用于治疗痛经和/或经前期综合征(PMS)的药物组合物的制作方法

用于治疗痛经和/或经前期综合征(pms)的药物组合物
技术领域
1.本发明涉及用于治疗痛经或经前期综合征(pms)或同时治疗这两种病症的药物组合物和药物制剂。


背景技术：

2.痛经是一种在月经期间影响约45％的经期女性(约45％至95％的女性)的疾病(iacovides等人，“what we know about primary dysmenorrhea today:a critical review”,hum.rep.update 2015；1-17)，其造成广泛的个人和公共卫生问题，例如高度缺勤和严重的经济损失。
3.痛经会引起剧烈的痉挛性疼痛，或者可能是可能会扩展到腿部的痉挛和抽痛或持续性钝痛。
4.通常，痛经在月经前几天和/或来临时开始，通常包括头痛、恶心、便秘、腹泻或尿频和腰痛。通常这些症状在月经前24小时达到高峰，并在月经来临后持续2-3天。在一些情况下，症状可能会在所有月经的一部分期间出现。该疾病可以是原发性(更常见)或继发性(由于盆腔异常)。
5.在原发性形式中，症状不能用结构性妇科病症来解释，并且疼痛被认为是由子宫收缩和缺血引起的，可能由分泌性子宫内膜产生的前列腺素和其他炎症介质介导，并且可能与延长的子宫收缩和流向子宫肌层的血流量减少有关。促成的因素可能包括月经组织通过子宫颈，或解剖学特征，例如子宫错位或宫颈口狭窄。
6.目前，可能的可用建议疗法是充足的休息、睡眠、定期运动、饮食和偶尔的药物支持。
7.在饮食方面，低脂饮食，富含ω3脂肪酸、亚麻籽、镁、维生素e、维生素b1可能有效。
8.如果疼痛持续存在，前列腺素抑制剂如nsaid(镇痛药)是目前最常见的药物治疗。这样的药物可在月经开始前24-48小时服用，并在月经开始后继续服用1或2天。
9.通常nsaid可有效缓解疼痛，但大约15％的患有痛经的年龄范围内的女性对pg抑制剂没有响应性或不耐受的(rauh等人，1985；campbell和mcgrath,1999)。此外，众所周知，长期使用nsaid可能会导致胃痛或溃疡或可能的肝脏或肾脏问题。
10.如果nsaid无效或不能使用，使用低剂量的雌激素/孕酮口服避孕药抑制排卵是明智的，并且通常用作二线疗法。其他激素治疗，例如达那唑、孕酮(例如左炔诺孕酮、依托孕烯、长效醋酸甲羟孕酮)、促性腺激素释放激素激动剂可减轻痛经症状。
11.口服避孕药中的合成激素抑制排卵并减少子宫的子宫内膜的厚度，从而减少月经流体量、pg合成和痛经(dawood,1995)。
12.然而，已证实口服避孕药的使用与静脉血栓栓塞风险之间存在长期怀疑的关联(manzoli等人，2012)，因此在一些女性中使用它们可能是禁忌的。
13.在这种情况下，使用黄体酮iud(宫内节育器)是明智的，以减轻痛经的严重程度(suhonen等人，2004；lindh和milsom,2013)。
14.然而，未生育过的妇女中使用所述激素宫内节育器仍然相对较低并且可能是不明智的。
15.其他目前可用的治疗方法包括：催眠、针灸、脊椎按摩疗法和经皮神经电刺激。
16.然而，这样的治疗方法被认为不够有效，无法广泛用于临床实践(khan等人，2012)，并且显示这种方法有效性的rct是有限的(proctor和farquhar,2006)。
17.因此，对于顽固性疼痛，有时需要行骶前神经切除术或腹腔镜子宫骶神经消融术。
18.然而，所述疗法对患者来说是侵入性的和痛苦的，并且在手术后需要时间恢复。
19.关于经前期综合征(pms)，有时很难确定痛经和经前期综合征(pms)之间的区别，因为这两种疾病的躯体和行为症状可能相似。在经前期综合征(pms)中，一些躯体和行为症状(特别是乳房胀痛、头痛、易怒(irritability)和愤怒(anger))通常比痛经更严重(greene等人，“the premenstrual syndrome”,br.med.j.,1953,9,1007
