用抗tigit拮抗剂抗体治疗癌症的方法1.相关专利申请的交叉引用2.本技术要求2020年1月27日提交的美国专利申请号62/966,448、2020年3月5日提交的美国专利申请号62/985,822、2020年3月24日提交的美国专利申请号62/994,272、2020年3月24日提交的国际申请号pct/us2020/024526、2020年7月30日提交的美国专利申请号63/059,054、2020年7月31日提交的美国专利申请号63/059,960、2020年9月4日提交的美国专利申请号63/074,807、2020年9月4日提交的美国专利申请号63/074,827、2020年9月4日提交的国际申请号pct/us2020/049415、2020年9月30日提交的美国专利申请号63/085,890、2020年10月23日提交的美国专利申请号63/105,198、2020年11月16日提交的美国专利申请号63/114,517、2020年12月11日提交的美国专利申请号63/124,693和2020年12月17日提交的美国专利申请号63/127,109的优先权，每个专利申请的全部内容以引用的方式整体并入本文。3.序列表4.本技术含有序列表，所述序列表已经以ascii格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ascii副本创建于2021年1月25日，命名为50474-206wo2_sequence_listing_1_25_2021_st25且大小为30,641个字节。
技术领域：
：5.本发明涉及用于治疗癌症的方法、用途和组合物。更具体地，本发明涉及用抗tigit拮抗剂抗体治疗癌症患者(例如，用抗tigit拮抗剂抗体作为单一疗法或联合疗法进行治疗)。
背景技术：
：：6.癌症的特征是细胞亚群不受控制的生长。癌症是发达国家的主要死因，也是发展中国家的第二大死因，每年新诊断的癌症病例超过1400万，癌症死亡人数超过800万。因此，癌症护理代表了一项重大且不断增加的社会负担。7.因此，在该领域中对于开发有效的免疫疗法和给药该免疫疗法以用于治疗癌症的方法存在未满足的需求。技术实现要素：8.在一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。9.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。10.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。11.在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包括抗tigit拮抗剂抗体，该抗tigit拮抗剂抗体用于根据本文提供的方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。12.在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该方法是根据本文提供的方法。13.在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体的用途，用于制造与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者的药物，其中治疗是根据本文提供的方法。14.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。15.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。16.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。17.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周约100mg至约300mg的剂量的抗pd-1拮抗剂抗体，其中该抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗(pembrolizumab)。18.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗(tiragolumab)和帕博利珠单抗，其中帕博利珠单抗以每六周在约300mg至约500mg之间的剂量施用。19.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和以约10mg/m2至约10000mg/m2之间的剂量每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周中用药2周/停药1周。20.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、吉西他滨(gemcitabine)和nab-紫杉醇。21.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约1mg/kg至约35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。22.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。23.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至约2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。24.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。25.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约8.2个月至约9.2个月。26.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的os。27.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约15.3个月至约17.6个月。28.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有sclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天约900mg至约1500mg的剂量的阿特珠单抗(atezolizumab)、在每个给药周期的第1天足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天100mg/m2的剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷(etoposide)而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。29.在另一方面，本发明提供一种治疗患有es-sclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用四个初始给药周期，然后是一个或多个给药周期，其中(a)四个初始给药周期包括在每个初始给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗，在每个初始给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，在每个初始给药周期的第1天以足以达到auc＝5mg/ml/min的剂量施用卡铂，且在每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用依托泊苷；(b)一个或多个额外给药周期包括在每个额外给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗且在每个额外给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，其中四个初始给药周期和一个或多个额外给药周期各自为21天给药周期，并且其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用替瑞利尤单抗的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。30.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、作为铂类化疗剂的第一化疗剂和作为非铂类化疗剂的第二化疗剂。31.在另一方面，本发明提供一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂、和培美曲塞(pemetrexed)，其中在四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以每三周约1200mg的剂量施用，卡铂以每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用或顺铂以每三周75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞以每三周约500mg/m2的剂量施用。32.在另一方面，本发明提供一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用(i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗、每三周的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞；和(ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞，其中维持期的一个或多个21天给药周期不包括施用卡铂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。33.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。34.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的所述抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。35.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg加量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的顺铂；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的吉西他滨；或(ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉醇。36.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用(a)每三周约1200mg的剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2的剂量的吉西他滨；(ii)每三周的目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2的剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2的剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。37.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。38.在另一方面，本发明提供一种为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法，该方法包括(a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上pd-l1的蛋白质表达水平；和(b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择一种疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测到的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周在约500mg至约700mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。39.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。40.在另一方面，本发明提供一种治疗患有乳腺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约840mg的剂量的替瑞利尤单抗、每四周约1680mg的剂量的阿特珠单抗和以约100mg/m2的剂量用药3周/停药1周的nab-紫杉醇。41.在另一方面，本发明提供一种治疗患有早期三阴性乳腺癌(etnbc)的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。42.在另一方面，本发明提供一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括每两周约420mg的剂量的提瑞利尤单抗、每两周约840mg的阿特珠单抗和(a)(i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2的剂量的nab-紫杉醇和每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和(ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2的剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2的剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或(b)(i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2的剂量的nab-紫杉醇；和(ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2的剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2的剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后两周与六周之间的手术。43.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。44.在另一方面，本发明提供一种为患有scchn的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法包括：(a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者或受试者群体的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和(b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者或受试者群体选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。45.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。46.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肝细胞癌(hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该受试者或受试者群体不曾接受针对hcc的先前全身性治疗。47.在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂。48.在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和每三周约15mg/kg的剂量的贝伐单抗。49.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该受试者符合用铂类化疗剂治疗的条件。50.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。51.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗，其中该受试者或多个受试者不符合使用顺铂的条件。52.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗，其中该治疗为围手术期治疗。53.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。54.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。55.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中(a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗；并且(b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和(i)以每周1.25mg/kg的剂量施用的维汀-恩弗妥单抗(enfortumabvedotin)，用药2周/停药1周，或(ii)以每周10mg/kg的剂量施用的戈维替康-沙西妥珠单抗(sacituzumabgovitecan)，用药2周/停药1周，其中第二给药周期在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用。56.在另一方面，本发明提供一种治疗患有胰腺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天约420mg的剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天约840mg的剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天约1000mg/m2的剂量的吉西他滨、和在每个28天给药周期的第1、8和15天约125mg/m2的剂量的nab-紫杉醇。57.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。58.在另一方面，本发明提供了治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用包括一个或多个21天给药周期的抗tigit的给药方案在每个给药周期的第1天以约500mg至约700mg的剂量施用拮抗剂抗体，在每个给药周期的第1天以约900mg至约1500mg的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前已用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。59.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天约1200mg的剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天约80mg/m2的剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从该给药方案中省略。60.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中(a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2的剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从该给药方案中省略；并且(b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和在每个给药周期的第1天约1200mg的剂量的阿特珠单抗。61.在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体，用于根据本文提供的方法治疗患有癌症的受试者。62.在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含pd-1轴结合拮抗剂，该pd-1轴结合拮抗剂用于根据本文提供的方法与抗tigit拮抗剂抗体组合使用来治疗患有癌症的受试者。63.在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包括抗tigit拮抗剂抗体，该抗tigit拮抗剂抗体用于根据本文提供的方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。64.在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，用于治疗患有癌症的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法根据本文提供的方法。65.在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体的用途，用于制造与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者或受试者群体的药物，其中治疗是根据本文提供的方法。附图说明66.图1为显示ib期化疗扩展和ib期q4w给药扩展的流程图。67.图2为ib期试验方案的流程图。eocg＝东部肿瘤协作组；ihc＝免疫组化；pd-l1 ＝程序性死亡配体1阳性；q4w＝每4周；recistv1.1＝实体瘤疗效标准，1.1版；tfi＝无治疗间隔；tnbc＝三阴性乳腺癌。68.图3为ia期研究设计的流程图。crc＝结直肠癌，dlt＝剂量限制性毒性，gc＝胃癌，hnscc＝头颈部鳞状细胞癌，iv＝静脉内，mad＝最大施用剂量，msi＝微卫星不稳定性，mss＝微卫星稳定，mtd＝最大耐受剂量，nsclc＝非小细胞肺癌，oc＝卵巢癌，pd＝疾病进展，pk＝药代动力学，rcc＝肾细胞癌，tnbc＝三阴性乳腺癌，ubc＝尿路上皮膀胱癌。69.图4为ib期替瑞利尤单抗和阿特珠单抗扩展队列、连续活检队列和q4w给药扩展队列研究设计的流程图。cit＝癌症免疫疗法；dlt＝剂量限制性毒性；hnscc＝头颈部鳞状细胞癌，iv＝静脉内，mad＝最大施用剂量，msi＝微卫星不稳定性，mss＝微卫星稳定，mtd＝最大耐受剂量，nsclc＝非小细胞肺癌，pd＝疾病进展；pd1＝程序性死亡1；pd-l1＝程序性死亡配体1；pk＝药代动力学，tigit＝具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体。备注：仅限于患有pd-l1选择和/或tigit选择的肿瘤的患者。a晚期、无法治愈的、难治性肿瘤。替瑞利尤单抗iv和阿特珠单抗1200mgiv，每3周。将仅在imc对ia期的安全性数据进行审查后入组。3 3剂量递增，具有21天的dlt窗口。如果替瑞利尤单抗的其他中间剂量不超过mtd，则可以研究它们。为了获得进一步的安全性、pk和pd数据，如果患者同意进行任选的连续活检，则可以补位入组。超过1200mg替瑞利尤单抗的剂量水平的评估将需要具有支持理由的方案修订。b扩展可以从≤mtd或mad的剂量开始。c每个队列中最多大约一半患者将是那些同意进行任选的连续活检的人。只有在试验药与抗pd-l1组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项时，才可以将患有获当地监管机构批准使用抗pd-l1/pd-1药物治疗的肿瘤(例如，nsclc黑色素瘤、肾细胞癌)的患者纳入扩展队列(适应症特定或连续活检)。d仅限于同意进行任选的连续活检的患者(可接受的样品包括核心针、切除、切开、打孔和/或钳活检样品)。e在q4w给药扩展队列中，将完成约大约3位患者的安全性导入。在继续入组之前，imc和研究人员将彻底审查来自安全性导入的所有相关安全性数据。70.图5为ib期化学疗法扩展队列研究设计的流程图。71.图6为ib期非化学疗法扩展队列研究设计的流程图。72.图7为显示在进展后继续进行研究治疗的条件的流程图。ecog＝东部肿瘤协作组；recist＝实体瘤疗效评估标准。73.图8为示出从ia期转入ib期的流程图。ae＝不良事件，dlt＝剂量限制性毒性，pd＝疾病进展。74.图9为示出替瑞利尤单抗的药代动力学的图。75.图10为示出替瑞利尤单抗的药效学的一系列图。76.图11为示出ia期替瑞利尤单抗剂量递增研究中≥10％的所有不良事件的图。*5级ae为恶性肿瘤进展(n＝3)，与替瑞利尤单抗无关。77.图12为示出ib期替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增研究中≥10％的所有不良事件的图。*5级ae为恶性肿瘤进展(n＝12)和肺栓塞(n＝2)，与研究药物无关。78.图13为示出ia期替瑞利尤单抗剂量递增研究中肿瘤尺寸减小的图。79.图14为示出ib期替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增研究中肿瘤尺寸减小的图。80.图15为示出ib期替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增研究中cit初治pd-l1阳性nsclc肿瘤尺寸减小的图。81.图16为示出ib期替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增研究中cit初治pd-l1阳性nsclc肿瘤尺寸随时间推移而减小的图。82.图17为iii期试验方案的流程图。1l＝一线；ce＝卡铂和依托泊苷；ecogps＝东部肿瘤协作组体能状态；es-sclc＝广泛期小细胞肺癌；ldh＝乳糖酶脱氢酶；recist＝实体瘤疗效评估标准；itt＝意向治疗；pp＝主要群体。83.图18为研究设计的示意图，示出用于选择受试者、分层标准、随机化到治疗组中和治疗终点的参数。84.图19为示出go42501ii期临床试验的设计的示意图。患有可切除的ii期、iiia期或选择iiib(t3n2)期非小细胞肺癌(nsclc)的患者，其没有活化egfr突变(egfr-)、没有alk融合致癌基因(alk-)且东部肿瘤协作组(ecog)体能状态为0或1。队列a由pd-l1高的患者组成。队列a中的患者每三周一次(q3w)接受阿特珠单抗(atezo)和替瑞利尤单抗(tira)治疗，持续4个周期。队列b由具有任何pd-l1状态的患者组成。队列b的患者接受atezo、tira和铂类双药化学疗法(chemo)q3w，持续4个周期。在第2周期和第4周期后进行胸部计算机断层扫描(ct)。对两个队列中的患者进行手术，并评定主要病理缓解(mpr)和病理完全缓解(pcr)。在手术后，队列a中的患者用atezo和tiraq3w治疗16个周期或用chemoq3w治疗4个周期。队列b中的患者用atezo和tiraq3w治疗16个周期。对于r1/r2切除和/或ypn2，在辅助施用前可任选地进行术后放射疗法(port)。进行生存期随访。85.图20为示出患者入组go42501ii期临床试验的流程图。对于队列a(pd-l1高患者；pd-l1肿瘤比例得分(tps)≥50％)，使用6位患者进行安全性导入。如果未满足手术安全性标准，则停止入组队列a中。如果满足手术安全性标准，则继续入组队列a中。对于队列b(具有任何pd-l1状态的患者)，使用6位pd-l1tps＜50％的患者进行安全性导入。如果未满足手术安全性标准，则停止入组队列b中。如果满足手术安全性标准，则继续入组队列b中，并入组pd-l1tps＜50％和pd-l1tps≥50％的患者。在将8位表达pd-l1的肿瘤≥50％的患者入组队列b后，继续将pd-l1tps≥50％的患者入组队列a。86.图21为ii期试验方案的流程图。1l＝一线；cdx＝伴随诊断；ecogps＝东部肿瘤协作组体能状态；ihc＝免疫组化；irc＝独立审查委员会；pd-l1＝程序性死亡配体1；q3w＝每3周；r＝随机化；s/p＝之后的状态；iv＝静脉内。87.图22为ib期试验方案的流程图。tnbc＝三阴性乳腺癌；g-csf＝粒细胞集落刺激因子；gm-csf＝粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；rand.＝随机化，pcr＝病理完全缓解，qw＝每周一次，q2w＝每两周一次，q3w＝每三周一次。88.图23为ii期试验方案的流程图。hpv＝人乳头瘤病毒；ihc＝免疫组化；iv＝静脉内；q3w＝每3周；pd-l1低＝tic10％-49％；pd-l1高＝tic≥50％；scchn＝头颈部鳞状细胞癌；recist＝实体瘤疗效评估标准。89.图24为示出wo39613ib/ii期临床试验的肌层浸润性膀胱癌(mibc)队列的设计的示意图。在筛选阶段，鉴定了不符合顺铂使用条件且pd-l1阳性( )(上)或pd-l1阴性(-)(下)的mibc患者。随机化(r)后，患者用阿特珠单抗(atezo；对照)或阿特珠单抗和替瑞利尤单抗(tira)治疗。90.图25为示出wo39613ib/ii期临床试验的转移性尿路上皮癌(muc)队列的设计的示意图。在筛选阶段，鉴定了在含铂疗法期间或之后发生进展且癌症免疫疗法(cit)初治的患有二线局部晚期或转移性uc的患者。随机化(r)后，患者在第1阶段期间用以下治疗：阿特珠单抗(atezo；对照)；阿特珠单抗和维汀-恩弗妥单抗(ev)；阿特珠单抗和尼拉帕尼(niraparib)(nira)；阿特珠单抗和hu5f9-g4；阿特珠单抗和替瑞利尤单抗(tira)；阿特珠单抗和戈维替康-沙西妥珠单抗(sg)；阿特珠单抗和托珠单抗(tocilizumab)(tcz)；阿特珠单抗和ro7122290(fap-4-1bbl)；或ro7121661(pd1/tim-3)。a在第1阶段期间，经历丧失临床益处(如由研究人员所确定)或不可接受的毒性的患者可能符合在第2阶段接受不同治疗组合的条件，前提是他们满足合格标准。batezo nira臂有40位患者。c在第1阶段接受维汀-恩弗妥单抗的患者在第2阶段未接受维汀-恩弗妥单抗，在第1阶段接受戈维替康-沙西妥珠单抗的患者在第2阶段未接受戈维替康-沙西妥珠单抗；其他符合超过一个治疗臂条件的患者由研究人员分配一个治疗臂。一旦atezo sg臂开放，atezo ev臂的入组将关闭。datezo ro7122290(fap-4-1bbl)臂仅在美国以外的国家/地区开放。91.图26为示意图，其示出来自cityscape试验的患者的客观缓解率(orr)(完全缓解/部分缓解(cr/pr)；疾病稳定/疾病进展(sd/pd)；或不可评估(ne))，该患者具有低或高pd-l1tps，如通过pharmdx22c3ihc测定法所评定(高tps≥50％；低tps1-49％)；或具有低或高pd-l1肿瘤含量(tc)，如通过ce-ivdventanasp263ihc测定法所评定(高tc≥50％；低tc1-49％)。92.图27a为条形图，其示出来自cityscape试验的患者的应答率(95％置信区间(ci))，该患者具有≥1％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量。93.图27b为条形图，其示出来自cityscape试验的患者的应答率(95％ci)，该患者具有≥1％的tc，如使用sp263ihc测定法所测量(和≥1％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量)。94.图28a为示出来自cityscape试验的患者的无进展生存率(百分比)的图，该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira atezo)治疗或用安慰剂 atezo治疗并且具有≥1％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量。插入的表示出了以月(mo)和风险比(hr)计的中位pfs。95.图28b为示出来自cityscape试验的患者的无进展生存率(百分比)的图，该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira atezo)治疗或用安慰剂 atezo治疗并且具有≥1％的tc，如使用sp263ihc测定法所测量(和≥1％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量)。插入的表示出了以月和hr计的中位pfs。96.图29a为条形图，其示出来自cityscape试验的患者的应答率(95％置信区间(ci))，该患者具有≥50％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量。97.图29b为条形图，其示出来自cityscape试验的患者的应答率(95％ci)，该患者具有≥50％的tc，如使用sp263ihc测定法所测量。98.图30a为示出来自cityscape试验的患者的无进展生存率(百分比)的图，该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira atezo)治疗或用安慰剂 atezo治疗并且具有≥50％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量。插入的表示出了以月和hr计的中位pfs。99.图30b为示出来自cityscape试验的患者的无进展生存率(百分比)的图，该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira atezo)治疗或用安慰剂 atezo治疗并且具有≥50％的tc，如使用sp263ihc测定法所测量。插入的表示出了以月和hr计的中位pfs。具体实施方式100.本发明提供用于治疗癌症(例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，早期tnbc(etnbc))或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc))的治疗性方法和组合物。本发明至少部分地基于以下发现：包括抗tigit拮抗剂抗体(例如，抗tigit拮抗剂抗体，诸如替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂和/或化疗剂组合的免疫疗法可用于治疗癌症。本文还提供涉及此类联合和/或给药方案的组合物、用途和试剂盒。101.i.一般技术102.本领域技术人员通常容易理解并且通常使用常规方法来使用本文描述或参考的技术和程序，诸如，例如，sambrook等人，molecularcloning：alaboratorymanual第3版(2001)coldspringharborlaboratorypress，coldspringharbor，n.y.；currentprotocolsinmolecularbiology(f.m.ausubel等人编辑，(2003))；methodsinenzymology系列(academicpress，inc.)：pcr2：apracticalapproach(m.j.macpherson，b.d.hames和g.r.taylor编辑(1995))，harlow和lane编辑(1988)antibodies，alaboratorymanual，和animalcellculture(r.i.freshney编辑(1987))；oligonucleotidesynthesis(m.j.gait编辑，1984)；methodsinmolecularbiology，humanapress；cellbiology：alaboratorynotebook(j.e.cellis编辑，1998)academicpress；animalcellculture(r.i.freshney)，编辑，1987)；introductiontocellandtissueculture(j.p.mather和p.e.roberts，1998)plenumpress；cellandtissueculture：laboratoryprocedures(a.doyle，j.b.griffiths，和d.g.newell，编辑，1993-8)j.wiley和sons；handbookofexperimentalimmunology(d.m.weir和c.c.blackwell，编辑)；genetransfervectorsformammaliancells(j.m.miller和m.p.calos，编辑，1987)；pcr：thepolymerasechainreaction，(mullis等人，编辑，1994)；currentprotocolsinimmunology(j.e.coligan等人，编辑，1991)；shortprotocolsinmolecularbiology(wiley和sons，1999)；immunobiology(c.a.janeway和p.travers，1997)；antibodies(p.finch，1997)；antibodies：apracticalapproach(d.catty，编辑，irlpress，1988-1989)；monoclonalantibodies：apracticalapproach(p.shepherd和c.dean，编辑，oxforduniversitypress，2000)；usingantibodies：alaboratorymanual(e.harlow和d.lane(coldspringharborlaboratorypress，1999)；theantibodies(m.zanetti和j.d.capra，编辑，harwoodacademicpublishers，1995)；和cancer：principlesandpracticeofoncology(v.t.devita等人，编辑，j.b.lippincottcompany，1993)中所述的广泛使用的方法。103.ii.定义104.应当理解，本文所述的发明的方面和实施例包括″包含″、″由以下组成″及″基本上由以下组成″所指的方面和实施例。除非另外指出，否则如本文所用，单数形式″一(a/an)″及″该/所述″包括复数个所指物。105.如本文所用的术语″约″是指为此
技术领域：
：中的技术人员容易知晓的相应值的常见误差范围。在本文中提及″约″值或参数包括(且描述)涉及该值或参数本身的方面。例如，提及″约x″的描述包括″x″的描述。106.一般而言，术语″表达的水平″或″表达水平″可互换使用，并且通常是指生物样品中生物标记物的量。″表达″通常是指将信息(例如，基因编码和/或表观遗传信息)转化为细胞中存在并运行的结构的过程。因此，如本文所用，″表达″可以指转录成多核苷酸、翻译成多肽，或者甚至是多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸、翻译的多肽或多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)的片段也应视为已表达，无论它们源自通过选择性剪接或降解的转录本生成的转录本，还是源自多肽的翻译后加工(例如，通过蛋白水解)。″表达的基因″包括转录为多核苷酸如mrna，然后翻译为多肽的那些，以及还有转录为rna但不翻译成多肽的(例如，转运rna和核糖体rna)那些。生物标志物的″量″或″水平″(例如，表达水平)可以通过本领域技术人员已知并且在本文中公开的方法来测量。与对个体来说临床益处得到提高相关联的生物标志物的″量″或″水平″可以，例如，在生物样品可检测的水平。在一些方面，生物标志物的表达水平或量可用于鉴定/表征可能应答或受益于特定疗法(例如，包括一个或多个给药周期的pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体的疗法，或包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体的疗法)的患有癌症的受试者。107.″增加的表达″、″增加的表达水平″、″增加的水平″、″升高的表达″、″升高的表达水平″或″升高的水平″是指相对于对照诸如未患有疾病或疾患(例如，癌症)的一个或多个个体或内部对照(例如，管家生物标志物)，个体中生物标志物的表达增加或水平增加。108.″降低的表达″、″降低的表达水平″、″降低的水平″、″减少的表达″、″减少的表达水平″或″减少的水平″是指相对于对照诸如未患有疾病或疾患(例如，癌症)的一个或多个个体或内部对照(例如，管家生物标志物)，个体中生物标志物的表达降低或水平降低。在一些方面，减少的表达为表达很少或不表达。109.样品中本文所述各种生物标志物的存在和/或表达水平/量可以通过多种方法进行分析，其中许多方法是本领域已知的并且是技术人员所理解的，包括但不限于免疫组化(″ihc″)、蛋白质印迹分析、免疫沉淀、分子结合测定、elisa、elifa、流式细胞术、荧光活化细胞分选(″facs″)、massarray、蛋白质组学、基于血液的定量测定(例如，血清elisa)、生化酶活性测定、原位杂交(ish)、荧光原位杂交(fish)、dna印迹分析、rna印迹分析、全基因组测序、大规模平行dna测序(例如，下一代测序)、聚合酶链反应(pcr)(包括定量实时pcr(qrt-pcr)和其他扩增类型检测方法，例如分支dna、sisba、tma等)、rna-seq、微阵列分析、基因表达谱分析和/或基因表达的系列分析(″sage″)，以及可以通过蛋白质、基因和/或组织阵列分析执行的多种测定法中的任何一种。用于评价基因和基因产物的状态的典型方案可见于例如ausubel等人编辑，1995，《分子生物学最新方案》(currentprotocolsinmolecularbiology)，第2单元(rna印迹法)、第4单元(dna印迹法)、第15单元(免疫印迹法)和第18单元(pcr分析)。也可以使用多重免疫测定，诸如可从rulesbasedmedicine或mesoscalediscovery(″msd″)获得的那些。110.″关联″或″相关″是指以任何方式将第一分析或方案的性能和/或结果与第二分析或方案的性能和/或结果进行比较。例如，可以在执行第二方案时使用第一分析或方案的结果，和/或可以使用第一分析或方案的结果来确定是否应该执行第二分析或方案。关于多肽分析或方案的方面，可以使用多肽表达分析或方案的结果来确定是否应进行具体的治疗方案。关于多核苷酸分析或方案的方面，可以使用多核苷酸表达分析或方案的结果来确定是否应进行具体的治疗方案。111.如本文所用，短语″显著减少″或″明显不同″表示两个数值之间具有足够高的差异(通常一个数值与分子相关联，而另一个数值与参考/对比分子相关联)，使得本领域的技术人员将认为在由所述值(例如，kd值)衡量的生物学特性的上下文中，两个值之间的差异具有统计学意义。根据参考/对比分子的值，例如，所述两个值之间的差异大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％和/或大于约50％。112.如本文所用，术语″基本上相似″或″基本上相同″表示两个数值之间具有足够高的相似度(例如，一个数值与本发明所述的抗体相关联，而另一个数值与参考/对比抗体相关联)，由此使得本领域的技术人员将认为在由所述值(例如，kd值)衡量的生物学特性的上下文中，两个值之间的差异几乎没有生物学和/或统计学意义。根据参考/对比物的值，例如，所述两个值之间的差异小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％和/或小于约10％。113.本文中使用的短语″基于″意指有关一种或多种生物标志物的信息用于告知治疗决策、包装插页或市场营销/促销指南等上提供的信息。114.除非另外指明，否则如本文所用的术语″tigit″或″带有ig和itim结构域的t细胞免疫受体″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然tigit，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。tigit在本领域中也称为dkfzp667a205、flj39873、v-set和含有免疫球蛋白结构域的蛋白质9、含有v-set和跨膜结构域的蛋白质3、vsig9、vstm3和wucam。该术语涵盖″全长″、未加工的tigit(例如，具有seqidno：30的氨基酸序列的全长人tigit)，以及在细胞中加工产生的任何形式的tigit(例如，经过加工的没有信号序列的人tigit，其具有氨基酸序列seqidno：31)。该术语还涵盖天然存在的tigit变体，例如，剪接变体或等位基因变体。示例性人tigit的氨基酸序列可以以uniprot登录号q495a1找到。115.术语″程序性死亡配体1″和″pd-l1″在本文中是指天然序列人pd-l1多肽。天然序列pd-l1多肽以uniprot登录号q9nzq7(seqidno：32)提供。例如，天然序列pd-l1可以具有如uniprot登录号q9nzq7-1(异构体1)中所述的氨基酸序列。在另一示例中，天然序列pd-l1可以具有如uniprot登录号q9nzq7-2(异构体2)中所述的氨基酸序列。在又一示例中，天然序列pd-l1可以具有如uniprot登录号q9nzq7-3(异构体3)中所述的氨基酸序列。该术语还涵盖天然存在的pd-l1变体，例如，剪接变体或等位基因变体。pd-l1在本领域中也称为″程序性细胞死亡1配体1″、″pdcd1lg1″、″cd274″、″b7-h″和″pdl1″。116.除非另外指明，否则本文中的术语″pd-1″或″程序性细胞死亡蛋白1″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然pd-1，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如人)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。pd-1在本领域中也称为cd279、pdcd1和程序性细胞死亡1。该术语还涵盖天然存在的pd-1变体，例如，剪接变体或等位基因变体。示例性人pd-1的氨基酸序列可以在uniprot登录号q15116下找到。117.除非另外指明，否则本文中的术语″pd-l2″或″程序性细胞死亡1配体2″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然pd-l2，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如人)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。pd-l2在本领域中也称为cd273分子、b7dc和pdcd1l2。该术语还涵盖天然存在的pd-l2变体，例如，剪接变体或等位基因变体。示例性人pd-l2的氨基酸序列可以在uniprot登录号q9bq51下找到。118.术语″拮抗剂″以最广泛的含义使用，包括部分或完全阻断、抑制或中和本文公开的天然多肽的生物活性的任何分子。合适的拮抗剂分子具体包括拮抗剂抗体或抗体片段(例如抗原结合片段)、天然多肽的片段或氨基酸序列变体、肽、反义寡核苷酸、有机小分子等。鉴定多肽拮抗剂的方法可包括用候选拮抗剂分子接触多肽并测量通常与该多肽相关的一种或多种生物活性的可检测变化。119.术语″pd-1轴结合拮抗剂″是指一种分子，该分子抑制pd-1轴结合配偶体与其结合配偶体中的一者或多者的相互作用以消除由pd-1信号传导轴上的信号传导引起的t细胞功能障碍，其结果是恢复或增强t细胞功能(例如，增殖、细胞因子产生和/或靶细胞杀伤)。如本文所用，pd-1轴结合拮抗剂包括pd-l1结合拮抗剂、pd-1结合拮抗剂和pd-l2结合拮抗剂。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂包括pd-l1结合拮抗剂或pd-1结合拮抗剂。在一方面，pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂。在另一方面，pd-1轴结合拮抗剂为pd-1结合拮抗剂。在另一方面，pd-1轴结合拮抗剂为pd-l2结合拮抗剂。120.术语″pd-1结合拮抗剂″是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由pd-1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如pd-l1和/或pd-l2)相互作用产生的信号传导的分子。pd-1(程序性死亡1)在本领域中也称为″程序性细胞死亡1″、″pdcd1″、″cd279″和″sleb2″。示例性人pd-1示出在uniprotkb/swiss-prot登录号q15116中。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为抑制pd-1与其结合配偶体中的一者或多者结合的分子。在具体方面，pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1和/或pd-l2的结合。例如，pd-1结合拮抗剂包括抗pd-1抗体及其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及其他减少、阻断、抑制、消除或干扰由pd-1与pd-l1和/或pd-l2相互作用产生的信号传导的分子。在一种情况下，pd-1结合拮抗剂减少由或通过t淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过pd-1的信号传导所介导的负共刺激信号，从而使功能障碍的t细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的应答)。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂与pd-1结合。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为抗pd-1抗体(例如，抗pd-1拮抗剂抗体)。示例性的抗pd-1拮抗剂抗体包括纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、medi-0680(amp514)、pdr001(斯巴达珠单抗(spartalizumab))、regn2810(西米普利单抗(cemiplimab))、bgb-108、帕洛利单抗(prolgolimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、多塔利单抗(dostarlimab)、瑞弗利单抗(retifanlimab)、萨善利单抗(sasanlimab)、派安普利单抗(penpulimab)、cs1003、hlx10、sct-110a、赛帕利单抗(zimberelimab)、巴替利单抗(balstilimab)、杰诺单抗(genolimzumab)、bi754091、西利单抗(cetrelimab)、ybl-006、batl306、hx008、布格利单抗(budigalimab)、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103和hab21。在一个具体方面，pd-1结合拮抗剂为mdx-1106(纳武单抗)。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗(lambrolizumab))。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为pd-l2融合蛋白，例如，amp-224。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为medi-0680。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为pdr001(斯巴达珠单抗)。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为regn2810(西米普利单抗)。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为bgb-108。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为帕洛利单抗。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为卡瑞利珠单抗。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为信迪利单抗。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为替雷利珠单抗。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为特瑞普利单抗。其他额外的示例性pd-1结合拮抗剂包括bion-004、cb201、aunp-012、adg104和lbl-006。121.术语″抗pd-1拮抗剂抗体″是指能够以足够的亲和力结合pd-1从而基本上或完全抑制pd-1的生物活性的抗体或其抗原结合片段或变体。例如，抗pd-1拮抗剂抗体可降低、阻断、抑制、消除或干扰由pd-1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如pd-l1和/或pd-l2)的相互作用产生的信号传导的分子。本领域普通技术人员将理解，在一些情况下，抗pd-1拮抗剂抗体可以拮抗一种p-1活性而不影响另一种pd-1活性。例如，用于本文所述的某些方法或用途中的抗pd-1拮抗剂抗体为应答其结合配偶体之一(例如，pd-l1或pd-l2)而拮抗pd-1活性但不影响或最小程度地影响任何其他pd-1相互作用的抗pd-1拮抗剂抗体。在一方面，例如，如通过放射免疫测定法(ria)所测得，抗pd-1拮抗剂抗体与不相关的非pd-1蛋白的结合程度小于该抗体与pd-1结合程度的约10％。在某些方面，与pd-1结合的抗pd-1拮抗剂抗体的解离常数(kd)为≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm或≤0.001nm(例如，10-8m或更小，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)。在某些方面，抗pd-1拮抗剂抗体与在来自不同物种的pd-1之间保守的pd-1表位或允许跨物种反应性的pd-1上的表位结合。在一方面，抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗(先前称为派姆单抗)。在一方面，抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗。122.术语″pd-l1结合拮抗剂″是指降低、阻断、抑制、消除或干扰由pd-l1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如pd-1和/或b7-1)相互作用产生的信号传导的分子。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抑制pd-l1与其结合配偶体的结合的分子。在具体方面，pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1至pd-1和/或b7-1的结合。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂包括抗pd-l1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他降低、阻断、抑制、消除或干扰由pd-l1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如pd-1和/或b7-1)相互作用产生的信号转导的分子。在一种情况下，pd-l1结合拮抗剂减少由或通过t淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过pd-l1的信号传导所介导的负共刺激信号，从而使功能障碍的t细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的响应)。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂与pd-l1结合。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抗pd-l1抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)。示例性抗pd-l1拮抗剂抗体包括阿特珠单抗、mdx-1105、medi4736(德瓦鲁单抗(durvalumab))、msb0010718c(阿维单抗(avelumab))、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗(envafolimab)、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗(cosibelimab)、洛达利单抗(lodapolimab)、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007和hs-636。在一些方面，抗pd-l1抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、medi4736(德瓦鲁单抗)或msb0010718c(阿维单抗)。在一个具体方面，pd-l1结合拮抗剂为mdx-1105。在另一具体方面，pd-l1结合拮抗剂为medi4736(德瓦鲁单抗)。在另一具体方面，pd-l1结合拮抗剂为msb0010718c(阿维单抗)。在其他方面，pd-l1结合拮抗剂可以是小分子，例如，gs-4224、incb086550、max-10181、incb090244、ca-170或absk041，其在一些情况下可以口服施用。其他示例性pd-l1结合拮抗剂包括ava-004、mt-6035、vxm10、lyn192、gb7003和js-003。在优选的方面，pd-l1结合拮抗剂为阿特珠单抗，以tecentriqtm销售。阿特珠单抗在以下文献中描述：who药物信息(国际药用物质非
专利名称：：)，提议的inn：清单112，第28卷，第4期，在2015年1月16日发表(见第485页)。在另一具体方面，抗pd-l1抗体为msb0015718c。123.术语″抗pd-l1拮抗剂抗体″是指能够以足够的亲和力结合pd-l1从而基本上或完全抑制pd-l1的生物活性的抗体或其抗原结合片段或变体。例如，抗pd-l1拮抗剂抗体可降低、阻断、抑制、消除或干扰由pd-l1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如pd-1和/或b7-1)的相互作用产生的信号传导的分子。本领域普通技术人员将理解，在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体可以拮抗一种p-l1活性而不影响另一种pd-l1活性。例如，用于本文所述的某些方法或用途中的抗pd-l1拮抗剂抗体为应答其结合配偶体之一(例如，pd-1或b7-1)而拮抗pd-l1活性但不影响或最小程度地影响任何其他pd-l1相互作用的抗pd-l1拮抗剂抗体。在一方面，例如，如通过放射免疫测定法(ria)所测得，抗pd-l1拮抗剂抗体与不相关的非pd-l1蛋白的结合程度小于该抗体与pd-l1结合程度的约10％。在某些方面，与pd-l1结合的抗pd-l1拮抗剂抗体的解离常数(kd)为≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm或≤0.001nm(例如，10-8m或更小，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)。在某些方面，抗pd-l1拮抗剂抗体与在来自不同物种的pd-l1之间保守的pd-l1表位或允许跨物种反应性的pd-l1上的表位结合。在一方面，抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。124.术语″pd-l2结合拮抗剂″是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由pd-l2与其一种或多种结合配偶体(诸如pd-1)的相互作用产生的信号传导的分子。pd-l2(程序性死亡配体2)在本领域中也称为″程序性细胞死亡1配体2″、″pdcd1lg2″、″cd273″、″b7-dc″、″btdc″和″pdl2″。示例性人pd-l2示出在uniprotkb/swiss-prot登录号q9bq51中。在一些情况下，pd-l2结合拮抗剂为抑制pd-l2与其结合配偶体中的一者或多者的结合的分子。在具体方面，pd-l2结合拮抗剂抑制pd-l2与pd-1的结合。示例性pd-l2拮抗剂包括抗pd-l2抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他降低、阻断、抑制、消除或干扰由pd-l2与其结合配偶体(诸如pd-1)中的一者或多者相互作用产生的信号传导的分子。在一方面，pd-l2结合拮抗剂减少由t淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的或通过其表达的负共刺激信号，该表面蛋白通过pd-l2介导的信号传导使功能障碍的t细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的反应)。在一些方面，pd-l2结合拮抗剂与pd-l2结合。在一些方面，pd-l2结合拮抗剂为免疫粘附素。125.pd-1轴结合拮抗剂的其他实例包括西米普利单抗、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、斯巴达珠单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-110a、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、cx-072、imc-001、kl-a167、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、gs-4224、incb086550、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、max-10181、rc98、bion-004、am0001、cb201、enum244c8、enum388d4、aunp-012、sti-1110、adg104、ak-103、lbl-006、hab21、ava-004、pdl-gex、incb090244、kd036、ky1003、lyn192、mt-6035、vxm10、ybl-007、absk041、gb7003、js-003和hs-636。126.出于本文的目的，″阿特珠单抗″为fc工程化的、人源化的、非糖基化的igg1κ免疫球蛋白，其结合pd-l1并且包含seqidno：28的重链序列和seqidno：29的轻链序列。阿特珠单抗在重链上的位置297处包含单个氨基酸取代(天冬酰胺到丙氨酸)(n297a)，使用fc区氨基酸残基的eu编号，这导致与fc受体结合最小的非糖基化抗体。阿特珠单抗也在以下文献中描述：who药物信息(国际药用物质非
专利名称：：)，提议的inn：清单112，第28卷，第4期，在2015年1月16日发表(见第485页)。127.如本文所用，″帕博利珠单抗″为针对人细胞表面受体pd-1的重组人源化单克隆igg4抗体。帕博利珠单抗也在以下文献中描述：who药物信息(国际药用物质非
专利名称：：)，提议的inn：清单72，第28卷，第3期，在2014年发表(见第407页)。128.如本文所用，″替瑞利尤单抗″为在开放单克隆技术(omt)大鼠中由完全人igg1/κmab衍生的，其结合tigit并包含seqidno：33的重链序列和seqidno：34的轻链序列。替瑞利尤单抗在fc结构域中包含两个n连接的糖基化位点(n306)。替瑞利尤单抗也在以下文献中描述：who药物信息(国际药用物质非
专利名称：：)，提议的inn：清单117，第31卷，第2期，在2017年7月7日发表(见第343页)。129.如本文所用，″贝伐单抗″为识别所有vegf同工型的重组人源化单克隆抗体，其在以下文献中描述：who药物信息(国际药用物质非
专利名称：：)，提议的inn：清单83，第14卷，第2期，在2000年发表(见第107页)。贝伐单抗包含seqidno：x的重链可变区序列和seqidno：x的轻链可变区序列。130.术语″抗tigit拮抗剂抗体″是指能够以足够的亲和力结合tigit从而基本上或完全抑制tigit的生物活性的抗体或其抗原结合片段或变体。例如，抗tigit拮抗剂抗体可以阻断通过pvr、pvrl2和/或pvrl3的信号传导，从而将由t细胞进行的功能性应答(例如，增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)从功能障碍状态恢复到抗原刺激。例如，抗tigit拮抗剂抗体可以阻断通过pvr的信号传导，而不影响pvr-cd226相互作用。本领域普通技术人员将理解，在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体可以拮抗一种tigit活性而不影响另一种tigit活性。例如，用于本文所述的某些方法或用途中的抗tigit拮抗剂抗体是响应pvr相互作用、pvrl3相互作用或pvrl2相互作用之一而拮抗tigit活性的抗tigit拮抗剂抗体，例如，不影响或最小程度地影响任何其他tigit相互作用。在一个方面，例如如通过放射免疫测定(ria)所测得的，抗tigit拮抗剂抗体与不相关的非tigit蛋白的结合程度小于所述抗体与tigit结合程度的约10％。在某些方面，与tigit结合的抗tigit拮抗剂抗体的解离常数(kd)为≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm或≤0.001nm(例如，10-8m或更小，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)。在某些方面，抗tigit拮抗剂抗体结合在来自不同物种的tigit之间保守的tigit表位或允许跨物种反应性的tigit上的表位。在一些方面，抗tigit结合抗体具有完整的fc介导的效应子功能(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗(vibostolimab)、etigilimab、eos084448或tj-t6)。在一些方面，抗tigit结合抗体具有增强的fc介导的效应子功能(例如，sgn-tgt)。在其他方面，抗tigit结合抗体缺乏fc介导的效应子功能(例如，domvanalimab、bms-986207、asp8374或com902)。在一些方面，抗tigit结合抗体为igg1类抗体(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、domvanalimab、bms-986207、etigilimab、bgb-a1217、sgn-tgt、eos084448(eos-448)、tj-t6或ab308)。在其他方面，抗tigit结合抗体为igg4类抗体(例如，asp8374或com902)。在一方面，抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。131.如本文所用，″施用″意为向受试者给予化合物(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体)、vegf拮抗剂或化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))或组合物(例如，药物组合物，例如，包括抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体)、化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星))、抗体-药物缀合物(adc)(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或集落刺激因子(csf)(例如，乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭(filgrastim)或沙格司亭(sargramostim)))剂量的方法。本文所述方法中使用的化合物和/或组合物可以经下列途径施用：例如，静脉内(例如，通过静脉内输注)、皮下、肌内、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、局部、瘤内、腹腔内、结膜下、囊内、粘膜、心包内、脐内、眼内、经口、局部、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳霜或以脂质组合物。施用方法可以根据多种因素而变化(例如，待施用的化合物或组合物以及待治疗的病症、疾病或疾患的严重程度)。132.″固定的″或″固定″剂量的治疗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体)、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭))是指向患者施用而不考虑患者的体重或体表面积(bsa)。因此，固定的或固定剂量不是以mg/kg剂量或mg/m2剂量提供，而是以治疗剂的绝对量(例如，以mg计的治疗剂的绝对量)提供。133.如本文所用，术语″治疗″(″treatment″，″treating″)是指被设计为在临床病理过程中改变被治疗的个体或细胞的自然进程的临床干预。理想的治疗效果包括延缓或降低疾病进展速度、减缓或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如，如果减轻或消除了与癌症有关的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞的增殖(或破坏)、减轻疾病所致的症状、提高患有该疾病的人的生活质量、减少治疗疾病、延缓疾病进展所需的其他药物的剂量和/或延长个体的存活，则成功地″治疗″了个体。例如，治疗包括用有效量的治疗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂。或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭))或治疗剂的组合进行有效的癌症治疗。本文中的治疗尤其包括辅助疗法、新辅助疗法、非转移性癌症疗法(例如，局部晚期癌症疗法)和转移性癌症疗法。治疗可以是一线治疗(例如，患者可能之前未治疗或不曾接受过先前全身性疗法)，或者二线或后续治疗。134.如本文所用，″与......组合″或″与......协同″是指除了另一种治疗方式之外还施用一种治疗方式，例如，包括施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭)和抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的治疗方案。这样，″与......组合″是指在向患者施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一种治疗方式。135.与一种或多种其他药物″同时″施用的药物是在同一治疗周期内，在与一种或多种其他药物的治疗的同一天，以及任选地与一种或多种其他药物同时施用。例如，对于每3周给予的癌症治疗，同时施用的药物各自在3周周期的第1天施用。136.如本文所用，术语″围手术期治疗″是指在手术之前和之后施用的治疗。围手术期治疗可以包括在手术(例如，膀胱切除术)前施用新辅助疗法和在手术后施用疗法(例如，辅助疗法)。例如，围手术期治疗可以包括在诊断之后且在手术(例如，膀胱切除术)之前(例如，大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、12、13、14、15周或更久之前)施用的新辅助疗法(例如，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂新辅助疗法)和在手术后(例如，手术后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、12、13、14、15周或更长时间)的疗法(例如，辅助疗法(例如，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂辅助疗法))。137.″疾患″或″疾病″为将受益于治疗的任何病症，包括但不限于，与某种程度的异常细胞增殖相关的疾患，例如癌症。138.免疫功能障碍中的″功能障碍″一词是指对抗原刺激的免疫应答降低的状态。139.如本文所用的术语″功能障碍″还包括对抗原识别的难治性(refractory)或无应答性，具体而言，将抗原识别转化为下游t细胞效应子功能(诸如增殖、细胞因子(例如，γ干扰素)的产生和/或靶标细胞杀伤)的能力受损。140.术语″癌症″和″癌性″是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。癌症包括实体瘤癌症和非实体瘤癌症以及局部晚期或转移性癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体示例包括但不限于，尿路上皮癌(uc)，包括局部晚期和转移性uc(muc)、膀胱癌(例如，肌层浸润性膀胱癌(mibc)和非肌层浸润性膀胱癌(nmibc)，例如，bcg难治性nmibc)、mibc尿路上皮膀胱癌(ubc)；肾脏或肾癌(例如，肾细胞癌(rcc))；泌尿道癌；肺癌，诸如小细胞肺癌(sclc)(其包括广泛期sclc(es-sclc))、非小细胞肺癌(nsclc)(其包括鳞状nsclc或非鳞状nsclc，包括局部晚期不可切除的nsclc(例如iiib期nsclc)或复发性或转移性nsclc(例如iv期nsclc))、肺腺癌或鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌(例如，肺鳞状细胞癌))；胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌(pdac)，例如，转移性pdac)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn和头颈鳞状细胞癌(hnscc)；卵巢癌(oc)；食管癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gc)(例如，胃食管连接部(gej)癌症或胃部癌症，包括胃肠道癌和胃肠道间质癌；胶质母细胞瘤；泌尿道癌；肝癌；乳腺癌，例如，her2 乳腺癌和三阴性乳腺癌(tnbc(例如，早期tnbc(etnbc)，其为雌激素受体阴性(er-)、孕激素受体阴性(pgr-)和her2阴性(her2-))；前列腺癌，诸如去势抵抗性前列腺癌(crpc)；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌或胃部癌症，包括胃肠道癌和胃肠道间质癌；胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌(pdac))；胶质母细胞瘤；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；卵巢癌；肝脏癌症(例如，肝细胞癌(hcc)，例如，局部晚期或转移性hcc和/或不可切除的hcc)；肝癌；结肠癌；直肠癌；结直肠癌(crc；例如，具有微卫星稳定(mss)和微卫星不稳定性(msi)低(msi-low)的crc)；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；肛门癌；阴茎癌；黑色素瘤，包括浅表扩散黑色素瘤、恶性雀斑黑色素瘤、肢端黑色素瘤和结节性黑色素瘤；多发性骨髓瘤和b细胞淋巴瘤(包括低级别/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(nhl)；小淋巴细胞(sl)nhl；中级别/滤泡性nhl；中级别弥漫性nhl；高级别免疫母细胞nhl；高级别成淋巴细胞nhl；高级别小无裂细胞nhl；大体积疾病nhl；套细胞淋巴瘤；aids相关淋巴瘤；和华氏巨球蛋白血症)；慢性淋巴细胞白血病(cll)；急性淋巴细胞白血病(all)；急性骨髓性白血病(aml)；毛细胞白血病；慢性粒细胞白血病(cml)；移植后淋巴组织增生性疾患(ptld)；和骨髓增生异常综合征(mds)，以及与母斑病(phakomatoses)、水肿(诸如与脑肿瘤相关的水肿)、meigs综合征、脑癌、头颈癌和相关转移相关的异常血管增生。141.如本文所用，术语″持续性宫颈癌″是指在先前疗法之后尚未变得不可检测或良性的宫颈癌。142.如本文所用，″ivb期宫颈癌″是指使用宫颈癌分期系统(例如，国际妇产科联合会(figo)分期系统)分类为如此的宫颈癌。在一些方面，如果宫颈癌已转移至远处器官(包括脾或肝的实质)或腹股沟和腹外淋巴结，则将宫颈癌分类为ivb期。143.如本文所用，术语″复发性宫颈癌″是指在用手术、放射疗法和/或化学疗法进行初始治疗后已检测到或已复发的宫颈癌。144.术语″tnbc″是指缺乏er、pr和her2表达的乳腺癌。术语″etnbc″是指t2-4dtnbc(例如，ct2-ct4、cn0-cn3和cm0)。145.头颈癌包括始于上呼吸消化道黏膜表面并影响口腔、口咽、喉、下咽和鼻咽的癌症。146.如本文所用，″尿路上皮癌″和″uc″是指通常发生在泌尿系统中的一种癌症类型，包括肌层浸润性膀胱癌(mibc)和肌层浸润性泌尿道尿路上皮癌(utuc)。uc在本领域中也称为移行细胞癌(tcc)。147.术语″肿瘤″是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性还是良性，以及所有前癌性和癌性细胞和组织。术语″癌症″、″癌性″、″细胞增生性疾患″、″增生性疾患″和″肿瘤″在本文中并不互相排斥。148.如本文所用，″肿瘤细胞″是指存在于肿瘤或其样品中的任何肿瘤细胞。使用本领域已知的和/或本文所述的方法，可以将肿瘤细胞与可能存在于肿瘤样品中的其他细胞，例如基质细胞和肿瘤浸润免疫细胞区分开来。149.″肿瘤免疫″是指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。因此，作为治疗概念，当这种逃避被减弱，并且肿瘤被免疫系统识别和攻击时，肿瘤免疫被″治疗″。肿瘤识别的实例包括肿瘤结合、肿瘤缩小和肿瘤清除。150.如本文所用，″转移″是指癌症从其原发部位扩散到身体的其他部位。癌细胞可以脱离原发肿瘤，渗入淋巴管和血管，在血流中循环，并在身体其他部位的正常组织的远处病灶中生长(转移)。转移可以是局部的或远处的。转移是一个连续的过程，取决于肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，穿过血流，并在远处停止。在新部位，细胞建立血液供应，并可以生长形成危及生命的肿块。肿瘤细胞内的刺激性和抑制性分子通路调节这种行为，并且肿瘤细胞与远处宿主细胞之间的相互作用也很重要。151.如本文所用，术语″细胞毒性剂″是指对细胞有害(例如，造成细胞死亡或损毁、抑制增殖或以其他方式抑制或阻止细胞功能)的任何试剂。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；化疗剂或药物(例如，甲氨蝶呤、多柔比星、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、依托泊苷)、多柔比星、美法仑、丝裂霉素c、苯丁酸氮芥、道诺霉素或其他嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段诸如溶核酶；抗生素；和毒素诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体；以及以下公开的各种抗肿瘤或抗癌药。示例性细胞毒性剂可以选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、拓扑异构酶ii抑制剂、抗代谢药、拓扑异构酶i抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、ldh-a抑制剂；脂肪酸生物合成抑制剂；细胞周期信号传导抑制剂；hdac抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。在一种情况下，细胞毒性剂为铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)。在一种情况下，细胞毒性剂为egfr的拮抗剂，例如，n-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(例如，厄洛替尼(erlotinib))。在一种情况下，细胞毒性剂为raf抑制剂，例如，braf和/或craf抑制剂。在一种情况下，raf抑制剂为维罗非尼(vemurafenib)。在一种情况下，细胞毒性剂为pi3k抑制剂。152.″化疗剂″包括可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的示例包括厄洛替尼(基因泰克/osipharm.)、硼替佐米(干禧制药(millenniumpharm.))、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢子酰胺a、卡非佐米、17-aag(格尔德霉素)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶a(ldh-a)、氟维司群(阿斯利康(astrazeneca))、舒尼替布(辉瑞(pfizer)/sugen)、来曲唑(诺华(novartis))、甲磺酸伊马替尼(诺华)、非那沙酯(诺华)、奥沙利铂(赛诺菲(sanofi))、5-fu(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，惠氏(wyeth))、拉帕替尼(gsk572016，葛兰素史克(glaxosmithkline))、罗纳法米(lonafamib)(sch66336)、索拉非尼(拜耳实验室(bayerlabs))、吉非替尼(阿斯利康)、ag1478；烷化剂诸如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷类，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯类(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素；卡利他汀(callystatin)；cc-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5α-还原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)、多拉他汀(dolastatin)；阿地白介素、滑石、杜卡霉素(包括合成类似kw-2189和cb1-tm1)；五加苷素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、氯苯哌嗪、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracilmustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫斯汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1i和加利车霉素ω1i(angewchem.intl.ed.engl.199433：183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素a；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；艾司米星；以及新抑癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关的发色蛋白烯二炔类抗生素发色团；阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-叠氮-5-氧代-l-正亮氨酸、(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉合-多柔比星和脱氧多柔比星、表柔比星、伊索比星、伊达比星、马塞罗霉素(marcellomycin)；丝裂霉素，诸如丝裂霉素c、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、甲基丝裂霉素、嘌呤霉素、三铁多柔比星(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲佐菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星；抗代谢药，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲蝶呤；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟啶、依诺他宾、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素类药物，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；亚胺醌；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵；埃博霉素；乙环氧啶；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基肼；甲基苄肼；多糖复合物(美国俄勒冈州尤金市的jhs天然产物公司(jhsnaturalproducts，eugene，oreg.))；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；裂裥菌素(sizofuran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″‑三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(尤其是t-2毒素、维拉库林a(verracurina)、漆斑菌素a和蛇形菌素(anguidine))；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(″ara-c″)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷(紫衫类药物)，例如(紫杉醇；新泽西州普林斯顿的百时美施贵宝癌症专科(bristol-myerssquibboncology，princeton，n.j.)、(不含氢化蓖麻油(cremophor))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(例如，纳米颗粒白蛋白工程化改造的紫杉醇(nab-紫杉醇))(伊利诺伊州邵伯克的美国制药伙伴公司(americanpharmaceuticalpartners，schaumberg，ill.))和(多西紫杉醇、多西他赛；赛诺菲-安万特(sanofi-aventis))；苯丁酸氮芥；(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；(长春瑞滨)；诺万隆(novantrone)；替尼泊苷；依达曲塞；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨伊班膦酸盐；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；维甲酸类，诸如视黄酸；以及以上任一项的药用盐、酸和衍生物。153.化疗剂还包括(i)起到调节或抑制激素作用于肿瘤作用的抗激素剂，诸如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(serm)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘氧芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、ly117018、奥那司酮和(枸橼酸托瑞米芬)；(ii)抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制剂，其可调节肾上腺的雌激素产生，例如4(5)-咪唑类、氨基戊二酰亚胺、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦；辉瑞)、福美他尼(formestanie)、法曲唑、(伏罗唑)、(来曲唑；诺华)和(阿那曲唑；阿斯利康)；(iii)抗雄激素类，诸如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；布舍瑞林、曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、所有反式维甲酸、芬维a胺以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂(例如，间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂，诸如af-802(也称为ch-5424802或艾乐替尼(alectinib))；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些抑制受异常细胞增殖牵连的信号传导通路中的基因表达的寡核苷酸，诸如，例如pkc-α、ralf和h-ras；(vii)核酶，诸如vegf表达抑制剂(例如，)和her2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如和ril-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如rmrh；和(ix)以上任一项的药用盐、酸和衍生物。154.化疗剂还包括″铂类″化疗剂，本文也称为″铂剂″，其包含含有铂作为分子的组成部分的有机化合物。通常，铂类化疗剂为铂的配位络合物。铂类化疗剂在本领域中有时被称为″铂类药″。铂类化疗剂的示例包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin，)、脂铂(lipoplatin)和沙铂(satraplatin)。铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)可以与一种或多种额外化疗剂组合施用，该额外化疗剂为例如核苷类似物(例如，吉西他滨)、抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)。155.术语″符合用铂类化疗治疗的条件″是指受试者符合用铂类化疗进行治疗的条件，无论是根据主治临床医生的判断，还是根据本领域已知的铂类化疗的制定标准。156.化疗剂还包括″非铂类化疗剂″，如本文所用，其是指非″铂类″的化疗剂。如本文所用，术语″非铂类化疗剂″与″非铂剂″可互换使用。示例性的非铂类化疗剂包括抗代谢药(例如，培美曲塞和吉西他滨)、拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331)、紫杉烷(例如，紫杉醇(例如，白蛋白工程化改造的紫杉醇，也称为纳米颗粒-白蛋白结合的紫杉醇(nab-紫杉醇))、多西他赛(docetaxel)、拉罗他赛(larotaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)、米拉他赛(milataxel)、特塞他赛(tesetaxel)和/或orataxel)。示例性的非铂类化疗剂还包括烷化剂(例如，环磷酰胺)。157.如本文所用，″核苷类似物″是指包括核酸类似物和糖的核苷。核苷类似物可以起到抗代谢药的作用。示例性核苷类似物包括但不限于吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨(fludarabine)和克拉屈滨(cladribine)。158.如本文所用，″紫杉烷″为可与微管蛋白结合、促进微管组装和稳定化和/或防止微管解聚的二萜。本文包括的紫杉烷包括紫杉类药物10-脱乙酰浆果赤霉素iii和/或其衍生物。示例性紫杉烷包括但不限于，紫杉醇(即，cas#33069-62-4)、多西他赛(即，cas#114977-28-5)、拉罗他赛、卡巴他赛、米拉他赛、泰塞他赛和/或orataxel。在一些方面，紫杉烷为白蛋白包被的纳米颗粒(例如，nab-紫杉醇，即和/或nab-多西他赛，abi-008)。在一些方面，紫杉烷为nab-紫杉醇在一些方面，紫杉烷配制在中(例如，)和/或吐温诸如聚山梨醇酯80中(例如，)。在一些方面，紫杉烷为脂质体包封的紫杉烷。在一些方面，紫杉烷为紫杉烷的前药形式和/或缀合形式(例如，与紫杉醇、紫杉醇聚苯胺和/或碳酸亚油酯-紫杉醇共价缀合的dha)。在一些方面，紫杉醇配制为基本上不含表面活性剂(例如，在不存在cremaphor和/或吐温的情况下，诸如紫杉醇)。159.如本文所用，″抗代谢药″为干扰和抑制(全部地或部分地)细胞(例如，癌细胞)内的内源性(正常)代谢过程的化疗剂。抗代谢药包括吉西他滨、培美曲塞、卡培他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、克拉屈滨、巯嘌呤和普拉曲沙(pralatrexate)。160.化疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、氯苯氨啶(metoprine)、环孢菌素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活bcg、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨、克罗拉滨(clofarabine)、达依泊汀α(darbepoetinalfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、依泊汀α(epoetinalfa)、厄洛替尼、非格司亭、醋酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑、美司钠(mesna)、甲氧沙林、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸钠(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、乙二醇化非格司亭、培美曲塞二钠、光辉霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimersodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭、替莫唑胺(temozolomide)、vm-26、6-tg、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸(tretinoin)、atra、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronicacid)及其药用盐。161.化疗剂还包括氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)、醋酸可的松(cortisoneacetate)、巯氢可的松(tixocortolpivalate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、曲安奈德醇(triamcinolonealcohol)、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟轻松(fluocinonide)、醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸钠(betamethasonesodiumphosphate)、地塞米松(dexamethasone)、地塞美松磷酸钠(dexamethasonesodiumphosphate)、氟可龙(fluocortolone)、氢化可的松-17-丁酸酯(hydrocortisone-17-butyrate)、氢化可的松-17-戊酸酯(hydrocortisone-17-valerate)、阿氯米松双丙酸酯(aclometasonedipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasonevalerate)、倍他米松二丙酸酯(betamethasonedipropionate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他酮-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他索-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)、氟甲龙己酸酯(fluocortolonecaproate)、氟甲龙新戊酸酯(fluocortolonepivalate)和醋酸氟泼尼定(fluprednideneacetate)；免疫选择性抗炎肽(imsaid)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(feg)及其d-异构体(feg)(imulanbiotherapeutics，llc)；抗风湿药，诸如硫唑嘌呤、环孢菌素(环孢菌素a)、d-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特米诺环素(leflunomideminocycline)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)，肿瘤坏死因子α(tnfα)阻断剂，诸如依那西普(enbrel)、英夫利昔单抗(remicade)、阿达木单抗(humira)、赛妥珠单抗(cimzia)、戈利木单抗(simponi)、白介素1(il-1)阻滞剂诸如阿那白滞素(kineret)、t细胞共刺激阻滞剂诸如阿巴西普(orencia)、白介素6(il-6)阻滞剂诸如托珠单抗白介素13(il-13)阻滞剂诸如来瑞珠单抗(lebrikizumab)；干扰素α(ifn)阻滞剂，诸如罗利珠单抗(rontalizumab)；β7整联蛋白阻滞剂诸如rhumabβ7；ige途径阻滞剂，诸如抗m1引物；分泌的同源三聚体lta3和膜结合异源三聚体ltal/β2阻滞剂，诸如抗淋巴毒素α(lta)；放射性同位素(例如at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；杂项研究试剂，诸如硫铂、ps-341、苯丁酸酯、et-18-och3或法呢基转移酶抑制剂(l-739749，l-744832)；多酚，诸如槲皮素、白藜芦醇、白皮杉醇、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechinegallate)、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(dronabinol，)；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇；秋水仙碱；桦木酸；乙酰喜树碱、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟贝沙罗汀双膦酸盐，例如氯膦酸盐(诸如或)、依替膦酸盐ne-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐阿仑膦酸盐帕米膦酸盐替罗膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐和表皮生长因子受体(egf-r)；疫苗，诸如疫苗；哌氟膦(perifosine)、cox-2抑制剂(例如塞来昔布或依托昔布)、蛋白体抑制剂(例如ps341)；cci-779；替吡法尼(tipifarnib)(r11577)；奥拉非尼(orafenib)、abt510；bcl-2抑制剂，诸如奥利美森钠(oblimersensodium)匹杉琼(pixantrone)；法呢基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafarnib)(sch6636，sarasartm)；以及上述任何的药用盐、酸或衍生物；以及上述两个或多个的组合，诸如chop，即环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的联合疗法的缩写；和folfox，即奥沙利铂(eloxatintm)联合5-fu和亚叶酸的治疗方案的缩写。162.化疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。nsaid包括环氧化酶的非选择性抑制剂。nsaid的具体示例包括阿司匹林、丙酸衍生物(诸如布洛芬、芬诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪和萘普生)、乙酸衍生物(诸如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸)、烯醇酸衍生物(诸如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康和氯诺昔康)、芬那酸衍生物(诸如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟苯那酸、甲苯磺那酸)和cox-2抑制剂(诸如塞来昔布、依托考昔、鲁美昔布、派瑞昔布、罗非考昔和伐地昔布)。nsaid可适用于减轻病症的症状，所述病症诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、莱特(reiter)综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤、发热、肠梗阻和肾绞痛引起的轻度至中度疼痛。163.化疗剂还包括″egfr抑制剂″，是指与egfr结合或直接相互作用并且阻止或降低其信号传导活性的化合物，并且替代地称为″egfr拮抗剂″。此类试剂的示例包括与egfr结合的小分子。egfr拮抗剂包括小分子，例如美国专利号5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498，以及以下pct出版物：wo98/14451、wo98/50038、wo99/09016和wo99/24037中所述描述的化合物。特定的小分子egfr拮抗剂包括osi-774(cp-358774，厄洛替尼，基因泰克/osipharmaceuticals)；pd183805(ci1033，2-丙烯酰胺，n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，辉瑞公司)；zd1839，吉非替尼(4-(3′‑氯-4′‑氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，阿斯利康)；zm105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，捷利康公司(zeneca))；bibx-1382(n8-(3-氯-4-氟-苯基)-n2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶基[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺，勃林格殷格翰(boehringeringelheim))；pki-166((r)-4-[4-[(1-苯乙基)氨基]-1h-吡咯烷酮[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(r)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯乙基)氨基]-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶)；cl-387785(n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；ekb-569(n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(惠氏)；ag1478(辉瑞)；ag1571(su5271；辉瑞)；双重egfr/her2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(gsk572016或n-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2(甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。[0164]化疗剂还包括″酪氨酸激酶抑制剂″，包括上段所述的egfr靶向药物；胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂，包括间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂，例如af-802(也称为ch-5424802或艾乐替尼)、asp3026、x396、ldk378、ap26113、克唑替尼和色瑞替尼小分子her2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从武田制药公司(takeda)获得的tak165；cp-724，714，一种erbb2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(辉瑞和osi)；双重her抑制剂，诸如ekb-569(可从惠氏获得)，其可优先结合egfr但同时抑制过表达her2和egfr的细胞；拉帕替尼(gsk572016；可从葛兰素史克公司获得)，一种口服her2和egfr酪氨酸激酶抑制剂；pki-166(可从诺华公司获得)；泛her抑制剂，诸如卡那替尼(ci-1033；法玛西亚公司(pharmacia))；raf-1抑制剂，诸如可从isis制药公司获得的抑制raf-1信号传导的反义剂isis-5132；非her靶向的tk抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(可从葛兰素史克公司获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(可从辉瑞获得)；vegf受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(ptk787/zk222584，可从诺华/先灵公司(scheringag)获得)；mapk细胞外调节的激酶i抑制剂ci-1040(可从法玛西亚公司获得)；喹唑啉类，诸如pd153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如cgp59326、cgp60261和cgp62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶；姜黄素(二氟甲酰甲烷，4，5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸酪氨酸；pd-0183805(华纳-兰伯特公司(warner-lamber))；反义分子(例如与her编码核酸结合的分子)；喹噁啉类(美国专利号5,804,396)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利号5,804,396)；zd6474(阿斯利康)；ptk-787(诺华/先灵公司)；泛her抑制剂，诸如ci-1033(辉瑞)；affinitac(isis3521；isis/礼来制药公司(lilly))；甲磺酸伊马替尼pki166(诺华公司)；gw2016(葛兰素史克公司)；ci-1033(辉瑞)；ekb-569(惠氏)；塞马替尼(辉瑞)；zd6474(阿斯利康)；ptk-787(诺华/先灵公司)；inc-1c11(imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，)；或以下任何专利出版物中所述：美国专利号5,804,396、wo1999/09016(americancyanamid)、wo1998/43960(americancyanamid)、wo1997/38983(warnerlambert)、wo1999/06378(warnerlambert)、wo1999/06396(warnerlambert)、wo1996/30347(pfizer，inc)、wo1996/33978(zeneca)、wo1996/3397(zeneca)和wo1996/33980(zeneca)。[0165]术语″蒽环霉素″涉及化疗剂，为一种用于优选通过抑制拓扑异构酶ii中的dna重新结合来诱导细胞凋亡的抗癌剂。示例包括多柔比星(阿霉素)、道诺霉素(柔红霉素)、表柔比星、伊达比星、紫红霉素(rhodomycin)、吡柔比星、戊柔比星(valrubicin)、n-三氟乙酰多柔比星-14-戊酸、阿克拉霉素、吗啉代多柔比星(吗啉代-dox)、氰基吗啉代-多柔比星(氰基吗啉代-dox)、2-吡咯啉代-多柔比星(2-pdox)、5-亚氨基道诺霉素、米托蒽醌和阿克拉霉素a(阿柔比星(aclarubicin))。在一些方面，蒽环类抗生素与烷化剂组合施用，例如，多柔比星与环磷酰胺组合(用ac治疗)。[0166]如本文所用，″烷化剂″为通过将烷基连接至dna而引起dna损伤的化疗剂。烷化剂包括环磷酰胺和n，n′，n″‑三亚乙基硫代磷酰胺。[0167]″有效量″的化合物，例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体)、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭)，至少为实现所期望的治疗结果诸如特定疾病或疾患(例如癌症)的总生存期或无进展生存期的可测量增加的最低量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体在受试者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。对于预防用途，有益或预期结果包括诸如消除或降低风险，减轻严重程度或延迟疾病发作，其包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及在疾病发展过程中出现的中间病理表型。对于治疗性用途，有益或期望的结果包括临床结果，诸如降低由疾病引起的一种或多种症状(例如，癌症相关疼痛、有症状的骨骼相关事件(sse)的减少或延迟，根据欧洲癌症研究和治疗组织生活质量调查问卷(eortcqlq-c30)的症状(例如，疲劳、恶心、呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻或身体情绪、认知或社交机能的一般水平)的减少，通过例如10点疼痛严重程度(在其最坏情况下测量)数字分级量表(nrs)衡量的疼痛的减轻)，提高患有该疾病的人的生活质量，减少治疗疾病所需的其他药物的剂量，诸如经由靶向来增强另一种药物的效果，延迟疾病的进展(例如，无进展生存期或影像学无进展生存期(rpfs))，延迟确凿无疑的临床进展(例如，癌症相关的疼痛进展、有症状的骨骼相关事件、东部合作组肿瘤学组(ecog)体能状态(ps)的恶化(例如，疾病如何影响患者的日常生活能力)，以及/或开始下一次全身性抗癌疗法)，和/或延长生存期。在癌症或肿瘤的情况下，有效量的药物可能减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在某种程度上减慢或预期停止)癌细胞浸润进入周围器官中；抑制(即在某种程度上减慢并预期停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤的生长；以及/或在某种程度上减轻与疾患有关的一种或多种症状。有效量可以一次或多次施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量为足以直接或间接地进行预防或治疗的量。如在临床背景中所理解的，与另一药物、化合物或药物组合物结合可以达到或不能达到有效量的药物、化合物或药物组合物。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑″有效量″，并且如果与一种或多种其他试剂结合可以获得或实现预期结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。在一些方面，有益或期望的结果为根据健康相关生活质量(hrqol)调查问卷的与肺癌相关的症状减少，如通过肺癌症状(silc)量表(例如，咳嗽、呼吸困难和胸痛的到恶化的时间(ttd))和/或延迟到肺特异性抗原进展的时间)所评定。[0168]″免疫原性″是指特定物质引发免疫应答的能力。肿瘤是免疫原性的，并且提高肿瘤免疫原性有助于通过免疫应答清除肿瘤细胞。增强肿瘤免疫原性的示例包括但不限于用tigit和/或pd-l1拮抗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体和/或抗pd-l1抗体)治疗。[0169]″个体应答″或″应答″可以使用任何指示对受试者有益的终点来评定，包括但不限于，(1)在一定程度上抑制疾病进展(例如，癌症进展，该癌症例如肺癌(例如，小细胞肺癌(sclc)，其包括广泛期sclc(es-sclc)；非小细胞肺癌(nsclc)，其包括鳞状nsclc或非鳞状nsclc，包括局部晚期不可切除的nsclc(例如，iiib期nsclc)或复发性或转移性nsclc(例如，iv期nsclc)，肺腺癌)；uc，例如，膀胱癌(例如，mibc)、尿路上皮膀胱癌(ubc)；胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌(pdac)，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，肾细胞癌(rcc))；黑色素瘤；头颈癌(例如，头颈癌颈部鳞状细胞癌(hnscc))；卵巢癌(oc)；胃癌(gc)(例如，胃食管连接部(gej)癌症)；肝细胞癌(hcc)；结直肠癌(crc；例如，具有微卫星稳定(mss)和微卫星不稳定性(msi)低(msi-low)的crc)或乳腺癌(例如，her2 乳腺癌和三阴性乳腺癌(tnbc)，其为雌激素受体阴性(er-)、孕酮受体阴性(pgr-)和her2阴性(her2-)))，包括减慢和完全停止；(2)肿瘤尺寸减小；(3)抑制(即减少、减慢或完全停止)癌细胞浸润到邻近的外周器官和/或组织中；(4)抑制(即减少、减慢或完全停止)转移；(5)在一定程度上缓解与疾病或病症(例如，癌症)相关的一种或多种症状；(6)增加或延长生存期的长度，包括总生存期和无进展生存期；和/或(9)降低在治疗后给定时间点的死亡率。[0170]如本文所用，″病理完全缓解″(pcr)定义为完全切除标本中不存在残留浸润性癌的患者比例。在乳腺癌的背景下，″病理完全缓解″或″pcr″是指从乳房和淋巴结中根除肿瘤(ypt0/为ypn0)。[0171]如本文所用，在尿路上皮癌(uc)的背景下，″病理降级率″定义为在膀胱切除术时达到≤pt1pn0的患者比例。[0172]如本文所用，″完全缓解″或″cr″是指所有靶病灶的消失。[0173]如本文所用，″部分缓解″或″pr″是指以基线靶病灶的最长直径(sld)为参考，sld之和降低至少30％。[0174]如本文所用，″客观缓解率″(orr)是指完全缓解(cr)率与部分缓解(pr)率之和。[0175]如本文所用，″客观缓解持续时间″(dor)定义为从首次出现记录的客观缓解到疾病进展的时间，或在治疗的最后一次给药后30天内因任何原因死亡，以先发生者为准。[0176]″持续应答″是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续效果。例如，与给药阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以保持相同或更小。在一些方面，持续应答的持续时间至少与治疗持续时间相同，至少为治疗持续时间的1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍长度或更长。[0177]受试者对药物和治疗的″有效应答″或受试者的″应答性″和类似措词是指赋予处于患疾病或疾患诸如癌症的风险下或患有该疾病或疾患的受试者的临床或治疗有益效果。在一方面，这种益处包括以下一项或多项：延长生存期(包括总生存期和无进展生存期)；导致客观缓解(包括cr或pr)；或改善癌症的体征或症状。[0178]对治疗″没有有效应答″的受试者是指没有以下任一项的患者：延长生存期(包括总生存期和无进展生存期)；导致客观缓解(包括cr或pr)；或改善癌症的征兆或症状。[0179]术语″生存″是指患者仍然存活，且包括总生存期以及无进展生存期。[0180]如本文所用，″总生存期″和″os″是指从诊断日期或开始对疾病(例如，癌症)的治疗起，患者仍然存活的时间长度。例如，os可定义为从随机化到因任何原因死亡的时间。[0181]如本文所用，″总生存率″是指一组中在特定持续时间后，例如从诊断或治疗之时起六个月、1年或5年后，存活的受试者的百分比。[0182]如本文所用，″无复发生存期″(rfs)定义为从手术后第一周期的第1天到首次记录的疾病复发或任何原因导致的死亡的时间。[0183]如本文所用，″无事件生存期″(efs)定义为从随机化到以下任何事件(以先发生者为准)的时间：疾病进展(例如，由研究人员评定的排除手术的进展)；局部或远处疾病复发；或因任何原因死亡。[0184]如本文所用，″无进展生存期″(pfs)是指在治疗期间和治疗后，被治疗的疾病(例如，癌症)不恶化的时间长度。无进展生存期可包括患者已经历cr或pr的时间量，以及患者已经历疾病稳定的时间量。[0185]如本文所用，″疾病稳定″或″sd″是指以自治疗开始以来的最小sld作为参考，靶病灶既没有充分缩小以符合cr或pr，也没有充分增加以符合pd。[0186]如本文所用，″疾病进展″或″pd″是指以自治疗开始或一个或多个新病变的存在以来记录的最小sld为参考，靶病灶的最长直径之和(sld)增加至少20％。[0187]如本文所用，″主要病理缓解″(mpr)定义为在原发肿瘤的手术切除时，残留的活肿瘤≤10％。[0188]如本文所用，病症或疾病的″延迟进展″意指延缓、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推迟疾病或病症(例如，癌症)的发展。这种延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或待治疗的受试者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为受试者不会罹患该疾病。例如，在晚期癌症中，中枢神经系统(cns)转移的发展可能会延缓。[0189]如本文所用，术语″减少或抑制癌症复发″是指减少或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。[0190]″减少或抑制″是指引起整体降低20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多的能力。减少或抑制可以指被治疗的疾患(例如，癌症)的症状、转移灶的存在或尺寸，或原发性肿瘤的尺寸。[0191]″延长生存期″是指相对于未治疗的患者(例如，相对于未用药物治疗的患者)，或相对于不以指定水平表达生物标志物的患者和/或相对于使用批准的抗肿瘤剂治疗的患者，增加治疗患者的总生存期或无进展生存期。客观缓解是指可测量的缓解，包括cr或pr。[0192]术语″检测″(detecting，detection)在本文中以最广泛的意义使用以包括靶标分子的定性和定量测量。检测包括仅鉴定样品中靶分子的存在以及确定靶分子在样品中是否以可检测的水平存在。检测可以是直接的或间接的。