镜检查至少一次、两次、或两次或更多次被诊断患有消化道(如胃和/或十二指肠)溃疡的人。更具体地，受
试者可以是在施用所述药物组合物之前5年内通过内窥镜检查至少一次、至少两次或至少三次被诊断患有消化道溃疡(如胃和/或十二指肠溃疡)的人。例如，受试者可以是在施用所述药组合物之前5年内通过内窥镜检查被诊断患有根据sakita-miwa分类的活动期(a1和/或a2)或愈合期(h1和/或h2)溃疡或在施用所述药组合物之前5年内经历由于溃疡所致的胃灼热、胃酸反流和/或上腹疼痛或不适的人。
[0035]
在本发明的实例中，在施用所述药物组合物之前，受试者所经历的消化性溃疡的程度、发作次数、持续时间和/或原因可能是不同的。例如，在施用所述药物组合物之前，受试者所经历的消化性溃疡可由施用非甾体类抗炎药物引起或与施用非甾体类抗炎药物无关。
[0036]
在本发明的实例中，受试者可以是在消化性溃疡发作后且施用所述药物组合物之前其消化性溃疡已进行了治疗的人。具体地说，受试者曾经患过消化性溃疡，但可以是在施用所述药物组合物之前通过内窥镜检查已被确定为处于在消化道(如胃或十二指肠)中不存在溃疡和出血病变或仅存在溃疡瘢痕的状态。更具体地说，如在施用所述药物组合物之前、特别是在施用所述药物组合物之前4周(例如，2周)内、在消化性溃疡诊断后通过内窥镜检查所确定，受试者可处于在消化道(如胃或十二指肠)中不存在溃疡和出血病变或仅存在溃疡瘢痕的状态，或者受试者可以是在施用所述药物组合物之前未表现出诸如胃灼热、胃酸反流和上腹疼痛或不适的症状的人。例如，在施用所述药物组合物之前，作为通过内窥镜检查确认的结果，受试者可处于不存在溃疡和出血病变的状态，或者处于根据sakita-miwa分类的瘢痕状态(s1和/或s2)，或者可以是未表现出诸如胃灼热、酸反流、上腹疼痛或不适的症状的人。
[0037]
本发明的药物组合物可有效预防消化性溃疡的复发，无论在施用所述药组合物之前受试者所述经历的消化性溃疡的程度、持续时间、发作次数或原因如何。例如，本发明的药物组合物可有效预防、延迟或抑制消化性溃疡的复发，无论在施用所述药组合物之前受试者所述经历的消化性溃疡的严重程度、持续时间、发作次数或原因如何。
[0038]
在本发明的实例中，受试者可以是患有潜在疾病的人。例如，受试者可以是患有肌肉骨骼病症作为潜在疾病的人。
[0039]
在本发明的实例中，所述药物组合物可用于与非甾体类抗炎药物共同施用。具体地说，所述药物组合物可与非甾体类抗炎药物共同施用。本发明的药物组合物可与非甾体类抗炎药物共同施用，以长期有效且安全地预防由于施用非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡发生和/或复发。此外，不仅在受试者未患潜在疾病的情况下，而且在受试者患有潜在疾病的情况下，本发明的药物组合物可长期有效且安全地预防消化性溃疡或其复发且无副作用。
[0040]
此外，即使当本发明的药物组合物与非甾体类抗炎药物共同施用时，所述组合物和非甾体类抗炎药物中的每一者的药代动力学特征可不受影响。例如，即使当本发明的药物组合物与非甾体类抗炎药物共同施用时，它也可表现出足够的药理学作用，而不破坏所述药物组合物的活性成分特戈拉赞和非甾体类抗炎药物中的每一者的功效。
[0041]
在本发明的实例中，所述药物组合物和非甾体类抗炎药物可各自独立地以单独单位剂型配制并共同施用。可替代地，在本发明的实例中，所述药物组合物还可以含有非甾体类抗炎药物的单一单位剂型配制。具体地说，所述药物组合物和非甾体类抗炎药物可以组
合(复合)制剂配制并共同施用。
[0042]
在本发明的实例中，单位剂型可以是片剂或胶囊。例如，当单位剂型为片剂时，片剂可通过将含有药物组合物、非甾体类抗炎药物或其混合物的混合物或颗粒压片来制备。例如，当单位剂型为胶囊时，胶囊可以是填充有含有药物组合物、非甾体类抗炎药物或其混合物的颗粒、丸粒或片剂的胶囊，并且在这种情况下，片剂可以是微型片剂。
[0043]
在本发明中，术语“单位剂型”可与术语“单位制剂”互换使用。
[0044]
在本发明的实例中，受试者可以是服用非甾体类抗炎药物持续4周或更长时间、或8周或更长时间、具体地说10周或更长时间、更具体地说12周或更长时间、甚至更具体地说24周或更长时间的人。
[0045]
在本发明的实例中，所述药物组合物和非甾体类抗炎药物可同时、或依次、或以小于1天的时间间隔分别施用于受试者。具体地说，所述药物组合物可与非甾体类抗炎药物同时施用，或者可在施用非甾体类抗炎药物之前或之后连续施用。
[0046]
在本发明的实例中，在药物组合物待与非甾体类抗炎药物同时施用的情况下，所述药物组合物和非甾体类抗炎药物可以单独单位剂型配制并同时施用，或者所述药物组合物和非甾体类抗炎药物可以单一单位剂型配制并同时施用。
[0047]
在本发明的实例中，所述药物组合物和非甾体类抗炎药物可共同施用持续4周或更长时间、或8周或更长时间、具体地说10周或更长时间、更具体地说12周或更长时间。例如，所述药物组合物可与非甾体类抗炎药物共同施用12至24周。
[0048]
由于本发明的组合物与非甾体类抗炎药物共同施用，因此可有效地预防由非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡和/或其复发。
[0049]
在本发明的实例中，受试者可以是在施用所述药物组合物之前服用非甾体类抗炎药物的人。具体地说，受试者可以是从施用所述药物组合物之前4周服用非甾体类抗炎药物的人。例如，非甾体类抗炎药物可从施用所述药物组合物之前4周施用于受试者，然后所述药物组合物和非甾体类抗炎药物可共同施用4至24周。