–
1014)，日常活动受到更严重的限制。
20.两种月经病症都会对生活质量产生直接的负面影响，每月长达几天，并且与未受影响的女性相比，患有这两种病症的女性在月经期间具有显著下降的生活质量、较差的情绪和较差的睡眠质量。
21.至少25％的经期女性被报告有中度至重度经前症状，并且在大约5％的病例中，这些症状被报告为严重(pearlstein等人，“premenstrual dysphoric disorder:burden of illness and treatment update”,j psychiatry neuroscience,2008,33,4,291
–
301)。
22.建议的pms病因包括对正常卵巢功能的异常神经递质响应、激素失衡、钠潴留或营养缺乏(o’brien,“helping women with premenstrual syndrome”,br.med.jour.,1993,307:1471-1475)。
23.有证据表明该综合征与月经周期中某些黄体酮代谢物(孕烯醇酮和别四氢孕酮)的变化之间存在关系，这可能会干扰神经递质，特别是γ-氨基丁酸(gaba)和血清素，它们是压力、焦虑和警觉性的重要调节剂。上述这些代谢物在大脑和胃肠道中充当gaba能系统的正调节剂，使gaba受体的接受性降低。
24.血清素水平的消耗与焦虑和抑郁症状有关，因为发现选择性血清素摄取抑制剂(ssri)在pms中具有活性，并且有人认为血清素会增加对黄体酮的敏感性。
25.由于行为改变，药物治疗包括抗抑郁药(选择性血清素胺抑制剂，ssri)和其他精神药物、利尿剂、孕酮、gnrh激动剂、激素疗法如雌激素疗法、联合口服避孕药、吡哆醇、炔雌醇和多潘立酮，以及合成雄激素和促性腺激素抑制剂(de monico等人，“premenstrual syndrome”,curr.opin.obstet.gynecol.,1994,6:499-502)。
26.然而，其他非药物方法是可用的，包括饮食改变、运动、认知行为疗法和辅助替代医学疗法(complementary alternative medicine)，这些方法有时被证明是有效的(kim等人，“acupuncture for premenstrual syndrome:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials”,bjog 2011,118:899
–
915)。
27.对上述两种月经病症(即痛经和经前期综合征(pms))的已知治疗意味着施用激素治疗、镇痛药和抗抑郁药。
28.us2007/098819描述了用包含碳酸钙和维生素d2或d3的组合的推注剂量补充剂治疗和预防经前期综合征(pms)。
29.gb2169202描述了一种组合物，其可缓解月经压力(女性在青春期、月经期间和假月经周期期间经历)，该组合物包含5000i.u.维生素d(鱼油来源)、1克碳酸钙、400mg氢氧化镁、1克维生素c(抗坏血酸钙)、1克泛酸、100mgb6(盐酸吡哆醇)、600i.u.维生素e(d-α生育酚)和粘合剂。
30.这些不太严格的治疗被认为不是那么有效，因此使镇痛药的使用成为最终解决方案。
31.因此，仍然感到需要提供替代制剂，其可以单独治疗或同时治疗这两种病症，而没有已知疗法的任何副作用(例如胃痛或溃疡和可能的肝脏或肾脏问题)或侵入性手术，同时避免激素疗法或精神药物。
32.因此，本发明旨在治疗所述月经病症，特别是痛经或经前期综合征(pms)或同时治疗这两种病症，而没有任何副作用并且具有良好的患者依从性。


技术实现要素：

33.发明人惊奇地发现，通过将至少一种d组维生素与番茄红素、至少一种黄酮类化合物、至少一种萜烯和至少一种(c