[0193]如本文所用，″pd-l1阳性肿瘤细胞分数″为，在免疫组化(ihc)测定法例如使用抗体sp142、sp263、22c3或28-8对pd-l1染色的ihc测定法的背景下，在染色后，相对于样品中存在的所有活肿瘤细胞，以任何强度显示部分或完全膜染色(不包括细胞质染色)的活肿瘤细胞的百分比。因此，可以使用pd-l1ihcsp263(ventana)测定法，例如，通过公式pd-l1阳性肿瘤细胞分数＝(pd-l1阳性肿瘤数细胞)/(pd-l1阳性和pd-l1阴性肿瘤细胞的总数)来计算pd-l1阳性肿瘤细胞分数，其中pd-l1对肿瘤细胞和所有非肿瘤细胞(例如，肿瘤浸润性免疫细胞、正常细胞、坏死细胞和碎片)的细胞质染色被排除在评估和评分之外。应当理解，任何给定的诊断性pd-l1抗体可以对应于可用于得出pd-l1阳性肿瘤细胞分数的特定ihc测定方案和/或评分术语。例如，pd-l1阳性肿瘤细胞分数可以分别使用benchmarkultra上的检测、autostainerlink48上的envisionflex、benchmarkultra上的检测和放大或autostainerlink48上的envisionflex从用sp263、22c3、sp142或28-8染色的肿瘤细胞样品得出。在另一示例中，pd-l1阳性肿瘤细胞分数可以根据以上公式使用pd-l1ihc22c3pharmdx测定法(dako)计算。熟练技术人员将理解在ihc测定法中使用的不同pd-l1抗体之间的灵敏度可能不同。例如，只有满足1％tc或25％tc阈值(如分别通过用28-8或22c3和sp263染色所定义)的约64％的样品在使用sp142染色时满足阈值。hirsch等人，journalofthoraciconcology2016，12(2)：208-222。如本文所用，术语pd-l1阳性肿瘤细胞分数和″肿瘤比例得分″(tps)可互换使用。[0194]如本文所用，″ventanasp142ihc测定法″是根据ventanapd-l1(sp142)测定法包装插页(tucson，az：ventanamedicalsystems，inc.)执行的，其通过引用整体并入本文。[0195]如本文所用，″ventanasp263ihc测定法″是根据ventanapd-l1(sp263)测定法包装插页(tucson，az：ventanamedicalsystems，inc.)执行的，其通过引用整体并入本文。[0196]如本文所用，″pharmdx22c3ihc测定法″是根据pd-l1ihc22c3pharmdx包装插页(carpinteria，ca：dako，agilentpathologysolutions)执行的，其通过引用整体并入本文。[0197]如本文所用，″pharmdx28-8ihc测定法″是根据pd-l1ihc28-8pharmdx包装插页(carpinteria，ca：dako，agilentpathologysolutions)执行的，其通过引用整体并入本文。[0198]如本文所用，″肿瘤浸润免疫细胞″是指存在于肿瘤或其样品中的任何免疫细胞。肿瘤浸润免疫细胞包括但不限于肿瘤内免疫细胞、肿瘤周围免疫细胞、其他肿瘤基质细胞(例如，成纤维细胞)或其任何组合。此类肿瘤浸润免疫细胞可以是例如t淋巴细胞(诸如cd8 t淋巴细胞和/或cd4 t淋巴细胞)、b淋巴细胞或其他骨髓谱系细胞，包括粒细胞(例如，嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(例如，指状树突细胞)、组织细胞和自然杀伤细胞。[0199]如本文所用，术语″生物标志物″是指可在样品中检测到的指示物，例如，预测性、诊断性和/或预后性指示物，例如，pd-l1、ctdna或细胞因子(例如，与t细胞活化和/或淋巴细胞亚群相关的细胞因子)。生物标志物可用作具有一定的、分子的、病理的、组织学的和/或临床特征的特定亚型疾病或病症(例如，癌症)的指示物。在一些方面，生物标志物为基因。生物标志物包括但不限于多肽、多核苷酸(例如dna(例如，ctdna)和/或rna)、多核苷酸拷贝数改变(例如，dna拷贝数)、多肽和多核苷酸修饰(例如，翻译后修饰)、碳水化合物和/或基于糖脂的分子标志物。在一些方面，生物标志物为pd-l1。在一些方面，生物标志物为ctdna。在一些方面，生物标志物为一种或多种细胞因子(例如，一种或多种与t细胞活化和/或淋巴细胞亚群相关的细胞因子)。在一些方面，生物标志物为细胞(例如，免疫细胞，例如，t细胞，例如，t细胞亚群，例如，活化的t细胞)。在一些方面，生物标志物为人乳头瘤病毒(hpv)状态的直接或间接指示物。在一些方面，生物标志物为p16。在一些方面，生物标志物为hpv蛋白或核酸。[0200]术语″管家生物标志物″是指通常类似地存在于所有细胞类型中的一种生物标志物或生物标志物组(例如，多核苷酸和/或多肽)。在一些方面，管家生物标志物为″管家基因″。″管家基因″在本文中是指编码蛋白质的一个基因或一组基因，这些蛋白质的活性对于维持细胞功能是必不可少的，并且管家基因通常在所有细胞类型中相似地存在。[0201]如本文所用，″循环肿瘤dna″和″ctdna″是指循环系统中不与细胞相关的肿瘤来源的dna。ctdna为一种无细胞dna(cfdna)，可能来源于肿瘤细胞或循环肿瘤细胞(ctc)。可以在例如患者的血流中或从患者获得的生物样品(例如，血液、血清、血浆或尿液)中发现ctdna。在一些方面，ctdna可能包括异常突变(例如，患者特定的变体)和/或甲基化模式。[0202]术语″抗体″包括单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白fc区的全长抗体)、多克隆抗体、具有多表位特异性的抗体组合物、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、双体抗体和单链分子，以及抗体片段，包括抗原结合片段，诸如fab、f(ab′)2和fv，只要它们表现出所期望的生物活性即可。术语″免疫球蛋白″(ig)在本文中与抗体可互换使用。在一种情况下，抗体为全长单克隆抗体。[0203]如本文所用，术语igg″同种型″或″亚类″是指由免疫球蛋白恒定区的化学和抗原特征定义的免疫球蛋白的任何亚类。[0204]根据其重链恒定结构域的氨基酸序列，可以将抗体(免疫球蛋白)分为不同的类别。免疫球蛋白主要分为五类：iga、igd、ige、igg和igm，并且它们中的一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、γ、ε、γ和μ。不同种类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的，并在例如以下文献中有一般描述：abbas等人，《细胞和分子免疫学》(cellularandmol.immunology)，第4版(w.b.saunders，co.，2000)。抗体可以是较大融合分子的一部分，该融合分子是通过抗体与一个或多个其他蛋白质或肽的共价或非共价缔合形成的。[0205]基本的4链抗体单位是由两条相同的轻(l)链和两条相同的重(h)链组成的异四聚体糖蛋白。igm抗体由5个基本异源四聚体单元以及称为j链的另外的多肽组成，并且包含10个抗原结合位点，而iga抗体包含2-5个基本4链单元，它们可以与j链组合，聚合形成多价组合体。在igg情况下，4链单元通常为约150,000道尔顿。每条l链通过一个共价二硫键连接至h链，而两条h链则根据h链的同种型通过一个或多个二硫键相互连接。每条h链和l链还具有规则间隔的链内二硫键。每条h链在n末端具有可变结构域(vh)，后接三个恒定结构域(ch)(对于每条α链和γ链)和四个ch结构域(对于μ和ε同种型)。每条l链在n末端具有可变结构域(vl)，并且另一端具有恒定结构域。vl与vh对准，并且cl与重链的第一恒定结构域(ch1)对准。据信特定的氨基酸残基在轻链和重链可变结构域之间形成界面。vh和vl的配对一起形成单一抗原结合位点。关于不同类别抗体的结构和特性，参见例如《基础和临床免疫学》(basicandclinicalimmunology)，第8版，danielp.stites，abbai.terr和tristramg.parslow(主编)，appleton&lange，norwalk，ct，1994年，第71页和第6章。来源于任何脊椎动物的l链基于其恒定结构域的氨基酸序列，可以配属为两种明显不同的类型中的一种，这两种类型分别称为卡帕(κ)和兰姆达(λ)。免疫球蛋白基于其重链恒定结构域(ch)的氨基酸序列，可以配属为不同的类别或同种型。存在以下五类免疫球蛋白：iga、igd、ige、igg和igm，其分别具有称为α、δ、ε、γ和μ的重链。γ和α类别基于ch序列和功能的相对较小的差异进一步分为亚类，例如，人类表达以下亚类：igg1、igg2a、igg2b、igg3、igg4、iga1和iga2。[0206]如本文所用的术语″高变区″或″hvr″是指抗体可变结构域中在序列上高变并确定抗原结合特异性的各个区域，例如″互补决定区″(″cdr″)。[0207]通常，抗体包含六个cdr；三个在vh中(cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3)，并且三个在vl中的(cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3)。本文中的示例性cdr包括：[0208](a)在氨基酸残基26-32(l1)、50-52(l2)、91-96(l3)、26-32(h1)、53-55(h2)和96-101(h3)处发生的高可变环(chothia和lesk，j.mol.biol.196：901-917(1987))；[0209](b)存在于氨基酸残基24至34(l1)、50至56(l2)、89至97(l3)、31至35b(h1)、50至65(h2)和95至102(h3)处的cdr(kabat等人，《具有免疫学意义的蛋白质序列》(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)，第5版，publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md(1991))；以及[0210](c)在氨基酸残基27c-36(l1)、46-55(l2)、89-96(l3)、30-35b(h1)、47-58(h2)和93-101(h3)处发生的抗原接触(maccallumetal.j.mol.biol.262：732-745(1996))。[0211]除非另有说明，否则cdr根据kabat等人所述的方法(同上)确定。本领域技术人员将理解，也可以根据chothia(同上)、mccallum(同上)所述的方法或任何其他在科学上接受的命名系统来确定cdr名称。[0212]″框架″或″fr″是指除互补决定区(cdr)之外的可变结构域残基。可变结构域的fr通常由以下四个fr结构域组成：fr1、fr2、fr3和fr4。因此，cdr和fr序列通常在vh(或vl)中以如下序列出现：fr1-cdr-h1(cdr-l1)-fr2-cdr-h2(cdr-l2)-fr3-cdr-h3(cdr-l3)-fr4。[0213]术语″kabat所述的可变结构域残基编号″或″kabat所述的氨基酸位置编号″及其变型是指在上述kabat等人的文献中的用于抗体编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用该编号系统，实际线性氨基酸序列可能包含较少或附加的氨基酸，其对应于可变结构域的fr或hvr的缩短或插入。例如，重链可变结构域可在h2的残基52之后包括单个氨基酸插入(例如，根据kabat编号的残基52a)以及重链fr残基82之后的插入残基(例如，根据kabat编号的残基82a、82b和82c等)。可通过将抗体序列与″标准″kabat编号序列的同源性区域进行比对来确定给定抗体的残基的kabat编号。[0214]当提及可变结构域中的残基(大约是轻链的残基1至107和重链的残基1至113)时，通常使用kabat编号系统(例如，kabat等人，《具有免疫学意义的蛋白质序列》(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)，第5版，美国卫生与公众服务部，国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达(1991))。当提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时，通常使用″eu编号系统″或″eu索引″(例如，上述kabat等人所报道的eu索引)。″kabat所述的eu索引″是指人类igg1eu抗体的残基编号。[0215]术语″可变″是指可变结构域的某些片段在抗体的序列之间差异很大。v结构域介导抗原结合并且定义特定抗体对其特定抗原的特异性。但是，可变性在可变结构域的整个跨度之间并非均匀分布。而是，它集中在轻链和重链可变结构域中的三个称为高变区(hvr)的区段中。可变结构域中保守性更高的部分称为框架区(fr)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个fr区，其主要采用β折叠结构，由三个hvr连接，这三个hvr形成连接β折叠结构的环并且在一些情况下形成β折叠结构的一部分。每条链中的hvr通过fr区紧密保持在一起，并且与另一条链中的hvr一起，有助于抗体的抗原结合位点的形成(参见kabatetal.，sequencesofimmunologicalinterest，第五版，nationalinstituteofhealth，bethesda，md(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但显示出多种效应子功能，诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性作用。[0216]抗体的″可变区″或″可变结构域″是指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为″vh″和″vl″。这些结构域通常是抗体中变化最大的部分(相对于同一类别的其他抗体)并包含抗原结合位点。[0217]″框架″或″fr″是指除高变区(hvr)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的fr通常由以下四个fr结构域组成：fr1、fr2、fr3和fr4。因此，hvr和fr序列通常在vh(或vl)中以如下序列出现：fr1-h1(l1)-fr2-h2(l2)-fr3-h3(l3)-fr4。[0218]术语″全长抗体″、″完整抗体″和″全抗体″可互换使用，是指其基本上完整形式的抗体而不是抗体片段。具体而言，完整抗体包括具有包括fc区的重链和轻链的那些。恒定结构域可为天然序列恒定结构域(例如，人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。在一些情况下，完整抗体可能具有一种或多种效应子功能。[0219]″裸抗体″是指不缀合至异源部分(例如，细胞毒性部分)或放射性标记的抗体。裸抗体可存在于药物组合物中。[0220]″抗体片段″包含完整抗体的一部分，优选地包含完整抗体的抗原结合和/或可变区。抗体片段的示例包括fab、fab′、f(ab′)2和fv片段；双体抗体；线性抗体(参见美国专利5,641,870，实例2；zapata等人，proteineng.8(10)：1057-1062[1995])；单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同抗原结合片段(称为″fab″片段)以及一个残留的″fc″片段(其名称反映其容易结晶的能力)。fab片段由完整l链以及h链的可变区结构域(vh)和一条重链的第一恒定结构域(ch1)组成。每个fab片段在抗原结合方面为单价，即，它具有单个抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生单个大的f(ab′)2片段，其大致对应于具有不同抗原结合活性并且仍能够交联抗原的两个通过二硫键连接的fab片段。fab′片段与fab片段的不同之处在于fab′片段在ch1结构域的羧基末端添加了一些额外残基，这些残基包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。fab′‑sh是本文中关于其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离硫醇基的fab′的命名。f(ab′)2抗体片段最初是作为在其间具有铰链半胱氨酸的成对fab′片段而产生的。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。[0221]fc片段包含通过二硫键连接在一起的两条h链的羧基末端部分。抗体的效应子功能由fc区域中的序列决定，所述区域也是由某些类型的细胞上存在的fc受体(fcr)识别。[0222]本发明抗体的″功能片段″包含完整抗体的一部分，通常包括完整抗体的抗原结合区或可变区或者保留或具有修饰的fcr结合能力的抗体的fc区。抗体片段的实例包括线性抗体；单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。[0223]″fv″是包含完整的抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该片段由一个重链可变区结构域和一个轻链可变区结构域紧密、非共价结合的二聚体组成。由这两个结构域的折叠产生六个高变环(h链和l链各产生3个环)，这些环贡献氨基酸残基以实现抗原结合，并且时抗体具有抗原结合特异性。但是，即使单个可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的hvr的fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管其亲和力低于完整结合位点。[0224]″单链fv″也缩写为″sfv″或″scfv″，是包含连接至单个多肽链中的vh和vl抗体结构域的抗体片段。优选地，sfv多肽在vh和vl结构域之间进一步包含多肽连接基，使sfv形成所需的抗原结合结构。有关sfv的综述，参见pluckthun的thepharmacologyofmonoclonalantibodies，第113卷，rosenburg和moore主编，springer-verlag，newyork，pp.269-315，1994。[0225]本文中的术语″fc区″用于定义含有恒定区的至少一部分的免疫球蛋白重链的c末端区域。该术语包括天然序列fc区和变体fc区。在一个方面，人igg重链fc区从cys226或从pro230延伸至重链的羧基末端。然而，由宿主细胞产生的抗体可以经历对来自重链的c末端的一个或多个，特别是一个或两个氨基酸的翻译后切割。因此，由宿主细胞通过表达编码全长重链的特定核酸分子产生的抗体可以包括全长重链，或者所述抗体可以包括全长重链的切割变体。这可能是重链的最后两个c末端氨基酸为甘氨酸(g446)和赖氨酸(k447)的情况。因此，fc区的c末端赖氨酸(lys447)或c末端甘氨酸(gly446)和赖氨酸(lys447)可以存在或可以不存在。如果没有另做指示，则包括fc区的重链的氨基酸序列在本文中表示为没有c末端赖氨酸(lys447)。在一方面，包括如本文所指定的fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的c末端甘氨酸-赖氨酸二肽(g446和k447)。在一方面，包括如本文所指定的fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的c末端甘氨酸残基(g446)。在一方面，包括如本文所指定的fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的c末端赖氨酸残基(k447)。在一方面，fc区含有重链的单个氨基酸取代n297a。除非本文另外规定，否则fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据eu编号系统，eu编号系统也称为eu索引，如在kabat等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md，1991中所述。[0226]″fc受体″或″fcr″是指与抗体的fc区结合的受体。优选的fcr为天然序列人fcr。此外，优选的fcr是结合igg抗体(γ受体)并包括fcγri、fcγrii和fcγriii亚类的受体，包括这些受体的等位变体和替代地剪接形式，fcγrii受体包括fcγriia(″激活受体″)和fcγriib(″抑制性受体″)，它们具有相似的氨基酸序列，主要区别在于其细胞质结构域。活化受体fcγriia在其胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的活化基序(itam)。抑制受体fcγriib在其细胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(itim)(参见m.annu.rev.immunol.15：203-234(1997))。有关fcr的综述见：ravetch和kine，annu.rev.immunol.9：457-92(1991)；capel等人，immunomethods4：25-34(1994)；和dehaas等人，j.lab.clin.med.126：330-41(1995)。本文中的术语″fcr″涵盖其他fcr，其中包括有待将来鉴定的那些。[0227]术语双体抗体是指通过构建sfv片段(参见前段)而制得的小抗体片段，其中在vh和vl结构域之间具有短连接基(约5-10个残基)，由此实现了v结构域的链间配对而非链内配对，得到二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双体抗体是两个″交叉″sfv片段的异二聚体，其中两种抗体的vh和vl结构域位于不同的多肽链上。双体抗体更详细地描述于例如ep404,097；wo93/11161；hollinger等人，proc.natl.acad.sci.usa90：6444-6448(1993)。[0228]本文中的单克隆抗体具体地包括″嵌合″抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与来自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而一条或多条链的其余部分与来自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列以及这些抗体的片段相同或同源，只要它们表现出所需的生物学活性即可(美国专利号4,816,567；morrison等人，proc.natl.acad.sci.usa，81：6851-6855(1984))。本文目的嵌合抗体包括抗体，其中抗体的抗原结合区来源于通过例如用目标抗原免疫猕猴而产生的抗体。如本文所用，″人源化抗体″用作″嵌合抗体″的子集。[0229]抗体的″类别″是指抗体的重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。存在五大类抗体：iga、igd、ige、igg和igm，并且它们中的一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。[0230]″亲和力″是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如，抗原，例如tigit、pd-l1或vegf)之间的非共价相互作用之和的强度。除非另有说明，否则如本文所用，″结合亲和力″是指内在结合亲和力，其反映了结合对的成员(例如抗体和抗原)之间的1：1交互作用。分子x对其配偶体y的亲和力一般可由解离常数(kd)表示。亲和力可以通过本领域已知的常规方法测量，包括本文所述的那些方法。下文描述用于测量结合亲和力的具体的说明性和示例性方面。[0231]″人抗体″是具有对应于由人产生的抗体的氨基酸序列和/或使用本文所公开的用于制备人抗体的任何技术制得的抗体。人抗体的该定义特别地排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人类抗体，包括噬菌体展示文库。hoogenboom和winter，j.mol.biol.，227：381(1991)；marks等人，j.mol.biol.，222：581(1991)。还可用于制备人类单克隆抗体的方法如cole等人，monoclonalantibodiesandcancertherapy，alanr.liss，p.77(1985)；boerner等人，j.immunol.，147(1)：86-95(1991)所述。另参见vandijk和vandewinkel，curr.opin.pharmacol.，5：368-74(2001)。可以通过向转基因动物施用抗原来制备人抗体，该转基因动物已经被修饰以对抗原攻击产生应答而产生此类抗体，但其内源性基因座已失效，例如，免疫异种小鼠(参见，例如，关于xenomousetm技术的美国专利号6,075,181和6,150,584)。另参见例如，li等人，proc.natl.acad.sci.usa，103：3557-3562(2006)关于通过人类b细胞杂交瘤技术产生的人类抗体。[0232]″人源化″形式的非人类(例如，鼠)抗体为包含来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在一方面，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体hvr(如后文定义)的残基被来自非人类物种(供体抗体)例如小鼠、大鼠、兔或具有所需特异性、亲和力和/或能力的非人类灵长类动物的hvr的残基替换。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架(″fr″)残基被相应的非人类残基替换。此外，人源化抗体可包含受体抗体或供体抗体中不存在的残基。可以进行这些修饰以进一步改善抗体性能，例如结合亲和力。一般而言，人源化抗体将包含基本上所有的至少一个，通常为两个可变结构域，其中所有或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白序列的那些，以及所有或基本上所有的fr区是人免疫球蛋白序列的那些，尽管fr区可以包括一个或多个单独的fr残基置换，以提高抗体性能，例如结合亲和力、异构化、免疫原性等。fr中这些氨基酸取代的数量是通常在h链中不超过6个，在l链中不超过3个。人源化抗体还将任选地包含免疫球蛋白恒定区(fc)的至少一部分，该免疫球蛋白通常为人类免疫球蛋白。更多详情参见例如，jonesetal.，nature321：522-525(1986)；riechmannetal.，nature332：323-329(1988)；和presta，curr.op.struct.biol.2：593-596(1992)。还参见，例如，vaswani和hamilton，ann.allergy，asthma&immunol.1：105-115(1998)；harris，biochem.soc.transactions23：1035-1038(1995)；hurle和gross，curr.op.biotech.5：428-433(1994)；以及美国专利号6,982,321和7,087,409。[0233]当用于描述本文公开的各种抗体时，术语″分离的抗体″是指已经从表达它的细胞或细胞培养物中鉴定和分离和/或回收的抗体。其自然环境的污染物组分是通常会干扰对于多肽的诊断或治疗用途的材料，并且可以包括酶、激素和其他蛋白或非蛋白溶质。在一些方面，通过例如电泳(例如，sds-page、等电聚焦(isoelectricfocusing，ief)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相hplc)确定的，将抗体纯化至大于95％或99％的纯度。关于评定抗体纯度的方法的综述，请参见例如flatman等人，j.chromatogr.b848：79-87(2007)。在优选的方面，抗体将被纯化到(1)通过使用旋转杯测序仪足以获得n-末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或被纯化到(2)通过sds-page在非还原或还原条件使用考马斯蓝或优选地是银染测定为均质。经分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为不会存在多肽天然环境的至少一种成分。然而，通常，分离的多肽将通过至少一个纯化步骤进行制备。[0234]如本文所用的术语″单克隆抗体″是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能的变异抗体(例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产过程中产生，此类变体通常以少量形式存在)之外，包含该群体的各个抗体是相同的及/或结合相同的表位。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语″单克隆″表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包括但不限于杂交瘤方法、重组dna方法、噬菌体展示方法，以及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法。[0235]如本文所用，术语″结合″、″特异性结合″或″具有特异性″是指可测量和可再现的相互作用，诸如靶与抗体之间的结合，在分子(包括生物分子)的异质群体的存在下，其确定靶的存在。例如，与靶标(其可以是表位)特异性结合的抗体是与其结合其他靶标相比具有更大亲和力、亲合力、更容易和/或持续时间更长的结合该靶标的抗体。在一个方面，抗体与无关靶标的结合程度为该抗体与靶标结合的小于约10％，例如，通过放射免疫分析(ria)所测量。在一些方面，与靶标特异性结合的抗体的解离常数(kd)为≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm或≤0.1nm。在某些方面，抗体与蛋白上的表位特异性地结合，该表位在不同物类的蛋白之间具有保守性。在另一方面，特异性结合可以包括但不要求排他结合。如本文所用的术语可以通过例如具有与靶标的如下解离常数的分子来展示，kd为10-4m或更低、替代地10-5m或更低、替代地10-6m或更低、替代地10-7m或更低、替代地10-8m或更低、替代地10-9m或更低、替代地10-10m或更低、替代地10-11m或更低、替代地10-12m或更低；或者kd范围为10-4m至10-6m或者10-6m至10-10m或者10-7m至10-9m。如技术人员所理解的，亲和力和kd值是负相关的。对抗原的高亲和力是通过低kd值来衡量的。在一个方面，术语″特异性结合″是指分子结合到具体多肽或具体多肽上的表位而基本上不结合到任何其他多肽或多肽表位的结合。[0236]相对于参照多肽序列的″氨基酸序列同一性百分比(％)″被定义为在比对候选序列与参考多肽序列并引入空位(如果必要的话)以实现最大的序列同一性百分比之后，并且在不考虑将任何保守取代作为序列同一性的组成部分的情况下，候选序列中的氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，诸如blast、blast-2、align或megalign(dnastar)软件。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，为了本文的目的，使用序列比较计算机程序align-2来生成氨基酸序列同一性％的值。align-2序列比较计算机程序由基因泰克公司(genentech，inc.)编写，并且源代码已经与用户文档一起提交到u.s.copyrightoffice，washingtond.c.，20559，在那里以美国版权登记号txu510087注册。align-2程序可从基因泰克公司(genentech，inc.，southsanfrancisco，california)公开获得，或者可以从所述源代码编译。align-2程序应经编译以在unix操作系统上使用，所述unix操作系统包括数字unixv4.0d。所有序列比较参数均由align-2程序设置并且不变。[0237]在采用align-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列a与给定氨基酸序列b的氨基酸序列同一性％(其可以另选地表达为给定氨基酸序列a具有或包含与给定氨基酸序列b的某一氨基酸序列同一性％)计算如下：[0238]100乘以分数x/y[0239]其中x是由序列比对程序align-2在该程序对a和b的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，而其中y是b中氨基酸残基的总数。应当理解，在氨基酸序列a的长度不等于氨基酸序列b的长度的情况下，a与b的氨基酸序列同一性％将不等于b与a的氨基酸序列同一性％。除非另外特别指明，否则本文所使用的所有氨基酸序列同一性％的值是如前一段中所述使用align-2计算机程序获得的。[0240]如本文所用，″受试者″或″个体″是指哺乳动物，包括但不限于人类或非人类哺乳动物，例如牛、马、犬、绵羊或猫。在一些方面，受试者为人。患者也是本文的受试者。[0241]术语″患者″是指人类患者。例如，患者可以是成年的。[0242]本文使用的术语″诊断″是指分子或病理状态、疾病或病症(例如，癌症)的鉴定或分类。例如，″诊断″可以指特定类型的癌症的鉴定。″诊断″还可以指癌症的特定亚型的分类，例如，通过组织病理学标准或分子特征(例如，以一种生物标志物或生物标志物组合的表达为特征的亚型(例如，特定基因或由所述基因编码的蛋白质))进行。[0243]如本文所用，术语″样品″是指获自或衍生自目标受试者和/或个体的组合物，其含有例如基于物理、生化、化学和/或生理特征待进行表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如，短语″肿瘤样品″、″疾病样品″及其变型是指从目标受试者获得的任何样品，其预期或已知包含待表征的细胞和/或分子实体。样品包括但不限于，组织样品、原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解液、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳汁、全血、血液来源的细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、眼泪、汗液、粘液、粪便、肿瘤溶解产物和组织培养基、组织提取物诸如均质化的组织、肿瘤组织、细胞提取物及其组合。[0244]″组织样品″或″细胞样品″是指从受试者或个体的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是来自新鲜的、冷冻的和/或保存的器官、组织样品、活组织检查和/或吸出物的实体组织；血液或任何血液成分，例如血浆；体液，例如脑脊髓液、羊水、腹膜液或间质液；受试者妊娠或发育中任何时候的细胞。组织样品也可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地，组织或细胞样品获自疾病组织/器官。例如，″肿瘤样品″是从肿瘤或其他癌性组织获得的组织样品。组织样品可以包含细胞类型的混合群体(例如，肿瘤细胞和非肿瘤细胞，癌细胞和非癌细胞)。组织样品可以含有在自然环境天然不与组织混合的化合物，诸如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、蜡、营养物、抗生素等。在一些方面，样品为肿瘤组织样品。在一些方面，肿瘤组织样品为uc肿瘤组织样品(例如，膀胱癌肿瘤组织样品(例如，mibc肿瘤组织样品))。在一些方面，样品为经尿道膀胱肿瘤切除术(turbt)样品。在一些方面，样品为膀胱切除术或肾输尿管切除术样品。在其他方面，肿瘤组织样品为肺癌肿瘤组织样品(例如，早期肺癌组织样品(例如，nsclc肿瘤组织样品(例如，ii、iiia或iiib期nsclc肿瘤组织样品)，例如，鳞状或非鳞状nsclc肿瘤组织样品，例如，可切除的nsclc肿瘤组织样品))。在一些方面，样品为局部晚期不可切除的nsclc肿瘤组织样品(例如，iiib期nsclc肿瘤组织样品)或复发性或转移性nsclc肿瘤组织样品(例如，iv期nsclc肿瘤组织样品)；胰腺癌肿瘤组织样品(例如，pdac肿瘤组织样品)，例如，转移性pdac肿瘤组织样品；或乳腺癌肿瘤组织样品(例如，her2 乳腺癌肿瘤组织样品或tnbc肿瘤组织样品)。[0245]为了本文的目的，组织样品的″切片″是指组织样品的单个部分或片，例如，从组织样品(例如，肿瘤样品)切下的组织或细胞的薄片。应当理解，可以获取组织样品的多个部分并进行分析，前提是可以理解，可以在形态和分子水平上对组织样品的同一部分进行分析，或者可以针对多肽(例如，通过免疫组化)和/或多核苷酸(例如，通过原位杂交)进行分析。[0246]如本文所用，″参考样品″、″参考细胞″、″参考组织″、″对照样品″、″对照细胞″或″对照组织″是指用于比较目的的样品、细胞、组织、标准品或水平。在一方面，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自同一受试者或个体身体的健康和/或未患病的部位(例如，组织或细胞)。例如，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织可以是与患病细胞或组织相邻的健康和/或未患病的细胞或组织(例如，与肿瘤相邻的细胞或组织)。在另一方面，参考样品获自相同受试者或个体的未经处理的身体组织和/或细胞。在又一方面，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自并非该受试者或个体的个体身体的健康和/或未患病的部位(例如，组织或细胞)。在再一方面，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自并非该受试者或个体的个体身体的未经处理的组织和/或细胞。[0247]除非另外指明，否则如本文所用的术语″蛋白质″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然蛋白质，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语包括″全长″的未加工蛋白，以及通过细胞中加工产生的任何形式的蛋白。该术语还涵盖天然存在的蛋白变体，例如剪接变体或等位基因变体。[0248]本文可互换使用的″多核苷酸″或″核酸″是指任何长度的核苷酸的聚合物，并且包括dna和rna。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基，和/或其类似物，或可以通过dna或rna聚合酶或通过合成反应纳入聚合物中的任何底物。因此，例如，本文所定义的多核苷酸包括但不限于：单链和双链dna；包含单链和双链区域的dna；单链和双链rna；包含单链和双链区域的rna；以及包含dna和rna(其可以是单链的，或更通常为双链的，或包含单链和双链区域)的杂交分子。另外，本文所用的术语″多核苷酸″是指包含rna或dna或rna和dna两者的三链区域。此类区域中的链可来自相同的分子或来自不同的分子。区域可包含分子中的一个或多个的全部，但通常仅包含分子的一部分的一个区域。具有三螺旋区的分子之一通常为寡核苷酸。术语″多核苷酸″和″核酸″具体包括mrna和edna。[0249]多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，诸如甲基化的核苷酸及其类似物。如果存在的话，可以在聚合物组装之前或之后对核苷酸结构进行修饰。核苷酸的序列可以被非核苷酸成分中断。多核苷酸可在合成后进一步修饰，例如通过与标记缀合。其他类型的修饰包括，例如，″帽″、一个或多个天然出现的核苷酸被取代为类似物、核苷酸间修饰例如那些具有不带电连接的(例如，磷酸甲酯、磷酸三酯、磷酰胺酯(phosphoamidate)、氨基甲酸酯等)和具有带电连接的(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、那些含有悬垂部分(pendantmoiety)的例如蛋白质(例如，核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚-l-赖氨酸等)、那些具有嵌入剂的(例如，吖啶、补骨脂素等)、那些含有螯合剂的(例如，金属、放射性金属、硼、氧化性金属等)、那些含有烷化剂的、那些具有经修饰的连接的(例如，α端基异构核酸(alphaanomericnucleicacid))以及未经修饰形式的多核苷酸。此外，糖中通常存在的任何羟基基团可以被(例如，磷酸酯基团、磷酸基团)取代，受标准保护基团保护，或者被活化以制备与另外的核苷酸的另外的连接，或者可以与固体或半固体支持物缀合。5′和3′末端的oh可被磷酸化或被1-20个碳原子的胺或有机封端基团部分取代。其他羟基也可以被衍生为标准保护基团。多核苷酸还可以包含本领域通常已知的核糖或脱氧核糖的类似形式，包括例如2′‑o-甲基-、′‑o-烯丙基-、2′‑氟-或2′‑叠氮核糖；碳环糖类似物；α-端基异构糖；差向异构糖，诸如阿拉伯糖、木糖或来苏糖；吡喃糖；呋喃糖；景天庚酮糖(sedoheptulose)；无环类似物和无碱基核苷类似物诸如甲基核糖核苷。一个或多个磷酸二酯键可以被可替代的连接基团取代。这些替代的连接基团包括但不限于，其中磷酸盐被p(o)s(″硫代酸酯″)、p(s)s(″二硫代酸酯″)、″(o)nr2(″酰胺酸酯″)、p(o)r、p(o)or′、co或ch2(″甲缩醛″)替换的方面，其中每个r或r′独立地为h或经取代或未取代的烷基(1-20c)，任选地包含醚(-o-)连接、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基(araldyl)。并非多核苷酸中的所有连接都需要相同。先前的描述适用于本文所指的所有多核苷酸，包括rna和dna。[0250]如本文所用，″载体″包括药用载体、赋形剂或稳定剂，这些载体在所采用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒。生理学上可接受的载体通常是ph缓冲水溶液。生理学上可接受的载体的实例包括：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如edta；糖醇，诸如甘露醇或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；和/或非离子型表面活性剂，诸如tweentm、聚乙二醇(peg)和pluronicstm。[0251]短语″药用的″表示物质或组合物必须与包含制剂的其他成分和/或用以治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。[0252]术语″药物制剂″或″药物组合物″是指处于允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对于将被施用制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制剂。[0253]术语″包装插页″用于指治疗产品或药品的商业包装中通常包括的说明书，其含有关于涉及此类治疗产品或药品的使用的适应症、用法、剂量、施用、联合疗法、待与所包装产品联用的其他治疗产品、和/或禁忌症和/或警告的信息。[0254]如本文所用，术语″诱导期″是指向受试者施用的一种或多种治疗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和/或化疗剂)的一系列一个或多个给药周期(例如，约4至6个周期)，其中该一个或多个给药周期后任选地存在维持期。[0255]如本文所用，术语″维持期″是指在诱导期之后向受试者施用的一种或多种治疗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和/或化疗剂)的一系列一个或多个给药周期。在一些情况下，仅当受试者在诱导期内没有经历疾病进展或不可接受的毒性时才启动维持期。诱导期和维持期可以包括或可以不包括使用相同的治疗剂。例如，在一些情况下，诱导期包括使用抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，且维持期包括使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂。[0256]在膀胱癌的背景下，术语″不符合用铂类化疗治疗的条件″或″不适合用铂类化疗治疗″是指受试者不符合用铂类化疗进行治疗的条件或不适合用铂类化疗剂治疗，无论是根据主治临床医生的判断，还是根据本领域已知的铂类化疗的制定标准。例如，galsky等人lancetoncol.12(3)：211-4，2011中提出的标准，其通过引用整体并入本文，可用于确定受试者是否符合进行基于顺铂的化疗的条件。galsky等人描述患有转移性uc(muc)的患者的共识定义，其中满足以下至少一项的患者被认为不适合进行基于顺铂的化疗：(i)世界卫生组织(who)或东部肿瘤协作组(ecog)体能状态为2，或karnofsky体能状态为60-70％；(ii)肌酐清除率(计算值或测量值)小于1ml/s；(iii)美国国家癌症研究所(nci)不良事件通用术语标准(ctcae)v4.0≥2级的听力测定的听力丧失；(iv)ctcaev.4.0≥2级的周围神经病；和/或纽约心脏协会(nyha)iii级心力衰竭。在一个示例中，如果患者具有以下中一种或多种情况，则认为他们不适合进行基于顺铂的化疗：肾功能受损(例如，肾小球滤过率(gfr)＞30但＜60ml/min)；gfr可以通过直接测量(即，肌酐清除率或乙二胺四乙酸盐)进行评定，或者，如果无法获得，则通过从血清/血浆肌酐(cockcroft-gault公式)计算；听力丧失(例如，在两个连续频率下为25分贝的ncictcaev4.0≥2级的听力测定的听力丧失)；周围神经病(例如，ncictcaev4.0≥2级的周围神经病(即，感觉改变或感觉异常，包括刺痛))；和/或ecog体能状态评定(参见oken等人am.j.clin.oncol.5：649-655，1982，其通过引用整体并入本文)(例如，ecog体能状态为2)。在一些方面，具有以下中一种情况的受试者可能符合进行基于卡铂的化疗的条件：肾功能受损(例如，gfr＞30但＜60ml/min)；gfr可以通过直接测量(即，肌酐清除率或乙二胺四乙酸盐)进行评定，或者，如果无法获得，则通过从血清/血浆肌酐(cockcroft-gault公式)计算；听力丧失(例如，在两个连续频率下为25分贝的ctcaev4.0≥2级的听力测定的听力丧失)；周围神经病(例如，ncictcaev4.0≥2级的周围神经病(即，感觉改变或感觉异常，包括刺痛))；和/或ecog体能状态评定(例如，ecog体能状态为2)。例如，不符合顺铂治疗条件可以通过以下任何一项标准来定义：(i)肾功能受损(gfr＜60ml/min)；gfr可通过直接测量(即，肌酐清除率或乙二胺四乙酸盐)进行评定，如果无法获得，则可通过血清/血浆肌酐计算(cockcroftgault公式)进行评估；(ii)在两个连续频率下为25db的听力丧失(通过听力测定法测量)；(iii)2级或更高级别的周围神经病(即，感觉改变或感觉异常，包括刺痛)；(iv)ecog体能状态为2。[0257]iii.治疗性和诊断性方法和用途[0258]a.与癌症相关的治疗性方法和用途[0259]治疗性方法和用途[0260]本文提供用于治疗受试者的癌症(例如，实体瘤和/或局部晚期或转移性癌症，例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、小细胞肺癌(sclc)(例如，广泛期(es)-sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗)))；宫颈癌(例如，ivb期，转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(tnbc)(例如，雌激素受体阴性(er-)、孕激素受体阴性(pr-)和her2阴性(her2-)乳腺癌，例如，早期tnbc(etnbc))或her2阴性乳腺癌)；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌(scchn)，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，例如，局部晚期或转移性hcc和/或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，肌层浸润性膀胱癌(mibc)或局部晚期或转移性尿路上皮癌(muc))；食管癌；胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌(pdac)，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，肾细胞癌(rcc))；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管结合部癌症)；或结直肠癌(crc；例如，具有微卫星稳定(mss)或微卫星不稳定性(msi)低(msi-low)的crc)的方法和用途，包括向受试者施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，或抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，诸如帕博利珠单抗)两者的组合。[0261]本发明包括涉及以下的方法和用途：每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致完全缓解(cr)或部分缓解(pr)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致无进展生存期(pfs)或客观缓解持续时间(dor)增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致总生存期(os)增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者的pfs增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者的os，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0262]本发明包括涉及以下的方法和用途：每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，并且每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者的pfs与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致dor增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者的os。[0263]本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，并且每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者的pfs增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者的os，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0264]本发明包括涉及以下的方法和用途：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，并且每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在某些情况下，本发明包括涉及以下的方法和用途：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者的pfs与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者的os。在一些情况下，本发明包括治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周500mg至700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周900mg至1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[0265]在某些情况下，施用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用化疗剂(例如，不使用何化疗剂，例如，整个给药方案不向受试者施用化疗剂)。[0266]在一些实施例中，受试者之前没有用针对癌症的疗法(例如，癌症免疫疗法和/或化疗剂)治疗。在一些实施例中，受试者已经接受针对癌症的疗法(例如，癌症免疫疗法和/或化疗剂)的先前治疗。在一些情况下，受试者在施用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体之前的至少一个月内(例如，施用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体之前的两个月、三个月、四个月、六个月、一年、两年、三年、四年、五年或十年内)不曾接受先前全身性疗法(例如，以治愈为目的的先前全身性疗法，例如，化学疗法)。在一些情况下，受试者为化学疗法初治的。[0267]在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体与化学疗法协同施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体的每两周一次(q2w)、每三周一次(q3w)或每四周一次(q4w)给药方案可以与一种或多种化疗剂协同施用。该一种或多种化疗剂可以以与pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体的施用频率相同的频率(q2w、q3w或q4w)或以不同的频率(例如，用药3周/停药1周的计划(例如，每28天周期的第1、8和15天))施用。例如，在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且该一种或多种化疗剂每周(用药3周/停药1周)、每两周、每三周或每四周施用。替代性地，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且该一种或多种化疗剂每周、两周、每三周或每四周施用。替代性地，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且该一种或多种化疗剂每周(用药3周/停药1周)、每两周、每三周或每四周施用。在某些情况下，化疗剂每周多次施用(例如，每周2、3、4、5、6或7次(例如，在给药周期的第1、2和3天))。[0268]在一些实施例中，化疗剂的剂量在一个或多个初始剂量之后(例如，在一个、两个、三个、四个或更多个初始剂量之后)减少。例如，化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))的后续剂量，可以以初始剂量的约95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％施用。例如，可以将125mg/m2的nab-紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至100mg/m2或75mg/m2；可以将100mg/m2的nab-紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至75mg/m2；可以将约175mg/m2的紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至150mg/m2、125mg/m2、100mg/m2或75mg/m2；可以将约200mg/m2的紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至175mg/m2、150mg/m2、125mg/m2、100mg/m2或75mg/m2；可以将约1000mg/m2的吉西他滨初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至900mg/m2、800mg/m2、750mg/m2、700mg/m2、600mg/m2或500mg/m2；可以将约75mg/m2的顺铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至70mg/m2、65mg/m2、60mg/m2、55mg/m2、50mg/m2或45mg/m2；可以将约500mg/m2的培美曲塞初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至450mg/m2、400mg/m2、350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2或200mg/m2；并且/或可以将足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量的卡铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至足以实现auc＝5.5.mg/ml/min、5.0mg/ml/min、4.5mg/ml/min或4.0mg/ml/min的剂量。在一些实例中，可以将125mg/m2的nab-紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至100mg/m2或75mg/m2；可以将100mg/m2的nab-紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至75mg/m2；可以将175mg/m2的紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至150mg/m2、125mg/m2、100mg/m2或75mg/m2；可以将200mg/m2的紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至175mg/m2、150mg/m2、125mg/m2、100mg/m2或75mg/m2；可以将1000mg/m2的吉西他滨初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至900mg/m2、800mg/m2、750mg/m2、700mg/m2、600mg/m2或500mg/m2；可以将75mg/m2的顺铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至70mg/m2、65mg/m2、60mg/m2、55mg/m2、50mg/m2或45mg/m2；可以将500mg/m2的培美曲塞初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至450mg/m2、400mg/m2、350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2或200mg/m2；并且/或可以将足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量的卡铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至足以实现auc＝5.5.mg/ml/min、5.0mg/ml/min、4.5mg/ml/min或4.0mg/ml/min的剂量。[0269]本发明包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和联合化学疗法。在一些实施例中，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些情况下，每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，并且每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些情况下，联合化学疗法包括有效量的第一非铂类化疗剂和有效量的第二非铂类化疗剂。在一些情况下，第一非铂类化疗剂为抗代谢药并且第二非铂类化疗剂为紫杉烷。在一些实施例中，每周一次、每两周一次或每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用联合化学疗法(例如，抗代谢药(例如，吉西他滨、培美曲塞或卡培他滨)和紫杉烷(例如，nab-紫杉醇和紫杉醇))。[0270]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、吉西他滨和紫杉醇，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)施用，并且联合化学疗法(例如，抗代谢药和紫杉烷(例如，吉西他滨和紫杉醇))更频繁地(例如，每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用。[0271]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、抗代谢药(例如，吉西他滨)和紫杉烷(例如，紫杉醇)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、抗代谢药(例如，吉西他滨)和紫杉烷(例如，紫杉醇)导致受试者的pfs增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、抗代谢药(例如，吉西他滨)和紫杉烷(例如，紫杉醇)延长受试者的os。[0272]本发明包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和联合化学疗法，其中联合化学疗法包括有效量的铂类化疗剂和有效量的非铂类化疗剂。在一些情况下，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些情况下，铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为抗代谢药(例如，培美曲塞)。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每四周一次或每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用联合化学疗法(例如，铂类化疗剂和抗代谢药(例如，培美曲塞))。[0273]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用，并且联合化学疗法(例如，例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞))以相同频率(例如，每三周，例如，在每个21天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，给药持续四至六个诱导给药周期(例如，四个诱导给药周期、五个诱导给药周期或六个诱导给药周期)。在诱导给药周期之后，可以在一个或多个后续(维持)给药周期中施用维持疗法。在某些实施例中，该一个或多个维持给药周期不包括铂类化疗剂。[0274]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)导致受试者的pfs增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)延长受试者的os。[0275]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，早期tnbc(etnbc))或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0276]本发明还包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))。在一些情况下，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些情况下，每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每四周一次或每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用化学疗法。在一些实施例中，每周施用化学疗法。[0277]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))导致受试者的pfs与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))导致dor增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))延长受试者的os。[0278]本发明还包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和联合化学疗法，其中联合化学疗法包括有效量的铂类化疗剂和有效量的非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)。在一些情况下，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每四周一次或每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用联合化学疗法(例如，铂类化疗剂和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))。[0279]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用，并且联合化学疗法(例如，例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))以相同频率(例如，每三周，例如，在每个21天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，给药持续四至六个诱导给药周期(例如，四个诱导给药周期、五个诱导给药周期或六个诱导给药周期)。在诱导给药周期之后，可以在一个或多个后续(维持)给药周期中施用维持疗法。在某些实施例中，该一个或多个维持给药周期不包括铂类化疗剂。[0280]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)导致受试者的pfs增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)延长受试者的os。[0281]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，早期tnbc(etnbc))或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0282]本文还提供涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和联合化学疗法，其中联合化学疗法包括有效量的铂类化疗剂和有效量的非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)。在一些情况下，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每四周一次或每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用联合化学疗法(例如，铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷))。在一些实施例中，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)比铂类化疗剂更频繁地施用(例如，每周三次，例如，在每个给药周期的第1、2和3天)。[0283]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用，并且联合化学疗法(例如，例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷))以相同频率(例如，每三周，例如，在每个21天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，给药持续四至六个诱导给药周期(例如，四个诱导给药周期、五个诱导给药周期或六个诱导给药周期)。在诱导给药周期之后，可以在一个或多个后续(维持)给药周期中施用维持疗法。在某些实施例中，该一个或多个维持给药周期不包括铂类化疗剂或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)。[0284]在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)导致(a)cr或pr。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)导致受试者的pfs增加。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)延长受试者的os。[0285]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，早期tnbc(etnbc))或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0286]本文还提供涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，vegf抗体(例如，贝伐单抗))。在一些情况下，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。[0287]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))导致受试者的os增加。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))导致受试者的pfs增加。[0288]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0289]本发明包括治疗癌症患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用有效治疗癌症的量的阿特珠单抗、贝伐单抗和替瑞利尤单抗的组合。[0290]本文还提供涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。在一些情况下，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[0291]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))导致受试者的os增加，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))导致受试者的pfs增加，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[0292]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0293]本文还提供涉及向有此需要的受试者施用有效量的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗的方法和用途。在一些情况下，替瑞利尤单抗每三周(例如，在每个42天给药周期的第1天和第22天)施用，且帕博利珠单抗每六周(例如，在每个42天给药周期的第1天)施用。[0294]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其中替瑞利尤单抗每三周(例如，在每个42天给药周期的第1天和第22天)施用，且帕博利珠单抗每六周(例如，在每个42天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，有效量的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗导致受试者的os增加，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。在一些情况下，有效量的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗导致受试者的pfs增加，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[0295]在一些情况下，接受替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗，其中抗pd-1拮抗剂抗体未帕博利珠单抗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0296]本文还提供治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。在一些情况下，该方法包括诱导期和维持期。在一些情况下，诱导期和维持期各自包括一个或多个给药周期。在一些情况下，维持期不包括施用铂类化疗剂。在一些情况下，维持期不包括施用非铂类化疗剂。在一些情况下，维持期包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[0297]本文还提供治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周约100mg至约300mg的剂量的抗pd-1拮抗剂抗体，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[0298]本文还提供抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法是根据本文提供的方法。[0299]本文还提供一种抗tigit拮抗剂抗体的用途，用于制造与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者或受试者群体的药物，其中治疗是根据本文提供的方法。在一些方面，pd-1轴结合拮抗剂以分开的制剂提供。在其他方面，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂以单一制剂提供。在一些方面，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在施用前组合在iv袋中。[0300]药剂的给药[0301]第iii(k)节描述了抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂和化疗剂的给药。[0302]癌症表征和选择[0303]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，癌症可以是实体瘤或局部晚期或转移性癌症。在一些情况下，癌症为肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，早期tnbc(etnbc))或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。在其中受试者患有乳腺癌的一些情况下，受试者不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法。[0304]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者没有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不具有致敏egfr基因突变或alk基因重排。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。[0305]用于检测突变状态egfr和alk的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于使用下一代测序方法，诸如frampton等人(naturebiotechnology.31(11)：1023-1033(2013)，其通过引用整体并入本文)描述的靶向基因下拉(genepulldown)和测序方法，对来自临床样品(例如，肿瘤活检样品或血液样品(例如，血液中的循环肿瘤dna))的dna测序。这种下一代测序方法可以与本文公开的任何方法合用，以检测各种突变(例如，插入、缺失、碱基取代、焦点基因扩增和/或纯合基因缺失)，同时能够使用小样品(例如，来自小芯针活检、细针抽吸和/或细胞块)或固定样品(例如，福尔马林固定和石蜡包埋(ffpe)样品)。检测egfr和alk突变状态的其他方法包括荧光原位杂交(fish)和免疫组化(ihc)方法。用于检测alk突变状态的示例性方法在美国专利号9,651,555中公开，该专利通过引用整体并入本文。在一些情况下，抗alk(d5f3)ihc测定法用于确定alk基因的突变状态。[0306]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为致敏egfr突变。致敏egfr突变在本领域中是众所周知的并且包括在美国专利公开号：us2018/0235968和juan等人(therapeuticadvancesinmedicaloncology.9(3)：201-216，2017)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18至21中任一个中的突变(例如，外显子18、外显子19、外显子20和/或外显子21中的突变)。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子19的缺失(del19)。在其他情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l858r点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719x点突变，其中″x″最常见的是c、a或s。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719s点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719a点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的s720f点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861q点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861r点突变。在其他情况下，致敏egfr突变为t790m点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为e709x点突变，其中″x″最常见的是k、a或h。在一些情况下，致敏egfr突变为s768i点突变。[0307]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为alk基因重排。alk基因重排在本领域是众所周知的并且包括在美国专利号9,651,555和du等人(thoraciccancer.9：423-430，2018)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，alk基因重排导致产生致癌alk酪氨酸激酶，该激酶活化下游信号通路，导致细胞增殖和生存增加。在一些情况下，alk基因重排为与选自由eml4、kif5b、klc1、tfg、tpr、hip1、strn、dctn1、sqstm1、npm1、bcl11a、birc6、ranbp2、atic、cltc、tmp4和msn所组成组的基因的alk重排，该重排导致形成融合致癌基因。在一些情况下，alk基因重排为与alk的eml4重排，该重排导致形成融合致癌基因eml4-alk。[0308]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不具有nsclc的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。用于检测nsclc亚型的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于通过组织病理学标准或通过分子特征(例如，以一种生物标志物或生物标志物(例如，特定基因或由所述基因编码的蛋白质)组合的表达为特征的亚型)进行确定的方法。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。[0309]在一些情况下，在本文所述使用的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者没有活动性爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)感染或已知或怀疑的慢性活动性ebv感染。用于本文所述方法的活动性或慢性活动性ebv感染的指示物可包括但不限于，在来自受试者的样品(例如，血液或血清样品)中检测的ebvigm、ebvigg、爱泼斯坦-巴尔核抗原(ebna)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒。用于检测来自受试者的样品中是否存在活动性或慢性活动性ebv感染的一种或多种指示物(包括ebvigm、ebvigg、爱泼斯坦-巴尔核抗原(ebna)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒)的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于，涉及血清学诊断的方法(例如，检测ebvdna(例如，通过对血液样品进行pcr分析以检测ebv病毒颗粒)或ebv抗原或抗ebv抗体(例如，使用异嗜性抗体检测ebna、ebvigm或ebvigg))。在一些情况下，样品选自由全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，受试者对ebvigm呈阴性和/或通过ebvpcr检测呈阴性。在一些情况下，受试者对ebvigm呈阴性和/或通过ebvpcr检测呈阴性，并且对ebvigg呈阳性和/或对爱泼斯坦-巴尔病毒核抗原(ebna)呈阳性。在其他情况下，受试者对ebvigg呈阴性和/或对ebna呈阴性。[0310]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者具有pd-l1选择的肿瘤(例如，具有最小pd-l1阳性肿瘤细胞分数或tps≥30％(例如，≥50％)的肿瘤pd-l1表达，如通过使用sp263或22c3抗体的ihc所确定；或肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润性免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域比例大于或等于1％，如用sp142抗体通过ihc所确定)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数或pd-l1tps。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤中由表达pd-l1的免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域比例大于或等于1％。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263、22c3、sp142或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，已确定肿瘤样品具有大于或等于50％的tps。在一些情况下，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，如通过用抗pd-l1抗体sp263正染色所确定(例如，使用ventana测定法)，如通过用抗pd-l1抗体22c3正染色所确定(例如，使用pharmdx测定法)，或通过用抗pd-l1抗体28-8正染色所确定)。在一些实施例中，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，如通过用抗pd-l1抗体sp142正染色所确定。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于5％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于10％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于50％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于30％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。[0311]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过ihc测定法确定。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于5％且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％且小于5％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于5％且小于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。[0312]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0313]对治疗的应答[0314]在本文所述的任何方法的一些实施例中，受试者对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中，治疗导致cr或pr。在一些实施例中，治疗导致pfs或dor增加。[0315]在一些情况下，治疗导致受试者的pfs增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。例如，在其中未施用化疗剂的实施例中(例如，仅施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)组合)，该治疗可导致受试者的pfs增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用的抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))组合施用的实施例中，该治疗可导致受试者的pfs增加，例如，(i)与用pd-1轴结合拮抗剂和该一种或多种化疗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比；(ii)与用抗tigit拮抗剂抗体和该一种或多种化疗剂而不使用pd-1轴结合拮抗剂相比；和/或(iii)与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用该一种或多种化疗剂治疗相比。[0316]在一些情况下，治疗延长受试者的os，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。例如，在其中未施用化疗剂的实施例中(例如，仅施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)组合)，该治疗可导致受试者的os增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用的抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞、吉西他滨或卡培他滨)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)))组合施用的实施例中，该治疗可导致受试者的os增加，例如，(i)与用pd-1轴结合拮抗剂和该一种或多种化疗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比；(ii)与用抗tigit拮抗剂抗体和该一种或多种化疗剂而不使用pd-1轴结合拮抗剂相比；和/或(iii)与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用该一种或多种化疗剂治疗相比。[0317]可以根据recistv1.1标准测量受试者的无进展生存期，如eisenhauer等人，eur.j.cancer.2009，45：228-47中所述。在一些实施例中，pfs被测量为从治疗开始到首次出现疾病进展的时间段，如recistv1.1标准所确定。在一些实施例中，pfs被测量为从治疗开始到死亡时的时间。[0318]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的pfs延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的pfs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的pfs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0319]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的dor延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的dor延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的dor延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0320]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0321]b.与肺癌相关的治疗性方法和用途[0322]肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因。在美国，它是男性和女性最常见的癌症，占所有新癌症病例的12％-14％。在2020年，估计将有228,820例新的肺癌病例，导致135,720人死亡(siegel等人cacancerjclin.70：7-30(2020))。[0323]非小细胞肺癌[0324]非小细胞肺癌(nsclc)为肺癌的主要亚型，占所有病例的大约85％。[0325]非小细胞肺癌(nsclc)为肺癌的主要亚型，占所有病例的大约80％-85％(osmani等人semincancerbiol.52(pt1)：103-9(2018))。nsclc可分为两种主要的组织学类型：腺癌和鳞状细胞癌(travis等人2011)。腺癌组织学占所有nsclc的大约40％-50％，而鳞状细胞组织学占nsclc的大约20％-30％(osmani等人semincancerbiol.52(pt1)：103-9(2018))。其余的nsclc病例以大细胞癌、神经内分泌肿瘤、肉瘤样癌为代表，且具有低分化的组织学。[0326]在其早期阶段，以治愈为目的对nsclc进行手术治疗。然而，30％-70％的接受切除术的患者会因疾病进展而复发并死亡(siegel等人cancerstatistics.cacancerjclin.70：7-30(2020))。因此，对早期nsclc的改善医疗干预存在高度未满足的需求。[0327]对于晚期疾病，总体五年生存率为2％-4％。nsclc患者生存的不良预后因素包括初诊时疾病晚期、状态不佳以及无意减重史。超过一半的nsclc患者诊断出患有远端疾病，这直接导致生存前景不佳。[0328]尽管患有晚期nsclc的患者的一线治疗有所改善，从而导致更长的生存时间并减少疾病相关症状，但几乎所有患者都经历了疾病进展。特别是癌症免疫疗法提供了长期疾病控制的可能性。在转移性nsclc环境中，pd-l1/pd-1阻断抗体(例如，阿特珠单抗、纳武单抗和帕博利珠单抗)为未选择的或pd-l1选择的晚期nsclc患者提供了具有临床意义的益处；然而，相当一部分患者在抗pd-l1/pd-1治疗期间仍然无应答或出现进展，并且对这种治疗的逃逸机制知之甚少。[0329]因此，该领域对于开发有效的免疫疗法和将其用于肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的实现更有利的益处-风险特征的治疗(例如，一线治疗)的方法存在未满足的需求。[0330]小细胞肺癌[0331]小细胞肺癌(sclc)占所有肺癌病例的大约15％。大多数(大约70％)患有sclc的患者被诊断为广泛期疾病(es-sclc)，其生存期前景不佳(中位os为大约10至12个月)。尽管单独化疗可以减轻患有es-sclc的患者的症状并延长其生存期，然而长生存期是罕见的。i期sclc患者的五年相对生存率为大约31％。在iv期，五年相对生存率下降至大约2％。[0332]因此，该领域需要针对肺癌(例如，sclc，例如，es-sclc)的改善治疗。[0333]i.用于治疗肺癌的方法和用途[0334]本文提供治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约6个月(例如，至少约6个月(例如，在6个月与24个月之间(例如，在约6个月至约15个月之间(例如，6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月或15个月)，例如，在约6个月至约13个月之间(例如，6个月、6.5个月、7个月、7.5个月、8个月、8.5个月、9个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、12.5个月、13个月))，例如，在约8个月至约10个月之间(例如，8.1个月、8.2个月、8.3个月、8.4个月、8.5个月、8.6个月、8.7个月、8.8个月、8.9个月、9.0个月、9.1个月、9.2个月、9.3个月、9.4个月、9.5个月、9.6个月、9.7个月、9.8个月、9.9个月、10.0个月))。在一些情况下，治疗导致受试者群体的中位pfs为约8.2个月至约9.2个月(例如，约8.2、8.4、8.6、8.8、9.0或9.2个月，例如，8.2至8.4、8.4至8.6、8.6至8.8、8.8至9.0或9.0至9.2个月)。[0335]本文还提供治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为至少约12个月(例如，在约12个月至约40个月之间(例如，在约12个月至约30个月之间(例如，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月或30个月)，例如，在约12个月至约20个月之间(例如，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月或20个月))。在一些情况下，治疗导致受试者群体的中位os为约15.3个月至约17.6个月(例如，约15.5、16、16.5、17、17.5或17.6个月，例如，15.3至16个月、16至17个月或17至17.6个月)。[0336]ii.用于治疗小细胞肺癌的方法和用途[0337]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的肺癌(例如，小细胞肺癌(sclc)，例如，广泛期sclc(es-sclc))的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)。[0338]给药方案、施用和对治疗的应答[0339]本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括，在一方面，向患有肺癌(例如，sclc，例如，es-sclc)的受试者或受试者群体施用效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的无进展生存期(pfs)，从而治疗受试者或受试者群体。在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的os。[0340]在一些实施例中，根据recistv1.1标准来测量个体的pfs，如eisenhauer等人，eur.j.cancer.2009，45：228-47中所述。在一些实施例中，pfs被测量为从治疗开始到首次出现疾病进展的时间段，如recistv1.1标准所确定。在一些实施例中，pfs被测量为从治疗开始到死亡时的时间。[0341]在一些实施例中，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些方面，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约3个月至约4个月。[0342]在一些情况下，治疗患有肺癌(例如，sclc，例如，es-sclc)的受试者或受试者群体的方法和用途包括向受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的os。[0343]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0344]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约600mg之间(例如，在约50mg至约600mg之间，例如，在约60mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约550mg之间，例如，在约250mg至约500mg之间，例如，在约300mg至约450mg之间，例如，在约350mg至约400mg之间，例如，约375mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量(例如，固定剂量)。[0345]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至600mg之间(例如，在50mg至600mg之间，例如，在60mg至600mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在200mg至600mg之间，例如，在200mg至550mg之间，例如，在250mg至500mg之间，例如，在300mg至450mg之间，例如，在350mg至400mg之间，例如，375mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)。[0346]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)和/或铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量(例如，固定剂量)可以减少。[0347]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约1600mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1600mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周约1200mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至1600mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1600mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)。[0348]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)和/或铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量(例如，固定剂量)可以减少。[0349]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量。[0350]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如没在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在10mg/kg至15mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在14mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±1mg/kg，例如，15±0.5mg/kg，例如，15±0.2mg/kg，例如，15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周施用的15mg/kg的剂量。[0351]在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)和/或铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0352]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为足以实现1至50mg/ml/min(例如，2至25mg/ml/min、3至15mg/ml/min、4至10mg/ml/min，或5mg/ml/min，例如，2mg/ml/min、3mg/ml/min、4mg/ml/min、5mg/ml/min、6mg/ml/min、7mg/ml/min、8mg/ml/min、9mg/ml/min、10mg/ml/min、11mg/ml/min、12mg/ml/min、13mg/ml/min、14mg/ml/min、15mg/ml/min、20mg/ml/min、25mg/ml/min、30mg/ml/min、35mg/ml/min、40mg/ml/min、45mg/ml/min、50mg/ml/min)的auc的剂量。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量。[0353]auc可以使用calvert公式计算(calvert等人，j.clin.oncol.1989，7：1748-56)：[0354]总剂量(mg)＝(目标auc)×(肾小球滤过率[gfr] 25)[0355]在一些情况下，例如，1200mg的阿特珠单抗等效于15m/kg的基于平均体重的剂量。[0356]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为200mg至1500mg(例如，300mg至1200mg、400mg至1100mg或500mg至1000mg，例如，300mg至400mg、400mg至500mg、500mg至600mg、600mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至900mg、900mg至1000mg、1000mg至1100mg或1100mg至1200mg，例如，约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg或约1500mg)。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为约500mg至1000mg(例如，约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg)。[0357]在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为10至1000mg/m2(例如，20至800mg/m2、30至700mg/m2、40至500mg/m2、50至300mg/m2、75至200mg/m2或80至150mg/m2，例如，约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2或约1000mg/m2)。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为约100mg/m2。[0358]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为200mg至1500mg(例如，300mg至1200mg、400mg至1100mg或500mg至1000mg，例如，300mg至400mg、400mg至500mg、500mg至600mg、600mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至900mg、900mg至1000mg、1000mg至1100mg或1100mg至1200mg，例如，200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg或1500mg)。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为500mg至1000mg(例如，500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg)。[0359]在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为10至1000mg/m2(例如，20至800mg/m2、30至700mg/m2、40至500mg/m2、50至300mg/m2、75至200mg/m2或80至150mg/m2，例如，20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2或1000mg/m2)。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为100mg/m2。[0360]在本发明的任何方法和用途中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷))可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))(联合或不联合铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷))的给药周期持续，直至丧失临床益处(例如，确认的疾病进展，耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约18至24天(例如，15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天或24天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在其他情况下，每个给药周期的长度为约14天。在其他情况下，每个给药周期的长度为约28天。[0361]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期例如每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期例如每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用。类似地，在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。在其他情况下，例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)两者在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，铂类化疗剂在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用，且拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用，且拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用。[0362]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中给药。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以约30mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以约30mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以约600mg的剂量施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以约80mg至约1600mg的剂量施用(例如，在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以30mg至1200mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以30mg至600mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以600mg的剂量施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以80mg至1600mg的剂量施用(例如，在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以1200mg的剂量施用)。在一些情况下，铂类化疗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用，且/或拓扑异构酶ii抑制剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1、2和3天中的每一天以100mg/m2的剂量施用。[0363]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂在第四个初始给药周期之后的一个或多个额外周期中进一步施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约30mg至约1200mg的剂量(例如，在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约30mg至约600mg的剂量)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约600mg的剂量施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约80mg至约2000mg的剂量(例如，在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约840mg、1200mg或1680mg的剂量)施用。在一些情况下，额外给药周期包括以每两周约840mg、每三周约1200mg或每四周约1680mg的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)。例如，在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为约14天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约840mg的剂量施用。在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为约21天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用。在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为约28天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约1680mg的剂量施用。[0364]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以30mg至1200mg的剂量(例如，在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以30mg至600mg的剂量)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以600mg的剂量施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以80mg至2000mg的剂量(例如，在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以840mg、1200mg或1680mg的剂量)施用。在一些情况下，额外给药周期包括以每两周840mg、每三周1200mg或每四周1680mg的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)。例如，在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为14天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以840mg的剂量施用。在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为21天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以1200mg的剂量施用。在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为28天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以1680mg的剂量施用。[0365]在一些情况下，通过向患有肺癌(例如，sclc，例如，es-sclc)的受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期(例如，21天给药周期)的以下项来治疗该受试者或受试者群体：在每个给药周期的第1天约30mg至约1200mg(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，在每个给药周期的第1天约80mg至约2000mg(例如，在约100mg至约1600mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1600mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))(例如，在每个给药周期的第1天约30mg至1200mg(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)剂量，在每个给药周期的第1天80mg至2000mg(例如，在100mg至1600mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1600mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)))，在每个给药周期的第1天足以实现1至50mg/ml/min(例如，2至25mg/ml/min、3至15mg/ml/min、4至10mg/ml/min或5mg/ml/min，例如，2mg/ml/min、3mg/ml/min、4mg/ml/min、5mg/ml/min、6mg/ml/min、7mg/ml/min、8mg/ml/min、9mg/ml/min、10mg/ml/min、11mg/ml/min、12mg/ml/min、13mg/ml/min、14mg/ml/min、15mg/ml/min、20mg/ml/min、25mg/ml/min、30mg/ml/min、35mg/ml/min、40mg/ml/min、45mg/ml/min、50mg/ml/min，例如，5mg/ml/min)的auc的剂量的铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)，和在每个给药周期的第1、2和3天中的每一天100mg/m2的剂量的拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)，其中与用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)而不使用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。[0366]在一些情况下，通过向患有肺癌(例如，sclc，例如，es-sclc)的受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期(例如，21天给药周期)的以下项来治疗该受试者或受试者群体：在每个给药周期的第1天30mg至1200mg(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、在每个给药周期的第1天80mg至2000mg(例如，在100mg至1600mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1600mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、在每个给药周期的第1天足以实现1至50mg/ml/min(例如，2至25mg/ml/min、3至15mg/ml/min、4至10mg/ml/min，或5mg/ml/min，例如，2mg/ml/min、3mg/ml/min、4mg/ml/min、5mg/ml/min、6mg/ml/min、7mg/ml/min、8mg/ml/min、9mg/ml/min、10mg/ml/min、11mg/ml/min、12mg/ml/min、13mg/ml/min、14mg/ml/min、15mg/ml/min、20mg/ml/min、25mg/ml/min、30mg/ml/min、35mg/ml/min、40mg/ml/min、45mg/ml/min、50mg/ml/min，例如，5mg/ml/min)的auc的剂量的铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和在每个给药周期的第1、2和3天中的每一天100mg/m2的剂量的拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)，其中与用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)而不使用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。[0367]在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0368]在一些实施例中，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0369]在一些实施例中，受试者或受试者群体接受一个或多个额外给药周期(例如，21天给药周期)的以下项：在每个额外给药周期的第1天约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个额外给药周期的第1天约80mg至约2000mg的剂量的阿特珠单抗，其中卡铂和依托泊苷从该一个或多个额外给药周期的每个额外给药周期中省略。[0370]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约60±15分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0371]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期和在施用pd-1轴结合拮抗剂之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该l1抗体为sp263且ihc测定法为ventanasp263ihc测定法；抗pd-l1抗体为22c3且ihc测定法为pharmdx22c3ihc测定法；抗pd-l1抗体为sp142且ihc测定法为ventanasp142ihc测定法，或抗pd-l1抗体为28-8且ihc测定法为pharmdx28-8ihc测定法。