一种缓释微球制剂及其制备方法与用途与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种缓释微球制剂及其制备方法与用途。


背景技术：

2.疼痛是许多临床疾病、手术和事故的症状，困扰着全世界数以亿计的人群。过去的几十年间，医药科学家们虽然在镇痛药潜在靶点方面取得了显著的进展，但阿片肽(mop)受体激动剂仍然是目前用于疼痛管理最广泛的镇痛药。然而，mop受体激动剂相关的一些副作用，例如成瘾性，呼吸抑制等不良反应严重限制了阿片类镇痛药物的应用价值。全球社会对无滥用责任的安全镇痛药的需求显然未得到满足。除此之外由于疼痛尤其慢性疼痛往往不是一过性疼痛，需要持续使用镇痛药物予以缓解，因此临床上对于长效镇痛药物的需求也颇为急切。开发具有镇痛强度明显、成瘾性等不良反应小、镇痛持续时间长的药物是目前临床镇痛领域不断追求的目标。
3.bu08028的化学名为(2s)-2-[(5r,6r,7r,14s)-n-环丙甲基-4,5-环氧-6,14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡烷-7-基]-3,3-二甲基戊烷-2-醇，结构式如式i所示，分子式为c
30h43
no4，cas号为1333904-22-5。bu08028是一种混合μ阿片肽(mop)/伤害感受素孤儿fq肽(nop)受体激动剂，其镇痛活性和效能均显著高于丁丙喏啡，对急性疼痛、炎性疼痛及慢性神经病理性疼痛均具有强效的镇痛作用；在灵长类动物食蟹猴模型上的研究结果表明，与丁丙喏啡相比，bu08028体内镇痛作用提高10倍，效能达到100％；且未见成瘾性、呼吸抑制作用、瘙痒及心血管副作用，安全性较好。
[0004][0005]
bu08028虽然镇痛活性强，但不具备长效镇痛效果。因此，提供一种bu08028的长效制剂具有重要意义。


技术实现要素：

[0006]
为克服现有技术存在的不足，本发明提供一种缓释微球制剂及其制备方法与用途。本发明率先提供了bu08028的缓释微球制剂，表面光滑圆整，粒径分布均匀，能够长效缓释，实现缓释制剂的平稳释放，安全性好，可减少投药次数，利于改善病患的用药感受。
[0007]
本发明的目的将通过下面的详细描述来进一步说明。
[0008]
本发明提供一种缓释微球制剂，包括如下制备原料及其质量份数：bu080280.5-45份、聚酯55-99.5份；所述聚酯的特性粘度(iv)为0.05-2.00dl/g。优选地，所述聚酯的特性粘度为0.10-1.00dl/g，更优选为0.12-0.80dl/g。
[0009]
优选地，所述的缓释微球制剂，包括如下制备原料及其质量份数：bu080283-30份、聚酯70-97份；所述聚酯选自聚乳酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羟乙酸、丙交酯乙交酯共聚物、乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酐、聚邻酯和聚丙烯葡萄糖中的一种或多种。
[0010]
更优选地，所述聚酯为聚乳酸-聚乙二醇或聚乳酸-聚羟乙酸；所述聚乳酸-聚乙二醇中乳酸与乙二醇的摩尔比为(85:15)-(50:50)；所述聚乳酸-聚羟乙酸中乳酸与羟乙酸的摩尔比为(80:20)-(45:55)。更优选地，所述聚乳酸-聚乙二醇的特性粘度为0.45-0.55dl/g；所述聚乳酸-聚羟乙酸的特性粘度为0.20-0.35dl/g。
[0011]
更优选地，所述的缓释微球制剂还包括如下制备原料及其质量份数：有机溶剂10-25份、乳化剂1-25份、稳定剂0.1-10份。
[0012]
更优选地，所述bu08028在缓释微球制剂中的质量百分含量为1％-40％，更优选为5％-20％。
[0013]
更优选地，所述聚酯在缓释微球制剂中的质量百分含量为60％-99％，更优选为80％-95％。
[0014]
更优选地，所述的缓释微球制剂的平均粒径为12-200μm，更优选为20-50μm。
[0015]