1-c3)羧酸的钙盐以本发明的药物组合物的形式组合，可以大幅降低受选自由痛经和经前期综合征(pms)组成的组中的一种或多种月经病症影响的女性的躯体和行为症状，而没有已知疗法的任何副作用(例如胃痛或溃疡和可能的肝脏或肾脏问题)或侵入性手术，并且不需要激素疗法或精神药物。
34.因此，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种d组维生素、番茄红素、至少一种黄酮类化合物、至少一种萜烯和至少一种(c
1-c3)羧酸的钙盐，用于治疗选自由痛经和经前期综合征(pms)组成的组中的一种或多种月经病症。
35.本发明的另一个目的是一种药物制剂，其包含本发明的药物组合物和至少一种药学上可接受的载体，用于治疗选自由痛经和经前期综合征(pms)组成的组中的一种或多种月经病症。
36.此外，在优选和有利的方面，本发明涉及一种药物制剂，优选为胶囊形式，其包含含量为4μg的维生素d3、含量为262mg的碳酸钙、含量为179mg的乳酸钙、含量为1.6mg的番茄红素、含量为0.4mg的虾青素、含量为53.3mg的柑橘黄酮类化合物以及含量为70mg的合适的药用赋形剂。
37.通过本发明的药物组合物及其制剂，优选胶囊形式，可以治疗选自痛经和经前期综合征(pms)的一种或多种月经病症，更有利地同时治疗这两种月经疾病，而无任何副作用，具有良好的患者依从性，无需任何重度药物(heavy drugs)或手术治疗。
38.在另一有利的方面，本发明涉及本发明药物制剂，其用于治疗选自痛经和经前期综合征(pms)的月经疾病和这两种疾病，其中所述药物制剂以500mg至1.5g，优选1g至1.2g的范围的每日剂量施用。
39.在优选的方面，所使用的药物制剂对应于本发明的两粒胶囊的每日剂量。
具体实施方式
40.本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种d组维生素、番茄红素、至少一种黄酮类化合物、至少一种萜烯和至少一种(c
1-c3)羧酸的钙盐，用于治疗选自由痛经和经前期
综合征(pms)组成的组中的一种或多种月经病症。
41.因此，发明人惊奇地发现，通过将至少一种特定的d组维生素，优选维生素d3(胆钙化醇)与番茄红素、至少一种黄酮类化合物、至少一种萜烯和至少一种(c
1-c3)羧酸的钙盐以本发明药物制剂的形式组合，可以大幅降低受痛经或经前期综合征(pms)或同时受这两种病症影响的女性的躯体和行为症状，而不需要进行激素治疗、施用镇痛药和抗抑郁药(其具有公知的副作用，例如胃痛或溃疡和可能的肝脏或肾脏问题)，并且避免其它的任何侵入性手术。
42.不受任何理论的束缚，本发明人发现痛经和经前期综合征(pms)两种疾病都可以通过抵消它们的炎症状态来治疗，这对于两者来说是共同现象。因此，令人惊讶的是，根据本发明，可以治疗同时患有这两种疾病的患者，得到如实验部分所示的令人惊讶的结果。
43.为了本发明的目的，以下术语具有本文报道的含义：
44.‑“
痛经”是指月经前后子宫疼痛的现象(默克手册，2011年第19版)；
45.‑“
经前期综合征(pms)”是指在月经来临前7至10天和通常在月经来临后数小时结束的以易怒、焦虑、情绪不稳定、抑郁、浮肿、乳房疼痛和头痛为特征的现象(默克手册，2011年第19版)；
[0046]-如本文所用，“载体”是指与治疗或活性成分联合给药的介质、稀释剂，例如水或任何其他药学上可接受的载体；
[0047]
‑“
药学上可接受的”是指可以在药物制剂领域使用的物质。生理学上可接受的载体/赋形剂可以是例如药学上可接受的载体。
[0048]
本发明使用的药物组合物包含至少一种d组维生素。维生素d是一组脂溶性开环甾类化合物(secosteroids)。在根据本发明的d组中，优选的是维生素d3(也称为胆钙化醇)和维生素d2(麦角钙化醇)，更优选地，维生素d是维生素d3(胆钙化醇)，具有结构式(3β,5z,7e)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3-醇。
