PGDH抑制剂以及制备和使用方法与流程

pgdh抑制剂以及制备和使用方法
交叉引用
1.本技术要求2020年1月23日提交的美国临时申请第62/965,062号；2020年4月9日提交的美国临时申请第63/007,755号；2020年5月22日提交的美国临时申请第63/029,184号；2020年10月15日提交的美国临时申请第63/092,116号；2020年11月6日提交的美国临时申请第63/110,803号；以及2021年1月5日提交的美国临时申请第63/133,965号的权益，所述美国临时申请中的每一者通过引用并入本文。


背景技术：

2.前列腺素是具有多种多样的生物作用的一组生理活性脂质化合物，所述生物作用包括血管舒张、血小板聚集的抑制、支气管扩张、支气管收缩、免疫应答、胃肠平滑肌的收缩和松弛、胃酸分泌、胃黏液分泌、子宫收缩、脂解抑制、神经传递、凝血、痛觉过敏和发热。
3.对疾病或病症的治疗可需要活化前列腺素，或抑制前列腺素的失活。羟基前列腺素脱氢酶，诸如15-羟基前列腺素脱氢酶(15-pgdh)，涉及于前列腺素的失活中。因此，与前列腺素相关的疾病/病症可使用羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂诸如15-pgdh的抑制剂来预防、治疗和/或管理。