更优选地，所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、环己烷和苯甲醇中的一种或多种；所述乳化剂选自胆固醇、泊洛沙姆188、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂、聚乙二醇硬脂酸酯和吐温80中的任意一种或多种；所述稳定剂选自油酸、油酸钠、无水亚硫酸钠、edta二钠和维生素e中的一种或多种。更优选地，所述有机溶剂选自体积比为2:3的乙酸乙酯/苯甲醇混合溶剂、丙酮或体积比为1:3的环己烷/乙腈混合溶剂。
[0016]
更优选地，所述乳化剂选自胆固醇和/或泊洛沙姆188；所述稳定剂选自edta二钠。
[0017]
相应地，本发明还提供所述的缓释微球制剂的制备方法，包括下述步骤：
[0018]
1)制备含药有机相：将bu08028、聚酯、有机溶剂、50％-90％总质量的乳化剂、稳定剂混合，加热搅拌均匀，得到含药有机相；
[0019]
2)制备水相：将剩余的乳化剂与注射用水以1:(4-14)的质量比混合，加热搅拌均匀，得到水相；
[0020]
3)制备初乳：高速搅拌下，将所述澄清水相加入到所述含药有机相中，搅拌均匀后调节乳液的ph值至5-7，得初乳；开启搅拌器和均质器，于300-450rpm下使初乳均质乳化3-5min，然后将均质器的转速降低至100-250rpm并持续3-5h，挥发除去有机溶剂，得到脂质微球溶液；
[0021]
4)制备缓释微球制剂：取质量浓度为2％-2.5％的海藻酸钠溶液与所述脂质微球溶液混合，使海藻酸钠的终浓度为1.5％-1.7％，加入纳米caco3颗粒使得ca
2
浓度在25-29mmol/l，置于磁力搅拌器混合均匀，得到悬浮液，将该悬浮液倾倒于含有司盘-80的液体石蜡中振荡乳化15-17min，立刻加入冰乙酸降低体系ph至3-4引发凝胶化反应，继续振荡10-12min，向其中加入同体积的0.08-0.12mol/l的cacl2溶液使凝胶珠沉降，纱布过滤并以1.0％-1.2％体积浓度的吐温-80水溶液清洗，即得缓释微球制剂。
[0022]
优选地，所述步骤1)中的加热温度为40-80℃；所述步骤2)中的加热温度为40-90℃；所述步骤3)中高速搅拌的转速为300-450rpm。
[0023]
优选地，所述司盘-80在液体石蜡中质量浓度为4％-10％。
[0024]
此外，本发明还提供所述的缓释微球制剂在制备急性疼痛和/或慢性疼痛药物中的用途。
[0025]
此外，本发明还提供所述的缓释微球制剂在制备戒毒辅助药物中的用途。优选地，所述戒毒涉及的毒品或类似物选自海洛因、吗啡、度冷丁、双氢埃托啡、美沙酮、异美沙酮、阿法罗定、可卡因、婴莱杆浓缩物、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氢可待因、婴粟壳、蒂巴因、可待因、左美沙芬、乙基吗啡、右丙氧芬、福尔可定、利他林、安钠咖、去氧麻黄碱、安非他明、羟芬胺和异戊巴比妥的一种或多种。
[0026]
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：(1)本发明率先提供了bu08028的缓释微球制剂，表面光滑圆整，粒径分布均匀，能够长效缓释，实现缓释制剂的平稳释放，安全性好，可减少投药次数，利于改善病患的用药感受。(2)本发明率先提供了bu08028的缓释微球制剂的制备方法，通过原料组分、原料用量和工艺参数等的优化，实现了bu08028的缓释微球制剂的稳定制备，制得的产品性能优异。(3)本发明还提供了包含bu08028的缓释微球制剂制备急性疼痛和/或慢性疼痛药物中的用途，以及在制备戒毒辅助药物中的用途。
附图说明
[0027]
图1实施例1制得的缓释微球的电镜照片。
[0028]
图2实施例1制得的缓释微球的粒径分布结果图。
[0029]
图3实施例1制得的缓释微球的体外释放研究结果图。
具体实施方式
[0030]
下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细说明。
[0031]
本发明中，所涉及的原料和试剂均为常规市售产品，或可通过本领域的常规技术手段获得。例如，聚乳酸-聚乙二醇购自上海甄准生物科技有限公司，聚乳酸-聚羟乙酸购自山东鑫富实业有限公司。