[0377]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0378]在一些实施例中，肺癌为小细胞肺癌(sclc)。在一些实施例中，sclc是广泛期小细胞肺癌(es-sclc)，也称为sclc4(iv)期。在一些实施例中，sclc为根据退伍军人管理局肺研究小组(valg)分期系统或如其所定义的经组织学或细胞学证实的es-sclc(参见，例如，micke等人lungcancer2002，37：271-6)。在一些实施例中，如果个体不可手术并且不能被分类为患有局限性或局限期sclc(l-sclc或ls-sclc)，则sclc被分类为es-sclc。在一些实施例中，es-sclc是可检测的和/或已扩散到最初累及的肺以外。在一些实施例中，essclc为可检测的和/或已进一步扩散到其他(例如，远处)器官诸如(但不限于)肝脏、肾上腺、淋巴结和/或脑部。在一些实施例中，essclc难以治疗。[0379]在一些实施例中，个受试者或受试者群体的预后不良。在一些实施例中，受试者或受试者群体为初治受试者或受试者群体(例如，化学疗法初治的受试者或受试者群体)。在一些实施例中，初治的受试者为不曾接受针对例如癌症、sclc或es-sclc的先前治疗的受试者。在一些实施例中，初治的受试者为不曾接受针对es-sclc的先前治疗的受试者。在一些实施例中，初治的受试者为化学疗法初治的，例如，不曾接受用于治疗例如癌症、sclc和/或es-sclc的先前化疗的受试者。在一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受针对es-sclc的治疗。在一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受针对es-sclc的先前全身性治疗。在一些实施例中，受试者或受试者群体已接受以治愈为目的的针对局限期sclc(ls-sclc)的放化疗，并且自从诊断出es-sclc以来的最后一次化疗、放疗或放化疗开始经历了至少六个月的无治疗周期。在一些实施例中，受试者或受试者群体具有无症状的幕上或小脑中枢神经系统(cns)转移。在一些实施例中，受试者或受试者群体没有转移至中脑、脑桥、延髓或脊髓。在一些实施例中，受试者或受试者群体患有cns疾病并且不需要皮质类固醇治疗cns疾病。在一些实施例中，受试者或受试者群体具有新的无症状转移，并且已经接受了针对cns转移的放疗和/或手术。在一些实施例中，受试者或受试者群体具有可测量的疾病，根据/如由recistv1.1标准定义(参见，例如，eisenhauer等人，eur.j.cancer2009，45：228-247)。在一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受使用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法的先前治疗。[0380]在一些情况下，该治疗导致cr或pr。在一些情况下，受试者或受试者群体的pfs与参考pfs时间相比增加。在一些情况下，其中参考pfs时间为已接受用(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)而不使用抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)的治疗的受试者群体的中位pfs时间。192)、非苏木单抗(fresolimumab)(也称为gc1008)或ly2157299；包括表达嵌合抗原受体(car)的t细胞(例如，细胞毒t细胞或ctl)的过继转移的治疗；包括显性负性tgfβ受体(例如，ii型显性负性tgfβ受体)的t细胞的过继转移的治疗；包括hercreem方案(参见例如，clinicaltrials.govidentifiernct00889954)的治疗；针对cd137(也称为tnfrsf9、4-1bb或ila)的激动剂，例如，活化抗体乌瑞芦单抗(urelumab)(也称为bms-663513)；针对cd40的激动剂，例如，活化抗体cp-870893；针对ox40(也称为cd134)的激动剂，例如，活化抗体，与不同的抗ox40抗体(例如，agonox)协同施用；针对cd27的激动剂，例如，活化抗体cdx-1127、吲哚胺-2，3-双加氧酶(ido)、1-甲基-d-色氨酸(也称为1-d-mt)；抗体-药物缀合物(在一些实施例中，包含美登素(mertansine)或单甲基奥瑞他汀(auristatin)e(mmae))；抗napi2b抗体-mmae缀合物(也称为dnib0600a或rg7599)；曲妥珠单抗美坦新(trastuzumabemtansine)(也称为tdm1、ado-曲妥珠单抗美坦新或基因泰克)；dmuc5754a；靶向内皮素b受体(ednbr)的抗体-药物缀合物，例如，针对ednbr的抗体与mmae缀合；血管生成抑制剂；针对vegf(例如，vegf-a)的抗体贝伐单抗(也称为基因泰克)；针对血管生成素2(也称为ang2)的抗体medi3617；抗肿瘤药；靶csf-1r(也称为m-csfr或cd115)的药剂；抗csf-1r(也称为imccs4)；干扰素，例如，干扰素α或干扰素γ；roferon-a；gm-csf(也称为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、rhugmcsf、沙格司亭或)；il-2(也称为阿地白介素(aldesleukin)或)；il-12；靶向cd20的抗体(在一些实施例中，靶向cd20的抗体为奥比妥珠单抗(obinutuzumab)(也称为ga101或)或利妥昔单抗)；靶向gitr的抗体(在一些实施例中，靶向gitr的抗体为trx518)；与癌症疫苗协同施用(在一些实施例中，癌症疫苗为肽癌症疫苗，其在一些实施例中为个性化的肽疫苗；在一些实施例中，肽癌症疫苗为多价长肽、多肽、肽混合液(cocktail)、杂交肽或肽冲击树突状细胞疫苗(参见例如，yamada等人，cancersci，104：14-21，2013))协同作用；与佐剂协同作用；tlr激动剂，例如，poly-iclc(也称为)、lps、mpl或cpgodn；肿瘤坏死因子(tnf)α；il-1；hmgb1；il-10拮抗剂；il-4拮抗剂；il-13拮抗剂；hvem拮抗剂；icos激动剂，例如，通过施用icos-l，或针对icos的激动抗体；靶向cx3cl1的治疗；靶向cxcl10的治疗；靶向ccl5的治疗；lfa-1或icam1激动剂；选择蛋白激动剂；靶向疗法；b-raf的抑制剂；维罗非尼(也称为)；达拉非尼(dabrafenib)(也称为)；厄洛替尼(也称为)；mek诸如mek1(也称为map2k1)或mek2(也称为map2k2)的抑制剂；考比替尼(cobimetinib)(也称为gdc-0973或xl-518)；曲美替尼(trametinib)(也称为)；k-ras的抑制剂；c-met的抑制剂；奥那妥组单抗(onartuzumab)(也称为metmab)；alk的抑制剂；af802(也称为ch5424802或阿来替尼(alectinib))；磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)的抑制剂；bkm120；艾代拉里斯(idelalisib)(也称为gs-1101或cal101)；哌立福新(perifosine)(也称为krx-0401)；akt；mk2206；gsk690693；gdc-0941；mtor的抑制剂；西罗莫司(sirolimus)(也称为雷帕霉素(rapamycin))；替西罗莫司(temsirolimus)(也称为cci-779或)；依维莫司(everolimus)(也称为rad001)；地磷莫司(ridaforolimus)(也称为ap-23573、mk-8669或地福莫司(deforolimus))；osi-027；azd8055；ink128；双重pi3k/mtor抑制剂；xl765；gdc-0980；bez235(也称为nvp-bez235)；bgt226；gsk2126458；pf-04691502；pf-05212384(也称为pki-587)。额外疗法可以为本文所述的化疗剂中的一种或多种。[0384]iii.用于治疗局部晚期不可切除的或转移性肺癌的方法和用途[0385]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc)，其包括鳞状nsclc或非鳞状nsclc，包括局部晚期不可切除的nsclc(例如，iiib期nsclc)或复发性或转移性nsclc(例如，iv期nsclc)；小细胞肺癌(sclc)，其包括广泛期sclc(es-sclc)；和肺腺癌)的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和第一和第二化疗剂(例如，铂类化疗剂和非铂类化疗剂)。[0386]本发明包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法。在一些实施例中，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些方面，本发明包括涉及以下的方法和用途：基于受试者或受试者群体的体重(bw)或体表面积(bsa)，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)。[0387]在一些方面，本发明包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法，其中联合化学疗法包括有效量的铂类化疗剂和有效量的非铂类化疗剂。在一些情况下，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些情况下，铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为抗代谢药(例如，培美曲塞)。[0388]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用，并且联合化学疗法(例如，例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞))以相同频率(例如，每三周，例如，在每个21天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，给药持续四至六个诱导给药周期(例如，四个诱导给药周期、五个诱导给药周期或六个诱导给药周期)。在诱导给药周期之后，可以在一个或多个后续(维持)给药周期中施用维持疗法。在某些实施例中，该一个或多个维持给药周期不包括铂类化疗剂。[0389]在一些情况下，本发明包括涉及以下的方法和用途：每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)。[0390]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致pfs或dor增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致os增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者或受试者群体的无进展生存期增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的os，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0391]在一些情况下，与使用帕博利珠单抗和联合化学疗法(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞)和铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂))的治疗相比，向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)的组合)导致受试者或受试者群体的中位pfs增加。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约3.5个月或约4.7个月(例如，至少约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6或4.7个月，例如，至少约3.5至3.7个月、3.7至3.9个月、3.9至4.1个月、4.1至4.3个月、4.3至4.5个月或4.5至4.7个月)。[0392]在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位pfs大于8.8个月(例如，至少8.9个月、至少9.0个月、至少9.2个月、至少9.5个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少13个月、至少14个月、至少15个月、至少16个月、至少17个月、至少18个月、至少20个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月、至少48个月、至少54个月或更久，例如，约8.9个月、约9.0个月、约9.2个月、约9.5个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约20个月、约24个月、约30个月、约36个月、约42个月、约48个月、约54个月或更久)。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约8个月(例如，在8个月与36个月之间，例如，在8个月与24个月之间(例如，8个月、9个月、10个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月)。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位pfs为约12.5个月至约14.7个月(例如，12.5、12.7、12.9、13.1、13.3、13.5、13.7、13.9、14.1、14.3、14.5或14.7个月，例如，约12.5至13个月、13至13.5个月、13.5至14个月或14至14.7个月)。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位pfs为至少10个月。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位pfs为至少12个月。[0393]在一些情况下，与使用帕博利珠单抗和联合化学疗法(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞)和铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂))的治疗相比，向患有肺癌受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)的组合)导致受试者或受试者群体的中位os(os)增加。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约4个月(例如，延长4至12个月之间(例如，4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月)。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约5.5个月至约8.0个月(例如，5.5.、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0个月，例如，5.5至6.5、6.5至7.5或7.5至8.0个月)。[0394]在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位os大于22个月(例如，至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少42、至少48、至少54、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少110、至少120、至少130、至少140、至少150、至少160、至少170、至少180、至少190或至少200个月，例如，约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约，33、约34、约35、约36、约40、约42、约48、约54、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200个月)。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约24个月(例如，在24个月与42个月之间，例如，在24个月与36个月之间(例如，24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位os为约27.5个月至约32.0个月(例如，27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5或32.0个月，例如，27.5至28.5、28.5至29.5、29.5至30.5、30.5至31.5或31.5至32个月)。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用的联合化学疗法，(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位os为至少24个月。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位os为至少36个月。[0395]在一些情况下，向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)的组合)导致受试者或受试者群体的总缓解率(orr)与使用帕博利珠单抗和联合化学疗法(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞)和铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂))的治疗相比增加，例如，orr与使用帕博利珠单抗和联合化学疗法(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞)和铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂))的治疗相比增加至少10％(例如，至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％或至少40％)。[0396]在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致orr大于47.5％(例如，至少48％、至少49％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％，例如，约48％、约49％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％)。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致orr为至少50％。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致orr为至少60％。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致orr为至少70％。[0397]本发明包括涉及以下的方法和用途：每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者或受试者群体的无进展生存期与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致dor增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者或受试者群体的os。[0398]本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者或受试者群体的无进展生存期增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的os，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0399]在某些情况下，本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者或受试者群体的无进展生存期与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者或受试者群体的os。[0400]在一些情况下，受试者或受试者群体在施用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体之前的一个月内(例如，施用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体之前的两个月、三个月、四个月、六个月、一年、两年、三年、四年、五年或十年内)不曾接受先前全身性疗法(例如，以治愈为目的的先前全身性疗法，例如，化学疗法)。在一些情况下，受试者或受试者群体为化学疗法初治的。[0401]在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体与化学疗法协同施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体的每两周一次(q2w)、每三周一次(q3w)或每四周一次(q4w)给药方案可以与一种或多种化疗剂协同施用。该一种或多种化疗剂可以以与pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体的施用频率相同的频率(q2w、q3w或q4w)或以不同的频率(例如，用药3周/停药1周的计划)施用。例如，在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且该一种或多种化疗剂每周(用药3周/停药1周)、每两周、每三周或每四周施用。替代性地，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且该一种或多种化疗剂每周、两周、每三周或每四周施用。替代性地，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且该一种或多种化疗剂每周(用药3周/停药1周)、每两周、每三周或每四周施用。在某些情况下，化疗剂每周多次施用(例如，每周2、3、4、5、6或7次(例如，在给药周期的第1、2和3天))。[0402]在一些实施例中，化疗剂的剂量在一个或多个初始剂量之后(例如，在一个、两个、三个、四个或更多个初始剂量之后)减少。例如，化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨))的后续剂量，可以以初始剂量的约95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％施用。例如，可以将约75mg/m2的顺铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至70mg/m2、65mg/m2、60mg/m2、55mg/m2、50mg/m2或45mg/m2；可以将约500mg/m2的培美曲塞初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至450mg/m2、400mg/m2、350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2或200mg/m2；且/或可以将足以实现auc＝5mg/ml/min的卡铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至足以实现auc＝4.5mg/ml/min、4.0mg/ml/min、3.5mg/ml/min或3.0mg/ml/min的剂量。[0403]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)导致受试者或受试者群体的无进展生存期增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)延长受试者或受试者群体的os。[0404]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)的受试者或受试者群体正在针对肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))进行治疗。[0405]药剂的给药[0406]第iii(k)节描述了抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和化疗剂的给药。[0407]癌症表征[0408]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，肺癌可以是nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受针对肺癌的先前全身性疗法。[0409]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者没有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不具有egfr基因突变(例如，致敏egfr基因突变)或alk基因重排。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。[0410]用于检测突变状态egfr和alk的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于使用下一代测序方法，诸如frampton等人(naturebiotechnology.31(11)：1023-1033(2013)，其通过引用整体并入本文)描述的靶向基因下拉(genepulldown)和测序方法，对来自临床样品(例如，肿瘤活检样品或血液样品(例如，血液中的循环肿瘤dna))的dna测序。这种下一代测序方法可以与本文公开的任何方法合用，以检测各种突变(例如，插入、缺失、碱基取代、焦点基因扩增和/或纯合基因缺失)，同时能够使用小样品(例如，来自小芯针活检、细针抽吸和/或细胞块)或固定样品(例如，福尔马林固定和石蜡包埋(ffpe)样品)。检测egfr和alk突变状态的其他方法包括荧光原位杂交(fish)和免疫组化(ihc)方法。用于检测alk突变状态的示例性方法在美国专利号9,651,555中公开，该专利通过引用整体并入本文。在一些情况下，抗alk(d5f3)ihc测定法用于确定alk基因的突变状态。[0411]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为致敏egfr突变。致敏egfr突变在本领域中是众所周知的并且包括在美国专利公开号：us2018/0235968和juan等人(therapeuticadvancesinmedicaloncology.9(3)：201-216，2017)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18至21中任一个中的突变(例如，外显子18、外显子19、外显子20和/或外显子21中的突变)。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子19的缺失(del19)。在其他情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l858r点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719x点突变，其中″x″最常见的是c、a或s。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719s点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719a点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的s720f点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861q点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861r点突变。在其他情况下，致敏egfr突变为t790m点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为e709x点突变，其中″x″最常见的是k、a或h。在一些情况下，致敏egfr突变为s768i点突变。[0412]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为alk基因重排。alk基因重排在本领域是众所周知的并且包括在美国专利号9,651,555和du等人(thoraciccancer.9：423-430，2018)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，alk基因重排导致产生致癌alk酪氨酸激酶，该激酶活化下游信号通路，导致细胞增殖和生存增加。在一些情况下，alk基因重排为与选自由eml4、kif5b、klc1、tfg、tpr、hip1、strn、dctn1、sqstm1、npm1、bcl11a、birc6、ranbp2、atic、cltc、tmp4和msn所组成组的基因的alk重排，该重排导致形成融合致癌基因。在一些情况下，alk基因重排为与alk的eml4重排，该重排导致形成融合致癌基因eml4-alk。[0413]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不具有nsclc的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。用于检测nsclc亚型的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于通过组织病理学标准或通过分子特征(例如，以一种生物标志物或生物标志物(例如，特定基因或由所述基因编码的蛋白质)组合的表达为特征的亚型)进行确定的方法。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。[0414]在一些情况下，在本文所述使用的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者没有活动性爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)感染或已知或怀疑的慢性活动性ebv感染。用于本文所述方法的活动性或慢性活动性ebv感染的指示物可包括但不限于，在来自受试者的样品(例如，血液或血清样品)中检测的ebvigm、ebvigg、爱泼斯坦-巴尔核抗原(ebna)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒。用于检测来自受试者的样品中是否存在活动性或慢性活动性ebv感染的一种或多种指示物(包括ebvigm、ebvigg、爱泼斯坦-巴尔核抗原(ebna)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒)的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于，涉及血清学诊断的方法(例如，检测ebvdna(例如，通过对血液样品进行pcr分析以检测ebv病毒颗粒)或ebv抗原或抗ebv抗体(例如，使用异嗜性抗体检测ebna、ebvigm或ebvigg))。在一些情况下，样品选自由全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，受试者对ebvigm呈阴性和/或通过ebvpcr检测呈阴性。在一些情况下，受试者对ebvigm呈阴性和/或通过ebvpcr检测呈阴性，并且对ebvigg呈阳性和/或对爱泼斯坦-巴尔病毒核抗原(ebna)呈阳性。在其他情况下，受试者对ebvigg呈阴性和/或对ebna呈阴性。[0415]在一些情况下，受试者具有pd-l1选择的肿瘤(例如，具有最小pd-l1阳性肿瘤细胞分数或tps≥30％(例如，≥50％)的肿瘤pd-l1表达，如通过使用sp263或22c3抗体的ihc所确定；或肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润性免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域比例大于或等于1％，如用sp142抗体通过ihc所确定)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数或pd-l1tps。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤中由表达pd-l1的免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域比例大于或等于1％。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263、22c3、sp142或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，已确定肿瘤样品具有大于或等于50％的tps。在一些情况下，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，如通过用抗pd-l1抗体sp263正染色所确定(例如，使用ventana测定法)，如通过用抗pd-l1抗体22c3正染色所确定(例如，使用pharmdx测定法)，或通过用抗pd-l1抗体28-8正染色所确定)。在一些实施例中，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，如通过用抗pd-l1抗体sp142正染色所确定。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于5％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于10％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于50％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于30％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。[0416]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过ihc测定法确定。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于5％且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％且小于5％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于5％且小于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。[0417]在一些情况下，受试者患有尚未从pd-l1表达评估的肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))。例如，在一些情况下，尚未确定患有肺癌的受试者具有大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数(例如，尚未确定该受试者具有大于或等于45％、40％、35％或30％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数)。例如，在某些情况下，尚未确定受试者的tps大于或等于50％pd-l1阳性(例如，尚未确定受试者的tps大于或等于45％pd-l1阳性、40％pd-l1阳性、35％pd-l1阳性或30％pd-l1阳性)，例如，如使用本文所述或本领域已知的任何ihc方法所评定。[0418]在一些情况下，已确定患有肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的受试者具有小于50％(例如，1％至50％、1％至49％、5％至45％、10％至40％、15％至35％或20％至30％，例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％，例如，小于49％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％或约0％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。例如，在某些情况下，已确定患有肺癌的受试者具有1-49％(例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。在其他情况下，已确定患有肺癌的受试者具有小于1％(例如，约0％，或不可检测的pd-l1表达)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[0419]例如，在一些情况下，已确定患有肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的受试者具有小于50％pd-l1阳性(例如，1％至50％、1％至49％、5％至45％、10％至40％、15％至35％或20％至30％pd-l1阳性，例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％pd-l1阳性，例如，小于49％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％或约0％pd-l1阳性)的tps。例如，在某些情况下，已确定患有肺癌的受试者具有1-49％pd-l1阳性(例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％pd-l1阳性)的tps。在其他情况下，已确定患有肺癌的受试者具有小于1％pd-l1阳性(例如，约0％，或不可检测的pd-l1表达)的tps。[0420]在特定实施例中，受试者患有尚未从pd-l1表达评估的nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)))。例如，在一些情况下，尚未确定患有nsclc的受试者具有大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数(例如，尚未确定该受试者具有大于或等于45％、40％、35％或30％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数)。例如，在某些情况下，尚未确定受试者的tps大于或等于50％pd-l1阳性(例如，尚未确定受试者的tps大于或等于45％pd-l1阳性、40％pd-l1阳性、35％pd-l1阳性或30％pd-l1阳性)，例如，如使用本文所述或本领域已知的任何ihc方法所评定。[0421]在一些情况下，已确定患有nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)))的受试者具有小于50％(例如，1％至50％、1％至49％、5％至45％、10％至40％、15％至35％或20％至30％，例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％，例如，小于49％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％或约0％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。例如，在某些情况下，已确定患有nsclc的受试者具有1-49％(例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。在其他情况下，已确定患有nsclc的受试者具有小于1％(例如，约0％，或不可检测的pd-l1表达)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[0422]例如，在一些情况下，已确定患有nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)))的受试者具有小于50％pd-l1阳性(例如，1％至50％、1％至49％、5％至45％、10％至40％、15％至35％或20％至30％pd-l1阳性，例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％pd-l1阳性，例如，小于49％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％或约0％pd-l1阳性)的tps。例如，在某些情况下，已确定患有nsclc的受试者具有1-49％pd-l1阳性(例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％pd-l1阳性)的tps。在其他情况下，已确定患有nsclc的受试者具有小于1％pd-l1阳性(例如，约0％，或不可检测的pd-l1表达)的tps。[0423]在一些情况下，从个体获得的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0424]在一些情况下，从患有肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的受试者获得的肿瘤样品具有低或检测不到的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0425]在本文所述的任何方法的一些情况下，患有肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的受试者不曾接受针对肺癌的先前全身性治疗(例如，不曾进行以治愈为目的的先前全身性治疗)。在特定实施例中，受试者患有局部晚期肺癌并且不曾接受针对局部晚期肺癌的先前全身性治疗。在一些情况下，受试者患有nsclc(例如，非鳞状nsclc，例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc)并且不曾接受针对nsclc(例如，非鳞状nsclc，例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc)的先前全身性治疗。先前全身性治疗包括针对非转移性疾病的以治愈为目的的先前新辅助、辅助化学疗法、放射疗法和放化疗。[0426]在其他情况下，患有肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的受试者已接受针对肺癌的先前全身性治疗并且在根据本发明的任何方法治疗之前经历了至少12个月的无治疗间隔。[0427]iv.用于治疗可切除的肺癌的方法和用途[0428]本文提供用于治疗受试者的肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))的方法和用途，包括向受试者施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，诸如帕博利珠单抗)。在一些情况下，至少一个给药周期作为新辅助治疗施用。在一些情况下，该治疗为新辅助治疗。在一些情况下，至少一个给药周期作为辅助治疗施用。在一些情况下，该治疗为辅助治疗。在一些情况下，该治疗包括新辅助治疗和辅助治疗。在一些情况下，肺癌为可切除的肺癌。在一些情况下，肺癌为早期肺癌(例如，ii、iiia或iiib期肺癌)。在一些情况下，肺癌为nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc)。在一些情况下，肺癌为pd-l1阳性(例如，pd-l1高)。在一些情况下，肺癌没有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。在一些实施例中，受试者先前不曾针对肺癌进行治疗(例如，先前手术、先前免疫疗法、先前化学疗法或先前放射疗法)。在一些情况下，受试者符合接受铂类化学疗法方案的条件。在一些情况下，受试者符合进行以治愈为目的的r0切除术的条件。受试者优选为人。[0429]本发明包括用于治疗患有可切除的肺癌(例如，可切除的nsclc(例如，可切除的鳞状或非鳞状nsclc))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)。在一些方面，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)。[0430]本发明包括涉及以下的方法和用途：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周600mg的剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周约1200mg的剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。在一些情况下，至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周600mg的剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周约1200mg的剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。在一些情况下，至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周600mg的剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周1200mg的剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。在一些情况下，至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周600mg的剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周1200mg的剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[0431]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)正在针对肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))进行治疗。[0432]pd-1轴结合拮抗剂抗tigit拮抗剂抗体可以本领域已知的任何合适方式施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体可以依次(在不同的日子)或同期(在同一天或在同一治疗周期内)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂在给药周期的大约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体可以在同一天施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之后施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体同时施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂可以在同一天施用的抗tigit拮抗剂抗体之前施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂可以在同一天施用的抗tigit拮抗剂抗体之后施用。在其他情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在同一时间施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在分开的组合物中。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在相同的组合物中。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂通过与在同一天向患者施用的任何其他治疗剂分开的静脉内管线施用。pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体可通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。在一些情况下，通过静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、植入、吸入、鞘内、心室内或鼻内施用pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体静脉内施用。在一些情况下，在施用pd-1轴结合拮抗剂后存在第一观察期。在一些情况下，在施用pd-1轴结合拮抗剂后存在第二观察期。在一些情况下，在施用抗tigit拮抗剂抗体后存在第一观察期。在一些情况下，在施用抗tigit拮抗剂抗体后存在第二观察期。在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂静脉内或皮下施用。在一些情况下，静脉输液历经30±10分钟和/或历经60±15分钟。在一个实例中，阿特珠单抗可以历经60分钟静脉内施用；如果可以耐受第一次输液，则所有后续输液可历经30分钟递送。在一些实例中，pd-1轴结合拮抗剂不作为静脉推注或快速注射施用。在一个实例中，替瑞利尤单抗可以历经60分钟静脉内施用；如果可以耐受第一次输液，则所有后续输液可历经30分钟递送。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体不作为静脉推注或快速注射施用。[0433]在任何前述实例中，每个给药周期可具有任何合适的长度，例如约7天(约5、6、7、8或9天)、约14天(例如，约12、13、14、15或16天)、约21天(例如，约18、19、20、21、22、23或24天)、约28天(约25、26、27、28、29、30或31天)或更长。在一些情况下，每个给药周期为约21天。[0434]在一些情况下，已经确定了从受试者获得的样品(例如，肿瘤样品、血液样品(例如，血浆样品)或淋巴样品)的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定样品具有可检测的pd-l1表达水平(例如，可检测的pd-l1蛋白质和/或核酸表达水平)。在一些情况下，可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1表达水平为pd-l1阳性肿瘤细胞分数(例如，大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过免疫组化(ihc)测定法确定，该测定法包括用适合染色的抗pd-l1抗体(例如，抗pd-l1抗体sp263)染色。在一些情况下，ihc测定法为ventanasp263ihc测定法。在一些情况下，可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，确定了表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)的突变状态。在一些情况下，该方法进一步包括从受试者获得样品。在一些情况下，该方法进一步包括确定pd-l1的表达水平。[0435]在一些情况下，第一给药周期在手术(例如，段切除术、叶切除术、双叶切除术或全肺切除术)之前启动。在一些情况下，一个或多个给药周期在手术前完成。在一些情况下，至少1、2、3或4个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或更多个给药周期)在手术前完成。在一些情况下，4个给药周期在手术前完成。在一些情况下，一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多给药周期)在手术后启动。在一些情况下，16个给药周期在手术后完成。在一些情况下，该治疗包括手术。在一些情况下，手术为段切除术、叶切除术、双叶切除术或全肺切除术。在一些情况下，该治疗包括放射疗法(例如，术后放射疗法)。[0436]在一些情况下，该治疗导致主要病理缓解(mpr)率与参考mpr率相比增加。在一些情况下，该治疗导致病理完全缓解(pcr)和/或pcr率与参考pcr率相比增加。在一些情况下，该治疗导致无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加。在一些情况下，该治疗导致os与参考os时间相比增加。在一些情况下，参考mpr率、参考pcr率和/或参考efs时间为已接受治疗的受试者群体的mpr率、pcr率和/或efs时间，该治疗包括：(a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或(b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致mpr率增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致pcr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致efs增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致os增加。[0437]在一些情况下，该治疗进一步还包括一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇))。在一些情况下，新辅助和/或辅助治疗进一步还包括一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇))。在一些情况下，该一种或多种化疗剂为一种或多种铂类化疗剂和/或一种或多种非铂类化疗剂。在一些情况下，铂类化疗剂为卡铂或顺铂。在一些情况下，非铂类化疗剂为抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)。在一些情况下，该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇))。在一些情况下，至少一种或多种化疗剂为：(a)卡铂和培美曲塞；(b)卡铂和紫杉醇；(c)顺铂和培美曲塞；(d)卡铂和吉西他滨；或(e)顺铂和吉西他滨。在一些情况下，在针对非鳞状nsclc的治疗中使用的一种或多种化疗剂为(a)卡铂和培美曲塞，(b)卡铂和紫杉醇，或(c)顺铂和培美曲塞。在一些情况下，在针对鳞状nsclc的治疗中使用的一种或多种化疗剂为(a)卡铂和吉西他滨，(b)卡铂和紫杉醇，或(c)顺铂和吉西他滨。在一些情况下，该治疗进一步还包括施用一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇))。在一些情况下，该一种或多种化疗剂每三周施用。在一些情况下，该一种或多种化疗剂在一个或多个给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)施用。在一些情况下，该一种或多种化疗剂在一个或多个给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)和约第8天(例如，第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天或第11天)施用。在一些情况下，给药周期为，例如，约7天(约5、6、7、8或9天)、约14天(例如，约12、13、14、15或16天)、约21天(例如，约18、19、20、21、22、23或24天)、约28天(约25、26、27、28、29、30或31天)或更长。在一些情况下，每个给药周期为约21天。在一些情况下，该一种或多种化疗剂静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些情况下，该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和/或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后施用。在一些情况下，非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇))在铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)之前施用。[0438]本发明包括用于治疗患有可切除的肺癌(例如，早期可切除的肺癌(例如，可切除的nsclc(例如，可切除的鳞状或非鳞状nsclc)))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))。在一些方面，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))。[0439]本发明包括用于治疗患有肺癌(例如，早期可切除的肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))，其中至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))作为新辅助治疗。在一些方面，至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))作为新辅助治疗。[0440]本发明包括用于治疗患有可切除的肺癌(例如，早期可切除的肺癌(例如，可切除的nsclc(例如，可切除的鳞状或非鳞状nsclc)))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)和：(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷。在一些方面，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)和：(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)；或(ii)每三周75mg/m2的剂量的铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天1000mg/m2或1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周100mg/m2、175mg/m2或200mg/m2的剂量的紫杉烷。[0441]本发明包括用于治疗患有肺癌(例如，早期肺癌(可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)、铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))，其中至少一个给药周期包括向受试者施用：(a)每三周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷；其中该治疗为新辅助治疗。在一些方面，至少一个给药周期包括向受试者施用：(a)每三周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天1000mg/m2或1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周100mg/m2、175mg/m2或200mg/m2的剂量的紫杉烷；其中该治疗为新辅助治疗。[0442]本发明包括用于治疗患有肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：(a)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗；并且(b)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。在一些方面，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：(a)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗；并且(b)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[0443]本发明包括用于治疗患有肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷；并且(ii)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。在一些方面，该方法包括向受试者施用：(a)每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天1000mg/m2或1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周100mg/m2、175mg/m2或200mg/m2的剂量的紫杉烷；并且(ii)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[0444]在一些情况下，该治疗可进一步包括额外疗法。可以使用本领域已知的或本文描述的任何合适的额外疗法。额外疗法可以是放疗(例如，术后放射疗法)、手术、基因疗法、dna疗法、病毒疗法、rna疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法、γ辐射或上述疗法的组合。[0445]在一些情况下，额外疗法为施用副作用限制剂(例如，旨在减轻治疗副作用的发生和/或严重程度的药剂，例如，抗恶心剂、皮质类固醇(例如，泼尼松或等价物，例如，剂量为1至2mg/kg/天)、激素替代药物等)。[0446]本文还提供用于治疗受试者的肺癌的方法，包括向受试者施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和/或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)))和/或癌症疗法(例如手术和/或放射疗法)组合。例如，pd-1轴结合拮抗剂可与以下项组合：额外化学疗法或化疗剂联合给药(见上文定义)；靶向疗法或靶向治疗剂；免疫疗法或免疫治疗剂，例如，单克隆抗体；一种或多种细胞毒性剂(见上文定义)；或其组合。[0447]药剂的给药[0448]第iii(k)节描述了抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和化疗剂的给药。[0449]癌症表征和选择[0450]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))为可切除的(例如，符合进行以治愈为目的的r0切除的条件)。在一些情况下，肺癌为nsclc。在一些情况下，nsclc为鳞状或非鳞状nsclc。在一些情况下，肺癌为pd-l1阳性的。在一些情况下，肺癌为pd-l1高。在一些情况下，肺癌没有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。在一些情况下，肺癌为ii期、iiia期或iiib期肺癌。[0451]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者符合铂类化学疗法的条件。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。在一些情况下，受试者不曾接受针对肺癌的先前疗法(例如，免疫疗法、化学疗法或放射疗法)。[0452]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，可以评定循环肿瘤dna(ctdna)的存在或水平。在一些情况下，评定来自受试者的样品(例如，血液样品(例如，血浆样品))中的ctdna。在一些情况下，在第一给药周期(例如，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的第一给药周期)的第1天之前评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术前评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术后评定来自受试者的样品中的ctdna。[0453]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，可以评定免疫细胞(例如，t细胞)的存在或水平。在一些情况下，评定来自受试者的样品(例如，血液样品、肿瘤组织样品或淋巴结样品)中免疫细胞的存在或水平。在一些情况下，在手术前评定来自受试者的样品中免疫细胞的存在或水平。在一些情况下，在手术后评定来自受试者的样品中免疫细胞的存在或水平。[0454]pd-l1表达的评定[0455]pd-l1的表达可以如第iii(l)节所述进行评定。[0456]评定egfr和alk畸变[0457]用于检测突变状态egfr和alk的方法在本文的第iii(n)节中进行了描述。[0458]对治疗的应答[0459]在本文所述的任何方法的一些实施例中，受试者对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中，该治疗导致主要病理缓解(mpr)率增加。在一些实施例中，该治疗导致pcr。在一些实施例中，该治疗导致无事件生存期(efs)增加。在一些实施例中，该治疗导致患者报告的结果的改善。在一些实施例中，该治疗导致患者报告的身体机能、角色机能或ghs/qol的改善，如通过eortc-qlq-c30所测量。在一些实施例中，该治疗导致患者报告的咳嗽、呼吸困难和胸痛之类肺癌症状的改善，如通过使用eortc-qlq-lc13所测量。[0460]在一些情况下，治疗导致受试者的mpr率增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，该治疗导致受试者的mpr率增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用化疗(例如，铂类双药化疗(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))))的治疗相比。[0461]在一些情况下，治疗导致受试者的pcr增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，该治疗导致受试者的pcr增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用化疗(例如，铂类双药化疗(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))))的治疗相比。[0462]在一些情况下，治疗延长受试者的os，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，该治疗延长受试者的os，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用化疗(例如，铂类双药化疗(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))))的治疗相比。[0463]在一些情况下，治疗延长受试者的efs，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，该治疗延长受试者的efs，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用化疗(例如，铂类双药化疗(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))))的治疗相比。[0464]在一些实施例中，该治疗将mpr率增加至少1％(例如，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。[0465]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的pcr延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的pcr延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0466]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的efs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长1012个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的efs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0467]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0468]c.与宫颈癌相关的治疗性和诊断性方法和用途[0469]宫颈癌[0470]宫颈癌是第四大最常诊出的癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。全世界每年有超过500,000名妇女被诊断出患有宫颈癌，导致超过300,000人死亡。几乎90％的宫颈癌死亡发生在发展中国家。在美国，每年有13,000例浸润性宫颈癌新病例和大约4000例癌症相关死亡病例。[0471]早期和局部晚期宫颈癌的治疗分别由手术和根治性放化疗组成，并且可以非常有效地引起缓解。然而，如果癌症复发或无法通过初级治疗解决，则预后很差，其中5年生存率为大约15％，与患有新发转移性疾病的患者相当。除少数例外，复发性、持续性或新发转移性疾病的标准护理为基于妇科肿瘤组240试验的化学疗法加贝伐单抗，该试验表明，与单独的化学疗法相比，贝伐单抗联合化学疗法改善了中位os(分别为17与13.3个月)。[0472]目前，在化疗加贝伐单抗治疗期间复发或进展后，不存在全球公认的标准护理。因此，这些患者的治疗选项主要包括各种细胞毒性化疗剂，作为单一药剂或联合使用。然而，鉴于历史上大约10％至15％的低缓解率，考虑到此类药物对患者生活质量的影响和负担，细胞毒性化学疗法是否代表比最佳支持性护理更可接受的标准护理，受到越来越多的关注。[0473]现有疗法的历史低有效率，加上由于宫颈上皮细胞的hpv感染引起的免疫应答，使得宫颈癌为基于免疫疗法的新方法提供了特别有吸引力的机会。[0474]因此，在该领域中对于开发有效的免疫疗法和给药方法来治疗癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)。[0475]用于治疗宫颈癌的方法和用途[0476]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0477]给药方案和施用[0478]本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括，在一方面，向患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))，从而治疗受试者或受试者群体。[0479]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约600mg之间(例如，在约50mg至约600mg之间，例如，在约60mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约550mg之间，例如，在约250mg至约500mg之间，例如，在约300mg至约450mg之间，例如，在约350mg至约400mg之间，例如，约375mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至600mg之间(例如，在50mg至600mg之间，例如，在60mg至600mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在200mg至600mg之间，例如，在200mg至550mg之间，例如，在250mg至500mg之间，例如，在300mg至450mg之间，例如，在350mg至400mg之间，例如，375mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。[0480]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约80mg至约1950mg之间，例如，在约80mg至约1900mg之间，例如，在约80mg至约1800mg之间，例如，在约100mg至约1700mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1400mg之间，例如，在约400mg至约1300mg之间，例如，在约500mg至约1200mg之间，例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约700mg至约1000mg之间，例如，在约740mg至约940mg之间，例如，在约790mg至约890mg之间，例如，在约815mg至约865mg之间，例如，在约830mg至约850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约1900mg之间，例如，在约300mg至约1700mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约300mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约2000mg之间，例如，在约500mg至约2000mg之间，例如，在约600mg至约1900mg之间，例如，在约700mg至约1800mg之间，例如，在约800mg至约1800mg之间，例如，在约900mg至约1800mg之间，例如，在约1000mg至约1800mg之间，例如，在约1100mg至约1800mg之间，例如，在约1200mg至约1800mg之间，例如，在约1300mg至约1800mg之间，例如，在约1400mg至约1800mg之间，例如，在约1500mg至约1800mg之间，例如，在约1580mg至约1780mg之间，例如，在约1630mg至约1730mg之间，例如，在1655mg至约1705mg之间，例如，在约1670mg至约1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周约1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在80mg至2000mg之间(例如，在80mg至1950mg之间，例如，在80mg至1900mg之间，例如，在80mg至1800mg之间，例如，在100mg至1700mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1400mg之间，例如，在400mg至1300mg之间，例如，在500mg至1200mg之间，例如，在600mg至1100mg之间，例如，在700mg至1000mg之间，例如，在740mg至940mg之间，例如，在790mg至890mg之间，例如，在815mg至865mg之间，例如，在830mg至850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至1900mg之间，例如，在300mg至1700mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至2000mg之间，例如，在300mg至2000mg之间，例如，在400mg至2000mg之间，例如，在500mg至2000mg之间，例如，在600mg至1900mg之间，例如，在700mg至1800mg之间，例如，在800mg至1800mg之间，例如，在900mg至1800mg之间，例如，在1000mg至1800mg之间，例如，在1100mg至1800mg之间，例如，在1200mg至1800mg之间，例如，在1300mg至1800mg之间，例如，在1400mg至1800mg之间，例如，在1500mg至1800mg之间，例如，在1580mg至1780mg之间，例如，在1630mg至1730mg之间，例如，在1655mg至1705mg之间，例如，在1670mg至1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0481]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如没在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在10mg/kg至15mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在14mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±1mg/kg，例如，15±0.5mg/kg，例如，15±0.2mg/kg，例如，15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每三周施用的15mg/kg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0482]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周在约20mg至约1000mg之间(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约180mg至约250mg之间，例如，在约180mg至约220mg之间，例如，在约190mg至约210mg之间，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周在20mg至1000mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在180mg至250mg之间，例如，在180mg至220mg之间，例如，在190mg至210mg之间，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的剂量可以减少。[0483]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周在约20mg至约1000mg之间(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约200mg至约280mg之间，例如，在约220mg至约260mg之间，例如，在约230mg至约250mg之间，例如，240mg±5mg，例如，240±2.5mg，例如，240±1.0mg，例如，240±0.5mg，例如，240mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周在约100mg至约1000mg之间(例如，在约200mg至约900mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约700mg之间，例如，在约400mg至约600mg之间，例如，在约400mg至约550mg之间，例如，在约420mg至约540mg之间，例如，在约440mg至约520mg之间，例如，在约460mg至约500mg之间，例如，在约470mg至约490mg之间，例如，480mg±5mg，例如，480±2.5mg，例如，480±1.0mg，例如，480±0.5mg，例如，480mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周在20mg至1000mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在200mg至280mg之间，例如，在220mg至260mg之间，例如，在230mg至250mg之间，例如，240mg±5mg，例如，240±2.5mg，例如，240±1.0mg，例如，240±0.5mg，例如，240mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周在100mg至1000mg之间(例如，在200mg至900mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至700mg之间，例如，在400mg至600mg之间，例如，在400mg至550mg之间，例如，在420mg至540mg之间，例如，在440mg至520mg之间，例如，在460mg至500mg之间，例如，在470mg至490mg之间，例如，480mg±5mg，例如，480±2.5mg，例如，480±1.0mg，例如，480±0.5mg，例如，480mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周480mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的剂量可以减少。[0484]在本发明的任何方法和用途中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的给药周期持续，直至丧失临床益处(例如，确认的疾病进展，耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约28天。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用。类似地，在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。[0485]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)在每个21天周期的第1天以200mg的剂量(即，以每三周200mg的剂量)静脉内施用。[0486]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者在第一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个14天周期的第1天以240mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每两周240mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个28天周期的第1天以480mg的剂量(即，以每四周480mg的剂量)静脉内施用。[0487]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约60±15分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0488]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0489]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期和在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0490]在其他情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后且在施用抗tigit拮抗剂抗体之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第一观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0491]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后，该方法包括观察期。在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在观察期的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约30±10分钟，在该观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在观察期的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约15±10分钟，在该观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0492]在另一方面，本发明提供一种治疗患有ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0493]在另一方面，本发明提供一种治疗患有ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0494]在另一方面，本发明提供一种治疗患有ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)的帕博利珠单抗。[0495]在另一方面，本发明提供一种治疗患有ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0496]在另一方面，本发明提供一种治疗患有ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0497]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0498]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约600mg之间(例如，在约50mg至约600mg之间，例如，在约60mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约550mg之间，例如，在约250mg至约500mg之间，例如，在约300mg至约450mg之间，例如，在约350mg至约400mg之间，例如，约375mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至600mg之间(例如，在50mg至600mg之间，例如，在60mg至600mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在200mg至600mg之间，例如，在200mg至550mg之间，例如，在250mg至500mg之间，例如，在300mg至450mg之间，例如，在350mg至400mg之间，例如，375mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量。在一些情况下，与待作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，待在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。[0499]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约80mg至约1950mg之间，例如，在约80mg至约1900mg之间，例如，在约80mg至约1800mg之间，例如，在约100mg至约1700mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1400mg之间，例如，在约400mg至约1300mg之间，例如，在约500mg至约1200mg之间，例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约700mg至约1000mg之间，例如，在约740mg至约940mg之间，例如，在约790mg至约890mg之间，例如，在约815mg至约865mg之间，例如，在约830mg至约850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约1900mg之间，例如，在约300mg至约1700mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约300mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约2000mg之间，例如，在约500mg至约2000mg之间，例如，在约600mg至约1900mg之间，例如，在约700mg至约1800mg之间，例如，在约800mg至约1800mg之间，例如，在约900mg至约1800mg之间，例如，在约1000mg至约1800mg之间，例如，在约1100mg至约1800mg之间，例如，在约1200mg至约1800mg之间，例如，在约1300mg至约1800mg之间，例如，在约1400mg至约1800mg之间，例如，在约1500mg至约1800mg之间，例如，在约1580mg至约1780mg之间，例如，在约1630mg至约1730mg之间，例如，在1655mg至约1705mg之间，例如，在约1670mg至约1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在80mg至2000mg之间(例如，在80mg至1950mg之间，例如，在80mg至1900mg之间，例如，在80mg至1800mg之间，例如，在100mg至1700mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1400mg之间，例如，在400mg至1300mg之间，例如，在500mg至1200mg之间，例如，在600mg至1100mg之间，例如，在700mg至1000mg之间，例如，在740mg至940mg之间，例如，在790mg至890mg之间，例如，在815mg至865mg之间，例如，在830mg至850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至1900mg之间，例如，在300mg至1700mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至2000mg之间，例如，在300mg至2000mg之间，例如，在400mg至2000mg之间，例如，在500mg至2000mg之间，例如，在600mg至1900mg之间，例如，在700mg至1800mg之间，例如，在800mg至1800mg之间，例如，在900mg至1800mg之间，例如，在1000mg至1800mg之间，例如，在1100mg至1800mg之间，例如，在1200mg至1800mg之间，例如，在1300mg至1800mg之间，例如，在1400mg至1800mg之间，例如，在1500mg至1800mg之间，例如，在1580mg至1780mg之间，例如，在1630mg至1730mg之间，例如，在1655mg至1705mg之间，例如，在1670mg至1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周约1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量。在一些情况下，与待作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，待在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0500]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周在约20mg至约1000mg之间(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约180mg至约250mg之间，例如，在约180mg至约220mg之间，例如，在约190mg至约210mg之间，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周在20mg至1000mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在180mg至250mg之间，例如，在180mg至220mg之间，例如，在190mg至210mg之间，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周约200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周200mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的剂量可以减少。[0501]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周在约20mg至约1000mg之间(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约200mg至约280mg之间，例如，在约220mg至约260mg之间，例如，在约230mg至约250mg之间，例如，240mg±5mg，例如，240±2.5mg，例如，240±1.0mg，例如，240±0.5mg，例如，240mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周约240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周在约100mg至约1000mg之间(例如，在约200mg至约900mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约700mg之间，例如，在约400mg至约600mg之间，例如，在约400mg至约550mg之间，例如，在约420mg至约540mg之间，例如，在约440mg至约520mg之间，例如，在约460mg至约500mg之间，例如，在约470mg至约490mg之间，例如，480mg±5mg，例如，480±2.5mg，例如，480±1.0mg，例如，480±0.5mg，例如，480mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周在20mg至1000mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在200mg至280mg之间，例如，在220mg至260mg之间，例如，在230mg至250mg之间，例如，240mg±5mg，例如，240±2.5mg，例如，240±1.0mg，例如，240±0.5mg，例如，240mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周在100mg至1000mg之间(例如，在200mg至900mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至700mg之间，例如，在400mg至600mg之间，例如，在400mg至550mg之间，例如，在420mg至540mg之间，例如，在440mg至520mg之间，例如，在460mg至500mg之间，例如，在470mg至490mg之间，例如，480mg±5mg，例如，480±2.5mg，例如，480±1.0mg，例如，480±0.5mg，例如，480mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周约480mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周480mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的剂量可以减少。[0502]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每三周待施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如没在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在10mg/kg至15mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在14mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±1mg/kg，例如，15±0.5mg/kg，例如，15±0.2mg/kg，例如，15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每三周待施用的15mg/kg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的剂量可以减少。[0503]抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的给药周期持续，直至丧失临床益处(例如，确认的疾病进展，耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约28天。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。类似地，在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))待在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))待在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))待在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))待在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者待在第一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。在一些实例中，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))待在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))待在每个21天周期的第1天以200mg的剂量(即，以每三周200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))待在每个14天周期的第1天以240mg的剂量(即，以每两周240mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))待在每个28天周期的第1天以480mg的剂量(即，以每四两周480mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者待在每个给药周期的第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者待在第一给药周期的第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个14天周期的第1天以240mg的剂量(即，以每两周240mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个28天周期的第1天以480mg的剂量(即，以每四周480mg的剂量)静脉内施用。[0504]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待通过历经约60±15分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))待通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0505]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))待通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0506]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期和在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0507]在其他情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))待在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后且在施用抗tigit拮抗剂抗体之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第一观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0508]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))待同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后，该方法包括观察期。在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在观察期的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约30±10分钟，在该观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在观察期的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约15±10分钟，在该观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0509]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0510]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)的帕博利珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0511]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0512]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0513]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0514]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)的帕博利珠单抗。[0515]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0516]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0517]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0518]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))，并且其中该药物配制为用于施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0519]在另一方面，本发明提供一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于施用有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和有效量的抗tigit拮抗剂抗体。[0520]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约600mg之间(例如，在约50mg至约600mg之间，例如，在约60mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约550mg之间，例如，在约250mg至约500mg之间，例如，在约300mg至约450mg之间，例如，在约350mg至约400mg之间，例如，约375mg)(例如，在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg))的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至600mg之间(例如，在50mg至600mg之间，例如，在60mg至600mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在200mg至600mg之间，例如，在200mg至550mg之间，例如，在250mg至500mg之间，例如，在300mg至450mg之间，例如，在350mg至400mg之间，例如，375mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量。在一些情况下，与待作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，待在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。[0521]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约80mg至约1950mg之间，例如，在约80mg至约1900mg之间，例如，在约80mg至约1800mg之间，例如，在约100mg至约1700mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1400mg之间，例如，在约400mg至约1300mg之间，例如，在约500mg至约1200mg之间，例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约700mg至约1000mg之间，例如，在约740mg至约940mg之间，例如，在约790mg至约890mg之间，例如，在约815mg至约865mg之间，例如，在约830mg至约850mg，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg(例如，在80mg至2000mg之间(例如，在80mg至1950mg之间，例如，在80mg至1900mg之间，例如，在80mg至1800mg之间，例如，在100mg至1700mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1400mg之间，例如，在400mg至1300mg之间，例如，在500mg至1200mg之间，例如，在600mg至1100mg之间，例如，在700mg至1000mg之间，例如，在740mg至940mg之间，例如，在790mg至890mg之间，例如，在815mg至865mg之间，例如，在830mg至850mg，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg))的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约1900mg之间，例如，在约300mg至约1700mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至1900mg之间，例如，在300mg至1700mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间)，例如，在约1190mg至约1210mg之间(例如，在1190mg至1210mg之间)，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约300mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约2000mg之间，例如，在约500mg至约2000mg之间，例如，在约600mg至约1900mg之间，例如，在约700mg至约1800mg之间，例如，在约800mg至约1800mg之间，例如，在约900mg至约1800mg之间，例如，在约1000mg至约1800mg之间，例如，在约1100mg至约1800mg之间，例如，在约1200mg至约1800mg之间，例如，在约1300mg至约1800mg之间，例如，在约1400mg至约1800mg之间，例如，在约1500mg至约1800mg之间，例如，在约1580mg至约1780mg之间，例如，在约1630mg至约1730mg之间，例如，在约1655mg至约1705mg之间，例如，在约1670mg至约1690mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至2000mg之间，例如，在300mg至2000mg之间，例如，在400mg至2000mg之间，例如，在500mg至2000mg之间，例如，在600mg至1900mg之间，例如，在700mg至1800mg之间，例如，在800mg至1800mg之间，例如，在900mg至1800mg之间，例如，在1000mg至1800mg之间，例如，在1100mg至1800mg之间，例如，在1200mg至1800mg之间，例如，在1300mg至1800mg之间，例如，在1400mg至1800mg之间，例如，在1500mg至1800mg之间，例如，在1580mg至1780mg之间，例如，在1630mg至1730mg之间，例如，在1655mg至1705mg之间，例如，在1670mg至1690mg之间)，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周约1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量。在一些情况下，与待作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，待在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的剂量可以减少。[0522]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周在约20mg至约1000mg之间(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约180mg至约250mg之间，例如，在约180mg至约220mg之间，例如，在约190mg至约210mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在180mg至250mg之间，例如，在180mg至220mg之间，例如，在190mg至210mg之间)，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周约200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周200mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的剂量可以减少。[0523]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周在约20mg至约1000mg之间(例如，20mg至1000mg)(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约200mg至约280mg之间，例如，在约220mg至约260mg之间，例如，在约230mg至约250mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在200mg至280mg之间，例如，在220mg至260mg之间，例如，在230mg至250mg之间)，例如，240mg±5mg，例如，240±2.5mg，例如，240±1.0mg，例如，240±0.5mg，例如，240mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周约240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周在约100mg至约1000mg之间(例如，在100mg至1000mg之间)(例如，在约200mg至约900mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约700mg之间，例如，在约400mg至约600mg之间，例如，在约400mg至约550mg之间，例如，在约420mg至约540mg之间，例如，在约440mg至约520mg之间，例如，在约460mg至约500mg之间，例如，在约470mg至约490mg之间(例如，在200mg至900mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至700mg之间，例如，在400mg至600mg之间，例如，在400mg至550mg之间，例如，在420mg至540mg之间，例如，在440mg至520mg之间，例如，在460mg至500mg之间，例如，在470mg至490mg之间)，例如，480mg±5mg，例如，480±2.5mg，例如，480±1.0mg，例如，480±0.5mg，例如，480mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周约480mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周480mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的剂量可以减少。[0524]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每三周待施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的剂量可以减少。[0525]在本发明的任何用途中，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物的给药周期持续，直至丧失临床益处(例如，确认的疾病进展，耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。类似地，在一些情况下，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的药物待在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的药物待在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。例如，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的药物待在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的药物待在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者的药物待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。例如，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)的药物待在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)的药物待在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。[0526]在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物通过历经约60±15分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物待通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0527]在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物待通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0528]在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物之后和施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用抗pd-l1拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物之后的第一观察期和在施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物之后的第二观察期。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物和包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物和包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0529]在其他情况下，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物待在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物之后和施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法包括在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物之后的第一观察期和在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物之后的第二观察期。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物和包含抗tigit拮抗剂抗体的药物后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物和包含抗tigit拮抗剂抗体的药物后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0530]在其他情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物和包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物待同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物和包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物之后，该方法包括观察期。