一种土霉素片的制备工艺的制作方法

1.本发明涉及土霉素药片加工技术领域，具体涉及一种土霉素片的制备工艺。


背景技术：

2.土霉素是一种具有广谱抗病原微生物的抗生素，其作用机制在于药物能特异性地与核糖体30s亚基的a位置结合，阻止氨基酰-trna在该位置上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成，土霉素对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、产气杆菌、志贺菌属、耶尔森菌、单核细胞李斯特菌等有较强抗菌活性；此外，土霉素对立克次体、支原体、衣原体、放线菌等也有较强作用。
3.一般土霉素在高浓度时对某些细菌呈杀菌作用，且由于目前常见致病菌对本品耐药现象严重，仅在病原菌对本品敏感时，方可作为选用药物，所以在实际土霉素药片的制备过程中通常添加多种辅料成分，所以最终药片的崩解和药物溶出的效率受到一定的影响，有效药物溶出的越快其针对相应病原灭杀的效果也就越好，相对的若药物崩解效率慢，土霉素溶出率低，则会造成土霉素的相应治疗浓度降低，降低实际的治疗效果。


技术实现要素：

4.针对现有技术不足，本发明提供一种土霉素片的制备工艺，有效提升土霉素片的崩解效率，同时进一步提升有效药物的溶出率，保证药物在短时间内实现高浓度的治疗作用。
5.为实现以上目的，本发明的技术方案通过以下技术方案予以实现：
6.一种土霉素片的制备工艺，所述土霉素片的制备工艺包括以下步骤：
7.(1)淀粉预处理：将淀粉加水混合搅拌均匀后制得淀粉浆料进行冷冻，后取出加沸水热烫溶解，并搅拌糊化，后再冻干处理，得预处理淀粉备用；
8.(2)浆料的制备：将蔗糖粉混合纯化水加热搅拌融化后再煮制沸腾加入上述预处理淀粉，持续搅拌后降温至70-80℃后继续加入预处理淀粉水浴保温搅拌均匀，得淀粉糖浆备用；
9.(3)制软材：将土霉素、上述预处理淀粉、蔗糖粉进行混合搅拌，再加入上述淀粉糖浆混合搅拌均匀，得软材备用；
10.(4)制粒、干燥：将上述软材制得湿颗粒，并将湿颗粒进行升温干燥至水分含量为3.0-5.0％，得干颗粒备用；
11.(5)总混、压片：将上述干颗粒混合硬脂酸镁、羧甲淀粉钠进行混合，后将颗粒进行压片，得土霉素片。
12.优选的，所述步骤(1)中淀粉加水混合的料液比为1∶2。
13.优选的，所述步骤(1)中淀粉浆料冷冻的方式为在零下5℃的温度下冷冻1h，后在零下15℃的温度下冷冻2h，最后于零下30℃的温度下冷冻4h。
14.优选的，所述步骤(1)中加入沸水的量为原淀粉重量的2倍，且搅拌糊化的时间为
20min，糊化过程中水浴保温再80℃以上。
15.优选的，所述步骤(2)中制备的淀粉糖浆中淀粉浓度为9.4％。
16.优选的，所述步骤(3)中土霉素、预处理淀粉、蔗糖粉、淀粉糖浆的质量比为25∶20∶4∶15。
17.优选的，所述步骤(4)中干燥的温度为75℃，且干燥前需对干燥装置进行预加热5-10min。
18.优选的，所述步骤(5)中硬脂酸镁、羧甲淀粉钠的添加量与原土霉素添加量的质量比为20∶37.5∶25。
19.优选的，所述步骤(5)中采用二维运动混合机进行混料，且混合时间设定为40min。
20.本发明提供一种土霉素片的制备工艺，与现有技术相比优点在于：
21.(1)通过对淀粉浆料进行分级冷冻，有效在水分结冰涨大过程中对淀粉颗粒的骨架进行支撑，使其空隙增大，在后续采用沸水融化后使其高温完全糊化，由于先前的冷冻扩大淀粉颗粒的骨架结构，使得糊化效果更加充分，同时通过后续的冻干，进一步保证淀粉骨架的稳定，有效提升后续与水接触后快速崩解，提升崩解效率；
22.(2)本发明中冻干后的淀粉与药物混合后，能够有效吸附药物，提升药物分散的均匀性，同时崩解过程更加彻底，有效防止淀粉材料在后续吸水后自身粘性导致团聚，进一步提升药物溶出的效率，保证药物使用后短时间的溶出效率。
具体实施方式
23.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
24.实施例1：
25.土霉素片的制备：
26.(1)淀粉预处理：将100kg的淀粉与200kg的纯化水混合搅拌分散制得淀粉浆料后进行分级冷冻，具体为淀粉浆料先在零下5℃的温度下冷冻1h，后在零下15℃的温度下冷冻2h，最后于零下30℃的温度下冷冻4h，后取出加200kg的沸水热烫溶解，并水浴保温85℃搅拌糊化20min，后再冻干，得预处理淀粉；