[0050]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物可口服施用于受试者。
[0051]
在本发明的实例中，向受试者施用非甾体类抗炎药物的原因没有特别限制，并且无论施用非甾体类抗炎药物的原因如何，本发明的组合物都有效地预防由非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡。例如，受试者可以是向其施用非甾体类抗炎药物以控制疼痛的人，具体地说是向其施用非甾体类抗炎药物以控制与慢性肌肉骨骼疾病相关的疼痛的人，更具体地说是向其施用非甾体类抗炎药物以控制与关节炎(如骨关节炎或类风湿性关节炎)相关的疼痛的人。
[0052]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物可以是非选择性非甾体类抗炎药物(非选择性nsaid)、选择性或非选择性cox-2抑制剂(cox-2抑制剂)、阿司匹林或它们的混合物。具体地说，非甾体类抗炎药物可选自水杨酸酯类、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康)衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物(芬那酯类)、选择性cox-2抑制剂(昔布类(coxibs))、磺酰苯胺类(sulfonanilides)、氯尼辛(clonixin)或它们的混合物。更具体地说，非甾体类抗炎药物可包括选自由以下组成的组的一者或多者：丙酸衍生物、乙酸衍生物和选择性cox-2抑制剂(昔布类)。更具体地说，非甾体类抗炎药物可选自乙酰氯芬酸、阿西美辛、阿明洛芬、氨芬酸、阿扎丙宗、阿司匹林、溴芬酸、丁苯羟酸、塞来昔布、水杨酸胆碱、辛诺昔康、氯尼辛、右旋
布洛芬、右旋酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依托度酸、依托昔布、乙水杨胺、联苯乙酸、非诺洛芬、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、水杨酸咪唑、吲哚美辛、异丙基安替比林、酪洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、氯索洛芬、甲氯芬那酸酯、美洛昔康、甲灭酸、莫尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、奈福泮、尼美舒利、奥沙普秦、羟保泰松、培比洛芬、苯基丁氮酮、吡罗昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、罗非考昔、双水杨酯、水杨酸酯、舒林酸、他尼氟酸、替诺昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、伐地昔布、扎托洛芬、水杨酸、美洛昔康、伊索昔康、屈噁昔康、氟芬那酸、托芬那酸、罗美昔布、非罗昔布、帕瑞昔布、它们的药学上可接受的盐或它们的混合物。在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物可包括但不限于选自由萘普生、乙酰氯芬酸和塞来昔布组成的组的至少一者。
[0053]
在本发明的实例中，表述“预防消化性溃疡和/或其复发”意指在非甾体类抗炎药物的持续施用期间或施用完成后，在一定时间段内或持续保持不存在溃疡或出血病变的状态。具体地说，表述“预防消化性溃疡和/或其复发”意指在非甾体类抗炎药物的持续施用期间或施用完成后，在一定时间段内或持续保持通过内窥镜检查未确认消化道中存在溃疡和出血病变或通过内窥镜检查仅观察到溃疡瘢痕的状态。例如，表达“预防消化性溃疡和/或其复发”意指在非甾体类抗炎药物的持续施用期间或施用完成后，在一定时间段内或持续保持通过内窥镜检查未确认消化道中存在溃疡和出血病变的状态或根据sakita-miwa分类被分类为瘢痕期(s1和/或s2)的状态。
[0054]
在本发明的实例中，表述“预防消化性溃疡和/或其复发”意指在非甾体类抗炎药物的持续施用期间或施用完成后，在一定时间段内或持续保持未出现由消化性溃疡引起的症状的状态。例如，表述“预防消化性溃疡和/或其复发”意指在非甾体类抗炎药物的持续施用期间或施用完成后，在一定时间段内或持续保持未出现由消化性溃疡引起的胃灼热、胃酸反流或上腹疼痛或不适的状态。
[0055]
本发明提供了一种用于预防胃溃疡或十二指肠溃疡和/或其复发的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂或其混合物，其中所述胃溃疡或十二指肠溃疡和/或复发可由施用非甾体类抗炎药物引起。
[0056]
在本发明的实例中，所述药物组合物可含有以特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg至50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。具体地说，所述药物组合物可含有以特戈拉赞计为25mg或50mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐。
[0057]
在本发明的实例中，所述药物组合物可每天一次施用。具体地说，特戈拉赞可每天施用一次，持续4周至24周，具体地说每天一次地持续4周至12周。具体地说，含有以特戈拉赞计为25mg或50mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物可每天施用一次，持续4周至24周，更具体地说每天一次地持续4周至12周。
