基于影像动态增强模式的乳腺癌化疗疗效预测模型

1.本发明属于医学影像技术领域，具体是涉及一种基于影像动态增强模式的乳腺癌化疗疗效预测模型。


背景技术：

2.女性乳腺癌是全球癌症发病率和死亡率高居不下的主要原因之一，根据2018年全球癌症报告，乳腺癌已经成为第二常见的恶性肿瘤，占女性癌症的比例达到11.6％以上，并且逐年呈现年轻化。
3.针对乳腺癌，除了手术治疗，新辅助化疗也成为临床上一种治疗方式，用于减少肿瘤大小并且能够有效提高治疗的疗效。然而新辅助化疗技术还存在一定的局限性，比如治疗导致患者带瘤时间延长、反复疗效评估导致时间经济成本较大等问题。所以，对患者早期疗效的预测具有一定必要性。病理组织学用mp(miller-payne)分级指标评估对化疗后的组织病理学反应，将化疗后反应分为5个等级。用mp分级指标对新辅助化疗疗效评估相比于临床评价具有更好的准确性。
4.影像诊断是乳腺癌患者早期筛查的常见方式，其中动态对比增强磁共振影像(dynamic contrast enhancement-magnetic resonance imaging，dce-mri)目前被广泛用于乳腺癌患者的检查。通过无创的方式检测并评估体内整个肿瘤，在磁共振影像上通过多序列的信号强度变化来表征造影剂的药代动力学。具有优秀的敏感性和特异性，同时影像还具有高分辨率的形态信息及肿瘤特异性的一些功能信息。
5.dce-mri通过对患者注射造影剂后，获取瘤内或瘤周的血流特性。由于肿瘤异质性的存在，不同患者的肿瘤可能具有不同的信号模式，同一肿瘤内部不同区域也可能存在多种信号模式。对动态增强影像潜在信号模式的分解，有助于解决由于肿瘤异质性对疗效难以精准评估的问题，为患者后续的诊断及个性化治疗提供重要帮助。
6.通常新辅助化疗的周期持续六至八个疗程，所以提早介入并对最终疗效进行预测的具有一定的现实意义。目前更多的疗效预测方法多集中于某一时间点下乳腺影像的特征层面，由于肿瘤内部复杂异质性对影像分析准确性可能造成一定干扰，使得传统影像组学方法对治疗后疗效的预测具有一定的局限性。
7.本发明通过dce-mri中提供的不同组织存在的血流差异性，对肿瘤异质性进一步量化分析，在纵向时间维度下探索不同组织区域潜在的动态增强模式与疗效存在的关联性。融合化疗前与化疗早期(化疗后前两个疗程)肿瘤与腺体的影像，基于潜在的信号模式进行影像分解，在纵向时间下对不同信号模式下的影像特征变化与化疗疗效关系进一步分析并建立针对疗效的预测模型，有效提高了对疗效预测的准确性，为乳腺癌患者早期临床检查及个性化治疗提供参考，具有重要实用价值和意义。