27.(2)浆料的制备：用不锈钢桶称取纯化水108kg，再称取22.5kg蔗糖粉加入制浆锅中，打开蒸汽阀门加热搅拌融化后再煮制沸腾，后加入8.5kg预处理淀粉，持续搅拌10min后降温至75℃后继续加入5kg预处理淀粉水浴保温搅拌均匀，制得淀粉浓度为9.4％的淀粉糖浆。
28.(3)制软材：将25kg土霉素、20kg上述预处理淀粉、4kg蔗糖粉加入槽型混合机中，按《ch-300槽型搅拌机标准操作规程》操作，预混合搅拌10min，再加入淀粉糖浆15kg，搅拌8min，得软材备用；
29.(4)制粒：将软材倒入不锈钢料斗中，在工具存放间剪取14目不锈钢筛网并安装到摇摆颗粒机上，松紧适度，将软材加入摇摆颗粒机中按《yj-160a摇摆颗粒机标准操作规程》操作制粒；
30.(5)干燥：开启沸腾制粒机设定温度75度，预加热5-10min，将制好的湿颗粒使用中转桶倒入沸腾制粒机中干燥，干燥过程中注意沸腾效果是否正常，每料干燥10-20min检查颗粒手感，颗粒水分控制在3.0-5.0％；
31.(6)总混、压片：将整粒后的干颗粒投入二维运动混合机中，并将称取好的硬脂酸镁20kg、羧甲淀粉钠37.5kg倒入混合机内，按《eyh-4000二维运动混合机标准操作规程》操作设定时间为40min，后将混好的颗粒进行压片，得土霉素片。
32.对比例1：
33.土霉素片的制备：
34.(1)淀粉预处理：将100kg的淀粉与200kg的纯化水混合搅拌分散制得淀粉浆料后在零下30℃的温度下冷冻4h，后取出加200kg的沸水热烫溶解，并水浴保温85℃搅拌糊化20min，后再冻干，得预处理淀粉；
35.(2)浆料的制备：用不锈钢桶称取纯化水108kg，再称取22.5kg蔗糖粉加入制浆锅中，打开蒸汽阀门加热搅拌融化后再煮制沸腾，后加入8.5kg预处理淀粉，持续搅拌10min后降温至75℃后继续加入5kg预处理淀粉水浴保温搅拌均匀，制得淀粉浓度为9.4％的淀粉糖浆。
36.(3)制软材：将25kg土霉素、20kg上述预处理淀粉、4kg蔗糖粉加入槽型混合机中，按《ch-300槽型搅拌机标准操作规程》操作，预混合搅拌10min，再加入淀粉糖浆15kg，搅拌8min，得软材备用；
37.(4)制粒：将软材倒入不锈钢料斗中，在工具存放间剪取14目不锈钢筛网并安装到摇摆颗粒机上，松紧适度，将软材加入摇摆颗粒机中按《yj-160a摇摆颗粒机标准操作规程》操作制粒；
38.(5)干燥：开启沸腾制粒机设定温度75度，预加热5-10min，将制好的湿颗粒使用中转桶倒入沸腾制粒机中干燥，干燥过程中注意沸腾效果是否正常，每料干燥10-20min检查颗粒手感，颗粒水分控制在3.0-5.0％；
39.(6)总混、压片：将整粒后的干颗粒投入二维运动混合机中，并将称取好的硬脂酸镁20kg、羧甲淀粉钠37.5kg倒入混合机内，按《eyh-4000二维运动混合机标准操作规程》操作设定时间为40min，后将混好的颗粒进行压片，得土霉素片。
40.对比例2：
41.土霉素片的制备：
42.(1)淀粉预处理：将100kg的淀粉与200kg的纯化水混合搅拌分散于85℃温度下搅拌糊化20min，后再冻干，得预处理淀粉；
43.(2)浆料的制备：用不锈钢桶称取纯化水108kg，再称取22.5kg蔗糖粉加入制浆锅中，打开蒸汽阀门加热搅拌融化后再煮制沸腾，后加入8.5kg预处理淀粉，持续搅拌10min后降温至75℃后继续加入5kg预处理淀粉水浴保温搅拌均匀，制得淀粉浓度为9.4％的淀粉糖浆。
44.(3)制软材：将25kg土霉素、20kg上述预处理淀粉、4kg蔗糖粉加入槽型混合机中，按《ch-300槽型搅拌机标准操作规程》操作，预混合搅拌10min，再加入淀粉糖浆15kg，搅拌8min，得软材备用；
45.(4)制粒：将软材倒入不锈钢料斗中，在工具存放间剪取14目不锈钢筛网并安装到
摇摆颗粒机上，松紧适度，将软材加入摇摆颗粒机中按《yj-160a摇摆颗粒机标准操作规程》操作制粒；
46.(5)干燥：开启沸腾制粒机设定温度75度，预加热5-10min，将制好的湿颗粒使用中转桶倒入沸腾制粒机中干燥，干燥过程中注意沸腾效果是否正常，每料干燥10-20min检查颗粒手感，颗粒水分控制在3.0-5.0％；