[0058]
在本发明的实例中，所述药物组合物可以单位剂型配制，并且在其以诸如片剂或胶囊的单位剂型配制的情况下，所述单位剂型可每天施用一次，不管饮食如何。具体地，含有以特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg至50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物的药物组合物可以单位剂型配制。
[0059]
在本发明的实例中，所述药物组合物可以与非甾体类抗炎药物分开的单位剂型配
制。在这种情况下，所述药物组合物和非甾体类抗炎药物可同时、或连续、或以小于1天的时间间隔分别施用于受试者。具体地说，所述药物组合物可与非甾体类抗炎药物同时施用，或者可在施用非甾体类抗炎药物之前或之后连续施用。
[0060]
在本发明的实例中，所述药物组合物可以含有非甾体类抗炎药物的单一单位剂型配制，并同时施用于受试者。
[0061]
在药物组合物以诸如片剂或胶囊的单位剂型配制的情况下，所述单位剂型可每天施用一次，并且可在不管饮食如何的情况下施用。更具体地说，含有以特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg至50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物的药物组合物可以单位剂型配制，并且在所述药物组合物以诸如片剂或胶囊的单位剂型配制的情况下，所述单位剂型可每天施用一次，并且可在不管饮食如何的情况下施用。
[0062]
在本发明的实例中，术语“药学上可接受的盐”是指与任何无机或有机酸或碱形成的盐，所述盐不会对受试者造成严重刺激并且不会损害化合物的生物活性和物理性质。作为盐，可使用本领域常用的盐，如由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐或由游离碱形成的碱加成盐。具体地说，药学上可接受的盐可以是选自由以下组成的组的酸加成盐：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物盐、氢溴酸盐/溴化物盐、氢碘化物盐/碘化物盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
[0063]
可替代地，药学上可接受的盐的具体实例包括碱金属盐，诸如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；铵盐；和有机碱盐，诸如三乙胺盐、二异丙胺盐或环己胺盐。药学上可接受的盐可具体地是碱金属盐，更具体地是钠盐。
[0064]
然而，药学上可接受的盐不限于上文列出的那些，并且任何常规盐都可无限制地使用，只要它是可表现出特戈拉赞的药理学活性的盐。具体地说，药学上可接受的盐可以是特戈拉赞吡酮酸盐或特戈拉赞苹果酸盐。
[0065]
根据本发明用于预防消化性溃疡和/或其复发的含有特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物的药物组合物还可含有药学上可接受的添加剂或常用的合适载体、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或稀释剂。
[0066]
如本文所用，术语“药学上可接受的添加剂”可包括载体、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或稀释剂，它们不刺激生物体并且不损害待注射的化合物的生物活性和性质。在本发明中可使用的添加剂的种类没有特别限制，并且可使用本领域中通常使用的任何药学上可接受的添加剂。添加剂的非限制性实例包括甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁或它们的混合物。此外，如果需要，可添加和使用其它常规添加剂，如抗氧化剂、缓冲剂和/或抑菌剂。
[0067]
根据本发明，用于预防消化性溃疡和/或其复发的含有特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物可配制用于口服施用。具体地说，所述药物组合物可配制为片剂或胶
囊。除非有矛盾，否则片剂或胶囊可与如上所述相同。
[0068]
本发明提供了一种用于共同施用以用于预防消化性溃疡的发生和/或复发的药物组合物，所述药物组合物含有：非甾体类抗炎药物；和特戈拉赞或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物可长期有效且安全地预防由施用非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡或其复发而无副作用。
[0069]
在本发明的实例中，用于共同施用的药物组合物可含有以特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg至50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。具体地，用于共同施用的药物组合物可含有以特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg或50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。