在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在观察期的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物和包含抗tigit拮抗剂抗体的药物后约30±10分钟，在观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在观察期的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物和包含抗tigit拮抗剂抗体的药物后约15±10分钟，在观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0531]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文提供的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药品配制为用于施用以下项：每三周在约30mg之约1200mg之间(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0532]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文提供的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药品配制为用于施用以下项：每三周在约30mg之约1200mg之间(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0533]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文提供的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药品配制为用于施用以下项：每三周在约30mg之约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0534]在另一方面，本发明提供一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和每三周在约30mg至约1200mg(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体。[0535]在另一方面，本发明提供一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和每三周在约30mg至约1200mg(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体。[0536]在另一方面，本发明提供一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和每三周在约30mg至约1200mg(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体。[0537]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约2000mg(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗pd-l1拮抗剂抗体。[0538]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0539]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和帕博利珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)的帕博利珠单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0540]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0541]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0542]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且阿特珠单抗待以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0543]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和帕博利珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且帕博利珠单抗待以每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0544]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和纳武单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且纳武单抗待以每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和纳武单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且纳武单抗待以每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0545]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且阿特珠单抗待以每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0546]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且阿特珠单抗待以每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0547]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0548]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0549]在另一方面，本发明提供帕博利珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)施用帕博利珠单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0550]在另一方面，本发明提供纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)施用纳武单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0551]在另一方面，本发明提供纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)施用纳武单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0552]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0553]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0554]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0555]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0556]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)的帕博利珠单抗。[0557]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0558]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0559]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且阿特珠单抗待以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0560]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且阿特珠单抗待以每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0561]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且阿特珠单抗待以每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0562]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和帕博利珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且帕博利珠单抗待以每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0563]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和帕博利珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且纳武单抗待以每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0564]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和帕博利珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且纳武单抗待以每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0565]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗，其中该药物配制为用于以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗，且替瑞利尤单抗待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0566]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗，其中该药物配制为用于以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗，且替瑞利尤单抗待以每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0567]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗，其中该药物配制为用于以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗，且替瑞利尤单抗待以每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0568]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))或其药物可以与一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗、和/或抗激素剂，例如上文所述的那些)协同单独或一起)施用。[0569]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))或其药物用于治疗患有宫颈癌的受试者或受试者群体。在一些情况下，宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌。在一些情况下，宫颈癌为转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。癌症可处于早期或晚期。[0570]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过免疫组化(ihc)测定法确定。在一些情况下，使用适用于染色的抗pd-l1抗体检测pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，肿瘤样品为福尔马林固定石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品。[0571]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。[0572]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，宫颈癌为鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌。在一些情况下，宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性的。在一些情况下，宫颈癌为转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受先前疗法。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受至少一种先前疗法线。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受两种先前疗法线。在一些情况下，受试者或受试者群体已接受至少一种但不超过两种先前全身性疗法和/或不存在针对其的可接受的标准护理。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受超过两种先前疗法线。在一些情况下，先前疗法为化学疗法、手术和/或放射疗法。在一些情况下，先前疗法为免疫疗法。[0573]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))导致临床应答。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。在一些情况下，参考orr为至少约14.6％至约26％。在一些情况下，参考orr为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的pfs与参考pfs时间相比增加。在一些情况下，其中参考pfs时间为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加。在一些情况下，其中参考dor时间为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间。在一些情况下，临床应答为os增加。[0574]与宫颈癌相关的诊断性方法和用途[0575]本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，其中疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0576]此外，本文提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的治疗的患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法，其中鉴定由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0577]此外，本文提供用于评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对疗法的应答性的方法，其中进一步地，疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0578]此外，本文提供用于为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体优化疗法的方法，其中进一步地，疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0579]用于本文所述方法的生物标志物可包括但不限于，组织(例如，肿瘤组织)上或血液(例如，全血)中的pd-l1和/或tigit表达；来自组织(例如，肿瘤组织)和/或来自血液中的循环肿瘤dna的种系和体细胞突变(包括但不限于，突变负荷、msi和mmr缺陷)，通过wgs和/或ngs、与肿瘤免疫生物学有关的对基因(例如cd274)或基因标签(例如teff)的分析进行鉴定；hpv改变；淋巴细胞亚群；t细胞受体库；与t细胞活化有关的细胞因子和源自血浆的细胞因子。在一些情况下，生物标志物为pd-l1。在一些情况下，样品为肿瘤样品(例如，福尔马林固定石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品)。[0580]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg(例如，600mg)剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg(例如，600mg)剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg(例如，600mg)剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0581]可以基于本领域中已知的任何合适的判据来定性和/或定量地确定生物标志物(例如pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，该判据包括但不限于蛋白质、蛋白质片段、dna、mrna、cdna和/或基因拷贝数。[0582]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，pd-l1的蛋白质表达水平已通过免疫组化(ihc)测定法确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0583]在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有在肿瘤浸润免疫细胞中的可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0584]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、基因表达的系列分析(sage)、技术、原位杂交(ish)或其组合确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0585]在一些情况下，来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量将受试者或受试者群体选择为符合使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的条件，例如，其中可检测的pd-l1表达水平为用于选择个体的生物标志物。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品为肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0586]在一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在另一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0587]在另一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在另一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0588]在另一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在另一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0589]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0590]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0591]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有癌症idno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0593]在一些情况下，本发明提供用于评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0594]在一些情况下，本发明提供评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0595]在一些情况下，本发明提供用于在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0596]在一些情况下，本发明提供用于在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0597]在一些情况下，本发明提供在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0598]在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0599]在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0600]在一些情况下，在本文所述的任何诊断性方法或用途中，宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌。癌症可处于早期或晚期。[0601]d.与乳腺癌相关的治疗性方法和用途[0602]乳腺癌[0603]乳腺癌为女性最常见的癌症，据估计，2018年全球新发病例为208万例。乳腺癌约占所有癌症死亡人数的15％(大约626,700例)，且是女性癌症相关死亡的最常见原因，在转移诊断后的五年生存率为大约15％。大多数患者被诊断为患有局限性乳腺癌；然而，大约6％的呈现为具有新发转移性疾病的患者和在10％与40％之间的患有局限性乳腺癌的患者会全身性复发。在乳腺癌的早期阶段(i至iii；早期乳腺癌)，大部分无症状的疾病通常是可手术的，并且可以以治愈为目的进行治疗。[0604]乳腺癌为一种异质性疾病，涵盖约15种不同类型的癌，出于治疗原因，这些癌根据其雌激素受体(er)、孕激素受体(pr)和人表皮生长因子受体2(her2)状态进一步分类。这些亚组对疗法选择、治疗结果、复发率和死亡风险具有重要意义。三阴性乳腺癌(tnbc)的特征为缺乏er、pr和her2的表达。总体而言，大约15％至20％的乳腺癌被归类为tnbc。大规模的综合基因组分析已经表征了tnbc的异质性及其不同的基因表达模式和潜在的基因组变化，但这些见解尚未为目前正在实验室和临床研究中的临床有效靶向疗法的鉴定提供明确的指引。[0605]tnbc更有可能具有侵袭性特征，诸如高增生率。患有转移性tnbc的患者表现出特别差的临床结果，通常进展迅速，并且中位os率为大约16个月。尽管最近在治疗方面有所改善，但tnbc患者的预后仍远未达到最佳状态，事实上，转移诊断后的五年生存率为大约15％。[0606]因此，对tnbc(包括早期tnbc(etnbc))的改善医疗干预存在高度未满足的需求。[0607]用于治疗乳腺癌的方法和用途[0608]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗抗体，诸如阿特珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，nab-紫杉醇或紫杉醇))的受试者或受试者群体正在针对乳腺癌(例如，her2 乳腺癌和tnbc)进行治疗。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。在一些情况下，化学疗法为紫杉烷。在一些情况下，紫杉烷为nab-紫杉醇或紫杉醇。在一些情况下，紫杉烷为nab-紫杉醇。在一些情况下，乳腺癌为tnbc。在一些情况下，tnbc为pd-l1阳性tnbc。在一些情况下，tnbc为不可切除的局部晚期或转移性的。在一些情况下，pd-l1阳性tnbc为不可切除的局部晚期或转移性的。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受针对乳腺癌的先前全身性疗法。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法。[0609]治疗etnbc的方法和用途[0610]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的早期tnbc(etnbc)的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))，从而治疗受试者或受试者群体。[0611]本发明包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)。在一些情况下，向有此需要的受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)，与或不与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))合用。在一些情况下，该方法进一步包括一种或多种手术(例如，乳房切除术和/或腋窝淋巴结手术)。在一些情况下，在施用包括抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf的给药方案后进行手术。在一些情况下，手术为乳房切除术和/或腋窝淋巴结手术。在一些情况下，在给药方案的最后一次给药之后的两周与六周之间(例如，2周、3周、4周、5周和6周)进行手术。[0612]在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的etnbc的任何方法和用途可以导致pcr。在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的etnbc的任何方法和用途可导致os或无事件生存期(efs)增加。[0613]给药方案和施用[0614]本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括，在一方面，向患有etnbc的受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括向患有etnbc的受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)，与或不与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))和/或g-csf或gm-csf合用。在一些方面，拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。在一些方面，多柔比星以约60mg/m2的剂量施用。[0615]本文所述的药物组合物可配制为用于如第iii(k)节所述的施用。[0616]化疗剂的给药[0617]各种化疗剂的治疗有效量是本领域已知的并且在本发明中被考虑。在特定情况下，一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺))、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))根据本文第iii(k)节中所述的剂量施用。[0618]癌症表征和选择[0619]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，癌症可以是乳腺癌。在一些情况下，乳腺癌为tnbc。在一些情况下，tnbc为etnbc。在一些情况下，etnbc呈现为t2-4dtnbc。在一些情况下，etnbc呈现为ct2-ct4、cn0-cn3和cm0tnbc。在一些情况下，etnbc为pd-l1阳性的。在一些情况下，etnbc为pd-l1阴性的。在一些情况下，受试者或受试者群体先前不曾针对etnbc进行治疗。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾针对乳腺癌(例如，tnbc，例如，etnbc)进行全身性治疗。[0620]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者或受试者群体患有pd-l1选择的肿瘤(例如，肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)占据的肿瘤区域的比例大于或等于1％，如通过使用sp142抗体的ihc所确定)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤中由表达pd-l1的ic所占据的肿瘤区域比例大于或等于1％。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142、sp263、22c3或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，使用抗pd-l1抗体22c3检测pd-l1表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[0621]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0622]在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品已被确定为pd-l1阳性。在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品已被确定为pd-l1阴性。在一些情况下，大多数来自受试者或受试者群体的肿瘤样品已被确定为pd-l1阴性。在一些情况下，每一个来自受试者或受试者群体的肿瘤样品已被确定为pd-l1阴性。[0623]对治疗的应答[0624]在本文所述的任何方法的一些实施例中，受试者或受试者群体对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中，治疗导致cr或pr。[0625]在一些情况下，治疗导致受试者或受试者群体的无事件生存期增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。例如，在其中未施用化疗剂的实施例中(例如，仅施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)组合)，该治疗可导致受试者或受试者群体的无事件生存期增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用的抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))和/或g-csf或gm-csf组合施用的实施例中，该治疗可导致受试者或受试者群体的无事件生存期增加，例如，(i)与用pd-1轴结合拮抗剂和该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比；(ii)与用抗tigit拮抗剂抗体和该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf而不使用pd-1轴结合拮抗剂相比；和/或(iii)与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体和/或g-csf或gm-csf而不使用该一种或多种化疗剂治疗和/或g-csf或gm-csf相比。[0626]在一些情况下，治疗延长受试者或受试者群体的os，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。例如，在其中未施用化疗剂的实施例中(例如，仅施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)组合)，该治疗可导致受试者或受试者群体的os增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用的抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))和/或g-csf或gm-csf组合施用的实施例中，该治疗可导致受试者或受试者群体的os增加，例如，(i)与用pd-1轴结合拮抗剂和该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比；(ii)与用抗tigit拮抗剂抗体和该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf而不使用pd-1轴结合拮抗剂相比；和/或(iii)与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体和/或g-csf或gm-csf而不使用该一种或多种化疗剂治疗和/或g-csf或gm-csf相比。[0627]可以根据recistv1.1标准测量受试者或受试者群体的无事件生存期，如eisenhauer等人，eur.j.cancer.2009，45：228-47中所述。在一些实施例中，efs被测量为从治疗开始到首次出现疾病进展的时间段，如recistv1.1标准所确定。在一些实施例中，efs被测量为从治疗开始到死亡时的时间。[0628]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者或受试者群体的efs延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的efs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的efs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0629]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约20个月(例如，在约20个月与约36个月之间(例如，20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月))。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位os为约25.0个月。[0630]在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％(例如，约53％至约100％(例如，约53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％))。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％(例如，约65％至约100％(例如，65％、65.5％、66％、66.5％、67％、67.5％、68％、68.5％、69％、69.5％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、85％、90％、95％或100％))。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％至至少约67.5％(例如，至少约54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％或67.5％)。[0631]e.与头颈癌相关的治疗性方法、诊断和用途[0632]头颈癌[0633]头颈癌为高度发病率和死亡率的一个原因，2018年全球新增病例为890,000例，死亡人数为450,000例。头颈癌为一组异质性癌症，包括始于上呼吸消化道黏膜表面并影响口腔、口咽、喉、下咽和鼻咽的癌症。主要的组织学类型为鳞状细胞癌(scc)，占身体的头颈区所有恶性疾病的90％以上。[0634]尽管早期或局部晚期头颈部鳞状细胞癌(scchn)的诊断和治疗取得了进展，但超过65％的这些患者会发展为复发性或转移性疾病。此外，大约10％的scchn患者在初始诊断时会呈现转移性scchn。对于患有局部复发性疾病的患者，挽救性手术仅对具有可切除的局部复发灶的选定患者具有治愈性，并且再照射通常受到先前放射疗法史以及相关毒性和发病率的限制。因此，对于患有复发性或转移性scchn的患者，全身性疗法是标准护理(soc)疗法，也是姑息治疗的主要手段。对于这些患者，预后较差，在大多数临床试验中的中位生存期为6至15个月，具体取决于患者和疾病相关因素。[0635]因此，对头颈癌，特别是scchn的赶紧医疗干预存在高度未满足的需求。[0636]用于治疗头颈癌的方法和用途[0637]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的scchn(例如，复发性和/或转移性scchn(例如，pd-l1阳性和/或hpv阳性复发性和/或转移性scchn))的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx1106(纳武单抗)、mk-3475(帕博利珠单抗，以前称为派姆单抗)、medi-0680(amp-514)、pdr001(斯巴达珠单抗)、regn2810(西米普利单抗)、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，从而治疗受试者或受试者群体。本文还提供用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。本文还提供用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。[0638]本发明包括涉及以下项的方法和用途：向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，本发明包括涉及以下项的方法和用途：向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。[0639]在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的scchn的任何方法和用途可以导致cr或pr。在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的scchn的任何方法和用途可导致受试者或受试者群特的客观缓解率(orr)增加。在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的scchn的任何方法和用途可导致受试者或受试者群特的pfs、缓解持续时间(dor)和/或os增加。[0640]在一些情况下，scchn为具有可检测的pd-l1表达水平的scchn。在一些情况下，从受试者或受试者群体获得的肿瘤样品已确定为具有可检测的pd-l1表达水平(例如，可检测的pd-l1蛋白质和/或核酸表达水平(例如，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％))。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，在肿瘤样品中，tic大于或等于5％(例如，pd-l1阳性)、大于或等于5％且小于20％(例如，pd-l1低)或大于或等于20％(例如，pd-l1高)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，在肿瘤样品中，tic大于或等于10％、大于或等于10％且小于50％或大于或等于50％。[0641]在一些情况下，该治疗为一线治疗。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受先前疗法。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[0642]给药方案和施用[0643]本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括，在一方面，向患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))和一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。[0644]本文所述的药物组合物可配制为用于如第iii(k)节所述的施用。[0645]头颈癌的诊断性方法和用途[0646]本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法(例如，一线疗法)的方法，其中疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量。[0647]此外，本文提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx1106(纳武单抗)、mk-3475(帕博利珠单抗，以前称为派姆单抗)、medi-0680(amp-514)、pdr001(斯巴达珠单抗)、regn2810(西米普利单抗)、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗))的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，其中鉴定由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量。[0648]此外，本文提供评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对疗法的应答性的方法，其中进一步地，疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量。[0649]此外，本文提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的优化疗法的方法，其中进一步地，疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量。[0650]用于本文所述方法的生物标志物可包括但不限于，组织(例如，肿瘤组织)上或血液(例如，全血)中的pd-l1表达；来自组织(例如，肿瘤组织)和/或来自血液中的循环肿瘤dna的种系和体细胞突变(包括但不限于，突变负荷、msi和mmr缺陷)，通过wgs和/或ngs、与肿瘤免疫生物学有关的对基因或基因标签的分析进行鉴定；hpv改变；淋巴细胞亚群；t细胞受体库；与t细胞活化有关的细胞因子和源自血浆的细胞因子。在一些情况下，生物标志物为pd-l1。在一些情况下，从受试者或受试者群体获得的肿瘤样品已确定为具有可检测的pd-l1表达水平(例如，可检测的pd-l1蛋白质和/或核酸表达水平(例如，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％))。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，在肿瘤样品中，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％(例如，pd-l1阳性)、大于或等于5％且小于20％(例如，pd-l1低)或大于或等于20％(例如，pd-l1高)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，在肿瘤样品中，tic大于或等于10％、大于或等于10％且小于50％或大于或等于50％。在一些情况下，样品为肿瘤样品(例如，福尔马林固定石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品)。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。[0651]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，30mg至1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，80mg至2000mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约600mg(例如，600mg)剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每两周约840mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约600mg(例如，600mg)剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约600mg(例如，600mg)剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每四周约1680mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0652]可以基于本领域中已知的任何合适的判据来定性和/或定量地确定生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量，该判据包括但不限于蛋白质、蛋白质片段、dna、mrna、cdna和/或基因拷贝数。[0653]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，pd-l1的蛋白质表达水平已通过ihc测定法确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0654]在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有在肿瘤浸润免疫细胞中的可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0655]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、基因表达的系列分析(sage)、技术、原位杂交(ish)或其组合确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0656]在一些情况下，来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量将受试者或受试者群体选择为符合使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的条件，例如，其中可检测的pd-l1表达水平为用于选择个体的生物标志物。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品为肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0657]在一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在另一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0658]在另一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在另一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0659]在另一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在另一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0660]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0661]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0662]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0663]在一些情况下，本发明提供用于评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0664]在一些情况下，本发明提供用于评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0665]在一些情况下，本发明提供评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0666]在一些情况下，本发明提供用于在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0667]在一些情况下，本发明提供用于在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0668]在一些情况下，本发明提供在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0669]在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0670]在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0671]在一些情况下，在本文所述的任何诊断性方法或用途中，scchn为复发性和/或转移性scchn。癌症可处于早期或晚期。在一些情况下，该疗法为一线疗法。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受先前疗法。在一些情况下，先前疗法为针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[0672]癌症表征和选择[0673]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，癌症可以是scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)。在一些情况下，scchn为复发性和/或转移性scchn。在一些情况下，scchn为pd-l1阳性的。在一些情况下，scchn为hpv阳性的。在一些情况下，scchn为hpv阴性的。在一些情况下，scchn为pd-l1阳性且hpv阳性的。在一些情况下，scchn为pd-l1阳性且hpv阴性的。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受先前疗法。在一些情况下，先前疗法为针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[0674]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者或受试者群体患有pd-l1选择的肿瘤(例如，具有可检测的pd-l1表达水平(例如，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平(例如，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％)的肿瘤)。在一些情况下，从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品(例如，肿瘤组织样品))具有可检测的pd-l1的蛋白质表达水平(例如，tic大于或等于5％)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤具有可检测的pd-l1表达水平(例如，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平(例如，tic大于或等于5％))。在一些情况下，可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平(例如，tic大于或等于5％)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于约5％(例如，5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或更多)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于5％且小于20％(例如，5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％)。在一些情况下，将tic大于或等于5％且小于20％定义为pd-l1低。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于20％(例如，20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％)。在一些情况下，将tic大于或等于20％定义为pd-l1高。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于约10％(例如，10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或更多)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于10％且小于50％(例如，10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、46％、47％、48％、49％、49.5％、49.9％或49.99％)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于50％(例如，50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、95％、99％或99.99％)。[0675]在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263、sp142、22c3或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于5％。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于5％且小于20％。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于20％。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于10％。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于10％且小于50％。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于50％。[0676]在一些情况下，在用于本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品)具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0677]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者或受试者群体患有具有可检测的hpv的肿瘤。在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者或受试者群体患有没有可检测的hpv的肿瘤。在一些情况下，直接或间接检测hpv。在一些情况下，通过蛋白质表达水平(例如，p16或hpv病毒蛋白)检测hpv。在一些情况下，通过核酸表达水平检测hpv。在一些情况下，通过p16ihc、原位杂交或pcr确定hpv状态。在一些情况下，hpv为hpv16。在一些情况下，hpv为hpv18。[0678]对治疗的应答[0679]在本文所述的任何方法的一些实施例中，受试者或受试者群体对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中，治疗导致cr或pr。在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的scchn的任何方法和用途可导致受试者或受试者群特的客观缓解率(orr)增加。在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的scchn的任何方法和用途可导致受试者或受试者群特的pfs、缓解持续时间(dor)和/或os增加。[0680]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))导致临床应答。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的orr与参考orr相比增加。在一些情况下，参考orr为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。在一些情况下，参考orr为至少约19％(例如，在约19％与约80％之间，例如，在约19％与约60％之间(例如，20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％))。在一些情况下，参考orr为至少约36％(例如，在约36％与约80％之间，例如，在约36％与约60％之间(例如，36％、37％、38％、39％、40％、45％、50％、55％或60％))。在一些情况下，参考orr为至少约19％至约36％。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的pfs与参考pfs时间相比增加。在一些情况下，其中参考pfs时间为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的dor与参考dor时间相比增加。在一些情况下，其中参考dor时间为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间。在一些情况下，参考dor时间为至少约4个月(例如，在约4个月与约42个月之间(例如，在约6个月与约30个月之间(例如，6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月或30个月)))。在一些情况下，参考dor时间为至少约6.7个月(例如，至少约6.7个月、6.8个月、6.9个月、7.0个月、8.0个月、9.0个月、10.0个月、11.0个月或12.0个月)。在一些情况下，参考dor时间至少为约6.7个月至约23.4个月。在一些情况下，参考dor时间为至少约23.4个月(例如，至少约23.4个月、23.5个月、23.6个月、23.7个月、23.8个月、23.9个月、24个月、25个月、26个月、28个月、30个月或32个月)。在一些情况下，临床应答为os曾加。[0681]在一些情况下，该治疗导致orr大于15％的(例如，15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％或更多)。在一些情况下，该治疗导致的orr大于参考orr。在一些情况下，参考orr为19％。在一些情况下，参考orr为24.4％。在一些情况下，参考orr为28.8％。在一些情况下，参考orr为35％。[0682]在一些情况下，治疗导致受试者或受试者群体的pfs、dor或os增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。[0683]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗导致os与参考os时间相比增加。在一些情况下，参考os时间为至少约8个月(例如，8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月或18个月)。在一些情况下，参考os时间为至少约14.9个月(例如，15个月、16个月、17个月、18个月、19个月或20个月)。在一些情况下，参考os时间至少为约11.6个月至约14.9个月。[0684]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0685]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者或受试者群体的dor延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的dor延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的dor延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0686]在一些情况下，该治疗导致患者报告的身体机能的到确认恶化的时间(ttcd)改善，如通过患者报告的结果测量项目库v2.0-身体机能-简表10b所测量。在一些情况下，该治疗导致身体机能劳和/或疼痛相对于基线改善，通过项目库v2.0-身体机能-简表10b、项目库v1.0-疲劳-简表4a、项目库v1.0-疼痛干扰简表4a和数字分级量表v1.0-疼痛强度1a评定。[0687]f.与肝癌相关的治疗性方法和用途[0688]肝癌[0689]肝癌为全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大常见原因，每年有854,000例新病例和810,000例死亡。诊断后，大多数患有原发性肝癌的患者呈现晚期疾病，这是不推荐使用治愈性疗法治疗的阶段。世界卫生组织估计，2030年将有超过100万人死于肝癌，这凸显了一个重大的全球公共卫生问题。[0690]肝细胞癌(hcc)为最常见的原发性肝癌形式，占所有原发性肝恶性肿瘤的大约90％。hcc是一种致死率最高的疾病，死亡率与发病率之比为0.98，是所有实体瘤中最高的。由于症状出现较晚，多达80％的首次呈现hcc的患者患有晚期不可切除的或转移性疾病。在美国，患有hcc的患者的5年os率为17％，且如果存在远处转移，则大幅下降至仅3％。[0691]因此，在该领域中对于开发用于治疗肝癌例如hcc，例如，局部晚期hcc、转移性hcc或不可切除的hcc的有效免疫疗法的需求未得到满足。[0692]用于治疗肝癌的方法和用途[0693]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)或延缓其进展的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)，其中受试者或受试者群体以先前不曾接受针对肝癌(例如，hcc)的全身性治疗。本文还提供用于治疗受试者或受试者群体肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)或延缓其进展的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。在其他实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0694]本文还提供增强患有肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的免疫功能的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0695]例如，本文提供用于治疗受试者或受试者群体肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)或延缓其进展的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0696]本文还提供包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的药物组合物，其用于治疗受试者或受试者群体的肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)，其中该治疗包括治疗方案，该治疗方案包括将pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)组合施用。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0697]本文还提供包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的药物组合物，其用于治疗受试者或受试者群体的肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)，其中该治疗包括治疗方案，该治疗方案包括将pd-1轴结合拮抗剂与vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)组合施用。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0698]在另一实例中，本文提供包含vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的药物组合物，其用于治疗受试者或受试者群体的肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)，其中该治疗包括治疗方案，该治疗方案包括将vegf拮抗剂与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)组合施用。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0699]在另一实例中，本文提供包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)的药物组合物，其用于治疗受试者或受试者群体的肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)，其中该治疗包括治疗方案，该治疗方案包括将抗tigit拮抗剂抗体与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))组合施用。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0700]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，肝癌可能处于早期或晚期。在一些实施例中，肝癌为hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)。在一些情况下，肝癌为局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc。在一些实施例中，肝癌为高危肝癌(例如，高危局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)。在一些实施例中，高危肝癌包括以下特征中的一项或多项：vp4pvtt、胆管侵犯和/或≥50％的肝脏的肿瘤占有率。[0701]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，该治疗导致治疗后受试者或受试者群体中的缓解。例如，在一些实施例中，例如，与参考治疗相比，该治疗增加受试者或受试者群体具有客观缓解的可能性，延长受试者或受试者群体的pfs，延长受试者或受试者群体的os，延长受试者或受试者群体的到放射学进展的时间(ttrp)，延长受试者或受试者群体的缓解持续时间(dor)，和/或降低死亡风险。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.6个月(例如，在5.6个月与14个月之间(例如，5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月或14个月))。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约6.83个月(例如，6.9个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月或14个月)。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.6个月至至少约6.83个月(例如，至少约5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8或6.83个月)。在一些实施例中，参考治疗包括当前的标准护理。在一些实施例中，参考治疗包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，贝伐单抗)，而不使用抗tigit拮抗剂抗体。在一些实施例中，参考治疗包括pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂。在一些实施例中，参考治疗包括pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体，而不使用vegf拮抗剂。在一些实施例中，参考治疗包括vegf拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体，而不使用pd-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中，参考治疗包括pd-1轴结合拮抗剂，而不使用vegf拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体。在一些实施例中，参考治疗包括vegf拮抗剂，而不使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中，参考治疗包括抗tigit拮抗剂抗体，而不使用vegf拮抗剂和pd-1轴结合拮抗剂。[0702]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，与任何合适的标准护理癌症疗法相比，该治疗的应答可得以改善。在一些实施例中，标准护理癌症疗法为标准护理肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)疗法。在一些实施例中，标准护理肝癌(例如，hcc)疗法包括酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施例中，酪氨酸激酶抑制剂为多激酶抑制剂。在一些实施例中，多激酶抑制剂为索拉非尼或乐伐替尼。在一些实施例中，多激酶抑制剂为索拉非尼。[0703]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))或其药物可以施用，用于制造药物，或配制为用于与一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗、和/或抗激素剂，例如，上文所述的那些)协同(单独或一起)施用。[0704]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，受试者或受试者群体先前未针对肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)进行治疗。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受先前疗法。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受至少一种先前疗法线。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受两种先前疗法线。在一些情况下，受试者或受试者群体已接受至少一种但不超过两种先前全身性疗法和/或不存在针对其的可接受的标准护理。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受超过两种先前疗法线。在一些情况下，先前疗法为化学疗法、手术和/或放射疗法。在一些情况下，先前疗法为免疫疗法。在一些实施例中，受试者或受试者群体先前未针对肝癌(例如，hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc))进行治疗。在一些实施例中，受试者或受试者群体先前未针对hcc进行治疗。在一些实施例中，受试者或受试者群体先前未针对局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc进行治疗。[0705]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受针对肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的先前全身性疗法。在一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受针对肝癌(例如，hcc)的先前全身性疗法。[0706]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受用pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体的先前治疗。[0707]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，受试者或受试者群体可具有任何合适的child-pugh肝功能。例如，在一些实施例中，受试者或受试者群体具有child-pugha级肝功能。[0708]任何合适的pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体可用于本文所述的方法、用途或供使用的药物组合物中。例如，本领域已知的或本文所述任何pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体可用于本文所述的方法、用途或供使用的药物组合物中。在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1抗体或抗pd-1抗体。在一些实施例中，抗pd-l1抗体为阿特珠单抗。在一些实施例中，vegf拮抗剂为抗vegf抗体。在一些实施例中，抗vegf抗体为贝伐单抗。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[0709]示例性方法[0710]在一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，受试者或受试者群体先前未针对hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)进行治疗。[0711]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和每三周15mg/kg的剂量的贝伐单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0712]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0713]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗、每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和每三周15mg/kg的剂量的贝伐单抗。[0714]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每两周420mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0715]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每两周420mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗、每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和每两周5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量的贝伐单抗。[0716]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每四周840mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0717]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每四周840mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗、每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和每两周5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量的贝伐单抗。[0718]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，其用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0719]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和一种vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，其用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和有效量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。[0720]示例性药物及其用途[0721]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0722]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每三周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在80mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每三周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。[0723]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每两周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周在约80mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每两周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周在80mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0724]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每两周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每两周在约80mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每两周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每两周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每两周在80mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每两周在0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。[0725]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每四周在约600mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周在约1200mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每四周在600mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周在1200mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0726]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每四周在约600mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每四周在约1200mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每两周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每四周在600mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每四周在1200mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每两周在0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。[0727]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每三周在约80mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。在一些方面，该药物配制为用于以每三周在80mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。[0728]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每三周在约80mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每三周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。在一些方面，该药物配制为用于以每三周在80mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每三周在0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。[0729]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每两周在约80mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))且抗tigit拮抗剂抗体待以每两周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。在一些方面，该药物配制为用于以每两周在80mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，且抗tigit拮抗剂抗体待以每两周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。[0730]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每两周在约80mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每两周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每两周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。在一些方面，该药物配制为用于以每两周在80mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每两周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每两周在0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。[0731]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每四周在约1200mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))且抗tigit拮抗剂抗体待以每四周在约600mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。在一些方面，该药物配制为用于以每四周在1200mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，且抗tigit拮抗剂抗体待以每四周在约600mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。[0732]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每四周在约1200mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每四周在约600mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每两周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。在一些方面，该药物配制为用于以每四周在1200mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每四周在600mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每两周在0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。[0733]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0734]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体、阿特珠单抗和贝伐单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和每三周15mg/kg的剂量的贝伐单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有no：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0739]给药方案和施用[0740]本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括，在一方面，向患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)。[0741]本文所述的药物组合物可配制为用于如以下和第iii(k)节所述的施用。[0742]有效剂量[0743]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的联合治疗)中以如第iii(k)节所述的剂量施用，并且与作为单一疗法施用的标准剂量的抗tigit拮抗剂抗体相比，该剂量可以减少。第iii(k)节描述了抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂的给药。[0744]给药周期[0745]在本发明的任何方法和用途中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和/或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的给药周期持续，直至丧失临床益处(例如，确认的疾病进展，耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约28天。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个21天周期的第1天以约15mg/kg的剂量(即，以每三周约15mg/kg的剂量)静脉内施用。在一些实例中，例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个给药周期的第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个给药周期的第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个21天周期的第1天以15mg/kg的剂量(即，以每三周15mg/kg的剂量)静脉内施用。[0746]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。[0747]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个21天给药周期的第1天以约15mg/kg的剂量(即，以每三周约15mg/kg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个21天给药周期的第1天以15mg/kg的剂量(即，以每三周15mg/kg的剂量)静脉内施用。[0748]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个14天周期的第1天以约420mg的剂量(即，以每两周约420mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个14天周期的第1天以约840mg的剂量(即，以每两周约840mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个14天给药周期的第1天以约5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量(即，以每两周约5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量)静脉内施用。在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个14天周期的第1天以420mg的剂量(即，以每两周420mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个14天周期的第1天以840mg的剂量(即，以每两周840mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个14天给药周期的第1天以5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量(即，以每两周5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量)静脉内施用。[0749]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天以约840mg的剂量(即，以每四周约840mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个28天周期的第1天以约1680mg的剂量(即，以每四周约1680mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个28天给药周期的第1天和第15天以约5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量(即，以每两周约5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量)静脉内施用。在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天以840mg的剂量(即，以每四周840mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个28天周期的第1天以1680mg的剂量(即，以每四周1680mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个28天给药周期的第1天和第15天以5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量(即，以每两周5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量)静脉内施用。[0750]施用次序和观察期[0751]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))在vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和/或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后且在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，例如，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在其他情况下，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))拮抗剂之后向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))之后向受试者或受试者群体施用。[0752]在一些情况下，该方法进一步包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第二观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第三观察期。[0753]在一些情况下，该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第一观察期和在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第二观察期两者。在一些情况下，该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第一观察期、在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第二观察期、和在施用tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂之后的第三观察期。在一些情况下，第一、第二和/或第三观察期各自的长度在约30分钟至约120分钟之间(例如，长度在约30分钟与60分钟之间，长度在60与90分钟之间，和/或长度在90与120分钟之间)。在第一、第二和第三观察期各自的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))后约30±10分钟，在第一、第二或第三观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一、第二和第三观察期各自的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))后约15±10分钟，在第一、第二或第三观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0754]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之前向受试者或受试者群体施用。[0755]在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在其他情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体后，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后向受试者或受试者群体施用。[0756]在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后的第二观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后的第三观察期。[0757]在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期和在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗)之后的第二观察期两者。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期、在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后的第二观察期、和在施用tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂之后的第三观察期。在一些情况下，第一、第二和第三观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一、第二和第三观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))后约30±10分钟，在第一、第二和第三观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一、第二和第三观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))后约15±10分钟，在第一、第二和第三观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0758]在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后且在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，例如，在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在其他情况下，例如，在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))之后向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后向受试者或受试者群体施用。[0759]在一些情况下，该方法进一步包括在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第二观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第三观察期。[0760]在一些情况下，该方法包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后的第一观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第二观察期两者。在一些情况下，该方法包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后的第一观察期、在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第二观察期、和在施用tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂之后的第三观察期。在一些情况下，第一、第二和第三观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一、第二和第三观察期各自的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))后约30±10分钟，在第一、第二或第三观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一、第二和第三观察期各自的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))后约15±10分钟，在第一、第二或第三观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0761]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之前，该方法包括观察期。[0762]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之前，该方法包括观察期。[0763]在其他情况下，vegf拮抗剂例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用vegf拮抗剂例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后，该方法包括观察期。[0764]在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在观察期为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用后约30±10分钟，记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在观察期为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用后约15±10分钟，记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0765]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在同时施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后施用。[0766]在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在同时施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后施用。[0767]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在同时施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后施用。[0768]在一些情况下，例如，在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后，该方法包括第二观察期。在一些情况下，例如，在施用vegf拮抗剂例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后，该方法包括第二观察期。在一些情况下，第二观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第二观察期为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用后约30±10分钟，记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第二观察期为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用后约15±10分钟，记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0769]g.与尿路上皮癌相关的治疗性方法和用途[0770]尿路上皮癌[0771]尿路上皮癌(uc)为全球最常见的泌尿系统癌症。大多数病例起源于膀胱。uc可被诊断为非肌肉浸润性、肌肉浸润性或转移性疾病，其中三分之一的新病例被诊断为肌肉浸润性疾病(根据肿瘤、淋巴结和转移(tnm)分类，ct2-t4anxm0)。肌层浸润性uc(miuc)统指肌层浸润性膀胱癌(mibc)和肌层浸润性泌尿道尿路上皮癌(utuc)。2018年，全球估计有549,393例膀胱癌新病例和199,922例死亡。在欧洲，估计有197,110例膀胱癌新病例和64,970例死亡，包括欧盟28个成员国中的164,450例新病例和52,930例死亡。在美国，预计2020年将有81,400例膀胱癌新病例和17,980例死亡。在美国被诊断为uc的患者的中位年龄为73岁，是所有肿瘤类型中诊断时年龄最高的。[0772]尤其迫切需要治疗mibc的治疗方法。mibc占新发尿路上皮癌病例的大约30％。mibc的5年生存率为25-50％(欧洲泌尿外科协会eau指南2013)，在过去30年中几乎没有改善，因为该疾病领域缺乏有效的新疗法(监测、流行病学和最终结果(seer)计划。癌症统计事实：膀胱癌，2020年)。因此，对改善的医疗干预存在高度未满足的需求。[0773]用于治疗尿路上皮癌的方法和用途[0774]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的肺癌uc(例如，膀胱癌(例如，mibc))的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，诸如帕博利珠单抗)。受试者优选为人。在一些实施例中，受试者或受试者群体先前未用癌症免疫疗法治疗。[0775]本发明包括涉及以下的方法和用途：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。[0776]本发明包括用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法和用途，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或群体的受试者不符合用铂类化疗剂(例如，顺铂)治疗的条件。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或群体的受试者不符合用铂类化疗剂(例如，顺铂)治疗的条件。[0777]本发明包括用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法和用途，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或群体具有＜60ml/min的肌酐清除率、大于或等于2级的听力丧失和/或大于或等于2级的神经病。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或群体具有＜60ml/min的肌酐清除率、大于或等于2级的听力丧失和/或大于或等于2级的神经病。[0778]本发明包括用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法和用途，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗是围手术期治疗。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗是围手术期治疗。[0779]本发明包括用于治疗患有可手术的mibc的受试者或受试者群体的方法和用途，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。[0780]pd-1轴结合拮抗剂抗tigit拮抗剂抗体可以本领域已知的任何合适方式施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体可以依次(在不同的日子)或同期(在同一天或在同一治疗周期内)施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体可以在同一天施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之后施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体同时施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂可以在同一天施用的抗tigit拮抗剂抗体之前施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂可以在同一天施用的抗tigit拮抗剂抗体之后施用。在其他情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在同一时间施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在分开的组合物中。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在相同的组合物中。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂通过与在同一天向患者施用的任何其他治疗剂分开的静脉内管线施用。pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体可通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。在一些情况下，通过静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、植入、吸入、鞘内、心室内或鼻内施用pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些情况下，在施用pd-1轴结合拮抗剂后存在第一观察期。在一些情况下，在施用pd-1轴结合拮抗剂后存在第二观察期。在一些情况下，在施用抗tigit拮抗剂抗体后存在第一观察期。在一些情况下，在施用抗tigit拮抗剂抗体后存在第二观察期。在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂静脉内或皮下施用。在一些情况下，静脉输液历经30±10分钟和/或历经60±15分钟。在一个实例中，阿特珠单抗可以历经60分钟静脉内施用；如果可以耐受第一次输液，则所有后续输液可历经30分钟递送。在一些实例中，pd-1轴结合拮抗剂不作为静脉推注或快速注射施用。在一个实例中，替瑞利尤单抗可以历经60分钟静脉内施用；如果可以耐受第一次输液，则所有后续输液可历经30分钟递送。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体不作为静脉推注或快速注射施用。[0781]在一些情况下，第一给药周期在手术前启动。在一些情况下，一个或多个给药周期在手术前完成。在一些情况下，至少1、2或3个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或更多个给药周期)在手术前完成。在一些情况下，一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多给药周期)在手术后启动。在一些情况下，1至17个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个给药周期)在手术后完成。在一些情况下，至少一个给药周期在手术后约4至6周之间(例如，约4周、约5周或约6周)启动。在一些情况下，该治疗包括手术。在一些情况下，手术是膀胱切除术和/或淋巴结清扫术。[0782]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致pcr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致无复发生存期(rfs)，例如，界标rfs(例如，在12、18或24个月的界标rfs)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致无事件生存期(efs)，例如，界标efs(例如，在12、18或24个月的界标efs)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致os，例如，界标os(例如，在12、18或24个月的界标os)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致病理降级率增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者或受试者群体的pcr增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的efs(例如，界标efs)，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的rfs(例如，界标rfs)，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的os(例如，界标os)，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0783]本发明包括涉及以下的方法和用途：每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，并且每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者或受试者群体的pcr与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致efs和/或rfs增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者或受试者群体的os。[0784]本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致pcr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者或受试者群体的efs和/或rfs增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的os，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0785]在某些情况下，本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致pcr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者或受试者群体的efs和/或rfs与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者或受试者群体的os。[0786]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗抗体，诸如阿特珠单抗)的受试者或受试者群体正在针对mibc进行治疗。[0787]在一些情况下，该治疗可进一步包括额外疗法。可以使用本领域已知的或本文描述的任何合适的额外疗法。额外疗法可以是放疗、手术(例如，膀胱切除术)、基因疗法、dna疗法、病毒疗法、rna疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法、γ辐射或上述疗法的组合。[0788]在一些情况下，额外疗法为施用副作用限制剂(例如，旨在减轻治疗副作用的发生和/或严重程度的药剂，例如，抗恶心剂、皮质类固醇(例如，泼尼松或等价物，例如，剂量为1至2mg/kg/天)、激素替代药物等)。[0789]在任何前述实例中，每个给药周期可以具有任何合适的长度，例如，约7天、约14天、约21天、约28天或更长。在一些情况下，每个给药周期为约21天。[0790]本文还提供用于治疗受试者或受试者群体的mibc的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和/或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与另一种抗癌剂或癌症疗法联合。例如，pd-1轴结合拮抗剂可与以下项组合：额外化学疗法或化疗剂联合给药(见上文定义)；靶向疗法或靶向治疗剂；免疫疗法或免疫治疗剂，例如，单克隆抗体；一种或多种细胞毒性剂(见上文定义)；或其组合。[0791]在患者患有转移性尿路上皮癌(muc)并且muc在含铂疗法期间或之后进展的一些情况下，本文提供的方法进一步包括在受试者或受试者群体已经历疾病进展或不可接受的毒性之后向受试者或受试者群体施用第二给药方案。在一些情况下，第二给药方案包括一个或多个给药周期的pd-1轴结合拮抗剂和抗体-药物缀合物(adc)。在一些情况下，adc为(a)维汀-恩弗妥单抗或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗。[0792]本文还提供用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中(a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗；并且(b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和(i)以每周1.25mg/kg的剂量施用的维汀-恩弗妥单抗，用药2周/停药1周，或(ii)以每周10mg/kg的剂量(例如，固定剂量)施用的戈维替康-沙西妥珠单抗，用药2周/停药1周，其中第二给药周期在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用。在一些方面，本文提供用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中(a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗；并且(b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和(i)以每周1.25mg/kg的剂量施用的维汀-恩弗妥单抗，用药2周/停药1周，或(ii)以每周10mg/kg的剂量(例如，固定剂量)施用的戈维替康-沙西妥珠单抗，用药2周/停药1周，其中第二给药周期在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用。[0793]在一些情况下，该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至至少约15％(例如，至少约13.5％、14％、14.5％或15％)。[0794]在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约7.9个月(例如，8.0个月、8.1个月、8.2个月、8.3个月、8.4个月、8.5个月、8.6个月、8.7个月、8.8个月、8.9个月、9个月、9.5个月、10个月、11个月、12个月、13个月或14个月)。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约8.6个月(例如，8.6个月、8.7个月、8.8个月、8.9个月、9个月、9.5个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月或16个月)。在一些情况下，治疗导致受试者群体的中位os为约7.9个月至约8.6个月(例如，约8.0个月、8.1个月、8.2个月、8.3个月、8.4个月、8.5个月或8.6个月)。[0795]在一些情况下，该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至至少约31％(例如，至少约13.5％、14％、15％、18％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或31％)。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的orr为至少约31％(例如，在约31％与约100％之间，例如，在约31％与约60％之间(例如，35％、40％、45％、50％、55％或60％)。[0796]在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约7.9(例如，在约7.9与约36个月之间(例如，在约7.9与约24个月之间(例如，8个月、10个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月)))。