技术实现要素：

4.在一个方面，本文提供了一种抑制有需要的对象中的15-羟基前列腺素脱氢酶(15-pgdh)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式i化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x选自
–
och2–
、
–
c(o)nh
–
、
–
nhc(o)
–
、
–
c(o)nme
–
、
–
nmec(o)
–
、
–
sch2–
、
–
s(o)ch2–
、
–
so2ch2–
；每个y独立地选自n和cr
11
；每个r1独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基或硫代基；每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；
每个r5独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；每个r
11
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3或4；并且p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；前提是所述式i化合物不是前提是所述式i化合物不是
5.在一些实施方案中，化合物是式ia化合物：或其药学上可接受的盐。
6.在一些实施方案中，化合物是式ib化合物：
或其药学上可接受的盐。
7.在另一方面，本文提供了一种抑制有需要的对象中的15-羟基前列腺素脱氢酶(15-pgdh)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式ii化合物：或其药学上可接受的盐，其中：t、u、w、x和y独立地选自n和cr5；s、v和z独立地选自n和c；r1选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基或硫代基；每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r5独立地选自h、卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；
每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；并且n是1、2、3或4；并且m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；前提是所述式ii化合物不是
8.在一些实施方案中，化合物是式iia化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p是0、1或2。
9.在一些实施方案中，化合物是式iib化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1或2。
10.在一些实施方案中，化合物是式iic化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3、4或5。
11.在一些实施方案中，化合物是式iid化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。
12.在一些实施方案中，化合物是式iie化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。
13.在一些实施方案中，化合物是式iif化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。
14.在一些实施方案中，化合物是式iig化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。
15.在一些实施方案中，化合物是式iih化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。
16.在一些实施方案中，化合物是式iii化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。
17.在一些实施方案中，化合物是式iij化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。
18.在一些实施方案中，化合物是式iin化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。
19.在一些实施方案中，化合物是式iip化合物：化合物是式iip化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。
20.在另一方面，本文提供了一种抑制有需要的对象中的15-羟基前列腺素脱氢酶
(15-pgdh)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式iii化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个x独立地选自n和cr7；y选自o、s、so2和c(r8)2；r1选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基或硫代基；r4和r5独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；其中每个烷基、杂烷基、卤代烷基和环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基、硫代基或c
3-10
环烷基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r7独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r8独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或
两个r8可一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的c
3-10
环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r9和r
10
在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
12
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
13
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；m是1或2；并且n是0、1、2、3或4。
21.在一些实施方案中，化合物是式iiia化合物：或其药学上可接受的盐。
22.在一些实施方案中，化合物是式iiib化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；并且p是0、1、2或3。
23.在一些实施方案中，化合物是式iiic化合物：
或其药学上可接受的盐。
24.在一些实施方案中，化合物是式iiid化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；并且p是0、1、2或3。
25.在另一方面，本文提供了一种式iik化合物：或其药学上可接受的盐，其中：t、u和y独立地选自n和cr6，前提是当u是n时，t和y中的至少一者是n；r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基；每个r4独立地选自h和卤基；r5选自卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r6选自h、卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r7和r8在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；每个r9独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；并且p是0、1或2。
26.在另一方面，本文提供了一种式iim化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基；每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；
每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；n是1、2、3或4；m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且p是0、1、2或3。
27.在另一方面，本文提供了一种式iiq化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基；每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；
每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；n是1、2、3或4；m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且p是0、1、2或3。
28.在另一方面，本文提供了一种式iiic化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个x独立地选自n和cr7；y选自o、s、so2和c(r8)2；r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基；r4和r5独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；其中每个烷基、杂烷基、卤代烷基和环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r7和r8独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；
r9和r
10
在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
12
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
13
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；并且n是0、1、2、3或4。
29.在另一方面，本文提供了一种组合物，所述组合物包含选自以下的化合物：
30.在另一方面，本文提供了一种组合物，所述组合物包含选自以下的化合物：
31.在另一方面，本文提供了一种组合物，所述组合物包含选自以下的化合物：
32.在另一方面，本文提供了一种促进和/或刺激皮肤色素沉着的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
33.在另一方面，本文提供了一种抑制脱发的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
34.预防和/或治疗皮肤炎症和/或损伤的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
35.在另一方面，本文提供了一种预防和/或治疗血管功能不全的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
36.在另一方面，本文提供了一种预防、治疗、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
37.在另一方面，本文提供了一种降低心脏射血分数的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
38.在另一方面，本文提供了一种预防和/或治疗胃肠疾病的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
39.在另一方面，本文提供了一种预防和/或治疗肾功能障碍的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
40.在另一方面，本文提供了一种刺激骨吸收和骨形成的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
41.在另一方面，本文提供了一种通过刺激来刺激组织再生的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
42.在另一方面，本文提供了一种调节子宫颈成熟的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
43.在另一方面，本文提供了一种促进神经保护和/或刺激神经元再生的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
44.在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防神经病症、神经精神病症、神经损伤、神经毒性病症、神经病性疼痛或神经变性病症的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
45.在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防纤维化或粘连疾病、病症或病况的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
46.在另一方面，本文提供了一种减少和/或预防瘢痕形成的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
47.在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防肌肉病症、肌肉损伤和/或肌肉萎缩的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
48.在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防纤维化的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
49.在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防特发性肺纤维化的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
50.在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防肾纤维化的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
51.在另一方面，本文提供了一种刺激肌肉再生的方法，所述方法包括将本文所述的所述组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
52.在另一方面，本文提供了一种促进器官健康的方法，所述方法包括将本文所述的所述组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
53.在另一方面，本文提供了一种促进伤口愈合的方法，所述方法包括将本文所述的所述组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
54.在另一方面，本文提供了一种治疗急性肾损伤的方法，所述方法包括将本文所述的所述组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
55.在另一方面，本文提供了一种治疗肌肉减少症的方法，所述方法包括将本文所述的所述组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
56.在另一方面，本文提供了一种治疗神经肌肉疾病的方法，所述方法包括将任何前述权利要求的所述组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。援引并入
57.本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，所述引用的程度就好像已具体地和单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。
附图说明
58.本发明的新颖特征具体阐述于随附权利要求中。可通过参考阐述其中利用本发明的原理的说明性实施方案的以下详细描述以及附图来获得对本发明的特征和优势的了解，在附图中：
59.图1显示了示例性化合物的基于细胞的测定的结果。
具体实施方式
定义
60.除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本公开所属领域中的技术人员通常所理解相同的含义。
61.除非上下文另外明确规定，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指示物。
62.术语“c
x-y”在与化学部分诸如烷基、卤代烷基或杂烷基联合使用时意图包括在链中含有x至y个碳的基团。举例来说，术语“c
1-6
烷基”是指被取代的或未被取代的含有1至6个碳的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基。术语
–cx-y
亚烷基
–
是指被取代的或未被取代的在亚烷基链中具有x至y个碳的亚烷基链。举例来说，
–c1-6
亚烷基
–
可选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，其中的任一者都任选地被取代。
[0063]“烷基”是指被取代的或未被取代的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基。烷基可含有一至十二个碳原子(例如c
1-12
烷基)，诸如一至八个碳原子(c
1-8
烷基)或一至六个碳原子(c
1-6
烷基)。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基通过单键连接于分子的其余部分。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷基任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。
[0064]“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。示例性卤代烷基包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。
[0065]“杂烷基”是指被取代的或未被取代的具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子的烷基。选自除碳以外的原子的示例性骨架链原子包括例如o、n、p、si、s，或它们的组合，其中氮、磷和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。如果给出，那么数值范围是指总体链长。举例来说，3至8元杂烷基具有3至8个原子的链长。与分子的其余部分的连接可通过杂烷基链中的杂原子或碳进行。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂烷基任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。
[0066]“芳基”是指芳族环，其中形成所述环的每个原子是碳原子。芳基可任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团(即亚芳基)。除非在说明书中另外具体陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳”(诸如在“芳烷基”的情况下)意图包括任选地被取代的芳基。
[0067]“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的3至12元芳族环，其中每个杂原子可独立地选自n、o和s。如本文所用，杂芳基环可选自单环或双环和稠合或桥接环系统，其中所述环系统中的至少一个环是芳族，即它含有符合休克尔(h
ü
ckel)理论的环状离域(4n 2)π电子系统。杂芳基中的一个或多个杂原子可任选地被氧化。如果存在，那么一个或多个氮原子任选
地被季铵化。在化合价容许的情况下，杂芳基可通过杂芳基的任何原子诸如杂芳基的碳或氮原子连接于分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂芳基任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。
[0068]
术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。在一些实施方案中，环烷基是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥接化合物。在一些实施方案中，环烷基与芳族环稠合(在所述情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。代表性环烷基包括但不限于具有三至十个碳原子、三至八个碳原子、三至六个碳原子、或三至五个碳原子的环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、1,2-二氢萘基、1,4-二氢萘基、四氢萘基、十氢萘基、3,4-二氢萘基-1(2h)-酮、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。除非在说明书中另外具体陈述，否则环烷基可任选地被取代。
[0069]
术语“杂环烷基”是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基可为单环或双环环系统，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环系统。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选地被季铵化。杂环烷基可为部分或完全饱和的。杂环烷基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、
哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，所述碳水化合物包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外指示，否则杂环烷基在环中具有2至12个碳。应了解，当提及杂环烷基中碳原子的数目时，所述杂环烷基中碳原子的数目与构成所述杂环烷基的原子(包括杂原子)(即杂环烷基环的骨架原子)的总数不相同。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基可任选地被取代。
[0070]
术语“被取代”是指部分具有替换结构的一个或多个碳或杂原子上的氢的取代基。应了解“取代”或“被
……
取代”包括隐含条件，即此取代符合被取代的原子和取代基的容许化合价，并且取代产生稳定化合物，例如不自发经受诸如通过重排、环化、消除等达成的转化的稳定化合物。如本文所用，考虑术语“被取代”包括有机化合物的所有可容许取代基。在一广泛方面，可容许取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当有机化合物，可容许取代基可为一个或多个，并且相同或不同。出于本公开的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基以及/或者本文所述的有机化合物的符合杂原子的化合价的任何可容许取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如氧代基、卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、氢硫基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、碳环、杂环、环烷基、杂环烷基、芳族和杂芳族部分。
[0071]
本领域技术人员将了解，如果适当，那么取代基自身可被取代。除非具体陈述为“未被取代”，否则在本文中提及化学部分应理解为包括被取代的变体。举例来说，提及“杂芳基”基团或部分隐含地包括被取代的变体与未被取代的变体两者。
[0072]
当取代基团由它们的从左至右加以书写的常规化学式指定时，它们同等涵盖将由从右至左书写结构所产生的化学相同取代基，例如-ch2o-等同于-och
2-。
[0073]“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可发生或可不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中它不发生的情况。举例来说，“任选地被取代的芳基”意指芳基可被取代或可不被取代，并且该描述包括被取代的芳基与不具有取代的芳基两者。
[0074]
本公开的化合物还包括这些化合物的结晶和非晶形式，药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和非晶形式，以及它们的混合物。
[0075]
本文所述的化合物可展现它们的天然同位素丰度，或一个或多个原子可经受人工富集具有相同原子序数，但原子质量或质量数与自然界中主要发现的原子质量或质量数不同的特定同位素。本公开的化合物的所有同位素变化形式无论是否具有放射性都涵盖在本公开的范围内。举例来说，氢具有三种天然存在的同位素，表示为1h(氕)、2h(氘)和3h(氚)。氕是氢在自然界中最丰富的同位素。富集氘可提供某些治疗优势，诸如增加的体内半衰期和/或暴露，或可提供可用于在体内研究药物消除和代谢途径的化合物。同位素富集的化合物可通过为本领域技术人员熟知的常规技术制备。
[0076]“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子在空间中排列的方式方面不同的异构体。“对映体”是作为彼此的不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，术语“(
±
)”用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”或“非对映体”是具有至少两个不对称原子，但不是彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(cahn-ingold-prelog)r-s系统指定。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳处的立体化学可用r或s指定。绝对构型未知的拆分化合物可视它们在钠d线的波长下视平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)而定被指定为( )或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映体和其他立体异构形式，其不对称中心就绝对立体化学而言可被定义为(r)-或(s)-。本发明的化学实体、药物组合物和方法意图包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式、非对映体的混合物和中间体混合物。光学活性(r)-异构体和(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。化合物的光学活性可通过任何适合方法分析，所述方法包括但不限于手性色谱法和偏振测定法，并且可测定一种立体异构体相对于另一异构体的优势程度。
[0077]
具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以z或e形式(或顺式或反式形式)存在。此外，一些化学实体可以各种互变异构形式存在。除非另外指定，否则本文所述的化学实体也意图包括所有z、e和互变异构形式。
[0078]
如果需要，那么可通过任何适合分离或纯化程序来实现对本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化，所述程序诸如是过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法，或这些程序的组合。适合的分开和分离程序的具体说明可通过参考下文实施例来获得。然而，也可使用其他等效分开或分离程序。
[0079]
当未指定立体化学时，本文所述的某些小分子在可能时包括但不限于它们的异构体，诸如对映体和非对映体；对映体的混合物，包括外消旋物；非对映体的混合物；及其其他混合物，只要它们可由本领域普通技术人员通过常规实验制备即可。在这些情况下，单一对映体或非对映体即光学活性形式可通过不对称合成或通过拆分外消旋物或非对映体的混合物来获得。如果可能，那么可例如通过常规方法实现外消旋物或非对映体的混合物的拆分，所述常规方法诸如是在拆分剂存在下结晶，或使用例如手性高压液相色谱(hplc)柱进行色谱法。此外，可通过重结晶和/或湿磨(trituration)纯化富含两种对映体中的一者的两种对映体的混合物以提供主要对映体的进一步光学富集形式。此外，此类某些小分子包括具有碳-碳双键或碳-氮双键的某些小分子的z和e形式(或顺式和反式形式)。当本文所述的某些小分子以各种互变异构形式存在时，术语“某些小分子”意图包括所述某些小分子的所有互变异构形式。
[0080]
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指由本领域中熟知的多种有机和无机反离子衍生的盐。药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成。可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可用无机和有机碱形成。可由其衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取
代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
[0081]
如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在可与制剂的其他成分相容，并且不对患者有害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液(ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂中的其他无毒可相容物质。
[0082]
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的化合物的足以实现包括但不限于疾病治疗的预定应用的那个量，如下所定义。治疗有效量可视预定治疗应用(体内)；或所治疗的对象和疾病状况，例如对象的重量和年龄、疾病状况的严重性；施用方式等而变化，其可容易地由本领域普通技术人员确定。所述术语还适用于可在靶标细胞中诱导特定应答(例如血小板粘附和/或细胞迁移的降低)的剂量。具体剂量可视所选特定化合物、待遵循的给药方案、它是否与其他化合物组合施用、施用的时间选择、它所施用的组织以及它被携带在其中的物理递送系统而变化。
[0083]
如本文所用，“治疗”是指用于获得关于疾病、病症或医学状况的有益或所需结果的方法，所述有益或所需结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处可包括例如所治疗的基础病症的根除或改善。此外，治疗益处可包括例如与基础病症相关的一种或多种生理症状的根除或改善，以致观察到对象中的改善，尽管所述对象可能仍然受基础病症的折磨。在某些实施方案中，对于预防益处，将组合物施用至处于显现特定疾病的风险下的对象，或报告疾病的一种或多种生理症状的对象，尽管可能尚未对这个疾病作出诊断。
[0084]“治疗作用”，如这个术语在本文中所使用，涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或它们的任何组合。
[0085]
如本文所用的术语“共同施用”、“与
……
组合施用”以及它们的语法等效形式涵盖将两种或更多种剂施用至包括人类的动物，以使两种剂和/或它们的代谢物同时存在于对象中。共同施用包括以单独组合物同时施用，以单独组合物在不同时间施用，或以其中存在两种剂的组合物施用。
[0086]
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们是指能够抑制靶标蛋白质或酶的生物功能(例如活性、表达、结合、蛋白质-蛋白质相互作用)的化合物。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”在靶标蛋白质的生物作用的情形下定义。尽管本文中的优选拮抗剂与靶标特异性相互作用(例如结合至靶标)，但这个定义内还明确包括通过与靶标蛋白质是其成员的信号转导通路的其他成员相互作用来抑制靶标蛋白质的生物活性的化合物。由拮抗剂抑制的
优选生物活性与肿瘤的显现、生长或扩散相关联。
[0087]
每当在本文中提及蛋白质时，应了解，单一蛋白质可通过不同名称提及。举例来说，“15-pgdh”、“pgdh”和“hpgdh”全都是指同一蛋白质15-羟基前列腺素脱氢酶。抑制15-pgdh的方法
[0088]
本文提供了抑制15-羟基前列腺素脱氢酶(15-pgdh)的方法。
[0089]
在一个方面，本文提供了一种抑制有需要的对象中的15-羟基前列腺素脱氢酶(15-pgdh)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式i化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x选自
–
och2–
、
–
c(o)nh
–
、
–
nhc(o)
–
、
–
c(o)nme
–
、
–
nmec(o)
–
、
–
sch2–
、
–
s(o)ch2–
、
–
so2ch2–
；每个y独立地选自n和cr
11
；每个r1独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基或硫代基；每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r5独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；每个r
11
独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3或4；并且
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；前提是所述式i化合物不是前提是所述式i化合物不是
[0090]
在一些实施方案中，x选自
–
och2–
、
–
c(o)nh
–
、
–
nhc(o)
–
、
–
c(o)nme
–
、
–
nmec(o)
–
、
–
sch2–
、
–
s(o)ch2–
和
–
so2ch2–
。在一些实施方案中，x是
–
och2–
。在一些实施方案中，x是
–
c(o)nh
–
。在一些实施方案中，x是
–
nhc(o)
–
。在一些实施方案中，x是
–
c(o)nme
–
。在一些实施方案中，x是
–
nmec(o)
–
。在一些实施方案中，x是
–
sch2–
。在一些实施方案中，x是
–
s(o)ch2–
。在一些实施方案中，x是
–
so2ch2–
。
[0091]
在一些实施方案中，每个y独立地选自n和cr
11
。在一些实施方案中，每个y是n。在一些实施方案中，每个y是cr
11
。在一些实施方案中，一个y是n，并且另一y是cr
11
。
[0092]
在一些实施方案中，每个r1独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r1独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r1独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r1独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8和
–
c(o)or8。
[0093]
在一些实施方案中，r2是h，并且r3是
–
cf3。在一些实施方案中，r2和r3一起形成氧代基。在一些实施方案中，r2和r3一起形成硫代基。
[0094]
在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r4独立地选
自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8和
–
c(o)or8。
[0095]
在一些实施方案中，每个r5独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r5独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r5独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r5独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8和
–
c(o)or8。
[0096]
在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0097]
在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0098]
在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基。
[0099]
在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0100]
在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8和
–
c(o)or8。
[0101]
在一些实施方案中，n是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。
[0102]
在一些实施方案中，m是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。
[0103]
在一些实施方案中，p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。在一些实施方案中，p是5。在一些实施方案中，p是6。在一些实施方案中，p是7。
在一些实施方案中，p是8。在一些实施方案中，p是9。在一些实施方案中，p是10。
[0104]
在一些实施方案中，化合物是式ia化合物：或其药学上可接受的盐。
[0105]
在一些实施方案中，化合物是式ib化合物：或其药学上可接受的盐。
[0106]
在另一方面，本文提供了一种抑制有需要的对象中的15-羟基前列腺素脱氢酶(15-pgdh)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式ii化合物：所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式ii化合物：或其药学上可接受的盐，其中：t、u、w、x和y独立地选自n和cr5；s、v和z独立地选自n和c；r1选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基或硫代基；每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r5独立地选自h、卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；并且n是1、2、3或4；并且m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；前提是所述式ii化合物不是前提是所述式ii化合物不是
[0107]
在一些实施方案中，t、u、w、x和y独立地选自n和cr5。在一些实施方案中，t、u、w、x和y中的至少一者是n，并且其余是cr5。在一些实施方案中，t、u、w、x和y中的至少两者是n，并且其余是cr5。在一些实施方案中，t、u、w、x和y中的至少三者是n，并且其余是cr5。在一些实施方案中，t、u、w、x和y中的至少四者是n，并且其余是cr5。在一些实施方案中，t、u、w、x和y是cr5。在一些实施方案中，t、u、w、x和y是n。
[0108]
在一些实施方案中，s、v和z独立地选自n和c。在一些实施方案中，s、v和z中的至少一者是n，并且其余是c。在一些实施方案中，s、v和z中的至少两者是n，并且其余是c。在一些实施方案中，s、v和z是n。在一些实施方案中，s、v和z是c。
[0109]
在一些实施方案中，r1选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r1选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独
立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。
[0110]
在一些实施方案中，r2是h，并且r3是
–
cf3。在一些实施方案中，r2和r3一起形成氧代基。在一些实施方案中，r2和r3一起形成硫代基。
[0111]
在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。在一些实施方案中，每个r4是卤基。在一些实施方案中，每个r4是氟基。
[0112]
在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基。在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4是氟基。
[0113]
在一些实施方案中，每个r5独立地选自h、卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r5独立地选自h、卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r5独立地选自h、卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r5独立地选自h、卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。在一些实施方案中，每个r5独立地选自h和卤基。
[0114]
在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0115]
在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0116]
在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基。
[0117]
在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0118]
在一些实施方案中，n是1、2、3或4。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。
[0119]
在一些实施方案中，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m是6。在一些实施方案中，m是7。在一些实施方案中，m是8。在一些实施方案中，m是9。在一些实施方案中，m是10。
[0120]
在一些实施方案中，化合物是式iia化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1或2。
[0121]
在一些实施方案中，p是0、1或2。在一些实施方案中，p是0。
在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。
[0122]
在一些实施方案中，化合物是式iib化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1或2。
[0123]
在一些实施方案中，p是0、1或2。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。
[0124]
在一些实施方案中，化合物是式iic化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3、4或5。
[0125]
在一些实施方案中，p是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。在一些实施方案中，p是5。
[0126]
在一些实施方案中，化合物是式iid化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。
[0127]
在一些实施方案中，p是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。
[0128]
在一些实施方案中，化合物是式iie化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。
[0129]
在一些实施方案中，p是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。
[0130]
在一些实施方案中，化合物是式iif化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。
[0131]
在一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。
[0132]
在一些实施方案中，化合物是式iig化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。
[0133]
在一些实施方案中，p是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。
[0134]
在一些实施方案中，化合物是式iih化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。
[0135]
在一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。
[0136]
在一些实施方案中，化合物是式iii化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。
[0137]
在一些实施方案中，p是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。
[0138]
在一些实施方案中，化合物是式iij化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。
[0139]
在一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。
[0140]
在一些实施方案中，化合物是式iin化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。
[0141]
在一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。
[0142]
在一些实施方案中，化合物是式iip化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。
[0143]
在一些实施方案中，p是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。
[0144]
在另一方面，本文提供了一种抑制有需要的对象中的15-羟基前列腺素脱氢酶(15-pgdh)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式iii化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个x独立地选自n和cr7；y选自o、s、so2和c(r8)2；r1选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或
r2和r3一起形成氧代基或硫代基；r4和r5独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；其中每个烷基、杂烷基、卤代烷基和环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基、硫代基或c
3-10
环烷基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r7独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r8独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或两个r8可一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的c
3-10
环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r9和r
10
在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
12
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
13
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；m是1或2；并且n是0、1、2、3或4。
[0145]
在一些实施方案中，每个x独立地选自n和cr7。在一些实施方案中，至少一个x是n，并且其余是cr7。在一些实施方案中，至少两个x是n，并且其余是cr7。在一些实施方案中，每个x是n。在一些实施方案中，每个x是cr7。
[0146]
在一些实施方案中，y选自o、s、so2和c(r8)2。在一些实施方案中，y是o。在一些实施方案中，y是s。在一些实施方案中，y是so2。在一些实施方案中，y是c(r8)2。
[0147]
在一些实施方案中，r1选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r1选自c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0148]
在一些实施方案中，r2是h，并且r3是
–
cf3。在一些实施方案中，r2和r3一起形成氧代基。在一些实施方案中，r2和r3一起形成硫代基。
[0149]
在一些实施方案中，r4和r5独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；其中每个烷基、杂烷基、卤代烷基和环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r4和r5独立地选自c
3-10
环烷基；其中每个环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r4和r5独立地选自c
3-10
环烷基；其中每个环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r4和r5独立地选自c
3-10
环烷基；其中每个环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，r4和r5独立地选自c
3-10
环烷基；其中每个环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0150]
在一些实施方案中，r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0151]
在一些实施方案中，每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0152]
在一些实施方案中，连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基、硫代基或c
3-10
环烷基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基、硫代基或c
3-10
环烷基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基、硫代基或c
3-10
环烷基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基、硫代基或c
3-10
环烷基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0153]
在一些实施方案中，每个r7独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r7独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r7独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，每个r7独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0154]
在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0155]
在一些实施方案中，两个r8可一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的c
3-10
环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，两个r8可一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的c
3-10
环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，两个r8可一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的c
3-10
环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，两个r8可一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的c
3-10
环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0156]
在一些实施方案中，r9和r
10
在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，r9和r
10
在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r9和r
10
在每次出现时独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0157]
在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0158]
在一些实施方案中，每个r
12
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r
12
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷
基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
12
独立地选自c
1-6
烷基。
[0159]
在一些实施方案中，每个r
13
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，每个r
13
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
13
独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0160]
在一些实施方案中，m是1或2。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。
[0161]
在一些实施方案中，n是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。
[0162]
在一些实施方案中，化合物是式iiia化合物：或其药学上可接受的盐。
[0163]
在一些实施方案中，化合物是式iiib化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；并且p是0、1、2或3。
[0164]
在一些实施方案中，每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。在一些实施方案中，每个r
14
独立地是卤基。在一些实施方案中，每个r
14
独立地是氟基。
[0165]
在一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p
是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。
[0166]
在一些实施方案中，化合物是式iiic化合物：或其药学上可接受的盐。
[0167]
在一些实施方案中，化合物是式iiid化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；并且p是0、1、2或3。
[0168]
在一些实施方案中，每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，每个r
14
独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。在一些实施方案中，每个r
14
独立地是卤基。在一些实施方案中，每个r
14
独立地是氟基。
[0169]
在一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。化合物
[0170]
在一个方面，本文提供了一种式iik化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：t、u和y独立地选自n和cr6，前提是当u是n时，t和y中的至少一者是n；r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基；每个r4独立地选自h和卤基；r5选自卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r6选自h、卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r7和r8在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；每个r9独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；并且p是0、1或2。
[0171]
在一些实施方案中，t、u和y独立地选自n和cr6，前提是当u是n时，t和y中的至少一者是n。在一些实施方案中，t、u和y中的一者是n，并且其余是cr6。在一些实施方案中，t、u和y中的两者是n，并且其余是cr6。在一些实施方案中，t、u和y中的一者是cr6，并且其余是n。在一些实施方案中，t、u和y中的两者是cr6，并且其余是n。在一些实施方案中，t、u和y是n。在一些实施方案中，t、u和y是cr6。
[0172]
在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r1选自c6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9和
–
nr
11
so2nr7r8。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9和
–
c(o)nr7r8。
[0173]
在一些实施方案中，r2是h，并且r3是
–
cf3。在一些实施方案中，r2和r3一起形成氧代基。
[0174]
在一些实施方案中，每个r4独立地选自h和卤基。在一些实施方案中，每个r4独立地选自h和氟基。在一些实施方案中，每个r4是h。在一些实施方案中，每个r4是氟基。在一些实施方案中，一个r4是h，并且一个r4是氟基。
[0175]
在一些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9和
–
nr
11
so2nr7r8。在一些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9和
–
c(o)nr7r8。
[0176]
在一些实施方案中，r6选自h、卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r6选自h、卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9、
–
nr
11
so2nr7r8、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r6选自h、卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr7r8、
–
sor
10
、
–
so2r
10
、
–
so2nr7r8、
–
nr
11
c(o)r9、
–
nr
11
c(o)nr7r8、
–
nr
11
so2r9和
–
nr
11
so2nr7r8。在一些实施方案中，r6选自h、卤基、
–
nr7r8、
–
or9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9和
–
c(o)nr7r8。
[0177]
在一些实施方案中，r7和r8在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，r7和r8在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r7和r8在每次出现时独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0178]
在一些实施方案中，每个r9独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0179]
在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自c
1-6
烷基。
[0180]
在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0181]
在一些实施方案中，p是0、1或2。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。
[0182]
在另一方面，本文提供了一种式iim化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基；每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；n是1、2、3或4；m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
p是0、1、2或3。
[0183]
在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。
[0184]
在一些实施方案中，r2是h，并且r3是
–
cf3。在一些实施方案中，r2和r3一起形成氧代基。
[0185]
在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基。在一些实施方案中，每个r4是氟基。
[0186]
在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。
[0187]
在一些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一
些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。
[0188]
在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0189]
在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0190]
在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基。
[0191]
在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0192]
在一些实施方案中，n是1、2、3或4。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。
[0193]
在一些实施方案中，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m是6。在一些实施方案中，m是7。在一些实施方案中，m是8。在一些实施方案中，m是9。在一些实施方案中，m是10。
[0194]
在一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。
[0195]
在另一方面，本文提供了一种式iiq化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或
r2和r3一起形成氧代基；每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；n是1、2、3或4；m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且p是0、1、2或3。
[0196]
在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。
[0197]
在一些实施方案中，r2是h，并且r3是
–
cf3。在一些实施方案中，r2和r3一起形成氧代基。
[0198]
在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。在一些实施方案中，每个r4独立地选自卤基。在一些实施方案中，每个r4是氟基。
[0199]
在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，两个r4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成c
3-10
环烷基，并且任何剩余r4独立地选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。
[0200]
在一些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8、
–
nr
10
so2nr6r7、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8、
–
c(o)nr6r7、
–
sor9、
–
so2r9、
–
so2nr6r7、
–
nr
10
c(o)r8、
–
nr
10
c(o)nr6r7、
–
nr
10
so2r8和
–
nr
10
so2nr6r7。在一些实施方案中，r5选自卤基、
–
nr6r7、
–
or8、
–
c(o)r8、
–
c(o)or8和
–
c(o)nr6r7。
[0201]
在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r6和r7在每次出现时独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0202]
在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0203]
在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r9独立地选自c
1-6
烷基。
[0204]
在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0205]
在一些实施方案中，n是1、2、3或4。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。
[0206]
在一些实施方案中，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m是6。在一些实施方案中，m是7。在一些实施方案中，m是8。在一些实施方案中，m是9。在一些实施方案中，m是10。
[0207]
在一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。
[0208]
在另一方面，本文提供了一种式iiic化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个x独立地选自n和cr7；y选自o、s、so2和c(r8)2；r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和5至10元杂芳基；r2是h，并且r3是
–
cf3；或r2和r3一起形成氧代基；r4和r5独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；其中每个烷基、杂烷基、卤代烷基和环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；或连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r7和r8独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；r9和r
10
在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
12
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；每个r
13
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；并且n是0、1、2、3或4。
[0209]
在一些实施方案中，每个x独立地选自n和cr7。在一些实施方案中，至少一个x是n，并且其余是cr7。在一些实施方案中，至少两个x是n，并且其余是cr7。在一些实施方案中，每个x是n。在一些实施方案中，每个x是cr7。
[0210]
在一些实施方案中，y选自o、s、so2和c(r8)2。在一些实施方案中，y是o。在一些实施方案中，y是s。在一些实施方案中，y是so2。在一些实施方案中，y是c(r8)2。
[0211]
在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，r1选自c
6-10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0212]
在一些实施方案中，r2是h，并且r3是
–
cf3。在一些实施方案中，r2和r3一起形成氧代基。
[0213]
在一些实施方案中，r4和r5独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基；其中每个烷基、杂烷基、卤代烷基和环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r4和r5独立地选自c
3-10
环烷基；其中每个环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r4和r5独立地选自c
3-10
环烷基；其中每个环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下
的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r4和r5独立地选自c
3-10
环烷基；其中每个环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，r4和r5独立地选自c
3-10
环烷基；其中每个环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0214]
在一些实施方案中，r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0215]
在一些实施方案中，每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，每个r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0216]
在一些实施方案中，连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，连接于同一碳原子的两个r6一起形成氧代基，并且任何剩余r6独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0217]
在一些实施方案中，每个r7和r8独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3至10元杂环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r7和r8独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
、
–
nr
13
so2nr9r
10
、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r7和r8独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
、
–
c(o)nr9r
10
、
–
sor
12
、
–
so2r
12
、
–
so2nr9r
10
、
–
nr
13
c(o)r
11
、
–
nr
13
c(o)nr9r
10
、
–
nr
13
so2r
11
和
–
nr
13
so2nr9r
10
。在一些实施方案中，每个r7和r8独立地选自卤基、
–
nr9r
10
、
–
or
11
、
–
c(o)r
11
、
–
c(o)or
11
和
–
c(o)nr9r
10
。
[0218]
在一些实施方案中，r9和r
10
在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，r9和r
10
在每次出现时独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，r9和r
10
在每次出现时独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0219]
在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
11
独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0220]
在一些实施方案中，每个r
12
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个r
12
独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
12
独立地选自c
1-6
烷基。
[0221]
在一些实施方案中，每个r
13
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-10
环烷基。在一些实施方案中，每个r
13
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
13
独立地选自h和c
1-6
烷基。
[0222]
在一些实施方案中，n是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。
[0223]
在另一方面，本文提供了一种组合物，所述组合物包含选自以下的化合物：
[0224]
在另一方面，本文提供了一种组合物，所述组合物包含选自以下的化合物：
[0225]
在另一方面，本文提供了一种组合物，所述组合物包含选自以下的化合物：
[0226]
在一些情况下，抑制剂的溶解度和hpgdh ic50特征如表1和表2中所示。
[0227]
表1：具有6-5环核心的pgdh抑制剂的特征。
[0228]
表2：具有苯基核心的pgdh抑制剂的特征。
[0229]
表3中提供本文所述的一些抑制剂的分析数据。
[0230]
表3：挑选的抑制剂的分析数据
使用方法
[0231]
在一个方面，本文提供了用于治疗有需要的对象的各种病症的方法，所述方法包括向所述对象施用本文所述的化合物。在一些实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可用于预防或治疗与羟基前列腺素脱氢酶(诸如15-pgdh)和/或与前列腺素水平降低相关的疾病或病症。在一些实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂
可用于预防或治疗其中期望增加患有疾病或病症的对象中的前列腺素水平的所述疾病或病症。
[0232]
在一些实施方案中，用于治疗病症的方法包括向所述对象施用15-pgdh抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是15-pgdh抑制剂。在一些实施方案中，具有式i、式ii或式iii的化合物是15-pgdh抑制剂。在一些实施方案中，方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，方法包括施用治疗有效量的具有式i、式ii或式iii的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物是15-pgdh抑制剂。在一些实施方案中，具有式i、式ii或式iii的化合物是15-pgdh抑制剂。在一些实施方案中，施用在体外发生。在其他实施方案中，施用在体内发生。
[0233]
如本文所用，15-pgdh抑制剂的治疗有效量是指足以实现包括但不限于疾病治疗的预定应用的量，如本文所定义。主题方法中还考虑使用亚治疗量的15-pgdh抑制剂来治疗预定疾病状况。
[0234]
施用的15-pgdh抑制剂的量可视预定应用(体外或体内)；或所治疗的对象和疾病状况，例如对象的重量和年龄、疾病状况的严重性；施用方式等而变化，其可容易地由本领域普通技术人员确定。
[0235]
测量对15-pgdh的生物作用的抑制可包括对生物样品诸如来自对象的样品进行测定。视测定而定，可选择多种样品中的任一者。样品的实例包括但不限于血液样品(例如血浆或血清)、呼气冷凝物样品、支气管肺泡灌洗液、痰样品、尿样品和组织样品。
[0236]
可监测正在用15-pgdh抑制剂治疗的对象以确定治疗的有效性，并且可基于对象的对治疗的生理响应来调整治疗方案。举例来说，如果对15-pgdh的生物作用的抑制高于或低于阈值，那么可分别降低或增加给药量或给药频率。方法可还包括如果疗法被确定是有效的，那么继续所述疗法。方法可包括如果疗法被确定是有效的，那么维持、逐渐减少、降低或停止所述疗法中化合物的施用量。方法可包括如果疗法被确定不是有效的，那么增加所述疗法中化合物的施用量。或者，方法可包括如果疗法被确定不是有效的，那么停止所述疗法。在一些实施方案中，如果对生物作用的抑制高于或低于阈值，诸如在缺乏响应或存在不利反应的情况下，那么中止用15-pgdh抑制剂进行的治疗。生物作用可为多种生理指标中的任一者的变化。
[0237]
一般来说，15-pgdh抑制剂是抑制15-pgdh的一种或多种生物作用的化合物。此类生物作用可被抑制约或超过约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更大。
[0238]
在一些其他实施方案中，主题方法可用于治疗与15-pgdh相关的疾病状况。直接地或间接地由15-pgdh的异常活性或表达水平所致的任何疾病状况都可为预定疾病状况。
[0239]
在一个方面，本文提供了一种促进和/或刺激皮肤色素沉着的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。已知的是15-pgdh的抑制剂会促进皮肤色素沉着(markowitz等人,wo 2015/065716)。本文所述的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于促进和/或诱导和/或刺激皮肤和/或皮肤附件的色素沉着，并且/或者用作用于预防和/或限制皮肤和/或皮肤附件的色素脱失和/或变白的剂，特别是用作用于预防和/或限制灰发症的剂。在一些实施方案中，可例如在局部施加中将本文提供的15-pgdh抑制剂施加于对象的皮肤，以促进和/或刺激皮肤的色素沉着和/或毛发生长，抑制脱发，并且/或者
治疗皮肤损伤或炎症，诸如由物理或化学刺激物和/或紫外暴露引起的皮肤损伤。
[0240]
在另一方面，本文提供了一种抑制脱发的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。已知的是前列腺素在毛发生长中起重要作用。前列腺素诸如前列腺素a1、f2a和e2储存在毛囊或相邻皮肤环境中，并且已被证明在维持和增加毛发密度方面是必需的(colombe l等人,2007,exp.dermatol,16(9),762-9)。已报道涉及于前列腺素的降解中的15-pgdh存在于毛囊真皮乳头中，使前列腺素尤其是pgf2a和pge2失活，以导致头皮损伤和脱发(michelet j f等人,2008,exp.dermatol,17(10),821-8)。因此，针对15-pgdh具有遏制或抑制活性的本文所述的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可改善头皮损伤，预防脱发并促进毛发生长，并且可用于药物组合物中以预防脱发和促进毛发生长。
[0241]
在另一方面，本文提供了一种预防和/或治疗皮肤炎症和/或损伤的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。
[0242]
在另一方面，本文提供了一种预防和/或治疗血管功能不全的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。已知的是身体中产生的前列腺素，包括前列腺素同源物，会维持血管壁的适当作用，尤其是会有助于血管舒张以达成血液流动，从而防止血小板聚集以及调节围绕血管壁的平滑肌的增生(yan.cheng等人,2006,j.clin.,invest)。此外，对前列腺素产生的抑制或它们的活性的丧失会导致血管壁中内皮的变性、血小板聚集以及平滑肌中细胞机制的功能障碍。除了其他方面之外，还显示在高血压患者(包括肺动脉高压)中，血管中前列腺素的产生降低。本文所述的15-pgdh抑制剂可用于药物组合物中以预防或治疗心血管疾病和/或血管功能不全疾病，诸如雷诺氏病(raynaud's disease)、伯格氏病(buerger's disease)、糖尿病性神经病和肺动脉高压。
[0243]
在另一方面，本文提供了一种预防、治疗、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。在另一方面，本文提供了一种降低心脏射血分数的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。已显示施用15-pgdh抑制剂可用于治疗、预防、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病和/或心脏射血分数降低(markowitz等人,wo2018/187810)。因此，可将本文所述的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂施用至有需要的对象以治疗、预防、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病和/或心脏射血分数降低。
[0244]
在另一方面，本文提供了一种预防和/或治疗胃肠疾病的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。前列腺素为维持用于保护和维护胃黏膜的机制所必需(wallace j l.,2008,physiol rev.,88(4),1547-65，s.j.konturek等人,2005,journal of physiology and pharmacology,56(5))。本文所述的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂针对降解保护胃黏膜的前列腺素的15-pgdh显示遏制或抑制活性。因此，羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可有效用于预防或治疗胃肠疾病，尤其是胃炎和胃溃疡。此外，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于预防和/或治疗其他形式的肠损伤，包括由放射和/或化学疗法所致的毒性，以及化学疗法诱发的黏膜炎。
[0245]
另外，已显示单独或与皮质类固醇和/或tnf抑制剂组合施用15-pgdh抑制剂可治疗肠、胃肠或肠道病症，诸如口腔溃疡、牙龈疾病、胃炎、结肠炎、溃疡性结肠炎、胃溃疡、炎症性肠病和克罗恩氏病(markowitz等人,wo 2018/102552)。因此，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于治疗和/或预防治疗肠、胃肠或肠道病症，诸如口腔溃疡、牙龈疾病、
胃炎、结肠炎、溃疡性结肠炎、胃溃疡、炎症性肠病和克罗恩氏病。
[0246]
在另一方面，本文提供了一种预防和/或治疗肾功能障碍的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。在肾中，前列腺素调节肾血流量，并且可通过产生肾血管影响与肾小管影响两者来起调节尿形成的作用。在临床研究中，前列腺素的抑制剂已用于改善患有慢性肾病的患者中的肌酐清除率，防止肾移植患者中的移植物排斥和环孢菌素毒性，降低患有糖尿病性肾病的患者中的尿白蛋白排泄率和n-乙酰基-β-d-葡萄糖胺糖苷酶水平(porter,am.,1989,j.cardiol.,64:22e-26e)。此外，已报道前列腺素充当肾中的血管扩张剂，因此，对肾中前列腺素产生的抑制会导致肾功能障碍(hao.c m,2008,annu rev physiol,70,357-77)。本文所述的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂针对降解前列腺素的15-pgdh具有遏制或抑制活性，并且可用于预防和/或治疗与肾功能障碍相关的肾病。
[0247]
在另一方面，本文提供了一种刺激骨吸收和骨形成的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。已显示前列腺素会刺激骨吸收和骨形成以增加骨的体积和强度(h.kawaguchi等人,clinical orthop.rel.res.,313,1995；j.keller等人,eur.jr.exp.musculoskeletal res.,1,1992,8692)。此外，抑制15-pgdh会增加骨折后骨痂大小和矿化(collier等人,ors 2017年会论文号0190)。考虑到15-pgdh如以上所提及抑制前列腺素的活性，抑制15-pgdh活性可导致促进由15-pgdh抑制的骨吸收和骨形成。因此，通过抑制15-pgdh活性，本文所述的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可有效用于促进骨吸收和骨形成。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂还可用于增加骨密度，治疗骨质疏松，促进骨折的愈合，促进在骨手术或关节置换之后的愈合，并且/或者促进骨与骨植入物，骨与人工植入物、牙科植入物和骨移植物的愈合。
[0248]
在另一方面，本文提供了一种通过刺激来刺激组织再生的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。前列腺素pge2支持若干类型的组织干细胞的扩增。抑制作为前列腺素降解酶的15-羟基前列腺素脱氢酶(15-pgdh)会增强多种器官中的组织再生。研究显示抑制15-pgdh会增加骨髓和其他组织中的前列腺素pge2水平；加速在骨髓移植之后的造血恢复；促进结肠和肝损伤的组织再生(zhang,y.等人science 2015,348(6240))。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于通过支持组织干细胞的扩增达成组织再生。
[0249]
在另一方面，本文提供了一种调节子宫颈成熟的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。前列腺素e2(pge2)是一种已知子宫颈成熟剂，其介导人子宫颈基质细胞中的ep2受体信号传导通路；通过增加cox-2和ptges表达来靶向它的自身合成；并且通过使它的降解酶15-pgdh损失来降低它的代谢(word等人,wo2019010482)。还发现15-pgdh的下调对于pge2诱导的子宫颈成熟和早产至关重要。15-pdgh活性的调节可用于调节子宫颈成熟；并且诱导或防止早产。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可单独或与另一分娩诱导剂组合用于诱导子宫颈成熟和分娩。
[0250]
在另一方面，本文提供了一种促进神经保护和/或刺激神经元再生的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。前列腺素通过它们的特异性g蛋白偶联受体而在中枢神经系统中具有多种生理功能。作为主要前列腺素的前列腺素e2(pge2)可活化受体类型ep1、ep2、ep3和ep4。ep2和ep4受体的活化可调节腺苷酸环化酶
以及3,5
′‑
环单磷酸腺苷(camp)的产生，而ep1和ep3受体的活化可调节ca2 信号传导。研究显示ep1和ep2受体在神经元和小胶质细胞以及大脑皮质、纹状体和海马的神经元中表达。此外，由pge2对ep2受体的活化涉及于长时程突触可塑性和认知功能中(chemtob等人semin perinatol.1994年2月；18(1):23-9；yang等人,j neurochem.2009年1月；108(1):295-304)。研究还显示在活化之后，不同pge2受体可促成或防止n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)神经毒性和缺血性中风(ahmad等人,exp transl stroke med.2010年7月8日；2(1):12)。其他研究显示ep2受体的活化在体外保护神经元免遭β淀粉样肽神经毒性(echeverria等人,eur j neurosci.2005年11月；22(9):2199-206)。若干研究表明pge2提供神经保护所采用的机制是依次通过ep2或ep4受体(因为它们均增加camp)和蛋白质激酶a(pka)依赖性通路来达成(echeverria等人eur j neurosci.2005年11月；22(9):2199-206；mccullough等人,j neurosci.2004年1月7日；24(1):257-68)。通过施用抑制、降低和/或拮抗15-pgdh活性的化合物(诸如本文所述的可抑制15-pgdh的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂)达成的以pge2刺激这些受体可促进对象中的神经保护以免遭在损伤之后的轴突变性、神经元细胞死亡和/或胶质细胞损伤，加强构成学习和记忆的基础的神经元信号传导，刺激在损伤之后的神经元再生，并且/或者治疗神经系统的疾病、病症和/或病况。
[0251]
在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防神经病症、神经精神病症、神经损伤、神经毒性病症、神经病性疼痛或神经变性病症的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。在一些实施方案中，可用本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂治疗的神经系统的疾病、病症和/或病况可包括神经病症、神经精神病症、神经损伤、神经毒性病症、神经病性疼痛或神经变性病症中的至少一者。举例来说，神经病症可包括对周围神经或颅神经的创伤性或毒性损伤诸如创伤性脑损伤、中风、脑动脉瘤和脊髓损伤中的至少一者。神经病症还可包括阿尔茨海默氏病、与阿尔茨海默氏病相关的痴呆、帕金森氏病、弥漫性路易体病、老年性痴呆、亨廷顿氏病、吉勒德拉图雷特氏综合征(gilles de ia tourette's syndrome)、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、遗传性运动和感觉神经病、糖尿病性神经病、进行性核上麻痹、癫痫或雅各布-克罗伊茨费尔特病(jakob-creutzfieldt disease)中的至少一者。
[0252]
在一些实施方案中，神经损伤可由以下中的至少一者引起或与以下中的至少一者相关：癫痫、脑血管疾病、自身免疫疾病、睡眠障碍、自主神经系统病症、膀胱病症、异常代谢状态、肌肉系统病症、感染性和寄生虫性疾病、赘瘤、内分泌疾病、营养和代谢疾病、免疫疾病、血液和造血器官疾病、心理障碍、神经系统疾病、感觉器官疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、生殖泌尿系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病、先天性异常或起源于围产期的病况。
[0253]
在某些实施方案中，可将羟基前列腺素脱氢酶抑制剂施用至对象或所述对象的神经元以促进神经元的存活、生长、发育和/或功能，所述神经元特别是中枢神经系统(cns)、脑、大脑和海马神经元。在某些实施方案中，羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于刺激海马神经发生，以治疗神经精神和神经变性疾病，包括(但不限于)精神分裂症、重度抑郁、双相障碍、正常老化、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、脊髓小脑共济失调、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、中风、放射疗法、慢性应激和神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基安非他明、苯环己哌啶和可卡因的滥用。
[0254]
在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防纤维化或粘连疾病、病症或病况的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。已显示可将短链脱氢酶活性的抑制剂诸如15-pgdh抑制剂施用至有需要的对象以减轻纤维化症状，诸如胶原沉积、胶原积累、胶原纤维形成、炎症性细胞因子表达和炎症性细胞浸润，并且治疗和/或预防各种纤维化疾病、病症和病况，其特征完全地或部分地在于过量产生纤维物质，包括在细胞外基质内过量产生纤维化物质，或正常组织成分由于基质相关组分的异常、非功能性和/或过度积累而被替换(markowitz等人,wo2016/144958)。
[0255]
特征完全地或部分地在于过量产生纤维化物质的纤维化疾病、病症和病况可包括全身性硬化症、多灶性纤维硬化、肾源性全身性纤维化、硬皮病(包括硬斑病、泛发性硬斑病或线状硬皮病)、硬皮病样移植物抗宿主病、肾纤维化(包括肾小球硬化、肾小管间质性纤维化、进行性肾病或糖尿病性肾病)、心脏纤维化(例如心肌纤维化)、肺纤维化(例如肺纤维化、肾小球硬化症肺纤维化、特发性肺纤维化、硅肺病、石棉沉着病、间质性肺病、间质性纤维化肺病和化学疗法/辐射诱发的肺纤维化)、口腔纤维化、心内膜心肌纤维化、三角肌纤维化、胰腺炎、炎症性肠病、克罗恩氏病、结节性筋膜炎、嗜酸性粒细胞性筋膜炎、特征在于正常肌肉组织以不同程度被纤维组织替换的广泛性纤维化综合征、腹膜后纤维化、肝纤维化、肝硬化、慢性肾衰竭；骨髓纤维变性(骨髓纤维化)、药物诱发的麦角中毒、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性综合征、胶原性结肠炎、急性纤维化、器官特异性纤维化等。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于治疗或预防纤维化疾病、病症或病况。
[0256]
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于治疗或预防肾纤维化，包括由肾衰竭后透析、导管放置、肾病、肾小球硬化症、肾小球性肾炎、慢性肾功能不全、急性肾损伤、末期肾病或肾衰竭，或它们的组合所致的肾纤维化。
[0257]
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于治疗或预防肝纤维化，包括由慢性肝病、病毒诱发的肝硬化、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、血吸虫病、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎(nash)、nash相关的肝硬化肥胖、糖尿病、蛋白质营养不良、冠状动脉疾病、自身免疫肝炎、囊性纤维化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、原发性胆汁性肝硬化、药物反应和暴露于毒素，或它们的组合所致的肝纤维化。
[0258]
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于治疗或预防心脏纤维化(heart fibrosis)诸如心脏纤维化(cardiac fibrosis)、心内膜心肌纤维化、特发性肺纤维化和肾纤维化。
[0259]
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于治疗或预防全身性硬化症。
[0260]
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于治疗或预防由手术后粘连形成引起的纤维化疾病、病症或病况。
[0261]
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于降低纤维化疾病、病症或病况或其他相关疾病、病症或病况的一种或多种症状或特征的强度、严重性或频率，并且/或者延迟所述一种或多种症状或特征的发作。
[0262]
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于减少或降低组织或器官中的胶原分泌或胶原沉积或胶原纤维积累，所述组织或器官诸如是肺、肝、肠、结肠、皮肤或心脏，或它们的组合。
[0263]
研究已显示15-pgdh抑制会改善肺纤维化中的炎症性病变和纤维化(smith等人,
biorxiv 2019.12.16.878215；barnthaler等人,j.allergy clin.immunol.2019,145(3),818-833)。在一些实施方案中，本文所述的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于治疗或预防肺纤维化(lung fibrosis)，包括肺部纤维化(pulmonary fibrosis)、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、特发性肺纤维化、类肉瘤病、囊性纤维化、家族性肺纤维化、硅肺病、石棉沉着病、煤矿工人尘肺、炭尘肺、过敏性肺炎、由吸入无机粉尘引起的肺纤维化、由感染原引起的肺纤维化、由吸入有害气体、气溶胶、化学粉尘、烟雾或蒸气引起的肺纤维化、药物诱发的间质性肺病、或肺动脉高压，以及它们的组合。
[0264]
在另一方面，本文提供了一种减少和/或预防瘢痕形成的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于减少或预防对象的瘢痕形成。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可用于减少或预防皮肤上的瘢痕形成或硬皮病。
[0265]
在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防肌肉病症、肌肉损伤和/或肌肉萎缩的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一者或多者施用至有需要的对象。研究已显示抑制pge2降解酶诸如15-pgdh使得能够达成在损伤之后肌肉再生和肌肉修复(ho等人,pnas 2017；dong等人,stem cell research and therapy 2020)。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可用于治疗对象的肌肉病症、肌肉损伤和/或肌肉萎缩。在一些情况下，罹患肌肉病症、肌肉损伤和/或肌肉萎缩的所述对象可患有杜兴肌营养不良(duchenne muscular dystrophy，dmd)、贝克尔肌营养不良(becker muscular dystrophy)、福山先天性肌营养不良(fukuyama congenital muscular dystrophy，fcmd)、肢带肌营养不良、先天性肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良(fhmd)、肌萎缩性侧索硬化(als)、远端型肌营养不良(dd)、遗传性肌病、强直性肌营养不良(mdd)、眼咽型肌营养不良、远端型肌营养不良、艾梅-德莱富斯肌营养不良(emery-dreifuss muscular dystrophy)、先天性肌强直、线粒体肌病(dd)、肌管性肌病(mm)、重症肌无力(mg)、周期性麻痹、多发性肌炎、横纹肌溶解、皮肌炎、癌症恶病质、aids恶病质、压力诱发的尿失禁、尿道括约肌缺陷、肌肉减少症，或它们的组合。
[0266]
在一些实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可用于治疗肌肉减少症。在另一实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可用于治疗归因于使用机械呼吸机的膈肌萎缩或肢体肌肉萎缩。在一些实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可用于治疗遗传病症或神经肌肉病症诸如脊髓性肌肉萎缩(sma)。在一些实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可用于治疗下垂、肩袖肌肉萎缩、固定相关的肌肉萎缩、手术程序相关的肌肉萎缩、肌肉减少症，或它们的组合。药物组合物
[0267]
羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可被配制成药物组合物以治疗本文所述的疾病和病症。在一些实施方案中，药物组合物可包含治疗有效量的一种或多种本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂。
[0268]
本文所述的药物组合物可以诸如片剂、胶囊(其中的每一者包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、微粒化组合物、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、软膏剂、吸入剂、脂质体粒子、纳米粒子、糖浆和乳剂的口服剂型施用。在一些实施方案中，药物组合物还可以静脉内(推注或输注)、皮下注射、栓剂、腹膜内、表面(例如经真皮、经表皮、经皮)、经眼诸如眼用
滴眼剂、鼻内、皮下、吸入、肌肉内或经皮(例如贴剂)形式施用，全都使用为制药领域中的普通技术人员熟知的形式。
[0269]
在一些实施方案中，本文提供的化合物可作为治疗方案的一部分施用，所述治疗方案包括与本文提供的所述化合物同时或依序施用一种或多种第二剂(例如1、2、3、4、5种或更多种第二剂)。当依序施用时，本文提供的化合物可在一种或多种第二剂之前或之后施用。当同时施用时，本文提供的化合物和一种或多种第二剂可通过相同途径(例如向相同位置注射；同时口服片剂)，通过不同途径(例如口服片剂，同时接受静脉内输注)，或作为同一组合(例如包含本文提供的化合物和一种或多种第二剂的溶液)的一部分施用。
[0270]
本公开的组合治疗可在广泛剂量范围内有效。举例来说，在治疗成人时，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg，以及每天5至40mg的剂量是可使用的剂量的实例。精确剂量将取决于所选的剂、施用途径、施用化合物所采用的形式、待治疗的对象、待治疗的对象的体重以及主治医师的偏好和经验。实施例
[0271]
实施例1:化合物的合成和表征
[0272]
在另一方面，本文提供了制备本文所述的抑制剂的方法。在一些情况下，抑制剂从一种或多种植物分离或提取。在一些情况下，源于一种或多种植物的抑制剂可被进一步修饰。在一些情况下，抑制剂在从一种或多种植物分离之后被进一步纯化。
[0273]
如本文所述的具有苯基核心的抑制剂的示例性合成方案包括：
[0274]
如本文所述的具有6-5环核心的抑制剂的示例性合成方案包括：
[0275]
在一些情况下，合成方案可为用于产生本文提供的抑制剂的完整合成方案。在其他情况下，合成方案可为用于产生本文提供的抑制剂的部分方案。
[0276]
本文描述了可用于合成本文所述的抑制剂的示例性合成方案。使用以下缩写：
[0277]
具有酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的合成
[0278]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案1
[0279]
步骤-1：4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(int-2)的合成：在0℃下，向甲基4-氟-3-硝基苯甲酸(10g，54.02mmol)在dcm(100ml)中的搅拌溶液中添加草酰氯(9.42ml，108.04mmol，
2eq)，并且随后添加dmf(1ml)。在0℃下将rm搅拌1h。通过tlc监测反应，在反应完成之后，用甲醇(20ml)猝灭，并且在室温下搅拌1h。接着减压蒸发溶剂，并且用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和nahco3溶液(50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得呈灰白色固体的4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10.4g，96.7％)。lcms:75.82％,m/z＝199.8[m h]