[0070]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可分开配制。在这种情况下，非甾体类抗炎药物的单位剂型和特戈拉赞或其药学上可接受的盐的单位剂型可同时、依次或以小于1天的时间间隔分别施用于受试者。受试者可以是经历了消化性溃疡、但在施用用于共同施用的药物组合物之前处于消化性溃疡已进行了治疗的状态的受试者。在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可独立配制成片剂或胶囊。除非有矛盾，否则片剂或胶囊可与如上所述相同。
[0071]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可以单一单位剂型配制并同时施用于受试者。受试者可以是经历了消化性溃疡、但在施用用于共同施用的药物组合物之前处于消化性溃疡已进行了治疗的状态的受试者。在本发明的实例中，单位剂型可以是片剂或胶囊。除非有矛盾，否则片剂或胶囊可与如上所述相同。
[0072]
本发明提供了一种用于预防消化性溃疡和/或其复发的组合，所述组合含有：非甾体类抗炎药物；和特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。
[0073]
所述组合可长期有效且安全地预防由非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡和/或其复发。
[0074]
在本发明的实例中，所述组合可含有非甾体类抗炎药物；和以特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg至50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。具体地说，所述组合可含有非甾体类抗炎药物；和以特戈拉赞计为25mg或50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。
[0075]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可同时、依次施用于受试者，或以小于1天的时间间隔独立地施用。
[0076]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可以单独单位剂型配制，或者可以单一单位剂型配制。
[0077]
除非有矛盾，否则单位剂型、受试者等可与如上所述基本相同。
[0078]
本发明提供了一种通过向受试者施用药学有效量的本发明药物组合物来预防消化性溃疡的方法，所述药物组合物含有特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。
[0079]
本发明提供了一种通过向经历了消化性溃疡、但其消化性溃疡已进行了治疗的受
试者施用药学有效量的本发明药物组合物来预防消化性溃疡复发的方法，所述药物组合物含有特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。
[0080]
在上述方法中，除非有矛盾，否则本发明的药物组合物、受试者、消化性溃疡等基本上与如上所述相同。
[0081]
根据本发明的方法，即使与所述药物组合物共同施用非甾体类抗炎药物，也有可能长期安全且有效地预防由非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡和/或其复发且无副作用。
[0082]
在本发明中，术语“药学有效量”是指足以以适用于任何医学治疗的合理益处/风险比治疗疾病的量。药物组合物的药学有效量水平可根据以下因素确定：包括患者的类型、疾病的严重程度、药物的活性、对药物的敏感性、施用持续时间、施用途径、排泄率、治疗持续时间和与所述组合物组合使用的药物、以及医学领域中众所周知的其它因素。重要的是，鉴于所有上述因素，以可表现出最大效果而不引起副作用的最小量施用组合物，并且这种量可由本领域技术人员容易地确定。
[0083]
在根据本发明的预防方法中，有可能通过向受试者每天一次施用以特戈拉赞(游离碱形式)计为25至50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物来长期有效且安全地预防由于施用非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡发生或复发。具体地说，有可能通过向受试者每天一次施用以特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg或50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物来长期有效且安全地预防由于施用非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡发生或复发。
[0084]
本发明提供了一种通过共同施用特戈拉赞或其药学上可接受的盐与非甾体类抗炎药物来预防消化性溃疡和/或其复发的方法。
[0085]
在本发明的方法中，特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物可每天一次地以特戈拉赞(游离碱形式)计为25mg至50mg、具体地说以特戈拉赞计为25mg或50mg的量与非甾体类抗炎药物一起共同施用于经历了消化性溃疡、但其消化性溃疡在施用特戈拉赞或其药学上可接受的盐之前已进行了治疗的受试者。
[0086]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可同时或依次施用于受试者，或者可以1天内的时间差独立地施用。
[0087]