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约16.3个月(例如，在约16.3个月与36个月之间(例如，在约16.3与约24个月之间(例如，16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月)))。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为约7.9个月至约16.3个月(例如，8个月、8.5个月、9个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、12.5个月、13个月、13.5个月、14个月、14.5个月、15个月、15.5个月、16个月或16.3个月，例如，7.9至9个月、9至10个月、10至11个月、11至12个月、12至13个月、13至14个月、14至15个月、15至16个月或超过16个月)。[0797]抗tigit拮抗剂抗体的给药[0798]抗tigit拮抗剂抗体的给药在第iii(k)节中描述。[0799]pd-1轴结合拮抗剂的给药[0800]pd-1轴结合拮抗剂的给药在第iii(k)节中描述。[0801]癌症表征和选择[0802]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，uc(例如，膀胱癌(例如，mibc))为可手术操作的(例如，适合膀胱切除术的uc(例如，膀胱癌(例如，mibc)))。在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，mibc为可手术操作的(例如，适合膀胱切除术的mibc)。[0803]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不不符合铂类化学疗法的条件(例如，不符合使用顺铂的条件)。在一些情况下，受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，受试者具有＜60ml/min的肌酐清除率。在一些情况下，受试者具有≥30ml/min的肌酐清除率。在一些情况下，受试者具有大于或等于2级的听力丧失。在一些情况下，受试者具有大于或等于2级的神经病。在一些情况下，肌酐清除率＜60ml/min、大于或等于2级的听力丧失和/或大于或等于2级的神经病的受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，具有＜60ml/min的肌酐清除率的受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，具有大于或等于2级的听力丧失的受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，具有大于或等于2级的神经病的受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，拒绝基于顺铂的化学疗法的受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。[0804]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，可以评定循环肿瘤dna(ctdna)的存在或水平。在一些情况下，评定来自受试者的样品(例如，血液样品)中的ctdna。在一些情况下，在第一给药周期(例如，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的第一给药周期)的第1天之前评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术(例如，膀胱切除术)前评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术(例如，膀胱切除术)后评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术(例如，膀胱切除术)后4至6周(例如，4周、5周或6周)评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术(例如，膀胱切除术)后6个月评定来自受试者的样品的ctdna。[0805]pd-l1表达的评定[0806]pd-l1的表达可以如第iii(l)节所述进行评定。[0807]对治疗的应答[0808]在本文所述的任何方法的一些实施例中，受试者对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中，该治疗导致pcr。在一些实施例中，治疗导致无复发生存期(rfs)、无事件生存期(efs)或os增加。在一些实施例中，治疗导致界标rfs、界标efs或界标os增加。在一些实施例中，治疗导致病理降级率增加。[0809]在一些情况下，治疗导致受试者的pcr增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。[0810]在一些情况下，治疗延长受试者的os，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，治疗延长受试者的efs，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，治疗延长受试者的rfs，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，治疗使受试者的病理降级率增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。[0811]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的pcr延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的pcr延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0812]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的efs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的efs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0813]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的rfs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的rfs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0814]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0815]h.与胰腺癌相关的治疗性方法和用途[0816]胰腺癌[0817]在胰腺癌患者中，80％的患者在初次诊断时就已呈现晚期疾病。即使接受根治性手术的患者也会出现疾病复发，导致胰十二指肠切除术淋巴结阴性和淋巴结阳性患者的5年生存率分别为25％至30％和10％。患有局部晚期和不可切除疾病的患者经常接受放化疗，导致中位os为9至13个月，但很少提供长期生存。[0818]因此，对改善的医疗干预存在高度未满足的需求。[0819]用于治疗胰腺癌的方法和用途[0820]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗抗体，诸如阿特珠单抗)、抗代谢药(例如，吉西他滨)和紫杉烷(例如，紫杉醇)的受试者或受试者群体正在针对胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌(pdac)，例如，转移性pdac(mpdac))进行治疗。[0821]本发明包括治疗患有胰腺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天约420mg的剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天约840mg的剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天约1000mg/m2的剂量的吉西他滨和在每个28天给药周期的第1、8和15天约125mg/m2的剂量的nab-紫杉醇。在一些情况下，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天420mg的剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天840mg的剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天1000mg/m2的剂量的吉西他滨和在每个28天给药周期的第1、8和15天125mg/m2的剂量的nab-紫杉醇。在一些情况下，胰腺癌为pdac，例如mpdac。在一些方面，受试者或多个受试者不曾接受针对转移性pdac的先前全身性疗法。[0822]在一些情况下，该治疗导致受试者群体的orr为至少约41.7％至约46.7％(例如，42％、42.5％、43％、43.5％、44％、44.5％、45％、45.5％、46％、46.5％或46.7％(例如，41.7％至43％、43％至45％或45％至46.7％)。在一些情况下，与包含吉西他滨和nab-紫杉醇而不使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比，该治疗导致orr增加至少约20％。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.5个月(例如，在约5.5个月与14个月之间(例如，6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月或14个月))。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约7个月(例如，在约7个月与14个月之间(例如，7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月或14个月))。在一些情况下，治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.5个月至约7个月(例如，6个月、6.2个月、6.4个月、6.6个月、6.8个月、7个月或超过7个月)。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约8.5个月(例如，在约8.5个月与约16个月之间(8.5个月、9个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月或16个月))。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约10.6个月(例如，在约10.6个月与约16个月之间(10.6个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月或16个月))。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约8.5个月至约10.6个月(例如，8.7个月、9.0个月、9.2个月、9.4个月、9.6个月、9.8个月、10个月、10.2个月、10.4个月、10.6个月或超过10.6个月)。[0823]药剂的给药[0824]第iii(k)节描述抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢药和紫杉烷的给药。[0825]i.与食管癌相关的治疗性方法和用途[0826]本发明包括用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间(例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间(例如，在约1000mg至约1400mg，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约500mg至约700mg之间(例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间(例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在500mg至700mg之间(例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在900mg至1500mg之间(例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。[0827]本发明包括用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约500mg至约700mg之间(例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间(例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在500mg至700mg之间(例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在900mg至1500mg之间(例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[0828]在一些情况下，受试者或受试者群体先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。在一些情况下，受试者或受试者群体已在先前治疗期间经历疾病进展或不可接受的毒性。[0829]在一些情况下，21天给药周期进一步包括铂类化疗剂和非铂类化疗剂。在一些情况下，铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[0830]在一些情况下，铂类化疗剂为顺铂。在一些情况下，顺铂在每个给药周期的第1天以约80mg/m2的剂量施用。在一些情况下，顺铂在每个给药周期的第1天以80mg/m2的剂量施用。[0831]在一些情况下，非铂类化疗剂为抗代谢药。在一些情况下，抗代谢药为5-氟尿嘧啶。在一些情况下，5-氟尿嘧啶在每个21天给药周期的第1至5天以800mg/m2/24小时的剂量施用。[0832]在一些情况下，食管癌为晚期或转移性食管癌。[0833]在一些情况下，受试者或多个受试者不曾进行针对转移性食管癌的先前治疗。[0834]本发明包括用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天约80mg/m2的剂量的顺铂和在每个21天给药周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天周期的以下项：在每个给药周期的第1天600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天80mg/m2的剂量的顺铂和在每个21天给药周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[0835]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周一次(q2w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约20mg至约1000mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约850mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约600mg之间，例如，在约400mg至约500mg之间，例如，在约405mg至约450mg之间，例如，在约410mg至约430mg之间，例如，约420mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周一次(q2w)在约10mg至1000mg之间(例如，在20mg至1000mg之间，例如，在50mg至900mg之间，例如，在00mg至850mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至600mg之间，例如，在400mg至500mg之间，例如，在405mg至450mg之间，例如，在410mg至430mg之间，例如，420mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周约420mg的剂量(例如，每两周420mg±10mg，例如，420±6mg，例如，420±5mg，例如，420±3mg，例如，420±1mg，例如，420±0.5mg，例如，420mg)。[0836]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周(q4w)在约200mg至约2000mg之间(例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约250mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1600mg之间，例如，在约400mg至约1500mg之间，例如，在约500mg至约1400mg之间，例如，在约600mg至约1200mg之间，例如，在约700mg至约1100mg之间，例如，在约800mg至约1000mg之间，例如，在约800mg至约900mg之间，例如，约800、约810、约820、约830、约840、约850、约860、约870、约880、约890或约900mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周(q4w)在200mg至2000mg之间(例如，在200mg至1600mg之间，例如，在250mg至1600mg之间，例如，在300mg至1600mg之间，例如，在400mg至1500mg之间，例如，在500mg至1400mg之间，例如，在600mg至1200mg之间，例如，在700mg至1100mg之间，例如，在800mg至1000mg之间，例如，在800mg至900mg之间，例如，800、810、820、830、840、850、860、870、880、890至900mg)的剂量。[0837]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约80mg至约1950mg之间，例如，在约80mg至约1900mg之间，例如，在约80mg至约1800mg之间，例如，在约100mg至约1700mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1400mg之间，例如，在约400mg至约1300mg之间，例如，在约500mg至约1200mg之间，例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约700mg至约1000mg之间，例如，在约740mg至约940mg之间，例如，在约790mg至约890mg之间，例如，在约815mg至约865mg之间，例如，在约830mg至约850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约300mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约2000mg之间，例如，在约500mg至约2000mg之间，例如，在约600mg至约1900mg之间，例如，在约700mg至约1800mg之间，例如，在约800mg至约1800mg之间，例如，在约900mg至约1800mg之间，例如，在约1000mg至约1800mg之间，例如，在约1100mg至约1800mg之间，例如，在约1200mg至约1800mg之间，例如，在约1300mg至约1800mg之间，例如，在约1400mg至约1800mg之间，例如，在约1500mg至约1800mg之间，例如，在约1580mg至约1780mg之间，例如，在约1630mg至约1730mg之间，例如，在1655mg至约1705mg之间，例如，在约1670mg至约1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在80mg至2000mg之间(例如，在80mg至1950mg之间，例如，在80mg至1900mg之间，例如，在80mg至1800mg之间，例如，在100mg至1700mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1400mg之间，例如，在400mg至1300mg之间，例如，在500mg至1200mg之间，例如，在600mg至1100mg之间，例如，在700mg至1000mg之间，例如，在740mg至940mg之间，例如，在790mg至890mg之间，例如，在815mg至865mg之间，例如，在830mg至850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至2000mg之间，例如，在300mg至2000mg之间，例如，在400mg至2000mg之间，例如，在500mg至2000mg之间，例如，在600mg至1900mg之间，例如，在700mg至1800mg之间，例如，在800mg至1800mg之间，例如，在900mg至1800mg之间，例如，在1000mg至1800mg之间，例如，在1100mg至1800mg之间，例如，在1200mg至1800mg之间，例如，在1300mg至1800mg之间，例如，在1400mg至1800mg之间，例如，在1500mg至1800mg之间，例如，在1580mg至1780mg之间，例如，在1630mg至1730mg之间，例如，在1655mg至1705mg之间，例如，在1670mg至1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0838]本发明包括用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中(a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2的剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略；(b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和在每个给药周期的第1天约1200mg的剂量的阿特珠单抗。[0839]在任何上述方法的一些方面，该治疗导致受试者群体的orr为至少约14％(例如，导致orr为至少约14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％，例如，14％至16％、16％至18％、18％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至100％)。[0840]j.与癌症相关的诊断性方法和用途[0841]本发明提供用于为患有癌症(例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc))的受试者选择疗法的方法，其中疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从该受试者获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0842]此外，本文提供用于鉴定将会受益于包括抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体诸如帕博利珠单抗)的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc))的受试者的方法，其中鉴定由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从该受试者获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0843]此外，本文提供用于评定患有癌症(例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc))的受试者对疗法的应答性的方法，其中进一步地疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从该受试者获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0844]此外，本文提供用于为患有癌症(例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc))的受试者优化疗法的方法，其中进一步地疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从该受试者获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0845]用于本文所述方法的生物标志物可包括但不限于，组织(例如，肿瘤组织)上或血液(例如，全血)中的pd-l1和/或tigit表达；来自组织(例如，肿瘤组织)和/或来自血液中的循环肿瘤dna的种系和体细胞突变(包括但不限于，突变负荷、msi和mmr缺陷)，通过wgs和/或ngs、与肿瘤免疫生物学有关的对基因(例如cd274)或基因标签(例如teff)的分析进行鉴定；淋巴细胞亚群；t细胞受体库；与t细胞活化有关的细胞因子和源自血浆的细胞因子。在一些情况下，生物标志物为pd-l1。在一些情况下，样品为肿瘤样品(例如，福尔马林固定石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品)。[0846]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及根据第iii(a)节中描述的任何方法或用途向受试者施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)。[0847]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周700mg至1000mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。[0848]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周300mg至600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周600mg至1200mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。[0849]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg和1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和非三周的非铂类化疗剂。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周30mg至1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周80mg和1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[0850]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周约200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周30mg至1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周200mg的剂量的抗pd-1拮抗剂抗体，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[0851]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其中帕博利珠单抗以每六周在约100mg至约1000mg之间的剂量施用。在一些情况下，帕博利珠单抗以每六周约400mg的剂量施用。[0852]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂；以在约10mg/m2至约10000mg/m2之间的剂量(例如，固定剂量)每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周中用药2周/停药1周。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂；以在10mg/m2至10000mg/m2之间的剂量(例如，固定剂量)每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周中用药2周/停药1周。[0853]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg和1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、吉西他滨和nab-紫杉醇。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周30mg至1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周80mg至1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、吉西他滨和nab-紫杉醇。[0854]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约1mg/kg至约35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在1mg/kg至35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。[0855]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括诱导期和维持期，其中：(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80和1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。在一些情况下，(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周30mg至1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周80和1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[0856]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括诱导期和维持期，其中：(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900至约1500mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。在一些情况下，(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周500mg至700mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周900至1500mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每四周700mg至1000mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。[0857]可以基于本领域中已知的任何合适的判据来定性和/或定量地确定生物标志物(例如pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，该判据包括但不限于蛋白质、蛋白质片段、dna、mrna、cdna和/或基因拷贝数。在一些情况下，生物标志物为pd-l1。pd-l1表达可以如第iii(l)节所述进行评定。在一些情况下，生物标志物为tigit。tigit表达可以如第iii(m)节所述进行评定。在一些情况下，生物标志物为egfr和/或alk畸变。egfr和/或alk畸变可以如第iii(n)节所述进行评定。[0858]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，pd-l1的蛋白质表达水平已通过免疫组化(ihc)测定法确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0859]在一些情况下，来自受试者的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，来自受试者的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有在肿瘤浸润免疫细胞中的可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0860]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、基因表达的系列分析(sage)、技术、原位杂交(ish)或其组合确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0861]在一些情况下，来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量将受试者选择为符合使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(诸如阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体诸如帕博利珠单抗)的疗法的条件，例如，其中可检测的pd-l1表达水平为用于选择个体的生物标志物。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品为肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0862]在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者施用该疗法。在一些情况下，该疗法可以进一步包括一种或多种额外治疗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体)、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭))，或与其协同(单独或一起)施用。[0863]在一些情况下，在本文所述的任何诊断性方法或用途中，癌症为实体瘤和/或局部晚期或转移性癌症。[0864]k.给药[0865]i.抗tigit拮抗剂抗体的给药[0866]作为一般性提议，向人施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的对抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的治疗有效量将在约0.01至约50mg/kg患者体重的范围内，无论通过一次或多次施用。在一些实施例中，向人施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的对抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的治疗有效量在0.01至50mg/kg患者体重的范围内，无论通过一次或多次施用。[0867]在一些示例性实施例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)以约0.01至约45mg/kg、约0.01至约40mg/kg、约0.01至约35mg/kg、约0.01至约30mg/kg、约0.01至约25mg/kg、约0.01至约20mg/kg、约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.01至约5mg/kg或约0.01至约1mg/kg的剂量施用，例如，每天、每周、每两周、每三周或每四周施用。在示例性实施例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)以0.01至45mg/kg、0.01至40mg/kg、0.01至35mg/kg、0.01至30mg/kg、0.01至25mg/kg、0.01至20mg/kg、0.01至15mg/kg、0.01至10mg/kg、0.01至5mg/kg或0.01至1mg/kg的剂量施用，例如，每天、每周、每两周、每三周或每四周施用。[0868]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天、第3天)施用。[0869]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)以阶梯式给药方案(例如，基于受试者的体重(bw)或身体表面积(bsa)给药)(例如，每三周)施用。此类给药方案可用于治疗体重相对较低(例如，40kg或更少(例如，5kg至40kg、15kg至40kg或5kg至15kg))的受试者，并已经通过基于成人数据估计的药代动力学参数外推的生物模拟研究开发。[0870]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约250mg至约350mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约350mg至约450mg之间(例如，每三周约400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约550mg至约650mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在250mg至350mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在350mg至450mg之间(例如，每三周400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周550mg至650mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周300mg的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周400mg的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周600mg的剂量施用。[0871]在一些情况下，对于体重大于40kg(例如，40.5kg、41kg、42kg、43kg、44kg、45kg、46kg、47kg、48kg、49kg、50kg、51kg、52kg、53kg、54kg、55kg、56kg、57kg、58kg、59kg、60kg、61kg、62kg、63kg、64kg、65kg、66kg、67kg、68kg、69kg、70kg、75kg、80kg、85kg、90kg、95kg、100kg、110kg、120kg、130kg、140kg、150kg或更大)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，对于体重大于40kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，对于体重大于40kg(例如，40.5kg、41kg、42kg、43kg、44kg、45kg、46kg、47kg、48kg、49kg、50kg、51kg、52kg、53kg、54kg、55kg、56kg、57kg、58kg、59kg、60kg、61kg、62kg、63kg、64kg、65kg、66kg、67kg、68kg、69kg、70kg、75kg、80kg、85kg、90kg、95kg、100kg、110kg、120kg、130kg、140kg、150kg或更大)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，对于体重大于40kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量。[0872]在一些情况下，对于体重大于15kg且小于或等于40kg(例如，15.1kg、15.2kg、15.3kg、15.4kg、15.5kg、16kg、17kg、18kg、19kg、20kg、21kg、22kg、23kg、24kg、25kg、26kg、27kg、28kg、29kg、30kg、31kg、32kg、33kg、34kg、35kg、36kg、37kg、38kg、39kg或39.5kg)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约20mg至约1000mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约850mg之间，例如，在约200mg至约700mg之间，例如，在约250mg至约600mg之间，例如，在约300mg至约500mg之间，例如，在约350mg至约450mg之间，例如，在约390mg至约410mg之间，例如，约400mg)的剂量。在一些情况下，对于体重大于15kg且小于或等于40kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约400mg的剂量(例如，每三周400mg±10mg，例如，400±6mg，例如，400±5mg，例如，400±3mg，例如，400±1mg，例如，400±0.5mg，例如，400mg)。在一些情况下，对于体重大于15kg且小于或等于40kg(例如，15.1kg、15.2kg、15.3kg、15.4kg、15.5kg、16kg、17kg、18kg、19kg、20kg、21kg、22kg、23kg、24kg、25kg、26kg、27kg、28kg、29kg、30kg、31kg、32kg、33kg、34kg、35kg、36kg、37kg、38kg、39kg或39.5kg)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在10mg至1000mg之间(例如，在20mg至1000mg之间，例如，在50mg至900mg之间，例如，在100mg至850mg之间，例如，在200mg至700mg之间，例如，在250mg至600mg之间，例如，在300mg至500mg之间，例如，在350mg至450mg之间，例如，在390mg至410mg之间，例如，400mg)的剂量。在一些情况下，对于体重大于15kg且小于或等于40kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周400mg的剂量(例如，每三周400mg±10mg，例如，400±6mg，例如，400±5mg，例如，400±3mg，例如，400±1mg，例如，400±0.5mg，例如，400mg)。[0873]在一些情况下，对于体重小于或等于15kg(例如，0.5kg、1kg、1.5kg、2.0kg、2.5kg、3.0kg、3.5kg、4.0kg、4.5kg、5.0kg、5.5kg、6.0kg、6.5kg、7.0kg、7.5kg、8.0kg、8.5kg、9.0kg、9.5kg、10.0kg、10.5kg、11.0kg、11.5kg、12.0kg、12.5kg、13.0kg、13.5kg、14.0kg、14.5kg或15.0kg)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约10mg至约900mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约750mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约150mg至约500mg之间，例如，在约200mg至约400mg之间，例如，在约250mg至约350mg之间，例如，在约290mg至约310mg之间，例如，约300mg)的剂量。在一些情况下，对于体重小于或等于15kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约300mg的剂量(例如，每三周300mg±10mg，例如，300±6mg，例如，300±5mg，例如，300±3mg，例如，300±1mg，例如，300±0.5mg，例如，300mg)。在一些情况下，对于体重小于或等于15kg(例如，0.5kg、1kg、1.5kg、2.0kg、2.5kg、3.0kg、3.5kg、4.0kg、4.5kg、5.0kg、5.5kg、6.0kg、6.5kg、7.0kg、7.5kg、8.0kg、8.5kg、9.0kg、9.5kg、10.0kg、10.5kg、11.0kg、11.5kg、12.0kg、12.5kg、13.0kg、13.5kg、14.0kg、14.5kg或15.0kg)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在10mg至1000mg之间(例如，在10mg至900mg之间，例如，在50mg至900mg之间，例如，在100mg至750mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在150mg至500mg之间，例如，在200mg至400mg之间，例如，在250mg至350mg之间，例如，在290mg至310mg之间，例如，300mg)的剂量。在一些情况下，对于体重小于或等于15kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周300mg的剂量(例如，每三周300mg±10mg，例如，300±6mg，例如，300±5mg，例如，300±3mg，例如，300±1mg，例如，300±0.5mg，例如，300mg)。[0874]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约250mg至约350mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约300mg至约400mg之间(例如，每三周约350mg)的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约400mg至约500mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约550mg至约650mg之间(例如，每三周约600)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周450mg的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在250mg至350mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在300mg至400mg之间(例如，每三周350mg)的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在400mg至500mg之间(例如，每三周450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在550mg至650mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周300mg的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周400mg的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周450mg的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周600mg的剂量施用。[0875]在一些情况下，对于身体表面积大于1.25m2(例如，1.25m2、1.35m2、1.45m2、1.50m2、1.55m2、1.60m2、1.65m2、1.70m2、1.75m2、1.80m2、1.85m2、1.90m2、1.95m2、2.0m2、2.1m2、2.2m2、2.3m2、2.4m2、2.5m2、2.6m2、2.7m2、2.8m2、2.9m2、3.0m2或更大)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，对于身体表面积大于1.25m2的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，对于身体表面积大于1.25m2(例如，1.25m2、1.35m2、1.45m2、1.50m2、1.55m2、1.60m2、1.65m2、1.70m2、1.75m2、1.80m2、1.85m2、1.90m2、1.95m2、2.0m2、2.1m2、2.2m2、2.3m2、2.4m2、2.5m2、2.6m2、2.7m2、2.8m2、2.9m2、3.0m2或更大)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，对于身体表面积大于1.25m2的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量。[0876]在一些情况下，对于身体表面积大于0.75m2且小于或等于1.25m2(例如，0.76m2、0.77m2、0.78m2、0.79m2、0.80m2、0.82m2、0.84m2、0.86m2、0.88m2、0.90m2、0.95m2、1.0m2、1.05m2、1.10m2、1.15m2、1.20m2或1.25m2)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约20mg至约1000mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约850mg之间，例如，在约200mg至约700mg之间，例如，在约250mg至约600mg之间，例如，在约300mg至约500mg之间，例如，在约400mg至约500mg之间，例如，在约440mg至约460mg之间，例如约450mg。在一些情况下，对于身体表面积大于0.75m2且小于或等于1.25m2的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约450mg的剂量(例如，每三周450mg±10mg，例如，450±6mg，例如，450±5mg，例如，450±3mg，例如，450±1mg，例如，450±0.5mg，例如，450mg)。[0877]在一些情况下，对于身体表面积大于0.5m2且小于或等于0.75m2(例如，0.51m2、0.52m2、0.53m2、0.54m2、0.55m2、0.56m2、0.57m2、0.58m2、0.59m2、0.60m2、0.61m2、0.62m2、0.63m2、0.64m2、0.65m2、0.66m2、0.67m2、0.68m2、0.69m2、0.70m2、0.71m2、0.72m2、0.73m2、0.74m2或0.75m2)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约20mg至约1000mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约850mg之间，例如，在约200mg至约700mg之间，例如，在约250mg至约600mg之间，例如，在约300mg至约500mg之间，例如，在约300mg至约400mg之间，例如，在约340mg至约360mg之间，例如约350mg)。在一些情况下，对于身体表面积大于0.5m2且小于或等于0.75m2的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约350mg的剂量(例如，每三周350mg±10mg，例如，350±6mg，例如，350±5mg，例如，350±3mg，例如，350±1mg，例如，350±0.5mg，例如，350mg)。[0878]在一些情况下，对于身体表面积小于或等于0.5m2(例如，0.02m2、0.04m2、0.06m2、0.08m2、0.1m2、0.15m2、0.20m2、0.25m2、0.30m2、0.35m2、0.40m2、0.45m2或0.50m2)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约10mg至约900mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约750mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约150mg至约500mg之间，例如，在约200mg至约400mg之间，例如，在约250mg至约350mg之间，例如，在约290mg至约310mg之间，例如，约300mg)。在一些情况下，对于身体表面积小于或等于0.5m2的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约300mg的剂量(例如，每三周300mg±10mg，例如，300±6mg，例如，300±5mg，例如，300±3mg，例如，300±1mg，例如，300±0.5mg，例如，300mg)。[0879]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周一次(q2w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约20mg至约1000mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约850mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约600mg之间，例如，在约400mg至约500mg之间，例如，在约405mg至约450mg之间，例如，在约410mg至约430mg之间，例如，约420mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周约420mg的剂量(例如，每两周420mg±10mg，例如，420±6mg，例如，420±5mg，例如，420±3mg，例如，420±1mg，例如，420±0.5mg，例如，420mg)。在一些情况下，该方法包括以每两周约300mg至约600mg的剂量向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。在一些情况下，该方法包括以每两周300mg至600mg的剂量向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。在一些情况下，该方法包括以每两周约420的剂量向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。在一些情况下，该方法包括以每两周420的剂量向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体的剂量为固定剂量。[0880]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约200mg至约2000mg之间(例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约1900mg之间，例如，在约500mg至约1800mg之间，例如，在约600mg至约1700mg之间，例如，在约700mg至约1400mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，约1200mg，例如，1200mg±10mg，例如，1200±6mg，例如，1200±5mg，例如，1200±3mg，例如，1200±1mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约1200mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周1200mg的剂量。[0881]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周(q4w)在约200mg至约2000mg之间(例如，在约200至300mg之间、在约300至400mg之间、在约400至500mg之间、在约500至600mg之间、在约600至700mg之间、在约700至800mg之间、在约800至900mg之间、在约900至1000mg之间、在约1000至1100mg之间、在约1100至1200mg之间、在约1200至1300mg之间、在约1300至1400mg之间、在约1400至1500mg之间、在约1500至1600mg之间、在约1600至1700mg之间、在约1700至1800mg之间、在约1800至1900mg之间或在约1900至2000mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约250mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1600mg之间，例如，在约400mg至约1500mg之间，例如，在约500mg至约1400mg之间，例如，在约600mg至约1200mg之间，例如，在约700mg至约1100mg之间，例如，在约800mg至约1000mg之间，例如，在约800mg至约900mg之间，例如，约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1050、约1100、约1150、约1200、约1250、约1300、约1350、约1400、约1450、约1500、约1550、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg或约2000mg，例如，约800、约810、约820、约830、约840、约850、约860、约870、约880、约890或约900mg)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约700mg至约1000mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周700mg至1000mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约840mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周840mg的剂量。该840mgq4w给药方案得到pk建模和模拟以及暴露-安全性分析结果的支持。简而言之，该840mgq4w给药方案后的平均浓度与每3周600mg给药方案的平均浓度相似，这在先前的研究中进行了评估。该840mgq4w给药方案的cmax在稳态时被模拟为比600mg每3周给药方案的cmax高28％，但落在临床观察到的最高施用剂量的暴露范围内(每3周1200mg)。基于先前的观察结果对替瑞利尤单抗暴露-安全性关系进行初步分析(替瑞利尤单抗剂量为每3周2-1200mg，作为单一疗法或与每3周1200mg阿特珠单抗组合施用)表明，替瑞利尤单抗表现出扁平的暴露-安全性关系。总之，鉴于预测的暴露在观察到的有效暴露范围内，并且替瑞利尤单抗表现出扁平的暴露-安全关系，该840mgq4w给药方案可以提供与每3周600mg给药方案相当的安全性和疗效。[0882]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约840mg的剂量(例如，每四周840mg±10mg，例如，840±6mg，例如，840±5mg，例如，840±3mg，例如，840±1mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周(q4w)在约200mg至约2000mg之间(例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约1900mg之间，例如，在约500mg至约1800mg之间，例如，在约600mg至约1700mg之间，例如，在约700mg至约1400mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间(例如，在200mg至2000mg之间，例如，在400mg至1900mg之间，例如，在500mg至1800mg之间，例如，在600mg至1700mg之间，例如，在700mg至1400mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间)，例如，约1200mg，例如，1200mg±10mg，例如，1200±6mg，例如，1200±5mg，例如，1200±3mg，例如，1200±1mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约1200mg的剂量。[0883]在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。[0884]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)静脉内施用。替代性地，在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)皮下施用。在一些情况下，替瑞利尤单抗以每2周约420mg的剂量、以每3周约1200mg的剂量或以每4周约1200mg的剂量向患者静脉内施用。在一些情况下，替瑞利尤单抗以每2周420mg的剂量、以每3周1200mg的剂量或以每4周1200mg的剂量向患者静脉内施用。[0885]在一些情况下，向受试者施用总计1至20个剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个剂量。在一些情况下，向受试者施用总计1至50个剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，例如，1至50个剂量、1至45个剂量、1至40个剂量、1至35个剂量、1至30个剂量、1至25个剂量、1至20个剂量、1至15个剂量、1至10个剂量、1至5个剂量、2至50个剂量、2至45个剂量、2至40个剂量、2至35个剂量、2至30个剂量、2至25个剂量、2至20个剂量、2至15个剂量、2至10个剂量、2至5个剂量、3至50个剂量、3至45个剂量、3至40个剂量、3至35个剂量、3至30个剂量、3至25个剂量、3至20个剂量、3至15个剂量、3至10个剂量、3至5个剂量、4至50个剂量、4至45个剂量、4至40个剂量、4至35个剂量、4至30个剂量、4至25个剂量、4至20个剂量、4至15个剂量、4至10个剂量、4至5个剂量、5至50个剂量、5至45个剂量、5至40个剂量、5至35个剂量、5至30个剂量、5至25个剂量、5至20个剂量、5至15个剂量、5至10个剂量、10至50个剂量、10至45个剂量、10至40个剂量、10至35个剂量、10至30个剂量、10至25个剂量、10至20个剂量、10至15个剂量、15至50个剂量、15至45个剂量、15至40个剂量、15至35个剂量、15至30个剂量、15至25个剂量、15至20个剂量、20至50个剂量、20至45个剂量、20至40个剂量、20至35个剂量、20至30个剂量、20至25个剂量、25至50个剂量、25至45个剂量、25至40个剂量、25至35个剂量、25至30个剂量、30至50个剂量、30至45个剂量、30至40个剂量、30至35个剂量、35至50个剂量、35至45个剂量、35至40个剂量、40至50个剂量、40至45个剂量或45至50个剂量。在特定情况下，剂量可以静脉内施用。[0886]ii.pd-1轴结合拮抗剂的给药[0887]作为一般性提议，向人施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的治疗有效量将在约0.01至约50mg/kg患者体重的范围内，无论通过一次或多次施用。[0888]在一些示例性实施例中，pd-1轴结合拮抗剂以约0.01至约45mg/kg、约0.01至约40mg/kg、约0.01至约35mg/kg、约0.01至约30mg/kg、约0.01至约25mg/kg、约0.01至约20mg/kg、约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.01至约5mg/kg或约0.01至约1mg/kg的剂量施用，例如，每天、每周、每两周、每三周或每四周施用。在一些示例性实施例中，pd-1轴结合拮抗剂以0.01至45mg/kg、0.01至40mg/kg、0.01至35mg/kg、0.01至30mg/kg、0.01至25mg/kg、0.01至20mg/kg、0.01至15mg/kg、0.01至10mg/kg、0.01至5mg/kg或0.01至1mg/kg的剂量施用，例如，每天、每周、每两周、每三周或每四周施用。[0889]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在给药周期的大约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)施用。[0890]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每两周一次(q2w)在约20mg至约1600mg之间(例如，在约40mg至约1500mg之间，例如，在约200mg至约1400mg之间，例如，在约300mg至约1400mg之间，例如，在约400mg至约1400mg之间，例如，在约500mg至约1300mg之间，例如，在约600mg至约1200mg之间，例如，在约700mg至约1100mg之间，例如，在约800mg至约1000mg之间，例如，在约800mg至约900mg之间，例如，约800、约810、约820、约830、约840、约850、约860、约870、约880、约890或约900mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每两周一次(q2w)在20mg至1600mg之间(例如，在40mg至1500mg之间，例如，在200mg至1400mg之间，例如，在300mg至1400mg之间，例如，在400mg至1400mg之间，例如，在500mg至1300mg之间，例如，在600mg至1200mg之间，例如，在700mg至1100mg之间，例如，在800mg至1000mg之间，例如，在800mg至900mg之间，例如，800、810、820、830、840、850、860、870、880、890或900mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每两周约840mg(例如，每两周840mg±10mg，例如，840±6mg，例如，840±5mg，例如，840±3mg，例如，840±1mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，阿特珠单抗的有效量为每两周约840mg的剂量。[0891]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每量周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约12.5mg/kg之间，例如，约10±2mg/kg、约10±1mg/kg、约10±0.5mg/kg、约10±0.2mg/kg或约10±0.1mg/kg，例如，约10mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约0.01mg/kg至约10mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约8mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约9mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约9.5mg/kg至约10mg/kg之间，例如，约10±1mg/kg，例如，约10±0.5mg/kg，例如，约10±0.2mg/kg，例如，约10±0.1mg/kg，例如，约10mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至12.5mg/kg之间，例如，10±2mg/kg、10±1mg/kg、10±0.5mg/kg、10±0.2mg/kg或10±0.1mg/kg，例如，10mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在0.01mg/kg至10mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至10mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至10mg/kg之间，例如，在1mg/kg至10mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至10mg/kg之间，例如，在5mg/kg至10mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至10mg/kg之间，例如，在8mg/kg至10mg/kg之间，例如，在9mg/kg至10mg/kg之间，例如，在9.5mg/kg至10mg/kg之间，例如，10±1mg/kg，例如，10±0.5mg/kg，例如，10±0.2mg/kg，例如，10±0.1mg/kg，例如，10mg/kg)的剂量。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每两周约10mg/kg的剂量。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每两周10mg/kg的剂量。[0892]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))治疗患有癌症的受试者的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))治疗患有癌症的受试者的有效量为每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在10mg/kg至15mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在14mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±1mg/kg，例如，15±0.5mg/kg，例如，15±0.2mg/kg，例如，15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量，且最大剂量为每三周1200mg。在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))以每三周1200mg的最大剂量施用。[0893]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周一次(q3w)在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约1600mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1600mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周约1200mg(例如，每三周1200mg±10mg，例如，1200±6mg，例如，1200±5mg，例如，1200±3mg，例如，1200±1mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，阿特珠单抗的有效量为每三周1200mg的剂量。[0894]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg与约800mg之间(例如，在约10mg与约800mg之间，例如，在约20mg与约700mg之间，例如，在约50mg与约600mg之间，例如，在约75mg与约500mg之间，例如，在约100mg与约400mg之间，例如，在约100mg与约300mg之间，例如，在约125mg与约275mg之间，例如，在约150mg与约250mg之间，例如，在约175mg与约225mg之间，例如，在约190mg与约210mg之间，例如，约200mg±10mg，例如，200mg±7.5mg，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周约200mg(例如，每三周200mg±10mg，例如，200±6mg，例如，200±5mg，例如，200±3mg，例如，200±1mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每三周约200mg(例如，每三周200mg±10mg，例如，200±6mg，例如，200±5mg，例如，200±3mg，例如，200±1mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周一次(q3w)在10mg与800mg之间(例如，在10mg与800mg之间，例如，在20mg与700mg之间，例如，在50mg与600mg之间，例如，在75mg与500mg之间，例如，在100mg与400mg之间，例如，在100mg与300mg之间，例如，在125mg与275mg之间，例如，在150mg与250mg之间，例如，在175mg与225mg之间，例如，在190mg与210mg之间，例如，200mg±10mg，例如，200mg±7.5mg，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周200mg(例如，每三周200mg±10mg，例如，200±6mg，例如，200±5mg，例如，200±3mg，例如，200±1mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每三周200mg(例如，每三周200mg±10mg，例如，200±6mg，例如，200±5mg，例如，200±3mg，例如，200±1mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每三周200mg的剂量。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每三周200mg的剂量。[0895]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每四周(q4w)在约80mg至约3000mg之间(例如，在约80至200mg之间、在约200至400mg之间、在约400至600mg之间、在约600至800mg之间、在约800至1000mg之间、在约1000至1200mg之间、在约1200至1400mg之间、在约1400至1600mg之间、在约1600至1800mg之间、在约1800至2000mg之间、在约2200至2400mg之间、在约2400至2600mg之间、在约2600至2800mg之间或在2800至3000mg之间，例如，在约100mg与约3000mg之间，例如，在约200mg与约2900mg之间，例如，在约500mg至约2800mg之间，例如，在约600mg至约2700mg之间，例如，在约650mg至约2600mg之间，例如，在约700mg至约2500mg之间，例如，在约1000mg至约2400mg之间，例如，在约1100mg至约2300mg之间，例如，在约1200mg至约2200mg之间，例如，在约1300mg至约2100mg之间，例如，在约1400mg至约2000mg之间，例如，在约1500mg至约1900mg之间，例如，在约1600mg至约1800mg之间，例如，在约1620mg至约1700mg之间，例如，在约1640mg至约1690mg之间，例如，在约1660mg至约1680mg之间，约1680mg，例如，约80mg、约200mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg、约2000mg、约2200mg、约2400mg、约2600mg、约2800mg或约3000mg，例如，约1600mg、约1610mg、约1620mg、约1630mg、约1640mg、约1650mg、约1660mg、约1670mg、约1680mg、约1690mg或约1700mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每四周(q4w)在500mg至3000mg之间(例如，在500mg至2800mg之间，例如，在600mg至2700mg之间，例如，在650mg至2600mg之间，例如，在700mg至2500mg之间，例如，在1000mg至2400mg之间，例如，在1100mg至2300mg之间，例如，在1200mg至2200mg之间，例如，在1300mg至2100mg之间，例如，在1400mg至2000mg之间，例如，在1500mg至1900mg之间，例如，在1600mg至1800mg之间，例如，在1620mg至1700mg之间，例如，在1640mg至1690mg之间，例如，在1660mg至1680mg之1间，1680mg，例如，1600mg、1610mg、1620mg、1630mg、1640mg、1650mg、1660mg、1670mg、1680mg、1690mg或1700mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每四周1680mg(例如，每四周1680mg±10mg，例如，1680±6mg，例如，1680±5mg，例如，1680±3mg，例如，1680±1mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，阿特珠单抗的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，阿特珠单抗的有效量为每四周1680mg的剂量。[0896]在一些情况下，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每六周(q6w)在约50mg至约2000mg之间(例如，在约50至100mg之间、在约100至250mg之间、在约250至500mg之间、在约500至750mg之间、在约750至1000mg之间、在约1000至1250mg之间、在约1250至1500mg之间、在约1500至1750mg之间或在约1750至2000mg之间，例如，在约100mg至约1000mg之间、在约120mg至约900mg之间、在约150mg至约800mg之间、在约200mg至约700mg之间、在约250mg至约600mg之间、在约300mg至约500mg之间或在约350mg至约450mg之间，例如，在约50mg至约100mg之间、在约100mg至约200mg之间、在约200mg至约300mg之间、在约300mg至约400mg之间、在约400mg至约500mg之间、在约500mg至约600mg之间、在约600mg至约700mg之间、在约700mg至约800mg之间或在约800mg至约1000mg之间，例如，约50mg、约100mg、约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg、约1250mg、约1500mg、约1750mg或约2000mg，例如，约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg或约500mg，例如，400mg)的剂量。在一些情况下抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每六周(q6w)在50mg至2000mg之间(例如，在100mg至1000mg之间、在120mg至900mg之间、在150mg至800mg之间、在200mg至700mg之间、在250mg至600mg之间、在300mg至500mg或在350mg至450mg之间、例如在50mg至100mg之间、在100mg至200mg之间、在200mg至300mg之间、在300mg至400mg之间、在400mg至500mg之间、在500mg至600mg之间、在600mg至700mg之间、在700mg至800mg之间或在800mg至1000mg之间，例如，300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg或500mg，例如，400mg)的剂量。在一些情况下，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每六周约400mg(例如，每六周400mg±10mg，例如，400±6mg，例如，400±5mg，例如，400±3mg，例如，400±1mg，例如，400±0.5mg，例如，400mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂的剂量为固定剂量。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每六周约400mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每六周400mg的剂量(例如，固定剂量)。[0897]在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂安踏(例如，帕博利珠单抗))的剂量可以减少。[0898]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))静脉内施用。替代性地，在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))皮下施用。在一些情况下，阿特珠单抗以每2周约840mg的剂量、以每3周约1200mg的剂量或以每4周约1680mg的剂量向患者静脉内施用。在一些情况下，阿特珠单抗以每2周840mg的剂量、以每3周1200mg的剂量或以每4周1680mg的剂量向患者静脉内施用。[0899]在一些情况下，向受试者施用总计1至20个剂量的pd-1轴结合拮抗剂，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个剂量。在一些情况下，向受试者施用总计1至50个剂量的pd-1轴结合拮抗剂，例如，1至50个剂量、1至45个剂量、1至40个剂量、1至35个剂量、1至30个剂量、1至25个剂量、1至20个剂量、1至15个剂量、1至10个剂量、1至5个剂量、2至50个剂量、2至45个剂量、2至40个剂量、2至35个剂量、2至30个剂量、2至25个剂量、2至20个剂量、2至15个剂量、2至10个剂量、2至5个剂量、3至50个剂量、3至45个剂量、3至40个剂量、3至35个剂量、3至30个剂量、3至25个剂量、3至20个剂量、3至15个剂量、3至10个剂量、3至5个剂量、4至50个剂量、4至45个剂量、4至40个剂量、4至35个剂量、4至30个剂量、4至25个剂量、4至20个剂量、4至15个剂量、4至10个剂量、4至5个剂量、5至50个剂量、5至45个剂量、5至40个剂量、5至35个剂量、5至30个剂量、5至25个剂量、5至20个剂量、5至15个剂量、5至10个剂量、10至50个剂量、10至45个剂量、10至40个剂量、10至35个剂量、10至30个剂量、10至25个剂量、10至20个剂量、10至15个剂量、15至50个剂量、15至45个剂量、15至40个剂量、15至35个剂量、15至30个剂量、15至25个剂量、15至20个剂量、20至50个剂量、20至45个剂量、20至40个剂量、20至35个剂量、20至30个剂量、20至25个剂量、25至50个剂量、25至45个剂量、25至40个剂量、25至35个剂量、25至30个剂量、30至50个剂量、30至45个剂量、30至40个剂量、30至35个剂量、35至50个剂量、35至45个剂量、35至40个剂量、40至50个剂量、40至45个剂量或45至50个剂量。在特定情况下，剂量可以静脉内施用。[0900]iii.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的有效剂量[0901]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周在约30mg至约600mg之间(例如，在约50mg至约600mg之间，例如，在约60mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约550mg之间，例如，在约250mg至约600mg之间，例如，在约300mg至约500mg之间，例如，在约350mg至约450mg之间，例如，在约400mg至约440mg之间，例如，在约410mg至约430mg之间，例如，约420mg±10mg，例如，420±6mg，例如，420±5mg，例如，420±3mg，例如，420±1mg，例如，420±0.5mg，例如，420mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周在30mg至600mg之间(例如，在50mg至600mg之间，例如，在60mg至600mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在200mg至600mg之间，例如，在200mg至550mg之间，例如，在250mg至600mg之间，例如，在300mg至500mg之间，例如，在350mg至450mg之间，例如，在400mg至440mg之间，例如，在410mg至430mg之间，例如，420mg±10mg，例如，420±6mg，例如，420±5mg，例如，420±3mg，例如，420±1mg，例如，420±0.5mg，例如，420mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周约420mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周420mg的剂量。[0902]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量。[0903]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约600mg至约1200mg之间(例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约600mg至约1000mg之间，例如，在约700mg至约950mg之间，例如，在约800mg至约900mg之间，例如，在约820mg至约860mg之间，例如，约840±10mg，例如，840±6mg，例如，840±5mg，例如，840±3mg，例如，840±1mg，例如，840±0.5mg，例如，约840mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在600mg至1200mg之间(例如，在600mg至1100mg之间，例如，在600mg至1000mg之间，例如，在700mg至950mg之间，例如，在800mg至900mg之间，例如，在820mg至860mg之间，例如，840±10mg，例如，840±6mg，例如，840±5mg，例如，840±3mg，例如，840±1mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约840mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周840mg的剂量。[0904]在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的联合治疗，使用或不使用一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或非铂类化疗剂剂(例如，烷化剂(例如环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))和/或g-csf或gm-csf)施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。[0905]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约20mg至约1600mg之间(例如，在约20至100mg之间、在约100至200mg之间、在约200至400mg之间、在约400至600mg之间、在约600至800mg之间、在约800至1000mg之间、在约1000至1200mg之间、在约1200至1400mg之间或在1400至1600mg之间，例如，在约80mg至约1200mg之间，例如，在约100mg至约1200mg之间，例如，在约200mg至约1200mg之间，例如，在约300mg至约1200mg之间，例如，在约400mg至约1200mg之间，例如，在约500mg至约1200mg之间，例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约700mg至约1000mg之间，例如，在约740mg至约940mg之间，例如，在约790mg至约890mg之间，例如，在约815mg至约865mg之间，例如，在约830mg至约850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在80mg至1200mg之间(例如，在80mg至1200mg之间，例如，在100mg至1200mg之间，例如，在200mg至1200mg之间，例如，在300mg至1200mg之间，例如，在400mg至1200mg之间，例如，在500mg至1200mg之间，例如，在600mg至1100mg之间，例如，在700mg至1000mg之间，例如，在740mg至940mg之间，例如，在790mg至890mg之间，例如，在815mg至865mg之间，例如，在830mg至850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每两周约20mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg或1600mg。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。[0906]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约1900mg之间，例如，在约300mg至约1700mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至1900mg之间，例如，在300mg至1700mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周约1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周1200mg的剂量。[0907]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在约1200mg至约2000mg之间(例如，在约1200mg至约1900mg之间，例如，在约1200mg至约1800mg之间，例如，在约1300mg至约1800mg之间，例如，在约1400mg至约1800mg之间，例如，在约1500mg至约1800mg之间，例如，在约1580mg至约1780mg之间，例如，在约1630mg至约1730mg之间，例如，在约1655mg至约1705mg之间，例如，在约1670mg至约1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在1200mg至2000mg之间(例如，在1200mg至1900mg之间，例如，在1200mg至1800mg之间，例如，在1300mg至1800mg之间，例如，在1400mg至1800mg之间，例如，在1500mg至1800mg之间，例如，在1580mg至1780mg之间，例如，在1630mg至1730mg之间，例如，在1655mg至1705mg之间，例如，在1670mg至1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量。[0908]在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体，诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗的联合治疗，使用或不使用一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或非铂类化疗剂剂(例如，烷化剂(例如环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))和/或g-csf或gm-csf)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0909]iv.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的给药周期[0910]在本发明的任何方法和用途中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和/或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如抗pd-l1抗体(例如阿特珠单抗)的给药周期持续直到临床益处丧失(例如，确认的疾病进展、耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约7至42天(例如，7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、41天、42天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约28天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约42天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约7天。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第15天(例如，第15天±3天)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第22天(例如，第22天±3天)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第29天(例如，第29天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天和第15天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每两周约420mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个42天周期的第1天、第15天和第29天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每两周约420mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个42天周期的第1天和第22天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))在每个给药周期的约第15天(例如，第15天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个28天周期的第1天和第15天以约1200mg的剂量(即，以每两周约840mg的剂量)静脉内施用。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))在每个给药周期的第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。[0911]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。[0912]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。[0913]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个14天周期的第1天以约420mg的剂量(即，以每两周约420mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个14天周期的第1天以约840mg的剂量(即，以每两周约840mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个14天周期的第1天以420mg的剂量(即，以每两周约420mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个14天周期的第1天以840mg的剂量(即，以每两周840mg的剂量)静脉内施用。[0914]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天以约840mg的剂量(即，以每四周约840mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个28天周期的第1天以约1680mg的剂量(即，以每四周约1680mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天以840mg的剂量(即，以每四周840mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个28天周期的第1天以1680mg的剂量(即，以每四周1680mg的剂量)静脉内施用。[0915]v.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的静脉内输液和皮下施用[0916]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)静脉内施用。替代性地，在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)皮下施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))静脉内施用。替代性地，在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))皮下施用。[0917]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约60±10分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者施用。[0918]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者施用。[0919]vi.施用次序和观察期[0920]在向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂两者的一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))之前向受试者施用。[0921]在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后，向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，首先向受试者施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后向受试者施用。[0922]在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第二观察期。[0923]在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期和在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))后约30±10分钟，在第一或第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用抗tigit拮抗剂抗体或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))后约15±10分钟，在第一或第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0924]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后且在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前，该方法包括中间的第一观察期。[0925]在一些情况下，该方法进一步包括在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第二观察期。[0926]在一些情况下，该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第一观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一和第二观察期各自的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)后约30±10分钟，在第一或第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一和第二观察期各自的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)后约15±10分钟，在第一或第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0927]在一些情况下，该方法进一步包括施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后施用。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))后的第二观察期之后施用。[0928]在一些情况下，该方法进一步包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))后的第三观察期。在一些情况下，第三观察期的长度在约30分钟至约120分钟之间。在一些情况下，第一观察期、第二观察期和第三观察期各自的长度在约30分钟至约120分钟之间。[0929]抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的组合给药[0930]在一些情况下，有效量剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与有效量剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在联合疗法(例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的联合治疗)中一起施用，例如，用于治疗患有癌症的受试者。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每两周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每三周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每四周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每六周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每两周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每三周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每四周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每六周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每两周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每三周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每四周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每六周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每两周、三周或四周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每两周、三周、四周或六周施用。[0931]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量为每三周600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)以阶梯式给药方案(例如，基于受试者的体重(bw)或身体表面积(bsa)给药)(例如，每三周)施用，且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)以例如每三周约0.01mg/kg至约50mg/kg(例如，约15mg/kg)且至多1200mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)以阶梯式给药方案(例如，基于受试者的体重(bw)或身体表面积(bsa)给药)(例如，每三周)施用，且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)以例如每三周0.01mg/kg至50mg/kg(例如，15mg/kg)且至多1200mg的剂量施用。此类给药方案可用于治疗体重相对较低(例如，40kg或更少(例如，5kg至40kg、15kg至40kg或5kg至15kg))的受试者，并已经通过基于成人数据估计的药代动力学参数外推的生物模拟研究开发。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量为基于受试者体重的阶梯式剂量(例如，体重(bw)＞40kg：600mg；bw＞15kg且≤40kg：400mg；和bw≤15kg：300mg)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量为基于受试者体重的剂量(例如，15mg/kg)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量为基于受试者身体表面积的剂量(例如，身体表面积(bsa)＞1.25m2：600mg；bsa＞0.75m2且≤1.25m2：450mg；bsa＞0.5m2且≤0.75m2：350mg；和bsa≤0.5m2：300mg)。在一些情况下，每三周将该剂量(例如，约600mg)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与基于受试者体重(例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))组合施用。在一些情况下，每三周将阶梯式剂量(例如，体重(bw)＞40kg：600mg；bw＞15kg且≤40kg：400mg；和bw≤15kg：300mg)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与基于受试者体重(例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))组合施用。在一些情况下，每三周将阶梯式剂量(例如，体重(bw)＞40kg：600mg；bw＞15kg且≤40kg：400mg；和bw≤15kg：300mg)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与基于受试者身体表面积(例如，bsa＞1.25m2：600mg；bsa＞0.75m2且≤1.25m2：450mg；bsa＞0.5m2且≤0.75m2：350mg；和bsa≤0.5m2：300mg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))组合施用。在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))以每三周1200mg的最大剂量施用。在一些情况下，联合疗法与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨))一起施用。[0932]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约250mg至约350mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约350mg至约450mg之间(例如，每三周约400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约550mg至约650mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。在一些情况下，在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))与基于受试者体重的阶梯式剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)组合施用，其中该受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，约400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，向体重小于或等于15kg的受试者施用每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向体重大于15kg且小于或等于40kg的受试者施用每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约400mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向体重大于40kg的受试者施用每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0933]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在250mg至350mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在350mg至450mg之间(例如，每三周400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周550mg至650mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周300mg的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周400mg的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周600mg的剂量施用。在一些情况下，在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))与基于受试者体重的阶梯式剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)组合施用，其中该受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，向体重小于或等于15kg的受试者施用每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向体重大于15kg且小于或等于40kg的受试者施用每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周400mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向体重大于40kg的受试者施用每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0934]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约250mg至约350mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约300mg至约400mg之间(例如，每三周约350mg)的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约400mg至约500mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约550mg至约650mg之间(例如，每三周约600)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周450mg的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。[0935]在一些情况下，在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))与基于受试者身体表面积的阶梯式剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)组合施用，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，约350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，向身体表面积小于或等于0.5m2的受试者施用每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于0.5m2且小于或等于0.75m2的受试者施用每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约350mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于0.75m2且小于或等于1.25m2的受试者施用每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于1.25m2的受试者施用每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0936]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在250mg至350mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在300mg至400mg之间(例如，每三周350mg)的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在400mg至500mg之间(例如，每三周450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在550mg至650mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周300mg的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周400mg的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周450mg的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周600mg的剂量施用。[0937]在一些情况下，在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))与基于受试者身体表面积的阶梯式剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)组合施用，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，向身体表面积小于或等于0.5m2的受试者施用每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于0.5m2且小于或等于0.75m2的受试者施用每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周350mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于0.75m2且小于或等于1.25m2的受试者施用每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周450mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于1.25m2的受试者施用每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0938]化疗剂的给药[0939]各种化疗剂的治疗有效量是本领域已知的并且在本发明中被考虑。在特定情况下，一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺))、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))根据本文所述的剂量施用。[0940]铂类化疗剂[0941]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为足以实现1至50mg/ml/min(例如，2至25mg/ml/min、3至15mg/ml/min、4至10mg/ml/min或5mg/ml/min，例如，2mg/ml/min、3mg/ml/min、4mg/ml/min、5mg/ml/min、6mg/ml/min、7mg/ml/min、8mg/ml/min、9mg/ml/min、10mg/ml/min、11mg/ml/min、12mg/ml/min、13mg/ml/min、14mg/ml/min、15mg/ml/min、20mg/ml/min、25mg/ml/min、30mg/ml/min、35mg/ml/min、40mg/ml/min、45mg/ml/min、50mg/ml/min)的auc的剂量。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为在21天给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为在21天给药周期的第1天的足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为当在培美曲塞或吉西他滨后施用时足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为当在紫杉醇后施用时足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量。