[0049]
在本发明所使用的药物组合物的优选实施方案中，所述维生素d3的含量在2至10μg的范围内，优选地，含量在3至6μg的范围内，更优选地，含量为4μg。
[0050]
本发明所使用的药物组合物包含番茄红素、至少一种黄酮类化合物和至少一种萜烯。在本发明所使用的药物组合物的优选实施方案中，番茄红素的含量在1mg至4mg的范围内，优选地，其含量在1mg至3mg的范围内，更优选地，其含量为约1.6mg。
[0051]
本发明所使用的药物组合物包含至少一种黄酮类化合物。优选地，所述黄酮类化合物是柑橘黄酮类化合物。在本发明所使用的药物组合物的优选实施方案中，所述柑橘黄酮类化合物存在的含量在30至100mg的范围内，优选地，其含量在40至80mg的范围内，更优选地，其含量为约53.3mg。
[0052]
本发明所使用的药物组合物包含至少一种萜烯。优选地，所述萜烯是虾青素。
[0053]
在本发明所使用的组合物的优选实施方案中，虾青素存在的含量在0.1至0.8mg的范围内，优选地，其含量在0.2至0.6mg的范围内，更优选地，其含量为约0.4mg。
[0054]
本发明所使用的药物组合物包含至少一种(c
1-c3)羧酸的钙盐。优选地，所述至少一种钙盐选自由碳酸钙、乳酸钙及其混合物组成的组。
[0055]
在本发明所使用的药物组合物的优选实施方案中，碳酸钙的含量在100至600mg的范围内，优选地，其含量在200至300mg的范围内，更优选地，其含量为约262mg。
[0056]
在本发明所使用的药物组合物的另一优选实施方案中，乳酸钙的含量在80至400mg的范围内，优选地，其含量在100至300mg的范围内，更优选地，其含量为约179mg。
[0057]
在本发明所使用的药物组合物的另一优选实施方案中，所述所使用的药物组合物还包含选自由镁盐、滑石粉及其混合物组成的组中的至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0058]
在另一方面，本发明涉及所使用的药物制剂，其包含本发明所使用的药物组合物和至少一种药学上可接受的载体，用于治疗选自由痛经和经前期综合征(pms)组成的组中的一种或多种月经病症。
[0059]
优选地，本发明所使用的所述药物制剂选自由散剂、颗粒剂、胶囊剂和片剂组成的组。更优选地，本发明所使用的制剂是胶囊。
[0060]
本发明还涉及一种胶囊，其包含含量为4μg的维生素d3、含量为262mg的碳酸钙、含量为179mg的乳酸钙、含量为1.6mg的番茄红素、含量为0.4mg的虾青素、含量为53.3mg的柑橘黄酮类化合物以及含量为70mg的至少一种药用赋形剂。
[0061]
有利地，本发明所使用的药物制剂的每日剂量为500mg至1.5g范围内的所述制剂，优选1g至1.2g范围内的所述制剂。
[0062]
在优选的方面，所使用的药物制剂对应于本发明的两粒胶囊的每日剂量。
[0063]
在另一方面，本发明涉及用于治疗选自由痛经和经前期综合征(pms)组成的组中的一种或多种月经病症的方法，其包括将本发明的药物制剂以两粒胶囊的每日剂量施用至人类受试者，每粒胶囊包含含量为4μg的维生素d3、含量为262mg的碳酸钙、含量为179mg的乳酸钙、含量为1.6mg的番茄红素、含量为0.4mg的虾青素、含量为53.3mg的柑橘黄酮类化合物以及含量为70mg的至少一种药用赋形剂。优选地，将两粒胶囊一起服用，更优选地，在临睡前且晚餐后至少两小时服用。
[0064]
将通过以下实验部分进一步说明本发明。
[0065]
实验部分
[0066]
实施例1
[0067]
提供以下成分来制备单个胶囊：
[0068]
药物组合物：
[0069][0070]
具体地，赋形剂是硬脂酸镁和滑石粉。
[0071]
首先将以上列出的粉末形式的所有成分在具有16号编织过滤器的筛子中过滤，然后将粉末混合15分钟。
[0072]