；1h nmr(cdcl3,400mhz):δ8.75(dd,j＝2.20,7.21hz,1h),8.32(ddd,j＝2.2,4.3,8.7hz,1h),7.39(dd,j＝8.7,10.2hz,1h),3.97-3.99(m,3h)。
[0280]
步骤-2：4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(int-3)的合成，(#1snar反应的一般性程序)：在密封高压反应釜中；在室温下，向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10g，50.21mmol，1eq)在etoh(100ml)中的搅拌溶液中添加3-氯苯胺(7.68g，60.25mmol，1.2eq)。将钢制高压反应釜盖子盖紧，接着将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。通过lcms/tlc监测反应，在反应完成之后，冷却至室温，蒸发挥发物，用饱和nh4cl(100ml)猝灭，用etoac(3
×
50ml)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到粗品，用乙醚(100ml)湿磨以获得呈黄色固体的4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(8.2g，53.24％)。lcms:95.95％,m/z＝307.1[m h]

；1h nmr(cdcl3,400mhz):δ9.73(br s,1h),8.92(d,j＝2.1hz,1h),8.01(dd,j＝1.8,8.9hz,1h),7.36-7.41(m,1h),7.26-7.31(m,2h),7.19(d,j＝8.9hz,2h),3.92(s,3h)。
[0281]
步骤-3：3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯(int-4)的合成，(使用fe的芳基硝基还原的一般性程序)：在室温下，向4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(8.2g，26.79mmol，1eq)在etoh/水(1:1，160ml)中的搅拌溶液中添加铁粉(10.47g，187.55mmol，7eq)和nh4cl(10.03g，187.55mmol，7eq)。将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。通过lcms/tlc监测反应，并且在完成之后，将反应混合物经硅藻土床过滤并用etoac(2
×
100ml)洗涤。蒸发挥发物，用饱和nahco3(100ml)猝灭，用etoac(3
×
50ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈胶状液体的3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯(7.1g，96.07％)。lcms:67.71％,m/z＝277.1[m h]

；1h nmr(cdcl3,400mhz):δ7.45-7.50(m,2h),7.14-7.19(m,2h),6.86-6.91(m,2h),6.77(td,j＝1.2,8.8hz,1h),5.55(br s,1h),3.88(s,3h)。
[0282]
步骤-4：1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(int-5)的合成：在室温下，向3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯(7.1g，25.72mmol，1eq)和原甲酸三乙酯(19.06g，128.62mmol，5eq)在1,4-二噁烷(80ml)中的搅拌溶液中添加ptsa(884mg，5.144mmol，0.2eq)。将所得反应混合物加热至100℃，持续16h，直至如通过粗略lcms/tlc所指示，sm被消耗。将反应混合物经硅藻土床过滤，用etoac(2
×
100ml)洗涤。蒸发挥发物，用饱和nahco3(100ml)洗涤并用etoac(3
×
100ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈浅棕色固体的1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(5.8g，78.6％)。lcms:89.6％,m/z＝287.2[m h]

；1h nmr(cdcl3,400mhz):δ8.60(d,j＝1.0hz,1h),8.18(s,1h),8.08(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),7.53-7.58(m,3h),7.42-7.51(m,2h),3.97(s,3h)。
[0283]
步骤-5：1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸(int-6)的合成，使用naoh的酯水
解的一般性程序：在室温下，向1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯)(5.8g，20.23mmol，1eq)在thf/水(8:2，60ml)或meoh/水(8:2，60ml)中的搅拌溶液中添加naoh(1.21g，30.34mmol，1.5eq)，接着在室温下继续搅拌16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，蒸发挥发物，用1n hcl中和直至ph＝7。将固体过滤，用et2o(200ml)洗涤并真空干燥以获得呈浅棕色固体的1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸(4.5g，81.66％)。lcms:99.58％,m/z＝273.1[m h]

；1h nmr(dmso-d6,500mhz):δ12.44-13.20(m,1h),8.73(s,1h),8.32(s,1h),7.96(br d,j＝8.6hz,1h),7.88(s,1h),7.65-7.73(m,3h),7.58-7.61(m,1h)。
[0284]
步骤6：使用hatu的酰胺偶联的一般性程序：在0℃下，在惰性氛围下，向int-6(1eq)在dmf(10v)中的搅拌溶液中添加hatu(1.5eq)，添加胺(1.2eq)。在0℃下，向这个搅拌溶液中添加n,n
’‑
二异丙基乙胺(3eq)，接着在室温下继续搅拌16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物用冰水(10ml)猝灭并用etoac(2
×
15ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过使用40％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc来纯化以获得方案1中所示的产物。
[0285]
(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
[0286]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的示例性方案。方案2
[0287]
步骤-1：(1-(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(int-7)的合成：使用以上所述的使用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使int-6(400mg，1.47mmol)与3-boc氨基吡咯烷(326mg，1.76mmol，1.2eq)反应以提供呈浅黄色液体的(1-(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，43％)。lcms:81.8％,m/z＝441.2[m h]

；1h nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.76(s,1h),7.85-7.98(m,2h),7.49-7.74(m,4h),7.20-7.29(m,1h),3.87-4.12(m,1h),3.59-3.68(m,2h),3.08-3.35(m,2h),2.81-2.89(m,1h),2.65-2.73(m,1h),1.94-2.09(m,1h),1.69-1.89(m,1h),1.30-1.40(m,9h)。
[0288]
步骤-2：(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(mf-pgdh-051)的合成：将int-7(280mg，0.63mmol，1eq)在dcm(5ml)中的搅拌溶液冷却至0℃，并且添加4n hcl的1,4-二噁烷溶液(5ml)，使其升温至室温，接着在室温下继续搅拌16h。通过lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物浓缩并溶解于水中，并且用etoac(20ml)洗涤，接着将水层用饱和nahco3溶液碱化并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供呈灰白色固体的(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(120mg，57％产率)。lcms:m/z＝341.2[m h]

。
[0289]
1-(3-氯苯基)-n-环丙基-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(mf-pgdh-064)的合成：
[0290]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的1-(3-氯苯基)-n-环丙基-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的示例性方案。方案3
[0291]
步骤-1：1-(3-氯苯基)-n-环丙基-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(mf-pgdh-064)的合成：将1-(3-氯苯基)-n-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(200mg，0.641mmol，1eq)在dmf(3ml)中的搅拌溶液冷却至0℃，并且添加nah(60％，在矿物油中)(24mg，0.96mmol，1.5eq)。在0℃下搅拌20min之后，在0℃下添加碘代甲烷(136.05mg，0.961mmol，1.5eq)，并且使其升温至室温，搅拌6h。通过lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20ml)猝灭并用etoac(2
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过使用40％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈棕色液体的1-(3-氯苯基)-n-环丙基-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(14.31mg，6.84％产率)。lcms:m/z＝326.1[m h]

。
[0292]
1-(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-酮(mf-pgdh-090)的合成
[0293]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的1-(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-酮的示例性方案。方案4
[0294]
步骤-1和2：1-(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-酮(mf-pgdh-090)的合成：将int-6(100mg，0.367mmol，1eq)在dcm(2ml)中的搅拌溶液冷却至0℃，并且添加草酰氯(92.73mg，0.735mmol，2.0eq)、dmf(0.1ml)，接着在0℃下搅拌30min。通过tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物浓缩并随后进行下一步骤。将粗品溶解于dcm(2ml)中，冷却至0℃，添加吡咯烷酮(53.60mg，121.5mmol，1.2eq)，升温至室温，接着在室温下继续搅拌16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物真空浓缩以获得粗品。将粗品通过制备型hplc纯化来纯化以获得呈棕色液体的1-(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-酮(mf-pgdh-090，4.8mg，3.85％产率)。
[0295]
1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(mf-pgdh-102)的合成
[0296]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的示例性方案。方案5
[0297]
步骤-1：1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(mf-pgdh-102)的合成：在0℃下，在惰性氛围下，向int-6(200mg，0.733mmol，1eq)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加hatu(416mg，1.093mmol，1.5eq)，添加nh4cl(196.33mg，3.669mmol，5.0eq)。在0℃下，向这个搅拌溶液中添加n,n
’‑
二异丙基乙胺(282mg，2.177mmol，3.0eq)，接着在室温下继续搅拌16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用冰水(10ml)猝灭，用etoac(2
×
15ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得呈灰白色固体的1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(138.52mg，69.51％)。lcms:m/z＝272.1[m h]

。
[0298]
具有2-取代基的苯并咪唑类似物的合成
[0299]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有2-取代基的苯并咪唑类似物的示例性方案。方案6
[0300]
步骤-1：4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸(int-1)的合成：在密封高压反应釜中；在室温下，向4-氟-3-硝基苯甲酸(5g，27.02mmol，1eq)在乙醇(100ml)中的搅拌溶液中依次添加间氯苯胺(4.18g，32.96mmol，1.22eq)和碳酸钾(1.86g，13.51mmol，0.5eq)，接着加热至80℃，持续16h。通过tlc监测反应，在反应完成之后，冷却至室温并过滤；将固体用乙醇洗涤并干燥以获得呈灰白色固体的4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸(5.2g，65.8％产
率)。lcms:m/z＝293.0[m h]

。
[0301]
步骤-2：(4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯基)(哌啶-1-基)甲酮(int-2)的合成：在0℃下，向int-1(4.5g，15.41mmol，1eq)在dcm(45ml)中的搅拌溶液中逐滴添加草酰氯(5.83g，46.23mmol，3eq)，接着在0℃下继续搅拌1h。通过tlc监测反应。在反应完成之后，将它冷却至室温并蒸发挥发物。将此溶解于dcm(45ml)中，并且向这个搅拌溶液中添加哌啶(1.57g，18.49mmol，1.2eq)，在室温下搅拌5h，真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用5％meoh/dcm进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈黄色固体的(4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯基)(哌啶-1-基)甲酮(5.7g，89％产率)。lcms:87.89％,m/z＝360.0[m h]

。
[0302]
步骤-3：(3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(int-3)的合成：在室温下，向int-2(7g，19.44mmol，1eq)在etoh:水(1:1，120ml)中的搅拌溶液中添加铁粉(7.6g，136.11mmol，7eq)和nh4cl(7.4g，136.11mmol，7eq)。将所得反应混合物加热至90℃，持续16h。通过tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物经硅藻土床过滤并用etoac(2
×
50ml)洗涤。蒸发挥发物，用水(100ml)猝灭，用etoac(3
×
100ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品用乙醚(20ml)湿磨以提供呈胶状液体的(3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(5g，77.60％)。lcms:m/z＝330.0[m h]

。
[0303]
步骤-4a：1-(3-氯苯基)-5-(哌啶-1-羰基)-1h-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯(mf-pgdh-027)的合成：在密封管中；在室温下，向int-3(200mg，0.606mmol，1eq)的搅拌溶液中添加乙醛酸乙酯(186.2mg，1.823mmol，3eq)和ptsa(20mg，0.116mmol，0.2eq)。将所得反应混合物加热至70℃，持续16h。通过tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，冷却至室温并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过使用50％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈灰白色固体的mf-pgdh-027(18.82mg，7.55％产率)。
[0304]
步骤-4b：2-(1-(3-氯苯基)-5-(哌啶-1-羰基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯(mf-pgdh-030)的合成：在室温下，向int-3(200mg，0.606mmol，1eq)在dmf(3ml)中的搅拌溶液中添加(e)-3-氨基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(355mg，1.818mmol，3eq)。将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。通过tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，冷却至室温并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过使用50％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈灰白色固体的mf-pgdh-030(35.4mg，13.7％)。
[0305]
步骤-4c：mf-pgdh-091的合成(使用lioh的酯水解的一般性程序)：在0℃下，向在0℃下的mf-pgdh-30(1g，2.35mmol，1eq)在thf:水(1:1，10ml)中的搅拌溶液中添加lioh.h2o(235mg，4.7mmol，2eq)。在室温下将所得反应混合物搅拌12h。通过tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，冷却至室温并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过使用50％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以提供呈灰白色固体的mf-pgdh-091(20.38mg，2.9％)。lcms:m/z＝354.2[m h]

。
[0306]
步骤-4d：4-((2-((3-氯苯基)氨基)-5-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(int-4)的合成：使int-3(500mg，1.51mmol，1eq)经受采用hatu的酰胺偶联的一般性程序以提供呈灰白色固体的4-((2-((3-氯苯基)氨基)-5-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(600mg，89.1％)。lcms:m/z＝444.1[m h]

。
[0307]
步骤-4e：3-(1-(3-氯苯基)-5-(哌啶-1-羰基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸乙酯
(mf-pgdh-033)和3-(1-(3-氯苯基)-5-(哌啶-1-羰基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸(mf-pgdh-034)的合成：在0℃下，在惰性氛围下，向int-4(1g，2.252mmol，1eq)在dce(20ml)中的搅拌溶液中添加tfa(10ml)。缓慢升温至室温，接着加热至80℃，持续16h。通过tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物冷却至室温并用冰水(20ml)稀释。用10％nahco3溶液中和并用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到粗品。将粗品通过制备型hplc纯化来纯化以获得呈灰白色固体的mf-pgdh-033(68.36mg)和mf-pgdh-034(33.41mg)。
[0308]
步骤-4f：3-(1-(3-氯苯基)-5-(哌啶-1-羰基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺(mf-pgdh-035)的合成：在0℃下，向处于钢制高压反应釜中的mf-pgdh-034(200mg，2.252mmol，1eq)的搅拌溶液中添加氨水(10ml)的meoh溶液。将所得反应混合物缓慢升温至室温，接着加热至80℃，持续16h。通过tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩以得到粗品。将粗品通过制备型hplc纯化来纯化以获得呈灰白色固体的mf-pgdh-035(33.27mg，17.3％产率)。
[0309]
具有芳基/烷基/酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的合成
[0310]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有芳基/烷基/酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案7
[0311]
int-1的合成描述于以上方案1，1a中。
[0312]
步骤-2：4-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(int-2)的合成：使用#1snar反应的一般性程序，采用对甲氧基苯胺(7.68g，60.25mmol，1.2eq)，使在etoh(100ml)中的4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10g，50.21mmol，1eq)转化成int-2，以提供呈黄色固体的4-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(8.2g，53.24％)。lcms:96.47％,m/z＝303.1[m h]

。
[0313]
步骤-3：3-氨基-4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(int-3)的合成：使用利用fe的芳基硝基还原的一般性程序，使(4-甲氧基苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(8.09g，26.79mmol)转化成3-氨基-4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(7.1g，96.07％)，以提供呈胶状液体的int-3。lcms:91.32％,m/z＝273.2[m h]

。
[0314]
步骤-4：1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯/2-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(int-4a/4b)的合成：在室温下，向3-氨基-4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(7.02g，25.72mmol，1eq)和原甲酸三乙酯/环丙醛(128.62mmol，5eq)在1,4-二噁烷(80ml)/dmf中的搅拌溶液中添加ptsa(884mg，5.144mmol，
0.2eq)/na2s2o3(1eq)。将所得反应混合物加热至90℃，持续16h，直至根据粗略lcms/tlc，sm被消耗。将反应混合物经硅藻土床过滤并用etoac(2
×
100ml)洗涤。蒸发挥发物，用饱和nahco3(100ml)洗涤并用etoac(3
×
100ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯int-4a(78.6％产率，m/z＝283.3[m h]

)和2-环丙基-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(int-4b)(53.40％产率，m/z＝323.33[m h]

)。
[0315]
步骤-5：1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸(int-5a)/2-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸(int-5b)的合成：使用采用naoh的酯水解的一般性程序，使int-4a/4b(1eq)水解以提供呈浅棕色固体的int-5a(4.5g，81.66％产率，lcms：m/z＝269.2[m h]

)和int-5b(230mg，64.5％产率，lcms：m/z＝309.0[m h]

)。
[0316]
步骤-6：mf-dh-008、mf-dh-009和mf-dh-021的合成：使int-5a/5b经受采用hatu的酰胺偶联的一般性程序以提供mf-dh-008、mf-dh-009和mf-dh-021。
[0317]
具有芳基/酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的合成
[0318]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有芳基/烷基/酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案8
[0319]
int-1的合成描述于方案1中。
[0320]
步骤-2：int-2的合成；#2snar反应的一般性程序：在室温下，向处于密封高压反应釜中的4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，12.51mmol，1eq)在etoh(100ml)中的搅拌溶液中添加5-甲氧基吡啶-2-胺/3-氯-4-甲氧基苯胺(1.2eq)和k2co3(1.726g，1eq)。将钢制高压反应釜紧密地密封，并且将反应混合物加热至100℃，持续16h。通过lcms/tlc监测反应。在完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用饱和nh4cl(100ml)猝灭并用etoac(3
×
50ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供粗品。将粗品用乙醚(100ml)湿磨以提供呈黄色固体的用于获得mf-pgdh-22和mf-dh-141的int-2a(50.5％产率，lcms：m/z＝304.1[m h]

)。
[0321]
使int-1转化成用于获得mf-pgdh-24和mf-pgdh-61的int-2b(51.0％产率，m/z＝337.2[m h]

)。
[0322]
使用#1snar的一般性程序，使int-1转化成用于获得mf-pgdh-62的int-2c(59.0％
产率，lcms：m/z＝317.1[m h]

)。
[0323]
步骤-3：int-3a、int-3b和int-3c的合成使用芳基硝基还原的一般性程序实现以提供呈胶状液体的int-3a(82.3％产率，lcms：m/z＝274.1[m h]

)、int-3b(79.2％产率，lcms：m/z＝307.1[m h]

)和int-3c(80.0％产率，lcms：m/z＝287.2[m h]

)。
[0324]
步骤-4：int-4a、int-4b和int-4c的合成：在室温下，向int-3a/int-3b/int-3c(1eq)和原甲酸三乙酯(19.06g，128.62mmol，5eq)在1,4-二噁烷(80ml)/dmf中的搅拌溶液中添加ptsa(884mg，0.2eq)。将所得反应混合物加热至90℃，持续16h，直至根据粗略lcms/tlc，sm被消耗。将反应混合物经硅藻土床过滤，用etoac(2
×
50ml)洗涤。蒸发挥发物，用饱和nahco3(20ml)洗涤；用etoac(3
×
30ml)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(30ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈浅棕色固体的int-4a(32.7％产率，lcms：m/z＝287.2[m h]

)、int-4b(73.0％产率，lcms：m/z＝317.1[m h]

)和int-4c(83.0％产率，lcms：m/z＝297.0[m h]

)。
[0325]
步骤-5：int-5a、int-5b和int-5c的合成：使用采用naoh的酯水解的一般性程序，使int-4a、int-4b和int-4c转化成int-5a(65.2％产率，lcms：m/z＝270.1[m h]

)、int-5b(70.5％产率，lcms：m/z＝303.2[m h]

)和int-5c(81.4％产率，lcms：m/z＝282.1[m h]