47.(6)总混、压片：将整粒后的干颗粒投入二维运动混合机中，并将称取好的硬脂酸镁20kg、羧甲淀粉钠37.5kg倒入混合机内，按《eyh-4000二维运动混合机标准操作规程》操作设定时间为40min，后将混好的颗粒进行压片，得土霉素片。
48.对比例3：
49.土霉素片的制备：
50.(1)浆料的制备：用不锈钢桶称取纯化水108kg，再称取22.5kg蔗糖粉加入制浆锅中，打开蒸汽阀门加热搅拌融化后再煮制沸腾，后加入8.5kg淀粉，持续搅拌10min后降温至75℃后继续加入5kg淀粉水浴保温搅拌均匀，制得淀粉浓度为9.4％的淀粉糖浆。
51.(2)制软材：将25kg土霉素、20kg淀粉、4kg蔗糖粉加入槽型混合机中，按《ch-300槽型搅拌机标准操作规程》操作，预混合搅拌10min，再加入淀粉糖浆15kg，搅拌8min，得软材备用；
52.(3)制粒：将软材倒入不锈钢料斗中，在工具存放间剪取14目不锈钢筛网并安装到摇摆颗粒机上，松紧适度，将软材加入摇摆颗粒机中按《yj-160a摇摆颗粒机标准操作规程》操作制粒；
53.(4)干燥：开启沸腾制粒机设定温度75度，预加热5-10min，将制好的湿颗粒使用中转桶倒入沸腾制粒机中干燥，干燥过程中注意沸腾效果是否正常，每料干燥10-20min检查颗粒手感，颗粒水分控制在3.0-5.0％；
54.(5)总混、压片：将整粒后的干颗粒投入二维运动混合机中，并将称取好的硬脂酸镁20kg、羧甲淀粉钠37.5kg倒入混合机内，按《eyh-4000二维运动混合机标准操作规程》操作设定时间为40min，后将混好的颗粒进行压片，得土霉素片。
55.对比例4：
56.土霉素片的制备：
57.(1)浆料的制备：用不锈钢桶称取纯化水108kg，再称取22.5kg蔗糖粉加入制浆锅中，打开蒸汽阀门加热搅拌融化后再煮制沸腾，后加入13.5kg淀粉，搅拌均匀，制得淀粉浓度为9.4％的淀粉糖浆。
58.(2)制软材：将25kg土霉素、20kg淀粉、4kg蔗糖粉加入槽型混合机中，按《ch-300槽型搅拌机标准操作规程》操作，预混合搅拌10min，再加入淀粉糖浆15kg，搅拌8min，得软材备用；
59.(3)制粒：将软材倒入不锈钢料斗中，在工具存放间剪取14目不锈钢筛网并安装到摇摆颗粒机上，松紧适度，将软材加入摇摆颗粒机中按《yj-160a摇摆颗粒机标准操作规程》操作制粒；
60.(4)干燥：开启沸腾制粒机设定温度75度，预加热5-10min，将制好的湿颗粒使用中转桶倒入沸腾制粒机中干燥，干燥过程中注意沸腾效果是否正常，每料干燥10-20min检查颗粒手感，颗粒水分控制在3.0-5.0％；
61.(5)总混、压片：将整粒后的干颗粒投入二维运动混合机中，并将称取好的硬脂酸镁20kg、羧甲淀粉钠37.5kg倒入混合机内，按《eyh-4000二维运动混合机标准操作规程》操作设定时间为40min，后将混好的颗粒进行压片，得土霉素片。
62.检测：
63.1、检测上述实施例1和对比例1-4所制得土霉素片的脆碎度(以1000粒计算)，结果如下表1所示：
64.表1
65.组别实施例1对比例1对比例2对比例3对比例4脆碎度≤0.8％≤0.8％≤0.8％≤0.8％≤0.8％
66.2、检测上述实施例1和对比例1-4所制得土霉素片的崩解时限(以100粒计算平均值)，结果如下表2所示：
67.表2
[0068][0069][0070]
3、检测上述实施例1和对比例1-4所制得土霉素片采用浓度为0.1mol/l的盐酸为溶出介质，转速为每分钟100转，检测在3min、5min、8min、10min和20min的土霉素溶出率(每组设置三例重复试验检测，取平均值)，结果如下表3所示：
[0071]
表3
[0072][0073]
由上表可知，实施例1中对淀粉采用分级低温冷冻后完全糊化并冻干的方式能够有效提升土霉素片的崩解效率，同时进一步提升土霉素的溶出率，能够在8min左右基本完全溶出，保证药物短时间达到最高浓度，提升实际的治疗效果。
[0074]
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
[0075]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施
例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。