[0032]
实施例1 bu08028的缓释微球制剂
[0033]
bu08028缓释微球制剂，其包括如下制备原料及其质量份数：bu080285g、聚酯50g、有机溶剂20g、乳化剂8g、稳定剂2g；所述的聚酯为聚乳酸-聚乙二醇，其分子量为13500，特性粘度为0.5dl/g，其中乳酸与乙二醇的摩尔比为60:40；所述有机溶剂为体积比为2:3的乙酸乙酯/苯甲醇混合溶剂；所述乳化剂为泊洛沙姆，所述稳定剂为edta二钠。
[0034]
bu08028缓释微球制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0035]
1)制备含药有机相：将bu08028、聚酯、有机溶剂、70％总质量的乳化剂以及稳定剂混合，加热至60℃，搅拌均匀，得到澄清的含药有机相；
[0036]
2)制备水相：将剩余30％总质量的乳化剂与注射用水以1:9的质量比混合，加热至80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
[0037]
3)制备初乳：400rpm的高速搅拌下，将步骤2)获得的水相加入到步骤1)获得的含药有机相中，搅拌均匀后调节乳液的ph值至6，得初乳；开启搅拌器和均质器，于380rpm下使
初乳均质乳化4min，然后将均质器的转速降低至200rpm并持续4h，挥发除去有机溶剂，得到脂质微球溶液；
[0038]
4)制备缓释微球制剂：取质量浓度为2.5％的海藻酸钠溶液与步骤3)获得的脂质微球溶液混合，使海藻酸钠的终浓度为1.6％，加入纳米caco3颗粒使得ca
2
浓度在27mmol/l，置于磁力搅拌器混合得到混合均匀的悬浮液，磁力搅拌器的转速为400rpm；将该悬浮液倾倒于含有5％质量浓度司盘-80的液体石蜡中振荡乳化16min，立刻加入冰乙酸降低体系ph至3.5，引发凝胶化反应，继续振荡11min，向其中加入同体积的0.1mol/lcacl2溶液使凝胶珠沉降，纱布过滤并以1.1％体积浓度的吐温-80水溶液清洗，得到bu08028的缓释微球制剂。制得的缓释微球的电镜照片如图1所示。经检测，缓释微球的载药量：9.86％，包封率：91.3％，平均粒径：27.57μm。
[0039]
实施例2 bu08028的缓释微球制剂
[0040]
bu08028缓释微球制剂，其包括如下制备原料及其质量份数：bu080282.5g、聚酯50g、有机溶剂20g、乳化剂15g、稳定剂7.5g；所述的聚酯为聚乳酸-聚乙二醇，其分子量为15000，特性粘度为0.55dl/g，其中所述聚乳酸-乙二醇中乳酸与乙二醇的摩尔比为70:30；所述有机溶剂为丙酮；所述乳化剂为泊洛沙姆，所述稳定剂为edta二钠。
[0041]
bu08028缓释微球制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0042]
1)制备含药有机相：将bu08028、聚酯、有机溶剂、50％总质量的乳化剂以及稳定剂混合，加热至50℃，搅拌均匀，得到澄清的含药有机相；
[0043]
2)制备水相：将剩余50％总质量的乳化剂与注射用水以1:4的质量比混合，加热至50℃，搅拌均匀，得澄清水相；
[0044]
3)制备初乳：400rpm的高速搅拌下，将步骤2)获得的水相加入到步骤1)获得的含药有机相中，搅拌均匀后调节乳液的ph值至5，得初乳；开启搅拌器和均质器，于380rpm下使初乳均质乳化3min，然后将均质器的转速降低至200rpm并持续3h，挥发除去有机溶剂，得到脂质微球溶液；
[0045]
4)制备缓释微球制剂：取质量浓度为2％的海藻酸钠溶液与步骤3)获得的脂质微球溶液混合，使海藻酸钠的终浓度为1.5％，加入纳米caco3颗粒使得ca
2
浓度在25mmol/l，置于磁力搅拌器混合得到混合均匀的悬浮液，磁力搅拌器的转速为400rpm；将该悬浮液倾倒于含有5％质量浓度司盘-80的液体石蜡中振荡乳化15min，立刻加入冰乙酸降低体系ph至3.5引发凝胶化反应，继续振荡10min，向其中加入同体积的0.1mol/lcacl2溶液使凝胶珠沉降，纱布过滤并以1.0％体积浓度的吐温-80水溶液清洗，得到bu08028的缓释微球制剂。经检测，缓释微球的载药量：7.53％，包封率：86.7％，粒径：22.49μm。