)，全都以浅棕色固体形式获得。
[0326]
步骤-6：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使int-5偶联于适当胺以提供mf-pgdh-022、mf-pgdh-024、mf-pgdh-062和mf-dh-141。
[0327]
步骤-7：(1-(3-氯-4-羟基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮的合成：在0℃下，在惰性氛围下，向(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-024(200mg，0.54mmol，1eq)在ch2cl2(10ml)中的搅拌溶液中添加bbr3(1.62ml，1.62mmol，3.0eq，1m，在ch2cl2中)，并且在室温下搅拌16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物用meoh(10ml)猝灭，蒸发至干燥，接着用饱和nahco3溶液(5ml)猝灭。将它用etoac(2
×
15ml)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供粗品，将其通过制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的1-(3-氯-4-羟基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-061(120mg，63％)。
[0328]
具有酰胺/芳基/杂芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
[0329]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基/杂芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案9和方案10
[0330]
方案9步骤1：如方案9中所示，如先前所述，使用hatu，使int-1经受与适当胺的酰胺偶联以提供int-2。
[0331]
哌啶-1-基(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮：(950mg，产率：79％)；lcms:m/z＝230.2[m h,]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.84(s,1h),8.23(s,1h),7.98(s,1h),7.56(d,j＝1.83hz,1h),6.51(d,j＝1.89hz,1h),3.67-3.38(m,4h),1.68-1.43(m,6h)。
[0332]
(4-氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮：(2.17g，产率：69％)；lcms:88.5％,m/z＝248.1[m h,]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.83(s,1h),8.25(s,1h),8.01(s,1h),7.65(d,j＝1.84hz,1h),6.78(d,j＝1.86hz,1h),3.76-3.35(m,4h),1.98-1.54(m,4h)。
[0333]
(3-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮：(1.15g，产率：69％)；lcms:85.2％)m/z＝282[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.11(br s,1h),12.35(s,1h),8.84(s,1h),8.46(s,1h),7.80(s,1h),5.03-4.80(m,1h),3.82-3.33(m,4h),2.04-1.64(m,4h)。
[0334]
方案9步骤-2：用于合成(mf-pgdh-071以及mf-dh-123、124)的一般性布赫瓦尔德
(buchwald)程序：在密封管中，在室温下，在惰性氛围下，向哌啶-1-基(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-2)(0.65mmol，1eq)在二噁烷(15ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(422mg，1.3mmol，2.0eq)和相应氯/溴芳烃(1.2eq)。氩气吹扫15min，接着在氩气氛围下添加xantphos(75.14mg，0.13mmol，0.2eq)和pd2(dba)3(59.47mg，0.065mmol，0.1eq)。将密封管盖子盖紧，并且将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用饱和nh4cl(10ml)猝灭，经硅藻土床过滤，用etoac(10ml)洗涤。将混合物用etoac(2
×
10ml)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过使用70％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化，提供了mf-pgdh-071以及mf-dh-123、124。
[0335]
方案10步骤1：使用ncs的氯化的一般性程序。3-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(int-2，方案10)的合成：在40℃下，在惰性氛围下，向1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(int-1)(1g，6.17mmol)在dmf(10v)中的搅拌溶液中添加ncs(906mg，6.68mmol)。将所得反应混合物加热至60℃，持续4h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用冰水(20ml)猝灭，将固体过滤，用乙醚(3
×
10ml)洗涤。将粗产物与甲苯(2
×
10ml)共沸，接着干燥2h以提供呈浅棕色固体的3-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(int-2)(850mg，产率：70％)。lcms:88.2％)m/z＝195.0[m-h]-；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝13.18(br s,1h),12.37(s,1h),8.84(s,1h),8.45(s,1h),7.82(s,1h)。
[0336]
方案9步骤2和方案10步骤3：一般性乌尔曼(ullmann)偶联程序：在室温下，向int-2(方案9)/int-3(方案10)(0.7mmol，1eq)在二噁烷(100ml)中的搅拌溶液中添加杂芳基溴(1.2eq)、2.0eq.k3po4、0.2eq.cui、0.2eq.反式-二甲基环己烷-1,2-二胺。将反应混合物用氩气吹扫15min，接着在100℃下继续反应16h。通过tlc监测反应，并且在反应完成之后，用饱和nh4cl溶液(10ml)猝灭，并且在室温下搅拌1h。减压蒸发溶剂并用乙酸乙酯(10ml)稀释，用饱和nahco3溶液(50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，并且将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以提供粗产物，将其通过制备型hplc来进一步纯化以提供最终产物mf-pgdh-014、mf-pgdh-067、mf-pgdh-069、mf-pgdh-070、mf-pgdh-073、mf-pgdh-074、mf-pgdh-075、mf-pgdh-076、mf-dh-128、mf-dh-129、mf-dh-131、mf-dh-132、mf-dh-133、mf-dh-134、mf-dh-135、mf-dh-139、mf-dh-140、mf-dh-145和mf-dh-157。
[0337]
氮杂苯并咪唑类似物的合成
[0338]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的氮杂苯并咪唑类似物的示例性方案。
方案11
[0339]
步骤-1：int-1的合成：使6-氯-5-硝基烟酸酯(7g，32.31mmol，1eq)和3-cl/4-甲氧基苯胺(1eq)经受#2snar条件以提供呈黄色固体的int-1a(ar＝3-cl苯基，95.2％产率，lcms：m/z＝308.2[m h]

)和呈浅黄色固体的int-1b(ar＝4-ome苯基，87.6％产率，lcms：96.0％,m/z＝304.2[m h]

)。
[0340]
步骤-2：int-2的合成：使6-((4-甲氧基苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯/6-((3-氯苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(int-1)经受采用fe的芳基硝基还原的一般性程序。将粗品通过使用60％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈黄色固体的int-2a(ar＝3-cl苯基，97％产率，lcms：m/z＝278.2[m h]

)和呈浅黄色固体的int-2b(ar＝4-ome苯基，77％产率，lcms：m/z＝272.4[m h]

)。
[0341]
步骤-3：int-3的合成(用以形成咪唑的ptsa催化闭环的一般性程序)：在室温下，向5-氨基-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯/5-氨基-6-((3-氯苯基)氨基)烟酸甲酯(int-2)(1g，1eq)和原甲酸三乙酯(5eq)在二噁烷(20ml)中的搅拌溶液中添加ptsa(0.2eq)。将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物经硅藻土床过滤，用etoac(2
×
50ml)洗涤。蒸发挥发物，用饱和nahco3溶液(20ml)猝灭并用etoac(3
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈黄色固体的int-3a(ar＝3-cl苯基，83％产率，lcms：m/z＝288.2[m h]

)和呈浅黄色固体的int-3b(ar＝4-ome苯基，71％产率，lcms：m/z＝284.2[m h]

)。
[0342]
步骤-4：int-4的合成，采用lioh的酯水解的一般性程序：在室温下，向3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯/3-(3-氯苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(int-3)(1g，1eq)在thf/水(1:1，20ml)或meoh/水(1:1，20ml)中的搅拌溶液中添加lioh(2.5eq)，并且在室温下将所得反应混合物搅拌16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在完成后，将反应混合物浓缩并用1n hcl中和。将所得固体过滤，用et2o(50ml)洗涤，并且真空干燥以获得呈灰白色固体的int-4a(ar＝3-cl苯基，65％产率，lcms:m/z＝274.2[m h]

)
和呈灰白色固体的int-4b(ar＝4-ome苯基，90.5％产率，lcms:m/z＝270.1[m h]

)。
[0343]
步骤-5：mf-pgdh-020、mf-pgdh-077、mf-pgdh-078、mf-pgdh-079和mf-pgdh-138的合成：如先前所述，使用hatu，使int-4经受与适当胺的酰胺偶联以提供粗品，将其依次通过使用40％etoac:庚烷/5％meoh:ch2cl2进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈灰白色固体的mf-pgdh-020、mf-pgdh-077、mf-pgdh-078、mf-pgdh-079和mf-pgdh-138。以上方案11中的化合物通过这个程序合成。
[0344]
2-取代的氮杂苯并咪唑类似物mf-dh-115和mf-dh-116的合成
[0345]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的2-取代的氮杂苯并咪唑类似物的示例性方案。方案12
[0346]
步骤-1：2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(int-3)的合成：在0℃下，向5-氨基-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯(1g，3.54mmol，1eq)在meoh/水(1:1，40ml)中的搅拌溶液中添加溴化氰(1.1g，10.63mmol，3eq)。将反应混合物缓慢升温至室温，接着加热至80℃，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在反应完成之后，将它冷却至室温并用水(10ml)猝灭，用etoac(3
×
50ml)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得呈胶状液体的2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(1.08g，99％)。lcms:80.63％,m/z＝299.2[m h]

。
[0347]
步骤-2：2-乙酰胺基-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(int-4)的合成：在0℃下，向int-3(800mg，2.68mmol，1eq)在dcm(8ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(829mg，8.05mmol，3eq)。在0℃下将它搅拌10min，接着添加乙酸酐(821mg，8.05mmol，3eq)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在反应完成之后，将它用冰水(10ml)猝灭，用etoac(3
×
50ml)萃取；将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供粗品。将粗品通过使用20％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以提供呈灰白色固体的2-乙酰胺基-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(550mg，60.3％)。lcms:m/z＝341.0[m h]

。
[0348]
步骤-3：2-乙酰胺基-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(int-5)的合成：使int-4(450mg，1.32mmol，1eq)经受采用naoh的酯水解的一般性程序以提供呈浅棕色固体的2-乙酰胺基-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(400mg，
96％)。lcms:m/z＝327.0[m h]

。
[0349]
步骤-4：mf-dh-116的合成：如先前所述，使用hatu，使int-5(470mg，1.44mmol，1eq)经受与4-氟哌啶(241mg，1.73mmol，1.2eq)的酰胺偶联。将粗品依次通过使用5％meoh/dcm进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈灰白色固体的mf-dh-116(12.57mg，2.12％)。
[0350]
步骤-5：mf-dh-115的合成：在室温下，在惰性氛围下，向mf-dh-116(350mg，0.85mmol，1eq)在甲醇(5ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(235mg，1.70mmol，2.0eq)，接着在室温下继续搅拌16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物过滤，并且将滤液真空浓缩以提供粗品。将粗品依次通过使用5％meoh/dcm进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈灰白色固体的mf-dh-115(12.46mg，3.96％)。
[0351]
苯甲酰胺类似物的合成
[0352]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的苯甲酰胺类似物的示例性方案。方案13
[0353]
步骤-1：(4-(羟基甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(int-1)的合成：在0℃下，在惰性氛围下，向4-(羟基甲基)苯甲酸(2g，13.15mmol，1eq)和哌啶(1.12g，13.5mol，1eq)在ch2cl2(20ml)中的搅拌溶液中添加edci(3.82g，19.72mol，1.2eq)、hobt(2.13g，15.78mol，1.2eq)。在0℃下，向这个搅拌溶液中添加n,n
’‑
二异丙基乙胺(373ml，2.14mol，3eq)，接着在室温下继续搅拌16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物用冰水(50ml)猝灭并用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以提供呈浅黄色固体的int-1(1.6g，57.1％)。lcms:m/z＝220.1[m h]

。
[0354]
步骤-2：mf-pgdh-036、mf-pgdh-037和mf-pgdh-039的合成：在惰性氛围下，向int-1(250mg，1.13mmol，1eq)和2-溴苯酚/2-氯苯酚/2-氯硫代苯酚(1.1eq)在thf(10ml)中的搅拌溶液中依序添加tpp(446mg，1.7mol，1.5eq)和在thf(5ml)中的diad(460mg，1.07mmol，1.5eq)，接着在室温下继续搅拌16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用冰水(10ml)猝灭，用etoac(2
×
10ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过使用40％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈灰白色固体的mf-pgdh-036(产率：2.05％)、mf-pgdh-037(产率：2.1％)和mf-pgdh-039(产率：2.2％)。
[0355]
(4-(((2-氯苯基)磺酰基)甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-pgdh-040)的合成
[0356]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-(((2-氯苯基)磺酰基)甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮的示例性方案。
方案14
[0357]
向mf-pgdh-39(来自方案13)(200mg，0.578mmol，1eq)在ch2cl2(15ml)中的搅拌溶液中添加m-cpba(196.1mg，1.15mmol，2eq)，接着在室温下继续搅拌16h。添加m-cpba的另一等分试样(1当量)。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物用冰水(10ml)猝灭，用ch2cl2(2
×
10ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过使用40％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈棕色液体的(4-(((2-氯苯基)磺酰基)甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-pgdh-040)(21.1mg，9.6％)。
[0358]
(4-(((2-氯苯基)亚磺酰基)甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-pgdh-045)的合成
[0359]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-(((2-氯苯基)亚磺酰基)甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮的示例性方案。方案15
[0360]
向mf-pgdh-39(50mg，0.144mmol，1eq)在ch3cn:水中的搅拌溶液中添加naio4(61.99mg，0.289mmol，2eq)，接着在室温下继续搅拌4h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物用冰水(10ml)猝灭并用etoac(2
×
10ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过使用40％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以提供35.8mg的呈棕色液体的mf-pgdh-045。
[0361]
mf-pgdh-38、mf-pgdh-098、mf-dh-118和mf-dh-121的合成
[0362]
以下提供一种用以合成在以下方案16中标记为mf-pgdh-38、mf-pgdh-098、mf-dh-118和mf-dh-121的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。
方案16
[0363]
方案16a步骤-1：4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(int-1)的合成：在室温下，在惰性氛围下，向3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯/5-甲基吡啶甲酸甲酯(2.5g，13.87mmol，1eq)在chcl3(20ml)中的搅拌溶液中添加nbs(2.96g，16.66mol，1.2eq)和aibn(0.45g，2.74mol，0.2eq)，接着将所得反应混合物加热至回流，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物用饱和na2s2o3(10ml)猝灭并用etoac(2
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
30ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供粗品。将粗品通过使用30％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈灰白色固体的4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(int-1)(2.0g，55.7％)。ms:m/z＝261.1[m 2]

。
[0364]
方案16a步骤-2：int-2的合成：在室温下，在惰性氛围下，向int-1(500mg，1.93mmol，1eq)、2-氯苯酚(1eq)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(1.5eq)，接着加热至回流，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物用冰水(10ml)猝灭，用etoac(3
×
15ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
10ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用15％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈灰白色固体的int-2(430mg；产率：71.83％)。lcms:91.35％:m/z＝307.3[m h]

。
[0365]
方案16a步骤-3：int-3的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使int-2水解以提供呈浅棕色固体的int-3(产率：58.7％)。lcms:m/z＝293.2[m h]

。
[0366]
方案16a步骤-4：mf-pgdh-038、mf-dh-118的合成：如先前所述，使用hatu作为偶联剂，使int-3(200mg，1eq)与哌啶/4-氟哌啶(1.2eq)偶联以提供呈灰白色固体的mf-pgdh-038、mf-dh-118。
[0367]
方案16b步骤-1：5-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯(int-1)的合成：使用早先所述的一般
性溴化程序，利用nbs，使5-甲基吡啶甲酸甲酯溴化以提供呈灰白色固体的int-1(产率：52％)。lcms:m/z＝232.9[m 2h]

。
[0368]
方案16b步骤-2：5-((2-氯苯氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯(int-2)的合成：使用早先所述的取代反应程序(方案16a)，采用2-氯苯酚，使int-1转化成int-2以提供呈浅黄色固体的int-2(产率：66％)。lcms:m/z＝278.1[m h]

。
[0369]
方案16b步骤-3：4-((2-氯苯氧基)甲基)苯甲酸(int-3)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使int-2水解以提供呈灰白色固体的int-3(产率：84％)。lcms:m/z＝264.1[m h]

。
[0370]
方案16b步骤-4：(5-((2-氯苯氧基)甲基)吡啶-2-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-121)的合成：如先前所述，使用hatu作为偶联剂，使int-3与4-氟哌啶偶联以提供呈灰白色固体的mf-dh-121(产率：61％)。lcms:99.96％,ms:m/z＝349.0[m h]

。
[0371]
mf-pgdh-095、mf-pgdh-096和mf-pgdh-097的合成
[0372]
以下提供一种用以合成在以下方案17中标记为mf-pgdh-095、mf-pgdh-096和mf-dh-097的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。方案17
[0373]
步骤-1：向溴化合物mf-pgdh-036(5g，0.013mol，1eq)和相应双(频哪醇合)二硼(5.1g，0.02mol，1.5eq.)在1,4-二噁烷(5v，50ml/mmol)中的搅拌溶液中添加koac(3.82g，0.04mmol，3eq.)，并且用氩气吹扫15min。向这个溶液中添加pdcl2(dppf).dcm(1g，0.0013mmol，0.1eq.)，并且用氩气再吹扫10min。在90℃下将所得反应混合物搅拌16h。通过tlc监测反应的进展。在反应完成之后，将反应混合物经硅藻土过滤并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗产物通过柱色谱法来纯化以提供2.82g(51％)的int-1；lcms：m/z＝422.2[m h]

,340.2[m h]

。
[0374]
步骤-2：向芳基/杂芳基溴(2.1mmol，1eq.)和int-1(2.52mmol，1.2eq.)在1,4-二噁烷:水(3:1，4.96ml/mmol)中的搅拌溶液中添加na2co3(6.5mmol，3eq.)，并且用氩气吹扫15min。向这个溶液中添加pd(pph3)4(0.21mmol，0.1eq.)，并且用氩气再吹扫10min。在90℃下将所得反应混合物搅拌16h。通过tlc监测反应的进展。在反应完成之后，将混合物经硅藻土过滤并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗产物依次通过柱色谱法和制备型hplc来纯化以获得呈灰白色固体的mf-pgdh-095、mf-pgdh-096和mf-pgdh-097。
[0375]
mf-pgdh-041、mf-pgdh-042、mf-pgdh-087、mf-pgdh-088和mf-pgdh-089的合成
[0376]
以下提供一种用以合成在以下方案18中标记为mf-pgdh-041、mf-pgdh-042和mf-dh-087的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。
方案18
[0377]
步骤-1：int-1的合成：如先前所述，使用hatu，使4-硝基苯甲酸(2g，1eq)和哌啶/4,4-二氟哌啶(1.5eq)偶联以提供int-1a(x、x’＝f，85％产率，lcms：m/z＝271.1[m h]

)和int-1b(x、x’＝h，91％产率，lcms：m/z＝235.1[m h]

)。
[0378]
步骤-2：int-2的合成：使用以上所述的采用fe的芳基硝基还原的一般性程序，使int-1(1eq)转化成int-2以提供int-2a(x、x’＝f，51.7％产率，lcms：m/z＝240.1[m h]

)和int-2b：(x、x’＝h，53.5％产率，lcms：m/z＝205.2[m h]

)。
[0379]
步骤-3：int-3的合成：如先前所述，使用hatu，使int-2(1eq)和2-甲氧基苯基/2-氯苯基/3-甲氧基苯基甲酸(0.7eq)偶联以提供呈灰白色固体的mf-pgdh-041、mf-pgdh-087、mf-pgdh-088和mf-pgdh-089。
[0380]
步骤-4：mf-pgdh-042的合成(酰胺的n-甲基化的一般性程序)：在0℃至室温下，持续1h向mf-pgdh-041(140mg，0.414mmol，1eq)在thf(5ml)中的搅拌溶液中添加nah(60％，在矿物油中)(30mg，0.625mmol，1.5eq)。向这个搅拌悬浮液中添加mei(88.18mg，0.625mmol，1.5eq)，接着将所得反应混合物搅拌6h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物用饱和nh4cl(10ml)猝灭，用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过使用50％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈浅棕色固体的mf-pgdh-042(24.42mg，16.71％)。
[0381]
mf-pgdh-043和mf-pgdh-044的合成
[0382]
以下提供一种用以合成在以下方案19中标记为mf-pgdh-043和mf-dh-044的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。方案19
[0383]
步骤-1：4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(int-1)的合成：如先前所述，使用hatu，使4-(甲氧基羰基)苯甲酸(2g，11.09mmol，1eq)和哌啶(1.3ml，13.31mmol，1.5eq)在dmf(20ml)中偶联以提供呈浅黄色固体的int-1(2.6g，产率：92％)。ms:m/z＝248.1[m h]

。
[0384]
步骤-2：4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸(int-2)的合成：使用采用naoh的酯水解的一般性程序，使int-1(2.8g)水解以提供呈灰白色固体的int-2(1.8g，产率：58％)。ms:m/z＝234.0[m h]

。
[0385]
步骤-3：n-(2-甲氧基苯基)-4-(哌啶-1-羰基)苯甲酰胺(mf-pgdh-043)的合成：如先前所述，使用hatu(2g，5.14mol，1.5eq)，使4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸(800mg，3.43mmol，1eq)与2-甲氧基苯胺(0.5ml，4.12mol，1.2eq)偶联以提供呈浅黄色固体的mf-pgdh-043(1g，产率：90％)。
[0386]
步骤-4：n-(2-甲氧基苯基)-n-甲基-4-(哌啶-1-羰基)苯甲酰胺(mf-pgdh-044)：使用酰胺的n-甲基化的一般性程序，用mei使mf-pgdh-043(300mg)甲基化以提供呈浅棕色固体的mf-pgdh-044(64.44mg，23.69％)。
[0387]
吲哚mf-pgdh-004和mf-pgdh-005的合成
[0388]
以下提供一种用以合成在以下方案20中标记为mf-pgdh-004和mf-dh-005的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。方案20
[0389]
步骤-1：int-1的合成：对于以上方案1中r＝cl，使用采用ncs的氯化的一般性程序，使1h-吲哚-5-甲酸(2g)转化成int-1(2.3g；产率：95％)。ms:m/z＝196.01[m h]

。
[0390]
步骤-2：int-2的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使int-1/1h-吲哚-5-甲酸与哌啶偶联以提供int-2a(r＝h，71％产率，ms：m/z＝229.1[m h]

)和int-2b(r＝cl，68％产率，ms：m/z＝263.6[m h]

)。
[0391]
步骤-3：mf-pgdh-004和mf-pgdh-005的合成：在室温下，向int-2a/int-2b(1eq)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加3-氯碘苯(1.2eq)、k2co3(2eq)。将反应混合物用氩气吹扫15min。向这个搅拌溶液中添加cui(0.2eq)和反式-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.2eq)，接着在100℃下继续搅拌16h。通过tlc监测反应，在起始物料完全消耗之后，用饱和nh4cl溶液(10ml)猝灭，过滤，用etoac洗涤。用etoac萃取，用冰水(2
×
30ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品，将其通过制备型hplc来进一步纯化以提供呈灰白色固体的mf-pgdh-004和mf-pgdh-005。
[0392]
mf-pgdh-053和mf-pgdh-054的合成
[0393]
以下提供一种用以合成在以下方案21中标记为mf-pgdh-053和mf-dh-054的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。
方案21
[0394]
步骤-1：3-溴-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(int-1)的合成：向1h-吲哚-6-甲酸甲酯(2g，11.42mmol，1eq)在dmf(40ml)中的搅拌溶液中添加nbs(3.04g，17.14mmol，1.5eq)，接着在室温下搅拌2h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在反应完成之后，将混合物用冰水(10ml)猝灭并用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
30ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用30％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈浅棕色固体的int-1(1.51g，53％)。ms:m/z＝256.1[m 2]

。
[0395]
步骤-2：3-(3-氯苯基)-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(int-2)的合成，铃木(suzuki)偶联的一般性程序：向3-溴-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(2.3g，9.05mmol，1eq.)、(3-氯苯基)硼酸(2.11g，13.58mmol，1.5eq.)在1,4-二噁烷:水(3:1，20ml)中的搅拌溶液中添加na2co3(2.39g，22.63mmol，2.5eq)，接着将混合物用氩气吹扫15min。在氩气下，向这个溶液中添加pd(pph3)4(1.04g，0.90mmol，0.1eq)。在80℃下将所得反应混合物搅拌16h。通过tlc监测反应的进展。在反应完成之后，将反应混合物经硅藻土过滤并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗产物通过使用40％etoac/庚烷进行的柱色谱法来纯化以获得呈棕色固体的int-2(550mg，22％)。ms:m/z＝287.1[m 2]

。
[0396]
步骤-3：3-(3-氯苯基)-1h-吲哚-6-甲酸(int-3)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使3-(3-氯苯基)-1h-吲哚-6-甲酸甲酯(550mg)转化成呈浅棕色固体的int-3(500mg，95.7％)。ms:m/z＝270.1[m-h]

。
[0397]
步骤-4：(3-(3-氯苯基)-1h-吲哚-6-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-053的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使3-(3-氯苯基)-1h-吲哚-6-甲酸(500mg)转化成呈灰白色固体的mf-pgdh-053。
[0398]
步骤-5：(3-(3-氯苯基)-1-甲基-1h-吲哚-6-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-054的合成：在0℃至室温下，持续1h向mf-pgdh-053(20mg，0.059mmol，1eq)在thf(0.2ml)中的搅拌溶液中添加nah(60％，在矿物油中)(3mg，0.11mmol，2eq)。向这个搅拌悬浮液中添加mei(16mg，0.11mmol，2eq)，接着将所得反应混合物搅拌2h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料消耗之后，将反应混合物用饱和nh4cl(10ml)猝灭并用etoac(2
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过使用50％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈灰白色固体的mf-pgdh-054(16.94mg，81.4％)。
[0399]
(1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-057的合成
[0400]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-057的示例性方案。方案22
[0401]
步骤-1：1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(int-1)的合成：使用采用naoh的酯水解的一般性程序，使1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(1g)转化成呈棕色固体的int-1(800mg，86.9％)。ms:m/z＝178.1[m h]

。
[0402]
步骤-2：哌啶-1-基(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(int-2)的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(800mg)转化成呈棕色固体的int-2(309mg，48％)。ms:m/z＝245.2[m h]

