胰岛素化合物与GLP-1受体激动剂的复方制剂及其医药用途的制作方法

技术特征：
1.一种药物组合物，其包含胰岛素化合物、glp-1受体激动剂和锌离子，其中锌离子的含量为每6个胰岛素化合物分子4-8个锌离子，所述glp-1受体激动剂具有如式(i)所示的结构：2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中锌离子的含量为每6个胰岛素化合物分子5-7个锌离子，优选每6个胰岛素化合物分子5个锌离子。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物的ph为6.5-8.5，优选为7.0-8.0，更优选为7.3-7.8。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含：稳定剂、渗透压调节剂、防腐剂、ph调节剂中的至少一种；优选地，所述稳定剂选自醋酸锌、氯化锌、硫酸锌和葡萄糖酸锌中的一种或多种；优选地，所述渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖、海藻糖、氯化钠、甘油或其任意混合物；优选地，所述防腐剂选自苯酚、甲酚、间甲酚、对羟基苯甲酸酯或其任意混合物；优选地，所述ph调节剂选自盐酸、乙酸、硫酸、磷酸、氢氧化钠、tris、碳酸盐和磷酸盐中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含胰岛素化合物、glp-1受体激动剂、甘油、苯酚、醋酸锌。6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，所述胰岛素化合物选自天然胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素衍生物；优选地，天然胰岛素选自人胰岛素、牛胰岛素和猪胰岛素；优选地，胰岛素类似物选自gly(a21)arg(b31)arg(b32)-人胰岛素、lys(b3)glu(b29)-人胰岛素、asp(b28)-人胰岛素、lys(b28)pro(b29)-人胰岛素、des(b30)-人胰岛素；优选地，胰岛素衍生物选自德谷胰岛素、地特胰岛素和具有如下式(ii)所示的结构的胰岛素衍生物：s-w-x-y-z(ii)其中s为b链第30位苏氨酸缺失的人胰岛素；-w-x-y-z为胰岛素类似物的酰化修饰基团；其中w为具有-oc(ch2)
n
co-的二酰基结构，其中n为2～10之间整数，该结构以其酰基之一和母体胰岛素或其类似物的a-链或b-链n-末端氨基酸残基的α-氨基或b-链上存在的赖
氨酸残基的ε-氨基形成酰胺键；x为含羧酸基团的二氨基化合物，该化合物以其氨基之一与w中的一个酰基连接形成酰胺键；y为-a(ch2)
m-，其中m为6-32的整数，优选10-16的整数，特别优选12-14的整数，a不存在或为co-；z为-cooh。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物具有如下式(ii)所示的结构：s-w-x-y-z(ii)其中s为b链第30位苏氨酸缺失的人胰岛素；-w-x-y-z为胰岛素类似物的酰化修饰基团；w与b-链上存在的赖氨酸残基的ε-氨基形成酰胺键；n为2～5之间的整数，优选2；以及x为-hn(ch2)pch(cooh)nh-，p为2-10的整数，优选为2-6的整数，特别优选为2-4的整数，最优选为4。8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物为赖氨酸b29(n
ε-(n
α-十六烷脂肪二酸-l-赖氨酸-n
ε-氧代丁酰基))des(b30)人胰岛素。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：赖氨酸b29(n
ε-(n
α-十六烷脂肪二酸-l-赖氨酸-n
ε-氧代丁酰基))des(b30)人胰岛素、glp-1受体激动剂和锌离子，其中锌离子的含量为每6个胰岛素化合物分子4-8个锌离子，优选每6个胰岛素化合物分子5-7个锌离子，优选每6个胰岛素化合物分子5个锌离子。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其还包含甘油和苯酚。11.一种药物组合物，其包含：0.3mmol/l-1.2mmol/l赖氨酸b29(n
ε-(n
α-十六烷脂肪二酸-l-赖氨酸-n
ε-氧代丁酰基))des(b30)人胰岛素，0.1-1mg/mlglp-1受体激动剂，0.1-1.2mmol/l醋酸锌，10-30mg/ml甘油，和1-10mg/ml苯酚；优选地，所述药物组合物包含：0.6mmol/l赖氨酸b29(n
ε-(n
α-十六烷脂肪二酸-l-赖氨酸-n
ε-氧代丁酰基))des(b30)人胰岛素，0.24-0.4mg/mlglp-1受体激动剂，0.4-0.8mmol/l醋酸锌，10-30mg/ml甘油，和1-10mg/ml苯酚；更优选地，所述药物组合物包含：0.6mmol/l赖氨酸b29(n
ε-(n
α-十六烷脂肪二酸-l-赖氨酸-n
ε-氧代丁酰基))des(b30)
人胰岛素，0.24mg/ml-0.4mg/mlglp-1受体激动剂，0.5mmol/l醋酸锌，19.7mg/ml甘油，和5.7mg/ml苯酚。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中药物组合物的ph为7.0-8.0，优选为7.3-7.8。13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其为用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，优选为注射液、冻干制剂或冻干制剂复溶得到的溶液，更优选为注射剂。14.一种制备根据权利要求1-13任一项所述的药物组合物的方法，其包括：(1)将胰岛素化合物溶解在5-15mm naoh溶液中，加入提供锌离子的稳定剂，调节ph获得胰岛素化合物母液；(2)取5-15mm naoh溶液，加入glp-1受体激动剂，调节ph，获得glp-1受体激动剂母液；(3)将胰岛素化合物母液与glp-1受体激动剂母液混合，调节ph；其中锌离子的含量为每6个胰岛素化合物分子4-8个锌离子，所述glp-1受体激动剂具有如式(i)所示的结构：15.根据权利要求1-13任一项所述的药物组合物或根据权利要求14制备得到的药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，优选的所述糖尿病为2型糖尿病。16.一种药物组合物，其包含胰岛素化合物和glp-1受体激动剂，所述胰岛素化合物是赖氨酸b29(n
ε-(n
α-十六烷脂肪二酸-l-赖氨酸-n
ε-氧代丁酰基))des(b30)人胰岛素，所述glp-1受体激动剂具有如式(i)所示的结构：
可选地，所述药物组合物中还含有醋酸锌。17.一种试剂盒，所述试剂盒包括第一药物组合物和第二药物组合物，其中第一药物组合物包括式(i)所示glp-1受体激动剂，第二药物组合物包括赖氨酸b29(n
ε-(n
α-十六烷脂肪二酸-l-赖氨酸-n
ε-氧代丁酰基))des(b30)人胰岛素，优选的，进一步包含锌离子，其中锌离子的含量为每6个胰岛素化合物分子4-8个锌离子。18.式(i)所示glp-1受体激动剂与胰岛素化合物联合在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，所述胰岛素化合物为赖氨酸b29(n
ε-(n
α-十六烷脂肪二酸-l-赖氨酸-n
ε-氧代丁酰基))des(b30)人胰岛素或其锌复合物。

技术总结
本公开涉及胰岛素化合物与GLP-1受体激动剂的复方制剂及其医药用途。具体而言，本公开涉及的复方制剂包含胰岛素化合物、GLP-1受体激动剂和锌离子，其中：锌离子的含量为每6个胰岛素化合物分子4-8个锌离子。本公开还涉及该复方制剂的制备方法及医药用途。复方制剂的制备方法及医药用途。


技术研发人员：朱勇超 王淇 孙磊 张小洁 陈昊 杨晓容
受保护的技术使用者：江苏恒瑞医药股份有限公司
技术研发日：2022.05.13
技术公布日：2022/11/15