在本发明的实施方案中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可同时、依次或以小于1天的时间间隔独立地施用于受试者。
[0088]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可以单独单位剂型配制，或者可以单一单位剂型配制。
[0089]
除非有矛盾，否则药物组合物、单位剂型、受试者、消化性溃疡等可与如上所述基本相同。
[0090]
本发明提供了本发明的药物组合物用于预防消化性溃疡的用途，所述药物组合物含有特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。
[0091]
本发明提供了本发明的药物组合物用于通过向经历了消化性溃疡、但已进行了治疗的受试者施用来预防消化性溃疡复发的用途，所述药物组合物含有特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。
[0092]
在本发明的用途中，所述药物组合物含有以特戈拉赞(游离碱形式)计为25至50mg、具体地说以特戈拉赞计为25mg或50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物，并且可每天施用一次，从而长期有效且安全地预防由于施用非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡发生或复发。
[0093]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可同时、依次或以小于1天的时间间隔独立地施用于受试者。
[0094]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可以单独单位剂型配制，或者可以单一单位剂型配制。
[0095]
除非有矛盾，否则药物组合物、单位剂型、受试者、消化性溃疡等可与如上所述基本相同。
[0096]
本发明提供了所述药物组合物用于预防消化性溃疡和/或其复发的用途，所述药物组合物含有非甾体类抗炎药物；和特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。
[0097]
在本发明的用途中，所述药物组合物含有以特戈拉赞(游离碱形式)计为25至50mg、具体地说以特戈拉赞计为25mg或50mg的量的特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物，并且可每天施用一次，从而长期有效且安全地预防由于施用非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡发生或复发。
[0098]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可同时、依次或以小于1天的时间间隔独立地施用于受试者。
[0099]
在本发明的实例中，非甾体类抗炎药物和特戈拉赞或其药学上可接受的盐可以单独单位剂型配制，或者可以单一单位剂型配制。
[0100]
除非有矛盾，否则药物组合物、单位剂型、受试者、消化性溃疡等可与如上所述基本相同。
[0101]
除非有矛盾，否则本发明的药物组合物中提及的特征可同样适用于用于共同施用的药物组合物、所述组合、所述预防方法和所述用途。
[0102]
[有益效果]
[0103]
本发明涉及一种用于预防消化性溃疡和/或其复发的药物组合物，所述药物组合物含有特戈拉赞、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其混合物。所述药物组合物可长期有效且安全地预防由施用非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡和/或其复发。
附图说明
[0104]
图1示意性地示出使用本发明的药物组合物进行的临床试验程序。
具体实施方式
[0105]
在下文中，将参考实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例用于更详细地描述本发明，并且本发明的范围不受这些实施例的限制。
[0106]
制备实施例1：药物制剂(1)-25mg特戈拉赞片剂的制备
[0107]
将剂型制备成含有25mg的(s)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2h-色烯-4-基)氧基]-n,
n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺作为活性组分。将所述活性成分与甘露醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合。基于最终剂型的总重量以1至99wt％(甘露醇：25mg，和微晶纤维素：40mg)的量包含填充剂，并且基于最终剂型的总重量以1至20wt％(交联羧甲基纤维素钠：5mg)的量包含崩解剂。
[0108]
通过添加含有羟丙基纤维素和纯化水的粘合剂溶液将混合物制粒，并且基于活性成分的重量以4至40wt％(4mg羟丙基纤维素)的量使用粘合剂。
[0109]
将颗粒干燥，然后进行分级，并将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁添加至颗粒中并混合在一起。
[0110]
基于最终剂型的总重量以1至10wt％(1mg胶体二氧化硅)的量使用稀释剂，并且基于最终剂型的总重量以1至10wt％(1mg硬脂酸镁)的量使用润滑剂。将所得混合物压缩成片剂。