。
[0403]
步骤-3：(1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-057的合成：向哌啶-1-基(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(200mg，0.819mmol，1eq.)、1-氯-3-碘苯(234mg，0.983mmol，1.2eq.)在1,4-二噁烷(4ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(800mg，2.45mmol，3eq)，接着用氩气吹扫15min。向这个溶液中添加pd2(dba)3(37.5mg，0.0409mmol，0.1eq)和xantphos(47.37mg，0.0819mmol，0.1eq)，并且用氩气再吹扫10min。在90℃下将所得反应混合物搅拌16h。通过lcms/tlc监测反应的进展。在反应完成之后，将混合物经硅藻土过滤并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发以获得粗品。将粗品通过制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的mf-pgdh-057(20.4mg，7.0％)。
[0404]
1-(3-氯苯基)-6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮mf-pgdh-058的合成
[0405]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的1-(3-氯苯基)-6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮mf-pgdh-058的示例性方案。方案23
[0406]
步骤-1：6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮(int-1)的合成：使用采用
hatu的酰胺偶联的一般性程序，使2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(1.5g)与哌啶(806mg，9.46mmol，1.2eq)偶联以获得呈棕色固体的int-1(1.7g，84.1％)。ms:m/z＝259.1[m h]

。
[0407]
步骤-2：1-(3-氯苯基)-6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮mf-pgdh-058的合成：使6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮(200mg，0.775mmol，1eq.)和1-氯-3-碘苯(277mg，1.162mmol，1.5eq.)经受乌尔曼偶联的一般性程序。将粗品通过制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的mf-pgdh-058(23.5mg，8.2％)。
[0408]
(1-(3-氯苯基)-1h-吲唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-006的合成
[0409]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(3-氯苯基)-1h-吲唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-006的示例性方案。方案24
[0410]
步骤-1：(1h-吲唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(int-1)的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使1h-吲唑-5-甲酸(500mg)转化成以棕色固体形式获得的int-1(610mg，86.28％)。ms:m/z＝230.1[m h]

。
[0411]
步骤-2：mf-pgdh-006的合成：向(1h-吲唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(610mg，2.66mmol，1eq.)和1-氯-3-碘苯(623mg，2.66mmol，1eq.)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(734mg，5.32mmol，2eq)，接着用氩气吹扫15min。在氩气下，向这个溶液中添加碘化亚铜(101mg，0.532mmol，0.2eq)和反式-n,n
′‑
二甲基环己烷-1,2-二胺(126mg，0.532mmol，0.2eq)，并且再吹扫10min。在90℃下将所得反应混合物加热16h。通过lcms/tlc监测反应的进展。在反应完成之后，将反应混合物经硅藻土过滤并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发以获得粗品。将粗品通过制备型hplc来纯化以提供呈胶状液体的mf-pgdh-006(40mg，4.41％)。
[0412]
(3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-007的合成
[0413]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-007的示例性方案。
方案25
[0414]
步骤-1：3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(int-1)的合成：在0℃下，向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(1g，5.68mmol，1eq)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液中依次添加乙酸钠(931mg，11.36mol，2eq)、kbr(675mg，5.68mmol，1eq)和溴(897mg，11.36mmol，2eq)，接着使混合物升温至室温，持续1h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在反应完成之后，将混合物用饱和na2s2o3(10ml)猝灭并用etoac(2
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
30ml)和盐水(20ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得呈浅棕色固体的int-1(900mg，62％)。ms:m/z＝256.1[m h]

。
[0415]
步骤-2：3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(int-2)的合成：使用铃木偶联的一般性程序，使3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(600mg，2.38mmol，1eq.)和(3-氯苯基)硼酸(371mg，2.38mmol，1eq.)偶联以提供呈棕色固体的int-2(150mg，23％)。ms:m/z＝273.1[m h]

。
[0416]
步骤-3：(3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-007的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(150mg)转化成呈灰白色固体的mf-pgdh-007(29.28mg，15.7％)。
[0417]
(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-011的合成
[0418]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-011的示例性方案。
方案26
[0419]
步骤-1：4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(int-1)的合成：在室温下，向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，13.50mmol，1eq)在乙醇(25ml)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苯胺(1.72g，13.50mol，1eq)，接着加热至80℃，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在反应完成之后，将混合物过滤以获得呈浅棕色固体的int-1(2.10g，56.5％)。ms:m/z＝307.1[m h]

。
[0420]
步骤-2：3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯(int-2)的合成：使用利用fe的芳基硝基还原的一般性程序，使int-1(2g)转化成以胶状液体形式获得的int-2(1.20g，66.6％)。ms:m/z＝277.2[m h]

。
[0421]
步骤-3：1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲酯(int-3)的合成：在0℃下，在惰性氛围下，持续15min向3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯(700mg，2.545mmol，1eq)、nano2(175mg，2,545mmol，1eq)在thf:水(1:1，10ml)中的搅拌溶液中缓慢添加6n h2so4(2ml)，接着使其逐渐达到室温，接着加热至回流，持续12h。通过粗略tlc监测反应；在反应完成之后，将混合物用饱和nahco3(10ml)猝灭并用etoac(2
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
30ml)和盐水(20ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用30％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以提供呈灰白色固体的int-3(300mg，产率：41.26％)。ms:m/z＝288.1[m h]

。
[0422]
步骤-4：(1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-011的合成：在0℃下，向1-(3-氯苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲酯(300mg，1.045mmol，1eq)在甲苯(7ml)中的搅拌溶液中依次缓慢添加哌啶(107mg，1.256mmol，1.2eq)和三甲基铝(1.5ml，5.22mmol，5eq)，接着缓慢加热至50℃，持续16h。通过tlc监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用水(5ml)猝灭并用etoac(2
×
30ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
30ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的mf-pgdh-011(161.2mg，45.29％)。
[0423]
(3-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-012的合成
[0424]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(3-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-012的示例性方案。
方案27
[0425]
步骤-1：(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(int-1)的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(500mg)与哌啶(212mg，2.49mmol，1.2eq)偶联以获得呈棕色固体的int-1(309mg，48％)。ms:m/z＝310.1[m 2h]

。
[0426]
步骤-2：(3-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-pgdh-012的合成：使用铃木偶联的一般性程序，使(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(300mg，0.97mmol，1eq.)和(3-氯苯基)硼酸(227mg，1.455mmol，1.5eq.)偶联以提供呈灰白色固体的mf-pgdh-012(32.78mg，9.9％)。
[0427]
(4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮mf-dh-150和(3-氯-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮mf-dh-151的合成
[0428]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮mf-dh-150和(3-氯-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮mf-dh-151的示例性方案。方案28
[0429]
步骤-1：int-1的合成：使用采用ncs的氯化的一般性程序，使1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(500mg，2.83mmol，1eq)在dmf(15ml)中的溶液转化成呈胶状液体的int-1(450mg；产率：75.37％)。ms:m/z＝212.2[m h]

。
[0430]
步骤-2：int-2的合成：使int-1(300mg，1.43mmol，1eq)经受使用hatu的酰胺偶联的一般性程序以提供呈棕色液体的int-2(250mg，62％)。ms:m/z＝278.1[m h]

。
[0431]
步骤-3：mf-dh-150和mf-dh-151的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，使int-2(1eq)和2-溴吡嗪(1.2eq)转化成以灰白色固体形式分离的mf-dh-150(35.7％产率)和mf-dh-151(6.1％产率)。
[0432]
(4-氟哌啶-1-基)(1-(吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮mf-dh-161的合成
[0433]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-氟哌啶-1-基)
(1-(吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮的示例性方案。方案29
[0434]
步骤-1：1-(吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(int-1)的合成：在密封管中；在室温下，在惰性氛围下，向2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(sm)(300mg，1.16mmol，1eq)在二噁烷(15ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(1.130g，3.47mmol，3.0eq)和2-溴吡嗪(220mg，1.38mmol，1.2eq)。氩气吹扫15min，接着在氩气氛围下添加xantphos(133.7mg，0.234mmol，0.2eq)和pd2(dba)3(105.8mg，0.115mmol，0.1eq)。将密封管盖子盖紧，并且将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在反应完成之后，将混合物用饱和nh4cl(10ml)猝灭，经硅藻土床过滤并用etoac(10ml)洗涤。将混合物用etoac(2
×
10ml)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用70％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化，提供了int-1(220mg，56.4％)。ms:m/z＝338.1[m h]

。
[0435]
步骤-2：1-(吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(int-2)的合成：使在甲醇:水(1:1，10ml)中的int-1(220mg，0.652mmol，1eq)经受采用naoh的酯水解的一般性程序以提供呈棕色固体的int-2(120mg，57.1％)。ms:m/z＝324.2[m h]

。
[0436]
步骤-3：(4-氟哌啶-1-基)(1-(吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(mf-dh-161)的合成：使int-2(120mg，0.372mmol，1eq)在dmf(5v)中的搅拌溶液经受使用hatu的酰胺偶联的一般性程序以提供呈半固体的mf-dh-161(17.0％产率)。
[0437]
(4,4-二甲基-1-(吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮mf-dh-160；((4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮mf-dh-162；和((4-氟哌啶-1-基)(1-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮mf-dh-164的合成
[0438]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4,4-二甲基-1-(吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-160)；((4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(mf-dh-162)；和((4-氟哌啶-1-基)(1-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(mf-dh-164)的示例性方案。方案30
[0439]
步骤-1：int-1的合成：使在甲醇:水(1:1，10ml)中的sm(1g，5.00mmol，1eq)经受采用naoh的酯水解的一般性程序以获得int-1a(r、r’＝ch3，86.9％产率，ms：206.1[m h]

)、int-1b(r＝h，r’＝ch3，74.0％产率，ms：192.1[m h]

)和int-1c(r、r’＝h，73.4％产率，ms：
176.1[m-h]-。
[0440]
步骤-2：(int-2)的合成：使int-1(1.563mmol，1eq)在dmf(10ml)中的搅拌溶液经受使用hatu的酰胺偶联的一般性程序以提供呈无色液体的int-2a(r、r’＝ch3，800mg，86.9％产率，ms：291.1[m h]

)、int-2b(r＝h，r’＝ch3，650mg，75.9％产率，ms：277.1[m h]

)和int-2c(r、r’＝h，73.4％产率，ms：263.1[m-h]-)。
[0441]
步骤-3：mf-dh-160、mf-dh-162和mf-dh-164的合成(布赫瓦尔德偶联的一般性程序)：向int-2a/2b/2c(1.26mmol，1eq.)、2-溴吡嗪/5-溴吡啶(1.2eq.)在1,4-二噁烷(4ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(3eq)，接着用氩气吹扫15min。向这个溶液中添加pd2(dba)3(0.1eq)和xantphos(0.1eq)，并且用氩气再吹扫10min。在90℃下将所得反应混合物搅拌16h。萃取后处理产生了粗品，将其依次通过柱色谱法和制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体/半固体的mf-dh-160(16.7％产率)、mf-dh-162(7.5％产率)和mf-dh-164(18.6％产率)。
[0442]
(3-氯-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮mf-dh-167；(3-氯-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮mf-dh-168；和(3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮mf-dh-191的合成
[0443]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(3-氯-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮mf-dh-167；(3-氯-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮mf-dh-168；和(3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮mf-dh-191的示例性方案。方案31
[0444]
步骤-1：int-1的合成：使用采用ncs的氯化的一般性程序，使1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(1g，6.16mmol，1eq)转化成呈浅黄色固体的int-1(850mg；产率：70.1％)。ms:m/z＝197.01[m h]

。
[0445]
步骤-2：int-2的合成：使sm/int-1(1g，5.12mmol，1eq)在dmf(10ml)中的搅拌溶液经受使用hatu的酰胺偶联的一般性程序以提供呈棕色固体的int-2(1.1g，76％)。ms:m/z＝282.2[m h]

。
[0446]
步骤-3：用于合成mf-dh-167以及mf-dh-168、mf-dh-191的一般性程序：在室温下，向int-2(1eq)在二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加5-甲基-2-溴吡嗪/3-甲基-2-溴吡嗪/4-溴苯甲醚(1.2mmol，1.2eq)、k3po4(630mg，3mmol，3eq)。将反应混合物用氩气吹扫15min。向这个搅拌溶液中添加cui(38.1mg，0.2mmol，0.2eq)和反式-二甲基环己烷-1,2-二胺(28.44mg，0.2mmol，0.2eq)，接着在100℃下继续搅拌16h。通过tlc监测反应，并且在起始物料完全消耗之后，用饱和nh4cl溶液(10ml)猝灭，过滤，用etoac洗涤。将此用etoac萃取，用
冰水(2
×
30ml)和盐水(50ml)洗涤，并且将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将此通过制备型hplc来进一步纯化以提供呈灰白色固体的mf-dh-167(16.5％产率)、mf-dh-168(9.5％产率)和mf-dh-191(16.9％产率)。
[0447]
(4-氟哌啶-1-基)(4-(吡嗪-2-基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲酮mf-dh-159；(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-dh-207；和(4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-dh-209的合成
[0448]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-氟哌啶-1-基)(4-(吡嗪-2-基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲酮mf-dh-159；(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-dh-207；和(4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-dh-209的示例性方案。方案32
[0449]
步骤-1：3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(int-1)的合成：使在thf:水(1:1，10ml)中的3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(500mg，2.59mmol，1eq)经受采用naoh的酯水解的一般性程序以提供呈棕色固体的int-1(300mg，64.7％)。在500mg规模上重复相同反应提供了310mg的int-1。ms:m/z＝179.9[m h]

。
[0450]
步骤-2：(3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮/(3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(int-2)的合成：使int-1(1.67mmol，1eq)在dmf(10ml)中的搅拌溶液经受使用hatu的酰胺偶联的一般性程序以提供粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法来纯化以获得int-2a(x＝h，95％产率，ms：m/z＝247.1[m h]

)和int-2b(x＝f，63.3％产率，ms；m/z＝265.1[m h]

)。
[0451]
步骤-3：(1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(哌啶-1-基)甲酮、mf-dh-159、mf-dh-207和mf-dh-209的合成：使用布赫瓦尔德偶联的一般性程序，使int-2(0.56mmol，1eq.)和2-溴吡嗪/5-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯/4-溴苯甲醚(1.2eq.)转化成在纯化之后以灰白色固体形式分离的mf-dh-159(5.48％产率)、mf-dh-207(30.3％产率)和mf-dh-209(2.2％产率)。
[0452]
(1-(叔丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-203)的合成
[0453]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(叔丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮mf-dh-203的示例性方案。
方案33
[0454]
步骤-1：4-(叔丁基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(int-1)的合成：在钢制高压反应釜中，在室温下，向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，12.56mmol，1eq)在etoh(100ml)中的搅拌溶液中添加叔丁胺(918mg，12.56mmol，1eq)。将盖子盖紧，并且将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。通过lcms/tlc监测反应，并且在反应完成之后，冷却至室温。蒸发挥发物，用饱和nh4cl(100ml)猝灭，用etoac(3
×
50ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到粗品。用乙醚(100ml)湿磨产生了呈黄色固体的4-(叔丁基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(int-1，1.2g，38.10％)。ms:m/z＝253.1[m h]

。
[0455]
步骤-2：3-氨基-4-(叔丁基氨基)苯甲酸甲酯(int-2)的合成：在室温下，向int-1(1.2g，4.70mmol，1eq)在etoh/水(1:1，50ml)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.33g，23.8mmol，5eq)、nh4cl(1.27g，23.8mmol，5eq)。将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。通过lcms/tlc监测反应，并且在反应完成之后，将混合物经硅藻土床过滤并用etoac(1
×
30ml)洗涤。蒸发挥发物，用饱和nahco3(20ml)猝灭，用etoac(3
×
30ml)萃取；将合并的有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈胶状液体的3-氨基-4-(叔丁基氨基)苯甲酸甲酯(int-2，1.0g，95.07％)。ms:m/z＝223.1[m h]

。
[0456]
步骤-3：1-(叔丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(int-3)的合成：在室温下，向int-2(1g，4.23mmol，1eq)和原甲酸三乙酯(3.1g，21.18mmol，5eq)在1,4-二噁烷(80ml)中的搅拌溶液中添加ptsa(145mg，0.84mmol，0.2eq)。将所得反应混合物加热至100℃，持续16h，直至根据粗略lcms/tlc，sm被消耗。蒸发挥发物，用饱和nahco3(50ml)洗涤并用etoac(3
×
30ml)萃取；将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈浅棕色固体的1-(叔丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(int-3，600mg，61.1％产率，ms：m/z＝233.1[m h]

)。
[0457]
步骤-4：1-(叔丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸(int-4)的合成：使在thf/水(8:2，20ml)中的int-3(600mg，2.43mmol，1eq)经受采用naoh的酯水解的一般性程序以提供呈浅棕色黏性固体的1-(叔丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸(int-4，320mg，60.2％，ms：m/z＝219.2[m h]

)。
[0458]
步骤-5：(1-(叔丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-203)的合成：使1-(叔丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸(320mg，1.46mmol，1eq)在dmf(10v)中的搅
拌溶液经受使用hatu的酰胺偶联的一般性程序以提供呈灰白色固体的mf-dh-203(20.4％产率)。
[0459]
(4-氟哌啶-1-基)(1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-基)甲酮mf-dh-165的合成
[0460]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-氟哌啶-1-基)(1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-基)甲酮mf-dh-165的示例性方案。方案34
[0461]
步骤-1：吲哚啉-5-甲酸甲酯(int-1)的合成：在0℃下，在15min内，向sm(2g，11.42mmol，1eq)在乙酸(20ml)中的搅拌溶液中添加nacnbh3(2.15g，34.27mmol，3eq)。在室温下将所得反应混合物搅拌12h。蒸发挥发物，用nahco3中和至ph＝7。将混合物用etoac(2
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法来纯化以提供呈棕色固体的吲哚啉-5-甲酸甲酯int-1(1.65g，81.6％)。lcms:97.65％,m/z＝178.2[m h]

。
[0462]
步骤-2：1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(int-2)的合成：使用布赫瓦尔德偶联的一般性程序，使吲哚啉-5-甲酸甲酯(int-1)(500mg，2.83mmol，1eq)和2-氯吡嗪(355mg，3.10mmol，1.2eq)转化成int-2(310mg，42.9％)。lcms:95.10％,m/z＝257.1[m h]

。
[0463]
步骤-3：1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-甲酸(int-3)的合成：使在meoh/水(8:2，10ml)中的1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(110mg，0.43mmol，1eq)经受采用naoh的酯水解的一般性程序以提供呈浅棕色黏性固体的1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-甲酸(80mg，77.2％)。ms:m/z＝242.2[m h]

。
[0464]
步骤-4：((4-氟哌啶-1-基)(1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-基)甲酮(mf-dh-165)的合成(采用edci的酰胺偶联的一般性程序)：在惰性氛围下，向1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-甲酸(80mg，0.32mmol，1eq)在dcm(10v)中的搅拌溶液中添加edci(92mg，0.48mmol，1.5eq)和hobt(52mg，0.38mmol，1.2eq)。将混合物冷却至0℃，并且添加4-氟哌啶(44mg，0.32mmol，1.0eq)。在0℃下，向这个搅拌溶液中添加n,n
’‑
二异丙基乙胺(0.13ml，0.96mmol，3eq)、dmap(5mg)，接着将混合物升温并在室温下搅拌16h。将反应混合物用冰水(10ml)猝灭并用etoac(2
×
15ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过硅胶柱色谱法和制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的mf-dh-165(7.2％产率)。
[0465]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
[0466]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案35
[0467]
步骤-1：int-1a(x＝h)和int-1b(x＝f)的合成：int-1a和int-1b的合成描述于方案9和方案10中。
[0468]
步骤-2：乌尔曼反应的一般性程序：mf-dh-239、285、294、295、296、297、298、300、302、305、306、309、310、317、321、322和mf-dh-336的合成：采用适当芳基溴，使int-1a和int-1b经受乌尔曼偶联的一般性程序。将粗产物通过快速色谱法来纯化以提供mf-dh-285、mf-dh-294、mf-dh-295、mf-dh-296、mf-dh-297、mf-dh-298、mf-dh-300、mf-dh-302、mf-dh-305、mf-dh-306、mf-dh-309、mf-dh-310、mf-dh-317、mf-dh-321、mf-dh-322和mf-dh-336。
[0469]
具有n-芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
[0470]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有n-芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案36
[0471]
腈的氧化的一般性程序(mf-dh-299和mf-dh-301)
[0472]
在室温下，在有氧条件下，向int-2(0.5mmol，1eq)在dmso(10ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(2.0eq)、h2o2(2eq)。将反应混合物加热至80℃，持续16h。通过lcms/tlc监测反应，并且在反应完成之后，用冰水(20ml)猝灭，经床过滤，并且用etoac(20ml)洗涤。分离有机相，并且将水相用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩以获得粗产物，将其通过快速色谱法来进一步纯化以提供mf-dh-299和mf-dh-301。
[0473]
腈的还原的一般性程序(mf-dh-303和mf-dh-304)
[0474]
在室温下，在氮气氛围下，向腈int-2(0.5mmol，1eq)在meoh(15ml)中的搅拌溶液中添加ra-ni(20mol％)。在氢气气球氛围下将反应混合物搅拌16h。通过lcms/tlc监测反应；在反应完成后，将固体经床过滤，用etoac(20ml)洗涤，并且蒸发挥发物。将水相用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水溶液(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩以提供粗产物，将其通过快速色谱法来进一步纯化以提供mf-dh-303和mf-dh-304。
[0475]
醛的还原的一般性程序(mf-dh-307和mf-dh-308)
[0476]
在0℃下，持续15min向醛int-2(0.5mmol，1eq)在meoh(15ml)中的搅拌溶液中逐份添加nabh4(5eq)。在室温下将反应混合物搅拌6h。通过lcms/tlc监测反应；在完成后，将反应混合物用饱和nh4cl(20ml)猝灭，并且蒸发挥发物。将水相用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水溶液(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩以提供粗产物，将其通过快速色谱法来进一步纯化，提供了mf-dh-307和mf-dh-308。
[0477]
具有酰胺/芳基/杂芳基变化的3-氯-吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
[0478]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基/杂芳基变化的3-氯-吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案37
[0479]
int-1a(x＝h)的合成描述于方案9中。int-1b(x＝f)的合成描述于方案31中。
[0480]
步骤-1：mf-dh-191、mf-dh-250、mf-dh-251、mf-dh-273、mf-dh-274和mf-dh-273的合成：根据乌尔曼偶联的一般性程序，采用适当芳基溴，使int-1转化成标题化合物。
[0481]
mf-dh-146的合成
[0482]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的mf-dh-146的示例性方案。
方案38
[0483]
步骤-1：使用hatu偶联的一般性程序，使sm 4-氯1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸转化成int-1以提供呈棕色固体的int-1(70％)。ms:m/z＝282.2[m h]

。
[0484]
步骤-2：使用布赫瓦尔德偶联的一般性程序，使int-2转化成mf-dh-146以提供呈灰白色固体的mf-dh-146。
[0485]
mf-dh-147的合成
[0486]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的mf-dh-147的示例性方案。方案39
[0487]
步骤-1：使用采用ncs的氯化的一般性程序，使sm转化成int-1以提供呈浅黄色固体的int-1(334mg；产率：70.1％)。ms:m/z＝231.10[m h]

。
[0488]
步骤-2：使用hatu偶联的一般性程序，使int-1转化成int-2以提供呈棕色固体的int-2(323mg，76％)。ms:m/z＝299.2[m 2h]

。
[0489]
步骤-3：使用布赫瓦尔德偶联的一般性程序，使int-2转化成mf-dh-147以提供呈灰白色固体的mf-dh-147。
[0490]
mf-dh-148的合成
[0491]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的mf-dh-148的示例性方案。方案40
[0492]
步骤-1：使用hatu偶联的一般性程序，使sm 6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸转化成int-1以提供呈棕色液体的int-1(60％)。ms:m/z＝262.1[m h]

。
[0493]
步骤-2：mf-dh-148的合成：使用布赫瓦尔德偶联的一般性程序，使int-1(0.95mmol，1eq)和2-溴吡嗪(183mg，1.14mmol，1.2eq)反应以提供粗产物，将其依次通过使用70％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以提供mf-dh-148。
[0494]
mf-dh-149的合成
[0495]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的mf-dh-149的示例性方案。方案41
[0496]
步骤-1：使用采用ncs的氯化的一般性程序，使6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(sm)转化成int-1以提供呈胶状液体的int-1(300mg；产率：84.2％)。ms:m/z＝211.2[m h]

,212.2[m 2h]

。
[0497]
步骤-2：使用hatu偶联的一般性程序，使int-1转化成int-2以提供呈棕色液体的int-2(259mg/168mg，63％)。ms:m/z＝278.1[m h]