在混合步骤之后，将粉末装入胶囊中，从而获得胶囊形式的制剂(f)。
[0073]
封装后，将胶囊称重，具体地每30分钟将十个胶囊称重，以检查平均胶囊内容物的
均匀性和再现性。
[0074]
然后通过6号编织过滤器将胶囊去粉化，由此获得包含本发明制剂(f)的最终胶囊。
[0075]
实施例2
[0076]
胶囊形式的实施例1的本发明制剂(f)治疗痛经的功效试验
[0077]
本发明的制剂在治疗痛经中的活性和有效性通过在符合本文提供的特定要求的女性受试者上测试制剂(f)来实验证明。
[0078]
该试验在墨西哥城妇科医院(gynaecology dept.hospital-mexico city)的监督下进行。
[0079]
为了纳入研究，受试者必须表现出表1中列出的痛经的至少5种躯体症状和5种行为症状。
[0080]
表1
[0081][0082]
通过在随后的3个月经周期内完成的从0到4的半定量量表评分，指示受试者填写
与症状相关的每日问卷。每种症状从0到4评分，如下：
[0083]
评分0＝不存在；1＝轻度(明显但不令人烦恼)；2＝中度(干扰正常活动)；3＝重度(无法进行正常活动)；4＝无法忍受。
[0084]
月经后期出现痛经的病例未被纳入研究。患有任何癌症、慢性疾病例如阿尔茨海默病、抑郁症、厌食症、妄想症、克罗恩病、肠易激综合征、过敏或偏执的受试者未被纳入研究。
[0085]
其他疾病如高血压、血脂异常不在排除标准之内，前提是进行的治疗有效、安全且通过至少3个月确立。在治疗耐受性良好且至少6个月相同的情况下，不排除接受口服避孕药治疗的女性。
[0086]
在随后的三个月经周期中记录这些数据，并且只有在前两次评估中报告有类似症状的女性才被纳入。纳入标准是，对于任何症状，前两次评分评估(基线和安慰剂)之间只有1分的差异才被接受。在评分差异》1的情况下，受试者不被纳入试验。
[0087]
12名年龄在20至35岁之间的女性因符合上述要求而被纳入。
[0088]
女性的一般特征在表2中总结。
[0089]
表2
[0090][0091]
对所列变量进行了三组测量：
[0092]-第一组由基线评估组成，并在症状出现当天由调查人员与参与者一起完成；
[0093]-第二次评估在安慰剂治疗后进行，仅由患者直接进行；以及
[0094]-第三次评估在用本发明的制剂(f)治疗期间仅由患者进行。
[0095]
在紧接基线评估的一个月内，治疗由在临睡前且晚餐后至少两小时一起服用的每天两粒胶囊的量的安慰剂组成。在预期的月经前继续治疗3天。
[0096]
第二次治疗在紧接下个月进行，由3天组成，其中根据实施例1的本发明的制剂(f)以在临睡前一起服用的每天两粒胶囊的量给予。指导患者在晚餐后至少两小时服用根据实施例1的本发明的制剂(f)。
[0097]
给每个参与者两个装有十粒胶囊(安慰剂或f)的盒子。两种治疗(安慰剂和f)的胶囊颜色和重量相同。
[0098]
主要变量是两种治疗(安慰剂和f)后躯体和行为症状评分的总和，而所有其他变量(见表1)被认为是辅助变量。在安慰剂和用本发明的制剂(f)治疗之后，计算每个变量的平均值(平均)。
[0099]
使用u检验(曼-惠特尼检验)(t检验)测试两种治疗(安慰剂和f)后的值之间的差异，以评估数据的统计显著性。这些计算通过sas研究所的jmp15 pro进行。
[0100]
获得的数据在表3中总结。
[0101]
表3
[0102]
[0103][0104]a＝便秘和腹泻二者；b＝在存在的情况下症状恶化；c＝t检验，安慰剂vs本发明的制剂(f)，p《0.05；曼-惠特尼检验，安慰剂(t-检验)vs本发明的制剂(f)，p《0.05。
[0105]
已经将施用安慰剂后每种变量症状的平均值与施用本发明制剂(f)后每种变量症状的平均值进行了比较。
[0106]
将施用本发明制剂(f)后的平均值与施用安慰剂后的平均值相减，并且将值换算成百分率，得到本发明制剂(f)的抑制力，获得的值在表4中总结。