技术实现要素：

8.本发明针对现有方法的不足提供一种基于纵向时间影像动态增强模式的乳腺癌
化疗疗效预测方法，将肿瘤异质性信息进行量化体现，对分解后不同的信号模式下影像的特征进行定量分析，实现对化疗疗效更精准的预测分析。
9.为实现上述目的，本发明采取如下技术方案，包括以下步骤：
10.s1：采集乳腺癌新辅助化疗病例化疗前和早期化疗后dce-mri数据；其中早期化疗为化疗后前两个疗程；
11.s2：对数据进行初步预处理，再对感兴趣区域进行提取；
12.s3：对感兴趣区域影像进行矩阵分解，得到不同动态增强模式影像；
13.s4：提取不同动态增强模式影像的影像组学特征，并计算其化疗前后特征变化率；
14.s5：对影像特征变化率进行特征筛选，选择最优特征构建基于随机森林算法的疗效预测模型。
15.进一步地，s2中数据预处理工作包括：
16.a.对来自不同机型影像进行统一的灰度映射和重采样处理；
17.b.对处理后影像进行减影操作，其中减影图像使用蒙片序列s0和间隔120s后的影像sn的差值。
18.进一步地，s2中对感兴趣区域获取使用半自动分割的方法，分别对影像中肿瘤和腺体的感兴区域进行分割。
19.优选地，所述分割方法具体步骤如下：
20.(1)肿瘤区域的分割：
21.使用参数自适应的空间模糊c均值算法进行肿瘤边缘的粗分割，再使用马尔可夫随机场算法对边缘进一步细分割；
22.最终在三维影像的尺度下，通过对病例一个序列分割得到的模板去点乘其他序列实现对该病例所有序列肿瘤区域的分割。
23.(2)腺体区域的分割
24.基于上一步得到的肿瘤区域，结合灰度变化、边缘检测等处理方法可得到去除肿瘤区域后的影像；
25.通过ostu阈值分割算法，对正常、异常侧的两侧乳房分别进行图像分割，得到两部分感兴趣区域。其中，对于异常侧腺体本文选取肿瘤周围2cm内的腺体区域。
26.进一步地，s4中通过对乳腺影像的分解，得到相应的概率矩阵和信号模式矩阵。本方法基于矩阵分解原理，使用训练好的统一信号模式矩阵，通过矩阵分解逆运算，计算后可以得到每个病例在不同信号模式下的概率矩阵。其中，不同概率矩阵反应了不同信号模式的表达情况。最后，基于各病例的概率矩阵和统一的信号模式矩阵进行计算生成不同动态增强模式影像。
27.进一步地，s4中通过使用python开源的pyradiomics包，提取得到共107维特征。最后基于纵向时间维度，将化疗前后影像的特征一一对应，计算化疗前后每一个维度特征的相对变化率。
28.进一步地，s5中特征筛选包括：
29.(1)无监督学习的特征选择方法
30.使用方差分析法和皮尔逊相关系数法，对小于设定阈值的特征进行剔除。
31.(2)有监督特征选择的方法
32.使用基于随机森林的递归特征消除算法(rf-rfe)对剩余特征集进行特征重要性的排序，最终确定最优子集。
33.进一步地，s5中通过输入最优特征子集到机器学习训练模型中实现对新辅助化疗疗效的预测。其中，输入到模型的数据包括每个病例影像分解后生成的三种信号模式对应的动态增强模式影像。最终获得每种信号模式下，不同区域roi特征变化对疗效的预测结果。
34.本发明的技术效果：
35.本发明基于信号模式对影像进行分解得到不同动态增强模式影像，将肿瘤异质性信息进行量化体现。对分解后不同的信号模式下影像的特征进行定量分析并构建新辅助化疗疗效预测模型，表明在纵向时间下不同区域动态模式的变化与疗效存在紧密的关联性，其模型有效提高了对疗效预测的准确性，可为乳腺癌患者早期临床检查及个性化治疗提供重要参考。
附图说明
36.图1为本发明基于动态增强模式影像对新辅助化疗疗效预测方法的流程图；
37.图2为影像分解使用的信号模式曲线；
38.图3为本发明中dce-mri分解后不同动态增强模式影像；(a)预后无效，(b)预后有效；
39.图4为本发明方法对疗效预测最终得到的受试者工作特征曲线-模式1；
40.图5为本发明方法对疗效预测最终得到的受试者工作特征曲线-模式2；
41.图6为本发明方法对疗效预测最终得到的受试者工作特征曲线-模式3。
具体实施方式
42.为了使发明描述更加清晰易懂，现对涉及的相关名词进行说明：
43.mp：miller&payne，分级病理疗效
44.dce-mri：dynamic contrast enhancement-magnetic resonance imaging，动态对比增强磁共振影像
45.roi：region of interest，感兴趣区域
46.fcm：fuzzy c-means，空间自适应模糊c均值
47.mrf：markov random field，马尔科夫随机场
48.ostu：大津二值化法
49.10-fold cross-validation：十折交叉验证
50.gsm：gridsearch method，网格搜索算法
51.roc：receiver operating characteristic，受试者工作特征曲线
52.auc：area under the roc，roc曲线下方面积
53.rf：random forest，随机森林
54.后面通过具体案例实施方案和附图对本发明进行详细解释说明。
55.本发明基于影像分解得到不同动态增强模式影像，将肿瘤异质性信息进行量化体现，对分解后不同的信号模式下影像的特征进行定量分析，实现对新辅助化疗疗效更精准
的预测分析。具体实施步骤如下：
56.一、病例数据信息收集及前期处理
57.本发明中所使用的患者数据信息均来自某肿瘤医院。病例的筛选标准为：
58.(1)所有病例均采用了新辅助化疗方式治疗
59.(2)在首次dce-mri检查前，未进行其他化疗和乳腺相关的手术治疗方式
60.(3)相关病例信息及影像数据完整且无异常
61.(4)具有双侧乳房并只有一侧乳房患病。
62.筛选后，数据一共包含191例病例，性别均为女性。