[0111]
用膜包衣剂将片剂包衣。基于最终剂型的总重量以2至6wt％(3mg)的量使用包衣剂。
[0112]
制备实施例2：25mg特戈拉赞的安慰剂
[0113]
以与制备实施例1相同的方式制备了25mg特戈拉赞的安慰剂，除了未使用活性成分特戈拉赞。
[0114]
制备实施例3：15mg兰索拉唑制剂的制备
[0115]
对于兰索拉唑制剂，使用了从第一制药有限公司(jeil pharmaceutical co.,ltd.)购买的15mg lanston胶囊(15mg兰索拉唑)。
[0116]
制备实施例4：15mg兰索拉唑的安慰剂
[0117]
以与lanston胶囊制备方法相同的方式制备了15mg兰索拉唑的安慰剂，除了没有使用活性成分兰索拉唑，并添加了药学上可接受的赋形剂。
[0118]
实施例1
[0119]
1.受试者的选择
[0120]
为了评价特戈拉赞在需要持续服用非甾体类抗炎药物(nsaid)的患者中的安全性和胃十二指肠溃疡预防效果，设计了一项随机、双盲、活性剂对照临床试验。
[0121]
纳入标准
[0122]
除非另外说明，否则此临床试验中纳入的试验受试者满足以下选择标准。
[0123]
(1)获得书面同意之日起为20周岁或以上的受试者；
[0124]
(2)年龄在60岁或以上或20岁或以上并且在筛查访视时具有胃十二指肠溃疡(胃溃疡和/或十二指肠溃疡)病史的受试者
[0125]-胃十二指肠溃疡史是指在筛查时进行的上消化道内窥镜检查确认瘢痕或在过去的医疗记录中通过内窥镜检查结果确认了诊断的情况；
[0126]
(3)由于肌肉骨骼疾病(例如，骨关节炎、类风湿性关节炎等)，在随机分组后需要连续服用非甾体类抗炎药物(非选择性nsaid、cox-2选择性抑制剂)24周或以上且不改变药物的类型和剂量的受试者
[0127]-包括服用吲哚美辛、萘普生、乙酰氯芬酸、双氯芬酸、吡罗西康、美洛昔康、布洛芬、氯索洛芬、塞来昔布等的受试者，并且不包括服用对乙酰氨基酚和阿司匹林的受试者(然而，不排除服用低剂量阿司匹林的受试者)；
[0128]
(4)能够理解并遵循说明书并且能够参与整个临床试验期的受试者；
[0129]
(5)自愿决定参加并书面同意参加临床试验的受试者；以及
[0130]
(6)医学上不能生育或者同意在临床试验期间使用医学上有效的避孕方法的受试者。
[0131]
排除标准
[0132]
符合下列标准中任一项的受试者被排除在此临床试验之外。
[0133]
(1)在筛查时进行的上消化道内窥镜检查中确认为患有对应于根据sakita-miwa分类的活动期(a1、a2)和愈合期(h1、h2)的胃十二指肠溃疡的受试者；
[0134]
(2)在筛查时进行的上消化道内窥镜检查中被确认为患有胃肠道出血、穿孔、食管狭窄、溃疡狭窄、幽门狭窄、食管胃静脉曲张、长节段巴雷特食管(lsbe)超过3cm、食管中所有等级的发育不良改变以及恶性肿瘤的受试者；
[0135]
(3)具有诸如吞咽痛、疼痛、吞咽困难、出血、体重减轻、贫血和血便(痔疮除外)的症状的受试者，所述症状是可指示胃肠道的恶性疾病的“警示症状”[0136]
(然而，在显示警示症状的受试者中，通过内窥镜检查诊断为肿瘤阴性的受试者可包括在内)；
[0137]
(4)先前接受过可影响胃酸分泌的严重手术如上消化道导管切除、胃酸分泌抑制、胃粘膜切除等的受试者
[0138]
(简单穿孔手术、掌指切除术(metacarpophal ectomy)、胆囊切除术和使用腹腔镜检查的良性肿瘤切除除外)；
[0139]
(5)被诊断患有或具有佐林格-埃里森综合征(zolinger-ellison syndrome)或其它胃酸分泌病症病史的受试者；
[0140]
(6)具有严重、不受控制的高血压(筛查时sidbp≥110mmhg或sisbp≥180mmhg)的患者；
[0141]
(7)患有严重心力衰竭、充血性心力衰竭(nyha ii至iv)、缺血性心脏病(不稳定型心绞痛、心肌梗死)、外周动脉疾病或脑血管疾病，或接受了冠状动脉搭桥术(cabg)治疗以及经判断不能施用非甾体类抗炎药物的患者；
[0142]
(8)具有严重血液异常或凝血障碍的受试者；
[0143]
(9)患有炎性疾病(炎性肠病如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎、胰腺炎等)的受试者；
[0144]
(10)在筛查时进行的测试中对幽门螺旋杆菌确认为阳性的受试者；
[0145]
(11)在试验期间需要持续服用皮质类固醇、抗血栓剂和抗凝血剂的受试者
[0146]
(然而，允许服用低剂量的阿司匹林(每天100mg或更少)，其是用于在参与临床试验之前预防心血管疾病的目的)；
[0147]
(12)具有临床上显著的肝损伤(ast、alt、alp、y-ct和总胆红素水平均高于各实验室正常范围上限的两倍以上)的患者；
[0148]
(13)具有临床上显著的肾损伤(血液中肌酐水平高于各实验室正常范围上限的两倍以上)的患者；
[0149]
(14)具有临床上显著异常的ecg的受试者；
[0150]
(15)最近5年具有恶性肿瘤病史的受试者
[0151]-被诊断为肿瘤完全缓解(cr，pcr)、自诊断之日起5年或以上无复发的受试者，以
及经内窥镜胃粘膜切除(粘膜切除(emr)，粘膜下剥离(esd))完全切除肿瘤后3年以上无复发的受试者可纳入；
[0152]
(16)对计划在临床试验期间组合使用的临床试验药物和苯并咪唑或非甾体类抗炎药物组分具有过敏反应和病史的患者；
[0153]
(17)具有哮喘、鼻炎、鼻息肉、血管性水肿、荨麻疹或对阿司匹林或其它非甾体类抗炎药物(包括cox-2抑制剂)过敏反应的病史的患者；