[0107]
表4
[0108]
[0109]
[0110][0111]
从上表可以观察到，用安慰剂治疗后和用本发明制剂(f)治疗后的总分显著不同(t检验p＜0.001)，本发明的制剂(f)是有利的，导致症状平均减少79％。
[0112]
此外，在用本发明的制剂(f)治疗之前，行为症状总分高于躯体症状总分(分别为33.8
±
9.87和28.5
±
5.93)，但差异统计不显著(t检验p》0.05)。
[0113]
在用本发明的制剂(f)治疗后，所有变量都受到影响，在降低症状方面具有从56％(性欲降低)到100％(头晕)的不同的效力。
[0114]
除了头晕(100％抑制)和恶心(87％抑制)外，受影响最大的症状是行为，特别是犹豫不决、失去动力、容易哭泣、嗜睡、妄想、抑郁、疲劳、情绪紧张和攻击性。在用本发明的制剂(f)治疗后，所有这些症状都降低了96％至85％。
[0115]
总之，本结果表明，令人惊讶的是，本发明的制剂(f)在减轻痛经的躯体和行为症状特征方面都特别有效。
[0116]
实施例3
[0117]
实施例1的本发明制剂(f)治疗经前期综合征(pms)的功效试验
[0118]
本发明的制剂(f)在治疗经前期综合征(pms)中的活性和有效性通过在符合本文提供的特定要求的受试者上测试药物制剂(f)来实验证明。
[0119]
该试验在墨西哥城妇科医院的监督下进行。
[0120]
为了纳入研究，受试者必须表现出表5中列出的经前期综合征(pms)的至少5种躯体症状和5种行为症状。
[0121]
表5
[0122]
[0123][0124]
通过在随后的3个月经周期内完成的从0到4的半定量量表评分，指示受试者填写与症状相关的每日问卷。每种症状从0到4评分，如下：
[0125]
评分0＝不存在；1＝轻度(明显但不令人烦恼)；2＝中度(干扰正常活动)；3＝重度(无法进行正常活动)；4＝无法忍受。
[0126]
患有任何癌症、慢性疾病例如阿尔茨海默病、抑郁症、厌食症、妄想症、克罗恩病、肠易激综合征、过敏或偏执的受试者未被纳入试验。其他疾病如高血压、血脂异常不在排除标准之内，前提是进行的治疗有效、安全且通过至少3个月确立。
[0127]
在治疗是安全的且至少6个月相同的情况下，不排除接受口服避孕药治疗的女性。
[0128]
在随后的三个月经周期中记录这些数据，并且只有在前两次评估中报告有类似症状的女性才被纳入。纳入标准是，对于任何症状，前两次评分评估(基线和安慰剂)之间只有1分的差异才被接受。在评分差异》1的情况下，受试者不被纳入试验。
[0129]
22名年龄在14至45岁之间的女性因符合上述要求而被纳入。
[0130]
女性的一般特征在表6中总结。
[0131]
表6
[0132]
[0133][0134]
对所列变量进行了三组测量：
[0135]-第一组由基线评估组成，并在症状出现当天由调查人员与参与者一起完成；
[0136]-第二次评估是在安慰剂治疗后进行的，仅由患者直接进行；以及
[0137]-第三次评估在用本发明的制剂(f)治疗期间仅由患者进行。
[0138]
在紧接基线评估的一个月内，治疗由在临睡前且晚餐后至少两小时一起服用的每天两粒胶囊的量的安慰剂组成。在预期的月经前继续治疗3天。
[0139]
第二次治疗在紧接下个月进行，由3天组成，其中根据实施例1的本发明的制剂(f)以在临睡前一起服用的每天两粒胶囊的量给予。指导患者在晚餐后至少两小时服用根据实施例1的本发明的制剂(f)。
[0140]
给每个参与者两个装有十粒胶囊(安慰剂或f)的盒子。两种治疗(安慰剂和f)的胶囊颜色和重量相同。
[0141]
主要变量是两种治疗(安慰剂和f)后躯体和行为症状评分的总和，而所有其他变量(见表5)被认为是辅助变量。在安慰剂和用本发明的制剂(f)治疗之后，计算每个变量的平均值(平均)。
[0142]