。
[0498]
步骤-3：mf-dh-149的合成：使用布赫瓦尔德偶联的一般性程序，使int-2(0.95mmol，1eq)和2-溴吡嗪反应以提供粗产物，将其依次通过使用70％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以提供mf-dh-149。
[0499]
(1-(甲基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-311)和哌啶-1-基(1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(mf-dh-312)的合成
[0500]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(甲基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-dh-311和哌啶-1-基(1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮mf-dh-312的示例性方案。方案42
[0501]
int-1的合成描述于方案9中。
[0502]
步骤-1：mf-dh-311和mf-dh-312的合成：在0℃下，将氢化钠(60％，在矿物油中)(100mg，1.5mmol，1.52eq)添加至哌啶-1-基(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(230mg，1mmol)在dmf(15ml)中的搅拌溶液中，并且将所得悬浮液升温至室温并搅拌1h。添加4-甲基苯磺酸二氟环己酯、甲苯磺酰氯和甲磺酰氯(各自1.2eq)，并且将所得反应混合物搅拌6h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用饱和nh4cl(10ml)猝灭并用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以获得粗产物。将粗产物通过使用60％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以提供呈灰白色固体的(1-(甲基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-311)和哌啶-1-基(1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(mf-dh-312)。
[0503]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
[0504]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的mf-dh-318、mf-dh-320、mf-dh-322、mf-dh-342、mf-dh-344、mf-dh-346、mf-dh-366、mf-dh-389和mf-dh-397的示例性方案。方案43
[0505]
步骤-1：int-1a(x＝h)和int-1b(x＝f)的合成：int-1a和int-1b的合成描述于方案9中。
[0506]
使用乌尔曼偶联的一般性程序，利用7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，使int-1a转化成mf-dh-318以提供呈黏性固体的mf-dh-318。
[0507]
使用乌尔曼偶联的一般性程序，利用3-溴-5-甲基吡啶和int-1，使int-1a转化成mf-dh-320以提供呈灰白色固体的mf-dh-320。
[0508]
使用乌尔曼偶联的一般性程序，利用5-溴吡啶-3-胺，使int-1a转化成mf-dh-322以提供呈灰白色固体的mf-dh-322。
[0509]
使用乌尔曼偶联的一般性程序，利用4-溴苯甲腈，使int-1b转化成mf-dh-342以提供呈灰白色固体的mf-dh-342。
[0510]
使用乌尔曼偶联的一般性程序，利用3-溴苯甲腈，使int-1b转化成mf-dh-344以提供呈灰白色固体的mf-dh-344。
[0511]
使用乌尔曼偶联的一般性程序，利用4-溴-n,n-二甲基苯胺，使int-1b转化成mf-dh-346以提供呈灰白色固体的mf-dh-346。
[0512]
使用乌尔曼偶联的一般性程序，利用5-溴-n,n-二甲基吡啶-2-胺，使int-1a转化成mf-dh-366以提供呈灰白色固体的mf-dh-346。
[0513]
使用乌尔曼偶联的一般性程序，利用5-溴吡啶甲腈，使int-1a转化成mf-dh-389以提供呈灰白色固体的mf-dh-389。
[0514]
使用乌尔曼偶联的一般性程序，利用5-溴嘧啶-2-甲腈，使int-1a转化成mf-dh-397以提供呈灰白色固体的mf-dh-397。
[0515]
(1-(1h-吲唑-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-319)的合成
[0516]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(1h-吲唑-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-dh-319的示例性方案。
方案44
[0517]
步骤-a：5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1h-吲唑(int-a)和5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2h-吲唑(int-a’)的合成：在0℃至室温下，持续1h向6-溴吲唑(1g，5.07mmol，1eq)在dmf(15ml)中的搅拌溶液中添加nah(60％，在矿物油中)(0.24g，6.08mmol，1.2eq)。向这个搅拌悬浮液中添加pmbcl(1.18g，7.60mmol，1.5eq)，接着将所得反应混合物搅拌4h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用饱和nh4cl(10ml)猝灭并用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以提供呈灰白色固体的5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1h-吲唑int-a(0.81g，50.06％)和5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2h-吲唑int-a’(0.55g，34.3％)。lcms:98.3％,m/z＝318.1[m 2h]

。
[0518]
步骤-1：int-1的合成描述于方案9中。使用乌尔曼偶联的一般性程序，利用5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1h-吲唑(int-a)和int-1，使int-1转化成mf-dh-337以提供呈黏性固体的mf-dh-337。
[0519]
步骤-3：使用乌尔曼偶联的一般性程序，利用5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2h-吲唑(int-a’)和int-1，使int-1转化成mf-dh-340以提供呈灰白色固体的mf-dh-340。
[0520]
步骤-2：5(1-(1h-吲唑-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-319)的合成：在0℃下，向mf-dh-337(120mg，0.257mmol，1eq)在dce(15ml)中的搅拌溶液中添加tfa(4ml)，并且在室温下搅拌1h，接着加热至80℃，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用饱和nahco3(10ml)猝灭并用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黏性液体的5(1-(1h-吲唑-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-319)。
[0521]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
[0522]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案45
[0523]
int-1a(x、x’＝h)和int-1b(x＝h，x’＝f)的合成描述于方案9中。
[0524]
int-1c(x、x’＝f)的合成：在0℃下，在惰性氛围下，向11h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(30g，185.1mmol，1eq)在dmf(5v)中的搅拌溶液中添加hatu(84.44g，222.2mmol，1.3eq)，并且添加4,4-二氟哌啶(31.98g，203.7mmol，1.1eq)。在0℃下，向这个搅拌溶液中添加n,n
’‑
二异丙基乙胺(119.6g，925.9mmol，5eq)，接着在室温下继续搅拌16h。将反应混合物用冰水(200ml)猝灭，用etoac(3
×
200ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
100ml)和盐水(100ml)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过快速柱色谱法来纯化以提供32.5g的int-1c(66.2％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.89(s,1h),8.31(d,j＝2.0hz,1h),8.08(d,j＝1.6hz,1h),7.56(t,j＝2.8hz,1h),6.52(dd,j＝1.6,3.2hz,1h),3.64-3.58(m,4h),2.09-2.01(m,4h)。lcms:97.17％；ms:266[m h]

。
[0525]
步骤-1：使int-1a、int-1b和int-1c转化成int-2a：(ar1＝吡啶-2-cn；x、x’＝h)30％产率，ms：m/z＝332.2[m h]

；int-2b：(ar1＝吡嗪-2-cn；x、x’＝h)68％产率，ms：m/z＝333.2[m h]

；int-2c：(ar1＝4-cho-ph；x、x’＝h)83％产率，ms：m/z＝334.1[m h]

；int-2d：(ar1＝3-cho-ph；x、x’＝h)53％产率，ms：m/z＝334.1[m h]

，int-2e：(ar1＝4-ch3c＝o-ph；x、x’＝h)62％产率，ms：m/z＝348.1[m h]

；int-2f：(ar1＝3-ch3c＝o-ph；x、x’＝h)60％产率，ms：m/z＝348.1[m h]

，int-2g：(ar1＝4-cho-ph；x＝h，x’＝f)58％产率，ms：m/z＝353.1[m h]

；int-2h：(ar1＝3-cho-ph，x＝h，x’＝f)78％产率，ms：m/z＝353.1[m h]

，以及int-2i：(ar1＝4-cn-ph，x＝h，x’＝f)43％产率，ms：m/z＝349.2[m h]

。
[0526]
步骤2：使用腈的氧化的一般性程序，使mf-dh-342(合成描述于方案43中)、mf-dh-344(合成描述于方案43中)、int-2a、int-2b和int-2i转化成以灰白色固体形式分离的mf-dh-343、mf-dh-345、mf-dh-365、mf-dh-384和mf-dh-394。
[0527]
使用醛/酮的还原的一般性程序，以黏性液体形式获得mf-dh-347、mf-dh-348、mf-dh-347和mf-dh-348。
[0528]
醛/酮烷基化的一般性程序
[0529]
在0℃下，持续15min向醛/酮int-2c、int-2e、int-2d和int-2f(0.5mmol，1eq)在thf(15ml)中的搅拌溶液中逐份添加memgbr(2m，在thf中，2eq)。在室温下将反应混合物搅拌5h。通过lcms/tlc监测反应。在完成后，将反应混合物用饱和nh4cl(20ml)猝灭，用etoac(2
×
20ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水溶液(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并
且减压浓缩以提供粗产物，将其通过快速色谱法来进一步纯化以提供呈灰白色固体和黏性液体的mf-dh-370、mf-dh-374、mf-dh-371和mf-dh-375。
[0530]
醛还原的一般性程序：在0℃下，持续15min向醛/酮int-2g/int-2h(0.5mmol，1eq)在meoh(15ml)中的搅拌溶液中逐份添加nabh4(4eq.)。在室温下将反应混合物搅拌2h。在完成后，将反应混合物真空浓缩，用水稀释，并且用etoac(2
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩以提供粗产物，将其通过快速色谱法来进一步纯化以提供呈灰白色固体的mf-dh-347和mf-dh-348。
[0531]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物(mf-dh-324、mf-dh-325、mf-dh-326、mf-dh-327、mf-dh-328、mf-dh-329)的合成
[0532]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案46
[0533]
步骤-1：1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(int-1)的合成：在0℃下，持续30min向1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(5g，30.08mmol，1eq)在dcm(100ml)中的搅拌溶液中依次添加草酰氯(5.3ml，61.60mmol，2eq)和dmf(0.5ml)，接着在室温下搅拌1h。通过tlc监测反应，在反应完成之后，用甲醇(20ml)猝灭，并且在室温下搅拌12h。接着减压蒸发溶剂并用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和nahco3溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，并且将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩以获得呈灰白色固体的1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯int-1(5.38g，99％)。lcms:96.42％,m/z＝177.1[m h]

。1h nmr(dmso-d6,400mhz):δ12.08(br s,1h),8.78(s,1h),8.50(s,1h),7.56(s,1h),6.57(s,1h),3.81(s,3h)。
[0534]
步骤-2 1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(int-2)的合成：使用乌尔曼反应的一般性程序，使int-1(2.5g，14.1mmol)转化成以灰白色固体形式分离的int-2(2.51g，62.5％)。lcms:99.12％,m/z＝283.1[m h]

。
[0535]
步骤-3：1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(int-3)的合成：使在meoh:水(8:2，30ml)中的1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.5g，8mmol，1eq)经受采用naoh的酯水解的一般性程序以提供呈浅棕色黏性固体的int-3(1.5g，65.21％)。lcms:96.35m/z＝269.1[m h]

。
[0536]
步骤-4：mf-dh-324、mf-dh-325、mf-dh-326、mf-dh-327、mf-dh-328和mf-dh-329的合成：使用hatu偶联的一般性程序，使int-3转化成在纯化之后以灰白色固体/黏性固体形式分离的mf-dh-mf-dh-324、mf-dh-325、mf-dh-326、mf-dh-327、mf-dh-328和mf-dh-329。
[0537]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
[0538]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案47
[0539]
int-1a(x＝h)和int-1b(x＝f)的合成描述于方案9中。
[0540]
步骤-1：使用乌尔曼偶联的一般性程序，采用4-溴苯甲酸酯，使int-1a/1b转化成int-2a/2b以提供呈灰白色固体的int-2a(x＝h，55％产率，ms：m/z＝364.1[m 1]

)和int-2b(x＝f，60.74％产率，ms：m/z＝382.1[m 1]

)。
[0541]
步骤-2：使用采用naoh的酯水解的一般性程序，使int-2转化成int-3a(x＝h，86％产率，m/z＝350.1[m 1]

)和int-3b(x＝f，89％产率，ms：m/z＝366.1[m-h]-)。粗品不经纯化即用于下一阶段。
[0542]
步骤-3：使int-3经受采用hatu的酰胺偶联的一般性程序以提供mf-dh-357、mf-dh-367、mf-dh-358、mf-dh-368、mf-dh-359和mf-dh-360。
[0543]
具有芳基/酰胺变化的氮杂苯并咪唑类似物的合成：
[0544]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的氮杂苯并咪唑类似物的示例性方案。
方案48
[0545]
步骤-1：int-1的合成，一般性程序：在密封高压反应釜中，将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(7g，32.31mmol，1eq)、芳基胺(ar-nh2，1eq)溶解于etoh(70ml)中。在室温下，向这个搅拌溶液中添加k2co3(1eq)。将钢制高压反应釜盖子盖紧，接着将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在反应完成之后；冷却至室温，接着过滤，用etoac(50ml)洗涤。蒸发挥发物，用饱和nh4cl(100ml)猝灭，用etoac(3
×
50ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得黄色固体，用dee(100ml)湿磨提供了int-1a(ar＝3-cl苯基，64％产率，ms：m/z＝307.2[m h]

)；int-1b(ar＝4-omeph，87％产率，ms：m/z＝318.2[m h]

)；int-1c(ar＝4-f-ph，70％产率，ms：[m h]

)；int-1d(ar＝3,4二氟ph，96％产率)；int-1e(ar＝4-ocf3ph，96％产率，ms：m/z＝328.2)；int-1f(ar＝4-ochf2ph，66％产率，ms：m/z＝338.2[m h]

)；int-1g(ar＝4-oetph，62％产率，ms：m/z＝317.2[m h]

)；int-1h(ar＝3-ocf3ph，72％产率，ms：m/z＝326.2[m h]

)；int-1i(ar＝3-ochf2ph，62％产率，ms：m/z＝309.2[m h]

)；int-1j(ar＝3-戊基，83％产率，ms：m/z＝254.1[m h]

)；int-1k(ar＝4-ohph，76％产率，ms：m/z＝290.1[m h]

)；以及int-1l(ar＝4-cnph，粗品，m/z＝299.1[m h]

)。
[0546]
步骤-2：int-2的合成：使int-1(2g，1eq)经受使用fe的芳基硝基还原的一般性程序。将粗品通过使用60％至70％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以提供int-2a(ar＝3-clph，20％产率，ms：m/z＝291.0[m h]

)；int-2b(ar＝4-omeph，粗品，ms：m/z＝288.2[m h]

)；int-2c(ar＝4-fph，粗品，ms：m/z＝261.2[m h]

)；int-2d(ar＝3,4-二氟ph，96％
产率，ms：m/z＝280.2[m h]

)；int-2e(ar＝4-ocf3ph，96％产率，ms：m/z＝328.2)；int-2f(ar＝4-ochf2ph，71.4％产率，ms：m/z＝324.2[m 1]

)；int-2g(ar＝4-oetph，93％产率，ms：m/z＝286.2[m h]

)；int-2h(ar＝3-ocf3ph，68％产率，ms：m/z＝338.1[m h]

)；int-2i(ar＝3-ochf2ph，57％产率，ms：m/z＝310.2[m 1h]

)；int-2j(ar＝3-戊基，84％产率，ms：m/z＝252.1[m h]

)；int 2k(ar＝4-ohph，76％产率，ms：m/z＝290.1[m h]

)；以及int-2l(ar＝4-cnph，粗品，ms：m/z＝269.2[m h]

)。
[0547]
步骤-3：int-3的合成，一般性程序：在室温下，向int-2(1.5g，1eq)和原甲酸三乙酯(5eq)在二噁烷(20ml)中的搅拌溶液中添加ptsa(0.2eq)。将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用饱和nahco3溶液(20ml)猝灭，用etoac(3
×
50ml)萃取；将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得int-3a(ar＝3-clph，20％产率，ms：m/z＝291.0[m h]

)；int-3b(ar＝4-omeph，58％产率，ms：m/z＝298.2[m 1]

)，int-3c(ar＝4-fph，粗品，ms：m/z＝271.2[m h]

)；int-3d(ar＝3,4-二氟ph，粗品，ms：m/z＝290.1[m h]

)；int-3e(ar＝4-ocf3ph，81％产率，ms：m/z＝338.1)；int-3f(ar＝4-ochf2ph，97.1％产率，ms：m/z＝334.1[m h]

)；int-3g(ar＝4-oetph，56％产率，ms：m/z＝297.2[m h]

)；int-3h(ar＝3-ocf3ph，67％产率，ms：m/z＝276.1[m h]

)；int-3i(ar＝3-ochf2ph，65％产率，ms：m/z＝309.2[m h]

)；int-3j(ar＝3-戊基，84％产率，ms：m/z＝262.2[m h]

)；int 3k(ar＝4-ohph，58％产率，ms：m/z＝269.2[m h]

)；以及int-3l(ar＝4-cnph，56.6％产率，ms：m/z＝279.1[m h]

)。
[0548]
步骤-4：int-4的合成：使在meoh:水(1:1，20ml)中的int-3(1.2g，1eq)经受采用lioh的酯水解的一般性程序以提供int-4a(ar＝3-clph，82％产率，ms：m/z＝291.0[m h]

)；int-4b(ar＝4-omeph，82％产率，ms：m/z＝270.1[m h]

)；int-4c(ar＝4-fph，19％产率)，int-4d(ar＝3,4二氟ph，56％产率，ms：m/z＝376.1[m h]

)；int-4e(ar＝4-ocf3ph，90％产率，ms：m/z＝324.1[m h]

)；int-4f(ar＝4-ochf2ph，43.4％产率，ms：m/z＝306.1[m h]

)；int-4g(ar＝4-oetph，85.2％产率，ms：m/z＝282.1[m-h]-)；int-4h(ar＝3-ocf3ph，52.2％产率，ms：m/z＝338.2[m h]

)；int-4i(ar＝3-ochf2ph，78％产率，ms：m/z＝306.1[m h]

)，int-4j(ar＝3-戊基，81％产率，ms：m/z＝234.1[m h]

)；int 4k(ar＝4-ohph，85％产率，ms：m/z＝256.1[m h]

)；以及int-4l(ar＝4-cnph，90％产率，ms：m/z＝263.1[m-h]-).
[0549]
步骤-5：mf-dh-214、mf-dh-215、mf-dh-216、mf-dh-217、mf-dh-218、mf-dh-219、mf-dh-222、mf-dh-223、mf-dh-224、mf-dh-225、mf-dh-226、mf-dh-227、mf-dh-228、mf-dh-229、mf-dh-236、mf-dh-238、mf-dh-442、mf-dh-138和mf-dh-443的合成：使int-4(1eq)和哌啶/4-氟哌啶/4,4-二氟哌啶/3-氟氮杂环丁烷/3-氯氮杂环丁烷(1.2eq)经受采用hatu的酰胺偶联的一般性程序。将粗品通过使用60％etoac:庚烷进行的快速硅胶柱色谱法或通过制备型hplc纯化来纯化以提供呈灰白色固体/胶状液体的mf-dh-214、mf-dh-215、mf-dh-216、mf-dh-217、mf-dh-218、mf-dh-219、mf-dh-222、mf-dh-223、mf-dh-224、mf-dh-225、mf-dh-226、mf-dh-227、mf-dh-228、mf-dh-229、mf-dh-236、mf-dh-238、mf-dh-442、mf-dh-138和mf-dh-443。
[0550]
mf-dh-464的合成：使mf-dh-442经受腈的氧化的一般性程序。将粗品通过快速色谱法来纯化以提供呈灰白色固体的mf-dh-464。
[0551]
mf-dh-176和mf-dh-205的合成：方案49
[0552]
int-2的合成描述于方案48中。
[0553]
步骤-1：3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(int-3)的合成：在室温下，向5-氨基-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸酯(300mg，1.09mmol,1.0eq)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加乙醛(74mg，3.27mmol，3.0eq)和硫酸钠(3.09mg，2.18mmol，2.0eq)。将反应加热至80℃，持续12h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用冰水(20ml)猝灭，用etoac(2
×
15ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％etoac/己烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈灰白色固体的3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(210mg，64.4％)。ms:m/z＝311.1[m h]

。
[0554]
步骤-2：3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(int-4)的合成使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(int-3)(210mg)转化成以灰白色固体形式分离的3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(int-4，160mg，79.2％)。ms:m/z＝284.1[m h]

。
[0555]
步骤-3：mf-dh-176和mf-dh-205的合成：使用利用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(int-4)转化成mf-dh-176和mf-dh-205。
[0556]
mf-dh-117和mf-dh-130的合成：方案50
[0557]
int-2的合成描述于方案48中。
[0558]
步骤-1：5-(2-氰基乙酰胺基)-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯(int-3)的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使5-氨基-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯int-2(2g)转化成以灰白色固体形式分离的5-(2-氰基乙酰胺基)-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯(int-3)。ms:m/z＝355.0[m h]

。
[0559]
步骤-2：2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(int-4)的合成：在0℃下，向5-(2-氰基乙酰胺基)-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯(int-3)(2g，5.89mmol.1.0eq)在dce(20ml)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(5ml)。使反应混合物缓慢达到室温，并且加热至80℃，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，用饱和碳酸氢钠(50ml)使反应混合物呈中性，并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。粗品不经进一步纯化即用于下一步骤中以获得呈灰白色固体的2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(int-4)(1.8g，94％产率)。ms:m/z＝323.2[m h]

。
[0560]
步骤-3：2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(int-5)的合成使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(int-4)(700mg)转化成以灰白色固体形式分离的2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(int-5)(320mg，47.2％)。ms:m/z＝307.0[m-h]-。
[0561]
步骤-4：mf-dh-117和mf-dh-130的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(int-5)(1eq)转化成mf-dh-130。将粗品依次通过使用2-3％meoh:ch2cl2进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈灰白色固体的mf-dh-130。
[0562]
用于合成mf-dh-117的腈的还原和乙酰化的一般性程序：步骤-5：在0℃下，向mf-dh-130(0.5mmol，1eq)在meoh(15ml)中的搅拌溶液中依次添加nicl2.6h2o(1eq％)和nabh4(5eq)，接着在氢气/氮气氛围下升温至室温，持续30min。向这个冷却反应混合物中添加ac2o(2eq)，接着将反应混合物搅拌16h。通过lcms/tlc监测反应，在反应完成之后，用冰水(20ml)猝灭，经硅藻土床过滤，并且蒸发挥发物。将混合物用etoac(2
×
20ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将此通过快速色谱法来进一步纯化以提供呈灰白色固体的mf-dh-117。
[0563]
mf-dh-184、mf-dh-185、mf-dh-195、mf-dh-267和mf-dh-268的合成：方案51
[0564]
int-2的合成描述于方案48中。
[0565]
步骤-1：int-3的合成，一般性程序：向5-氨基-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯
int-2在dmf(10v)中的搅拌溶液中添加相应醛(4.0eq)、硫代硫酸钠(1.0eq)，接着加热至70-80℃，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用冰水(20ml)猝灭并用etoac(2
×
30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得呈浓稠糖浆状物的粗品。粗品不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[0566]
步骤-2：int-4的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使int-3转化成以灰白色固体形式分离的int-4a(r＝甲基，39％产率，ms：m/z＝298.0[m h]

)；int-4b(r＝甲氧基甲基，65.2％产率，ms：m/z＝326.0[m-h]-)；以及int-4c(r＝三氟乙基，77％产率，ms：m/z＝366.1[m h]

)。
[0567]
步骤-3：mf-dh-184、mf-dh-185、mf-dh-195、mf-dh-267和mf-dh-268的合成，一般性程序：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使int-5转化成粗产物。将粗品依次通过使用2-3％meoh:ch2cl2进行的硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以获得呈灰白色固体/胶状液体的mf-dh-184、mf-dh-185、mf-dh-195、mf-dh-267和mf-dh-268。
[0568]
具有芳基/酰胺变化的5-(5-(哌啶-1-羰基/4-氟哌啶-1-羰基/-氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)甲酰胺类似物的合成：
[0569]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有芳基/酰胺变化的5-(5-(哌啶-1-羰基/4-氟哌啶-1-羰基/-氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)甲酰胺类似物的示例性方案。方案52
[0570]
int-1a(x、x’＝h)的合成描述于方案9中。
[0571]
int-1b(x、x’＝f)的合成描述于方案45中。
[0572]
步骤-1：mf-dh-364、mf-dh-392、mf-dh-393、mf-dh-397、mf-dh-396、mf-dh-439、mf-dh-440、mf-dh-441、mf-dh-495、mf-dh-496和mf-dh-502的合成：使用乌尔曼偶联的一般
性程序，采用相应芳基溴，使int-1a和int-1b转化成在通过快速柱/制备型hplc纯化来纯化粗品之后获得的标题化合物。
[0573]
(1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮/(1-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-372和mf-dh-376)的合成：方案53
[0574]
步骤-1：用于合成1-(4/3-(5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙-1-酮/4/3-(5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醛(int-2)的一般性程序：使用乌尔曼偶联的一般性程序，采用相应3/4-溴二苯甲酮，使哌啶-1-基(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)转化成1-(3-(5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙-1-酮(int-2a)和1-(4-(5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙-1-酮(int-2b)以提供int-2a(33％产率，ms：m/z＝348.2[m h]

)和int-2b(54％产率，ms：m/z＝348.2[m h]

)。
[0575]
步骤-2：用于合成(1-(4/3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-371和mf-dh-375)的一般性程序：在0℃下，在氮气氛围下，向酮(int-2a/int-2b)(0.5mmol，1eq)在thf(15ml)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(1.5eq)，接着在室温下搅拌4h。通过lcms/tlc监测反应，在反应完成之后，用饱和nh4cl(15ml)猝灭；将水相用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将此通过快速色谱法来进一步纯化以提供呈灰白色固体/黏性液体的mf-dh-371和mf-dh-375。
[0576]
步骤-2：(1-(3/4-(1-氨基乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-372和mf-dh-376)的合成：在室温下，向int-2a/int-2b在甲醇(10vol)中的搅拌溶液中添加乙酸铵(5.0eq)。将反应加热至50℃，持续5h。将反应混合物冷却至0℃，添加氰基硼氢化钠(3.0eq)并在室温下搅拌16h。通过tlc监测反应，在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用dcm萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以提供粗品。将此通过制备型hplc来进一步纯化以提供呈黏性液体的mf-dh-372和mf-dh-376。
[0577]
2-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙酸/1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)环丙烷-1-甲酸/4-(5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(mf-dh-426、427和mf-dh-433)的合成：
方案54
[0578]
int-1a(x、x’＝f)的合成描述于方案45中。int-1b(x、x’＝h)的合成描述于方案9中。
[0579]
步骤-1：2-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙酸甲酯/1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯/(甲基4-(5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(int-2)的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/哌啶-1-基(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)转化成int-2a(64.2％产率，ms：m/z＝414.2[m h]

)；int-2b(60.4％产率，ms：m/z＝440.2[m h]

)；以及int-2c(80％产率，ms：m/z＝364.2[m h]

)。
[0580]
步骤-2：用于合成2-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙酸/1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)环丙烷-1-甲酸/4-(5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(mf-dh-426、427和mf-dh-433)的一般性程序：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使int-2a、int-2b和int-2c转化成mf-dh-426、mf-dh-427和mf-dh-433。
[0581]
具有4-苯甲酰胺变化的吡咯并吡啶-4,4-二氟哌啶-5-甲酰胺类似物(mf-dh-404、412、413、418、421、451、431、411、409、403、419、420、428、429、432和mf-dh-450)的合成：
[0582]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有4-苯甲酰胺变化的吡咯并吡啶-4,4-二氟哌啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案55
[0583]
int-1的合成描述于方案45中。
[0584]
步骤-1：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-2)的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(3g，11.3mmol，1.0eq)转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-2)以提供3.05g(65％)的呈灰白色固体的产物。ms:399.1(m 1)。
[0585]
步骤-2：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(int-3)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(3.0g，7.5mmol)转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸。int-3(mf-dh-424)以灰白色固体形式分离(1.64g，产率57％。)，lcms 386.1[m h]