[0942]auc可以使用calvert公式计算(calvert等人，j.clin.oncol.1989，7：1748-56)：[0943]总剂量(mg)＝(目标auc)×(肾小球滤过率[gfr] 25)[0944]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为200mg至1500mg(例如，300mg至1200mg、400mg至1100mg或500mg至1000mg，例如，300mg至400mg、400mg至500mg、500mg至600mg、600mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至900mg、900mg至1000mg、1000mg至1100mg或1100mg至1200mg，例如，约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg或约1500mg)。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为约500mg至1000mg(例如，约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg)。[0945]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为在约20mg/m2至约200mg/m2之间(例如，在约20mg/m2至约150mg/m2之间，例如，在约30mg/m2至约125mg/m2之间，例如，在约40mg/m2至约110mg/m2之间，例如，在约50mg/m2至约100mg/m2之间，例如，在约60mg/m2至约90mg/m2之间，例如，在约70mg/m2至约80mg/m2之间，例如，约75mg/m2，例如，75mg/m2)。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为约75mg/m2。在一些情况下，顺铂的有效量为约75mg/m2。在一些情况下，顺铂的有效量为每三周约75mg/m2。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为在20mg/m2至200mg/m2之间(例如，在20mg/m2至150mg/m2之间，例如，在30mg/m2至125mg/m2之间，例如，在40mg/m2至110mg/m2之间，例如，在50mg/m2至100mg/m2之间，例如，在60mg/m2至90mg/m2之间，例如，在70mg/m2至80mg/m2之间，例如，75mg/m2，例如，75mg/m2)。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为75mg/m2。在一些情况下，顺铂的有效量为75mg/m2。在一些情况下，顺铂的有效量为每三周75mg/m2。[0946]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)经静脉内(例如，历经30至120分钟输液)向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，卡铂历经30至60分钟输液而静脉内施用。在一些情况下，顺铂历经60至120分钟输液而静脉内施用。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)每三周向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)在21天给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)向受试者或受试者群体施用。[0947]紫杉烷[0948]向人施用的紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)的治疗有效量将在约25至约300mg/m2范围内(例如，约25mg/m2、约50mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2或约300mg/m2(例如，25mg/m2、50mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、225mg/m2、250mg/m2、275mg/m2或300mg/m2))，无论通过一次或多次施用。例如，在一些实施例中，施用约175mg/m2的紫杉醇。在一些实施例中，施用175mg/m2的紫杉醇。在一些实施例中，紫杉醇以每三周在约175mg/m2至约200mg/m2之间的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每三周约175mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每三周约200mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每三周在175mg/m2至200mg/m2之间的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每三周175mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每三周200mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每3周175mg/m2iv施用。在一些实施例中，紫杉醇以每3周175mg/m2iv向亚洲种族/民族施用。在一些实施例中，紫杉醇以每3周200mg/m2iv施用。在一些实施例中，紫杉醇以每3周200mg/m2iv向非亚洲种族/民族施用。在一些实施例中，施用约100mg/m2的nab-紫杉醇在一些实施例中，施用100mg/m2的nab-紫杉醇在一些实施例中，nab-紫杉醇以每周100mg/m2iv施用。在一些实施例中，nab-紫杉醇以100mg/m2iv每四周三次(例如，在28天给药周期的第1、8和15天)施用。在一些实施例中，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)可以每周，每2周，每3周，每4周，在每个21天周期的第1、8和15天，或在每个28天周期的第1、8和15天施用。[0949]在一些实施例中，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)经静脉内(例如，历经3小时输液)向受试者或受试者群体施用。在一些实施例中，每三周向受试者或受试者群体施用紫杉烷。在一些实施例中，紫杉烷在21天给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)向受试者或受试者群体施用。在一些实施例中，每三周向受试者施用紫杉醇。在一些实施例中，紫杉醇在21天给药周期的约第1天向受试者或受试者群体施用。在一些实施例中，每三周向受试者或受试者群体施用nab-紫杉醇在一些实施例中，nab-紫杉醇在21天给药周期的约第1天向受试者或受试者群体施用。[0950]抗代谢物[0951]在一些情况下，作为本文所述方法的一部分施用的抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为10至10000mg/m2(例如，20至8000mg/m2、30至5000mg/m2、40至2500mg/m2、50至2000mg/m2、100至1500mg/m2或400至1200mg/m2，例如，约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2、约1000mg/m2、约1100mg/m2、约1200mg/m2、约1250mg/m2、约1300mg/m2、约1400mg/m2、约1500mg/m2、约1750mg/m2、约2000mg/m2、约3000mg/m2、约4000mg/m2、约5000mg/m2、约6000mg/m2、约7000mg/m2、约8000mg/m2、约9000mg/m2或约10000mg/m2)。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为在约500mg/m2至约1250mg/m2之间(例如，20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1250mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2、1500mg/m2、1750mg/m2、2000mg/m2、3000mg/m2、4000mg/m2、5000mg/m2、6000mg/m2、7000mg/m2、8000mg/m2、9000mg/m2或10000mg/m2)。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为约500mg/m2。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为约1000mg/m2。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为约1250mg/m2。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为500mg/m2。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为1000mg/m2。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为1250mg/m2。[0952]在一些情况下，作为本文所述方法的一部分施用的培美曲塞的有效量为10至1000mg/m2(例如，20至900mg/m2、30至800mg/m2、40至700mg/m2、50至650mg/m2、100至600mg/m2或200至550mg/m2，例如约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2或约1000mg/m2)。在一些情况下，培美曲塞的有效量为约500mg/m2。在一些情况下，培美曲塞的有效量为每三周约500mg/m2。在一些情况下，培美曲塞的有效量为500mg/m2。在一些情况下，培美曲塞的有效量为每三周500mg/m2。[0953]在一些实施例中，培美曲塞经静脉内(例如，历经10分钟输液)向受试者或受试者群体施用。在一些实施例中，每三周向受试者或受试者群体施用培美曲塞。在一些实施例中，培美曲塞在21天给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)向受试者或受试者群体施用。[0954]在一些情况下，作为本文所述方法的一部分施用的吉西他滨的有效量为10至10000mg/m2(例如，20至8000mg/m2、30至5000mg/m2、40至2500mg/m2、50至2000mg/m2、100至1500mg/m2或400至1250mg/m2，例如，约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2、约1000mg/m2、约1100mg/m2、约1200mg/m2、约1250mg/m2、约1300mg/m2、约1400mg/m2、约1500mg/m2、约1750mg/m2、约2000mg/m2、约3000mg/m2、约4000mg/m2、约5000mg/m2、约6000mg/m2、约7000mg/m2、约8000mg/m2、约9000mg/m2或约10000mg/m2(例如，20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1250mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2、1500mg/m2、1750mg/m2、2000mg/m2、3000mg/m2、4000mg/m2、5000mg/m2、6000mg/m2、7000mg/m2、8000mg/m2、9000mg/m2或10000mg/m2))。在一些情况下，吉西他滨的有效量在约500mg/m2至约1250mg/m2之间。在一些情况下，吉西他滨的有效量为约500mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为约1000mg/m2。在一些情况下，当在卡铂之前给予时，吉西他滨的有效量为约1000mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为约1250mg/m2。在一些情况下，当在顺铂之前给予时，吉西他滨的有效量为约1250mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为在21天给药周期的第1和8天的约1000mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为在21天给药周期的第1和8天的约1250mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为1000mg/m2。在一些情况下，当在卡铂之前给予时，吉西他滨的有效量为1000mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为1250mg/m2。在一些情况下，当在顺铂之前给予时，吉西他滨的有效量为1250mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为在21天给药周期的第1和8天的1000mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为在21天给药周期的第1和8天的1250mg/m2。[0955]在一些实施例中，吉西他滨经静脉内(例如，历经30分钟输液)向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，吉西他滨在21天给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，吉西他滨在21天给药周期的约第1天和约第8天(例如，第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天或第11天)向受试者或受试者群体施用。[0956]拓扑异构酶ii抑制剂[0957]在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为10至1000mg/m2(例如，20至800mg/m2、30至700mg/m2、40至500mg/m2、50至300mg/m2、75至200mg/m2或80至150mg/m2，例如，约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2或约1000mg/m2(例如，20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2或1000mg/m2))。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为约100mg/m2。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为每三周在第1至3天的约100mg/m2。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为每三周在第1至3天的100mg/m2。[0958]在一些实施例中，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)经静脉内(例如，历经60分钟输液)向受试者施用。[0959]在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的有效量为10至1000mg/m2(例如，20至800mg/m2、30至700mg/m2、40至500mg/m2、50至300mg/m2、75至200mg/m2或80至150mg/m2，例如，约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2或约1000mg/m2(例如，20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2或1000mg/m2))。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的有效量为约60mg/m2。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的有效量为60mg/m2。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的有效量为约100mg/m2。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的有效量为100mg/m2。在一些情况下，减少或延迟拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的剂量以避免毒性。[0960]在一些实施例中，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)可以每周，每2周，每3周，每4周，在每个21天周期的第1、8和15天，或在每个28天周期的第1、8和15天施用。在一些实施例中，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)可以每2周施用。[0961]在一些实施例中，烷化剂(例如，环磷酰胺)作为iv快速注射历经3至5分钟向受试者施用。在一些实施例中，烷化剂(例如，环磷酰胺)作为iv输液历经15至30分钟施用。在一些实施例中，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)经静脉内(例如，历经60分钟输液)向受试者施用。[0962]烷化剂[0963]向人施用的烷化剂(例如，环磷酰胺)的治疗有效量将在约400至约800mg/m2范围内(例如，约400mg/m2、约425mg/m2、约450mg/m2、约475mg/m2、约500mg/m2、约525mg/m2、约550mg/m2、约575mg/m2、约600mg/m2、约625mg/m2、约650mg/m2、约675mg/m2、约700mg/m2、约725mg/m2、约750mg/m2、约775mg/m2或约800mg/m2(例如，400mg/m2、425mg/m2、450mg/m2、475mg/m2、500mg/m2、525mg/m2、550mg/m2、575mg/m2、600mg/m2、625mg/m2、650mg/m2、675mg/m2、700mg/m2、725mg/m2、750mg/m2、775mg/m2或800mg/m2))，无论通过一次或多次施用。例如，在一些实施例中，施用约600mg/m2的烷化剂(例如，环磷酰胺)。在一些实施例中，每两周施用约600mg/m2的烷化剂(例如，环磷酰胺)。在一些实施例中，施用约600mg/m2的环磷酰胺。在一些实施例中，每两周施用约600mg/m2的环磷酰胺。在一些实施例中，每两周施用600mg/m2的烷化剂(例如，环磷酰胺)。在一些实施例中，烷化剂(例如，环磷酰胺)可以每周，每2周，每3周，每4周，在每个21天周期的第1、8和15天，在每个28天周期的第1和22天，或在每个28天周期的第1、8和15天施用。[0964]在一些实施例中，烷化剂(例如，环磷酰胺)作为iv快速注射历经3至5分钟向受试者施用。在一些实施例中，烷化剂(例如，环磷酰胺)作为iv输液施用。[0965]集落刺激因子的给药[0966]向人施用的集落刺激因子(csf)(例如，g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭)的治疗有效量将在约1至约100mg范围内(例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约45mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg)。例如，在一些实施例中，施用约6mg。在一些方面，向人施用的集落刺激因子(csf)(例如，g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭)的治疗有效量将1至100mg范围内(例如，1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg)。在一些实施例中，施用6mg的乙二醇化非格司亭。在一些实施例中，集落刺激因子为乙二醇化非格司亭。在一些实施例中，集落刺激因子为非格司亭。在一些实施例中，施用约6mg的乙二醇化非格司亭。[0967]向人施用的集落刺激因子(例如，g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭)的治疗有效量将在约1至约400mcg/kg/天的范围内(例如，约1mcg/kg/天、约2mcg/kg/天、约3mcg/kg/天、约4mcg/kg/天、约5mcg/kg/天、约6mcg/kg/天、约7mcg/kg/天、约8mcg/kg/天、约9mcg/kg/天、约10mcg/kg/天、约15mcg/kg/天、约20mcg/kg/天、约25mcg/kg/天、约50mcg/kg/天、约75mcg/kg/天、约100mcg/kg/天、约125mcg/kg/天、约150mcg/kg/天、约175mcg/kg/天、约200mcg/kg/天、约225mcg/kg/天、约250mcg/kg/天、约275mcg/kg/天、约300mcg/kg/天、约325mcg/kg/天、约350mcg/kg/天、约375mcg/kg/天或约400mcg/kg/天)。例如，在一些实施例中，施用约250mcg/m2/天。在一些实施例中，向人施用的集落刺激因子(例如，g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭)的治疗有效量将在1至400mcg/kg/天的范围内(例如，1mcg/kg/天、2mcg/kg/天、3mcg/kg/天、4mcg/kg/天、5mcg/kg/天、6mcg/kg/天、7mcg/kg/天、8mcg/kg/天、9mcg/kg/天、10mcg/kg/天、15mcg/kg/天、20mcg/kg/天、25mcg/kg/天、50mcg/kg/天、75mcg/kg/天、100mcg/kg/天、125mcg/kg/天、150mcg/kg/天、175mcg/kg/天、200mcg/kg/天、225mcg/kg/天、250mcg/kg/天、275mcg/kg/天、300mcg/kg/天、325mcg/kg/天、350mcg/kg/天、375mcg/kg/天或400mcg/kg/天)。例如，在一些实施例中，施用250mcg/m2/天。在一些实施例中，集落刺激因子(例如，g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭))作为皮下注射施用。在一些实施例中，集落刺激因子为沙格司亭。在一些实施例中，沙格司亭以约250mcg/m2/天的剂量向人施用。在一些实施例中，沙格司亭以250mcg/m2/天的剂量向人施用。[0968]vegf拮抗剂的给药[0969]在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天(例如，第1天±3天)在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周(例如，在每个14天给药周期的第1天(例如，第1天±3天)或在每个28天给药周期的第1天(例如，第1天±3天)和第15天(例如，第15天±3天))在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约12.5mg/kg之间，例如，约10±2mg/kg、约10±1mg/kg、约10±0.5mg/kg、约10±0.2mg/kg或约10±0.1mg/kg，例如，约10mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约12.5mg/kg之间，例如，在约8mg/kg至约12mg/kg之间，例如，在约9mg/kg至约11mg/kg之间，例如，在约9.5mg/kg至约10.5mg/kg之间，例如，约10±1mg/kg，例如，约10±0.5mg/kg，例如，约10±0.2mg/kg，例如，约10±0.1mg/kg，例如，约10mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的约10mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的约5mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的约7.5mg/kg的剂量。[0970]在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如没在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在10mg/kg至15mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在14mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±1mg/kg，例如，15±0.5mg/kg，例如，15±0.2mg/kg，例如，15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周施用的15mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如没在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至20mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至12.5mg/kg之间，例如，10±2mg/kg、10±1mg/kg、10±0.5mg/kg、10±0.2mg/kg或10±0.1mg/kg，例如，10mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至12.5mg/kg之间，例如，在8mg/kg至12mg/kg之间，例如，在9mg/kg至11mg/kg之间，例如，在9.5mg/kg至10.5mg/kg之间，例如，10±1mg/kg，例如，10±0.5mg/kg，例如，10±0.2mg/kg，例如，10±0.1mg/kg，例如，10mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的10mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的5mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的7.5mg/kg的剂量。[0971]在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体，诸如本文公开的抗tigit拮抗剂(例如，替瑞利尤单抗)和/或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的联合治疗)中施用的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的剂量可以减少。[0972]在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))静脉内施用。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))历经约90±15分钟(例如，约75分钟、约76分钟、约77分钟、约78分钟、约79分钟、约80分钟、约81分钟、约82分钟、约83分钟、约84分钟、约85分钟、约86分钟、约87分钟、约88分钟、约89分钟、约90分钟、约91分钟、约92分钟、约93分钟、约94分钟、约95分钟、约96分钟、约97分钟、约98分钟、约99分钟、约100分钟、约101分钟、约102分钟、约103分钟、约104分钟或约105分钟)静脉内施用。替代性地，在一些实施例中，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))皮下施用。[0973]l.pd-l1表达的评定[0974]可以评定根据本文所述的任何方法、用途和供使用的组合物治疗的受试者中的pd-l1的表达。该方法、用途和供使用的组合物可以包括确定从受试者获得的生物样品(例如，肿瘤样品)中pd-l1的表达水平。在一些情况下，患者患有膀胱癌并且样品为经尿道膀胱肿瘤切除术(turbt)样品。在一些情况下，样品为膀胱切除术或肾输尿管切除术样品。在一些情况下，样品为段切除术、叶切除术、双叶切除术或全肺切除术样品。在一些情况下，样品为淋巴结清扫术样品。在其他实例中，从受试者获得的生物样品(例如，肿瘤样品)中的pd-l1表达水平已经在治疗启动之前或治疗启动之后确定。pd-l1表达可以使用任何合适的方法来确定。例如，pd-l1表达可以如美国专利申请号us20180030138a1和us20180037655a1中所述确定。可使用任何合适的肿瘤样品，例如，福尔马林固定且石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品、存档肿瘤样品、新鲜肿瘤样品或冷冻肿瘤样品。[0975]例如，pd-l1表达可以根据表达可检测的pd-l1表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比来确定，作为肿瘤样品中表达可检测的pd-l1表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞的百分比，和/或作为肿瘤样品中表达可检测pd-l1表达水平的肿瘤细胞的百分比。应当理解，在任何前述实例中，肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比可以是肿瘤浸润性免疫细胞在从受试者获得的肿瘤样品的切片中覆盖的肿瘤面积的百分比，例如，如通过ihc使用抗pd-l1抗体(例如sp142抗体)所评定。可以使用任何合适的抗pd-l1抗体，包括例如sp142(ventana)、sp263(ventana)、22c3(dako)、28-8(dako)、e1l3n(cellsignalingtechnology)、4059(prosci，inc.)、h5h1(advancedcelldiagnostics)和9a11。在一些实例中，抗pd-l1抗体为sp142。在其他实例中，抗pd-l1抗体为sp263。在一些实例中，抗pd-l1抗体为22c3。在一些实例中，抗pd-l1抗体为28-8。[0976]在一些实例中，从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中小于1％的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中1％或更多的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中1％至小于5％的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中5％或更多的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中5％至小于50％的肿瘤细胞中或在肿瘤样品中50％或更多的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。[0977]在一些实例中，从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平，该肿瘤浸润免疫细胞占据小于1％的肿瘤样品、超过1％的肿瘤样品、1％到小于5％的肿瘤样品、大于5％的肿瘤样品、5％到小于10％的肿瘤样品或大于10％的肿瘤样品。[0978]在一些方面，从受试者获得的肿瘤样品在占肿瘤样品的5％至19％(例如，tic5％至19％)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平；例如，具有pd-l1低的pd-l1表达水平。在一些方面，从受试者获得的肿瘤样品在占肿瘤样品的≥20％(例如，tic≥20％)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平；例如，具有pd-l1高的pd-l1表达水平。在一些实施例中，已确定具有大于或等于5％的tic的肿瘤样品与大于或等于1的cps相当。[0979]在一些实施例中，可以分别根据表1和/或表2中所示的诊断评定标准针对在肿瘤浸润性免疫细胞和/或肿瘤细胞中的pd-l1阳性对肿瘤样品进行评分。[0980]表1.肿瘤浸润免疫细胞(ic)ihc诊断标准[0981][0982]表2.肿瘤细胞(tc)ihc诊断标准[0983][0984]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者患有pd-l1选择的肿瘤(例如，肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)占据的肿瘤区域的比例大于或等于5％，如通过使用sp142抗体的ihc所确定)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤中由表达pd-l1的免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域比例大于或等于5％。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142、sp263、22c3或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体28-8。[0985]在一些情况下，已确定ic大于或等于5％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic评分为2或3(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于10％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于50％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于30％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。[0986]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过ihc测定法确定。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于5％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％且小于5％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于5％且小于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于5％且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。[0987]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者患有pd-l1选择的肿瘤(例如，pd-l1高(例如，肿瘤样品中pd-l1肿瘤比例得分(tps)大于或等于50％，如通过使用sp263的ihc抗体所确定)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤为pd-l1高选择的肿瘤。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤中tps大于或等于50％。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263、sp142、22c3或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，已确定tps大于或等于50％(例如，如使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定tps小于50％(例如，如使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定tps大于或等于1％(例如，如使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定tps大于或等于1％且小于50％(例如，如使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法所确定)。[0988]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过ihc测定法确定。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，已确定肿瘤样品具有大于或等于50％的肿瘤样品的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。在一些情况下，已确定肿瘤样品具有小于50％的肿瘤样品的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。在一些情况下，已确定肿瘤样品具有大于或等于1％且小于50％的肿瘤样品的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[0989]在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，ihc测定法为pharmdx22c3ihc测定法。在一些情况下，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％，如通过用抗pd-l1抗体22c3正染色所确定。在一些实施例中，已确定肿瘤样品具有大于或等于10的综合阳性得分(cps)或大于或等于1％的肿瘤样品中的肿瘤比例得分(tps)，例如，如使用抗pd-l1抗体22c3作为pharmdx22c3ihc测定法的一部分所确定。在一些实施例中，已确定肿瘤样品具有大于或等于10的cps或大于或等于1％且小于50％的肿瘤样品中的tps，例如，如使用抗pd-l1抗体22c3作为pharmdx22c3ihc测定法的一部分所确定。在一些实施例中，已确定肿瘤样品具有大于或等于20的cps或大于或等于50％的肿瘤样品中的tps，例如，如使用抗pd-l1抗体22c3作为pharmdx22c3ihc测定法的一部分所确定。在一些实施例中，已确定具有大于或等于1的cps的肿瘤样品与大于或等于5％的tic相当。[0990]在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体28-8。在一些情况下，ihc测定法为pharmdx28-8ihc测定法。在一些情况下，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％，如通过用抗pd-l1抗体28-8正染色所确定。[0991]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0992]m.tigit表达的评定[0993]可以评定根据本文所述的任何方法、用途和供使用的组合物治疗的受试者中的tigit的表达。该方法、用途和供使用的组合物可以包括确定从受试者获得的生物样品(例如，肿瘤样品)中tigit的表达水平。在其他实例中，从受试者获得的生物样品(例如，肿瘤样品)中的tigit表达水平已经在治疗启动之前或治疗启动之后确定。tigit表达可以使用任何合适的方法来确定。可使用任何合适的肿瘤样品，例如，福尔马林固定且石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品、存档肿瘤样品、新鲜肿瘤样品或冷冻肿瘤样品。[0994]例如，tigit表达可以根据表达可检测的tigit表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比来确定，作为肿瘤样品中表达可检测的tigit表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞的百分比，和/或作为肿瘤样品中表达可检测tigit表达水平的肿瘤细胞的百分比。应当理解，在任何前述实例中，肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比可以是肿瘤浸润性免疫细胞在从受试者获得的肿瘤样品的切片中覆盖的肿瘤面积的百分比，例如，如通过ihc使用抗tigit拮抗剂抗体所评定。可以使用任何合适的抗tigit拮抗剂抗体。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体为10a7(wo2009/126688a3；美国专利号：9,499,596)。[0995]n.评定egfr和alk畸变[0996]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者没有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不具有egfr基因突变(例如，致敏或活化egfr基因突变)或alk基因重排(例如，alk融合致癌基因)。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。[0997]用于检测突变状态egfr和alk的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于使用下一代测序方法，诸如frampton等人(naturebiotechnology.31(11)：1023-1033(2013)，其通过引用整体并入本文)描述的靶向基因下拉(genepulldown)和测序方法，对来自临床样品(例如，肿瘤活检样品或血液样品(例如，血液中的循环肿瘤dna))的dna测序。这种下一代测序方法可以与本文公开的任何方法合用，以检测各种突变(例如，插入、缺失、碱基取代、焦点基因扩增和/或纯合基因缺失)，同时能够使用小样品(例如，来自小芯针活检、细针抽吸和/或细胞块)或固定样品(例如，福尔马林固定和石蜡包埋(ffpe)样品)。检测egfr和alk突变状态的其他方法包括荧光原位杂交(fish)和免疫组化(ihc)方法。用于检测alk突变状态的示例性方法在美国专利号9,651,555中公开，该专利通过引用整体并入本文。在一些情况下，抗alk(d5f3)ihc测定法用于确定alk基因的突变状态。[0998]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为致敏egfr突变。致敏egfr突变在本领域中是众所周知的并且包括在美国专利公开号：us2018/0235968和juan等人(therapeuticadvancesinmedicaloncology.9(3)：201-216，2017)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18至21中任一个中的突变(例如，外显子18、外显子19、外显子20和/或外显子21中的突变)。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子19的缺失(del19)。在其他情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l858r点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719x点突变，其中″x″最常见的是c、a或s。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719s点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719a点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的s720f点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861q点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861r点突变。在其他情况下，致敏egfr突变为t790m点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为e709x点突变，其中″x″最常见的是k、a或h。在一些情况下，致敏egfr突变为s768i点突变。[0999]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为alk基因重排。alk基因重排在本领域是众所周知的并且包括在美国专利号9,651,555和du等人(thoraciccancer.9：423-430，2018)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，alk基因重排导致产生致癌alk酪氨酸激酶，该激酶活化下游信号通路，导致细胞增殖和生存增加。在一些情况下，alk基因重排为与选自由eml4、kif5b、klc1、tfg、tpr、hip1、strn、dctn1、sqstm1、npm1、bcl11a、birc6、ranbp2、atic、cltc、tmp4和msn所组成组的基因的alk重排，该重排导致形成融合致癌基因。在一些情况下，alk基因重排为与alk的eml4重排，该重排导致形成融合致癌基因eml4-alk。[1000]iv.示例性抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和其他药剂[1001]示例性抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、化疗剂、集落刺激因子和vegf拮抗剂可用于根据所述本文的本发明方法、用途和供使用的组合物治疗患有癌症的受试者(例如，人)。[1002]a.示例性抗tigit拮抗剂抗体[1003]本发明提供可用于治疗受试者(例如，人)的癌症的抗tigit拮抗剂抗体。[1004]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗(cas登记号：1918185-84-8)。替瑞利尤单抗(基因泰克公司)也称为mtig7192a。[1005]在某些情况下，抗tigit拮抗剂抗体包括至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下项的hvr：(a)包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列的hvr-l1，(e)包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列的hvr-l2；和/或(f)包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列的hvr-l3，或者一个或多个上述hvr和与seqidno：1-6中的任一个具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)的其一个或多个变体的组合。[1006]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体可包括：(a)hvr-h1，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；(b)hvr-h2，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；(c)hvr-h3，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；(d)hvr-l1，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；(e)hvr-l2，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和(f)hvr-l3，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其包含与evqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvssnsaawnwirqspsrglewlgktyyrfkwysdyavsvkgritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctresttydllagpfdywgqgtlvtvss(seqidno：17)具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：17的序列，或与qvqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvssnsaawnwirqspsrglewlgktyyrfkwysdyavsvkgritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctresttydllagpfdywgqgtlvtvss(seqidno：18)具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：18的序列；和/或vl结构域，其包含与divmtqspdslavslgeratinckssqtvlyssnnkkylawyqqkpgqppnlliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqyystpftfgpgtkveik(seqidno：19)具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：19的序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其包含与序列seqidno：17具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：17的序列；和/或vl结构域，其包含与序列seqidno：19具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：19的序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其包含seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其包含与序列seqidno：18具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：17的序列；和/或vl结构域，其包含与序列seqidno：19具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：19的序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其包含seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[1007]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体包括重链和轻链序列，其中：(a)重链包含以下氨基酸序列：[1008]evqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvssnsaawnwirqspsrglewlgktyyrfkwysdyavsvkgritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctresttydllagpfdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno：33)；并且(b)轻链包含以下氨基酸序列：[1009]divmtqspdslavslgeratinckssqtvlyssnnkkylawyqqkpgqppnlliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqyystpftfgpgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno：34)。[1010]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(fr)中的至少一个、两个、三个或四个：fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和/或fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列，或者上述fr中的一者或多者与一个或多个其变体的组合，该一个或多个其变体与seqidno：7至10中的任一者具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)。在一些情况下，例如抗体进一步包括：fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列。[1011]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区fr中的至少一个、两个、三个或四个：fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和/或fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列，或者上述fr中的一者或多者与一个或多个其变体的组合，该一个或多个其变体与seqidno：11至14中的任一者具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)。抗tigit拮抗剂抗体可进一步包括，例如，以下重链可变区fr中的至少一个、两个、三个或四个：fr-h1，其包含evqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：15)的氨基酸序列；fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和/或fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列，或者上述fr中的一者或多者与一个或多个其变体的组合，该一个或多个其变体与seqidno：12至15中的任一者具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体包括：fr-h1，其包含evqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：15)的氨基酸序列；fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。在另一种情况下，例如，抗tigit拮抗剂抗体可进一步包括以下重链可变区fr中的至少一个、两个、三个或四个：fr-h1，其包含qvqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：16)的氨基酸序列；fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和/或fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列，或者上述fr中的一者或多者与一个或多个其变体的组合，该一个或多个其变体与seqidno：12至14和16中的任一者具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体包括：fr-h1，其包含qvqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：16)的氨基酸序列；fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[1012]在另一方面，提供一种抗tigit拮抗剂抗体，其中该抗体包含如以上提供的任何情况下的vh和如以上提供的任何情况下的vl，其中一个或两个可变结构域序列包括翻译后修饰。[1013]在一些情况下，上述任何一个抗tigit拮抗剂抗体除了能够与人tigit结合之外，也能够与兔tigit结合。在一些情况下，上述任何一个抗tigit拮抗剂抗体能够与人tigit和食蟹猴(cyno)tigit结合。在一些情况下，上述任何一个抗tigit拮抗剂抗体能够与人tigit、cynotigit和兔tigit结合。在一些情况下，上述任何一个抗tigit拮抗剂抗体能够与人tigit、cynotigit和兔tigit结合，但不能与鼠tigit结合。[1014]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体以约10nm或更低的kd与人tigit结合和以约10nm或更低的kd与cynotigit结合(例如以约0.1nm至约1nm的kd与人tigit结合，以约0.5nm至约1nm的kd与cynotigit结合，例如以约0.1nm或更低的kd与人tigit结合，以约0.5nm或更低的kd与cynotigit结合)。[1015]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体与tigit特异性结合并抑制或阻断tigit与脊髓灰质炎病毒受体(pvr)的相互作用(例如，拮抗剂抗体抑制由tigit与pvr结合介导的细胞内信号传导)。在一些情况下，拮抗剂抗体以10nm或更低(例如，1nm至约10nm)的ic50值抑制或阻断人tigit与人pvr的结合。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体与tigit特异性结合并抑制或阻断tigit与pvr的相互作用，而不影响pvr-cd226相互作用。在一些情况下，拮抗剂抗体以50nm或更低(例如，1nm至约50nm，例如1nm至约5nm)的ic50值抑制或阻断cynotigit与cynopvr的结合。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体抑制和/或阻断cd226与tigit的相互作用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体抑制和/或阻断tigit破坏cd226同源二聚化的能力。[1016]在一些情况下，本文所述的方法或用途可包括使用或施用分离的抗tigit拮抗剂抗体，该抗体与上述任何抗tigit拮抗剂抗体竞争结合tigit。例如，该方法可以包括施用分离的抗tigit拮抗剂抗体，该抗体与具有以下六个hvr的抗tigit拮抗剂抗体竞争结合tigit：(a)hvr-h1，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；(b)hvr-h2，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；(c)hvr-h3，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；(d)hvr-l1，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列，(e)hvr-l2，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；以及(f)hvr-l3，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。本文所述的方法还可包括施用与上述抗tigit拮抗剂抗体结合相同表位的分离的抗tigit拮抗剂抗体。[1017]在一些方面，抗tigit拮抗剂抗体为具有完整的fc介导的效应子功能(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448或tj-t6)或增强的效应子功能(例如，sgn-tgt)的抗体。[1018]在其他方面，抗tigit拮抗剂抗体为缺乏fc介导的效应子功能的抗体(例如，domvanalimab、bms-986207、asp8374或com902)。[1019]在一些方面，抗tigit拮抗剂抗体为iggl类抗体，例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、domvanalimab、bms-986207、etigilimab、bgb-a1217、sgn-tgt、eos084448(eos-448)、tj-t6或ab308。[1020]在其他方面，抗tigit拮抗剂抗体为igg4类抗体，例如，asp8374或com902。[1021]可用于本发明的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)，包括含有此类抗体的组合物，可以与pd-1轴结合拮抗剂(例如，pd-l1结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、pd-1结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)和pd-l2结合拮抗剂(例如，抗pd-l2拮抗剂抗体))。[1022]在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体起到抑制tigit信号传导的作用。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体抑制tigit与其结合配偶体的结合。示例性tigit结合配偶体包括cd155(pvr)、cd112(pvrl2或nectin-2)和cd113(pvrl3或nectin-3)。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体能够抑制tigit与cd155之间的结合。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体可以抑制tigit与cd112之间的结合。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体抑制tigit与cd113之间的结合。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体抑制免疫细胞中tigit介导的细胞信号传导。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体通过消耗调节性t细胞来抑制tigit(例如，当接合fcγr时)。[1023]在一些实施例中，抗tigit抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，抗tigit抗体为选自由fab、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段组成的组的抗体片段。在一些实施例中，抗tigit抗体为人源化抗体。在一些实施例中，抗tigit抗体为人抗体。在一些实施例中，本文所述的抗tigit抗体与人tigit结合。在一些实施例中，抗tigit抗体为fc融合蛋白。[1024]在一些实施例中，抗tigit抗体选自由以下项组成的组：替瑞利尤单抗(mtig7192a、rg6058或ro7092284)、维博利单抗(mk-7684)、asp8374(ptz-201)、eos884448(eos-448)、sea-tgt(sgn-tgt))、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、ibi939、domvanalimab(ab154)、m6223、ab308、ab154、tj-t6、mg1131、nb6253、hlx301、hlx53、sl-9258(tigit-fc-light)、stw264和ybl-012。在一些实施例中，抗tigit抗体选自由以下项组成的组：替瑞利尤单抗(mtig7192a、rg6058或ro7092284)、维博利单抗(mk-7684)、asp8374(ptz-201)、eos-448和sea-tgt(sgn-tgt)。抗tigit抗体可以是替瑞利尤单抗(mtig7192a、rg6058或ro7092284)。[1025]可用于本文公开的方法的抗tigit抗体的非限制性示例及其制备方法在pct公开号wo2018183889a1、wo2019129261a1、wo2016106302a9、wo2018033798a1、wo2020020281a1、wo2019023504a1、wo2017152088a1、wo2016028656a1、wo2017030823a2、wo2018204405a1、wo2019152574a1和wo2020041541a2；美国专利号us10,189,902、us10,213,505、us10,124,061、us10,537,633和us10,618,958；以及美国专利公开号2020/0095324、2019/0112375、2018/0371083和2020/0062859中描述，其各自通过引用整体并入本文。可用于本文公开的方法的抗tigit抗体的其他非限制性示例及其制备方法在pct公开号wo2018204363a1、wo2018047139a1、wo2019175799a2、wo2018022946a1、wo2015143343a2、wo2018218056a1、wo2019232484a1、wo2019079777a1、wo2018128939a1、wo2017196867a1、wo2019154415a1、wo2019062832a1、wo2018234793a3、wo2018102536a1、wo2019137548a1、wo2019129221a1、wo2018102746a1、wo2018160704a9、wo2020041541a2、wo2019094637a9、wo2017037707a1、wo2019168382a1、wo2006124667a3、wo2017021526a1、wo2017184619a2、wo2017048824a1、wo2019032619a9、wo2018157162a1、wo2020176718a1、wo2020047329a1、wo2020047329a1、wo2018220446a9；美国专利号us9,617,338、us9,567,399、us10,604,576和us9,994,637；以及美国专利公开号us2018/0355040、us2019/0175654、us2019/0040154、us2019/0382477、us2019/0010246、us2020/0164071、us2020/0131267、us2019/0338032、us2019/0330351、us2019/0202917、us2019/0284269、us2018/0155422、us2020/0040082、us2019/0263909、us2018/0185480、us2019/0375843、us2017/0037133、us2019/0077869、us2019/0367579、us2020/0222503、us2020/0283496、cn109734806a和cn110818795a中描述，其各自通过引用整体并入本文。[1026]可用于本文公开的方法的抗tigit抗体包括asp8374(ptz-201)、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、m6223、ibi939、eos-448、domvanalimab(ab154)、维博利单抗(mk-7684)和sea-tgt(sgn-tgt)。可用于本文公开的方法的其他抗tigit抗体包括agen1307；agen1777；抗体克隆物pab2197和pab2196(agenusinc.)；抗体克隆物tbb8、tdc8、3tb3、5tb10和d1y1a(安徽安科生物科技集团有限公司)、抗体克隆物mab1、mab2、mab3、mab4、mab5、mab6、mab7、mab8、mab9、mab10、mab11、mab12、mab13、mab14、mab15、mab16、mab17、mab18、mab19、mab20、mab21(安斯泰来制药(astellaspharma/potenzatherapeutics))、抗体克隆物hu1217-1-1和hu1217-2-2(百济神州(beigene))、抗体克隆物4d4和19g(布列根和妇女医院(brigham&women′shospital))、抗体克隆物11g11、10d7、15a6、22g2、tigitg2a和tigitg1d265a，包括具有经修饰的重链恒定区的此类抗体(百时美施贵宝(bristol-myerssquibb))；抗体克隆物10a7、cpa.9.086、cpa.9.083.h4(s241p)、cpa.9.086.h4(s241p)、cha.9.547.7.h4(s241p)和cha.9.547.13.h4(s241p)(compugen)；抗pvrig/抗tigit双特异性抗体(compugen)、抗体克隆物315293、328189、350426、326504和331672(福瑞德哈金森肿瘤研究中心(fredhutchinsoncancerresearchcenter))；抗体克隆物t-01、t-02、t-03、t-04、t-05、t-06、t-07、t-08、t-09和t-10(gensunbiopharmainc.)；抗体克隆物1h6、2b11、3a10、4a5、4a9、4h5、6a2、6b7、7f4、8e1、8g3、9f4、9g6、10c1、10f10、11g4、12b7、12c8、15e9、16c11、16d6和16e10(合肥瑞达免疫药物研究所有限公司)；抗体克隆物h3c5h1、h3c5h2、h3c5h3、h3c5h4、h3c5h3-1、h3c5h3-2、h3c5h3-3、h3c5l1和h3c5l2(igmbiosciencesinc.)；抗体克隆物90d9、101e1、116h8、118a12、131a12、143b6、167f7、221f11、222h4、327c9、342a9、344f2、349h6和350d10(i-mabbiopharma)；抗体克隆物adi-27238、adi-30263、adi-30267、adi-30268、adi-27243、adi-30302、adi-30336、adi-27278、adi-30193、adi-30296、adi-27291、adi-30283、adi-30286、adi-30288、adi27297、adi-30272、adi-30278、adi-27301、adi-30306和adi-30311(信达生物(innoventbiologics，inc.))；抗体克隆物26518、29478、26452、29487、29489、31282、26486、29494、29499、26521、29513、26493、29520、29523、29527、31288、32919、32931、26432和32959(iteostherapeutics)；抗体克隆物m1707、m1708、m1709、m1710、m1711、h1707、h1708、h1709、h1710和h1711(江苏恒瑞医药股份有限公司)；抗体克隆物tig1、tig2和tig3(jnbiosciencesllc)；抗体克隆物(例如，ky01、ky02、ky03、ky04、ky05、ky06、ky07、ky08、ky09、ky10、k11、k12、k13、k14、k15、k16、k17、k18、k19、k20、k21、k22、k23kymabtigit(抗体2)和tooltigit(抗体4)(kymablimited)；具有1d05(抗pd-l1)天然可变结构域和kymabtigit抗原结合位点(abs)结构域的双特异性抗体1d05/内部抗tigitwith(bispecific1)、具有kymabtigit天然可变结构域和1d05abs结构域的内部抗tigit/1d05(bispecific2)、具有toon抗tigit天然可变结构域和tool抗pd-l1abs结构域的tool抗tigit/tool抗pd-l1(bispecific3)、具有tool抗pd-l1天然可变结构域和tool抗tigitabs结构域的tool抗pd-l1/tool抗tigit(bispecific4)(kymablimited)；抗体克隆物和克隆物变本14d7、26b10、hu14d7、hu26b10、14a6、hu14a6、28h5、31c6、hu31c6、25g10、mbs43、37d10、18g10、11a11、c18g10和lb155.14a6.g2.a8(默克(merck))；etigilimab(omp-313m32)(mereobiopharma)；抗体克隆物64g1e9b4、100c4e7d11、83g5h11c12、92e9d4b4、104g12e12g2、121c2f10b5、128e3f10f3f2、70a11a8e6、11d8e124a、16f10h12c11、8f2d8e7、48b5g4e12、139e2c2d2、128e3g7f5、as19584、as19852、as19858、as19886、as19887、as19888、as20160、as19584vh26、as19584vh29、as19584vh30、as19584vh31、as19886vh5、as19886vh8、as19886vh9、as19886vh10、as19886vh19、as19886vh20、as19584vh28-fc、as19886vh5-fc、as19886vh8-fc、as19584-fc和as19886-fc(南京传奇生物科技有限公司)；抗体克隆物are克隆物：ab58、ab69、ab75、ab133、ab177、ab122、ab86、ab180、ab83、ab26、ab20、ab147、ab12、ab66、ab176、ab96、ab123、ab109、ab149、ab34、ab61、ab64、ab105、ab108、ab178、ab166、ab29、ab135、ab171、ab194、ab184、ab164、ab183、ab158、ab55、ab136、ab39、ab159、ab151、ab139、ab107、ab36、ab193、ab115、ab106、ab13f8、ab127、ab165、ab155、ab19、ab6、ab187、ab179、ab65、ab114、ab102、ab94、ab163、ab110、ab80、ab92、ab117、ab162、ab121、ab195、ab84、ab161、ab198、ab24、ab98、ab116、ab174、ab196、ab51、ab91、ab185、ab23、ab7、ab95、ab100、ab140、ab145、ab150、ab168、ab54、ab77、ab43、ab160、ab82、ab189、ab17、ab103、ab18、ab130、ab132、ab134、ab144；arg克隆物：ab2、ab47、ab49、ab31、ab53、ab40、ab5、ab9、ab48、ab4、ab10、ab37、ab33、ab42、ab45；arv克隆物：ab44、ab97、ab81、ab188、ab186、ab62、ab57、ab192、ab73、ab60、ab28、ab32、ab78、ab14、ab152、ab72、ab137、ab128、ab169、ab87、ab74、ab172、ab153、ab120、ab13、ab113、ab16、ab56、ab129、ab50、ab90、ab99、ab3、ab148、ab124、ab22、ab41、ab119、ab157、ab27、ab15、ab191、ab190、ab79、ab181、ab146、ab167、ab88、ab199、ab71、ab85、ab59、ab141、ab68、ab143、ab46、ab197、ab175、ab156、ab63、ab11、ab182、ab89、ab8、ab101、ab25、ab154、ab21、ab111、ab118、ab173、ab38、ab76、ab131、ab1、ab67、ab70、ab170、ab30、ab93、ab142、ab104、ab112、ab35、ab126和ab125(里格尔制药公司(rigelpharmaceuticals，inc.))；casc-674(西雅图遗传学公司(seattlegenetics))；抗体克隆物2、2c、3、5、13、13a、13b、13c、13d、14、16、16c、16d、16e、18、21、22、25、25a、25b、25c、25d、25e、27、54、13igg2a无岩藻糖化的、13higg1野生型和13lala-pg(西雅图遗传学公司)；js006(上海君实生物医药科技股份有限公司)；抗tigitfc抗体和双特异性抗体pd1xtigit(xencor)、抗体克隆物vsig9#1(vsig9.01)和258-cs1#4(#4)(希伯来大学有限公司伊松研究发展有限公司(yissumresearchdevelopmentcompanyofthehebrewuniversityofjemsalemltd.))；yh29143(yuhanco，ltd.)；抗体克隆物s02、s03、s04、s05、s06、s11、s12、s14、s19、s32、s39、s43、s62、s64、f01、f02、f03、f04、32d7、101h3、10a7和1f4(yuhanco、ltd.)；抗zb7r1克隆物318.4.1.1(e9310)、318.28.2.1(e9296)、318.39.1.1(e9311)、318.59.3.1(e9400)和318.77.1.10(zymogenetics，inc)。[1027]在一些实施例中，抗tigit抗体选自由以下项组成的组：替瑞利尤单抗、asp8374(ptz-201)、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、m6223、ibi939、eos884448(eos-448)、domvanalimab(ab154)、维博利单抗(mk-7684)和sea-tgt(sgn-tgt)。asp874(ptz-201)为pct公开号wo2018183889a1和美国专利公开号2020/0095324中所述的抗tigit单克隆抗体。bgb-a1217为如pct公开号wo2019129261a1中所述的抗tigit抗体。bms-986207(ono-4686)为如pct公开号wo2016106302a9、美国专利号10,189,902和美国专利公开号2019/0112375中所述的抗tigit抗体。com902(cgen-15137)为如pct公开号wo2018033798a1和美国专利号10,213,505和10,124,061中所述的抗tigit抗体。ibi939为如pct公开号wo2020020281a1中所述的抗tigit抗体。eos884448(eos-448)为pct公开号中wo2019023504a1中描述的抗tigit抗体。domvanalimab(ab154)为如pct公开号wo2017152088a1和美国专利号10,537,633中所述的抗tigit单克隆抗体。维博利单抗(mk-7684)为pct公开号wo2016028656a1，wo2017030823a2，wo2018204405a1和/或wo2019152574a1，美国专利号10,618,958和美国专利公开号2018/0371083中所述的抗tigit抗体。sea-tgt(sgn-tgt)为如pct公开号wo2020041541a2和美国专利公开号2020/0062859中所述的抗tigit抗体。[1028]在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗(cas登记号：1918185-84-8)。替瑞利尤单抗(基因泰克公司)也称为mtig7192a、rg6058或ro7092284。替瑞利尤单抗为pct公开号wo2003072305a8、wo2004024068a3、wo2004024072a3、wo2009126688a2、wo2015009856a2、wo2016011264a1、wo2016109546a2、wo2017053748a2和wo2019165434a1，以及美国专利公开号2017/0044256、2017/0037127、2017/0145093、2017/260594、2017/0088613、2018/0186875、2019/0119376，以及美国专利号us9873740b2、us10626174b2、us10611836b2、us9499596b2、us8431350b2、us10047158b2和us10017572b2中所述的抗tigit拮抗剂单克隆抗体。[1029]在一些实施例中，抗tigit抗体包含本文公开的任何抗tigit抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(cdr)。在一些实施例中，抗tigit抗体包含本文公开的任何抗tigit抗体的六个cdr。在一些实施例中，抗tigit抗体包含选自由替瑞利尤单抗、asp8374(ptz-201)、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、m6223、ibi939、eos884448(eos-448)、domvanalimab(ab154)、维博利单抗(mk-7684)和sea-tgt(sgn-tgt)组成的组的抗体中任一抗体的六个cdr。[1030]在一些实施例中，抗tigit抗体包含重链和轻链，其中重链包含本文公开的任何一种抗tigit抗体的重链可变区(vh)序列，并且轻链包含同一抗体的轻链可变区(vl)。在一些实施例中，抗tigit抗体包含选自由替瑞利尤单抗、asp8374(ptz-201)、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、m6223、ibi939、eos884448(eos-448)、domvanalimab(ab154)、维博利单抗(mk-7684)和sea-tgt(sgn-tgt)组成的组的抗tigit抗体的vh和vl。[1031]在一些实施例中，抗tigit抗体包含本文公开的任何抗tigit抗体的重链和轻链。在一些实施例中，抗tigit抗体包含选自由替瑞利尤单抗、asp8374(ptz-201)、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、m6223、ibi939、eos884448(eos-448)、domvanalimab(ab154)、维博利单抗(mk-7684)和sea-tgt(sgn-tgt)组成的组的抗tigit抗体的重链和轻链。[1032]在一些实施例中，根据本文所述实施例中任一项的抗tigit拮抗剂抗体可单独或组合地结合如以下第c节所述的任何特征。[1033]b.pd-1轴结合拮抗剂[1034]本文提供用于治疗受试者(例如，人)的癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的pd-1轴结合拮抗剂。pd-1轴结合拮抗剂可包括pd-l1结合拮抗剂、pd-1结合拮抗剂和pd-l2结合拮抗剂。可以使用任何合适的pd-1轴结合拮抗剂。[1035]1.pd-l1结合拮抗剂[1036]在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。在其他情况下，pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与pd-1的结合。在又一些情况下，pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与b7-1的结合。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与pd-1和b7-1两者的结合。pd-l1结合拮抗剂可以是但不限于抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抑制pd-l1的小分子(例如，gs-4224、incb086550、max-10181、incb090244、ca-170或absk041)。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抑制pd-l1和vista的小分子。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为ca-170(也称为aupm-170)。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抑制pd-l1和tim3的小分子。在一些情况下，该小分子为wo2015/033301和wo2015/033299中所述的化合物。[1037]在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抗pd-l1抗体。本文考虑并描述了多种抗pd-l1抗体。在本文的任何情况下，分离的抗pd-l1抗体可以结合人pd-l1，例如uniprotkb/swiss-prot登录号q9nzq7-1中所示的人pd-l1，或其变体。在一些情况下，抗pd-l1抗体能够抑制pd-l1与pd-1之间和/或pd-l1与b7-1之间的结合。在一些情况下，抗pd-l1抗体是单克隆抗体。在一些情况下，抗pd-l1抗体是选自由fab、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段组成的组的抗体片段。在一些情况下，抗pd-l1抗体是人源化抗体。在一些情况下，抗pd-l1抗体是人抗体。示例性抗pd-l1抗体包括阿特珠单抗、mdx-1105、medi4736(德瓦鲁单抗)、msb0010718c(阿维单抗)、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007和hs-636。可用于本发明方法的抗pd-l1抗体的示例及其制备方法在国际专利申请公开号wo2010/077634和美国专利号8,217,149中描述，其各自通过引用整体并入本文。[1038]在一些情况下，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)包括至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下项的hvr：(a)hvr-h1序列为gftfsdswih(seqidno：20)；(b)hvr-h2序列为awispyggstyyadsvkg(seqidno：21)；(c)hvr-h3序列为rhwpggfdy(seqidno：22)，(d)hvr-l1序列为rasqdvstava(seqidno：23)；(e)hvr-l2序列为sasflys(seqidno：24)；且(f)hvr-l3序列为qqylyhpat(seqidno：25)。[1039]在一些情况下，抗pd-l1抗体包含：[1040](a)hvr-h1、hvr-h2和hvr-h3序列，其分别为seqidno：20、seqidno：21和seqidno：22，和[1041](b)hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3序列，其分别为seqidno：23、seqidno：24和seqidno：25。[1042]在一些情况下，抗pd-l1抗体(阿特珠单抗)包含重链和轻链序列，其中：(a)重链可变(vh)区序列包含氨基酸序列：[1043]evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsdswihwvrqapgkglewvawispyggstyyadsvkgrftisadtskntaylqmnslraedtavyycarrhwpggfdywgqgtlvtvss(seqidno：26)；且(b)轻链可变(vl)区序列包含氨基酸序列：[1044]diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdvstavawyqqkpgkapklliysasflysgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqylyhpatfgqgtkveikr(seqidno：27)。[1045]在一些情况下，抗pd-l1抗体(阿特珠单抗)包含重链和轻链序列，其中：(a)重链包含以下氨基酸序列：[1046]evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsdswihwvrqapgkglewvawispyggstyyadsvkgrftisadtskntaylqmnslraedtavyycarrhwpggfdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyastyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seqidno：28)；且(b)轻链包含氨基酸序列：[1047]diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdvstavawyqqkpgkapklliysasflysgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqylyhpatfgqgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno：29)。[1048]在一些情况下，抗pd-l1抗体包含(a)vh结构域，该vh结构域包含与seqidno：26的序列具有至少95％的序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)的氨基酸序列，或包含seqidno：47的序列；(b)vl结构域，该vl结构域包含与seqidno：27的序列具有至少95％的序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)的氨基酸序列，或包含seqidno：48的序列；或(c)如(a)中所述的vh结构域和如(b)中所述的vl结构域。在一个实施例中，抗pd-l1抗体包含阿特珠单抗，其包含：(a)seqidno：28的重链氨基酸序列，和(b)seqidno：29的轻链氨基酸序列。[1049]在一些情况下，抗pd-l1抗体为阿维单抗(cas登记号：1537032-82-8)。阿维单抗，也称为msb0010718c，是人单克隆igg1抗pd-l1抗体(merckkgaa，pfizer)。[1050]在一些情况下，抗pd-l1抗体为德瓦鲁单抗(cas登记号：1428935-60-7)。德瓦鲁单抗，也称为medi4736，为wo2011/066389和us2013/034559中所述的fc优化的人单克隆igg1κ抗pd-l1抗体(medimmune，阿斯利康)。[1051]在一些情况下，抗pd-l1抗体为mdx-1105(百时美施贵宝)。mdx-1105，也称为bms-936559，为wo2007/005874中所述的抗pd-l1抗体。[1052]在一些情况下，抗pd-l1抗体为ly3300054(礼来公司(elililly))。[1053]在一些情况下，抗pd-l1抗体为sti-a1014(索伦托公司(sorrento))。sti-a1014是人抗pd-l1抗体。[1054]在一些情况下，抗pd-l1抗体为kn035(苏州康宁杰瑞公司(suzhoualphamab))。kn035是从骆驼噬菌体展示文库生成的单结构域抗体(dab)。[1055]在一些情况下，抗pd-l1抗体包含可裂解的部分或接头，当被(例如，通过肿瘤微环境中的蛋白酶)裂解时，该部分或接头激活抗体抗原结合结构域以使其结合其抗原，例如，通过移除非结合空间部分进行。在一些情况下，抗pd-l1抗体为cx-072(cytomxtherapeutics)。[1056]在一些情况下，抗pd-l1抗体包含来自以下专利中描述的抗pd-l1抗体的六个hvr序列(例如，三个重链hvr和三个轻链hvr)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域：us20160108123、wo2016/000619、wo2012/145493、美国专利号9,205,148、wo2013/181634或wo2016/061142。[1057]在更进一步具体方面，抗pd-l1抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面，最小的效应子功能来自″无效应子的fc突变″或无糖基化突变。在更进一步的情况下，无效应子fc突变是恒定区中的n297a或d265a/n297a取代。在更进一步的情况下，无效应子fc突变是恒定区中的n297a取代。在一些情况下，分离的抗pd-l1抗体是无糖基化的。抗体的糖基化通常是n-连接或o-连接的。n-连接是指碳水化合物部分连接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-x-丝氨酸和天冬酰胺-x-苏氨酸，其中x是脯氨酸以外的任何氨基酸，是将碳水化合物部分酶促连接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此，多肽中这些三肽序列中任一个的存在产生潜在的糖基化位点。o-联糖基化是指糖n-乙酰基半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一个与羟基氨基酸(最通常为丝氨酸或苏氨酸，尽管也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸)的连接。通过改变氨基酸序列以去除上述三肽序列之一(对于n-连接的糖基化位点)，可以方便地从抗体去除糖基化位点。可以通过将糖基化位点内的天冬酰胺、丝氨酸或苏氨酸残基取代为另一个氨基酸残基(例如，甘氨酸、丙氨酸或保守取代)来进行变异。[1058]2.pd-1结合拮抗剂[1059]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂为pd-1结合拮抗剂。例如，在一些情况下，pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1的结合。在其他情况下，pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l2的结合。在又一些情况下，pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1和pd-l2两者的结合。pd-1结合拮抗剂可以是但不限于抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的fc区)融合的pd-l1或pd-l2的细胞外或pd-1结合部分的免疫粘附素)。例如，在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为fc融合蛋白。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂是amp-224。amp-224也称为b7-dcig，为wo2010/027827和wo2011/066342中所述的pd-l2-fc融合可溶性受体。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为肽或小分子化合物。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为aunp-12(pierrefabre/aurigene)。参见例如，wo2012/168944、wo2015/036927、wo2015/044900、wo2015/033303、wo2013/144704、wo2013/132317和wo2011/161699。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为抑制pd-1的小分子。[1060]在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为抗pd-1抗体。在本文公开的方法和用途中可以利用多种抗pd-1抗体。在本文的任何情况下，pd-1抗体可以与人pd-1或其变体结合。在一些情况下，抗pd-1抗体为单克隆抗体。在一些情况下，抗pd-1抗体为选自由fab、fab′、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段组成的组的抗体片段。在一些情况下，抗pd-1抗体是人源化抗体。在其他情况下，抗pd-1抗体为人抗体。示例性的抗pd-1拮抗剂抗体包括纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、pdr001(斯巴达珠单抗)、regn2810(西米普利单抗)、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103和hab21。[1061]在一些情况下，抗pd-1抗体是纳武单抗(cas登记号：946414-94-4)。纳武单抗(百时美施贵宝/ono)，也称为mdx-1106-04、mdx-1106、ono-4538、bms-936558和为wo2006/121168中所述的抗pd-1抗体。[1062]在一些情况下，抗pd-1抗体为帕博利珠单抗(cas登记号：1374853-91-4)。帕博利珠单抗(默克)，也称为mk-3475、merck3475、派姆单抗、sch-900475和为wo2009/114335中所述的抗pd-1抗体。[1063]在一些情况下，抗pd-1抗体为medi-0680(amp-514；阿斯利康)。medi-0680是人源化igg4抗pd-1抗体。[1064]在一些情况下，抗pd-1抗体为pdr001(cas注册号1859072-53-9；诺华)。pdr001是人源化igg4抗pd-1抗体，可阻断pd-l1和pd-l2与pd-1的结合。[1065]在一些情况下，抗pd-1抗体为regn2810(再生元公司(regeneron))。regn2810是人抗pd-1抗体。[1066]在一些情况下，抗pd-1抗体为bgb-108(百济神州)。[1067]在一些情况下，抗pd-1抗体为bgb-a317(百济神州)。[1068]在一些情况下，抗pd-1抗体为js-001(上海君实生物)。js-001是人源化抗pd-1抗体。[1069]在一些情况下，抗pd-1抗体为sti-a1110(索伦托公司(sorrento))。sti-a1110是人抗pd-1抗体。[1070]在一些情况下，抗pd-1抗体为incshr-1210(因赛特医疗公司(incyte))。incshr-1210是人igg4抗pd-1抗体。[1071]在一些情况下，抗pd-1抗体为pf-06801591(辉瑞)。[1072]在一些情况下，抗pd-1抗体为tsr-042(也称为anb011；tesaro/anaptysbio)。[1073]在一些情况下，抗pd-1抗体为am0001(armobiosciences)。[1074]在一些情况下，抗pd-1抗体为enum244c8(enumeralbiomedicalholdings)。enum244c8是抗pd-1抗体，可抑制pd-1的功能而不阻止pd-l1与pd-1的结合。[1075]在一些情况下，抗pd-1抗体为enum388d4(enumeralbiomedicalholdings)。enum388d4是抗pd-1抗体，可竞争性抑制pd-l1与pd-1的结合。[1076]在一些情况下，抗pd-1抗体包含来自以下专利中所述的抗pd-1抗体的六个hvr序列(例如，三个重链hvr和三个轻链hvr)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域：wo2015/112800、wo2015/112805、wo2015/112900、us20150210769、wo2016/089873、wo2015/035606、wo2015/085847、wo2014/206107、wo2012/145493、us9,205,148、wo2015/119930、wo2015/119923、wo2016/032927、wo2014/179664、wo2016/106160和wo2014/194302。[1077]在更进一步具体方面，抗pd-1抗体具有降低的或最小的fc介导的效应子功能。在又一个具体方面，最小的fc介导的效应子功能来自″无效应子的fc突变″或无糖基化突变。在更进一步的情况下，无效应子fc突变是恒定区中的n297a或d265a/n297a取代。在一些情况下，分离的抗pd-1抗体是无糖基化的。[1078]3.pd-l2结合拮抗剂[1079]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂为pd-l2结合拮抗剂。在一些情况下，pd-l2结合拮抗剂是抑制pd-l2与其配体结合配偶体结合的分子。在具体方面，pd-l2结合配体配偶体是pd-1。pd-l2结合拮抗剂可以是但不限于抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽或小分子。[1080]在一些情况下，pd-l2结合拮抗剂为抗pd-l2抗体。在本文的任何情况下，抗pd-l2抗体可以与人pd-l2或其变体结合。在一些情况下，抗pd-l2抗体是单克隆抗体。在一些情况下，抗pd-l2抗体为选自由fab、fab′、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段组成的组的抗体片段。在一些情况下，抗pd-l2抗体是人源化抗体。在其他情况下，抗pd-l2抗体为人抗体。在更进一步具体方面，抗pd-l2抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面，最小的效应子功能来自″无效应子的fc突变″或无糖基化突变。在更进一步的情况下，无效应子fc突变是恒定区中的n297a或d265a/n297a取代。在一些情况下，分离的抗pd-l2抗体是无糖基化的。[1081]可用于本发明的pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)，包括含有此类分子的组合物，可与抗tigit拮抗剂抗体组合使用。[1082]在进一步方面，pd-1轴结合拮抗剂为根据上述任一情况的pd-1轴结合拮抗剂抗体，可单独或组合地结合如以下第c节所述的特征。[1083]c.抗体形式和特性[1084]1.抗体亲和力[1085]在某些情况下，本文所提供的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)、抗vegf抗体和/或抗il-6r抗体的解离常数(kd)为≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm或≤0.001nm(例如10-8m或更低，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)。[1086]在一个实例中，通过放射性标记的抗原结合测定法(ria)测量kd。在一个实例中，采用目的抗体的fab形式及其抗原进行ria。例如，通过在一系列未标记的抗原滴定存在下用最小浓度(125i)标记的抗原平衡fab，然后用抗fab抗体包被的板捕获结合的抗原，来测量fab对抗原的溶液结合亲和力(参见例如，chenetal.，j.mol.biol.293：865-881(1999))。为确定用于测定法的条件，用在50mm碳酸钠(ph9.6)中5μg/ml捕获抗fab抗体(cappellabs)包被微孔板(thermoscientific)过夜，随后在室温(大约23℃)用在pbs中2％(w/v)牛血清白蛋白阻断二至五小时。在非吸附板(nunc#269620)中，将100pm或26pm[125i]-抗原与目的fab的连续稀释液(例如，遵循在prestaetal.，cancerres.57：4593-4599(1997)中抗vegf抗体(fab-12)的评定)混合。然后将目的fab孵育过夜；然而，孵育可以持续更长时间(例如，约65小时)以确保达到平衡。此后，将混合物转移至捕获板以在室温下孵育(例如，一小时)。随后移除溶液并且用在pbs中的0.1％聚山梨酯20洗涤该板八次。当板已干燥时，添加150μl/孔的闪烁体(microscint-20tm；packard)，并且在topcounttmγ计数器(packard)上对板计数十分钟。选择给出小于或等于20％最大结合的各fab的浓度以用于竞争性结合测定中。[1087]根据另一种情况，使用表面等离子体共振测定法测量kd。例如，使用-2000或-3000(biacore，inc.，piscataway，nj)在25℃下用固定的抗原cm5芯片以～10个响应单位(ru)进行测定。在一种情况下，根据供应商说明书，用n-乙基-n′‑(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(edc)及n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)活化羧甲基化的葡聚糖生物感测器芯片(cm5，biacore，inc.)。将抗原用10mm醋酸钠ph4.8稀释至5μg/ml(约0.2μm)，之后以5μl/分钟的流量进行注射以获得大约10响应单位(ru)的偶联蛋白。注射抗原之后，注射1m乙醇胺以阻断未反应的基团。关于动力学测量，在25℃，以约25μl/min的流量，注射在含有0.05％聚山梨酯20(tween-20tm)表面活性剂(pbst)的pbs中的fab的两倍连续稀释液(0.78nm至500nm)。使用简单的一对一langmuir结合模型(evaluationsoftware3.2版)，通过同时拟合缔合与解离感测器图来计算缔合速率(kon)与解离速率(koff)。平衡解离常数(kd)计算为比率koff/kon。参见，例如，chen等人，j.mol.biol.293：865-881(1999)。若通过上述表面等离子体共振测定得出缔合速率超过106m1s1，则可通过使用荧光淬灭技术测定缔合速率，即如在分光计诸如配备止流装置的分光光度计(avivinstruments)或8000系列slm-amincotm分光光度计(thermospectronic)中用搅拌比色杯所测得的，在浓度渐增的抗原存在下，测量在25℃的pbsph7.2中的20nm抗抗原抗体(fab形式)的荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)的增加或减少。[1088]2.抗体片段[1089]在某些情况下，本文提供的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)为抗体片段。抗体片段包括但不限于fab、fab′、fab′‑sh、f(ab′)2、fv、和scfv片段，以及下文描述的其他片段。关于某些抗体片段的综述，参见hudson等人，nat.med.9：129-134(2003)。关于scfv片段的综述，参见例如，pluckthün在theharmacologyofmonoclonalantibodies，vol.113，rosenburgandmooreeds.，(springer-verlag，newyork)，pp.269-315(1994)中所述；还可参见wo93/16185；以及美国专利号5,571,894和5,587,458。关于对包含补救受体结合表位残基并具有增加的体内半衰期的fab片段和f(ab′)2片段的讨论，参见美国专利号5,869,046。[1090]双体抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可以是二价或双特异性的。参见例如，ep404,097；wo1993/01161；hudson等人，nat.med.9：129-134(2003)；和hollinger等人，proc.natl.acad.sci.usa90：6444-6448(1993)。三体抗体和四体抗体也在hudson等人，nat.med.9：129-134(2003)中进行了描述。[1091]单结构域抗体为包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些情况下，单结构域抗体为人单结构域抗体(domantis，inc.，waltham，ma；参见，例如，美国专利号6,248,516b1)。[1092]抗体片段可以通过各种技术制备，包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及由重组宿主细胞(例如，大肠杆菌或噬菌体)产生，如本文所述。[1093]3.嵌合和人源化抗体[1094]在某些情况下，本文提供的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于，例如，美国专利号4,816,567和morrison等人，proc.natl.acad.sci.usa，81：6851-6855(1984)中。在一个实例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人恒定区。在另一个实例中，嵌合抗体为其中类别或亚类已经与亲本抗体的类别或亚类改变的″类别转换″抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。[1095]在某些实例中，嵌合抗体为人源化抗体。通常，将非人抗体人源化以减少对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中hvr，例如cdr(或其部分)源自非人抗体，而fr(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实例中，人源化抗体中的一些fr残基被来自非人抗体(例如，hvr残基所来源于的抗体)的相应残基置换，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。[1096]人源化抗体及其制备方法在例如almagro和fransson，front.biosci.13：1619-1633(2008)中综述，并且进一步描述于例如riechmann等人，nature332：323-329(1988)；queen等人，proc.nat′lacad.sci.usa86：10029-10033(1989)；美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；kashmiri等人，methods36：25-34(2005)(描述了特异性决定区(sdr)移植)；padlan，mol.immunol.28：489-498(1991)(描述了″表面再塑″)；dall′acqua等人，methods36：43-60(2005)(描述了″fr改组″)；以及osboum等人，methods36：61-68(2005)和klimka等人，br.j.cancer，83：252-260(2000)(描述了用于fr改组的″指导选择″方法)中。[1097]可用于人源化的人框架区包括但不限于：使用″最佳拟合″方法选择的框架区(参见例如sims等人，j.immunol.151：2296(1993))；来源于轻链或重链可变区的特定子组的人抗体的共有序列的框架区(参见，例如，carter等人，proc.natl.acad.sci.usa，89：4285(1992)；以及presta等人，j.immunol.，151：2623(1993))；人成熟(体细胞突变)框架区或人类种系框架区(参见，例如，almagro和fransson，front.biosci.13：1619-1633(2008))；以及来源于筛选fr文库的框架区(参见，例如，baca等人，j.biol.chem.272：10678-10684(1997)和rosok等人，j.biol.chem.271：22611-22618(1996))。[1098]4.人抗体[1099]在某些情况下，本文提供的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)为人抗体。可以使用本领域已知的各种技术来产生人抗体。人抗体一般描述于vandijk和vandewinkel，curt.opin.pharmacol.5：368-74(2001)以及lonberg，curr.opin.immunol.20：450-459(2008)中。[1100]可以通过以下方式来制备人抗体：将免疫原施用于转基因动物，所述转基因动物已被修饰以响应于抗原激发而产生具有人可变区的完整人抗体或完整抗体。此类动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座，所述全部或部分人免疫球蛋白基因座替代内源性免疫球蛋白基因座，或者在动物的染色体外存在或随机整合至动物的染色体中。在此类转基因小鼠中，内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。关于从转基因动物获得人抗体的方法的综述，参见lonberg，nat.biotech.23：1117-1125(2005)。另外参见例如描述xenomousetm技术的美国专利号6,075,181和6,150,584；描述技术的美国专利号5,770,429；描述k-m技术的美国专利号7,041,870，以及描述技术的美国专利申请公开号us2007/0061900)。可以进一步修饰来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区，例如通过与不同的人恒定区组合。[1101]人抗体也可以通过基于杂交瘤的方法制备。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞系。(参见例如kozborj.immunol.，133：3001(1984)；brodeur等人，monoclonalantibodyproductiontechniquesandapplications，第51-63页(marceldekker，inc.，newyork，1987)；以及boemer等人，j.immunol.，147：86(1991)。)经由人b细胞杂交瘤技术产生的人抗体也如li等人，proc.natl.acad.sci.usa，103：3557-3562(2006)所述。另外的方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系产生单克隆人igm抗体)和ni，xiandaimianyixue，26(4)：265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)中描述的那些方法。人类杂交瘤技术(trioma技术)也描述于vollmers和brandlein，histologyandhistopathology，20(3)：927-937(2005)和vollmers和brandlein，methodsandfindingsinexperimentalandclinicalpharmacology，27(3)：185-91(2005)中。[1102]人抗体还可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的fv克隆可变结构域序列产生。然后可以将此类可变结构域序列与预期的人恒定结构域结合。从抗体文库中选择人抗体的技术描述如下。[1103]5.源自文库的抗体[1104]本发明的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体和/或抗pd-1拮抗剂抗体)可以通过筛选组合文库中具有所需活性的抗体来分离。例如，本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库并筛选此类文库以获得具有所需结合特征的抗体。此类方法在，例如，hoogenboom等人，methodsinmolecularbiology178：1-37(o′brien等人，编，humanpress，totowa，nj，2001)中综述并且进一步描述于，例如，在mccafferty等人，nature348：552-554；clackson等人，nature352：624-628(1991)；marks等人，j.mol.biol.222：581-597(1992)；marks和bradbury，inmethodsinmolecularbiology248：161-175(lo，ed.，humanpress，totowa，nj，2003)；sidhu等人，j.mol.biol.338(2)：299-310(2004)；lee等人，j.mol.biol.340(5)：1073-1093(2004)；fellouse，proc.natl.acad.sci.usa101(34)；12467-12472(2004)；和lee等人，j.immunol.methods284(1-2)：119-132(2004)中。[1105]在某些噬菌体展示方法中，将vh和vl基因的所有组成成分通过聚合酶链式反应(pcr)单独克隆，并在噬菌体文库中随机重组，然后可以从该噬菌体文库中筛选抗原结合噬菌体，如在winter等人，ann.rev.immunol.，12：433-455(1994)中所描述的。噬菌体通常将抗体片段展示为单链fv(scfv)片段或fab片段。来自经免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体，而无需构建杂交瘤。可选地，可以克隆所有天然组成成分(例如，来自人的所有天然组成成分)以提供针对广泛的非自身抗原和自身抗原的抗体的单一来源，而无需任何免疫，如griffiths等人，emboj，12：725-734(1993)所描述的。最后，还可通过以下方式来制得天然文库：克隆来自干细胞的未重排的v基因区段；以及使用含有随机序列的pcr引物来编码高度可变的cdr3区域并完成体外重排，如由hoogenboom和winter，j.mol.biol.，227：381-388(1992)所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括，例如：美国专利号5,750,373，和美国公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。[1106]从人抗体文库中分离的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)或抗体片段在本文中视为人抗体或人抗体片段。[1107]6.抗体变体[1108]在某些情况下，考虑了本发明的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)的氨基酸序列变体。如本文详细所述，可以基于所希望的结构和功能特性来优化抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)。例如，可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体可以通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当的修饰或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失、和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和置换的任何组合以实现最终构建体，前提条件为最终构建体具有所需特征，例如，抗原结合。[1109]i.取代、插入和缺失变体[1110]在某些情况下，提供具有一个或多个氨基酸取代的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)变体。用于取代突变的目的位点包括hvr和fr。保守置换在表3中的″优选置换″标题下示出。更多实质性改变提供于表3的″示例性取代″标题下，并且在下文参考氨基酸侧链类别进行了进一步描述。