[0046]
实施例3 bu08028的缓释微球制剂
[0047]
bu08028缓释微球制剂，其包括如下制备原料及其质量份数：bu080285g、聚酯100g、有机溶剂20g、乳化剂1.5g、稳定剂1.5g；所述的聚酯为聚乳酸-聚羟乙酸，其分子量为15000，特性粘度为0.25dl/g，其中乳酸与羟乙酸的摩尔比为65:35；所述有机溶剂为体积比为1:3的环己烷/乙腈混合溶剂；所述乳化剂为泊洛沙姆，所述稳定剂为edta二钠。
[0048]
bu08028缓释微球制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0049]
1)制备含药有机相：将bu08028、聚酯、有机溶剂、90％总质量的乳化剂以及稳定剂混合，加热至70℃，搅拌均匀，得到澄清的含药有机相；
[0050]
2)制备水相：将剩余10％总质量的乳化剂与注射用水以1:14的质量比混合，加热至80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
[0051]
3)制备初乳：400rpm的高速搅拌下，将步骤2)获得的水相加入到步骤1)获得的含药有机相中，搅拌均匀后调节乳液的ph值至7，得初乳；开启搅拌器和均质器，于380rpm下使初乳均质乳化5min，然后将均质器的转速降低至200rpm并持续5h，挥发除去有机溶剂，得到脂质微球溶液；
[0052]
4)制备缓释微球制剂：取质量浓度为2.5％的海藻酸钠溶液与步骤3)获得的脂质微球溶液混合，使海藻酸钠的终浓度为1.7％，加入纳米caco3颗粒使得ca
2
浓度在29mmol/l，置于磁力搅拌器混合得到混合均匀的悬浮液，磁力搅拌器的转速为400rpm；将该悬浮液倾倒于含有5％质量浓度司盘-80的液体石蜡中振荡乳化17min，立刻加入冰乙酸降低体系ph至3引发凝胶化反应，继续振荡12min，向其中加入同体积的0.1mol/lcacl2溶液使凝胶珠沉降，纱布过滤并以1.2％体积浓度的吐温-80水溶液清洗，得到bu08028的缓释微球制剂。经检测，缓释微球的载药量：7.12％，包封率：83.5％，粒径：20.82μm。
[0053]
试验例1载药量及包封率的测定
[0054]
本发明采用hplc检测药物浓度，并计算按照本发明实施例所制备得到的缓释微球制剂的包封率和载药量。包封率的的计算公式：ee(％)＝(药物总量w1-上清液药物量w2)/药物总量w1*100％
[0055]
载药量的计算公式：dl＝(药物总量w1-上清液药物量w2)/载体量w*100％
[0056]
试验例2粒径的测定
[0057]
采用激光粒度仪，如mastersizerms2000，设置仪器参数为：遮光度：5-10％；颗粒折射率：1.59；分散剂折射率：1.33。将仪器探头置于含700ml纯化水的烧杯中，待遮光度洗涤到0％时，再逐滴加入实施例1的缓释微球，待遮光度达到5-10％后稳定15s，按开始键开始测样，平行测定两次。从图谱中分析测量结果d10、d50、d90。粒径分布的测定结果图如图2所示，平均粒径为27.57μm。
[0058]
试验例3体外释放的研究
[0059]
体外释放度试验方法：取实施例1制得的缓释微球和适量释放介质(50mmol/lpbb溶液)置离心管中混合摇匀，并置于37℃的恒温培养箱的旋转混合器(转速为12rpm)中，于第0h、4h、24h、48h和72h，分别取样向其中加入1％硫酸鱼精蛋白溶液，混匀后高速离心，离心后取上清液分别置于已加入1ml乙腈的离心管中，混匀后高速离心，取上清液过滤，进行样品测定，测定浓度，计算累积释放度，结果如图3所示。
[0060]
综上所述，本发明提供的bu08028缓释微球制剂载药量较高，表面光滑圆整，粒径分布均匀，能够长效缓释，实现缓释制剂的平稳释放，安全性好，可减少投药次数，利于改善病患的用药感受。
[0061]
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。