；hplc纯度99.34％。
[0586]
步骤-3：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(mf-dh-428)的合成：使用采用edci(1.5eq)、dmap(1eq)的酰胺偶联的一般性程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(int-3)转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(mf-dh-428)。4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺以灰白色固体形式分离。
[0587]
步骤-3和4：mf-dh-411、mf-dh-419和mf-dh-420的合成：使用采用hatu和相应胺的酰胺偶联的一般性程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)
苯甲酸(int-3)转化成mf-dh-404、mf-dh-412、mf-dh-413、mf-dh-418、mf-dh-421、mf-dh-451，以及mf-dh-411,419和mf-dh-420的n-boc酰胺。用4m二噁烷hcl/tfa对boc保护的胺进行后续脱保护，随后用nahco3中和，并且进行普通萃取后处理，提供了呈灰白色固体/胶状液体的mf-dh-411、mf-dh-419和mf-dh-420。
[0588]
步骤-5：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)苯甲酰胺(mf-dh-409)的合成：使用nah(1eq)、甲烷磺酰氯(1.3eq)，在dmf(5v)中，使n-(2-氨基乙基)-4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(mf-dh-411)转化成mf-dh-409，随后进行普通萃取后处理和纯化以提供呈灰白色固体的最终化合物。
[0589]
步骤-3和6：mf-dh-429、mf-dh-431和mf-dh-432的合成：使用采用hatu、l-脯氨酸甲酯/1-氨基环丙烷-1-甲酸甲酯/3-氨基-3-甲基丁酸(1eq)的酰胺偶联的一般性程序，使int-3转化成mf-dh-429、mf-dh-431和mf-dh-432的甲酯，随后根据采用lioh的酯水解的一般性程序进行水解以提供呈灰白色固体/胶状液体的最终化合物mf-dh-429、mf-dh-431和mf-dh-432。
[0590]
步骤-7：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(2-特戊酰胺基乙基)苯甲酰胺(mf-dh-403)的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使n-(2-氨基乙基)-4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(2-特戊酰胺基乙基)苯甲酰胺(mf-dh-403)。这提供了呈灰白色固体的最终化合物。
[0591]
步骤-8：(s)-1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(mf-dh-450)的合成：使用采用hatu和nh4cl的酰胺偶联的一般性程序，使mf-dh-432转化成(s)-1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(mf-dh-450)以提供呈灰白色固体的mf-dh-450。
[0592]
具有3-苯甲酰胺变化的吡咯并吡啶-4,4-二氟哌啶-5-甲酰胺类似物(mf-dh-467、mf-dh-468、mf-dh-480、mf-dh-486、mf-dh-489、mf-dh-498和mf-dh-499)的合成：
[0593]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有3-苯甲酰胺变化的吡咯并吡啶-4,4-二氟哌啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案56
[0594]
int-1的合成描述于方案45中。
[0595]
步骤-1：3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲
酯(int-2)的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，采用3-溴苯甲酸甲酯(2.412g，1.5eq)，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(2g，7.48mmol，1.0eq)转化成3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-2)以提供1.77g(59％)的呈灰白色固体的产物。lcms 399.1(m 1)。
[0596]
步骤-2：3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(int-3)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(1.75g，4.39mmol)转化成3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸。mf-dh-507(int-3)以灰白色固体形式分离(0.87g，产率52％。)，lcms 386.1(m 1)；hplc纯度97.07％。
[0597]
步骤-3：3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(mf-dh-468)/(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)-l-脯氨酸(mf-dh-489)/n-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(mf-dh-498)/n-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(mf-dh-499)的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸转化成3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(2-羟基乙基)苯甲酰胺/(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)-l-脯氨酸/n-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/n-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺。
[0598]
步骤-3和4：n-(2-氨基乙基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺的合成：使用采用hatu和n-boc二氨基乙烷的酰胺偶联的一般性程序，使3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(int-3)转化成(2-(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(54.94％产率，ms：m/z＝528.2[m h]

)。使(2-(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯经受用4m hcl的二噁烷溶液进行的脱保护。将有机相用饱和nahco3溶液中和并后处理以提供呈灰白色固体的n-(2-氨基乙基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(mf-dh-467)。
[0599]
步骤-5：3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)苯甲酰胺(mf-dh-480)的合成：使用nah(1eq)、甲烷磺酰氯(1.3eq)，在dmf(5v)中，使n-(2-氨基乙基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(mf-dh-467)转化成mf-dh-480。萃取后处理和纯化提供了呈灰白色固体的最终化合物。
[0600]
步骤-3：(s)-1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(mf-dh-486)的合成：使用采用hatu和nh4cl的酰胺偶联的一般性程序，使(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)-l-脯氨酸(mf-dh-489)转化成(s)-1-(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(mf-dh-486)以提供呈灰白色固体的(s)-1-(4-(5-(4,4-二
氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。
[0601]
步骤-3和6：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(1,1-二氧代噻唑烷-3-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮和(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(1-氧代噻唑烷-3-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(mf-dh-497)和(mf-dh-527)：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(int-3)转化成(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(噻唑烷-3-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮。将所得产物(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(噻唑烷-3-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(95.13％产率，ms：m/z＝457.3[m 1]

)用m-cpba(1.5eq)氧化，通过制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(1,1-二氧代噻唑烷-3-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(mf-dh-497)和(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(1-氧代噻唑烷-3-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(mf-dh-527)。
[0602]
具有酰胺变化的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺(mf-dh-405、407、448、459、477、500和mf-dh-501)的合成：
[0603]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺变化的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺的示例性方案。方案57
[0604]
int-1的合成描述于方案45中。
[0605]
步骤-1：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸甲酯(int-2)的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，采用5-溴烟酸甲酯(2.412g，1.5eq)和k3po4(2eq)，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(2g，7.02mmol，1.0eq)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸甲酯。产物以灰白色固体形式获得(1.31g，45.8％)；lcms 401.2[m h]

。
[0606]
步骤-2：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸(int-3)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸甲酯(1.30g，3.24mmol)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸。mf-dh-425(int-3)以灰白色固体形式分离(0.78g，产率61％。)，m/z＝386.2[m h]

；hplc纯度97.07％。
[0607]
步骤-3：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-新戊基烟酰胺/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(戊烷-3-基)烟酰胺/n-(叔丁基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺/
6-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-乙基烟酰胺/n-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺/n-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺(mf-dh-405、407、448、459、477、500和mf-dh-501)的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸转化成标题化合物。这提供了呈灰白色固体的最终化合物。
[0608]
步骤-3：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(异噁唑-5-基)烟酰胺(mf-dh-459)的合成；采用pocl3/吡啶的酰胺偶联的一般性程序：在0℃下，向5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸(150mg，0.3mmol)在吡啶(5ml)中的搅拌溶液中添加pocl3(0.2ml)，随后添加异噁唑-5-胺(1.1eq)。在室温下将所得反应混合物搅拌30min。在起始物料完全消耗之后，将混合物倾倒至碎冰中，将沉淀过滤并用乙醚(50ml)洗涤。接着将粗品通过使用10％meoh:ch2cl2进行的快速柱色谱法来纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物。
[0609]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物(mf-dh-406、422、430、437、438、429和mf-dh-460)的合成：
[0610]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案58
[0611]
int-1的合成描述于方案45中。
[0612]
步骤-1：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(int-2)的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(2g，7.02mmol，1.0eq)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸甲酯。int-2以灰白色固体形式获得(2.33g，77％)；lcms 401.2[m h]

。
[0613]
步骤-2：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸(mf-dh-434，int-3)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(2.30g，5.75mmol)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸。这提供了呈灰白色固体的mf-dh-434(int-3)(1.40g，产率63％。)，lcms 386.2[m h]

；hplc纯度99.07％。
[0614]
步骤-3：n-(叔丁基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酰胺/6-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-乙基吡
啶甲酰胺/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(戊烷-3-基)吡啶甲酰胺/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-新戊基吡啶甲酰胺(mf-dh-406、mf-dh-422、mf-dh-437和mf-dh-438)的合成：使用采用hatu和相应叔丁胺/乙胺/3-氨基戊烷/新戊胺(1.2eq)的酰胺偶联的一般性程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸转化成标题化合物。这提供了呈灰白色固体的最终化合物。
[0615]
步骤-3：1-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酰胺基)环丙烷-1-甲酸(mf-dh-460)的合成：使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸(150mg，0.3mmol)经受采用pocl3/吡啶和异噁唑-5-胺(1.1eq)的酰胺偶联的一般性程序。将粗品通过使用10％meoh:ch2cl2进行的快速柱色谱法来纯化以提供呈灰白色固体的所需化合物。
[0616]
步骤-3和4：1-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酰胺基)环丙烷-1-甲酸(mf-dh-430)的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸(int-3)转化成mf-dh-430的甲酯，随后根据采用lioh的酯水解的一般性程序进行水解以提供呈灰白色固体的最终化合物mf-dh-430。
[0617]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物(mf-dh-473、mf-dh-478、mf-dh-457、mf-dh-472和mf-dh-479)的合成：
[0618]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案59
[0619]
int-1的合成描述于方案45中。
[0620]
步骤-1：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-碘吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-2)的合成：使用一般性乌尔曼偶联条件，采用5-溴-2-碘吡啶(5.87g，20.7mmol，1.1eq)，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)(5g，13.2mmol，1.0eq)转化成(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-碘吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-2)以提供呈灰白色固体的(int-2)(3.49g，56.47％产率)。lcms:68.13％；ms:m/z＝469.0[m h]

。
[0621]
步骤-2：mf-dh-473、mf-dh-478、mf-dh-457、mf-dh-472和mf-dh-479的合成：通过使用乌尔曼偶联的一般性程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-碘吡啶-3-基)-1h-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-2)转化成标题化合物。
[0622]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成：
[0623]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案60
[0624]
int-1的合成描述于方案45中。
[0625]
步骤-1：(1-(5-氨基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(int-2)的合成：使用一般性乌尔曼偶联条件，采用5-溴-3-氨基吡啶，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)转化成int-2以提供呈浅棕色固体的所需产物(75.41％)。lcms:92.50％；ms:m/z＝358.1[m h]

。
[0626]
步骤-2：n-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(mf-dh-484)的合成：在0℃下，向(1-(5-氨基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(int-2)(100mg，0.28mmol，1.0eq)在吡啶(2ml)中的搅拌溶液中添加环丙烷磺酰氯(47mg，0.33mmol，1.2eq)，接着在室温下搅拌16h。用tlc和lcms监测反应的进展。将反应减压浓缩。将粗品使用快速色谱法来纯化以获得呈灰白色固体的mf-dh-484(45.1mg)。
[0627]
步骤-3：(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯(mf-dh-485)的合成：在0℃下，向int-2(150mg，0.4mmol，1.0eq)在dcm(5ml)中的搅拌溶液中依序添加氯甲酸乙酯(68mg，0.6mmol，1.5eq)、吡啶(66mg，0.8mmol，2.0eq)和dmap(10mg，催化量)，接着在室温下搅拌16h。用tlc和lcms监测反应的进展。将反应混合物用水稀释并用dcm(2
×
30ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品使用快速色谱法来纯化，从而提供呈灰白色固体的mf-dh-485(116mg，64.6％产率)。
[0628]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成：
[0629]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(mf-dh-456)(5mg，9.4％产率)。
[0635]
步骤-4：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(mf-dh-471)的合成，(用于从腈合成5-甲基-1,2,4-噁二唑的一般性程序)：向((z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n'-羟基吡啶甲脒(int-3)(200mg，0.53mmol，1.0eq)在乙酸(10ml)中的搅拌溶液中添加乙酸酐，并且加热至100℃，持续16h。将反应混合物减压浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用nahco3溶液、水洗涤，并且经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过制备型hplc来纯化以获得呈灰白色固体的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(mf-dh-471)(50mg，22.52％产率)。
[0636]
步骤-5：(1-(6-(1h-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-452)的合成(用于从腈制备四唑的一般性程序)：向5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(50mg，0.7mmol，1.0eq)在dmf:水(5ml)中的悬浮液中添加nan3(22mg，1.4mg，2.0eq)，并且在100℃下搅拌16h。将此用etoac萃取，浓缩，过滤并用acn和甲醇洗涤，从而提供呈灰白色固体的(1-(6-(1h-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-452，42mg，45.3％产率)。
[0637]
(1-(5-(1h-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/3-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮/(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮的合成：方案62
[0638]
int-1的合成描述于方案45中。
[0639]
步骤-1：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈(int-2)的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，使4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)(1.6g，6.0mmol，1.0eq)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈以提供3g的呈灰白色固体的int-2(1.52g，72％)。lcms:96.3％；ms:m/z＝368.2[m h]

。
[0640]
步骤-2：(1-(5-(1h-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-453)的合成：使用用以从腈制备四唑的一般性程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈转化成(1-(5-(1h-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮以提供灰白色固体。
[0641]
步骤-2和3：3-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(mf-dh-454)的合成：使用用以从腈制备1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮的一般性程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈转化成((z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n'-羟基烟酰胺以提供灰白色固体。
[0642]
步骤-2和3：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(mf-dh-470)的合成：使用用以从腈制备5-甲基-1,2,4-噁二唑的一般性程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈转化成((z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n'-羟基烟酰胺以提供呈灰白色固体的mf-dh-470。
[0643]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成：
[0644]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案63
[0645]
步骤-1：1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(int-2)的合成：在0℃下，向4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(int-1)(10g，65.7mmol，1.0eq)在无水thf(100ml)中的搅拌溶液中添加nah(50％，在石蜡油中，3.1g，131.5mmol，2.0eq)。在10min之后，添加tbdmscl(15g，98.5mmol，1.5eq)，并且在室温下搅拌16h。用tlc和lcms监测反应的进展；在起始物料消耗之后，将反应混合物用冰水猝灭并用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得黏性液体。10g粗品不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[0646]
注意：int-2在室温下不稳定，并且立刻用于下一步骤中。
[0647]
步骤-2：1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(int-3)的合成：在-78℃下，向1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶int-2(8.2g，36.67mmol，1.0eq)在无水thf(100ml)中的搅拌溶液中逐滴添加sec-buli(1.6m，在环己烷中，2.0eq)，并且搅拌30min。在-78℃下添加在thf(20ml)中的氯甲酸乙酯(6.08g，55mmol，1.5eq)，并且搅拌2h。用tlc监测反应的进展。将反应用饱和氯化铵猝灭并用etoac(2
×
20ml)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以提供呈黏性液体的int-3(7.15g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[0648]
步骤-3：4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(int-4)的合成：使用采用naoh的酯水解的一般性程序，使int-3(7g，20.3mmol，1.0eq)转化成int-4以提供呈浅黄色固体的(4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(int-4)(3.1g，73％产率)。ms:m/z＝197.1[m h]

,198.1[m h]

。
[0649]
步骤-4：(4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(int-5)的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(int-4)(3.01，15.3mmol，1.0eq)转化成(4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮以提供呈灰白色固体的int-5。ms:m/z＝265.1[m 2h]

。
[0650]
步骤-5：(4-(苯甲基氨基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮int-6的合成：在微波小瓶中，向(4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(int-5)(200mg
×
5，0.76mmol，1.0eq)在n-buoh(5ml)中的溶液中添加苯甲胺(89mg
×
7，0.83mmol，1.1eq)和dipea(190mg
×
7，1.52mmol，2.0eq)。在微波中，在150℃下，将反应照射2h。用tlc和lcms监测反应的进展。将反应减压浓缩。将粗品使用combi flash来纯化以提供呈黄色固体的(4-(苯甲基氨基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(int-6)(640mg，51％产率)。ms:m/z＝335.2[m h]

。
[0651]
步骤-6：(4-(苯甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-385)的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，采用4-溴苯甲醚(840mg，0.35mmol，1.2eq)，使int-6转化成mf-dh-385以提供呈灰白色黏性固体的所需产物(550mg，45.8％产率)。
[0652]
步骤-7：(4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-290)的合成(脱苯甲基化的一般性程序)：向(4-(苯甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-385)(100mg，0.22mmol，1.0eq)在thf:meoh(1:1，10ml)中的溶液中添加10％pd/c(10mg)，并且在氢气(气球压力)下搅拌12h。用tlc和lcms监测反应的进展。将反应混合物经硅藻土床过滤并浓缩，接着使用快速色谱法来纯化以提供呈黏性液体的mf-dh-290(24mg，30％产率)。
[0653]
步骤-8：(4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-288)的合成(用于通过重氮化使芳基胺转化成羟基胺的一般性程序)：在0℃下，向4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮mf-dh-290(100mg，0.28mmol)在乙酸/水(1:1，5ml)中的搅拌溶液中添加nano2(48mg，0.56mmol，2.0eq)，并且加热至100℃，持续16h。用lcms监测反应的进展，添加nahco3，并且将混合物用10％meoh/dcm萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品使用制备型hplc来纯化以提供呈黏性液体的mf-dh-288。
b]吡啶-5-基)甲酮/((3r,5s)-3,5-二甲基哌啶-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/4-(5-((3r,5s)-3,5-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，使int-2转化成标题化合物以在纯化之后提供mf-dh-328、mf-dh-329和mf-dh-417。
[0662]
步骤-3：4-(5-((3r,5s)-3,5-二甲基哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(mf-dh-395)的合成：使用用于使腈氧化成酰胺的一般性程序，使4-(5-((3r,5s)-3,5-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈转化成4-(5-((3r,5s)-3,5-二甲基哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺以提供呈黏性固体的mf-dh-395。
[0663]
4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(mf-dh-449)的合成：方案66
[0664]
int-1的合成先前描述在方案45下。
[0665]
步骤-1：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲硫酮(4,4-二氟哌啶-1-基)(int-2)的合成：向(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)(400mg，1.5mmol，1.0eq)在甲苯(8ml)中的搅拌溶液中添加劳森氏试剂(lawesson’s reagent)(1.21g，3.0mmol，2.0eq)，并且加热至120℃，持续4h。用tlc和lcms监测反应的进展。将反应混合物用水(20ml)和etoac(50ml)稀释。分离etoac层，用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品使用combi-flash来纯化以提供呈灰白色固体的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲硫酮(4,4-二氟哌啶-1-基)(int-2)(220mg，63％产率)。lcms:94.2％；ms:m/z＝282.1[m h]

。
[0666]
步骤-2：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(mf-dh-449)的合成：通过使用乌尔曼偶联的一般性程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲硫酮(4,4-二氟哌啶-1-基)(int-2)(30mg，0.1mmol，1.0eq)转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈以提供呈灰白色固体的mf-dh-449(5.0mg，12.8％产率)。
[0667]
(1-(3-氯-5-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(1,1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)苯甲酰胺的合成：
方案67
[0668]
int-1的合成描述于方案45中。
[0669]
步骤-1：3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-2)的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(400mg，1.4mmol)转化成3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-2)以获得呈灰白色固体/黏性液体的int-2(210mg，32％)。ms:m/z＝435.1[m 2h]

。
[0670]
步骤-2和3：((1-(3-氯-5-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n-(1,1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)苯甲酰胺(mf-dh-481和mf-dh-508)的合成：使3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-2)依次经受使用lioh的酯水解的一般性程序和采用hatu的酰胺偶联的一般性程序以获得呈灰白色固体的mf-dh-481和mf-dh-508。
[0671]
2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈和2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺(mf-dh-509和mf-dh-487)的合成方案68
[0672]
int-1的合成描述于方案45中。
[0673]
步骤-1：2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(mf-dh-509)的合成：通过使用乌尔曼偶联的一般性程序，与2-(5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙腈反应来使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)
(int-1)转化成2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(mf-dh-509)以提供呈灰白色黏性固体的mf-dh-509(54.6％产率)。
[0674]
步骤-2：2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺(mf-dh-487)的合成：使用用于使腈氧化成酰胺的一般性程序，使2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈转化成2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺以提供呈灰白色固体的mf-dh-487。
[0675]
4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(mf-dh-380)的合成：方案69
[0676]
步骤-1：(4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-2)的合成：使用以上所述的hatu酸/胺偶联的一般性程序，使int-1转化成(4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮以提供呈棕色黏性固体的int-2(63％)。ms:m/z＝262.2[m h]

。
[0677]
步骤-2：4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(mf-dh-387)的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，使(4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮转化成4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈以提供呈灰白色固体的mf-dh-387。
[0678]
步骤-3：4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(mf-dh-380)的合成：使用用于使腈氧化成酰胺的一般性程序，使4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈转化成4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺，从而提供呈灰白色固体的mf-dh-380。
[0679]
4-(3-氯-5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/4-(3-氯-5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/4-(3-氯-5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(mf-dh-382和mf-dh-383)的合成：
方案70
[0680]
产生int-3的步骤1和2描述于方案20(x、x’＝h)和方案31(x＝h，x’＝f)中。
[0681]
步骤3和4：使int-3经受乌尔曼偶联的一般性程序以提供int-4(62％产率；ms:m/z＝365.1[m h]

)和mf-dh-388(57％产率；ms:m/z＝383.2[m h]

)。使int-4和mf-dh-388经受用于使腈氧化成酰胺的一般性程序以提供标题化合物mf-dh-383和mf-dh-382。
[0682]
(3-氯-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮/(3-氯-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮的合成：方案71
[0683]
步骤-1：int-1的合成描述于方案20中。
[0684]
步骤-2：使用hatu酸-胺偶联的一般性程序，使int-1转化成int-2，从而提供呈灰白色固体的int-2。ms:m/z＝281.1[m h]

。
[0685]
步骤-3：使用乌尔曼偶联的一般性程序，使int-2转化成mf-dh-166和mf-dh-169，提供了呈灰白色固体的所需产物。
[0686]
(4-氟哌啶-1-基)(3-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吲哚-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1h-吲哚-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1h-吲哚-5-基)甲酮的合成：方案72
[0687]
步骤-1：(3-甲基-1h-吲哚-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(int-1)的合成：使用早先所述的hatu酸-胺偶联的一般性程序，利用4-氟哌啶，使3-甲基-1h-吲哚-5-甲酸(sm-1)转化成int-1，从而提供呈灰白色固体的int-2。(68.1％产率，ms:m/z＝261.1[m h]

)。
[0688]
步骤-2：(4-氟哌啶-1-基)(3-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1h-吲哚-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1h-吲哚-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1h-吲哚-5-基)甲酮的合成：使用早先所述的乌尔曼偶联的一般性程序，利用5-碘嘧啶、2-碘吡嗪和1-碘-4-甲氧基苯，使int-1转化成mf-dh-178、mf-dh-180、mf-dh-190，从而分别提供呈灰白色固体的mf-dh-178、mf-dh-180、mf-dh-190。
[0689]
(4-氟哌啶-1-基)(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(4-氟哌啶-1-基)(3-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮的合成：方案73
[0690]
步骤-1：3-碘-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸(int-1)的合成：在室温下，向1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸(1g，6.16mmol，1eq)在dmf(10ml)中的预加热溶液(40℃)中添加n-碘丁二酰亚胺(1.66g，7.4mmol，1.2eq)，并且在60℃下将反应混合物加热3h；在起始物料消耗之后，在不搅拌下使反应混合物静置12h。将混合物用冰水(30ml)猝灭并用dcm(2
×
30ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
20ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得呈浅黄色固体的int-1(1.3g；产率：73％)。ms:m/z＝286.8[m-h]

。
[0691]
步骤-2：(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(int-2)的合成：使用采用hatu的酸-胺偶联的一般性程序，使3-碘-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸(int-1)(1eq.)转化成(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮以提供呈灰白色固体的(int-2)。ms:m/z＝373.9[m h]

。
[0692]
步骤-3：(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1-甲基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(int-3)的合成：在0℃下，向(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(1eq.)在thf中的搅拌溶液中添加nah(1.5eq)，并且搅拌10分钟，随后在相同温度下逐滴添加碘代甲烷(1.5eq.)。接着将反应混合物搅拌2h。在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用冰水猝灭并用etoac萃取。将合并的有机萃取物用冰水和盐水洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法来纯化，从而提供呈灰白色固体的(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1-甲基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(int-3)。ms:m/z＝388.1[m
h]

。
[0693]
步骤-4：(4-氟哌啶-1-基)(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(mf-dh-181、mf-dh-199和mf-dh-200)的合成：采用适当苯基硼酸，使(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1-甲基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(int-3)经受铃木偶联的一般性程序。将粗品通过硅胶柱色谱法来纯化以获得所需产物。
[0694]
具有芳基/酰胺变化的((4-氟哌啶-1-基)/((哌啶-1-基)/(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)类似物的合成：
[0695]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有芳基/酰胺变化的((4-氟哌啶-1-基)/((哌啶-1-基)/(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)类似物的示例性方案。方案74
[0696]
步骤-1：int-2的合成：使用采用ncs的氯化的一般性程序，使1h-吲唑-5-甲酸甲酯(1eq)转化成3-氯-1h-吲唑-5-甲酸甲酯，从而提供int-2(43.2％产率，ms:m/z＝212.2[m 2a]

)。
[0697]
步骤-2：int-3a和int-3b的合成：使用采用naoh的酯水解的一般性程序，使1h-吲唑-5-甲酸甲酯/3-氯-1h-吲唑-5-甲酸甲酯转化成int-3a(r＝h)/int-3b(r＝cl)以提供int-3a(73.0％产率，ms：m/z＝163.1[m h]

)和int-3b(69.6％产率，ms：m/z＝198.1[m 2h]

)。
[0698]
步骤-3：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使1h-吲唑-5-甲酸(int-3a)/3-氯-1h-吲唑-5-甲酸(int-3b)转化成int-4a(r＝h，x＝h)/int-4b(r＝cl，x＝h)/int-4c(r＝h，x＝f)/int-4d(r＝cl，x＝f)以提供呈灰白色固体的int-4a(72.3％产率，ms：m/z＝
230.1[m h]