可以将氨基酸取代引入目的抗体中，并且对产物进行所需活性(例如，保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性，或改善的adcc或cdc)筛选。[1111]表3.示例性和优选的氨基酸取代[1112][1113]可根据共同的侧链特性将氨基酸分组：[1114](1)疏水性；正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；[1115](2)中性亲水性：cys、ser、thr、asn、gln；[1116](3)酸性：asp、glu；[1117](4)碱性：his、lys、arg；[1118](5)影响链取向的残基：gly，pro；[1119](6)芳族：trp、tyr、phe。[1120]非保守性取代将需要用这些类别中的一个的成员交换另一类别。[1121]一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如，人源化抗体或人抗体)的一个或多个高变区残基。通常，相对于亲本抗体，选为用于进一步研究的一个或多个所得变体将在某些生物学特性方面(例如，亲和力增加、免疫原性降低)有改变(例如，改善)和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。示例性取代变体是亲和力成熟抗体，其可例如使用诸如本文所述的那些基于噬菌体展示的亲和力成熟技术方便地生成。简言之，将一个或多个hvr残基突变并且将变体抗体展示在噬菌体上并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。[1122]例如，可改变(例如，取代)hvr，以改善抗体亲和力。此类改变可发生于hvr″热点″中，即由体细胞成熟过程中发生高频突变的密码子编码的残基(参见例如：chowdhury，methodsmol.biol.207：179-196(2008))和/或与抗原接触的残基(检测所得变体vh或vl的结合亲和力)。通过构建并自二级文库重新选择而实现的亲和力成熟已描述于例如hoogenboom等人，methodsinmolecularbiology178：1-37(o′brien等人编，humanpress，totowa，nj，(2001))中。在亲和力成熟的一些实例中，通过多种方法(例如，易错pcr、链改组或寡核苷酸定向突变)中的任一者将多样性引入出于成熟目的而挑选的可变基因中。然后创建一个二级文库。然后筛选该文库以鉴定具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及hvr定向方法，其中将若干hvr残基(例如，每次4-6个残基)随机化。参与抗原结合的hvr残基可例如使用丙氨酸扫描突变或建模来特异性地鉴定。特别是cdr-h3和cdr-l3经常成为目标。[1123]在某些实例中，置换、插入或缺失可出现在一个或多个hvr内，只要此类改变基本上不降低抗体结合抗原的能力。例如，可在hvr中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如，如本文提供的保守性取代)。此类改变可以在hvr的抗原接触残基之外。在上文提供的变体vh和vl序列的某些情况下，每个hvr保持不变，或包含不超过一个、两个或三个氨基酸取代。[1124]可用于鉴定可被靶向诱变的抗体残基或区域的方法称作″丙氨酸扫描诱变″，如cunningham和wells(1989)science，244：1081-1085所述。在此方法中，鉴定残基或一组靶残基(例如，带电残基，诸如arg、asp、his、lys和glu)并用中性或带负电的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。可替代地或另外地，利用抗原-抗体复合物的晶体结构鉴定抗体与抗原之间的接触点。可靶向或消除作为取代的候选的此类接触残基和相邻残基。可筛选变体以确定它们是否具备期望的特性。[1125]氨基酸序列插入包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合，以及一个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有n末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括与增加抗体的血清半衰期的酶(例如，对于adept)或多肽的抗体的n末端或c末端的融合。[1126]ii.糖基化变体[1127]在某些情况下，可以改变本发明的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)以增加或降低抗体糖基化的程度。对本发明的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)添加或缺失糖基化位点可以通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点来方便地实现。[1128]当抗体包含fc区时，附接于其上的碳水化合物可以被改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含具有支链的双触角寡糖，所述双触角寡糖通常通过n-键结连接于fc区的ch2结构域的asn297。参见，例如，wright等人tibtech15：26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如，甘露糖、n-乙酰基葡糖胺(glcnac)、半乳糖和唾液酸，以及连接于双触角寡糖结构的″茎″中的glcnac的岩藻糖。在一些情况下，对本发明的抗体中的寡糖进行修饰，以产生具有某些改善的特性的抗体变体。[1129]在一种情况下，提供抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)变体，其具有缺乏连接(直接或间接)到fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如，此类抗体中岩藻糖的含量可以为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。岩藻糖的量为通过计算相对于通过maldi-tof质谱测得的与asn297附接的所有糖结构(例如，复合、杂合和高甘露糖结构)的总和，糖链中在asn297处的岩藻糖的平均量，确定，如wo2008/077546中所述。asn297是指位于fc区中约297位的天冬酰胺残基(fc区残基的eu编号)；然而，由于抗体中的微小序列变化，asn297也可以位于297位上游或下游大约±3个氨基酸，即在294位和300位之间。此类岩藻糖基化变体可具有改善的adcc功能。参见例如美国专利公开号us2003/0157108(presta，l.)；us2004/0093621(kyowahakkokogyoco.，ltd)。有关″去岩藻糖化″或″岩藻糖缺陷型″抗体变体包括：us2003/0157108；wo2000/61739；wo2001/29246；us2003/0115614；us2002/0164328；us2004/0093621；us2004/0132140；us2004/0110704；us2004/0110282；us2004/0109865；wo2003/085119；wo2003/084570；wo2005/035586；wo2005/035778；wo2005/053742；wo2002/031140；okazaki等人，j.mol.biol.336：1239-1249(2004)；yamane-ohnuki等人，biotech.bioeng.87：614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的示例包括蛋白岩藻糖基化缺陷的lec13cho细胞(ripka等人arch.biochem.biophys.249：533-545(1986)；美国专利申请号us2003/0157108a1，presta，l；和wo2004/056312a1，adams等人，特别是实例11)，和敲除细胞系，诸如α-1，6-岩藻糖基转移酶基因(fut8)敲除的cho细胞(参见，例如，yamane-ohnuki等人biotech.bioeng.87：614(2004)；kanda，y.等人，biotechnol.bioeng.，94(4)：680-688(2006)；和wo2003/085107)。[1130]鉴于上述，在一些情况下，本发明的方法包括在分次、剂量递增给药方案的背景下向受试者施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))和/或包含去糖基化位点突变的pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体)变体。在一些情况下，去糖基化位点突变降低了抗体的效应子功能。在一些情况下，去糖基化突变是一种取代突变。在一些情况下，抗体包含在fc区中的取代突变，其降低了效应子功能。在一些情况下，取代突变在氨基酸残基n297、l234、l235和/或d265(eu编号)处。在一些情况下，取代突变选自由以下项组成的组：n297g、n297a、l234a、l235a、d265a和p329g。在一些情况下，取代突变在氨基酸残基n297处。在一种优选情况下，取代突变为n297a。[1131]抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)变体进一步提供有二等分的寡糖，例如，其中附接于抗体的fc区的双触角寡糖被glcnac二等分。此类抗体变体可具有减少的岩藻糖基化和/或改善的adcc功能。此类抗体变体的实例描述于例如wo2003/011878(jean-mairet等人)、美国专利号6,602,684(umana等人)和us2005/0123546(umana等人)中。还提供了在连接于fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这样的抗体变体可以具有改善的cdc功能。此类抗体变体描述于例如wo1997/30087(patel等人)；wo1998/58964(raju，s.)；以及wo1999/22764(raju，s.)中。[1132]iii.fc区变体[1133]在某些情况下，将一个或多个氨基酸修饰引入本发明的抗tigit拮抗剂(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体)的fc区，从而产生fc区变体(参见例如us2012/0251531)。fc区变体可包含人fc区序列(例如人igg1、igg2、igg3或igg4fc区)，其在一个或多个氨基酸位置上包含氨基酸修饰(例如取代)。[1134]在某些情况下，本发明考虑具有一些但不是全部效应子功能的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)变体，这使其成为应用的期望候选物，其中抗体的体内半衰期是重要的，而某些效应子功能(诸如补体和adcc)是不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定，以确认cdc和/或adcc活性的降低/耗尽。例如，可以进行fc受体(fcr)结合测定以确保抗体缺乏fcγr结合(因此可能缺乏adcc活性)，但是保留fcrn结合能力。介导adcc的原代细胞，即nk细胞，仅表达fc(riii，而单核细胞表达fc(ri、fc(rii和fc(riii。造血细胞上的fcr表达汇总在ravetch和kinet，annu.rev.immunol.9：457-492(1991)的第464页的表3中。用于评定目的分子的adcc活性的体外测定法的非限制性示例描述于美国专利号5,500,362(参见例如hellstrom，i.等人proc.nat′lacad.sci.usa83：7059-7063(1986))和hellstrom，i等人，proc.nat′lacad.sci.usa82：1499-1502(1985)；5,821,337(参见bruggemann，m.等人，j.exp.med.166：1351-1361(1987))。替代性地，可以采用非放射性测定方法(参见例如，用于流式细胞术的actitm非放射性细胞毒性测定(celltechnology，inc.mountainview，ca)；以及cytotox非放射性细胞毒性测定(promega，madison，wi))。用于此类测定法的有用效应细胞包括外周血单核细胞(pbmc)和自然杀伤(nk)细胞。替代地或另外地，可例如在诸如在clynes等人，proc.nat′lacad.sci.usa95：652-656(1998)中公开的动物模型中体内评估目的分子的adcc活性。也可以进行c1q结合测定以确认抗体不能结合c1q，因此缺乏cdc活性。参见例如wo2006/029879和wo2005/100402中的c1q和c3c结合elisa。为了评定补体活化，可以执行cdc测定(参见例如gazzano-santoro等人j.immunol.methods202：163(1996)；cragg，m.s.等人blood.101：1045-1052(2003)；以及cragg，m.s.和m.j.glennieblood.103：2738-2743(2004))。fcrn结合和体内清除/半衰期测定也可以使用本领域已知的方法执行(参见例如petkova，s.b.等人，int′l.immunol.18(12)：1759-1769(2006))。[1135]具有降低的效应子功能的抗体包括具有一个或多个fc区残基238、265、269、270、297、327和329的取代的那些(美国专利号6,737,056和8,219,149)。此类fc突变体包括在两个或多个第265、269、270、297和327位氨基酸处具有取代的fc突变体，包括所谓的″dana″fc突变体，其残基265和297被取代为丙氨酸(美国专利号7,332,581和8,219,149)。[1136]在某些情况下，抗体中野生型人fc区的位置329处的脯氨酸被甘氨酸或精氨酸或足够大的氨基酸残基取代，从而破坏在fc的脯氨酸329与fcgriii的色氨酸残基trp87和trp110之间形成的fc/fcγ受体界面内的脯氨酸夹层(sondermann等人：nature406，267-273(20jul.2000))。在某些情况下，抗体包含至少一个进一步的氨基酸取代。在一种情况下，进一步的氨基酸取代为s228p、e233p、l234a、l235a、l235e、n297a、n297d或p331s，并且在又一种情况下，该至少一个另外的氨基酸取代为人igg1fc区的l234a和l235a或人igg4fc区的s228p和l235e(参见例如us2012/0251531)，并且在又一种情况下，该至少一个另外的氨基酸取代为人igg1fc区的l234a和l235a以及p329g。[1137]描述了具有改善的或降低的与fcr的结合的某些抗体变体。(参见例如美国专利号6,737,056；wo2004/056312；以及shields等人，j.biol.chem.9(2)：6591-6604(2001)。)[1138]在某些情况下，抗体变体包含具有一个或多个改善adcc的氨基酸取代的fc区，例如，在fc区的位置298、333和/或334处的取代(残基的eu编号)。[1139]在一些情况下，在fc区中进行导致改变(即，改善或减少)c1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(cdc)的改变，例如，如美国专利号6,194,551、wo99/51642以及idusogie等人j.immunol.164：4178-4184(2000)中所述。[1140]具有延长的半衰期和改善的新生儿fc受体(fcrn)结合、负责将母体igg转移至胎儿(guyer等人，j.immunol.117：587(1976)；以及kim等人，j.immunol.24：249(1994))的抗体描述于us2005/0014934a1(hinton等人)中。那些抗体包含这样的fc区，所述fc区中具有改善fc区与fcrn的结合的一个或多个取代。此类fc变体包括在以下fc区残基中的一处或多处具有取代的fc变体：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如对fc区残基434的取代(美国专利号7,371,826)。[1141]有关fc区变体的其他实例，另外参见：duncan和winter，nature322：738-40(1988)；美国专利号5,648,260；美国专利号5,624,821；以及wo94/29351。[1142]在一些方面，抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和/或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)包含fc区，该fc区包含n297g突变(eu编号)。[1143]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体)包含一个或多个重链恒定结构域，其中该一个或多个重链恒定结构域选自第一ch1(ch11)结构域、第一ch2(ch21)结构域、第一ch3(ch31)结构域、第二ch1(ch12)结构域、第二ch2(ch22)结构域和第二ch3(ch32)结构域。在一些情况下，一个(种)或多个(种)重链恒定结构域中的至少一个与另一个重链恒定结构域配对。在一些情况下，ch31和ch32结构域各自包含突起或空腔，并且其中ch31结构域中的突起或空腔分别可定位在ch32结构域中的空腔或突起中。在一些情况下，ch31和ch32结构域在介于所述突起与空腔之间的界面处相遇。在一些情况下，ch21和ch22结构域各自包含突起或空腔，并且其中ch21结构域中的突起或空腔分别可定位在ch22结构域中的空腔或突起中。在其他情况下，ch21和ch22结构域在所述突起与空腔之间的界面处相遇。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和/或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)为igg1抗体。[1144]iv.经半胱氨酸工程改造的抗体变体[1145]在某些情况下，期望产生经半胱氨酸工程化改造的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)，例如″thiomab″，其中press，totowa，nj，2003)，第245-254页，其描述抗体片段在大肠杆菌中的表达。)抗体可在表达后在可溶性级分中从细菌细胞糊中分离，并且可以进一步纯化。[1153]除了原核生物外，诸如丝状真菌或酵母等真核微生物也是用于编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主，所述真核微生物包括真菌和酵母菌株，其糖基化途径已经″人源化″，从而导致产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体。参见gerngross，nat.biotech.22：1409-1414(2004)，和lietal.，nat.biotech.24：210-215(2006)。[1154]用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物细胞和昆虫细胞。已经鉴定出了许多可以与昆虫细胞一起使用的杆状病毒株，特别是用于转染草地夜蛾(spodopterafrugiperda)细胞。[1155]植物细胞培养物也可用作宿主。参见例如，美国专利号5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(描述了用于在转基因植物中产生抗体的plantibodiestm技术)。[1156]脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他示例为由sv40转化的猴肾cv1系(cos-7)；人胚肾系(293或293细胞，如例如在graham等人，j.genvirol.36：59(1977)中所述)；幼仓鼠肾细胞(bhk)；小鼠塞尔托利氏细胞(tm4细胞，如例如在mather，biol.reprod.23：243-251(1980)中所述)；猴肾细胞(cv1)；非洲绿猴肾细胞(vero-76)；人宫颈癌细胞(hela)；犬肾细胞(mdck)；布法罗大鼠肝细胞(brl3a)；人肺细胞(w138)；人肝细胞(hepg2)；小鼠乳腺肿瘤细胞(mmt060562)；tri细胞(如例如在mather等人，annalsn.y.acad.sci.383：44-68(1982)中所述)；mrc5细胞；以及fs4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(cho)细胞，其包括dhfr-cho细胞(urlaub等人，proc.natl.acad.sci.usa77：4216(1980))；以及骨髓瘤细胞系诸如y0、ns0和sp2/0。关于适用于抗体生产的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如yazaki和wu，methodsinmolecularbiology，第248卷(b.k.c.lo编，humanapress，totowa，nj)，第255-268页(2003)。[1157]免疫缀合物[1158]还提供免疫缀合物，该免疫缀合物包含如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和/或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))缀合至一种或多种细胞毒性剂诸如化疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如，蛋白质毒素，细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，或其片段)或放射性同位素，用于本文所述的方法或用途。[1159]在一些情况下，免疫缀合物为抗体-药物缀合物(adc)，其中抗体缀合至一种或多种药物，包括但不限于美登木素类(参见美国专利号5,208,020、5,416,064和欧洲专利ep0425235b1)；auristatin，诸如单甲基auristatin药物部分de和df(mmae和mmaf)(参见美国专利号5,635,483和5,780,588以及7,498,298)；多拉司他汀；卡奇霉素或其衍生物(参见美国专利号5,712，374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296；hinman等人，cancerres.53：3336-3342(1993)；和lode等人，cancerres.58：2925-2928(1998))；蒽环类药物，诸如柔红霉素或多柔比星(参见kratz等人，currentmed.chem.13：477-523(2006)；jeffrey等人，bioorganic&med.chem.letters16：358-362(2006)；torgov等人，bioconj.chem.16：717-721(2005)；nagy等人，proc.natl.acad.sci.usa97：829-834(2000)；dubowchik等人，bioorg.&med.chem.letters12：1529-1532(2002)；king等人，j.med.chem.45：4336-4343(2002)；以及美国专利号6,630,579)；甲氨蝶呤；长春地碱；紫杉烷，诸如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛、特塞他赛和奥他他赛(ortataxel)；单端孢霉毒素和cc1065。[1160]在另一种情况下，免疫缀合物包含，如本文所述的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))缀合至酶活性毒素或其片段，该酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉a链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素a链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒蛋白a链、相思豆毒蛋白a链、蒴莲根毒素a链、α-次黄嘌呤、油桐蛋白、石竹蛋白(dianthinprotein)、美洲商陆蛋白(phytolacaamericanaprotein)(papi、papii和pap-s)、苦瓜抑制剂、姜黄素、巴豆毒素、肥皂草抑制剂、明胶、丝林霉素(mitogellin)、局限曲霉素、酚霉素、依诺霉素和单端孢菌素。[1161]在另一情况下，免疫缀合物包含，如本文所述的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和/或如本文所述的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)(例如，阿特珠单抗)缀合至放射性原子缀合以形成放射性缀合物。多种放射性同位素可用于制备放射性缀合物。实例包括at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时，它可能包含用于闪烁显像研究的放射性原子，例如，tc99m或i123，或用于核磁共振(nmr)成像(也称为磁共振成像，mri)的自旋标记物，诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。[1162]可以使用多种双功能蛋白偶联剂，诸如n-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)、4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(smcc)、亚氨基硫杂环戊烷(it)、亚氨基酯的双官能衍生物(诸如己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺基酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2，6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1，5-二氟-2，4-二硝基苯)制备抗体和细胞毒剂的缀合物。例如，可以如vitetta等人，science238：1098(1987)中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(mx-dtpa)为一种示例性螯合剂，用于将放射性核苷酸缀合至抗体。参见wo94/11026。连接基可以为促进细胞中细胞毒性药物释放的″可切割连接基″。例如，可以使用对酸不稳定的连接基、肽酶敏感的连接基、对光不稳定的连接基、二甲基连接基或含二硫键的连接基(chari等人，cancerres.52：127-131(1992)；美国专利号5,208,020)。[1163]本文的免疫缀合物或adc明确考虑但不限于用交联剂制备的此类缀合物，包括但不限于市售的(例如，来自piercebiotechnology，inc.，rockford，il.，u.s.a)bmps、emcs、gmbs、hbvs、lc-smcc、mbs、mpbh、sbap、sia、siab、smcc、smpb、smph、磺基-emcs、磺基-gmbs、磺基-kmus、磺基-mbs、磺基-siab、磺基-smcc和磺基-smpb和svsb(琥珀酰亚氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)。[1164]不包含抗tigit拮抗剂抗体或pd-1轴结合拮抗剂的adc也可用于本文所述的方法中。在一些情况下，adc为维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗。[1165]d.化疗剂[1166]1.铂类化疗剂[1167]铂类化疗剂包括含有铂作为分子的组成部分的有机化合物。通常，铂类化疗剂为铂的配位络合物。药剂包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。[1168]铂类化疗剂(诸如顺铂、卡铂、奥沙利铂和沙铂(staraplatin))是广泛使用的抗肿瘤药物，其引起dna交联为单加合物、链间交联物、链内交联物或dna蛋白交联物。铂类化疗剂通常作用于鸟嘌呤的相邻n-7位置，形成1，2链内交联((poklaretal.(1996).proc.natl.acad.sci.u.s.a.93(15)：7606-11；rudd等人(1995).cancerchemother.pharmacol.35(4)：323-6)。所得的交联抑制癌细胞中的dna修复和/或dna合成。[1169]卡铂为用于本文所述方法中的示例性铂配位化合物。卡铂的化学名称为二氨[1，1-环丁烷二羧基(2-)-o，o′]-铂，(sp-4-2)，且卡铂具有以下结构式：[1170][1171]卡铂是分子式为c6h12n2o4pt的晶体粉末，且分子量为371.25。它以约14mg/ml的比率溶于水，且1％溶液的ph为5至7。它实际上不溶于乙醇、丙酮和二甲基乙酰胺。卡铂主要产生链间dna交联，这种作用是细胞周期非特异性的。卡铂可以以商品名biocarn、blastocarb、blastoplatin、carbokem、carbomax、carbopa、carboplan、carboteen、carbotinal、cytocarb、ducarb、karplat、kemocarb、naproplat、neoplatin、niscarbo、oncocarbin、tevacarb、womastin等来商购。[1172]可用于本发明方法的另一种示例性铂类化疗剂为顺铂，其具有以下结构：[1173][1174]2.非铂类化疗剂[1175]非铂类化疗剂为另一类可用作本文所述方法、用途和组合物的一部分的化疗剂。示例性的非铂类化疗剂包括抗代谢药(例如，培美曲塞和吉西他滨)、拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星、依托泊苷、替尼泊苷、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331)、烷化剂(例如，环磷酰胺)和紫杉烷(例如，紫杉醇(例如，纳米颗粒-白蛋白结合型(nab)-紫杉醇)、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛、米拉他赛、特塞他赛和/或orataxel)。[1176]3.抗代谢物[1177]抗代谢药干扰和抑制(全部或部分)细胞(例如，癌细胞)内的内源(正常)代谢过程。抗代谢药包括吉西他滨、培美曲塞、卡培他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、克拉屈滨、巯嘌呤和普拉曲沙(pralatrexate)。[1178]吉西他滨为用于本文所述方法的示例性抗代谢药，且具有以下结构：[1179][1180]在一些情况下，培美曲塞可以作为本发明方法的一部分施用。培美曲塞具有以下结构：[1181][1182]4.拓扑异构酶ii抑制剂[1183]拓扑异构酶ii的抑制剂(例如，依托泊苷(vp-16)、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸和hu-331)也是广泛使用的抗肿瘤药物，其在形成酶介导的dna断裂之后稳定化拓扑异构酶iedna共价复合物(即，″裂解复合物″)。此类裂解复合物的积累诱导细胞死亡途径。[1184]蒽环类是从链霉菌中提取的一种类型的拓扑异构酶ii抑制剂。示例包括多柔比星(阿霉素)、道诺霉素(柔红霉素)、表柔比星、伊达比星、紫红霉素(rhodomycin)、吡柔比星、戊柔比星(valrubicin)、n-三氟乙酰多柔比星-14-戊酸、阿克拉霉素、吗啉代多柔比星(吗啉代-dox)、氰基吗啉代-多柔比星(氰基吗啉代-dox)、2-吡咯啉代-多柔比星(2-pdox)、5-亚氨基道诺霉素、米托蒽醌和阿克拉霉素a(阿柔比星(aclarubicin))。在一些实施例中，蒽环类与烷化剂组合施用，例如，多柔比星与环磷酰胺组合(用ac治疗)。[1185]多柔比星为用于本文所述方法的示例性拓扑异构酶ii抑制剂。它的化学名称为10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-l-来苏-己糖吡喃糖苷)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(2-羟基乙酰基)-1-甲氧基-(8s，10s)-5，12-萘二酮。多柔比星具有以下结构：[1186][1187]依托泊苷为用于本文所述方法的示例性拓扑异构酶ii抑制剂。依托泊苷通常作为前药依托泊苷磷酸酯施用，其化学名称为：4′‑去甲基表鬼臼毒素9-[4，6-o-(r)-亚乙基-d-吡喃葡萄糖苷]，4′(磷酸二氢酯)。[1188]依托泊苷磷酸酯具有以下结构：[1189][1190]依托泊苷磷酸酯，即依托泊苷的磷酸酯，为鬼臼毒素的半合成衍生物，通过去磷酸化转化为依托泊苷。依托泊苷通过与dna拓扑异构酶ii相互作用或形成自由基来诱导dna链断裂，从而导致细胞周期阻滞(主要在细胞周期的g2阶段)和细胞死亡。依托泊苷可作为toposartm、vp-16、actitop、aside、bioposide、ctop、cytop、eposed、eside、ethopul、etolon、etonis、etoplast、etosid、etovel、fytop、fytosid、lastet、nzytop、oncoside、placid、posid、retopson、tevaside、topok、toposide等来商购。[1191]5.紫杉烷[1192]紫杉烷为可以与微管蛋白结合、促进微管组装以及稳定和/或防止微管解聚的化疗剂。本文包括的紫杉烷包括紫杉类药物10-脱乙酰浆果赤霉素iii和/或其衍生物。示例性紫杉烷包括但不限于，紫杉醇(即，cas#33069-62-4)、多西他赛(即，cas#114977-28-5)、拉罗他赛、卡巴他赛、米拉他赛、特塞他赛和/或orataxel。在一些实施例中，紫杉烷为白蛋白包被的纳米颗粒(例如，nab-紫杉醇，即和/或nab-多西他赛，abi-008)。在一些实施例中，紫杉烷为nab-紫杉醇在一些实施例，紫杉烷配制在中(例如，)和/或吐温诸如聚山梨醇酯80中(例如，)。在一些实施例中，紫杉烷为脂质体包封的紫杉烷。在一些实施例中，紫杉烷为紫杉烷的前药形式和/或缀合形式(例如，dha与紫杉醇共价缀合、聚谷氨酸紫杉醇和/或碳酸亚油酯-紫杉醇)。在一些实施例中，紫杉醇配制为基本上不含表面活性剂(例如，在不存在cremaphor和/或吐温的情况下，诸如紫杉醇)。[1193]在一些情况下，紫杉醇作为本发明方法的一部分施用。紫杉醇可具有以下结构：[1194][1195]在一些情况下，该方法或用途包括施用纳米白蛋白结合型(nab)-紫杉醇。[1196]6.烷化剂[1197]烷化剂为引起dna损伤的化疗剂。烷化剂包括氮芥、亚硝基脲和烷基磺酸盐。示例性烷化剂包括但不限于，环磷酰胺、1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲、1，4-丁二醇二甲磺酸盐、(2s)-2-氨基-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}丙酸、3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1，3，2-氧杂氮杂膦2-氧化物和1-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基脲。在一些实施例中，烷化剂为环磷酰胺。环磷酰胺可具有以下结构：[1198][1199]本领域技术人员将理解任何上述化疗剂可以以各种形式施用，例如盐形式，这视为本发明的一部分。[1200]e.示例性集落刺激因子[1201]集落刺激因子为刺激细胞增殖的蛋白质。集落刺激因子包括g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭)。在一些实施例中，集落刺激因子为g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)。在一些实施例中，g-csf为乙二醇化非格司亭。在一些实施例中，g-csf为非格司亭。在一些实施例中，集落刺激因子为gm-csf(例如，沙格司亭)。在一些实施例中，gm-csf为沙格司亭。[1202]f.示例性vegf拮抗剂[1203]本发明提供可用于治疗受试者(例如，人)的癌症的vegf拮抗剂。本发明的vegf拮抗剂包括能够与vegf结合、降低vegf表达水平或中和、阻断、抑制、消除、降低或干扰vegf生物活性的任何分子。示例性的人vegf在uniprotkb/swiss-prot登录号p15692，基因id(ncbi)：7422下显示。[1204]在一些情况下，vegf拮抗剂为抗vegf抗体。在一些实施例中，抗vegf抗体为贝伐单抗，也称为″rhumabvegf″或贝伐单抗为重组人源化抗vegf单克隆抗体，其根据presta等人(cancerres.57：4593-4599，1997)产生。它包含突变的人igg1框架区和来自鼠抗hvegf单克隆抗体a.4.6.1的阻断人vegf与其受体结合的抗原结合互补决定区。贝伐珠单抗的约93％的氨基酸序列，包括大部分框架区，来源于人igg1，并且约7％的序列来源于鼠抗体a4.6.1。贝伐单抗的分子质量约为149,000道尔顿，并且是糖基化的。贝伐单抗和其他人源化抗vegf抗体进一步描述2005年2月26日授权的美国专利号6,884,879，其全部公开内容通过引用明确并入本文。在一些情况下，抗vegf抗体包含贝伐单抗的重链可变(vh)区序列和轻链可变(vl)区序列。[1205]其他优选的抗体包括g6或b20系列抗体(例如，g6-31、b20-4.1)，如pct申请公开号wo2005/012359中所述。关于其他优选的抗体，参见美国专利号7,060,269、6,582,959、6,703,020、6,054,297；wo98/45332；wo96/30046；wo94/10202；ep0666868b1；美国专利申请公布号2006009360、20050186208、20030206899、20030190317、20030203409和20050112126；以及popkov等人(journalofimmunologicalmethods288：149-164，2004)。其他优选的抗体包括与人vegf上的功能表位结合的抗体，该表位包含残基f17、m18、d19、y21、y25、q89、191、k101、e103和c104，或者替代地，包含残基f17、y21、q22、y25、d63、183和q89。[1206]在其他情况下，vegf拮抗剂为抗vegfr2抗体或相关分子(例如，雷莫芦单抗(ramucirumab)、tanibirumab、阿柏西普(aflibercept))；抗vegfr1抗体或相关分子(例如，艾芦库单抗(icrucumab)、阿柏西普(vegftrap-eye；)或ziv-阿柏西普(vegftrap；))；双特异性vegf抗体(例如mp-0250、伐努赛珠单(vanucizumab)(vegf-ang2)或us2001/0236388中公开的双特异性抗体)；双特异性抗体，其包括抗vegf、抗vegfr1和抗vegfr2臂中的两者的组合；抗vegfa抗体(例如，贝伐单抗、塞伐单抗(sevacizumab))；抗vegfb抗体；抗vegfc抗体(例如，vgx-100)；抗vegfd抗体；或非肽小分子vegf拮抗剂(例如，帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼(axitinib)、凡德他尼(vandetanib)、瑞戈非尼(stivarga)、卡博替尼(cabozantinib)、乐伐替尼(1envatinib)、尼达尼布(nintedanib)、奥兰替尼(orantinib)、泰拉替尼(telatinib)、多维替尼(dovitinig)、西地拉尼(cediranib)、莫特塞尼(motesanib)、磺胺替尼(sulfatinib)、阿帕替尼(apatinib)、福瑞替尼(foretinib)、法米替尼(famitinib)或替沃扎尼(tivozanib))。[1207]在进一步方面，根据上述任何情况的抗vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))可单独或组合地结合如上述第c节所述的特征。[1208]g.额外治疗剂[1209]可用于本发明(例如，与抗tigit拮抗剂抗体组合)的额外治疗剂包括治疗性抗体诸如阿仑单抗(campath)、贝伐单抗(基因泰克)；西妥昔单抗(imclone)；帕尼单抗(安进(amgen))、利妥昔单抗(基因泰克/百健艾迪(biogenidec))、帕妥珠单抗(2c4，基因泰克)、曲妥珠单抗(基因泰克)、托西莫单抗(bexxar，corixia)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(惠氏)。与所述化合物联合的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗、阿利珠单抗、巴比妥珠单抗、莫比伐珠单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、塞妥珠单抗(certolizumabpegol)、西孚昔珠单抗(cidfusituzumab)、西土珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、伊匹单抗、拉贝珠单抗(1abetuzumab)、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗、尼妥珠单抗、诺罗维珠单抗(nolovizumab)、奴马维珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥玛珠单抗、帕丽珠单抗、帕考珠单抗(pascolizumab)、培孚昔单抗(pecfusituzumab)、培土珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、拉利维珠单抗(ralivizumab)、兰尼单抗、瑞丽维珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、瑞希维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢丽珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗、西利珠单抗、松妥珠单抗(sontuzumab)、替珠单抗(tacatuzumabtetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、土库昔珠单抗(tucusituzumab)、乌马维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗、尤特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗和抗白介素-12(abt-874/j695，惠氏研究和雅培实验室)(抗白介素-12是一种重组的人特有序列全长igg1λ抗体，经基因修饰以鉴别白介素-12p40蛋白)。[1210]治疗性抗体还包括与egfr结合的抗体。与egfr结合的抗体的示例包括mab579(atcccrlhb8506)、mab455(atcccrlhb8507)、mab225(atcccrl8508)、mab528(atcccrl8509)(参见，美国专利号4,943,533，mendelsohn等人)及其变体，例如嵌合的225(c225或西妥昔单抗；)和重塑的人225(h225)(参见，wo96/40210，imclonesystemsinc.)；imc-11f8，一种靶向egfr的完全人抗体(imclone)；结合ii型突变体egfr的抗体(美国专利号5,212,290)；如美国专利号5,891,996中所述结合egfr的人源化和嵌合抗体；以及结合egfr的人抗体，卡诸如abx-egf或帕尼单抗(参见wo98/50433，安尼克斯(abgenix)/amgen)；emd55900(stragliotto等人eurcancer32a：636-640(1996))；emd7200(马妥珠单抗)，一种针对egfr的人源化egfr抗体，与egf和tgf-α竞争而与egfr结合(emd/默克公司(merck))；人egfr抗体，humax-egfr(genmab)；完全人抗体，称为e1.1、e2.4、e2.5、e6.2、e6.4、e2.11、e6。3和e7.6.3，并在us6,235,883中进行了描述；mdx-447(梅达雷克斯公司(medarexinc))；以及mab806或人源化mab806(johns等人，j.biol.chem.279(29)：30375-30384(2004))。可以将抗egfr抗体与细胞毒性剂缀合，从而生成免疫缀合物(参见，例如，ep659,439a2，默克专利公司(merckpatentgmbh))。[1211]可用于本文提供的方法、组合物和用途的额外治疗剂包括靶向共抑制靶标(例如，ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗)；靶向共刺激靶标(例如，cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr)的药剂；放疗；抗血管生成剂；凋亡剂；和抗微管蛋白剂。[1212]v.药物组合物、制剂和试剂盒[1213]本文所述的任何抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭)可用于药物组合物和制剂中。抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)、vegf拮抗剂、一种或多种化疗剂、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭)可以通过将一种、两种、三种、四种或多于四种具有所期望纯度的药剂与一种或多种任选的药用载体混合来制备(remington′spharmaceuticalsciences第16版，osol，a.编(1980))，以冻干制剂或水溶液的形式。药用载体在所用的剂量和浓度下对受治疗者一般无毒，并且包括但不限于：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如edta；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(peg)。本文的示例性药用载体还包括间质药物分散剂诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(shasegp)，例如，人可溶性ph-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rhuph20(baxterinternational，inc.)。某些示例性shasegp和使用方法，包括rhuph20，描述于美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968中。在一个方面中，将shasegp与一种或多种另外的糖胺聚糖酶(诸如软骨素酶)组合。[1214]示例性的冻干抗体制剂描述于美国专利号6,267,958中。水性抗体制剂包括在美国专利号6,171,586和wo2006/044908中描述的那些，后者中的制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲剂。[1215]示例性的阿特珠单抗制剂包含冰醋酸、l-组氨酸、聚山梨醇酯20和蔗糖，ph为5.8。例如，阿特珠单抗可以在20ml小瓶中提供，该小瓶含有1200mg阿特珠单抗，其配制在冰醋酸(16.5mg)、l-组氨酸(62mg)、聚山梨醇酯20(8mg)和蔗糖(821.6mg)中，ph为5.8。在另一实例中，阿特珠单抗可以在14ml小瓶中提供，该小瓶含有840mg阿特珠单抗，其配制在冰醋酸(11.5mg)、l-组氨酸(43.4mg)、聚山梨醇酯20(5.6mg)和蔗糖(575.1mg)中，ph为5.8。[1216]示例性的替瑞利尤单抗制剂包含组氨酸溶液，该组氨酸溶液含有聚山梨醇酯20、蔗糖、l-甲硫氨酸和wfi。替瑞利尤单抗可以在15ml小瓶中提供，该小瓶中含有10ml替瑞利尤单抗药物产品，替瑞利尤单抗抗体的近似浓度为60mg/ml。[1217]本文的制剂还可含有多于一种对于所治疗的特定适应症是必需的活性成分，优选是具有不会彼此不利地影响的互补活性的活性成分。例如，可能期望进一步提供额外的治疗剂。此类活性成分适当地以对预期目的有效的量组合存在。[1218]活性成分可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中；在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中；或在粗乳液中。此类技术公开于remington′spharmaceuticalsciences第16版，osol，a.编(1980)。[1219]可以制备缓释制备物。缓释制备物的合适实例包括含有抗体的固态疏水聚合物的半透性基质，所述基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。待用于体内施用的制剂通常是无菌的。例如，无菌可以通过无菌过滤膜过滤而容易地实现。[1220]本发明提供试剂盒，其包括例如抗tigit拮抗剂抗体，该抗tigit拮抗剂抗体用于根据本文所述的任何方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。[1221]在本发明的另一实施例中，提供一种试剂盒，其包括例如抗tigit拮抗剂抗体，该抗tigit拮抗剂抗体用于根据本文所述的任何方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。在一些情况下，该试剂盒进一步包括pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，制品或试剂盒进一步包括包装插页，该包装插页包括使用抗tigit拮抗剂抗体与pd-1轴结合拮抗剂组合来治疗癌症或延缓癌症进展的说明(例如，在患者中)。[1222]在本发明的另一实施例中，提供一种试剂盒，其包括pd-1轴结合拮抗剂，该pd-1轴结合拮抗剂用于根据本文所述的任何方法与抗tigit拮抗剂抗体组合使用来治疗患有癌症的受试者。在一些情况下，该试剂盒进一步包括抗tigit拮抗剂抗体。在一些情况下，制品或试剂盒进一步包括包装插页，该包装插页包括使用pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)组合来治疗患者的癌症或延缓癌症进展的说明。[1223]在另一实施例中，试剂盒包括替瑞利尤单抗，替瑞利尤单抗用于根据本文所述的任何方法与阿特珠单抗组合使用来治疗患有癌症的受试者。在一些实施例中，试剂盒进一步包括阿特珠单抗。在一些情况下，制品或试剂盒还包括包装插页，该包装插页包括使用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合来治疗患者的癌症或延缓癌症进展的说明。[1224]在另一实施例中，试剂盒包括阿特珠单抗，阿特珠单抗用于根据本文所述的任何方法与替瑞利尤单抗组合使用来治疗患有癌症的受试者。在一些实施例中，试剂盒进一步包括替瑞利尤单抗。在一些情况下，制品或试剂盒还包括包装插页，该包装插页包括使用阿特珠单抗与替瑞利尤单抗组合来治疗患者的癌症或延缓癌症进展的说明。[1225]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂和tigit拮抗剂抗体在同一容器中或分开的容器中。合适的容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。容器可以由多种材料形成，例如玻璃、塑料(诸如聚氯乙烯或聚烯烃)或金属合金(诸如不锈钢或哈氏合金)。在一些情况下，容器容纳制剂，容器上或与容器相关的标签可以指示使用说明。制品或试剂盒还可以包括从商业和用户角度出发期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装插页。在一些情况下中，制品进一步包括一种或多种其他试剂(例如，额外化疗剂和抗肿瘤剂)。用于一种或多种试剂的合适容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。[1226]在一些实施例中，包括pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体的试剂盒进一步包括vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭)。[1227]在制品或试剂盒中可以包括本文所述的任何pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体。任何制品或试剂盒可包括根据本文所述的任何方法向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体的说明。[1228]vi.实例[1229]表4.实例内容表[1230][1231][1232]以下是本发明的方法的实例。应当理解，在给出以上提供的一般描述的情况下，可以实践各种其他实施例。[1233]实施例1.一项关于替瑞利尤单抗作为单药施用以及在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合施用在患有局部晚期或转移性肿瘤的患者中的安全性和药代动力学的ia/ib期、开放标签、剂量递增研究[1234]本研究评估替瑞利尤单抗(mtig7192a)在作为单药施用时(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合施用时(ib期)在患有局部晚期或转移性肿瘤的患者中的安全性、pk、药效学和初步抗肿瘤活性。下表5中概述了研究的具体目标和相对应的终点。[1235]表5.目标和终点[1236][1237][1238]a.研究设计[1239]这是一项首次在人体中进行的i期开放标签、多中心、全球、剂量递增研究，旨在评估替瑞利尤单抗作为单药在患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者中的安全性、耐受性和pk，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适，或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理。本研究还旨在使得评估替瑞利尤单抗在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗一起施用时在患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者中的安全性、耐受性和pk成为可能，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适，或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理，或研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是对于这些患者为可接受的治疗选项。[1240]图1为显示ib期化疗扩展和ib期q4w给药扩展的流程图。在剂量递增阶段，大约3至6名患者的队列各自在递增的剂量水平下进行评估，以确定替瑞利尤单抗作为单药或与阿特珠单抗组合的mtd或最大施用剂量(mad)。[1241]在剂量扩展阶段，患者入组并以处于或低于mtd或mad的替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合(ib期)进行治疗。在每个21天周期的第1天或每个28天周期的第1天(ib期q4w剂量扩展)通过iv输液将替瑞利尤单抗作为单药施用(ia期)或施用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗的组合(ib期队列，不与化学疗法合用)，其中在不与化学疗法合用的ib期队列中，替瑞利尤单抗在阿特珠单抗之前施用。在没有不可接受的毒性或临床上令人信服的疾病进展证据的情况下，基于研究人员对益处和风险的有利评定，替瑞利尤单抗(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合(ib期)在第1周期后继续使用。[1242]在ib期化学疗法扩展队列和ib期q4w剂量扩展队列(图1)中，完成了3名患者的安全性导入。在继续入组之前，imc和研究人员彻底审查来自安全性导入的所有相关安全性数据。[1243]在化学疗法扩展队列中，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与三个队列中的每个队列中的特定化学疗法方案组合：队列a中，卡铂或顺铂和培美曲塞；队列b中，卡铂和紫杉醇；以及队列c中，卡铂或顺铂和依托泊苷(参见图1)。在每个队列中，治疗包括诱导期和维持期。在诱导期，基于21天周期，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的组合与化学疗法一起通过iv输液施用，队列a和b共4持续6个周期，而队列c持续4个周期。队列a和b的诱导治疗周期数由研究人员酌情决定。[1244]在诱导期后，不曾经历疾病进展或不可接受的毒性的患者继续用维持疗法治疗。在维持期内，队列b和c中的患者仅继续使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，而队列a的患者继续使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与培美曲塞。在所有化学疗法扩展队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前施用。当给予化学疗法时，化学疗法在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用。[1245]在整个研究过程中以及在最后一剂研究治疗药物后至少90天或直至开始另一种全身性抗癌疗法之前(以先发生者为准)，密切监测所有患者的不良事件。不良事件根据ncictcae4.0版进行分级。[1246]为了表征替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合(ib期)的pk特性、免疫原性应答和药效学效应，在给药前后的不同时间点采集血液样品。依据中期pk分析的结果，在研究后期可减少pk采样的频率。[1247]患者在筛选时和在研究期间进行肿瘤评定，这些评定通过标准的实体瘤疗效评估(recist)v1.1标准进行测量。即使在研究的ia期或ib期部分符合标准的recistv1.1疾病进展标准，患者仍可被允许继续研究治疗，前提是患者符合继续治疗的标准。终止研究的ia期部分的患者可能被允许转入研究的ib期部分并接受用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合治疗，前提是他们符合交叉标准并同意对可及病灶进行活检。[1248]将大约60至320名患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的恶性肿瘤的患者纳入研究的扩展队列，这些患者已在可用标准疗法后进展；或对这些患者而言，标准疗法已被证明无效或无法忍受，或被认为不合适；或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理。对于研究的ib期部分，可将以下患者纳入扩展队列，对于这些患者，研究药剂在与或不与化学疗法合用的情况下与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[1249]该扩展阶段包括确定的患者队列，以更好地表征替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合(ib期)在特定癌症环境中的安全性、耐受性、pk变异性、药效学活性和初步抗肿瘤活性。扩展队列的入组在处于或低于替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合(ib期)的mad或mtd的选定剂量水平启动，如由该研究的研究人员基于对积累的安全性、耐受性、pk、药效学和抗肿瘤活性数据的评定所确定。[1250]在研究的ia期部分，多达大约40名患者被纳入计划的扩展队列，该队列包括pd-l1选择的和/或tigit选择的多种肿瘤适应症，包括nsclc、rcc、tnbc、黑色素瘤、hnscc、oc、gc(包括gej癌)、ubc和crc(包括mss或msi-low的crc)。[1251]在研究的ib期部分(不与化学疗法合用)中，大约20至40名患者被纳入以下计划的适应症特异性扩展队列的每个队列中：nsclc：癌症免疫疗法(cit)初治(例如，未用抗pd-l1/pd-1进行先前治疗)；nsclc：经过cit治疗(例如，包括用抗pd-l1/pd-1的先前治疗)；rcc；tnbc；黑色素瘤；hnscc；oc；gc，包括gej癌；ubc；crc，包括mss或msi-low的crc；特定肿瘤适应症(包括黑色素瘤、oc、rcc和ubc)的活检队列。[1252]在研究的ib期化学疗法扩展部分，大约20至40名患者被纳入以下计划的化疗扩展队列中的每个队列中(见图1)：[1253]队列a：[1254]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与[1255]顺铂或卡铂和培美曲塞组合[1256]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与[1257]培美曲塞[1258]队列b：[1259]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与[1260]卡铂和紫杉醇组合[1261]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗[1262]队列c：[1263]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与[1264]顺铂或卡铂和依托泊苷组合[1265]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗[1266]每个队列中的治疗组合如表6所示。[1267]表6.化学疗法扩展队列中的治疗方案[1268][1269]b.ib期化学疗法扩展队列：给药和施用[1270]在诱导期，特定化学疗法扩展队列中的患者接受以下项：[1271]队列a在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是顺铂75mg/m2iv或卡铂6mg/ml·minauciv与培美曲塞500mg/m2iv的组合。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四到六个周期的诱导期治疗。[1272]队列b在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是卡铂6mg/ml·minauciv与紫杉醇200mg/m2iv的组合。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四到六个周期的诱导期治疗。[1273]队列c在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是顺铂75mg/m2iv或卡铂auc5mg/ml·miniv，然后在每21天周期的第1至3天接受依托泊苷100mg/m2iv。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四个周期的诱导期治疗。[1274]在诱导期之后，在不存在不可接受的毒性、临床上令人信服的疾病进展和/或临床益处丧失的情况下，在进行仔细评估并与患者充分讨论潜在风险和益处后，研究人员酌情决定继续进行维持期中的治疗。在维持期，特定化学疗法扩展队列中的患者接受以下项：[1275]队列a在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是培美曲塞500mg/m2iv；接受队列b在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv；队列c在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv。[1276]如果出现毒性事件但没有疾病进展，则单独地终止单个化学疗法或免疫疗法药剂。[1277]c.ib期q4w给药扩展队列[1278]ib期q4w给药扩展队列的目标为更好地表征安全性、耐受性、pk和初步疗效数据，并在用替瑞利尤单抗840mgiv与阿特珠单抗1680mgiv组合以每4周(28天)给药计划治疗的患者中探索药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。[1279]ib期q4w队列包括大约20至40名肿瘤患者，这些患者可以基于筛选或重新筛选期间对肿瘤组织的前瞻性测试进行pd-l1选择和/或tigit选择。如果医学监察员基于与研究人员的讨论认为如此，则存档组织不足或不可用的患者可能符合入组该队列的条件。可将患有研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项的肿瘤类型的患者纳入这些扩展队列中。[1280]d.ib期的每个特定于适应症的扩展队列中患者的额外入选标准[1281]nsclc队列(cit初治)包括患有组织学证实的无法治愈的晚期nsclc的患者，这些患者先前未用cit(研究或批准的)(包括抗pd-l1/pd-1和/或抗ctla-4)治疗，对于这些患者，如果cit(包括抗pd-l1/pd-1药剂)被当地监管机构批准用作针对nsclc的治疗，则研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。其肿瘤具有已知的致敏表皮生长因子受体(egfr)突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用egfr酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的间变性淋巴瘤激酶(alk)重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用alk酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的ros1重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用ros1酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的brafv600e突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用达拉非尼与曲美替尼组合治疗不耐受。[1282]nsclc队列(经过cit治疗)包括患有组织学证实的无法治愈的晚期nsclc的患者，这些患者先前曾用cit(研究或批准的)(包括抗pd-l1/pd-1)治疗。其肿瘤具有已知的致敏egfr突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用egfr酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的alk重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用alk酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的ros1重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用ros1酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的brafv600e突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用达拉非尼与曲美替尼组合治疗不耐受。患者必须已在cit单一疗法和/或联合疗法(研究或批准的)期间经历过有记录的疾病进展，该疗法必须包括先前抗pd-l1/pd-1。[1283]至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法或联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评定确认的pr或cr的记录的最佳应答，这些患者可以入组。至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法和/或联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评定的sd的记录的最佳应答，这些患者可以入组。至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法和/或联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评定的疾病进展(pd)的记录的最佳应答，这些患者可以入组。作为单一疗法和/或作为联合疗法的先前抗pd-l1/pd-1必须代表在入组此扩展队列中之前施用的最新全身性抗癌疗法。主要因毒性或不耐受性而终止先前抗pd-l1/pd-1单一疗法和/或联合疗法的患者不符合该扩展队列的入组条件。[1284]tnbc队列包括患有组织学证实的无法治愈、晚期雌激素受体(er)阴性、孕激素受体(pgr)阴性和人egfr2(her2)阴性乳腺腺癌(三阴性)的患者。三阴性状态必须按照美国临床肿瘤学会美国病理学家学院(asco-cap)指南的定义进行记录：＜1％的肿瘤细胞核对er有免疫反应且＜1％的肿瘤细胞核对孕酮受体有免疫反应，并且her2测试表明ihc1 、ihc0或原位杂交(ish)阴性[1285]crc队列包括患有组织学证实的无法治愈的晚期结肠或直肠腺癌的患者。患有阑尾起源肿瘤的患者不符合条件。[1286]gc队列包括患有组织学证实的不能手术、局部晚期或转移性或复发性胃或gej腺癌，不适合根治性疗法的患者。患有1型gej肿瘤(由rüdigersiewert等人(2000)定义为远端食管腺癌)且肿瘤中心位于解剖食管胃交界处上方1至5cm内)的患者符合参加研究的条件。患有食管癌(鳞状细胞癌或腺癌)的患者在与医学监察员讨论后可能符合条件。其肿瘤为her2阳性的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用her2靶向抗体/her2抑制剂治疗不耐受。her2阳性定义为ihc3 或ihc2 /ish (其中ish阳性定义为her2：cep17比率≥2)，如通过对原发性肿瘤或转移性病灶的局部实验室测试所评定。由于组织不足或无法获得(例如，存档和/或活检)而没有进行her2测试，因此肿瘤的her2状态未知的患者，可能仍然符合条件。[1287]hnscc队列包括患有组织学证实的不能手术、局部晚期或转移性、复发性或持续性头颈部鳞状细胞癌(口腔、口咽、下咽或喉)，不适合根治性治疗的患者。患有头颈部任何其他原发性解剖部位的hnscc的患者、患有原发性不明的hnscc的患者或患有非鳞状组织学肿瘤的患者不符合条件。患有鼻咽部hnscc的患者可能符合条件。hnscc的hpv状态必须为已知的。[1288]ubc队列包括患有组织学证实的无法治愈的晚期尿路上皮移行细胞癌(包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道)的患者。具有混合组织学的患者需要具有显性的移行细胞模式。[1289]黑色素瘤队列包括患有组织学证实的无法治愈的晚期转移性黑色素瘤的患者。如果cit(包括抗pd-l1/pd-1剂和/或抗ctla-4剂)被当地监管机构批准作为针对黑色素瘤的治疗，则对于患有黑色素瘤的患者，研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。其肿瘤具有已知的brafv600突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用braf抑制剂和/或mek抑制剂治疗不耐受。进行入组管理，使得该队列中不超过大约20％的患者为患有眼部(葡萄膜)黑色素瘤的患者。[1290]oc队列包括患有组织学证实的无法治愈的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者。将交界性卵巢上皮肿瘤(例如，低恶性潜能的肿瘤、非典型增生性肿瘤)排除在外。[1291]rcc队列包括患有组织学证实的无法治愈的晚期rcc的患者，该rcc包括透明细胞组织学成分和/或肉瘤样组织学成分。如果cit(包括抗pd-l1/pd-1剂)被当地监管机构批准作为针对rcc的治疗，则对于患有rcc的患者，研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[1292]e.给药和施用[1293]在本研究的ib期部分中，除了在ib期q4w给药队列中施用阿特珠单抗1680mgivq4w之外，与替瑞利尤单抗组合施用的阿特珠单抗的剂量为每三周1200mgiv。该剂量是固定的，且不依赖于体重。在所有不进行化学疗法的ib期队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗输液和后续的观察期后施用。在ib期化学疗法扩展队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前施用。[1294]阿特珠单抗的初始剂量历经60(±10)分钟递送。如果可以耐受第一次输液而没有与输液相关的不良事件，则第二次输液可以历经30(±10)分钟递送。如果30分钟输液是可以耐受的，则所有后续输液都可以历经30(±10)分钟递送。对于第1周期，阿特珠单抗给药之后是90分钟的观察期。所有后续的阿特珠单抗输液之后都可以是30分钟的观察期。之前在另一项临床试验中接受过阿特珠单抗的患者可能会以之前耐受的最快速度接受初始剂量。[1295]ib期扩展队列中的化学疗法[1296]化学疗法在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液和后续的观察期后施用。在诱导期内，只要在21天的周期内已至少一次施用了至少一种化学疗法组分，则化学疗法周期计入诱导化学疗法周期的预定数量。没有给予化学疗法组分的周期不计入诱导化疗周期的总数。[1297]根据当地的标准护理和制造商的说明，患者接受止吐药和iv化疗剂水化。然而，由于类固醇的免疫调节效应，应在临床可行的范围内尽量减少使用类固醇的预防性用药。[1298]队列a-阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂/顺铂加培美曲塞[1299]在每个21天周期的第1天，所有符合条件的患者按以下次序接受药物输液：[1300]诱导：阿特珠单抗＞替瑞利尤单抗＞培美曲塞＞卡铂或顺铂[1301]在诱导期中的4至6个周期后，患者按以下施用次序开始维持疗法：[1302]维持：阿特珠单抗＞替瑞利尤单抗＞培美曲塞[1303]表7.培美曲塞和卡铂或顺铂的治疗方案[1304][1305]auc＝浓度-时间曲线下面积；iv＝静脉内；q3w＝每3周。[1306]表8列出了针对诱导期内培美曲塞和卡铂或顺铂和针对维持期内培美曲塞治疗施用的建议输液时间。[1307]表8.紫杉醇的预防性用药[1308][1309]iv＝静脉内；po＝口服[1310]队列b-阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂加紫杉醇[1311]在每个21天周期的第1天，所有符合条件的患者按以下次序接受药物输液：[1312]诱导：阿特珠单抗＞替瑞利尤单抗＞紫杉醇＞卡铂[1313]表8列出了针对队列b中患者进行诱导治疗的建议预防性用药。表9列出了针对在诱导期内紫杉醇和卡铂治疗施用的建议输液时间。[1314]表9.紫杉醇和卡铂的治疗方案[1315][1316]auc＝浓度-时间曲线下面积；iv＝静脉内；q3w＝每3周。[1317]队列c-阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂或顺铂加依托泊苷[1318]在每个21天周期的第1天，按以下次序向所有符合条件的患者施用研究药物输注：[1319]诱导：阿特珠单抗＞替瑞利尤单抗＞顺铂或卡铂＞依托泊苷[1320]在诱导期后，患者按以下施用次序开始维持疗法：[1321]维持：阿特珠单抗＞替瑞利尤单抗[1322]表10列出了针对诱导期内卡铂或顺铂和依托泊苷治疗施用的建议输液时间。[1323]表10.卡铂或顺铂和依托泊苷的治疗方案[1324][1325]iv＝静脉内；q3w＝每3周。[1326]顺铂[1327]表11中示出不同队列中顺铂的施用指南。[1328]表11.顺铂施用时机和指南[1329][1330][1331]iv＝静脉内[1332]备注：患者在接受顺铂之前和之后必须接受足够的止吐治疗和适当的水化。进一步的细节请参阅当地临床实践指南。[1333]卡铂[1334]表12中示出不同队列中顺铂的施用指南。[1335]表12.卡铂施用时机和指南[1336][1337]auc＝时间-浓度曲线下面积；iv＝静脉内[1338]备注：根据当地实践指南，卡铂施用时应给予标准止吐剂，使用calvert公式计算auc5或6的卡铂剂量(calvert等人，j.clin.oncol.1989，7：1748-56)：[1339]出于本研究的目的，gfr视为等同于计算的肌酸酐清除率(crcl)。根据机构指南或cockcroft和gault(1976)中描述的方法，使用以下公式来计算crcl：[1340][1341]其中：crcl＝肌酐清除率(ml/min)[1342]年龄＝以年为单位的患者年龄[1343]wt＝以kg为单位的患者体重[1344]scr＝血清肌酐(mg/dl)[1345]对于血清肌酐水平异常低的患者，可以通过使用最小肌酐水平0.8mg/dl来估计gfr或将估计的gfr封顶为125ml/min。[1346]如果通过同位素稀释质谱法基于血清肌酐测量值估计患者的gfr，美国fda建议医生考虑限制卡铂的剂量以达到所期望的暴露(auc)，从而避免因过量服用而导致的潜在毒性。基于卡铂标签中描述的calvert公式，最大剂量可如下计算：[1347]卡铂最大剂量(mg)＝目标auc(mg·min/ml)×(gfr 25ml/min)。[1348]对于肾功能正常的患者，最大剂量基于gfr估计值，该估计值封顶为150ml/min。不应使用更高的估计的gfr值。[1349]对于目标auc＝6，最大剂量为6×150＝900mg。[1350]对于目标auc＝5，最大剂量为5×150＝750mg。[1351]对于目标auc＝4，最大剂量为4×150＝600mg。[1352]培美曲塞[1353]表13中示出队列a中培美曲塞的施用指南。[1354]表13.培美曲塞施用时机和指南[1355][1356]iv＝静脉内[1357]施用的预防性用药剂量依从处方信息。所有符合培美曲塞疗法条件的患者应在培美曲塞施用前至少5天、施用当天和施用后至少2天避免服用具有长消除半衰期的非甾体抗炎药。[1358]紫杉醇[1359]表14中示出队列b中紫杉醇的施用指南。[1360]表14.紫杉醇施用时机和指南[1361][1362]iv＝静脉内[1363]亚洲种族/民族的患者的紫杉醇起始剂量较低，为175mg/m2iv，历经3小时。紫杉醇的较低起始剂量是基于亚洲国家患者的血液学毒性总体发生率高于非亚洲国家的患者，正如在肺癌临床试验的内部安全性审查中所观察到的。正如本研究中所使用的，亚洲种族/民族是指一个泛民族/种族群体，包括生活在或祖先起源于东亚、东南亚或南亚的不同人群。该术语在特定患者中的适用性由治疗研究人员酌情决定，并应基于患者的临床特征和原籍国。[1364]依托泊苷[1365]表15中示出队列c中依托泊苷的施用指南。[1366]表15.依托泊苷施用时机和指南[1367][1368]iv＝静脉内[1369]实施例2.一项关于阿特珠单抗和化学疗法与替瑞利尤单抗组合的ib/ii期、开放标签、随机研究[1370]本研究评估阿特珠单抗和化学疗法(纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇(nab-紫杉醇)和吉西他滨)与替瑞利尤单抗组合在不曾接受针对转移性胰腺导管腺癌(pdac)的先前全身性疗法的患者中的疗效、安全性和药代动力学。本研究评估了基于免疫疗法的治疗组合在患有转移性pdac的患者中的疗效、安全性和药代动力学。[1371]a.研究设计[1372]将队列1中的患者随机分配到对照组(化学疗法)或由阿特珠单抗和化学疗法与替瑞利尤单抗组合组成的实验臂。实验臂的入组分两期进行：初步期和扩展期。在初步期，大约有20名患者入组。暂停随机化以允许对最少6名患者进行安全性评估。安全性评估基于来自最少6名患者的安全性数据，这些患者已接受治疗的至少一个剂量(即给定组合的每种药剂的一个剂量)并在至少一个完整治疗周期内完成了安全性随访评定。如果确定该组合足够安全，则再恢复该臂的入组。如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期可将大约25名的额外患者纳入该臂中。可以纳入额外患者以确保治疗臂之间在人口统计学和基线特征方面的平衡，包括潜在的预测性生物标志物，以进行进一步的亚组分析。[1373]将患者随机分配到治疗臂，且随机化比率取决于开放入组的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的入组以等待初步期的结果分析)，其中规定划拨到对照臂的可能性不超过35％。[1374]本研究的结束定义为当最后一名患者完成最后一次访视(lplv)之日，包括通过电话或在诊所进行的生存随访。研究的总长度(从第一名患者的筛选到研究的结束)将在大约3至5年。[1375]表16概述了活动时间表。[1376]表16.活动时间表[1377][1378][1379]ada＝抗药抗体；atezo chemo tira＝阿特珠单抗加化学疗法(nab-紫杉醇和吉西他滨)加替瑞利尤单抗；cit＝癌症免疫疗法；ct＝计算机断层扫描；discon.＝终止；ecog＝东部肿瘤协作组；ecrf＝电子病例报告表；hbv＝乙型肝炎病毒；nab-紫杉醇＝纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇；pk＝药代动力学；rbr＝研究生物样品库；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版；t3＝三碘甲状腺原氨酸；t4＝甲状腺素；treat.＝治疗；tsh＝促甲状腺激素。[1380]在治疗日，除非另有说明，所有评定均应在给药前进行。[1381]a如果因节假日、假期或其他情况而无法访视，如果已获得医学监察员同意，则可以在指定窗口之外进行访视。[1382]b建议不迟于随机化后7天启动治疗。[1383]c患者在研究治疗的最后一次给药后不超过30天返回诊所进行治疗终止访视。确认疾病进展时的访视可用作治疗终止访视。然后患者进行随访评定。[1384]d生命体征包括呼吸率、脉搏率、患者处于坐姿时的收缩压和舒张压、脉搏血氧饱和度和体温。将新的或恶化的临床上显著的异常记录在不良事件ecrf上。对于阿特珠单抗的第一次输液，应在输液前60分钟内测量生命体征，如果有临床指征，则应在输液期间每15(±5)分钟和输液后30(±10)分钟测量生命体征。对于后续输液，应在输液前60分钟内测量生命体征，如果有临床指征或在先前输液期间出现症状，则应在输液期间和输液后30(±10)分钟测量生命体征。对于替瑞利尤单抗的第一次输液，应在输液前60分钟内测量生命体征，并且在输液期间每15(±5)分钟和输液后每30(±10)分钟测量生命体征。对于替瑞利尤单抗的后续输液，应在输液前60分钟内测量生命体征，如果有临床指征或在先前输液期间出现症状，则应在输液期间和输液后15(±10)分钟测量生命体征。[1385]e全面的体格检查包括评估头、眼、耳、鼻和喉，以及心血管、皮肤、肌肉骨骼、呼吸、胃肠道、泌尿生殖系统和神经系统。将新的或恶化的临床上显著的异常记录在不良事件ecrf上。[1386]f在指定时间点进行有限的、针对症状的检查，并在其他时间点根据临床指征进行。将新的或恶化的临床上显著的异常记录在不良事件ecrf上。[1387]g建议患者在记录ecg之前以仰卧位休息至少10分钟。[1388]h血液学包括wbc计数、rbc计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数和分类计数(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、其他细胞)。[1389]i实验室测试必须在第1周期第1天之前的96小时内以及在治疗期间指定的后续访视之前的24小时内进行。[1390]j如果筛选实验室评定是在第1周期第1天之前的96小时内进行的，则无需重复。[1391]k化学成分(血清或血浆)包括碳酸氢盐或总二氧化碳(如果被认为是该地区的标准护理)、钠、钾、镁、氯化物、葡萄糖、bun或尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白、磷、钙、总胆红素、alp、alt和ast。[1392]ltsh、游离t3(或未进行游离t3的部位的总t3)和游离t4在筛选时和第1周期的第1天以及之后的每三个周期(即第4、7、10等周期)评定。[1393]m在筛选时定量hbvdna呈阳性的患者(根据合格标准必须＜500iu/ml)在每三个周期(即第3、6、9等周期)的第1天、在治疗终止时(±7天)以及在治疗终止后3、6、9和12个月(在每个时间点，±14天)进行额外的hbvdna测试。研究治疗和程序可以在处理hbvdna的同时进行，但研究人员应在获得结果后立刻对其进行审查。如果hbvdna升高至＜500iu/ml，则在继续研究治疗之前需要咨询医学监察员，并建议咨询乙型肝炎专业的肝病专家或胃肠病专家。[1394]n所有有生育能力的女性在治疗期间的指定访视时以及在研究治疗的最后一次给药后的3个月和6个月时都进行了尿液或血清妊娠测试。如果尿液妊娠测试呈阳性，则必须通过血清妊娠测试确认。[1395]o包括ph、比重、葡萄糖、蛋白质、酮和血液；试纸条允许。[1396]p自身抗体分析包括抗核抗体、抗双链dna、循环抗中性粒细胞胞浆抗体和核周抗中性粒细胞胞浆抗体。[1397]q对于发展出提示自身免疫性疾病(例如，红斑狼疮)的体征或症状的患者，应重复进行自身抗体分析。[1398]r不适用于未获批准进行rbr采样的站点。仅对在参与地点提供书面知情同意以参与的患者进行。[1399]s如果研究人员认为临床可行，患者在由研究人员确定的不可接受的毒性或临床益处丧失时进行肿瘤活检样品收集。活检应在确定不可接受的毒性或丧失临床益处后40天内进行，或在下一次抗癌治疗之前进行，以较早者为准。此外，在扩展期入组的患者在治疗启动后4周(±7天)(如果认为临床可行)接受肿瘤活检样品收集，除非已经从最少15名用相同cit组合治疗的患者收集了治疗期间组织样品并且确定这些组织样品是可评估的。[1400]t同意任选活检的患者在治疗启动后4周(±7天)进行肿瘤活检样品收集，如果认为临床可行(不适用于在扩展期入组且已经进行治疗期间活检的患者)，并且可能根据研究人员的判断，在任何其他时间进行额外的治疗期间活检。[1401]u患者在基线时、在治疗启动后的前48周内每6周(±1周)以及在之后每12周(±2周)进行肿瘤评定，无论剂量延迟如何，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展，但在影像学疾病进展后继续治疗的患者除外；此类患者每6周(±1周)进行肿瘤评定，直至研究人员确定丧失临床益处。因此，对于因疾病进展以外的原因停止治疗的患者，即使他们开始新的非方案指定的抗癌治疗，肿瘤评定仍应按计划继续进行。[1402]v在基线时鉴定的所有可测量和/或可评估的病灶应根据上述肿瘤评定时间表在后续每次肿瘤评估中重新评定(见脚注″t″)。后续肿瘤评定应使用在筛选时用来评定疾病部位的相同放射学过程(例如，与ct扫描相同的造影剂方案)。[1403]w包括患者使用除方案规定的研究治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究治疗启动前10天直到治疗终止访视。[1404]x研究治疗启动后，报告所有不良事件均，直到研究治疗的最后一次给药后30天或直到启动新的全身性抗癌疗法，以先发生者为准，且继续报告危重不良事件和特别关注的不良事件，直到研究治疗药物的最后一次给药后135天或直到开始新的全身性抗癌治疗，以先发生者为准。在此期间之后，应报告所有死亡，无论原因如何。研究人员应对每个不良事件进行随访，直到事件已消退到基线级或更出色、事件被研究人员评估为稳定、患者失访或患者撤回同意。应尽一切努力跟踪被认为与研究治疗或试验相关程序有关的所有危重不良事件，直到可以报告最终结果。[1405]y阿特珠单抗在每个28天周期的第1和15天通过iv输液以840mg的固定剂量施用。阿特珠单抗的初始剂量历经60(±15)分钟递送。如果先前输液被耐受而没有与输液相关的不良事件，则后续输液历经30(±10)分钟递送，如果患者在先前输液中经历了与输液相关的不良事件，则后续输液历经60(±15)分钟递送。[1406]z继续治疗，直到由研究人员确定出现不可接受的毒性或临床益处丧失。[1407]aa替瑞利尤单抗在每个28天周期的第1和15天通过iv输液以420mg的固定剂量施用。替瑞利尤单抗抗的初始剂量历经60(±10)分钟递送。如果先前输液被耐受而没有与输液相关的不良事件，则后续输液历经30(±10)分钟递送，如果患者在先前输液中经历了与输液相关的不良事件，则后续输液历经60(±10)分钟递送。在第1周期的第1天，替瑞利尤单抗在完成阿特珠单抗输液后60分钟施用。如果先前阿特珠单抗输液被耐受而没有irr，则后续输液之间的间隔为30分钟；如果患者在先前阿特珠单抗输液中经历irr，则间隔60分钟。[1408]bb在第1、8和15天，患者接受nab-紫杉醇125mg/m2，通过iv输液历经30(±5)分钟施用，然后是吉西他滨1000mg/m2，通过iv输液历经30(±5)分钟施用。在第1周期的第1天，nab-紫杉醇在完成替瑞利尤单抗输液后60分钟施用，以便在替瑞利尤单抗施用后进行观察。如果先前替瑞利尤单抗输液被耐受而没有irr，则后续输液之间的间隔为30分钟；如果患者在先前替瑞利尤单抗输液中经历irr，则间隔60分钟。[1409]cc治疗终止后，大约每3个月经由打电话、患者病历和/或门诊访视收集关于生存随访和新抗癌疗法(包括靶向疗法和免疫疗法)的信息，直至死亡(除非患者退出同意或研究终结)。如果患者请求退出随访，该请求必须记录在源文件中并由研究人员签名。如果患者退出研究，研究工作人员可以使用公共信息源(例如，户籍记录)仅获取关于生存状态的信息。[1410]评定和监测[1411]在整个研究过程中密切监测所有患者的不良事件，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版(ncictcaev4.0)对不良事件进行分级。患者在前48周内每6周(从第1周期的第1天)进行肿瘤评定，然后每6或12周进行肿瘤评定。应答由研究人员使用recistv1.1评估。基于研究人员评定的个体病灶数据以编程方式确定按照修改后的基于免疫的治疗剂(irecist)的recistv1.1的应答。如果在实验臂中证明了临床活动性，则可以提交该臂的肿瘤评定扫描以供独立审查机构进行评估。[1412]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，例如，通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以在获得医学监察员批准后提交存档肿瘤组织，前提是该组织是在入组前3个月内获得的，并且患者自活检时起不曾接受任何抗癌疗法。如果研究人员认为在临床上可行，则收集因不可接受的毒性、根据recistv1.1的疾病进展或研究人员确定的临床益处丧失而终止第1阶段的患者的肿瘤组织。对于在扩展期入组实验臂的患者，在第1阶段治疗启动后4周(如果临床可行)收集治疗期间肿瘤组织样品，除非已经从最少15名用相同cit组合治疗的收集了治疗期间组织样品并确定这些组织样品是可评估的。这些样品用于生物标志物研究(参见生物标志物评定的基本原理)。[1413]为了表征阿特珠单抗和其他治疗剂的药代动力学(pk)特性和/或免疫原性，在研究治疗施用之前和期间的不同时间点收集血液样品(表17)。在审查实时安全性数据和可用的pk数据的基础上，可以修改治疗方案。[1414]表17.药代动力学、免疫原性和生物标志物样品的时间表[1415][1416][1417][1418]ada＝抗药抗体；atezo chemo tira＝阿特珠单抗加化学疗法(nab-紫杉醇和吉西他滨)加替瑞利尤单抗；nab-紫杉醇＝纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇；pbmc＝外周血单核细胞；pk＝药代动力学。[1419]备注：基于新出现的安全性或疗效数据，pk和ada样品的数量可能会减少，或者样品收集可能会完全停止。此外，如果没有必要，可能不会分析收集的样品。基于新出现的生物标志物数据，生物标志物样品的数量可能会减少，或者样品收集可能会完全停止。[1420]实验室、生物标志物和其他生物样品[1421]探索性生物标志物研究包括但不限于，分析与肿瘤免疫生物学相关的基因或基因特征、pd-l1、与t细胞激活相关的细胞因子、t细胞受体库、癌胚抗原或免疫细胞及其亚群的密度、定位和活化状态，并且可能涉及dna或rna提取、体细胞突变分析和ngs(包括wes)的使用。[1422]将用于以下实验室测试的样品送到研究站点的当地实验室进行分析：[1423]·血液学：wbc计数、rbc计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数和分类计数(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、其他细胞)[1424]·化学成分分(血清或血浆)：cpk、碳酸氢盐或二氧化碳(如果被认为是该地区的标准护理)、钠、钾、镁、氯化物、葡萄糖、bun或尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白、磷、钙、总胆红素、alp、alt和ast[1425]·凝血：inr和aptt[1426]·甲状腺功能测试：促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸(t3)(或未进行游离t3的部位的总t3)和游离甲状腺素(也称为t4)[1427]·铁蛋白和γ-谷氨酰转移酶[1428]·hiv血清学，除非当地法规不允许[1429]·hav血清学：havigm[1430]·hbv血清学：hbsag、总hbcab和(如果hbsag测试为阴性而总hbcab测试为阳性)hbvdna[1431]如果患者在筛查时hbsag检测呈阴性且总hbcab检测呈阳性，则还必须进行hbvdna检测以确定患者是否感染了hbv。[1432]·hcv血清学：hcv抗体和(如果hcv抗体测试呈阳性)hcvrna[1433]如果患者在筛选时hcv抗体测试呈阳性，则还必须进行hcvrna测试以确定患者是否具有活动性hcv感染。[1434]·hev血清学：hevigm[1435]·c反应蛋白[1436]·ldh[1437]·ca19-9[1438]·ebv血清学：[1439]-ebvvcaigm[1440]-ebvvcaigg或ebnaigg[1441]-ebvpcr(仅在有临床指征时)[1442]·妊娠测试[1443]所有有生育能力的妇女在第1阶段筛选时都进行了血清妊娠测试。在指定的后续访视中进行尿液或血清妊娠测试。如果尿液妊娠测试呈阳性，则必须通过血清妊娠测试确认。[1444]如果女性处于月经初潮，未达到绝经后状态(连续≥12个月的闭经，没有更年期以外的确定原因)，并且未经过手术绝育(去除卵巢和/或子宫)，则视为具有生育能力。[1445]·尿液分析(ph、比重、葡萄糖、蛋白质、酮和血液)[1446]试纸条尿液分析是允许的。然而，如果含有贝伐单抗的臂开放入组，则在筛选时试纸条尿液分析中蛋白质≥2 的患者必须进行24小时尿液收集以进行蛋白质分析。[1447]将用于以下实验室测试的样品送到中心实验室或研究站点的当地实验室进行分析：[1448]·可溶性cd25[1449]将以下样品送到一个或几个中心实验室或赞助者处进行分析：[1450]·用于分析自身抗体的血清样品：抗核抗体、抗双链dna、循环抗中性粒细胞胞浆抗体和核周抗中性粒细胞胞浆抗体[1451]·用于通过使用经过验证的测定法进行pk分析的血浆或血清样品[1452]·用于通过使用经过验证的测定法进行免疫原性分析的血浆或血清样品[1453]·用于生物标志物探索性研究的血浆、血清和外周血单核细胞(pbmc)样品[1454]·用于确定pd-l1表达和生物标志物的探索性研究的在基线收集的肿瘤组织样品[1455]从所有患者收集来自原发性病灶或转移性病灶的基线肿瘤组织样品，优选通过在进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以在获得医学监察员批准后提交存档肿瘤组织，前提是该组织是从在入组前3个月内进行的活检获得的，并且患者自活检时起不曾接受任何抗癌疗法。[1456]石蜡块中的代表性ffpe肿瘤标本(优选)或至少16张含有未染色、新切割的连续切片的载玻片必须连同相关病理报告一起提交。如果只有10至15张载玻片可用，则在获得医学监察员批准后，患者可能仍符合参加研究的条件。[1457]基于总的和活的肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好的质量。样品必须含有最少50个活的肿瘤细胞，无论针规或取回方法如何，这些细胞都可以保留细胞环境和组织架构。经由切除、芯针活检(至少三个芯，18号针或更大[优选16号针]，包埋入单个石蜡块)或切除、切开、打孔或钳夹活检收集的样品是可接受的。细针抽吸(定义为不保留组织架构并产生细胞悬液和/或涂片的样品)、刷洗、来自胸腔积液的细胞沉淀和灌洗样品是不可接受的。已脱钙的来自骨转移灶的肿瘤组织是不可接受的。[1458]剩余的存档肿瘤组织块按要求或在研究数据库最终关闭18个月后返回站点，以先到者为准。[1459]·在扩展期入组实验臂的患者：在治疗启动后4周(±7天)收集肿瘤组织样品(如果研究人员认为临床上可行)，用于生物标志物的探索性研究[1460]如果已经从最少15名用相同cit组合治疗的患者收集了治疗期间组织样品并确定这些组织样品是可评估的，则不收集样品。[1461]优选通过切除、芯针活检(优选至少三个芯)或切除、切开、打孔或钳夹活检收集的样品。[1462]·在不可接受的毒性、根据recistv1.1的疾病进展或研究人员确定的临床益处丧失时收集的肿瘤组织样品，如果研究人员认为临床可行，用于生物标志物的探索性研究[1463]活检应在确定不可接受的毒性、疾病进展或丧失临床益处后40天内进行，或在下一次抗癌治疗之前进行，以较早者为准。优选通过切除、芯针活检(优选至少三个芯)或切除、切开、打孔或钳夹活检收集的样品。[1464]阿特珠单抗剂量和时间表[1465]阿特珠单抗以每两周一次(q2w)840mg的固定剂量施用(在每个28天周期的第1天和第15天，840mg)。[1466]替瑞利尤单抗剂量和时间表[1467]替瑞利尤单抗以q2w420mg的固定剂量施用(在每个28天周期的第1天和第15天，420mg)。预计在420mgq2w的剂量之后的平均浓度等效于每三周一次(q3w)600mg的平均浓度。基于来自研究go30103的可用药代动力学(pk)、疗效和安全性数据，选择600mgivq3w的固定替瑞利尤单抗的剂量，在该研究中，患者接受单药替瑞利尤单抗或替瑞利尤单抗加阿特珠单抗。未达到mtd，并且在使用替瑞利尤单抗单一疗法或使用2至1200mgq3w的剂量的替瑞利尤单抗与阿特珠单抗1200mgq3w组合时未观察到dlt。此外，在接受替瑞利尤单抗(2至600mgq3w的剂量)与阿特珠单抗组合的145名可评估患者中，在3名患者中观察到了针对替瑞利尤单抗的抗药物抗体(ada)的产生。从30mgq3w的剂量的替瑞利尤单抗开始，观察到外周tigit受体在cd4 、cd8 和nk细胞上的完全占据，并且在所有较高剂量下保持持续。当与阿特珠单抗1200mgq3w组合给予时，在30至600mgq3w的替瑞利尤单抗的剂量下观察到抗肿瘤活性(影像学部分缓解)。[1468]剂量和施用[1469]患者接受如概述的治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。[1470]参与者按照表18中概述的说明在每个28天周期的第1和15天接受阿特珠单抗840mgiv输液。[1471]参与者按照表19中概述的说明在每个28天周期的第1和15天接受替瑞利尤单抗420mgiv输液。在第1周期的第1天，替瑞利尤单抗在完成阿特珠单抗输液后60分钟施用。如果先前阿特珠单抗输液不使用预防性用药而给予且被耐受而没有输液相关反应(irr)，则后续输液之间的间隔为30分钟，或如果患者在先前阿特珠单抗输液中经历irr，则间隔60分钟。[1472]参与者在每个28天周期的第1、8和15天接受nab-紫杉醇125mg/m2iv输液，通过iv输液历经30(±5)分钟施用，然后是吉西他滨1000mg/m2，通过iv输液历经30(±10)分钟施用。在第1周期的第1天，nab-紫杉醇在完成替瑞利尤单抗输液后60分钟施用。如果先前替瑞利尤单抗输液被耐受而没有irr，则后续输液之间的间隔为30分钟；如果患者在先前替瑞利尤单抗输液中经历irr，则间隔60分钟。[1473]表18.第一次和后续阿特珠单抗输液的施用[1474][1475]表19.第一次和后续替瑞利尤单抗输液的施用[1476][1477]剂量调整[1478]在本研究中，阿特珠单抗或替瑞利尤单抗没有剂量调整。对于药物相关毒性的管理，nab-紫杉醇的剂量可以减少25mg/m2(一个剂量水平)，最多两次，吉西他滨的剂量可以减少200mg/m2(一个剂量水平)，最多两次，如表20中所概述。[1479]如果在两次剂量减少后需要进一步减少nab-紫杉醇和/或吉西他滨的剂量，则停用该药物(或两种药物，如果适用)，但患者可以根据研究人员的判断继续其他研究治疗。剂量减少后，在后续施用过程中，研究人员可以酌情增加剂量。[1480]表20.nab-紫杉醇和吉西他滨的推荐剂量减少[1481]初始剂量第一次剂量减少第二次剂量减少nab-紫杉醇125mg/m2100mg/m275mg/m2吉西他滨1000mg/m2800mg/m2600mg/m2[1482]伴随疗法[1483]伴随疗法包括患者使用除方案规定的研究治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究治疗启动前10天到治疗终止访视。[1484]允许患者在研究期间使用以下疗法：[1485]·集落刺激因子(csf)诸如粒细胞集落刺激因子(g-csf)和红细胞生成刺激剂(esa)，根据当地实践/机构指南或美国临床肿瘤学会造血csf指南(smith等人2006)和美国血液学会/美国临床肿瘤学会esa指南(rizzo等人2010)[1486]支持在接受每周化学疗法(即，nab-紫杉醇)的患者中使用长效(聚乙二醇化)形式的g-csf的证据有限。因此，研究人员应考虑优先使用g-csf的常规制剂。[1487]·口服避孕药[1488]·激素替代疗法[1489]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[1490]·灭活流感疫苗[1491]·在研究治疗启动后施用醋酸甲地孕酮作为食欲刺激剂[1492]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[1493]·施用吸入糖皮质激素用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[1494]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[1495]·使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的激素疗法用于前列腺癌[1496]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[1497]姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间应停止用nab-紫杉醇和吉西他滨治疗。姑息性放射疗法期间可继续用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗。[1498]·对脑部的放射疗法概述如下：[1499]其颅外肿瘤负荷稳定或对研究治疗有应答且后续发现具有三个或更少脑转移灶的患者可以接受脑部放射疗法(立体定向放射外壳或全脑放疗)，前提是满足以下所有标准：[1500]-患者在完成cns定向疗法后没有进展或出血的证据。[1501]-患者没有对于作为cns疾病疗法的皮质类固醇的持续需求。[1502]在放射疗法完成后需要进行皮质类固醇疗法超过7天的患者必须终止研究治疗。[1503]-如果需要，抗惊厥疗法以稳定剂量施用。[1504]根据研究人员的判断，抗组胺剂、解热剂和/或镇痛剂的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输注施用。[1505]一般来讲，根据当地的标准做法，研究人员应根据临床指征使用支持性疗法来管理患者的护理。经历输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效用药进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[1506]入选标准[1507]患者符合以下标准：[1508]·签署知情同意书时年龄为≥18岁[1509]·ecog体能状态为0或1[1510]·组织学或细胞学证实的转移性pdac[1511]转移性pdac的明确诊断是通过在临床和影像学数据的背景下评估组织病理学数据来做出的。[1512]患有内分泌或腺泡胰腺癌的患者不符合参加研究的条件。[1513]·未进行针对pdac的先前全身性治疗[1514]·预期寿命≥3个月，如由研究人员所确定[1515]·代表性的肿瘤标本的可用性，该标本适用于经由中心测试确定pd-l1和/或其他生物标志物状态[1516]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以在获得医学监察员批准后提交存档肿瘤组织，前提是该组织是从在入组前3个月内进行的活检获得的，并且患者自活检时起不曾接受任何抗癌疗法。[1517]石蜡块中的代表性福尔马林固定石蜡包埋肿瘤标本(优选)或至少16张含有未染色、新切割的连续切片的载玻片必须在研究入组前连同相关病理报告一起提交。如果只有10至15张载玻片可用，则在获得医学监察员批准后，患者可能仍符合参加研究的条件。[1518]·签署知情同意书[1519]·根据研究人员的判断，依从研究方案的能力[1520]·根据recistv1.1的可测量的疾病(至少一个靶病灶)[1521]只有在放射后该部位明确记录了疾病进展时，才能将先前辐射过的病灶视为可测量的疾病。[1522]·适当的血液和终末器官功能，通过在研究治疗启动前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[1523]-anc≥1.5x109/l(1500/μl)，在筛选实验室测试前的14天内无粒细胞集落刺激因子支持[1524]-wbc计数≥2.5x109/l(2500/μl)[1525]-淋巴细胞计数≥0.5x109/l(500/μl)[1526]-血小板计数≥100x109/l(100,000/μl)，在筛选实验室测试前的7天内无输血[1527]-血红蛋白≥90g/l(9.0g/dl)[1528]在与医学监察员讨论后，可以对患者输血以满足该标准。[1529]-ast、alt和alp≤2.5x正常值上限(uln)，但以下情况除外：[1530]记录有肝转移的患者：ast和alt≤5xuln[1531]记录有肝或骨转移的患者：alp≤5xuln[1532]-血清胆红素≤1.5xuln，但以下情况除外：[1533]患有已知吉尔伯特病的患者：血清胆红素水平≤3xuln[1534]-肌酐清除率≥50ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)[1535]-血清白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)[1536]-对于未接受抗凝治疗的患者：inr或aptt≤1.5xuln[1537]·对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂方案[1538]·活检可及的肿瘤[1539]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子[1540]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子[1541]安全性[1542]采取措施确保参与本研究的患者的安全性，包括使用严格的入选和排除标准以及在研究期间对患者进行密切监测。研究治疗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。如所述报告不良事件。[1543]逐字记录的不良事件术语映射到监管活动医学词典词库术语，并且根据ncictcaev4.0对不良事件严重程度进行分级。[1544]通过汇总不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征和ecg的变化以及对研究药物的暴露来评定安全性。在每个阶段内按治疗臂汇总联合治疗的暴露和安全性随访的长度。[1545]汇总了在治疗启动后发生的治疗中出现的不良事件。对于每名患者，在总结中使用每个不良事件的最大报告严重程度按严重程度等级。所有治疗中出现的不良事件、危重不良事件、导致退出研究治疗的不良事件、3级不良事件、死亡和死亡原因均按映射术语、适当的同义词水平和ncictcae严重程度等级列出和汇总。相关实验室、生命体征(脉搏率、呼吸率、血压、脉搏血氧饱和度和体温)和ecg数据按时间显示，并在适当处标明等级。此外，使用选定实验室测试的转置表来汇总基线和最大基线后严重程度等级。汇总了生命体征和ecg的变化。[1546]阿特珠单抗与诸如以下风险相关：irr和免疫介导的肝炎、肺炎、结肠炎、胰腺炎、糖尿病、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、格林-巴利综合征、肌无力综合征或重症肌无力、脑膜脑炎、心肌炎、肾炎和肌炎。免疫介导的反应可能涉及任何器官系统，并可能导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和巨噬细胞活化综合征(被认为是阿特珠单抗的潜在风险)。[1547]以下是使用nab-紫杉醇时在患有pdac的患者中观察到的最常见的不良事件：中性粒细胞减少、疲劳、周围神经病、恶心、脱发、周围水肿、腹泻、发热、呕吐、食欲下降、皮疹和脱水。还观察到以下不良事件：骨髓抑制(主要是中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症)、颅神经麻痹、过敏反应、肺炎、肌痛、关节痛、心脏毒性(心肌疾病、心力衰竭、心绞痛、心动过速、室性心律失常)、囊样黄斑水肿、stevens-johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症、败血症、输液部位反应/外渗、肝毒性(药源性肝损伤)、急性肾功能衰竭、溶血性尿毒症综合征和药源性红斑狼疮。[1548]使用吉西他滨时最常见的不良事件为恶心/呕吐、贫血、肝转氨酶升高、中性粒细胞减少、alp增加、蛋白尿、发烧、血尿、皮疹、血小板减少、呼吸困难和外周水肿。[1549]irr为替瑞利尤单抗的已确定风险。虽然替瑞利尤单抗的临床评估有限且并非所有风险都是已知的，但作为tigit的拮抗剂，替瑞利尤单抗有望增强t细胞和nk细胞增殖、生存和功能。因此，替瑞利尤单抗可能会增加自身免疫性炎症(也称为免疫介导的不良事件)的风险。此外，由于替瑞利尤单抗具有完整的fc效应子功能，因此通过抗体依赖性细胞毒性(adcc)引起的淋巴细胞减少是一种理论上的风险。[1550]由于替瑞利尤单抗是一种治疗性单克隆抗体并靶向免疫细胞，因此可能会发生与过敏反应、靶介导的细胞因子释放和/或紧急ada相关的irr。此类反应的临床体征和症状可能包括寒战、发冷、喘息、瘙痒、潮红、皮疹、低血压、低氧血症和发烧。在用单独的或与阿特珠单抗组合的替瑞利尤单抗治疗的患者中报告了irr。大多数事件为轻度至中度且可控的。[1551]为了尽量减少irr的风险和后遗症，替瑞利尤单抗的初始剂量历经60分钟施用，然后是60分钟的观察期。如果前一次输液耐受性良好，则可以缩短后续输液和观察时间。替瑞利尤单抗的所有输液均在适当的医疗环境中施用。[1552]非临床模型已表明tigit信号传导中断在自身免疫性中的作用。在敲除模型(tigit-/-)中，tigit信号传导的丢失导致过度增殖的t细胞应答和实验性自身免疫性脑炎(eae)的恶化。用次优剂量的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽对tigit-/-和野生型b6小鼠进行免疫以诱导eae。与野生型b6小鼠相比，大多数tigit-/-小鼠发展出严重的eae(joller等人2011)。[1553]旨在增强抗肿瘤t细胞应答的治疗剂的临床经验已证明，自身免疫性炎性病症的发展是一种普遍风险，并因此可能被认为是替瑞利尤单抗的潜在风险。几乎针对所有器官系统描述了此类免疫介导的不良事件，包括但不限于，结肠炎、肝炎、肺炎、内分泌病、眼毒性、胰腺毒性、神经毒性、心肌炎、肾炎、肌炎和皮疹。[1554]将有自身免疫性疾病病史的患者排除在本研究之外。此外，将具有与先前免疫疗法相关的严重免疫介导的不良事件或在先前免疫疗法终止后未消退至基线的不良事件病史的患者排除在本研究之外。[1555]在这项研究中，认为指定的免疫介导的不良事件是特别关注的不良事件，并相应地捕获该不良事件。[1556]鉴于替瑞利尤单抗的igg1骨架具有完整的fc效应子功能，adcc介导的淋巴细胞计数减少是一种潜在风险。然而，在食蟹猴的重复给药毒性研究中，总体淋巴细胞计数没有出现与替瑞利尤单抗相关的下降。[1557]在实体瘤的i期研究(研究go30103)中，在用单独的或与阿特珠单抗组合的替瑞利尤单抗治疗的患者中观察到瞬时淋巴细胞计数减少而没有临床后遗症。因为这一替瑞利尤单抗诱导淋巴细胞减少的潜在风险，将淋巴细胞计数＜0.5x109/l(500/μl)的患者排除在该研究之外。在整个研究过程中监测全血计数。[1558]以下不良事件是与阿特珠单抗、nab-紫杉醇、吉西他滨和替瑞利尤单抗组合使用相关的潜在重叠毒性：免疫介导的毒性，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞活化综合征等；胃肠道毒性；血液学毒性；和皮肤学毒性。[1559]在每个周期的第1天，要求患者具有≥1.5×109/l(1500/μl)的anc和≥100×109/l(100,000/μl)的血小板计数，以接受用nab-紫杉醇和吉西他滨治疗。[1560]由于毒性的治疗中断[1561]在经历被认为与研究治疗相关的毒性的患者中，可能会暂时停用阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗。如果启动皮质类固醇治疗毒性，则必须在≥1个月内逐渐减量至等效于≤10mg/天口服泼尼松或等效剂量，然后才能恢复用药。如果阿特珠单抗或替瑞利尤单抗停药＞12周，患者终止使用该药物。然而，该药物可能会停药＞12周，以便患者在恢复治疗前逐渐减少皮质类固醇的用量。如果医学监察员同意患者可能获得临床益处，则可在停用＞12周后恢复使用阿特珠单抗或替瑞利尤单抗。[1562]基于现有的作用机制特征，替瑞利尤单抗可能引起与阿特珠单抗相似但独立于阿特珠单抗的不良事件。替瑞利尤单抗还可能加剧与阿特珠单抗相关的不良事件的频率或严重程度，或者可能具有与阿特珠单抗不重叠的毒性。由于这些情况在临床环境中可能无法彼此区分，免疫介导的不良事件通常应归因于两种药剂，并且应将应答免疫介导的不良事件的剂量中断或治疗终止应用于替瑞利尤单抗和阿特珠单抗两者。[1563]在经历被认为与研究治疗相关的毒性的患者中，可能会暂时停用nab-紫杉醇和/或吉西他滨治疗。如果由于毒性而停用nab-紫杉醇或吉西他滨＞56天，则应终止使用两种化疗药物。然而，如果医学监察员同意患者可能获得临床益处，则可在停用＞56天后恢复使用nab-紫杉醇或吉西他滨。[1564]如果终止使用阿特珠单抗，也应终止使用替瑞利尤单抗，但如果患者可能获得临床益处，则可继续使用nab-紫杉醇和吉西他滨，如由研究人员所确定。如果终止使用nab-紫杉醇、吉西他滨或替瑞利尤单抗，但如果研究人员确定患者可能获得临床益处，则可以继续使用其他药物，如由研究人员所确定。[1565]统计[1566]最终研究分析基于通过研究终止收集的患者数据。如果没有另外指定，则疗效分析基于疗效可评估群体，定义为所有患者在他们的分配的治疗方案中接受每种药物的至少一个剂量，并且安全性分析基于安全性可评估群体，定义为所有接受任何量的研究治疗的患者。[1567]按样品体量对数据进行描述和汇总。通过均值、标准偏差、中位数和范围汇总连续变量。通过使用计数和百分比来汇总分类变量。如果样品体量较小，则使用列表代替表格。[1568]本研究并非旨在为假设测试做出明确的功效和i类错误考虑。相反，本研究旨在获得基于免疫疗法的治疗组合在向患有转移性pdac的患者施用时的初步疗效、安全性和pk数据。[1569]表21示出实验臂与对照臂之间的orr估计差异，以及90％置信区间，各自在初步期的样品体量为15名患者，假设渐近正态性。[1570]表21.各自15名患者的实验臂与对照臂之间客观缓解率的估计差异(初步期)[1571][1572]表22示出实验臂与对照臂之间的orr估计差异，以及90％置信区间，各自在初步期及组合的扩展期的样品体量为40名患者，假设渐近正态性。[1573]表22.各自15名患者的实验臂与对照臂之间客观缓解率的估计差异(初步期)[1574][1575]目标和终点[1576]研究的目标和相应终点的汇总可以在表23中找到。[1577]表23.目标和相应的终点[1578][1579][1580]ada＝抗药抗体；dor＝缓解持续时间；irecist＝改进的recistv1.1，用于基于免疫的治疗剂；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；recist＝实体瘤疗效评估标准。[1581]研究人员使用recistv1.1评估单个时间点的总体应答。根据irecist的总体应答未捕获在ecrf中，而是根据研究人员评定估的ecrf中记录的单个病灶数据以编程方式计算。[1582]疗效分析[1583]主要疗效终点为客观缓解。计算每个臂的orr，即完全或部分缓解的患者比例，以及90％置信区间(clopper-pearson方法)。计算实验臂与对照臂之间的orr差异，以及90％置信区间。置信区间通过渐近正态性方法估计，具体取决于样品体量。[1584]次要疗效终点为pfs、os、特定时间点(例如6个月)的os、缓解持续时间(dor)和疾病控制，pfs、dor和疾病控制由研究人员根据recistv1.1确定。dor是针对具有完全或部分缓解的疗效可评估的患者得出的。对于在研究阶段不曾记录疾病进展或死亡的患者，在最后一次肿瘤评定当天删失pfs和dor。在os分析时仍然存活的患者在已知他们存活的最后日期删失。[1585]kaplan-meier方法用于估计pfs、os和dor的中位数，且通过使用brookmeyer和crowley方法构建90％置信区间。使用kaplan-meier方法估计特定时间点的os率，且基于针对方差的greenwood估计来计算90％置信区间。计算每个治疗臂的疾病控制率，即疾病稳定≥12周、部分缓解或完全缓解的患者比例，且通过使用clopper-pearson精确方法估计90％置信区间。[1586]探索性疗效终点为研究人员根据irecist确定的客观缓解、pfs、dor和疾病控制；以及在两个阶段内在后续时间点ca19-9相对于基线的变化。dor是针对具有完全或部分缓解的疗效可评估的患者得出的。汇总了ca19-9随时间推移相对于基线的变化。此外，可以计算每个治疗臂的ca19-9相对于基线最大下降≥50％或其他阈值的患者比例，通过使用clopper-pearson精确方法估计90％置信区间。[1587]药代动力学分析[1588]可以收集稀疏样品用于阿特珠单抗(接受至少一个阿特珠单抗剂量的患者)和与阿特珠单抗组合给予的特定药物(接受至少一个该药物剂量的患者)的潜在pk分析。