63.影像数据分别由德国西门子(siemens)、美国奥罗瑞(aurora)和美国通用(ge)公司mri扫描设备得到。机型的选择与病情无关，取决于每台机器预约情况。扫描后得到的dce-mri影像由注射造影剂前的1个蒙片序列(s0)和注射造影剂后的若干个(取决于机型不同)增强序列(s1，s2，s3……
)组成。为消除不同机型参数差异造成的结果偏差，对影像进行统一灰度映射和重采样的预处理，将灰度范围重映射至[0,800]，像素分辨率、层厚分别重采样至0.8
×
0.8(mm)和0.8(mm)，最后得到的影像采集矩阵的大小为450
×
450。之后影像进行减影处理，操作步骤如下：
[0064]
a.根据影像所属机型的参数差异，以两序列影像拍摄间隔120s为统一标准，对不同机型影像分别选取蒙片序列s0与间隔120s的下一个序列sn；
[0065]
b.对s0和sn序列作减影操作，生成相应的减影序列影像。
[0066]
在研究的过程中，基于化疗疗效评价指标mp分级，把分级为1、2、3级的病例分为化疗无效组，共134例，4、5级的分为化疗有效组，共57例。对病例统计指标与化疗疗效进行统计学关联性分析，其中对年龄分布使用方差分析，得到p值结果为0.840，对经期和家族史状况进行卡方检验，得到p值分别为0.742、0.937，p值均大于0.05，可以得出结论这些指标与化疗疗效的关联性不显著。
[0067]
二、影像肿瘤及腺体感兴趣区域提取
[0068]
本发明使用的影像数据分为两个部分：以患者新辅助化疗前最近一次检查的dce-mri作为化疗前影像，化疗两周期后的影像作为化疗后早期影像。针对两部分数据分别进行roi提取，提取将分为肿瘤和腺体两个部分进行。
[0069]
(1)肿瘤区域的提取
[0070]
a.肿瘤区域提取。首先使用fcm算法进行轮廓粗分割，再使用mrf算法对边缘进一步细分割，得到分割完成的单个序列影像。分割完成后逐个检查，对自动分割效果不好的进行手动修正处理；
[0071]
b.多序列批处理。基于分割好的序列对剩下未分割的序列进行矩阵点乘，实现对病例所有序列肿瘤区域的分割。
[0072]
(2)腺体区域的提取
[0073]
a.乳房边缘分割。选择dce-mri序列中增强效果较好的一个序列作为基准序列，基于(1)的a步骤，以肿瘤出现至消失范围内的切片进行边缘分割，分割完成后，与该病例其他未分割序列进行矩阵点乘，实现单个病例的分割处理；
[0074]
b.肿瘤与乳房背景的分离。基于(1)中对肿瘤的分割结果，将肿瘤从乳房背景中分离，获取不含有肿瘤的乳房掩膜；
[0075]
c.腺体区域提取。基于ostu算法，对掩膜中的腺体进行分割，获取roi区域。
[0076]
三、影像的分解处理
[0077]
由于dce-mri成像过程的部分容积效应，体素内通常由不同结构的信号混合而成，为了降低部分容积效应影响，试图识别特定组织潜在的动态模式，对影像中的混合信号进行分解。设待分解的影像矩阵为x，分解后得到的信号模式矩阵为s，概率矩阵为p，即x＝p
×st
。本方法基于该原理，对影像进行分解，具体计算过程如下：
[0078]
a.引入图2信号模型作为信号模型矩阵，并结合已处理完的感兴趣区域作为待分解矩阵输入，经过计算得到每例影像分解后对应的概率矩阵，概率矩阵包含每种信号模式概率分布；
[0079]
b.根据概率矩阵和信号模式矩阵再次计算得到不同动态增强模式矩阵，即分解后不同模式影像。根据化疗后有无效果分为两组，如图3所示。
[0080]
四、感兴趣区域影像的特征提取及计算
[0081]
1、影像组学特征提取
[0082]
通过使用python开源的pyradiomics包，对影像提取影像组学特征。最终得到共107维特征：其中包含一阶统计特征18维；形态特征14维，灰度共生矩阵24维，灰度行程长度矩阵16维，灰度区域大小矩阵16维，邻域灰度差矩阵特征5维，灰度相关矩阵14维。
[0083]
2、特征计算
[0084]
基于纵向时间维度，将化疗前后影像得到的特征进行维度对应，计算化疗前后影像特征每一个维度的相对变化率。计算公式如式1所示。特征变化率可以反应纵向时间下影像感兴趣区域的变化情况
[0085][0086]
五、机器学习模型构建
[0087]
1、特征选择
[0088]
由于样本的特征之间可能存在冗余的情况，对模型稳定及准确性有所影响。在建模前需要对数据集进行特征筛选。特征选择步骤如下：
[0089]
a.使用方差选择法，剔除方差值小于0.001的特征；
[0090]
b.使用皮尔逊相关系数法，计算剩余特征集中两两特征间相关系数，当某一维特征与其他各维特征的相关系数求和取均值后大于等于0.9时，剔除该特征；
[0091]
c.使用基于随机森林的递归特征消除算法对剩余特征集进行特征重要性的排序，通过随机森林算法进行训练迭代，在不同的特征子集中选择最优的结果。
[0092]
2、模型训练与评估
[0093]
将数据集按照3：1比例随机划分为训练集和测试集，其中训练集143例、测试集48例，并保证各子集中正负样本比例与原数据集比例相同。对肿瘤、正/异常侧腺体感兴趣区域分解后的不同增强模式影像提取特征，同时基于前三者特征在特征层进行融合。最终针对四种数据集进行特征筛选分别得到最优特征子集。
[0094]
基于筛选后特征子集分别建立机器学习模型对预后疗效进行预测和分析。在模型训练过程中，使用基于十折交叉验证网格搜索算法实现对模型性能进行调优，确定模型的最优参数并对疗效进行预测。最后对预测结果绘制roc曲线，计算auc值以评价模型的预测
性能优劣。
[0095]
3、预测结果说明
[0096]
使用随机森林作为分类器，通过训练调优，最终得到三种信号模式下各子区域对疗效的预测结果，roc曲线如图4、图5和图6所示。三种信号模式最优auc结果分别为0.857、0.846、0.888。