使用u检验(曼-惠特尼检验)(t检验)测试两种治疗(安慰剂和f)后的值之间的差异，以评估数据的统计显著性。这些计算通过sas研究所的jmp15 pro进行。
[0143]
获得的数据在表7中总结。
[0144]
表7
[0145]
[0146][0147]a＝便秘和腹泻二者；b＝在存在的情况下症状恶化；c＝t检验，安慰剂vs本发明的制剂(f)，p《0.05；曼-惠特尼检验(t-检验)，安慰剂vs本发明的制剂(f)，p《0.05。
[0148]
已经将施用安慰剂后每种变量症状的平均值与施用本发明制剂(f)后每种可变症状的平均值进行了比较。
[0149]
将施用本发明制剂(f)后的平均值与施用安慰剂后的平均值相减，并且将值换算成百分率，得到本发明制剂(f)的抑制力，获得的值在表8中总结。
[0150]
表8
[0151]
[0152][0153]
从上表可以观察到，用安慰剂治疗后和用本发明制剂(f)治疗后的总评分显著不同(t检验p＜0.001)，本发明的制剂(f)是有利的，导致症状平均减少75％。
[0154]
此外，在用本发明的制剂(f)治疗之前，行为症状总分高于躯体症状总分(分别为32.7
±
10.91和27.2
±
5.27)，并且差异是统计学显著的(t检验p《0.05)。
[0155]
在用本发明的制剂(f)治疗后，所有变量都受到影响，在降低症状方面具有从55％(悲伤降低)提高到97％(恶心)的不同的效力。
[0156]
受影响最大的症状是头晕、恶心、动作笨拙、抑郁、犹豫不决、妄想、失去动力和容易哭泣，其降低幅度》90％。
[0157]
总之，本结果表明，令人惊讶的是，本发明的制剂(f)在减轻经前期综合征(pms)的
躯体和行为症状特征方面特别有效。
[0158]
实施例4
[0159]
本发明的制剂(f)用于痛经和经前期综合征(pms)的依从性测试
[0160]
针对为实施例2和3选择的相同受试者，测试本发明制剂(f)的依从性。
[0161]
为了被纳入研究，受试者必须表现出实施例2的表1和实施例3的表5中列出的痛经和经前期综合征(pms)的至少5种躯体症状和5种行为症状。
[0162]
依从性测试包括给受试者两个盒子，每个盒子包含安慰剂和根据实施例1和2的本发明制剂(f)的10粒胶囊。两种治疗(安慰剂和f)的胶囊颜色和重量相同，因此受试者无法从外观上区分它们。
[0163]
治疗后，对安慰剂和(f)的残留胶囊进行计数。结果患者无法区分这两种类型的胶囊，并在没有报告有任何副作用或不良反应的情况下完成治疗。
[0164]
因此，本发明的制剂(f)显示出对所测试的受试具有极好的依从性，不能从安慰剂中识别出来并且不会引起任何不希望的效果。
[0165]
实施例5
[0166]
本发明(f)的制剂与现有技术中的包含钙和维生素d的制剂之间的比较
[0167]
受pms影响的20名女性被纳入调查。采用实施例1中报道的制剂f、仅包含钙(262mg碳酸钙 179mg乳酸钙)、维生素d(胆钙化醇4μ)和相同赋形剂(部分制剂)的制剂对她们进行治疗并比较。体验遵循双盲对照设计。受试者均活跃于医学领域(医生和护士)并且其年龄见表1。
[0168]
所有受试者自至少一年以来都受到pms的影响，并且正在接受口服避孕药和普通止痛药的治疗。体验是在墨西哥城医院妇科的监督下进行的。
[0169]
方案概述
[0170]
该方案是双盲随机设计，由评估两种不同的紧接月经后的日常不适组成。
[0171]
纳入标准
[0172]
年龄在18至30岁之间的女性，患有pms至少1年；pms的特征为至少5种躯体症状和5种行为症状(参见实施例2)。
[0173]
指示受试者评估日常不适。只有在症状出现的第一天报告有日常不适值≥3(见下文)的受试者才被纳入。
[0174]
排除标准
[0175]
在症状出现的第一天，日常不适《3的女性。将基线调查三天的评分相加，日常不适总分《5的女性。
[0176]
任何疾病，或使用不同于口服避孕药和止痛药的产品进行的治疗。
[0177]