[0154]
(18)服用含有hiv蛋白酶抑制剂(阿扎那韦或奈非那韦)或利匹韦林的患者；
[0155]
(19)在参与临床试验期间计划手术的需要住院或需要手术治疗的受试者；
[0156]
(20)参加了其它临床试验并在基于用于此临床试验的药物施用开始日期的4周内施用了用于其它临床试验的药物的受试者
[0157]-研究者确定不会对此临床试验的功效和安全性评价产生影响的已参加或正在参加非介入性研究(非介入性研究如观察性研究、问卷调查等)的临床试验受试者可参加此临床试验
[0158]-在书面同意参加其它临床试验后未施用临床试验药物的情况下退出筛查的受试者可参加此临床试验；
[0159]
(21)妊娠或哺乳期女性；
[0160]
(22)具有酗酒史的患者；
[0161]
(23)除上述外，经医学判断有临床显著发现而认为不适合此测试的受试者。
[0162]
2.临床试验设计
[0163]
所述临床试验通过双盲、随机化、活性药物对照、多中心临床试验方法进行，并且临床试验程序可在图1中示意性地说明。
[0164]
针对临床试验访视的受试者在访视第一天(访视1)按照商定的顺序被分配筛查编号，并进行筛查测试(内窥镜检查)，并且通过既往病史和胃镜检查选择试验受试者。将所选临床试验受试者随机分配(访视2)并分成2组(每组195人)。
[0165]
向各组施用药物持续24周，并进行内窥镜检查。
[0166]
3.施用剂量和方法
[0167]
如表1所示，向两个分类组施用一个片剂和一个胶囊。
[0168]
[表1]
[0169]
测试组制备实施例1 制备实施例4对照组制备实施例2 制备实施例3
[0170]
如以上表1所示，向测试组口服施用25mg-特戈拉赞片剂(制备实施例1)/15-mg兰索拉唑安慰剂(制备实施例4)，并且向对照组口服施用25-mg特戈拉赞安慰剂(制备实施例2)/15-mg兰索拉唑胶囊(制备实施例3)。
[0171]
在临床试验期间，根据针对每个受试者开处方的剂量和方案向随机分配至每组的受试者施用非甾体类抗炎药物，并且还从开始施用之日起准备临床试验受试者的每日记录。从开处方的第二天(第1天)起的特定时间每天一次向随机分配至每组的受试者施用开处方的临床试验药物。试验受试者日记从临床试验药物开始施用之日时准备。
[0172]
在访视以进行上消化道内窥镜检查当天，在不服用非甾体类抗炎药物和临床试验药物的情况下访视。
[0173]
第4周(访视3)、第12周(访视4)和第24周(访视5)，每位受试者空腹访视，不服用临床试验药物。在访视3和访视4时，在计划的检查后，施用新开处方的临床试验药物和已经施用(或新开处方)的非甾体类抗炎药物。
[0174]
在药物施用24周时访视，以检查上消化道内窥镜检查时是否发生溃疡，并且进行不良反应、临床实验室测试(血液学、血液化学、凝血、尿液测试等)、生命力测试(坐姿血压、心率、体温)、心电图、身体检查以及症状评价等。临床试验受试者在服用临床试验药物达24周后进入安全性f/u(随访期)，并且在最后一次施用后2周进行随访观察(电话或访视)。
[0175]
4.功效评价
[0176]
a.初步功效评价
[0177]
24周后发展胃溃疡和/或十二指肠溃疡的受试者的百分比(％)：
[0178]
临床试验药物施用24周后作为上消化道内窥镜检查的结果发展胃溃疡和/或十二指肠溃疡的受试者的百分比(％)
[0179]
＝(在施用临床试验药物24周后发展胃溃疡和/或十二指肠溃疡的受试者的数量/在施用临床试验药物24周后接受上消化道内窥镜检查的受试者的数量)x100
[0180]
当作为内窥镜检查的结果，受试者被诊断患有对应于根据sakita-miwa分类的活动期(a1、a2)和愈合期(h1、h2)的胃溃疡和/或十二指肠溃疡时，认为所述受试者已发展了胃溃疡和/或十二指肠溃疡。
[0181]
[表2]
[0182]
sakita-miwa分类
[0183]
[0184][0185]
b.次要功效评价变量
[0186]
在4周、12周和24周后没有与施用nsaid相关的胃肠道症状的受试者的百分比(％)
[0187]
(1)无胃灼热的受试者的百分比(％)
[0188]
(2)无胃酸反流的受试者的百分比(％)
[0189]
(3)无上腹疼痛或不适的受试者的百分比(％)。
[0190]
5.额外的评价变量
[0191]
与基线相比，在4周、12周和24周后血红蛋白(hb)浓度的变化
[0192]
在施用临床试验药物后4周、12周和24周检查血红蛋白(hb)浓度的基线值和平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值。
[0193]
6.亚组分析和评价
[0194]
a.根据胃十二指肠溃疡病史的胃十二指肠溃疡的发生率(％)
[0195]
在施用临床试验药物后24周检查根据胃十二指肠溃疡病史的胃十二指肠溃疡的发生率。
[0196]
b.取决于非选择性nsaid和cox-2选择性抑制剂的胃十二指肠溃疡的发生率(％)
[0197]
在施用临床试验药物后24周检查取决于非选择性nsaid和cox-2选择性抑制剂施用的胃十二指肠溃疡的发生率。
[0198]
c.取决于共同施用小剂量阿司匹林的胃十二指肠溃疡的发生率(％)
[0199]
在施用临床试验药物后24周检查取决于共同施用小剂量阿司匹林的胃十二指肠溃疡的发生率。
[0200]
7.安全性评价
[0201]
不良反应、临床实验室测试(血液学测试、血液化学测试、凝血测试和尿液测试)、生命体征(坐姿血压、心率和体温)、心电图以及身体检查
[0202]
a.不良反应
[0203]