)、int-4b(68.0％产率，ms：m/z＝265.1[m 2h]

)、int-4c(72.0％产率，ms：m/z＝248.2[m h]

)和int-4d(67.2％产率ms：m/z＝283.2[m 2h]

)。
[0699]
步骤-4：mf-dh-245、mf-dh-292、mf-dh-293、mf-dh-341、mf-dh-246、mf-dh-247、mf-dh-271、mf-dh-272的合成：使用乌尔曼偶联的一般性程序，使int-4转化成mf-dh-245、mf-dh-392、mf-dh-293、mf-dh-341、mf-dh-246、mf-dh-247、mf-dh-271、mf-dh-272。
[0700]
(3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-241)的合成：方案75
[0701]
步骤-1：3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(int-2)的合成：在0℃下，向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(1eq.)在etoac(10v)中的搅拌溶液中添加溴(1.1eq.)。在0℃下将反应混合物搅拌1h。在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用亚硫酸氢钠猝灭并用etoac(2
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法来纯化，从而提供呈灰白色固体的3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(int-2)。ms:m/z＝256.1[m 2h]

。
[0702]
步骤-2：3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(int-3)的合成：使用铃木偶联的一般性程序，使3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(int-2)转化成3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸以提供呈灰白色固体的int-3。ms:m/z＝269.1[m h]

。
[0703]
步骤-3：(3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-241)的合成：使用hatu酸-胺偶联的一般性程序，使3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(int-3)转化成(3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-241)，从而提供呈灰白色固体的所需产物。
[0704]
(4-氟哌啶-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮/(1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮的合成：方案76
[0705]
int-3的合成描述于方案7中。
[0706]
步骤-3：1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲酯(int-4)的合成：在-5℃下，使用nano2(2.0eq)的水溶液和浓hcl(1ml)，持续12h，使3-氨基-4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(int-3)(1.0eq)转化成1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲酯以提供int-4(51.0％产率，ms：m/z＝284.1[m h]

)。
[0707]
步骤-4：1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(int-5)的合成：使用采用lioh的一般性酯水解程序，使3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-4)转化成1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸，从而提供呈灰白色固体的int-5(73.0％产率，ms：m/z＝270.3[m h]

)。
[0708]
步骤-5：mf-dh-242和243的合成：使用采用hatu的酸-胺偶联的一般性程序，使1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸转化成mf-dh-242和243。
[0709]
(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮/4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈/3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酰胺的合成：方案77
[0710]
步骤-a：戊-4-炔酸甲酯(int-a)的合成：在0℃下，向戊-4-炔酸(sm-1)(5g，50.9mmol)在dcm(45ml)中的搅拌溶液中逐滴添加草酰氯(6.1g，50.9mmol，1eq)，并且在0℃下将反应混合物搅拌1h。通过tlc监测反应；在完成后，将反应冷却至室温，并且蒸发挥发物。将混合物再溶解于dcm(45ml)中。添加meoh(5eq)，并且在室温下将反应混合物搅拌5h。将混合物真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用10％etoac:己烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以获得呈黄色液体的戊-4-炔酸甲酯(int-a，5.08g，89％)。
[0711]
步骤-b：2-甲基己-5-炔-2-醇(int-b)的合成：在0℃下，在15min内，向戊-4-炔酸甲酯(int-a，3.36g，10mmol，1eq)在thf(15ml)中的搅拌溶液中逐份添加memgbr(2m，在thf中，3eq)。在室温下将反应混合物搅拌5h。通过lcms/tlc监测反应；在完成后，将反应混合物用饱和nh4cl溶液(20ml)猝灭并用etoac(2
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液
(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩以提供粗品。将粗品通过使用30％etoac:己烷进行的快速色谱法来进一步纯化以提供呈浅棕色液体的2-甲基己-5-炔-2-醇(int-b，1.93g，57.6％)。
[0712]
步骤-1：5-溴-6-氯烟酸甲酯(int-2)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使5-溴-6-氯烟酸甲酯(1g，1eq)转化成5-溴-6-氯烟酸(int-2)，从而提供呈灰白色固体的int-2(66.3％产率；ms：m/z＝236.1[m h]

)。
[0713]
步骤-2：(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(int-3a，x、x’＝h)和(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(int-3b，x、x’＝f)的合成：使用hatu酸-胺偶联的一般性程序，使5-溴-6-氯烟酸(int-2)转化成int-3a(x、x’＝h，53％产率，ms：m/z＝304.1[m 2h]

)和int-3b(x、x’＝f，46.5％产率，ms：m/z＝339.1[m h]

,340.1[m 2h]

)。
[0714]
步骤-3：(5-溴-6-((4-甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(int-4a)和4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲腈(int-4b)的合成；#3snar的一般性程序：在0℃下，向4-氨基苯甲腈(1eq.)在dmf(10v)中的搅拌溶液中逐份添加nah(1.5eq.)，并且将反应搅拌10min，随后在0℃下添加(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1基)甲酮(int-3)。接着在100℃下将反应混合物搅拌24h。通过粗略lcms/tlc监测反应的进展；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用冰水(30ml)猝灭并用etoac(2
×
30ml)萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
20ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供int-4a(x、x’＝h，41.5％产率，ms：m/z＝390.1[m h]

)和int-4b(x、x’＝f，32.5％产率，ms：m/z＝421.1[m 2h]

)。
[0715]
步骤-4：(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮/4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(mf-dh-330、mf-dh-44)的合成(薗头偶联的一般性程序)：在100℃下，采用1eq.炔烃(b/a)、pd(pph3)4(0.1eq)、cui(0.2eq)和tea (3eq)，在二噁烷(5v)中，使(5-溴-6-((4-甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(int-4a)/4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲腈(int-4b)经受薗头(sonogashira)偶联12h，从而提供mf-dh-330、mf-dh-444和3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酸甲酯。
[0716]
3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酰胺(mf-dh-446)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酸甲酯转化成3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酸，提供了酸；接着通过使用采用hatu的酸-胺(nh4cl)偶联，使所述酸转化成3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酰胺(mf-dh-446)，从而提供mf-dh-446。
[0717]
(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(mf-dh-465)的合成：
方案78
[0718]
步骤-1：int-2的合成：通过使用int-1与5-溴-2-碘吡啶的一般性乌尔曼偶联条件来合成int-2，随后纯化以提供呈灰白色固体的int-2(2.95g)。ms:m/z＝469.0(m h)。
[0719]
步骤-2：mf-dh-465的合成：使用薗头偶联的一般性程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-碘吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮转化成(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮以提供mf-dh-465。
[0720]
步骤-3：3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔(int-3)的合成：在0℃下，向3-氯-3-甲基丁-1-炔(5g，48.73mmol，1.0eq)在dmf(25ml)中的搅拌溶液中添加甲烷磺酸钠(6g，58.47mmol，1.2eq)和cu(i)cl(0.48g，4.87mmol，0.1eq)。在50℃下将反应搅拌16h。依次进行后处理和快速柱纯化，提供了int-3。
[0721]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
[0722]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案79
[0723]
通过使哌啶-1-基(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮经受乌尔曼偶联的一般性程序来制备int-1a、int-1b和int-1c以提供int-1a(64％产率，ms：m/z 350.1[m h]

)；int-1b(53％产率，ms：m/z 350.2[m h]

)；以及int-1c(63％产率，ms：m/z 332.2[m h]

)。
[0724]
步骤-1：mf-dh-351、mf-dh-355和mf-dh-361的合成：使用用于使腈氧化成酰胺的
一般性程序，使int-1转化成4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/3-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/5-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺/3-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/5-(5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺，从而提供呈灰白色固体的mf-dh-343、345、351、355和mf-dh-361。
[0725]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成：
[0726]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。方案80
[0727]
int-1的合成描述于方案45中。
[0728]
步骤-1：使用乌尔曼偶联的一般性程序，采用适当芳基溴，使int-1转化成int-2(48.3％产率，ms：m/z＝410.1[m h]

)。
[0729]
步骤-2：使int-2经受采用lioh的酯水解的一般性程序以提供mf-dh-469。
[0730]
步骤-3：mf-dh-362、mf-dh-363、mf-dh-368和mf-dh-369的合成：使用hatu酸-胺偶联的一般性程序，使mf-dh-425(合成描述于方案57中)和mf-dh-433(合成描述于方案54中)转化成最终化合物，从而提供呈灰白色固体的mf-dh-362、mf-dh-363、mf-dh-368、mf-dh-369。
[0731]
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
[0732]
以下提供一种用以合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案81
[0733]
int-1的合成描述于方案45中。
[0734]
步骤-1：mf-dh-366、mf-dh-440、mf-dh-439和int-2的合成：采用4-溴苯甲腈/6-溴烟碱甲腈/5-溴-n,n-二甲基-吡啶-2-胺/3-溴苯甲腈，使4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1，1.6g，6.0mmol，1.0eq)经受乌尔曼偶联的一般性程序以提供呈灰白色固体的标题化合物(mf-dh-439、mf-dh-440、mf-dh-366)和3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(int-2)。
[0735]
步骤-2：(1-(4-(2h-四唑-5-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/(1-(3-(2h-四唑-5-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-514和mf-dh-515)的合成：通过使用用于从腈合成四唑的一般性程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈/3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(int-2)转化成(1-(4-(2h-四唑-5-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/(1-(3-(2h-四唑-5-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮以提供呈灰白色固体的mf-dh-514和mf-dh-515。
[0736]
步骤-2：(1-(5-(1h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-516)的合成：通过使用用于从腈合成三唑的一般性程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈转化成(1-(5-(1h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮，从而提供呈灰白色固体的mf-dh-516。
[0737]
(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(mf-dh-519)的合成：
方案82
[0738]
使用乌尔曼偶联的一般性程序，采用适当杂芳基溴，使sm(合成描述于方案45中)转化成int-1。
[0739]
步骤-1：(z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n'-羟基吡啶甲脒(int-2)的合成：如用于从腈合成1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮的一般性程序中所述，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(int-1)(200mg，0.54mmol，1.0eq.)转化成(z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n'-羟基吡啶甲脒以提供150mg的(z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n'-羟基吡啶甲脒int-2。lcms:87.94％,ms:m/z＝401.2[m h]

。
[0740]
步骤-2：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-3)的合成：在0℃下，向(z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-n'羟基吡啶甲脒(int-2)(150mg，0.3mmol，1.0eq.)在甲苯(3ml)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸酐(0.1ml,0.75mmol，1eq.)。接着将反应混合物加热至回流，持续16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物用etoac萃取。将合并的有机萃取物用水(2
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供150mg的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-3)，其直接用于下一步骤。ms:m/z＝479.1[m h]

。
[0741]
步骤-3：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(mf-dh-519)的合成：在0℃下，向(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-3)(150mg，0.31mmol，1.0eq.)在甲醇(2ml)中的搅拌溶液中添加水合肼(0.15mg，0.93mmol，3eq.)。在室温下将反应混合物搅拌16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物真空浓缩并用etoac萃取。将合并的有机萃取物用冰水(2
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％etoac/庚烷进行的硅胶柱色谱法来纯化以提供呈棕色固体的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5基)甲酮mf-dh-519(12mg，8％产率)。lcms:90.27％,ms:m/z＝479.1[m h]

。
[0742]
(1-(5-(5-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/(1-(6-(5-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-517和mf-dh-518)的合成：
方案83
[0743]
int-1的合成描述于方案45中。
[0744]
步骤-1：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(int-2)的合成：使用早先所述的乌尔曼反应的一般性程序，利用5-溴烟碱甲腈/5-溴吡啶甲腈，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(int-2)以提供呈灰白色固体的int-2a(57％产率；lcms：96.3％；ms：m/z＝368.2[m h]

)和int-2b(51％产率；lcms：92.4％ms：m/z＝368.2[m h]

)。
[0745]
步骤-2：(1-(5-(5-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/(1-(6-(5-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(mf-dh-517和mf-dh-518)的合成(用于从腈合成5-环丙基-1,2,4-三唑的一般性程序)：向5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(int-2)(150mg，0.40mmol，1.0eq.)在dmso(5ml)中的溶液中添加cs2co3(400mg，1.22mmol，3eq.)、cubr(38mg，0.1eq)，并且接着在120℃下，在有氧条件下将反应混合物加热16h。通过粗略lcms/tlc监测反应；在起始物料完全消耗之后，将反应混合物冷却至室温，用冰水(10ml)猝灭，并且用etoac萃取。将有机萃取物用冰水(2
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以获得粗品。将粗品依次通过硅胶柱色谱法和制备型hplc纯化来纯化以提供呈灰白色固体的mf-dh-517(8％)和mf-dh-518(12％)。
[0746]
(s)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(mf-dh-562)的合成：
方案84
[0747]
步骤-1：(s)-(3-甲基哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)的合成：使用利用hatu(354mg，0.93mmol，1.5eq)、(s)-3-甲基哌啶hcl(101mg，1.2mmol，1.2eq)的酸-胺偶联的一般性程序，使1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(100mg，0.62mmol，1.0eq.)转化成(s)-(3-甲基哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮以提供呈棕色液体的(s)-(3-甲基哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1，100mg，66.23％)。ms:m/z＝244.1[m h]

。
[0748]
步骤-2：(s)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-2)的合成：使用早先所述的乌尔曼反应的一般性程序，利用4-溴苯甲酸甲酯，使(s)-(3-甲基哌啶-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)(100mg，0.41mmol，1.0eq.)转化成(s)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-2)以在纯化之后提供呈灰白色固体的int-2(95mg；61.29％产率)。lcms:99.07％,ms:m/z＝378.2[m h]

。
[0749]
步骤-3：(s)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(mf-dh-562)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使(s)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-2)转化成(s)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸以提供呈灰白色固体的(s)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(mf-dh-562，43mg，49.3％产率)。lcms:92.02％,ms:m/z＝364.2[m h]

。
[0750]
(s)-4-(5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈/(r)-4-(5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(mf-dh-574和mf-dh-575)的合成：方案85
[0751]
步骤-1：(3-氟吡咯烷-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)的合成：使用采用hatu和3-氟吡咯烷.hcl的酸-胺偶联的一般性程序，使1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(500mg，3.085mmol，1eq.)转化成(3-氟吡咯烷-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)以提供呈灰白色固体的int-1(500mg；71.5％)；lcms：99.93％，ms：m/z＝234.1[m h]

。
[0752]
步骤-2和3：4-(5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈的两种对映体(mf-dh-574和mf-dh-575)的合成：使用乌尔曼反应的一般性程序，利用4-溴苯甲腈，使(3-氟吡咯烷-1-基)(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(int-1)(430mg，1.8mmol，1.0eq.)转化成4-(5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(int-2)以提供呈灰白色固体的外消旋int-2(220mg；36.5％产率)。通过手性制备型hplc纯化来分
离外消旋产物(int-2)以分别得到两种对映体mf-dh-574和mf-dh-575。
[0753]
4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(mf-dh-538)的合成：方案86
[0754]
步骤-1：(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(int-2)的合成：使用采用hatu的酰胺偶联的一般性程序，使5-溴-6-氯烟酸(int-1)(2.0g，8.54mmol，1.0eq.)转化成(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(int-2)以提供呈灰白色固体的5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮int-2(1.8g，60％产率)。ms:m/z＝338.2[m h]

,339.0[m 2h]

。
[0755]
步骤-2：4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(int-3)的合成：使(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(int-2)(400mg，1.55mmol，1.0eq.)经受#3snar反应的一般性程序以提供4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(int-3)(200mg，37％产率)。ms:m/z＝454.1[m h]

,455.0[m 2h]

。
[0756]
步骤-3：4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-4)的合成：使用薗头偶联的一般性程序，利用2-甲基己-5-炔-2-醇(int-b，先前描述于mf-dh-330的合成中)(148mg，1.32mmol，3.0eq)，使4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(int-3)(200mg，0.44mmol，1.0eq.)转化成4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯以提供呈黏性液体的4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-4，70mg，35％产率)。ms:m/z＝486[m h]

。
[0757]
步骤-4：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(mf-dh-538)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(int-4)(70mg，0.14mmol，1.0eq.)转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸以提供呈黏性液体的mf-dh-538(28.4mg，43.0％产率)。ms:m/z＝472.2[m h]

。
[0758]
4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈/4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-羟基-5-甲基己-1-炔-1-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(mf-dh-476和mf-dh-544)的合成：
方案87
[0759]
步骤-1：6-((4-氰基苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(int-1)的合成：使用#3snar反应的一般性程序，采用nah和4-氨基苯甲腈(1.63g，13.85mmol，1.5eq.)，使6-氯-5-硝基烟酸甲酯(sm)(2g，9.23mmol，1.0eq.)转化成6-((4-氰基苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(int-1)以获得6-((4-氰基苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(int-1，2.0g，72.4％产率)。粗品不经进一步纯化即用于下一步骤中。ms:m/z＝299.1[m h]

。
[0760]
步骤-2：5-氨基-6-((4-氰基苯基)氨基)烟酸甲酯(int-2)的合成：使用利用fe的硝基化合物的还原的一般性程序，使6-((4-氰基苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(int-1)(2g，6.71mmol，1.0eq)转化成5-氨基-6-((4-氰基苯基)氨基)烟酸酯(int-2)以获得呈胶状液体/半固体的5-氨基-6-((4-氰基苯基)氨基)烟酸酯(int-2，350mg，14％产率，在两步之后)。ms:m/z＝269.2[m h]

。
[0761]
步骤-3：3-(4-氰基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(int-3)的合成：通过使用对于mf-pgdh-023所述的采用ptsa的咪唑环化的一般性程序，使5-氨基-6-((4-氰基苯基)氨基)烟酸甲酯(int-2)(350mg，1.5mmol，1.0eq)转化成3-(4-氰基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯以获得呈浅棕色固体的3-(4-氰基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(int-3，300mg，84％产率)。ms:m/z＝279.1[m h]

。
[0762]
步骤-4：3-(4-氰基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(int-4)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使3-(4-氰基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸酯(int-3)(250mg，0.919mmol，1.0eq)转化成3-(4-氰基苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(int-4)以获得呈灰白色固体的4-氰基苯基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(int-4，200mg，84％产率)。ms:m/z＝262.1[m-h]-。
[0763]
步骤-5：4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(int-5)的合成：使用利用hatu的一般性酸-胺偶联，使4-氰基苯基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(int-4，200mg，0.77mmol，1.0eq)转化成4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(int-5)以获得呈灰白色固体的4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(int-5，250mg，89.9％产率)。ms:m/z＝368.2[m h]

。
[0764]
步骤-6：4-(2-溴-6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲
3)的合成：使用采用lioh的酯水解的一般性程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸甲酯(int-2，200mg，0.58mmol，1.0eq)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸以提供呈灰白色固体的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸(int-3，100mg，50.2％产率，ms：m/z＝387.1[m h]

)。
[0775]
步骤-3：n-(6-(叔丁基)吡啶-3-基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺(mf-dh-520)的合成：使用利用pocl3/吡啶的酸-胺偶联的一般性程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸(int-3，100mg，0.25mmol，1.0eq.)转化成n-(6-(叔丁基)吡啶-3-基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺以提供n-(6-(叔丁基)吡啶-3-基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺(mf-dh-520，18mg，13.4％产率，lcms：99.1％。ms：m/z＝519.2[m h]

)。
[0776]
实施例2：hpgdh抑制剂筛选生物化学测定
[0777]
可进行羟基前列腺素脱氢酶抑制筛选生物化学测定以评估本文提供的合成抑制剂。本文提供了一种用于hpgdh抑制剂筛选的示例性生物化学测定。
[0778]
体外生物化学测定可采用测试/工具化合物的10点剂量响应曲线，以总计20μl反应体积在白色384板中进行，所述反应体积由在反应缓冲液(50mm tris-hcl，ph 7.5，0.01％吐温20(tween 20))中制备的10nm的15-pgdh/hpgd(r&d system#5660-dh)、15μm前列腺素e2(sigma，目录号p5640-10mg)和0.25mmβ-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸钠盐(sigma，目录号n0632-5g)组成。简要来说，将5μl(4
×
)的化合物溶液和5μl(最终浓度，10nm)的酶溶液添加至白色384孔板中，并且在37℃下孵育10min。将5μl(4
×
)的前列腺素e2和5μl(4
×
)的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸钠盐添加至孔中，并且在室温下孵育10min。在激发/发射＝340nm/485nm下记录荧光。相对于阳性对照(1％dmso)来测定酶活性抑制百分比(％)，并且使用graphpad prism软件(四参数可变斜率方程)计算ic50。示例性数据显示于表4中。
[0779]
表4：hpgdh抑制效能
a《0.1μm；0.1μm≤b《1μm；1μm≤c
[0780]
实施例3：肝微粒体稳定性测定
[0781]
在2ml管中在1.428mg/ml的浓度下制备微粒体混合物(微粒体和磷酸钾(kphos)缓冲液)。向这个微粒体混合物中外加1.6μl(1mm)的测试化合物和阳性对照，从这个混合物转移70μl至96孔板中，并且在37℃下预孵育5min。在预孵育之后，使用100μl的含有内部标准物的冰冷的乙来终止零分钟时间点的反应，并且添加μl的nadph(3.33mm，在磷酸钾缓冲液中)。通过添加30μl的nadph(3.33mm，在磷酸钾缓冲液中)来引发45分钟时间点的反应，并且在37℃下孵育15和45min。还孵育了在0、15和45分钟的不具有nadph的反应和缓冲液对照(减去了nadph)以排除非nadph代谢或在孵育缓冲液中的化学不稳定性。用100μl的含有内部标准物的冰冷的乙腈终止孵育反应。将板在4000rpm下离心15min，并且提交100μl等分试
样以通过lc-ms/ms进行分析。(在人肝微粒体(hlm)和大鼠肝微粒体(rlm)中的维拉帕米(verapamil)用作阳性对照。在小鼠肝微粒体(mlm)中的丙咪嗪(imipramine)用作阳性对照。)使用lc-ms/ms，以mrm模式(多反应监测)监测样品的母体化合物消失。分析物相对于内部标准物的峰面积比用于计算在nadph存在下，在45分钟结束时的剩余％。
[0782]
示例性数据显示于表5中。
[0783]
表5：肝微粒体稳定性
hlm＝人肝微粒体；mlm＝小鼠肝微粒体；rlm＝大鼠肝微粒体
[0784]
实施例4：基于a549细胞的测定
[0785]
将30,000个a549细胞/孔接种至经组织培养物处理的平底96孔板中，并且在37℃、5％co2孵育器中孵育24小时。在孵育24小时之后，用100μl的低血清(f12k 1％fbs)培养基替换完全培养基，并且在37℃、5％co2孵育器中将板孵育24小时。在孵育24小时之后，用80μl的完全培养基(f12k 10％fbs)替换低血清培养基，并且添加10μl(10
×
浓度)的化合物并在37℃下孵育30分钟，随后在37℃、5％co2孵育器中用10μl(10
×
浓度)的il-1b(最终浓度0.25ng/ml)刺激过夜。在孵育24小时之后，收集上清液，并且通过使用cisbio htrf试剂盒(目录号62p2apeh)来检测pge2水平。简要来说，将5μl的样品(100倍稀释)分配至每个样品孔中。将5μl的每种前列腺素e2标准物(std 0-std 7)分配至每个标准物孔中。将2.5μl的前列腺素e2-d2工作溶液添加至除阴性对照之外的所有孔中，并且将2.5μl的抗前列腺素e
2-eu3 穴状化合物工作溶液添加至所有孔中。将板密封，并且在室温下孵育5小时。在孵育5小时之后，移除板密封物，并且将板在兼容的读取器上读取。根据试剂盒说明书计算δf和pge2水平。相对于dmso对照孔计算倍数变化％。
[0786]
在如上所述加以归一化时，当经处理细胞具有的pge2水平是经媒介物处理的细胞中的pge2水平的》1.5倍时，基于细胞的测定被视为阳性响应。当在1μm下测试时，相对于阳性对照具有》1.5倍的pge2诱导的所选化合物包括mf-dh-455、mf-dh-343、mf-dh-458、mf-dh-519、mf-dh-459、mf-dh-319、mf-dh-516、mf-dh-296、mf-dh-456、mf-dh-520、mf-pgdh-068、mf-dh-357、mf-dh-485、mf-dh-380、mf-pgdh-070、mf-dh-368、mf-dh-135、mf-dh-472、mf-dh-469、mf-dh-393、mf-dh-419、mf-dh-301、mf-dh-517、mf-pgdh-062、mf-dh-518、mf-dh-358、mf-dh-300、mf-dh-387、mf-dh-522、mf-dh-342、mf-dh-384、mf-dh-275、mf-dh-473、mf-pgdh-071、mf-dh-404、mf-dh-482、mf-pgdh-004、mf-dh-470、mf-dh-295、mf-dh-369、mf-dh-413、mf-dh-424、mf-dh-307、mf-pgdh-008、mf-dh-406、mf-dh-403、mf-dh-418、mf-dh-297、mf-pgdh-076、mf-dh-239、mf-pgdh-006、mf-dh-471、mf-dh-298、mf-dh-521、mf-dh-345、mf-pgdh-035、mf-dh-336、mf-dh-400、mf-dh-361、mf-dh-514、mf-dh-394、mf-dh-299、mf-dh-242、mf-dh-407、mf-dh-396、mf-dh-481、mf-dh-434、mf-dh-359、mf-dh-243、mf-dh-542、mf-dh-430、mf-dh-444、mf-dh-448、mf-dh-422、mf-dh-367、mf-dh-409、mf-dh-157、mf-dh-370、mf-dh-451、mf-dh-405、mf-dh-495、mf-dh-478和mf-dh-355。
[0787]
举例来说，mf-dh-191、mf-dh-342、mf-dh-357和mf-dh-358的数据显示于图1中；
mf-dh-342、mf-dh-357和mf-dh-358在这个测定中显示活性。