受试者被要求用研究中的两种制剂中的一种代替常用的止痛药。
[0178]
两种制剂的胶囊和盒子是相同的。每位受试者收到2个装有10粒胶囊(cps)的盒子，按如下方式服用：
[0179]
第一天：出现症状时服用2粒胶囊，然后是相距6小时时的服用另外2粒胶囊。
[0180]
如果需要，可以相距在4小时服用另外2粒胶囊。
[0181]
第二天和第三天：早上服用2粒胶囊，如果需要，6小时后服用2粒胶囊，并且4小时后再服用2粒胶囊。
[0182]
在为期三天的体验中，受试者被要求尽可能地避免使用任何止痛药。
[0183]
如有需要，应记录使用情况。每种止痛药都被接受。
[0184]
使用vas(视觉模拟量表)从0到5测量三天的日常不适，其中：
[0185]
0＝没有不适；1＝最小不适，与所有日常活动相容；2＝中度不适，与所有日常活动相容；3＝严重不适，仍然与日常活动相容；4＝严重不适，部分限制了日常活动；5＝严重不适，完全限制了日常活动。
[0186]
本调查中使用的不适的基线值是在治疗前一个月记录的那些。
[0187]
将20名受试者随机(通过计算机)分配到两种治疗中的一种。
[0188]
数据报告
[0189]
受试者被指示在一份小记录表格中报告有关日常不适、止痛药使用和服用的实验制剂胶囊数量的数据。
[0190]
统计分析
[0191]
评估包括将作为治疗三天的总和的总分值进行比较。
[0192]
每日不适总分是主要变量，而止痛药的使用被认为是辅助变量。考虑到与安慰剂相比的先前经验数据，8个病例数目足以区分α＝0.05和1-β＝0.8。计算所有变量的平均值
±
sd。使用t检验来确定组别间的分数差异，而对于胶囊的数量，则使用u曼-惠特尼检验。依从性是在残留胶囊的基础上测量的。
[0193]
结果
[0194]
依从性良好，并且没有报告任何副作用。
[0195]
受试者的年龄在表9中报告。
[0196]
表9.两组患有pms的女性的年龄
[0197]
[0198][0199]
没有受试者吸烟，且所有受试者都熟悉使用止痛药来控制症状。
[0200]
表10.每日不适：基线时用完整和部分制剂治疗前的基线数据：三天的值和总分
[0201]
[0202][0203]
a＝cf vs pf；t检验p》0.05
[0204]
b＝cf vs pf；u曼-惠特尼检验p》0.05；
[0205]
基线数据是治疗前一个月记录的数据。两组无统计学上的差异(t检验p》0.05)。两组止痛药的使用几乎相同(4至5粒胶囊)。
[0206]
用两种制剂治疗后的数据在表11中报告。
[0207]
表11.日常不适：用两种不同制剂治疗后的数据：
[0208]
胶囊总数；三天的数值和总分
[0209]
[0210][0211]
a＝t检验：cf vs pf p《0.01
[0212]
b＝u曼-惠特尼检验:cf vs pf《0.01
[0213]
接受制剂f治疗的受试者服用的胶囊平均少于接受对比制剂治疗的受试者，分别为9
±
1.03胶囊和16
±
2.11胶囊(p《0.01)。
[0214]
发现本发明的制剂f比对比制剂更有效(t检验p《0.01)：治疗后的日常不适总分分别为1.4
±
0.92和8.6
±
0.76(p《0.01)。
[0215]
具有部分制剂的止痛药的使用明显低于基线值(3.5
±
0.53 vs 4.7
±
0.48；u曼-惠特尼检验p《0.05)，而制剂f没有使用任何止痛药。
[0216]
在用对比制剂治疗的组中显示出最小的活性动(日常不适从9.9
±
1.08降低到8.6
±
0.76(t检验p《0.05)。
[0217]
对比制剂中的平均每日钙摄入量(碳酸盐和乳酸盐的总和)》1g，而制剂f中，钙摄入量为约0.6g，表明添加其他成分(虾青素、柑橘黄酮类化合物和番茄红素)对于确定针对pms症状的活性出乎预料地重要。
[0218]
结论
[0219]
发现本发明的制剂f明显比部分制剂更有效。