检查发展不良反应、不良药物反应、严重不良反应和严重不良药物反应的临床试验受试者的数量，以及不良反应、不良药物反应、严重不良反应和严重不良药物反应的发生率。
[0204]
b.临床实验室测试
[0205]
对于有关血液学、血液化学、凝血和尿液测试项目的连续数据，检查了在施用临床试验药物之前和施用期间最后一次访视时的平均值、标准偏差、最大值和最小值。对于分类数据，位移表根据频率和百分比进行检查。
[0206]
c.生命体征
[0207]
对于生命体征(坐姿收缩压、坐姿舒张压、心率和体温)，检查了在施用临床试验药物之前和施用期间最后一次访视时的平均值、标准偏差、最小值和最大值。
[0208]
d.心电描记术
[0209]
对于ecg，将施用临床试验药物之前和施用期间最后一次访视时的心电描记术结果在位移表上以频率和百分比表示并进行检查。
[0210]
e.身体检查
[0211]
对于身体检查，将施用临床试验药物之前和施用期间最后一次访视时的各身体检查项目的结果在位移表上以频率和比率表示并进行检查。
[0212]
实施例2
[0213]
为了确认特戈拉赞对由非甾体类抗炎药物(nsaid)诱导的消化性溃疡的作用，对特戈拉赞在由作为非甾体类抗炎药物的萘普生诱导的急性消化性溃疡动物模型中的抗溃疡活性进行了评价，并将特戈拉赞的抗溃疡作用与埃索美拉唑的抗溃疡作用进行了比较。
[0214]
具体地说，将特戈拉赞(0.1至10mg/kg)和埃索美拉唑(0.3至30mg/kg)中的每一者口服施用于已禁食72小时的每只sd大鼠。30分钟后，以2小时的间隔向每只大鼠口服施用萘普生(30mg/kg)三次。最后一次施用萘普生后四小时，收集每只大鼠的胃。
[0215]
因此，可确认，特戈拉赞在萘普生诱导的消化性溃疡模型中显示优异的抗溃疡活性，并且特戈拉赞的功效(ed
50
，0.123mg/kg)优于埃索美拉唑的功效(ed
50
，4.116mg/kg)。
[0216]
因此，可确认，特戈拉赞可预防由非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡。
[0217]
实施例3
[0218]
为了评价特戈拉赞与非甾体类抗炎药物之间的药代动力学相互作用，在随机化、开放、重复施用的6组和3期交叉试验中在将特戈拉赞与非甾体类抗炎药物萘普生、乙酰氯芬酸和塞来昔布一起重复施用时评价了药代动力学参数。
[0219]
[群组1]
[0220]
在健康成年男性中评价特戈拉赞和萘普生在单独或组合施用时的药代动力学相互作用。
[0221]
[群组2]
[0222]
在健康成年男性中评价特戈拉赞和乙酰氯芬酸在单独或组合施用时的药代动力
学相互作用。
[0223]
[群组3]
[0224]
在健康成年男性中评价特戈拉赞和塞来昔布在单独或组合施用时的药代动力学相互作用。
[0225]
所述评价的结果在以下表3至8中示出。
[0226]
在以下表3至8中，治疗a表示向其施用单独50mg特戈拉赞，每天1次持续7天的组；治疗b表示向其施用单独500mg萘普生，每天2次持续7天的组；治疗c表示向其共同施用50mg特戈拉赞(每日1次)与500mg萘普生(每日2次)持续7天的组；治疗d表示向其施用单独100mg乙酰氯芬酸，每日2次持续7天的组；治疗e表示向其共同施用50mg特戈拉赞(每日1次)与100mg乙酰氯芬酸(每日2次)持续7天的组；治疗f表示向其施用单独200mg塞来昔布，每日2次持续7天的组；并且治疗g表示向其共同施用50mg特戈拉赞(每日1次)与200mg塞来昔布(每日2次)持续7天的组。
[0227]
(1)特戈拉赞和萘普生
[0228]
以下表3和4示出当施用特戈拉赞和萘普生中的每一者或共同施用特戈拉赞和萘普生时获得的药代动力学参数。
[0229]
[表3]
[0230][0231]
[表4]
[0232][0233]
参考表3和表4，作为将特戈拉赞和萘普生的共同施用与其单独施用进行比较的结果，可确认，共同施用不会影响特戈拉赞和萘普生的药代动力学性质。
[0234]
(2)特戈拉赞和乙酰氯芬酸
[0235]
以下表5和6示出当施用特戈拉赞和乙酰氯芬酸中的每一者或共同施用特戈拉赞和乙酰氯芬酸时获得的药代动力学参数。
[0236]
[表5]
[0237][0238][0239]
[表6]
[0240][0241]
参考表5和表6，作为将特戈拉赞和乙酰氯芬酸的共同施用与其单独施用进行比较的结果，可确认，共同施用不会影响特戈拉赞和乙酰氯芬酸的药代动力学性质。
[0242]
此外，关于乙酰氯芬酸，共同施用与单一施用之间的auc(其反映被人体吸收并到达体循环的药物的总量(程度))的结果相似，并且因此预计不具有临床显著变化。
[0243]
因此，作为将特戈拉赞和乙酰氯芬酸的共同施用与其单独施用进行比较的结果，可确认，共同施用不会影响特戈拉赞和乙酰氯芬酸的药代动力学性质。
[0244]
(3)特戈拉赞和塞来昔布
[0245]
以下表7和8示出当施用特戈拉赞和塞来昔布中的每一者或共同施用特戈拉赞和塞来昔布时获得的药代动力学参数。
[0246]
[表7]
[0247][0248]
[表8]
[0249][0250]
参考表7和表8，作为将特戈拉赞和塞来昔布的共同施用与其单独施用进行比较的结果，可确认，共同施用不会影响特戈拉赞和塞来昔布的药代动力学性质。
[0251]
此外，关于塞来昔布，共同施用与单一施用之间的auc(其反映被人体吸收并到达体循环的药物的总量(程度))的结果相似，并且因此预计在共同施用与单一施用之间不具有临床显著变化。
[0252]
因此，作为将特戈拉赞和塞来昔布的共同施用与其单独施用进行比较的结果，可确认，共同施用不会影响特戈拉赞和塞来昔布的药代动力学性质。