各种研究药物的血清或血浆浓度可报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂、周期和天数汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。各种研究药物的个体和中位血清或血浆浓度可以按治疗臂和周期和天绘制。可以将组合药物的pk数据与来自内部和公开的先前研究的可用历史资料比较。阿特珠单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和曲线下面积。[1589]免疫原性分析[1590]若适合，可评估阿特珠单抗和其他研究治疗的免疫原性(有关详细信息，请参阅特定于臂的附录)。免疫原性分析包括所有进行至少一种抗药物抗体(ada)评定的患者。根据接受的治疗将患者分组，或者如果在研究中止前未接受治疗，则根据分配的治疗分组。[1591]对于阿特珠单抗，按治疗组汇总基线时(基线发生率)和基线后(基线后发生率)的ada阳性和ada阴性患者的数量和比例。在确定基线后发生率时，如果患者为ada阴性或基线数据缺失，但在研究药物暴露后出现ada应答(治疗诱导的ada应答)，或者如果他们在基线时为ada阳性并且一个或多个基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少0.60个滴度单位(治疗增强的ada应答)，则认为患者为ada阳性。如果患者为ada阴性或基线数据缺失并且所有基线后样本均为阴性，或者如果他们在基线时为ada阳性但没有任何基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少0.60个滴度单位(治疗不受影响)，则认为患者为ada阴性。[1592]对于测试针对其的ada的其他研究治疗，ada阳性是根据为这些药物的先前研究建立的标准方法确定的。ada状态与安全性、疗效、pk和生物标志物终点之间的关系可经由描述性统计进行分析和报告。[1593]实施例3.一项关于替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合在患有三阴性乳腺癌的患者中的安全性、有效性和药代动力学的ib期、开放标签、多队列研究[1594]本实例描述一项ib期、开放标签、多队列研究，该研究旨在评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合在患有转移性三阴性乳腺癌(tnbc)的患者中的安全性、有效性和药代动力学。该研究由以下队列组成：[1595]·队列a纳入不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法的患有不可切除、局部晚期或转移性程序性死亡配体1(pd-l1)阳性tnbc(一线转移性tnbc)患者。患者接受替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和nab-紫杉醇组合。[1596]a.研究设计[1597]这项ib期、多队列、开放标签、多中心、全球研究旨在研究替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和nab-紫杉醇组合在不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法的患有不可切除的局部晚期或转移性pd-l1阳性tnbc(称为队列a，转移性tnbc)的患者中的安全性和耐受性、初步疗效和药代动力学。使用sp142pd-l1ihc测定法评定pd-l1阳性。图2例示说明针对队列a的研究设计。[1598]符合条件的患者(即pd-l1阳性患者)入组，在每28天周期的第1天通过iv输液接受替瑞利尤单抗(840mg)和阿特珠单抗(1680mg)加在每28天周期的第1、8和15天通过iv输液向患者施用的nab-紫杉醇(100mg/m2)。[1599]在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，nab-紫杉醇施用目标为至少六个周期，没有最大值。[1600]为了评定药物组合在肿瘤微环境中的作用机制和可能的耐药机制，可任选地在第2周期的第1天在给药前收集肿瘤组织。[1601]为了测试在肿瘤微环境中对药物组合的耐药机制，所有患者在出现疾病进展的第一个证据时都接受强制性肿瘤活检收集(如果临床上可行)，该证据如由研究人员根据recistv1.1评定(在开始新的抗癌疗法之前)。[1602]无论治疗延迟如何，在基线和在第1周期的第1天后的第一个48周内每8周(±7天)对患者进行肿瘤评估。完成第48周肿瘤评定后，无论治疗延迟如何，需要每12周(±7天)进行肿瘤评估，直到如由研究人员根据recistv1.1确定的疾病进展、撤回同意、死亡或研究终结，以先发生者为准。[1603]研究治疗在如由研究人员根据recistv1.1确定的疾病进展时终止。根据研究人员评估的recistv1.1，对于不明确的进展发现(例如，非常小的或不确定的新病灶或淋巴结；现有病灶中的囊性变化或坏死)，可继续治疗，直到下一次计划内的评定。如果在该下一次计划内的评定中确认进展，则进展日期应为怀疑进展时的该较早日期。[1604]b.给药和施用[1605]治疗方案汇总在图2中。[1606]在计划输液阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和化学疗法当天，化学疗法待在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液后施用。[1607]在阿特珠单抗输液(1680mg)后，患者接受840mg替瑞利尤单抗。[1608]阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和化学疗法的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[1609]关于药物制备、储存和施用的详细说明，请参阅药房手册。[1610]替瑞利尤单抗和阿特珠单抗[1611]队列a中的患者接受在每个28天周期的第1天通过iv输液q4w以1680mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是在每个28天周期的第1天通过iv输液q4w以840mg的固定剂量施用的替瑞利尤单抗。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表24中概述的说明施用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗输液(包括观察期)。[1612]表24.第一次和后续替瑞利尤单抗输液和阿特珠单抗输液的施用[1613][1614][1615][1616]nab-紫杉醇[1617]nab-紫杉醇根据当地处方信息施用。本研究中nab-紫杉醇的起始剂量水平为100mg/m2，在每个28天周期的第1、8和15天历经30分钟静脉内施用，用药3周/停药1周。nab-紫杉醇应在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用。nab-紫杉醇在每个周期的第8天和第15天单独施用。nab-紫杉醇的施用频率不应超过每7天。[1618]站点应遵循其机构标准护理来确定用于肥胖患者的nab-紫杉醇剂量，并在患者体重变化的事件中调整剂量。药物施用期间应密切监测输液部位是否存在浸润。[1619]在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，nab-紫杉醇施用目标为至少六个周期，没有最大值。[1620]有关nab-紫杉醇的制备和施用的更多详细信息，请参阅当地的处方信息。[1621]剂量调整[1622]在本研究中，阿特珠单抗或替瑞利尤单抗没有剂量调整。关于nab-紫杉醇的管理(即剂量调整和治疗中断规则)，请参阅表25。[1623]表25.nab-紫杉醇的建议减少剂量[1624]nab-紫杉醇起始剂量125mg/m2第一次剂量减少100mg/m2第二次剂量减少终止[1625]c.伴随疗法[1626]伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究药物启动前7天到治疗终止访视。[1627]允许的疗法[1628]允许患者在研究期间使用以下疗法：[1629]·年失败率＜1％的口服避孕药[1630]·激素替代疗法[1631]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[1632]·灭活流感疫苗[1633]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[1634]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[1635]·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[1636]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[1637]·双膦酸盐用于预防骨骼事件[1638]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[1639]姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间可继续用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗治疗。应根据机构标准护理中断nab-紫杉醇治疗。[1640]根据研究人员的判断，抗组胺剂、解热用药和/或镇痛剂的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输注施用。[1641]警示疗法[1642]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，应考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可根据研究人员的判断施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[1643]根据研究人员的判断，建议使用全身性皮质类固醇，以治疗与阿特珠单抗治疗相关的特定不良事件。[1644]禁止疗法[1645]禁止使用以下伴随疗法，如下所述：[1646]·在开始研究治疗之前的不同时间段内(取决于药剂)以及研究治疗期间，目的在于治疗癌症的伴随疗法(包括但不限于化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法和草药疗法)，无论是卫生当局批准的或实验性的，直到记录到疾病进展并且患者已终止除姑息性放射疗法之外的研究治疗[1647]·在研究治疗启动前28天内和研究治疗期间的研究性疗法[1648]·在研究治疗启动前4周内、阿特珠单抗治疗期间和末次剂量的研究治疗后5个月内，减毒活疫苗(例如，)[1649]·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间，全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和il-2)，因为这些药物可能会增加与阿特珠单抗和替瑞利尤单抗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险[1650]在研究治疗期间，全身性免疫抑制用药(包括但不限于硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺)，因为这些药物可能会改变阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的疗效和安全性[1651]·普那布林(plinabulin)是一种用于减少化学疗法引起的中性粒细胞减少症的在研新分子，不允许作为g-csf/gmcsf的替代品。[1652]d.入选标准[1653]患者必须符合以下一般标准才能进入研究：[1654]·签署知情同意书[1655]·签署知情同意书时年龄≥18岁的女性和男性[1656]·依从研究方案的能力[1657]·ecog体能状态为0或1[1658]·足够的血液学和终末器官功能，定义为以下实验室结果，该结果在研究治疗启动(第1周期的第1天)前的14天内获得的结果：[1659]-anc≥1.5×109/l(1500/μl)，在第1周期的第1天前的2周内没有g-csf支持[1660]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(≥500/μl)[1661]-血小板计数≥100×109/l(≥100,000/μl)，在第1周期的第1天前的2周内未进行输血[1662]-血红蛋白≥90g/l(≥9g/dl)患者可能需要输血或接受红细胞生成治疗以满足这一标准。[1663]-ast、alt和alp≤2.5×正常值上限(uln)[1664]-血清胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[1665]纳入了患有已知吉尔伯特病且血清胆红素水平≤3×uln的患者。[1666]-inr和aptt≤1.5×uln[1667]这仅适用于不接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者应保持稳定剂量。[1668]-肌酐清除率≥30ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)[1669]-血清白蛋白≥25g/l(≥2.5g/dl)[1670]·筛选时hiv测试呈阴性[1671]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性[1672]·筛选时乙型肝炎表面抗体(hbsab)测试呈阳性，或hbsab呈阴性[1673]在筛选时伴有以下任一项：[1674]-总乙型肝炎核心抗体(hbcab)呈阴性[1675]-总hbcab测试呈阳性，随后是定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml[1676]仅对hbsag测试呈阴性、hbsab测试呈阴性且总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[1677]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性[1678]仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[1679]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕方法，并同意不捐献卵子，定义如下：[1680]在治疗期间以及持续至阿特珠单抗最后一次给药后至少5个月、替瑞利尤单抗最后一次给药后90天、nab-紫杉醇最后一次给药后1个月、卡铂或多柔比星最后一次给药后6个月或环磷酰胺最后一次给药后12个月，以较晚者为准，女性必须保持禁欲或使用导致每年失败率＜1％的避孕方法。在该同一时期，女性必须避免捐献卵子。[1681]如果女性处于月经初潮，未达到绝经后状态(连续≥12个月的闭经，没有更年期以外的确定原因)，并且未经过手术绝育(去除卵巢和/或子宫)，则视为具有生育能力。[1682]如果持续且正确地使用，每年失败率为＜1％的避孕方法的示例包括与抑制排卵相关的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕、双侧输卵管栓塞、男性绝育、宫内节育器、宫内激素释放系统和性禁欲。[1683]应该根据临床研究的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。[1684]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[1685]想要在研究治疗终止后妊娠的女性应在研究治疗启动之前寻求有关卵母细胞保存的建议，因为化学疗法治疗可能导致不可逆的不孕症。[1686]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子，定义如下：[1687]在治疗期间和在替瑞利尤单抗最后一次给药后的90天或nab-紫杉醇、卡铂、多柔比星或环磷酰胺的最后依次给药后6个月内，以较晚者为准，与有生育能力的女性伴侣或妊娠期女性伴侣一起，男性必须保持禁欲或使用避孕套加一种年失败率为＜1％的额外避孕方法。在该同一时期，男性必须避免捐献精子。[1688]应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。[1689]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[1690]想要在研究治疗启动后生个孩子的男性应在研究治疗启动之前寻求有关精子保存的建议，因为化学疗法治疗可能导致不可逆的不孕症。[1691]·对于非绝经后(≥12个月的非治疗所致闭经)或已接受绝育手术的女性，需要在研究治疗启动前的14天内获得阴性血清妊娠测试结果[1692]·依从计划内的访视、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的意愿和能力队列a中的患者必须符合以下进入研究的癌症特定标准：[1693]·预期寿命≥12周[1694]·转移性或局部晚期不可切除、组织学记录的tnbc(不存在her2、er和孕酮受体(pgr)表达，如通过当地测试所确定)[1695]当地实验室评定将her2阴性定义为以下任一情况(wolff等人，2018年)：[1696]原位杂交(ish)非扩增(her2与cep17的比率＜2.0或单探针平均her2基因拷贝数＜4个信号/细胞)，或ihc0或ihc1 。[1697]er和pgr阴性定义为＜1％的细胞表达激素受体，如通过ihc测定法所确定。[1698]·仅纳入经集中测试并发现呈pd-l1阳性的患有转移性tnbc肿瘤的患者[1699]如果临床可行，则必须提交从复发的转移性或局部晚期疾病(如果适用)中获得的肿瘤标本。[1700]石蜡块(优选)中的代表性ffpe肿瘤标本(存档标本或来自复发的疾病的新鲜预处理组织)或至少20张未染色的载玻片[1701]肿瘤组织应具有基于总的和存活的肿瘤含量的良好质量，并且必须在入组前使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法评估pd-l1表达，其中阳性定义为肿瘤的≥1％的区域由任何强度的表达pd-l1的肿瘤浸润性免疫细胞占据，如由中心实验室所确定。其肿瘤组织不可评估pd-l1表达的患者不符合条件。[1702]如果提交了多个肿瘤标本，如果至少有一个标本是可评估的且pd-l1表达呈阳性(无论该组织来自存档标本还是来自复发的疾病)，则患者可能符合条件。[1703]可接受的样品包括用于深层肿瘤组织的芯针活检(最少三个芯针)或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检。[1704]石蜡块中的ffpe肿瘤标本为优选。[1705]细针抽吸、刷洗、胸腔积液细胞沉淀、骨转移灶和灌洗样品是不可接受的。来自骨转移灶的肿瘤组织对于pd-l1表达是不可评估的，因此是不可接受的。[1706]·未针对不可手术的、局部晚期或转移性tnbc进行先前化学疗法化疗或靶向全身性疗法[1707]针对转移性疾病的先前放射疗法是允许的。放射疗法没有要求的最短清除期。患者应当已从放射治疗的影响中恢复。[1708]如果在研究治疗启动前≥12个月完成治疗，则允许在新辅助或辅助环境中进行先前化学疗法(包括紫杉烷类)和/或cit(仅限抗pd-l1或抗pd-1剂)。[1709]·可测量的疾病，如由研究人员根据recistv1.1所评定[1710]只有在放射后该部位明确记录了疾病进展时，才能将先前辐射过的病灶视为可测量的疾病。[1711]e.排除标准[1712]将满足以下任何标准的患者排除在研究之外：[1713]·怀孕或哺乳，或在以下时间打算怀孕：在研究治疗期间，在替瑞利尤单抗治疗后90天内，在阿特珠单抗治疗后5个月内，在nab-紫杉醇、卡铂或多柔比星治疗后6个月内，或在环磷酰胺治疗后12个月内，以更长者为准[1714]有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[1715]·有证据表明存在显著的不受控制的并发疾病，可能会影响对方案的依从性或结果的解释，包括显著的肝脏疾病(诸如肝硬化、不受控制的严重癫痫发作或上腔静脉综合征)[1716]·显著的心血管疾病，诸如纽约心脏协会心脏病(ii级或更高级别)、在研究治疗启动前3个月内发生过心肌梗塞、不稳定心律失常或不稳定心绞痛[1717]将已知lvef为＜53％的患者排除在外。[1718]不符合上述标准的患有已知冠状动脉疾病或充血性心力衰竭的患者。[1719]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症而住院[1720]·在研究治疗启动前2周内用口服或iv抗生素治疗接受常规抗生素预防(例如，预防慢性阻塞性肺疾病恶化或用于拔牙)的患者符合条件。[1721]·在研究治疗启动前28天内进行过大手术或预计在研究期间需要进行除用于诊断外的大手术[1722]放置中心静脉通路导管(例如，端口或类似导管)不视为大手术，因此是允许的。[1723]·对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的重度变态反应性、过敏或其他超敏反应史[1724]·已知对cho细胞中产生的生物药物或替瑞利尤单抗或阿特珠单抗制剂的任何成分具有过敏性或变态反应[1725]·自身免疫性疾病的活动性或病史，包括但不限于，重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎[1726]有自身免疫性介导的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合本研究的条件。[1727]患有1型糖尿病且正在接受稳定的胰岛素给药方案的患者符合本研究的条件。[1728]患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，无银屑病关节炎)的患者是允许的，前提是其满足以下条件：[1729]一皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积[1730]一疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇[1731]一在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化[1732]-对于先前在接受另一种免疫刺激性抗癌剂时经历过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者，在考虑使用阿特珠单抗时应谨慎。[1733]·先前异基因干细胞或实体器官移植[1734]·特发性肺纤维化(包括肺炎)、药源性肺炎、机化性肺炎(即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎)病史，或在筛选时在胸部计算机断层扫描(ct)扫描时发现活动性肺炎的证据[1735]允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[1736]·在筛选时ebv病毒衣壳抗原(vca)igm测试呈阳性应根据临床指征进行ebv聚合酶链反应(pcr)测试，以筛选活动性感染或疑似慢性活动性感染。[1737]排除ebvpcr测试呈阳性的患者。[1738]·活动性肺结核(tb)[1739]·在研究治疗启动前4周内接种减毒活疫苗或预期在研究期间需要接种此类减毒活疫苗[1740]患者必须同意在研究治疗启动前28天内、治疗期间或研究治疗最后一次给药后5个月内不接受减毒活疫苗(例如，)。[1741]·用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法进行先前治疗，包括抗ctla-4，但抗pd-1或抗pd-l1治疗性抗体除外[1742]·在研究治疗启动前4周内或5个该药物的药物消除半衰期(以较长者为准)内，用全身免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素或il-2)治疗[1743]·在研究治疗启动前2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于，强的松、地塞米松、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗tnf]药剂)治疗，或在研究期间预期需要使用全身性免疫抑制用药[1744]曾接受急性、低剂量、全身性免疫抑制用药(例如，用于治疗恶心的一次性剂量的地塞米松)的患者可以入组该研究。[1745]对需要类固醇预治疗的对iv造影剂有变态反应史的患者应使用磁共振成像(mri)进行基线和后续肿瘤评定[1746]允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病，使用盐皮质激素(如氟氢可的松)治疗于直立性低血压患者，和使用低剂量补充皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全。[1747]将符合以下任何特定于癌症的排除标准的队列a中的患者排除在研究之外：[1748]·pd-l1阴性ffpe肿瘤组织，如根据sp142pd-l1ihc测定法所确定，其中阳性定义为≥1％的肿瘤区域由任何强度的表达pd-l1的肿瘤浸润性免疫细胞占据[1749]·未经手术和/或放疗进行明确治疗的脊髓压迫症，或先前经诊断和治疗的脊髓压迫症，但没有证据表明筛选前疾病在临床上稳定＞2周[1750]·已知的中枢神经系统(cns)疾病，已治疗的无症状cns转移灶除外，前提是满足以下所有标准：[1751]-仅允许幕上和小脑转移(即没有转移到中脑、脑桥、髓质或脊髓)[1752]-无需持续使用皮质类固醇治疗cns疾病[1753]-在研究治疗启动前7天内未进行立体定向放射或14天内未进行全脑放射[1754]-在完成cns定向疗法和筛选影像学研究之间无中期进展的临床证据[1755]备注：在筛选扫描时检测到新的无症状cns转移灶的患者必须接受放射疗法和/或针对cns转移灶的手术。治疗后，如果满足所有其他标准，这些患者可能符合条件，无需在入组之前进行额外的脑部扫描。[1756]·软脑膜疾病[1757]·不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水[1758]留置导管(例如，)的患者是允许的。[1759]·不受控制的肿瘤相关疼痛[1760]需要麻醉性止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。[1761]适合姑息性放疗后的症状性病灶(例如，骨转移或引起神经碰触的转移)应在入组前进行治疗。患者应当已从放射治疗的影响中恢复。不要求最短恢复期。[1762]无症状转移病灶的进一步的生长可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛(例如，当下与脊髓压迫无关的硬膜外转移)，则应考虑对患者进行(如果合适，在入组之前)局部区域治疗。[1763]·不受控制的高钙血症(＞1.5mmol/l的离子化钙或钙＞12mg/dl或校正后血清钙大于uln)或需要继续使用双膦酸盐治疗的症状性高钙血症[1764]正在接受专门用于预防骨骼事件的双膦酸盐疗法并且无临床显著的高钙血症病史的患者符合条件。[1765]·在研究治疗启动前5年内除tnbc以外的恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os＞90％)和经治疗达到预期治愈结果的恶性肿瘤(诸如经充分治疗的宫颈或基底原位癌、局限性前列腺癌或鳞状细胞皮肤癌)除外[1766]·已知对nab-紫杉醇或其任何赋形剂过敏[1767]f.分析[1768]对所有患者执行安全性分析。[1769]功效分析对队列a和b使用itt方法，其中任何入组的患者都包括在分析中，无论患者是否接受任何指定的研究药物。也可以进行基于itt群体子集的分析。[1770]除非另有说明，否则假设检验为双侧检验。[1771]样品体量[1772]队列a的目的为评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和nab-紫杉醇组合对主要疗效终点(定义为客观缓解)的效应。与历史数据相比，应答的比例被认为具有或不具有进一步研发潜力。没有正式的假设检验。统计数据以两侧90％ci呈现。在提出继续或停止开发的建议时，会考虑全体数据，包括次要疗效终点的结果，包括但不限于pfs、os和亚组分析结果。[1773]主要疗效分析为估计预期获得cr或pr的患者的真实比例(即orr)。来自类似疾病环境中已完成和正在进行的研究的数据可作为历史对照以用于行比较。目前可用的数据指示，在局部晚期不可切除或转移性pd-l1阳性tnbc中，历史确认的应答率约为53％(u.s.packageinsert)。[1774]假设观察到的应答率为67.5％，40名患者的样品体量似乎足以为点估计且为双侧90％ci的下限提供充分的精度，以排除＜53％的无临床意义的应答概率。具体而言，如果40名患者中至少有27人实现应答，则可以得出应答率高于53％的结论。预计到疗效分析时，可从正在进行的研究中获得预期实现应答的患者比例的更新估计，并将其用作参考数据。[1775]表26列出了基于40名患者的样品，在观察到的比例范围内实现应答的真实概率的双侧90％clopper-pearson精确ci。表27和表28给出了基于在各种阈值下观察到的orr点估计以及潜在的真实orr检出阳性信号和阴性信号的概率。[1776]表26.实现应答的真实概率的双侧clopper-pearson精确置信区间[1777][1778]表27.宣告阳性信号的概率(观察到的orr大于或等于所选阈值)[1779][1780]表28.宣告阴性信号的概率(观察到的orr小于所选阈值)[1781][1782]安全性分析[1783]安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度，方案规定的生命体征，实验室异常以及其他方案指定的被认为对研究的安全性评估至关重要的测试。不良事件根据ncictcaev5.0进行分级。[1784]安全性通过汇总不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征的变化、研究治疗暴露和免疫原性进行评估，如通过ada所测量，并由治疗臂呈现。[1785]不良事件的逐字描述映射到meddra术语。[1786]治疗中出现的事件(定义为在研究治疗的第一次给药期间或之后发生的事件)按meddra术语、适当的meddra水平和ncictcaev5.0等级进行汇总，无论由研究人员评定的与研究药物的关系如何。对于每例患者，如果多次发生相同的不良事件，则在总结中使用所报告的最大严重程度。[1787]单独汇总以下治疗中出现的不良事件：导致研究药物停用的不良事件、导致剂量减少或中断的不良事件、≥3级不良事件、5级不良事件、危重不良事件和特别关注的不良事件。[1788]汇总所有死亡和死因。[1789]按时间点汇总相关实验室值，并且(当适当时)确定ncictcae3级和4级值。按治疗组列出ncictcae等级的变化。[1790]暴露、不良事件、实验室数据和生命体征数据的分析[1791]安全性通过汇总研究治疗暴露、不良事件、实验室测试结果的变化以及生命体征和ecg的变化进行评估。[1792]研究治疗暴露(诸如治疗持续时间、接受的总剂量以及周期数和剂量修改次数)用描述性统计进行汇总。[1793]所有逐字记录的不良事件术语映射到meddra词库术语，并且根据ncictcaev5.0对不良事件严重程度进行分级。在第一次研究治疗给药期间或之后发生的所有不良事件、危重不良事件、导致死亡的不良事件、特别关注的不良事件和导致研究治疗终止的不良事件(即治疗中出现的不良事件)通过映射的术语、适当的词库水平和严重性等级进行汇总。对于不同严重程度的事件，在总结中使用最高等级。汇总死亡和死因。[1794]相关实验室、生命体征(脉搏率、呼吸率、血压、脉搏血氧饱和度和体温)和ecg数据按时间显示，并在适当处标明等级。此外，使用选定实验室测试的转置表来汇总基线和最大基线后严重程度等级。汇总了生命体征和ecg的变化。[1795]疗效分析[1796]主要功效目标[1797]队列a的主要疗效目标为基于以下终点评定替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和nab-紫杉醇组合的疗效：[1798]·orr，定义为具有cr或pr的患者的比例，如由研究人员使用recistv1.1所确定[1799]需要确认pr或cr。不符合这一标准的患者(包括未经任何基线后肿瘤评定的患者)视为无应答者。orr被定义为发生客观缓解的患者比例。[1800]一旦所有患者均已经历了至少两次肿瘤评瓶，就对疗效数据进行最早查看。[1801]次要功效目标[1802]队列a的次要疗效目标为基于以下终点获得关于替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和nab-紫杉醇组合的疗效的初步数据：[1803]·pfs，定义为从入组到第一次发生疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间，如由研究人员根据recistv1.1所确定[1804]不曾经历疾病进展或尚未死亡的患者的数据在相应分析的临床截止日期之前最后一次知道他们活着且无进展之日或在临床截止日期当天删失。没有基线后信息的患者在入组之日删失。[1805]·dor，定义为从第一次发生有记录的客观缓解到产生疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间，如由研究人员根据recistv1.1所确定[1806]不曾经历疾病进展或尚未死亡的患者的数据在最后一次肿瘤评定之日删失。如果在首次发生cr或pr的日期后未进行肿瘤评定，则dor数据在首次发生cr或pr之日删失。[1807]·os，定义为从入组到任何原因导致的死亡的时间[1808]在分析时未报告为已死亡的患者在最后已知他们存活之日删失。没有基线后信息的患者在入组之日删失。[1809]药代动力学分析[1810]收集样品用于pk分析并将本研究中的暴露与先前研究中获得的暴露进行比较。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的血清浓度和nab-紫杉醇、卡铂、多柔比星和环磷酰胺的血浆浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂和周期汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。[1811]个体和中位血清替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度按治疗臂和天绘制。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和auc，如数据得到保证。可以探索相关pk参数与剂量、安全性、疗效或生物标志物结果的潜在相关性。[1812]免疫原性分析[1813]免疫原性分析包括进行任何ada评定的患者，患者根据所接受的治疗进行分组。在治疗和随访两者期间，治疗中出现的ada阳性患者和ada阴性患者的数量和比例按治疗臂汇总。[1814]ada状态与安全性、疗效和pk终点之间的关系可通过描述性统计进行分析和报告。[1815]生物标志物分析[1816]虽然没有对探索性生物标志物进行正式的统计分析，但可以在本研究的背景下分析数据，并与其他研究的数据作为总体汇总。[1817]实施例4.一项关于替瑞利尤单抗作为单药以及与阿特珠单抗和/或其他抗癌疗法组合在患有局部晚期或转移性肿瘤的患者中的安全性和药代动力学的ia/ib期、开放标签、剂量递增研究[1818]本实例描述了一项首次在人体中进行的i期开放标签、多中心、全球、剂量递增研究，旨在评估：[1819](ia期)替瑞利尤单抗作为单药在患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者中的安全性、耐受性和pk，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适，或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理；和[1820](ib期)替瑞利尤单抗在与标准护理疗法组合施用时在以下患者中的安全性、耐受性和pk：患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适；或以下患者，研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理，或研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是对于这些患者为可接受的治疗选项。[1821]a.研究设计[1822]这项首次在人体中进行的i期开放标签、多中心、全球、剂量递增研究，旨在评估替瑞利尤单抗作为单药在患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者中的安全性、耐受性和pk，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适，或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理。这在研究的ia期部分进行评定。[1823]本研究还旨在使得替瑞利尤单抗在与标准护理疗法组合施用时在以下患者中的安全性、耐受性和pk成为可能：患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适；或以下患者，研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理，或研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是对于这些患者为可接受的治疗选项。这在研究的ib期部分的多个队列中进行了研究：[1824]·ib期：替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增队列(图4)[1825]·ib期：特定于适应症的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增队列(图4)[1826]·ib期：替瑞利尤单抗和阿特珠单抗系列活检队列(图4)[1827]·ib期：替瑞利尤单抗和阿特珠单抗每4周(q4w)给药扩展队列(图4)[1828]·ib期：替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与化学疗法组合扩展队列(队列a至d；图5)[1829]·ib期：替瑞利尤单抗与非化学疗法组合扩展队列(队列nc1和nc2；图6)[1830]本研究的ib期部分在已完成对至少两个剂量水平的单药替瑞利尤单抗的dlt评估后启动，并且研究人员和imc已对所有相关的单药安全性数据进行了彻底审查。如果认为合适，ib期部分以不高于初始替瑞利尤单抗剂量水平的剂量水平启动，使用与ia期部分中相同的剂量递增方案和全面的安全性监测计划。此外，在使用单药替瑞利尤单抗的研究的ia期部分具有进展的患者可以选择转入研究的ib期部分。[1831]研究的ia期和ib期两个部分均由筛选期、治疗期和治疗后随访期组成。患者在两个阶段入组，一个剂量递增阶段和一个剂量扩展阶段；ia期和ib期分别参见图3和图4。另外，图4示出系列活检和q4w队列，而图5示出ib期化学疗法扩展队列，且图6示出ib期非化学疗法扩展队列。在剂量递增阶段，大约3至6名患者的队列各自在递增的剂量水平下进行评估，以确定替瑞利尤单抗作为单药或与阿特珠单抗组合的mtd或最大施用剂量(mad)。为了获得额外的安全性和药效学数据以更全面地为扩展队列的剂量选择提供信息，更多患者可以在已显示不超过基于下述剂量递增标准的相关mtd的剂量水平下入组补位(backfill)队列。出于剂量递增决策的目的，这些患者不作为dlt可评估的群体的一部分而被包括。[1832]在剂量扩展阶段，患者入组并以处于或低于mtd或mad的替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或与阿特珠单抗和/或其他抗癌疗法组合(ib期)进行治疗。[1833]替瑞利尤单抗作为单一药物(ia期)，或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗或替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗的组合(不与化学疗法合用的ib期队列)在每个21天周期的第1天或在每个28天周期的第1天(ib期q4w给药扩展)通过iv输液施用。在不与化学疗法合用的ib期队列中，替瑞利尤单抗在阿特珠单抗、贝伐单抗或帕博利珠单抗之前施用。在没有不可接受的毒性或临床上令人信服的疾病进展证据的情况下，基于研究人员对益处和风险的有利评定，替瑞利尤单抗(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和/或其他抗癌疗法组合(ib期多占队列)可在第1周期后继续使用。[1834]在ib期化学疗法和非化学疗法扩展队列和ib期q4w剂量扩展队列中，完成了3名患者的安全性导入。在继续入组之前，imc和研究人员彻底审查来自安全性导入的所有相关安全性数据。[1835]在四个化学疗法扩展队列中的每一个队列中，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗均与特定的化学疗法方案相结合：队列a中的卡铂或顺铂和培美曲塞，队列b中的卡铂和紫杉醇，队列c中的卡铂或顺铂和依托泊苷，以及队列d中的卡培他滨。在队列a、b和c中，治疗由诱导期和维持期组成。在诱导期，基于21天周期，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的组合与化学疗法一起通过iv输液施用，队列a和b持续4至6个周期，而队列c持续4个周期。队列a和b的诱导治疗周期数由研究人员酌情决定。[1836]在诱导期后，不曾经历疾病进展或不可接受的毒性的患者继续用维持疗法治疗。在维持期内，队列b和c中的患者仅继续使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，而队列a的患者继续使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与培美曲塞。[1837]在维持期内，队列a继续以21天周期使用阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和培美曲塞。在队列b中，根据方案go30103第4版入组的患者继续以21天周期使用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗。在队列b中，根据方案go30103第5版后更晚版本入组的患者继续以28天周期使用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗。队列c开始以28天周期使用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗。[1838]在队列d中，患者用替瑞利尤单抗、阿特珠单抗和卡培他滨治疗，直到不可接受的毒性或丧失临床获益，如由研究人员所确定。患者在每个21天周期的第1至14天以1250mg/m2的剂量每天两次(bid)口服卡培他滨。在第1周期的第1天，卡培他滨的第一剂量在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液之前在门诊施用。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的组合以21天周期通过iv输液施用。[1839]在所有化学疗法扩展队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前施用。[1840]在整个研究过程中密切监测所有患者的不良事件。不良事件根据ncictcae4.0版进行分级。[1841]为了表征替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合(ib期)的pk特性、免疫原性应答和药效学效应，在给药前后的不同时间点采集血液样品。依据中期pk分析的结果，在研究后期可减少pk采样的频率。[1842]患者在筛选时和在研究期间进行肿瘤评定，这些评定通过标准的实体瘤疗效评估(recist)v1.1标准进行测量。[1843]即使在研究的ia期或ib期部分符合标准的recistv1.1疾病进展标准，患者仍可被允许继续研究治疗，前提是患者符合继续治疗的标准(图7)。终止研究的ia期部分的患者可能被允许转入研究的ib期部分并接受用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合治疗，前提是他们符合交叉标准并同意对可及病灶进行活检(图8)。[1844]永久终止替瑞利尤单抗(ia期)或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与化学疗法、替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗或替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗(ib期)的患者将在研究治疗的最后一次给药后30天内返回门诊进行研究治疗终止访视。无论是否启动另一种全身性抗癌疗法，在研究治疗的最后一次给药后长达90天内，进一步监测和记录特别关注的不良事件。在研究治疗的最后一次给药后长达90天内或直到另一种全身性抗癌疗法启动之前(以先发生者为准)，监测并记录所有其他不良事件。除非患者要求退出随访，否则研究中的所有患者大约每3个月跟踪一次生存和后续抗癌治疗信息，直到死亡、失访或研究终止。[1845]imc定期评估在本研究中治疗的所有患者的累积安全性数据。在研究的ia期(单药替瑞利尤单抗)部分的前两个剂量队列已完成dlt评定后，由imc评估安全性汇总数据。imc审查安全性数据，以给出是否在不改变ia期方案的情况下继续入组的建议；开始使用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的研究的ib期部分的入组，以审查来自安全性导入队列的安全性数据并给出是否继续进行ib期化学疗法扩展队列、非化学疗法扩展队列和q4w给药扩展队列入组的建议；修改安全性监测和/或资格标准；增加额外的安全审查以解决新出现的安全问题；或终止研究。在不存在将会排除它的安全问题的情况下，在研究的ia期部分继续累计(accrual)，同时进行安全性分析。[1846]为了进一步减轻潜在的意外不良事件的风险，imc还定期审查进入研究的ia期和ib期部分的扩展队列中的患者的安全性数据，特别是基于新出现的试验安全性数据而就研究执行提出建议，以确保在接受研究治疗时的患者安全性。imc对无效性的中期分析也还在ia期和ib期的扩展队列中进行。此外，医学监察员可能会要求提供额外的安全报告，并可能在研究期间的任何时间召开imc临时会议，以审查正在进行的安全性数据以平衡风险收益。[1847]在剂量递增阶段，至少3名患者在每个替瑞利尤单抗剂量水平下按照下述剂量递增规则进行治疗，以确定替瑞利尤单抗作为单药或与阿特珠单抗组合的mtd或mad。在ia期或ib期检查新剂量水平的替瑞利尤单抗的每个新剂量递增队列中的前3名患者的入组是错开的，使得他们各自的第1周期、第1天治疗间隔≥7天施用。在定义为21天(第1周期第1至21天)的dlt评定窗口期间，密切监测所有患者的不良事件。[1848]任何由于dlt以外的原因而未完成dlt评定窗口的剂量递增患者均视为对于剂量递增决策和mtd评定而言是不可评估的，并且可以由相同剂量水平的其他患者替代。在dlt评估窗口期间，接受影响dlt评估的支持性护理(不包括下文所述的支持性护理)的且未经历dlt的患者可以由医学监察员酌情决定更换。在dlt评定窗口期间因dlt以外的原因保持研究治疗的任何组成部分而使得下一次计划剂量的施用延迟超过7天的患者，视为对于剂量递增决策和mtd或mad评定而言是不可评估的，并且可以由相同剂量水平的其他患者替代。[1849]在研究的ia期部分接受治疗并且在仅使用替瑞利尤单抗时发展出疾病进展的患者可能符合在研究的ib期部分接受治疗的条件(图8)，前提是满足特定的转组合格标准。[1850]剂量限制毒性的定义[1851]在研究的ia期和ib期两个部分中，如果以下任何事件在dlt评定窗口期间发生并且被研究人员评定为与研究治疗相关，则将其视为dlt：[1852]·≥3级非血液、非肝脏不良事件，但以下情况除外：[1853]-3级恶心、呕吐或腹泻，使用标准护理疗法，其在≤3天内消退至≤2级[1854]-3级疲劳，其在≤3天内消退至≤2级[1855]-3级发烧(定义为＞40℃，持续≤24小时)[1856]-3级燃瘤不良事件(定义为已知或疑似肿瘤部位处的局部疼痛、刺激或皮疹)，其在≤7天内消退至≤2级[1857]-3级实验室异常，其无症状且研究人员认为不是临床显著的[1858]-3级皮疹，施用等效于强的松10mg/天或更少的疗法，其在≤7天内消退至≤2级[1859]-3级关节痛，其可通过支持性护理得到充分管理或在7天内消退至≤2级[1860]-3级自身免疫性甲状腺炎或其他内分泌异常，其可以通过内分泌治疗来管理，该内分泌治疗不需要启动全身性皮质类固醇(肾上腺功能不全的替代类固醇除外)[1861]·≥4级中性粒细胞减少症(绝对中性粒细胞计数(anc)＜500/μl)，持续＞7天[1862]·≥3级发热性中性粒细胞减少症[1863]·≥4级贫血[1864]·≥4级血小板减少症或与临床显著出血相关的3级血小板减少症[1865]·≥3级血清肝转氨酶(alt或ast)升高，持续＞7天[1866]对于因肝转移而在基线时出现1级alt或ast升高的患者，只有也作为≥3×基线的≥3级升高持续＞7天才视为dlt。[1867]·≥3级血清总胆红素升高[1868]alt或ast＞3×正常值上限(uln)和总胆红素＞2×uln[1869]剂量递增规则[1870]入组首先从研究的ia期部分开始。替瑞利尤单抗的起始剂量为2mg，每21天iv施用。替瑞利尤单抗的剂量在连续剂量水平之间增加≤4倍，且用于评估替瑞利尤单抗的建议近似剂量水平为2mg、8mg、30mg、100mg、400mg和1200mg。可以降低连续剂量水平之间的最大剂量增加。基于新出现的非临床疗效、临床安全性和/或临床pk数据，可以评估替瑞利尤单抗的额外的中间剂量水平。[1871]除了任何dlt之外，还在剂量递增决策之前审查其他可用的相关人口统计、不良事件、实验室、剂量管理、pk(如果可用)和药效学(如果可用)数据，这些决策由医学监察员与主要研究人员和委员会作出，该委员会包括但不限于安全性科学家、统计学家、pk科学家和/或临床试验管理人员。[1872]剂量递增按照以下规则进行。[1873]·最少3名患者入组每个剂量水平(队列)。[1874]·如果前3名dlt可评估的患者无一在dlt评定窗口期间经历dlt，则可以继续以如上所述确定的增加剂量水平入组下一队列。[1875]·如果给定队列中的前3名dlt可评估的患者中有1名经历dlt，则至少另外3名患者以相同的剂量水平入组(例如，队列扩展为6名患者)。如果小于三分之一的可评估的患者经历dlt(例如，6名患者中有＜2名)，则继续剂量递增，并且可以继续以增加的剂量水平入组下一队列。[1876]·如果在一个队列中按剂量水平在至少三分之一的dlt可评估的患者中观察到dlt(例如，6名患者中有≥2名)，则超过mtd，并且停止剂量递增。前一个队列扩展到最少6名患者，除非6名患者已经以该水平进行了评估。但是，如果超过mtd的剂量水平比前一个剂量水平高≥2倍，则6名患者可以以中等剂量水平进行评估。[1877]·如果在任何剂量水平上都超过了mtd，则宣告最高剂量为mtd，在该最高剂量下，不到三分之一的dlt可评估的患者(即6名患者中有＜2名)经历dlt。[1878]·如果在任何剂量水平都未超过mtd，则宣告本研究中施用的最高剂量为mad。[1879]·如果基于研究人员对非dlt不良事件(包括第1周期后发生的事件和在扩展队列中观察到的事件)的评估得到保证，则任何已显示不超过mtd的剂量水平都可以扩展。[1880]基于对可用的初步实时安全性数据和可用的初步pk数据(从ia期和/或ib期研究收集)的审查，ia期和/或ib期的剂量增加可能会在被认为合适时停止或限制。[1881]在研究的ia期部分的前两个给药队列完成dlt评定后，研究人员和imc审查安全性数据，并建议是否启动研究的ib期部分。如果认为启动ib期是合适的，则可以在研究的两个部分同时继续入组。替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的起始剂量为2mg，且阿特珠单抗以1200mgiv的固定剂量施用，其中两种药物每21天施用。研究的ib期部分中的替瑞利尤单抗剂量在任何时候都没有超过研究的ia期部分中的最高剂量，该最高剂量已显示为不超过mtd。如果在研究的ib期部分中在队列1中超过了联合mtd，则可以考虑将较低剂量的替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合使用。[1882]为了获得额外的安全性和药效学数据以更全面地为扩展队列的剂量选择提供信息，可以在研究的ia期和/或ib期部分的剂量水平上纳入更多的患者，这些剂量水平已显示为不超过基于上述剂量递增标准的mtd或mad。出于剂量递增决策的目的，这些患者不被视为dlt可评估的群体的一部分。这些患者必须有安全地可及的肿瘤，并且必须同意进行活检。为了告知药效学评定，基于筛选或预筛选期间对肿瘤组织的前瞻性测试，纳入了患有表达pd-l1和/或tigit的肿瘤的患者。此外，多达大约12名额外的患者可以在处于或低于mtd或mad的选定剂量水平下入组ia期或ib期研究，以便在开始剂量扩展阶段之前提供额外的安全性数据。[1883]仅在研究的ia期部分，发展出放射学进展的患者和/或不再从单药替瑞利尤单抗获得临床益处的患者可能符合在研究的ib期部分接受治疗的条件，前提是他们具有安全地可及的肿瘤，同意活检，并且满足指定的转组标准。[1884]ia期和ib期的扩展阶段[1885]将患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的恶性肿瘤的患者纳入研究的扩展队列，这些患者已在可用标准疗法后进展；或对这些患者而言，标准疗法已被证明无效或无法忍受，或被认为不合适；或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理。仅对于研究的ib期部分，可将以下患者纳入扩展队列，对于这些患者，研究药剂在与或不与化学疗法或抗vegf抗体合用的情况下与抗pd-l1/pd-1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[1886]该扩展阶段由确定的患者队列组成，以更好地表征替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或与以下项：阿特珠单抗，阿特珠单抗和化学疗法，阿特珠单抗和贝伐单抗，或帕博利珠单抗组合(ib期)在特定癌症环境中的安全性、耐受性、pk变异性、药效学活性和初步抗肿瘤活性。扩展队列的入组在处于或低于替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或与以下项：阿特珠单抗，阿特珠单抗和化学疗法，阿特珠单抗和贝伐单抗，或帕博利珠单抗组合(ib期)的mad或mtd的选定剂量水平启动，如由该研究的研究人员基于对积累的安全性、耐受性、pk、药效学和抗肿瘤活性数据的评定所确定。[1887]在研究的ia期部分，多达大约40名患者被纳入计划的扩展队列，该队列包括pd-l1选择的和/或tigit选择的多种肿瘤适应症，包括nsclc、rcc、tnbc、黑色素瘤、hnscc、oc、gc(包括gej癌)、ubc和crc(包括mss或msi-low的crc)。[1888]在研究的ib期部分(不与化学疗法合用)中，大约20至40名患者可被纳入多种肿瘤适应症中，包括以下计划的特定于适应症的扩展队列的每个队列中：[1889]·nsclc：癌症免疫疗法(cit)初治(例如，未用抗pd-l1/pd-1进行先前治疗)；[1890]·nsclc：cit治疗的(例如，包括用抗pd-l1/pd-1的先前治疗)[1891]·rcc[1892]·tnbc[1893]·黑色素瘤[1894]·hnscc[1895]·oc[1896]·gc，包括gej癌[1897]·ubc[1898]·crc，包括mss或msi-low的crc[1899]·特定肿瘤适应症(包括黑色素瘤、oc、rcc和ubc)的活检队列[1900]在研究的ib期化学疗法扩展部分，大约20至40名患者被纳入以下计划的化疗扩展队列中的每个队列中(见图5)：[1901]·队列a：[1902]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与顺铂或卡铂和培美曲塞组合[1903]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与培美曲塞组合[1904]·队列b：[1905]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与卡铂和紫杉醇组合[1906]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗[1907]·队列c：[1908]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与顺铂或卡铂和依托泊苷组合[1909]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗[1910]·队列d：[1911]-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与卡培他滨组合[1912]在研究的ib期q4w给药化学疗法扩展部分，大约20至40名患者可被纳入计划队列中(见图4)。[1913]在研究的ib期非化学疗法扩展部分，大约20至40名患者被纳入以下计划的非化疗扩展队列中的每个队列中(见图6)。[1914]·队列nc1：[1915]-替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗[1916]·队列nc2：[1917]-替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗[1918]研究药物与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是针对其的可接受的治疗选择的cit初治患者仅被认为符合入组该研究的ib期部分的相关扩展队列的条件。否则，基于研究人员酌情决定，将患者分配到研究的ia期或ib期部分的可用扩展位。[1919]鉴于替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合(ib期)的安全性在对处于剂量递增阶段的患者进行评估后可能无法完全表征，并非所有潜在的不良事件或它们发生的可能性都可以在入组扩展队列时知道。持续评估所有可用的安全性数据，以评定对所研究剂量水平的耐受性。为了进一步减轻潜在的意外不良事件的风险，imc定期审查进入研究的ia期和ib期部分的扩展队列中的所有患者的安全性数据，并就与患者安全性相关的研究执行提出建议。如果在扩展阶段队列中观察到的3级或4级毒性或其他不可接受的毒性的频率表明在ia期或ib期该剂量水平已超过mtd，则停止该剂量水平的累计。然后将考虑在扩展阶段以较低的剂量水平恢复入组。此外，如果累积的安全性、耐受性、pk或药效学数据表明，扩展队列中的剂量水平对于评估替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合(ib期)的初步抗肿瘤活性并非最佳，则考虑在该队列中以不同的剂量水平纳入新患者。在ia期或ib期的扩展阶段所研究的剂量水平在任何时候均不超过最高剂量水平，该最高剂量水平已显示为不超过ia期或ib期的相应剂量递增阶段的mtd。[1920]在ib期化学疗法扩展队列、ib期q4w给药扩展队列和ib期非化学疗法扩展队列中，imc还在每个队列的前3名患者在安全性导入期间全部完成1个研究治疗周期后监测初始安全性(参见图7)。imc审查该队列前3名患者的所有安全性数据，以确定研究治疗是否可以被耐受，其中由imc和研究人员对风险作出的可接受的评定允许患者继续给药。如果研究治疗在每个队列的安全性导入中被认为是可耐受的，则可以在每个队列中继续以相同剂量的替瑞利尤单抗入组，直到进行中期安全性分析。这发生在大约20名患者入组后，包括安全性导入中的患者。[1921]imc还通过在每个队列中大约20名患者完成第一次肿瘤评定后进行中期分析，在研究的ia期和ib期部分监测在扩展队列中的疗效。如果在该扩展队列中未检测到由研究人员确定的抗肿瘤活性和/或临床益处，则可以停止入组，如imc与研究研究人员协商后所决定。如果在该扩展队列的患者中检测到由研究人员确定的抗肿瘤活性和/或临床益处，则imc可能允许继续入组直到大约40名患者。任何扩展队列的样品体量均没有增加到超过40名可评估的患者。同意进行系列活检但没有可评估的样品的患者可能会被替换为每个扩展队列中最多40名可评估的患者中的一部分。[1922]ia期扩展队列[1923]ia期扩展队列的目的为更好地表征安全性、耐受性、pk和初步疗效数据，并探索在用替瑞利尤单抗以等于或小于其单药mtd或mad的剂量水平治疗的患者中的药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。该队列由大约20至40名患有pd-l1选择和/或tigit选择的肿瘤的患者组成。入组最初仅限于患有以下肿瘤类型的患者：nsclc、rcc、tnbc、黑色素瘤、hnscc、oc、gc(包括gej癌)、ubc和crc(包括mss和msi-low)。如果在本研究的其他肿瘤类型的患者中观察到由研究人员确定的抗肿瘤活性和/或临床益处，则可以扩展和/或修改入组以包括其他适应症。[1924]在ia期入组该队列的患者中，多达大约一半的患者必须具有安全地可及的肿瘤病灶，并同意接受治疗前和治疗期间的活检(核心针、打孔、钳夹或切除/切口)。可以纳入其他患者，以确保该队列中大约一半的患者具有可评估的系列活检，该系列活检具有足够的活肿瘤含量。[1925]发展出放射学进展的患者和/或不再从单药替瑞利尤单抗获得临床益处的该ia期扩展队列中的患者可能符合转组并在研究的ib期部分接受治疗的条件(图8)，前提是该患者具有安全地可及的肿瘤，同意活检，并且满足指定的转组标准。[1926]ib期特定于适应症的扩展队列[1927]ia期特定于适应症的扩展队列的目的为更好地表征安全性、耐受性、pk和初步疗效数据，并探索在用替瑞利尤单抗以等于或小于其与阿特珠单抗组合的mtd或mad的剂量水平治疗的患有特定类型癌症的患者中的药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。每个特定于适应症的扩展队列最初纳入多达大约20名患有肿瘤的患者，这些肿瘤基于筛选或预筛选期间肿瘤组织的前瞻性测试是pd-l1选择的和/或tigit选择的，并且包括多种肿瘤适应症，包括以下肿瘤类型：[1928]·nsclc：cit初治[1929]·这些患者不曾接受先前cit(研究或批准的)，包括抗pd-l1/pd-1和/或抗ctla-4，并且仅在研究药剂与抗pd-l1抗体组合被认为是一种可接受的治疗选项时才入组。[1930]·nsclc：cit治疗的[1931]这些患者曾接受先前cit(研究或批准的)，包括抗pd-l1/pd-1。[1932]·tnbc[1933]·rcc[1934]·crc[1935]·胃癌(gc)，包括胃食管交界处(gej)癌[1936]·hnscc[1937]·ubc[1938]·黑色素瘤[1939]·oc[1940]在20名患者入组后，imc开会执行中期分析，以确定是否存在如由研究人员评定的抗肿瘤活性和/或临床益处的证据，以便继续入组直到大约40名患者。[1941]在ib期入组这些特定于适应症的队列中的每个队列的患者中，多达大约一半的患者必须具有安全地可及的肿瘤病灶，并同意接受治疗前和治疗期间的活检(例如，核心针、打孔、钳夹或切除/切口活检)。可以纳入其他患者，以确保该队列中大约一半的患者具有可评估的系列活检，该系列活检具有足够的活肿瘤含量。[1942]ib期系列活检扩展队列[1943]ib期系列活检扩展队列的目的为探索药效学活性的潜在肿瘤生物标志物，并更好地表征在用处于或低于与阿特珠单抗联合使用的mtd或mad的替瑞利尤单抗剂量水平治疗的患有特定类型癌症的患者中的安全性、耐受性、pk和初步疗效数据。该队列由大约20至40名患有肿瘤的患者组成，这些肿瘤基于筛选或预筛选期间肿瘤组织的前瞻性测试是pd-l1选择的和/或tigit选择的，并且可包括以下肿瘤类型：[1944]·黑色素瘤[1945]·rcc[1946]·oc[1947]·ubc[1948]入组该系列活检扩展队列的患者必须有安全地可及的肿瘤病灶，因为他们需要进行两次肿瘤活检：1)治疗前活检：在所有合格标准(除了对可用档案组织的要求)已经满足后且在用研究药物给药之前的基线时，和2)治疗期间活检：在替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的第一次施用后大约2周(第1周期的第15至21天或之间)。recist靶病灶不进行活检。[1949]组织活检方法可包括核心针、打孔、钳夹或切除/切口活检。提供所需新鲜活检的患者也应提交存档肿瘤标本(如果有)。[1950]在该系列活检队列中，在以下情况下，可以使用最近的档案标本代替新鲜的基线活检：[1951]·标本符合样品标准(例如，芯数或冲头尺寸)。[1952]·标本是在提议的第1周期第1天的3个月内或在医学监测员批准的时间间隔内收集的。[1953]·标本是在最近的全身性疗法和/或对相关解剖区域施用的任何放疗之后收集的。[1954]·标本来自与治疗活检的提议部位相同的病灶或器官。[1955]发现其基线活检无法评估(即，由于样品中材料不足或缺乏肿瘤细胞)的患者仍接受研究治疗并考虑进行治疗期间活检。出于系列活检评定的目的，可替换此类患者，以及发现其治疗期间(on-treatment)活检无法评估的患者或活检没有足够活肿瘤含量的任何患者。额外的任选活检可以由研究人员酌情决定并征得患者同意，优选地在影像学应答或进展时收集。[1956]扩展队列中的任选活检[1957]入组扩展队列的患者被要求考虑任选活检(例如，核心针、穿孔、钳夹或切除/切口活检)，以探索与替瑞利尤单抗作为单药或与阿特珠单抗组合的活性相关的药效学变化。管理每个扩展队列的入组，使得多达大约一半的应计患者为那些具有安全地可及的肿瘤病灶并同意接受这些任选活检的患者。在这种情况下，建议的活检时间点与上述相同：在所有合格标准(可用档案组织的要求除外)已满足后的基线，以及第一次施用替瑞利尤单抗后约2周(在第1周期的第15至21天或之间)。[1958]如果基线样品不可评估并且没有最近的档案样品可用于比较，则不需要进行治疗期间活检。出于系列活检评定的目的，可替换具有不可评估的基线或治疗期间活检(即活检没有足够的活肿瘤含量)的患者。[1959]提供任选的基线活检的患者也应提交存档肿瘤标本(如果有)。[1960]ib期化学疗法扩展队列[1961]ib期化学疗法扩展队列的目的为更好地表征安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效数据，并在用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合治疗的患者中探索药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。[1962]每个队列由大约20至40名患有肿瘤的患者组成，这些肿瘤可以基于筛选或预筛选期间对肿瘤组织的前瞻性测试是pd-l1选择的和/或tigit选择的。如果医学监察员基于与研究人员的讨论认为如此，则存档组织不足或不可用的患者可能符合入组该队列的条件。可将患有研究药剂与抗-pd-l1抗体和化学疗法组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项的肿瘤类型的患者纳入这些扩展队列中。在每个研究队列中，具有特定肿瘤类型(例如，nsclc、sclc、tnbc)的患者或具有特定治疗史(例如，cit初治)的患者的数量可能有限。[1963]每个队列中的治疗组合如表29所示。[1964]表29.化学疗法扩展队列中的治疗方案[1965][1966][1967]a对于队列a、具有q3w维持的队列b(根据方案go30103第4版入组)和队列d的患者。[1968]b对于具有q4w维持的队列b(根据方案go30103第5版或更晚版本入组)和队列d的患者。[1969]每个队列有3名患者的初始安全性导入(见图5)。在队列中的前3名患者已完成21天的研究治疗后(即第1周期的第1至21天)，imc审查该队列的所有安全性数据以确定研究治疗是否可以耐受，其中存在由imc和研究人员对风险作出的可接受的评定允许患者继续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗和化学疗法的给药。任何因治疗相关毒性以外的原因未完成前21天治疗的患者可能会被相同剂量水平的其他患者替代。如果在最少3名患者已入组并已完成21天的研究治疗后，imc认为研究治疗在队列的安全性导入中是可耐受的，则可以继续入组该队列，直到总计大约20名患者入组。imc审查每个队列中的前大约20名患者的疗效数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列的入组可继续，最多总计大约40名患者。[1970]如果600mg剂量的替瑞利尤单抗在任何队列的安全性导入期间不耐受，则可以为该队列中纳入的另外3名患者启动较低剂量的替瑞利尤单抗的安全性导入。在该队列的前3名患者已完成21天的研究治疗(第1周期的第1至21天)后，评估该较低剂量组的安全性数据。然后将纳入大约3名安全性导入中的额外患者，以进一步评定替瑞利尤单抗在该较低剂量的安全性和耐受性。仅替瑞利尤单抗的剂量可减少；阿特珠单抗的剂量没有变化。对化学疗法进行剂量调整，如有必要，遵循以下指南。如果可以耐受这种较低剂量的研究治疗，则以较低剂量继续入组，直到每个队列中总计大约20名患者入组，包括处于较低剂量安全性导入中的患者。imc审查每个队列中20名患者的数据，以评估安全性和有效性。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列可继续以较低剂量入组，最多总计大约40名患者。[1971]如果600mg剂量的替瑞利尤单抗在安全性导入期间耐受良好，并且新出现的临床pk数据(例如，pk数据与化学疗法不同)和/或药效学数据(例如，受体占有率)表明待使用更高剂量的替瑞利尤单抗，则开始对每个队列中接下来入组的3名患者进行更高剂量的替瑞利尤单抗安全性导入。该较高剂量不超过每3周1200mg，这是mtg7192a在本研究的ia期和ib期两个部分中的最大评定剂量，并且观察到的最大浓度(cmax)不高于以每3周1200mg的剂量水平观察到的最大浓度。如果这种更高剂量的替瑞利尤单抗的研究治疗可以耐受，则继续以更高剂量入组安全性导入中，直到至少有6名患者已入组并已完成了21天的研究治疗。如果imc认为该更高剂量的研究治疗在安全性导入中可以耐受，则可以继续以该更高剂量的替瑞利尤单抗入组，直到每个队列中总计入组大约20名患者。imc审查每个队列中的前20名患者的数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险特征，则该队列可继续以较高剂量入组，最多总计大约40名患者。[1972]ib期化学疗法扩展队列：给药和施用[1973]队列a、b和c中的患者可分2期接受治疗：诱导期和维持期。在诱导期，特定化学疗法扩展队列中的患者接受以下项：[1974]·队列a在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是培美曲塞500mg/m2iv，之后是顺铂75mg/m2iv或卡铂6mg/mlmin的auciv。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四到六个周期的诱导期治疗。[1975]·队列b在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是紫杉醇200mg/m2iv，之后是卡铂6mg/mlmin的auciv。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四到六个周期的诱导期治疗。[1976]·队列c在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是顺铂75mg/m2iv或卡铂auc5mg/mlminiv，然后在每21天周期的第1至3天接受依托泊苷100mg/m2iv。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四个周期的诱导期治疗。[1977]对于队列a和c，顺铂或卡铂的选择由研究人员酌情决定，尽管接受特定铂类化疗剂的患者数量可能有限。对于队列a和b，在诱导期施用的周期数(四到六)由研究人员酌情决定。[1978]在诱导期之后，在不存在不可接受的毒性、临床上令人信服的疾病进展和/或临床益处丧失的情况下，在进行仔细评估并与患者充分讨论潜在风险和益处后，研究人员酌情决定可继续进行维持期中的治疗。[1979]在维持期，对于队列a、根据方案第4版入组的队列b和队列d，每q3w继续研究治疗；或者对于根据方案第5版或更晚版本入组的队列b和队列c，每q4w继续研究治疗。[1980]在维持期，特定化学疗法扩展队列中的患者接受以下项：[1981]·队列a在每21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是培美曲塞500mg/m2iv[1982]·队列b在每28天周期的第1天接受阿特珠单抗1680mgiv，然后是替瑞利尤单抗840mgiv。如果患者根据go30103第4版入组，则队列b中的患者继续在每21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv[1983]·队列c在每28天周期的第1天接受阿特珠单抗1680mgiv，然后是替瑞利尤单抗840mgiv。[1984]队列d中的患者用卡培他滨、阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗，直到不可接受的毒性或丧失临床获益，如由研究人员所确定。患者在每个21天周期的第1至14天以1250mg/m2的剂量bid口服卡培他滨。在第1周期的第1天，卡培他滨的第一剂量在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液之前在门诊施用。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的组合以21天周期通过iv输液施用。[1985]如果出现毒性事件但没有疾病进展或丧失治疗益处，则可单独地终止单独的化学疗法或免疫疗法药剂。然而，只有在没有禁忌症并与医学监察员讨论后，才能考虑单独使用阿特珠单抗或单独使用替瑞利尤单抗(与或不与化学疗法合用)治疗。[1986]ib期q4w给药扩展队列[1987]ib期q4w给药扩展队列的目标为更好地表征安全性、耐受性、pk和初步疗效数据，并在用替瑞利尤单抗840mgiv与阿特珠单抗1680mgiv组合以每4周(28天；q4w)给药计划治疗的患者中探索药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。[1988]ib期q4w队列由大约20至40名患有肿瘤的患者组成，这些肿瘤可以基于筛选或预筛选期间对肿瘤组织的前瞻性测试是pd-l1选择的和/或tigit选择的。如果医学监察员基于与研究人员的讨论认为如此，则存档组织不足或不可用的患者可能符合入组该队列的条件。可将患有研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项的肿瘤类型的患者纳入这些扩展队列中。在每个研究队列中，具有特定肿瘤类型(例如，nsclc、sclc)的患者或具有特定治疗史(例如，cit初治)的患者的数量可能有限。[1989]该队列有3名患者的初始安全性导入(见图4)。在队列中的前3名患者已完成28天的研究治疗后(即第1周期的第1至28天)，imc审查该队列的所有安全性数据以确定研究治疗是否可以耐受，其中存在由imc和研究人员对风险作出的可接受的评定允许患者继续替瑞利尤单抗与阿特珠单抗的给药。任何因治疗相关毒性以外的原因未完成前28天治疗的患者可能会被相同剂量水平的其他患者替代。如果在最少3名患者已入组并已完成28天的研究治疗后，imc认为研究治疗在队列的安全性导入中是可耐受的，则可以继续入组该队列，直到总计大约20名患者入组。imc审查每个队列中的前大约20名患者的疗效数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列的入组可继续，最多总计大约40名患者。[1990]如果840mg剂量的替瑞利尤单抗在任何队列的安全性导入期间不耐受，则可以为该队列中纳入的另外3名患者启动较低剂量的替瑞利尤单抗的安全性导入。在该队列的前3名患者已完成28天的研究治疗(第1周期的第1至28天)后，评估该较低剂量组的安全性数据。大约3名额外患者将入组安全性导入中，以进一步评定替瑞利尤单抗在该较低剂量的安全性和耐受性。仅替瑞利尤单抗的剂量可减少；阿特珠单抗的剂量没有变化。如果可以耐受这种较低剂量的研究治疗，则以较低剂量继续入组，直到每个队列中总计大约20名患者入组，包括处于较低剂量安全性导入中的患者。imc审查每个队列中20名患者的数据，以评估安全性和有效性。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列可继续以较低剂量入组，最多总计大约40名患者。[1991]如果840mg剂量的替瑞利尤单抗在安全性导入期间耐受良好，并且新出现的临床pk数据和/或药效学数据(例如，受体占有率)表明待使用更高剂量的替瑞利尤单抗，则开始对每个队列中接下来入组的3名患者进行更高剂量的替瑞利尤单抗安全性导入。该较高剂量不超过1200mg，这是mtg7192a在本研究的ia期和ib期两个部分中的最大评定剂量，并且观察到的最大浓度(cmax)不高于以每3周1200mg的剂量水平观察到的最大浓度。如果这种更高剂量的替瑞利尤单抗的研究治疗可以耐受，则继续以更高剂量入组安全性导入中，直到至少有6名患者已入组并已完成了28天的研究治疗。如果imc认为该更高剂量的研究治疗在安全性导入中可以耐受，则可以继续以该更高剂量的替瑞利尤单抗入组，直到每个队列中总计入组大约20名患者。imc审查每个队列中的前20名患者的数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列继续以较高剂量入组，最多总计大约40名患者。[1992]ib期非化学疗法扩展队列[1993]ib期非化学疗法扩展队列的目的为更好地表征安全性、耐受性和初步疗效数据，并在用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗组合以及替瑞利尤单抗与帕博利珠单抗组合治疗的患者中探索药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。[1994]每个队列由大约20至40名患有肿瘤的患者组成，这些肿瘤可以基于筛选或预筛选期间对肿瘤组织的前瞻性测试是pd-l1选择的和/或tigit选择的。如果医学监察员基于与研究人员的讨论认为如此，则存档组织不足或不可用的患者可能符合入组该队列的条件。可将患有研究药剂与抗pd-l1/pd-1组合与或不与贝伐单抗合用的临床试验被认为是可接受的针对其的治疗选项(根据研究人员判断)的肿瘤类型的患者纳入这些扩展队列中。在每个研究队列中，具有特定肿瘤类型(例如，hcc、黑色素瘤)的患者或具有特定治疗史(例如，cit初治)的患者的数量可能有限。[1995]每个队列中的治疗组合如表30所示。[1996]表30.按队列的治疗组合[1997][1998]a按施用顺序[1999]每个队列有大约3名患者的初始安全性导入(见图6)。在队列中的前3名患者已完成3周(21天)的研究治疗后(即第1周期的第1至21天)，imc审查该队列的所有安全性数据以确定研究治疗是否可以耐受，其中存在由imc和研究人员对风险作出的可接受的评定允许患者继续替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗(队列nc1)或替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗(队列nc2)的给药。任何因治疗相关毒性以外的原因未完成前3周治疗的患者可能会被相同剂量水平的其他患者替代。如果在最少3名患者已入组并已完成3周的研究治疗后，imc认为研究治疗在队列的安全性导入中是可耐受的，则可以继续入组该队列，直到总计大约20名患者入组。imc审查每个队列中的前大约20名患者的疗效数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列的入组可继续，最多总计大约40名患者。[2000]如果600mg剂量的替瑞利尤单抗在任何队列的安全性导入期间不耐受，则可以为该队列中纳入的另外大约3名患者启动较低剂量的替瑞利尤单抗的安全性导入。在该队列的前3名患者已完成3周的研究治疗(第1周期的第1至21天)后，评估该较低剂量组的安全性数据。然后将纳入大约3名安全性导入中的额外患者，以进一步评定替瑞利尤单抗在该较低剂量的安全性和耐受性。仅替瑞利尤单抗的剂量可减少；帕博利珠单抗或阿特珠单抗与贝伐单抗的剂量没有变化。如果可以耐受这种较低剂量的研究治疗，则以较低剂量继续入组，直到每个队列中总计大约20名患者入组，包括处于较低剂量安全性导入中的患者。imc审查每个队列中20名患者的数据，以评估安全性和有效性。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列可继续以较低剂量入组，最多总计大约40名患者。[2001]如果600mg剂量的替瑞利尤单抗在安全性导入期间耐受良好，则可以为每个队列中纳入的接下来大约3名患者启动较高剂量的替瑞利尤单抗的安全性导入。该较高剂量不超过每3周1200mg，这是替瑞利尤单抗在本研究的ia期和ib期两个部分中的最大评定剂量，并且观察到的最大浓度(cmax)不高于以每3周1200mg的剂量水平观察到的最大浓度。如果这种更高剂量的替瑞利尤单抗的研究治疗可以耐受，则继续以更高剂量入组安全性导入中，直到至少有6名患者已入组并已完成了3周的研究治疗。如果imc认为该更高剂量的研究治疗在安全性导入中可以耐受，则可以继续以该更高剂量的替瑞利尤单抗入组，直到每个队列中总计入组大约20名患者。imc审查每个队列中的前20名患者的数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险特征，则该队列可继续以较高剂量入组，最多总计大约40名患者。[2002]替瑞利尤单抗和阿特珠单抗和其他非化学疗法药剂的剂量减少[2003]一般而言，本研究中没有针对替瑞利尤单抗的剂量减少。然而，如果可获得的累积安全性数据表明最初选择作为单一药物(ia期)或与阿特珠单抗组合使用(ib期)的替瑞利尤单抗剂量水平超过mtd或mad，则可能会停止在该剂量水平的累计，如果适用时，停止进一步剂量递增。[2004]在这种情况下，如果满足以下标准，个体患者可以选择将替瑞利尤单抗剂量减少至新剂量水平：[2005]·患者最初分配的剂量等于(或大于)已对进一步入组关闭的剂量水平[2006]·研究人员认为，总体益处/风险平衡有利于在ia期或ib期继续治疗[2007]对于阿特珠单抗，没有患者内剂量减少；阿特珠单抗待以每21天1200mg或每28天1680mg的固定剂量施用(q4w给药扩展队列)。[2008]对于贝伐单抗，没有患者内剂量减少；贝伐单抗待以每3周15mg/kg的固定剂量施用。[2009]对于帕博利珠单抗，没有患者内剂量减少；帕博利珠单抗待以每3周200mg的固定剂量施用。[2010]疾病进展后的治疗[2011]在与医学监察员讨论之后由研究人员酌情决定，在满足疾病进展的标准的recistv1.1标准后，患者可在研究的ia期或ib期部分中继续研究治疗，前提是患者满足以下所有标准(参见图7)：[2012]·没有症状和体征(包括实验室值恶化，例如，新的或恶化的高钙血症)，则表明疾病进展明确[2013]·东部肿瘤协作组(ecog)体内状况没有下降[2014]·在重复给药前无法通过方案允许的医疗干预措施轻松管理和稳定的关键解剖部位没有肿瘤进展。关键解剖部位包括cns、中心气道、大血管和其他器官或组织，在该处继发于肿瘤进展的功能受损预计会导致严重和/或不可逆的残疾或死亡。[2015]患者必须同意确认与治疗研究人员就影像学进展后继续研究治疗的益处-风险平衡进行的讨论。[2016]如果在后续ia期或ib期肿瘤评定中证实影像学疾病进展，如果患者继续满足上述标准并具有持续的临床益处，则在与医学监察员讨论后，研究人员可酌情决定继续研究治疗，该临床益处如由以下至少一项所证明：[2017]·一处或多处可评估的病灶的肿瘤缩小(直径相对于基线减少至少30％)[2018]·由研究人员评定的由潜在癌症引起的一种或多种症状或体征的改善(例如，减少对针对疼痛的麻醉剂的需求、减少与胸腔积液有关的呼吸困难、体重增加)[2019]仅在研究的ia期部分，如上文所概述，用单药替瑞利尤单抗治疗且发展出疾病进展和/或不再获得临床益处的患者可能符合在研究的ib期部分用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合治疗的条件，前提是患者具有安全地可及的肿瘤，同意活检，并满足指定的转组标准。[2020]在化学疗法扩展队列a、b、c和d中，疾病进展后的治疗必须包括与或不与化学疗法合用的免疫疗法(阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗)，并且不能用单独的化学疗法治疗。[2021]在进展时从单药替瑞利尤单抗治疗到替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的转组[2022]在研究的ia期部分用替瑞利尤单抗作为单药治疗的患者中，发展出疾病进展的患者和/或不再获得临床益处的患者可能有符合在研究的ib期部分接受用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合治疗的条件(见图8)，前提是满足以下条件：[2023]·在研究的ia期部分，患者必须有影像学记录的疾病进展，包括胸部、腹部和骨盆的ct扫描。[2024]·患者不得经历需要终止替瑞利尤单抗治疗的毒性，并且不得在研究治疗的最后一次给药期间经历毒性，该毒性将会把在ib期研究中用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合治疗排除在外。[2025]·患者必须满足所有入选和排除标准。[2026]·在研究的ib期部分治疗的第一天或之前，任何与替瑞利尤单抗相关的不良事件必须已消退至≤1级或基线等级。在研究人员与患者仔细评估和讨论益处-风险平衡并获得医学监察员的批准后，可以允许例外情况。[2027]·在单药替瑞利尤单抗期间进展后用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗治疗必须被认为是可以接受的，如在研究人员仔细评定并与患者讨论益处-风险平衡并获得医学监察员批准后所确定。[2028]具有安全地可及的疾病部位的患者需要进行肿瘤活检。该活检可在ib期研究中给药替瑞利尤单抗和阿特珠单抗之前的任何时间进行。也可以在给药替瑞利尤单抗和阿特珠单抗后的第1周期的第15至21天或之间收集任选的治疗期间活检。recist靶病灶不进行活检。[2029]在ib期研究中，用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合进行转组治疗的剂量和时间表需要获得医学监察员的批准。一般而言，转入研究的ib期部分的患者接受最高剂量的替瑞利尤单抗，该最高剂量已显示不超过其与阿特珠单抗组合时的mtd(图7)。因此，在ib期研究中评估的替瑞利尤单抗的剂量水平可能与在ia期研究中在同一患者中评估的剂量水平不同。在ia期研究中对替瑞利尤单抗作为单一药物的剂量和/或时间表进行了调整的患者在ib期继续接受相同剂量和/或时间表的替瑞利尤单抗，只要替瑞利尤单抗的该剂量先前已经证明没有超过替瑞利尤单抗与阿特珠单抗合用时的mtd。[2030]从研究的ia期部分转组到研究的ib期部分的患者按以下方式治疗：[2031]·在ia期研究中的治疗终止访视时获得的评定可用作研究ib期部分联合治疗的筛选评定。必须在开始联合方案治疗的第一天前2周内重复/获得以下重新筛选评定，以便重新建立基线治疗前临床和疾病状态：靶向身体检查、ecog状态、血液学和血清化学实验室测试、凝血组、淀粉酶、脂肪酶、甲状腺功能测试和尿液分析。[2032]·不需要重复对乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、巨细胞病毒(cmv)和ebv的筛选试验，除非临床怀疑这些试验结果为阳性，因为它们最后一次是在ia期研究的筛选期间执行的。[2033]·还必须在开始ib期研究联合治疗的第一天前6周内进行影像学肿瘤评定，包括胸部、腹部和骨盆的ct扫描，除非已经完成这些评定以记录疾病进展，因为该评定成为入组ib期研究的患者的新基线扫描。[2034]·在ib期研究中，患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合进行治疗，直到出现与肿瘤评定相关的第二疾病进展事件，该肿瘤评定记录初始研究治疗期间的进展性疾病、临床恶化、对联合治疗的不耐受和/或联合治疗的临床益处丧失。如前所述，由研究人员在与医学监察员讨论后酌情决定，患者可以在ib期研究中符合标准的recistv1.1疾病进展标准后继续研究治疗，前提是他们符合所有指定的标准。[2035]·对转组患者的安全性和疗效进行评估。[2036]持续监测从ia期到ib期转组治疗之前获得的肿瘤活检的临床数据和探索性数据。[2037]从ia期部分到ib期研究的转组可能随时受到限制或暂停。其原因可能包括安全性、患者入组情况不理想和/或数据记录不完整。[2038]c.研究治疗[2039]给药和施用[2040]替瑞利尤单抗作为单药施用(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合施用(ib期)在具有紧急医疗设施的环境中进行，该设施可使用重症监护病房和受过培训以监测和应对医疗紧急情况的工作人员。[2041]对于研究ib期部分的治疗(不进行化学疗法的队列)，在计划内的研究治疗输液日，替瑞利尤单抗在阿特珠单抗之前施用，且有一个中间观察期。[2042]对于ib期化学疗法扩展队列中的治疗，在计划内的研究治疗输液日，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前使用，且有一个中间观察期。化学疗法在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用，且有一个针对替瑞利尤单抗的中间观察期。[2043]对于ib期非化学疗法扩展队列中的治疗，在计划内的研究治疗输液日，替瑞利尤单抗在阿特珠单抗与贝伐单抗(cohortnc1)或帕博利珠单抗(cohortnc2)之前施用，且有一个中间观察期。贝伐单抗在替瑞利尤单抗和阿特珠单抗之后施用，且有一个针对贝伐单抗的中间观察期。[2044]有关替瑞利尤单抗、阿特珠单抗或贝伐单抗的剂量制备和施用说明的详细信息，请参阅相应的研究人员手册和go30103药学手册。[2045]有关顺铂、卡铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨、依托泊苷和帕博利珠单抗的剂量制备和施用说明的详细信息，请参阅包装插页或smpc。[2046]ia期和ib期中的替瑞利尤单抗[2047]待在本研究的ia期和ib期部分评估的替瑞利尤单抗的大约剂量水平为每3周通过iv输液施用2mg、8mg、30mg、100mg、400mg和1200mg。其他不超过ia期或ib期mtd的剂量水平，或ia期和/或ib期新的替瑞利尤单抗给药时间表可在与参与的研究人员协商后基于新的非临床疗效、临床安全性和临床pk数据进行评估。超过替瑞利尤单抗1200mg剂量水平的评估需要具有支持理由的方案修订。对于ib期化学叫法和非化学疗法扩展队列，替瑞利尤单抗600mg为通过iv输液每3周施用的初始剂量。对于具有q4w维持的ib期化学疗法队列b和队列c，替瑞利尤单抗的剂量在维持期间变为840mg。对于ib期q4w给药队列，840mg替瑞利尤单抗为通过iv输液q4w施用的初始剂量。剂量不取决于体重。[2048]该840mgq4w给药方案得到pk建模和模拟以及暴露-安全性分析结果的支持。该840mgq4w给药方案后的平均浓度与每3周600mg给药方案的平均浓度相当，这在研究go30103和go40290中进行了评估。该840mgq4w给药方案的cmax在稳态时比600mg每3周给药方案的cmax高28％，但落在临床观察到的最高施用剂量的暴露范围内(研究go30103中的每3周1200mg)。基于来自研究go30103数据对替瑞利尤单抗暴露-安全性关系进行初步分析(替瑞利尤单抗剂量为每3周2-1200mg，作为单一疗法或与每3周1200mg阿特珠单抗组合施用)表明，替瑞利尤单抗表现出扁平的暴露-安全性关系。总之，鉴于暴露在观察到的有效暴露范围内，并且替瑞利尤单抗似乎具有扁平的暴露-安全关系，该840mgq4w给药方案具有与每3周600mg给药方案相当的安全性和疗效。[2049]在研究的ia期中，替瑞利尤单抗的初始剂量历经90(±10)分钟递送(但对于经历输液相关症状的患者，输液可能会减慢或中断)，之后进行240分钟的观察。在ib期研究中，替瑞利尤单抗的初始剂量历经60(±10)分钟递送，之后是60分钟的观察期。如果初始输液被耐受且没有输液相关的不良事件，则ia期的第二次输液可历经60(±10)分钟递送，之后是60分钟的观察期，而ib期的第二次输液可历经30(±10)分钟递送，之后是30分钟的观察期。如果ia期的60分钟输液耐受良好，则ia期的第三次输液可历经30(±10)分钟递送，之后是30分钟的观察期。如果ia期的第三次输液或ib期的第二次输液耐受良好，则ia期或ib期的所有后续输液可历经30(±10)分钟递送，之后是30分钟的观察期。先前在ia期接受单药替瑞利尤单抗并且现在在ib期接受替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的患者可接受以患者先前耐受的最快速度的ib期初始剂量。[2050]除指定者之外，本研究(ia期或ib期)中没有针对替瑞利尤单抗的剂量减少。提供了针对替瑞利尤单抗的剂量调整和治疗中断或终止指南。提供了在特定不良事件管理背景下关于研究药物施用的指导。[2051]记录与研究药物过量或不正确施用相关的不良事件。[2052]ib期中的阿特珠单抗[2053]在本研究的ib期部分中，与替瑞利尤单抗组合施用的阿特珠单抗的剂量为每3周1200mgiv。对于具有q4w维持的ib期化学疗法队列b和队列c，阿特珠单抗的剂量在维持期间变为1680mg。在ib期q4w给药队列中，施用阿特珠单抗1680mgivq4w。该剂量是固定的，且不依赖于体重。[2054]在所有不进行化学疗法的ib期队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗输液和后续的观察期后施用。在ib期化学疗法扩展队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前施用。[2055]阿特珠单抗的初始剂量历经60(±10)分钟递送。如果可以耐受第一次输液而没有与输液相关的不良事件，则第二次输液可以历经30(±10)分钟递送。如果30分钟输液是可以耐受的，则所有后续输液都可以历经30(±10)分钟递送。对于第1周期，阿特珠单抗给药之后是60分钟的观察期。所有后续的阿特珠单抗输液之后都可以是30分钟的观察期。之前在另一项临床试验中接受过阿特珠单抗的患者可能会以之前耐受的最快速度接受初始剂量。[2056]本研究中没有针对阿特珠单抗的剂量减少。提供了剂量调整和治疗中断或终止的指南。提供了在特定不良事件管理背景下关于研究药物施用的指导。[2057]记录与研究药物过量或不正确施用相关的不良事件。[2058]ib期扩展中的非化学疗法队列[2059]队列nc1：替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗[2060]替瑞利尤单抗和阿特珠单抗和贝伐单抗队列中的患者接受如表31中概述的治疗，直到不可接受的毒性或临床益处丧失，如由研究人员在综合评定后所确定。建议在不迟于入组后7天启动治疗；但是，研究治疗的第一次给药不得在芯活检或其他手术过程后7天内进行。[2061]表31.队列nc1的治疗方案[2062][2063]iv＝静脉内[2064]a药物按施用顺序列出。所有药物在每个21天周期的第1天通过iv输液施用。[2065]b在第1周期的第1天，贝伐单抗在完成阿特珠单抗输液后60分钟施用。如果患者在先前的药物输液期间经历输液相关反应，则后续输液之间的间隔为60分钟。如果先前的药物输液可以耐受而没有输液相关反应，则间隔可减少至30分钟。[2066]队列nc2：替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗[2067]替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗队列中的患者接受如表32中概述的治疗，直到不可接受的毒性或临床益处丧失，如由研究人员在综合评定后所确定。建议在不迟于入组后7天启动治疗；但是，研究治疗的第一次给药不得在芯活检或其他手术过程后7天内进行。[2068]表32.队列nc2的治疗方案[2069][2070]iv＝静脉内[2071]a药物按施用顺序列出。所有药物在每个21天周期的第1天通过iv输液施用。[2072]b在第1周期的第1天，帕博利珠单抗在完成替瑞利尤单抗输液后60分钟施用。如果患者在先前的替瑞利尤单抗输液期间经历输液相关反应，则后续输液之间的间隔为60分钟。如果先前的替瑞利尤单抗输液在没有预防性用药的情况下给予且可以耐受而没有输液相关反应，则间隔可减少至30分钟。[2073]ib期非化学疗法扩展队列：给药和施用[2074]队列nc1中的患者在每3周周期的第1天接受替瑞利尤单抗600mgiv，然后是阿特珠单抗1200mgiv，然后是贝伐单抗15mg/kgiv。施用治疗，直到由研究人员确定出现不可接受的毒性或临床益处丧失。[2075]队列nc2中的患者在每3周周期的第1天接受替瑞利尤单抗600mgiv，然后是帕博利珠单抗200mgiv。施用治疗，直到由研究人员确定出现不可接受的毒性或临床益处丧失。[2076]如果出现毒性事件和治疗益处丧失，则可单独地终止免疫疗法药剂。然而，只有在没有禁忌症并与医学监察员讨论后，才能考虑单独使用帕博利珠单抗或贝伐单抗或阿特珠单抗或替瑞利尤单抗治疗。[2077]ib期扩展队列中的贝伐单抗[2078]贝伐单抗在每个21天周期的第1天通过iv输液以15mg/kg的固定剂量施用。贝伐单抗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。提供了因为毒性而进行剂量调整和治疗中断或终止的指南。[2079]在第一次贝伐单抗输液之前不允许进行预防性用药。如果患者因之前的任何药物输液而出现irr，则可由研究人员酌情决定施用抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药。在输液前60分钟内测量生命体征(脉搏率、呼吸率、血压和体温)。贝伐单抗的初始剂量历经90(±10)分钟递送。如果可以耐受第一次输液而没有与输液相关的不良事件，则第二次输液可以历经60(±10)分钟递送。如果60分钟输液是可以耐受的，则所有后续输液都可以历经30(±10)分钟递送。对于第1周期，贝伐单抗给药之后是60分钟的观察期。所有后续的贝伐单抗输液之后都可以是30分钟的观察期。之前接受过贝伐单抗的患者可能会以之前耐受的最快速度接受初始剂量。告知患者关于输液后症状延迟的可能性，并指示他们在出现此类症状时联系他们的研究医生。提供关于生命体征测量的说明。[2080]ib期扩展队列中的帕博利珠单抗[2081]在本研究的ib期非化学性疗法扩展队列中，与替瑞利尤单抗组合施用的帕博利珠单抗的剂量为每3周200mgiv。该剂量是固定的，且不依赖于体重。[2082]有关帕博利珠单抗的剂量制备、储存、施用和治疗中断或终止说明的指导，参阅帕博利珠单抗方信息。[2083]ib期扩展队列中的化学疗法[2084]化学疗法(卡培他滨除外)在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液和后续的观察期后施用。[2085]在诱导期内，只要在21天的周期内已至少一次施用了至少一种化学疗法组分，则化学疗法周期计入诱导化学疗法周期的预定数量。没有给予化学疗法组分的周期不计入诱导化疗周期的总数。[2086]在治疗(诱导或维持)期间，在满足pd的recistv1.1标准后，允许具有临床益处证据的患者继续治疗。[2087]根据当地的标准护理和制造商的说明，患者接受止吐药和iv化疗剂水化。然而，由于类固醇的免疫调节效应，在临床可行的范围内尽量减少使用类固醇的预防性用药。[2088]提供了针对化学疗法的剂量调整和治疗中断或终止指南。[2089]队列a：阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂/顺铂加培美曲塞[2090]在每个21天周期的第1天，所有符合条件的患者按以下次序接受药物输液：[2091]诱导：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗→培美曲塞→卡铂或顺铂[2092]在诱导期中的4至6个周期后，患者按以下施用次序开始维持疗法：[2093]维持：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗→培美曲塞[2094]表33列出了培美曲塞的建议预防性用药。表7列出了针对诱导期内培美曲塞和卡铂或顺铂和针对维持期内培美曲塞治疗施用的建议输液时间。[2095]表33.培美曲塞的术前用药[2096][2097]bid＝每天两次；im＝肌肉内；po＝口服；q9w＝每9周。[2098]队列b：阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂加紫杉醇[2099]在每个21天周期的第1天，所有符合条件的患者按以下次序接受药物输液：[2100]诱导：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗→紫杉醇→卡铂[2101]在诱导期中的4至6个周期后，如果患者按照第4版方案入组，则在每个21天周期的第1天开始维持疗法，如果按照第5版或更晚版本入组，则在每个28天周期的第1天开始维持疗法。所有符合条件的患者均按以下施用次序接受药物输液：[2102]维持：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗[2103]表8列出了针对队列b中患者进行诱导治疗的建议预防性用药。表9列出了针对在诱导期内紫杉醇和卡铂治疗施用的建议输液时间。[2104]队列c：阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂或顺铂[2105]在每个21天周期的第1天，按以下次序向所有符合条件的患者施用研究药物输注：[2106]诱导：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗→顺铂或卡铂→依托泊苷[2107]在诱导期后，患者在每个28天周期的第1天按以下施用次序开始维持疗法：[2108]维持：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗[2109]表10列出了针对诱导期内卡铂或顺铂和依托泊苷治疗施用的建议输液时间。[2110]队列d：卡培他滨加阿特珠单抗加替瑞利尤单抗[2111]在每个21天周期的第1天，按以下次序向所有符合条件的患者施用研究药物：[2112]卡培他滨→阿特珠单抗→替瑞利尤单抗[2113]表34列出了卡培他滨治疗施用的建议长度、给药途径和方案。[2114]表34.卡培他滨和替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的队列治疗方案[2115][2116]bid＝每天两次；po＝口服。[2117]a药物按施用顺序列出。[2118]顺铂[2119]表11中示出不同队列中顺铂的施用指南。[2120]卡铂[2121]表12中示出不同队列中卡铂的施用指南。[2122]培美曲塞[2123]表13中示出队列a中培美曲塞的施用指南。[2124]紫杉醇[2125]表14中示出队列b中紫杉醇的施用指南。[2126]依托泊苷[2127]表15中示出队列c中依托泊苷的施用指南。[2128]卡培他滨[2129]卡培他滨作为150mg和500mg克片剂提供。患者接受如表35中概述的治疗，直到出现如由研究人员确定的不可接受的毒性或丧失临床益处。[2130]表35.卡培他滨施用时机和指南[2131][2132]bid＝每天两次；po＝口服。[2133]卡培他滨与水一起服用，且在饭后30分钟内服用。指示患者将使用过和未使用过的药物返回研究站点。[2134]d.伴随疗法[2135]伴随疗法包括患者使用任何用药(例如，处方药、非处方药、草药或顺势疗法药物和/或营养补充剂)从筛选动前7天到治疗终止访视。[2136]允许的疗法[2137]在本研究(ia期或ib期)中经历输液相关症状的患者可以根据标准实践(对于美国以外的站点，可按照当地惯例替代等效用药)用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或雷尼替丁或另一种h2受体拮抗剂进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。由主治医师酌情决定，可以在ia期或ib期的第≥2周期中使用抗组胺药进行预防性用药。[2138]全身性皮质类固醇、免疫抑制用药和tnf-α拮抗剂可能减弱用替瑞利尤单抗作为单药或用替瑞利尤单抗与抗pd-l1/pd-1组合治疗的潜在有益免疫效应，但可以由主治医师在紧急情况下酌情决定或在与医学监察员协商后施用。如果可行，可考虑皮质类固醇、免疫抑制用药或tnf-α拮抗剂的替代品。在与医学监察员协商后，主治医师可酌情决定针对在第≥2周期施用的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、贝伐单抗和帕博利珠单抗进行预防性用药。允许使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素(例如，氟氢可的松用于直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者)。允许使用生理剂量的皮质类固醇治疗肾上腺功能不全。还允许施用甲地孕酮作为食欲刺激剂。与医学监察员讨论其他用药的计划使用情况。[2139]对于ib期化学疗法扩展队列中的患者，在以下情况下也可以给予止吐药和全身性类固醇：[2140]·施用适当的止吐预防。如果可行，鼓励使用由5-ht3受体和nk1r拮抗剂组成的非甾体止吐方案(hesketh等人jclinoncol2017；35：3240-3261)。[2141]·队列a中接受培美曲塞的所有患者均可给予地塞米松(或等效物)预治疗，以降低皮肤反应的发生率和严重程度。在临床试验中，地塞米松4mg在培美曲塞施用的前一天、当天和后一天通过口服bid给予。[2142]·可以向接受紫杉醇的队列b中的所有患者给予地塞米松(或等效物)预治疗。在临床试验中，地塞米松20mg在紫杉醇施用前12小时和6小时通过口服给予。[2143]与医学监察员讨论预防性抗生素的计划使用(例如，在手术干预后)。研究药物治疗一直持续到抗生素疗程结束。[2144]使用口服避孕药、激素替代疗法、预防性或治疗性抗凝疗法(诸如低分子量肝素或稳定剂量水平的华法林)或其他用于非恶性适应症的维持疗法的患者应继续使用。具有生殖潜力的男性和女性应使用高效的避孕手段。[2145]对于化学疗法扩展队列中的患者，谨慎进行以下用药：[2146]·在接受培美曲塞的轻度至中度肾功能不全(肌酐清除率[crcl]为45至79ml/min)的患者(队列a)中，谨慎施用非甾体抗炎药(nsaid)。在培美曲塞施用2天、当天和后2天，避免使用消除半衰期短的nsaid(例如，双氯芬酸、吲哚美辛)。在不存在关于培美曲塞与半衰期较长的nsaid(例如，美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone))之间潜在相互作用的数据的情况下，服用这些nsaid的患者应在培美曲塞前5天、当天和后2天中断给药。如果必需伴随施用nsaid，则密切监测患者的毒性，尤其是骨髓抑制、肾脏和胃肠道毒性。[2147]·耳毒性药物诸如氨基糖苷类和袢利尿剂可能加强接受顺铂或卡铂的患者的耳毒性。对抗组胺药与顺铂合用进行了仔细审查，因为它们可能会掩盖耳毒性症状，诸如头晕和耳鸣。在接受顺铂或卡铂的患者中密切监测锂和抗惊厥药(包括苯妥英)的水平。在服用口服抗凝剂和顺铂的患者中密切监测inr。[2148]·在服用华法林伴随依托泊苷(队列c)的患者中报告了凝血时间延长，如通过高于基线inr的增加所证明。密切监测接受华法林和依托泊苷的患者的inr频率。[2149]·应频繁监测接受伴随剂卡培他滨(队列d)和口服香豆素衍生物抗凝剂疗法的患者的抗凝应答(inr或凝血酶原时间)，以便相应地调节抗凝剂剂量。在伴随服用卡培他滨与香豆素衍生物抗凝剂(诸如华法林和苯丙香豆素)的患者中，已经报导了凝血参数改变和/或出血和死亡。对于正在服用cyp2c9底物亚叶酸和苯妥英的卡培他滨(队列d)患者，需要采取额外的预防措施。[2150]对于非化学疗法扩展队列中的患者，谨慎进行以下用药：[2151]·在接受贝伐单抗，主要是与双膦酸盐组合使用的患者中，已经报导了颌骨坏死。因此，在接受伴随剂双膦酸盐的患者中，必须谨慎使用贝伐单抗。[2152]禁止疗法[2153]研究期间禁止使用以下疗法：[2154]·旨在治疗癌症的任何伴随疗法，无论是卫生当局批准的还是实验性的，包括(但不限于)以下：化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法、研究性药物或草药疗法[2155]如果患者在其他方面受益，则可以考虑使用放射疗法来缓解疼痛(例如，治疗已知的骨转移灶)。对于ia期或ib期中的剂量递增队列中的患者，姑息性放射疗法延期，直到dlt评定窗口完成。经医学监察员同意，可在放射疗法期间暂停研究治疗施用。[2156]经医学监察员批准，经历混合应答的患者可进行局部疗法(例如，手术、立体定向放射外科、放射疗法、射频消融)以控制三个或更少的病灶。[2157]根据recistv1.1，对靶病灶进行放射疗法或切除的患者后续会使该靶病灶变得无法评估以进行应答确定。[2158]·在研究期间的任何时候以及研究治疗最后一次给药后的5个月内，都禁止使用减毒活疫苗(例如，流感疫苗)。[2159]·在整个研究期间，不允许患者接受免疫刺激剂，包括但不限于ifn-α、ifn-γ或il-2。这些药剂与阿特珠单抗组合可能会增加自身免疫性病症的风险。[2160]·传统草药，因为这些药物通常经不完全地表征并且可能导致意外的药物-药物相互作用，从而导致或混淆毒性评定。[2161]针对队列nc1考虑的特定于患有hcc的患者的禁用疗法：[2162]·禁止使用目前使用的全剂量抗凝剂、治疗剂量的溶栓疗法和抗血小板疗法。[2163]允许使用针对预防性使用抗凝剂或溶栓疗法的当地标签推荐剂量。[2164]允许使用低剂量阿司匹林(＜325mg/天)。强烈建议同时施用质子泵抑制剂以减少潜在的胃肠道损伤。[2165]如果患者在仍接受研究药物治疗的同时经历静脉血栓栓塞事件，尽管进行了抗凝治疗，患者仍有可能继续保持研究用药。[2166]·禁止使用目前使用的华法林或香豆素类产品(包括用于预防性用途)。[2167]允许预防性使用低剂量抗凝剂、普通肝素或lmwh。根据asco指南，优选的抗凝治疗选择是lmwh(lymangh等人jclinoncol2015；33：654-6)。[2168]禁止在接受研究药物的同时伴随长期使用nsaid，但长期低剂量阿司匹林(＜325mg/天)除外。然而，当与质子泵抑制剂共同施用以减少潜在的胃肠道损伤时，为了缓解医疗状况(例如，头痛、发烧)的症状，允许间歇或短期服用口服nsaid。[2169]d.入选标准[2170]患者必须满足以下条件才能进入研究：[2171]一般标准[2172]·签署知情同意书(icf)[2173]·年龄≥18岁[2174]·根据研究人员的判断，能够依从研究方案[2175]·东部肿瘤协作组(ecog)体力状况为0或1[2176]·预期寿命≥12周[2177]·足够的血液和终末器官功能，由在首次研究治疗(第1周期第1天)前14天内获得的以下实验室结果定义：[2178]·绝对中性粒细胞计数(anc)≥1,500个细胞/μl[2179]·白细胞(wbc)计数≥2,500/μl[2180]·淋巴细胞计数≥500/μl[2181]·血小板计数≥100,000/μl(在第1周期第1天前的14天内无输血)[2182]·血红蛋白≥9g/dl[2183]·根据当地护理标准，患者可能需要输血或可接受促红细胞生成治疗。[2184]·总胆红素≤1.5×正常值上限(uln)[2185]·接受紫杉醇(队列b)的患者必须具有≤1.25×uln的总胆红素[2186]·ast和alt≤3×uln[2187]·碱性磷酸酶≤2.5×uln，但以下情况除外：[2188]·患有经记录的肝转移或骨转移的患者可能具有≤5×uln的碱性磷酸酶[2189]·血清白蛋白≥2.5g/dl[2190]·pt和活化部分凝血活酶时间(aptt)≤1.5×uln[2191]这仅适用于未接受治疗性抗凝的患者。[2192]接受治疗性抗凝的患者剂量稳定。[2193]·实测或计算的肌酐清除率≥50ml/min，基于cockcroft-gault肾小球滤过率估计：[2194](140-年龄)×(以千克计的体重)×(0.85，如果为女性)72×(以mg/dl计的血清肌酐)[2195]接受顺铂(队列a或队列c)的患者必须具有≥60ml/min的实测或计算的肌酐清除率，基于cockcroft-gaultgfr估计[2196]·有生育能力的女性(包括接受过输卵管结扎术的女性)必须在第1周期第1天之前的14天内进行血清妊娠测试并记录为阴性。[2197]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子，定义如下：[2198]·在治疗期间和在替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内、阿特珠单抗最后一次给药后5个月内、帕博利珠单抗最后一次给药后4个月内以及贝伐单抗和化学疗法(培美曲塞、顺铂、卡铂、紫杉醇、依托泊苷和卡培他滨)最后一次给药后6个月内，女性必须保持禁欲或使用年失败率＜1％的避孕方法。在该同一时期，女性必须避免捐献卵子。[2199]·如果女性处于月经初潮后，未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经，除更年期以外没有确定的原因)，并且不曾进行手术绝育(切除卵巢、输卵管和/或子宫)或调查人员确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)，则认为妇女有生育潜力。生育潜力的定义可能会根据当地的指导方针或法规进行调整。[2200]·年失败率＜1％的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。[2201]·激素避孕法必须辅以屏障法。[2202]·根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[2203]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子，定义如下：[2204]·与未妊娠的有生育能力的女性伴侣一起，在治疗期间以及在替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内、卡培他滨最后一次给药后3个月内和任何其他化学疗法药物最后一次给药后6个月内，未进行手术绝育的男性必须保持禁欲或使用避孕套加年失败率＜1％的额外避孕方法。在该同一时期，男性必须避免捐献精子[2205]·与妊娠的女性伴侣一起，在治疗期间以及在替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内、卡培他滨最后一次给药后3个月内和化学疗法最后一次给药后6个月内，男性必须保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。[2206]·根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[2207]e.特定于癌症的入选标准[2208]·具有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的恶性肿瘤组织学记录的患者，该患者已在至少一种可用标准疗法后进展；或对这些患者而言，标准疗法已被证明无效或无法忍受，或被认为不合适；或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理。[2209]·如果在至少一种可用标准疗法后进展的患者有额外的已批准标准治疗方案可用，则研究医生必须在获得参与本研究的知情同意之前讨论那些治疗的风险和益处。这种讨论必须记录在患者记录中。[2210]·仅对于ib期研究的扩展队列，具有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的恶性肿瘤组织学记录的患者，且研究药剂与抗pd-l1抗体组合在与或不与化学疗法合用的情况下的临床试验对于该患者为可接受的治疗选项，这些患者也可能符合条件。[2211]·患者具有福尔马林固定、石蜡包埋(ffpe)块(优选)或≥15张未染色载玻片形式的确认可用的代表性肿瘤标本，并附有相关的病理学报告。[2212]·可接受的样品还可以包括用于深层肿瘤组织的芯针活检(至少三个芯针)或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或活检钳活检。[2213]·不接受细针抽吸(fna)样品、刷拭物、来自积液或腹水的细胞沉淀以及灌洗样品。[2214]·来自骨转移灶的肿瘤组织不能评估pd-l1和/或tigit(具有ig和itim结构域的t细胞免(i)疫受体)表达，因此不可接受。[2215]·如来自不同时间点(诸如初始诊断时间和疾病复发时间)和/或多个转移性肿瘤的足够的组织可用，优先考虑最近收集的组织(最好在最近的全身性疗法之后)。基于可用性，可收集给定患者的多个样品；但是，对块状或≥15张未染色载玻片的要求应待通过单一活检或切除标本来满足。[2216]·在签署主要研究知情同意书(icf)之前，患者可以签署预筛选icf，以明确允许收集和测试存档或新鲜肿瘤标本。[2217]·如果患者满足以下任何情况，则在与医学监察员讨论后，存档组织不足或不可用的患者可能符合条件：[2218]·可以提供至少10张未染色的连续载玻片[2219]·愿意同意并接受肿瘤的治疗前芯、打孔或切除/切口活检样品收集(请参阅上文有关可接受的样品的描述)[2220]·待纳入剂量递增队列[2221]·待纳入化学疗法扩展队列(ib期)[2222]·待纳入q4w剂量扩展队列(ib期)[2223]·对于补位队列或扩展队列中的患者，必须在入组前评估提交的存档肿瘤组织的pd-l1和/或tigit表达。[2224]·患有根据recistv1.1的可测量的疾病的患者[2225]·先前照射过的病灶计为靶病灶。[2226]·旨在用于活检的病灶不计为靶病灶。[2227]f.补位ia期和ib期已清除队列的患者的额外入选标准[2228]·补位队列入组仅限于其肿瘤具有pd-l1和/或tigit表达的患者。因此，必须在入组前提交存档肿瘤组织并评估pd-l1和/或tigit表达。其肿瘤组织不可评估pd-l1和/或tigit表达的患者不符合条件。可以评估免疫浸润细胞或肿瘤细胞中的pd-l1和/或tigit表达。如果提交了多个肿瘤标本(例如，档案标本和来自复发的疾病的组织)，如果至少有一个标本可评估pd-l1和/或tigit，则患者可能符合条件。患者的pd-l1和/或tigit得分分别为样品中的最大pd-l1和/或tigit得分。[2229]·患者必须患有以下肿瘤类型之一的pd-l1选择和/或tigit选择的肿瘤：非小细胞肺癌(nsclc)、肾细胞癌(rcc)、三阴性乳腺癌(tnbc)、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌(hnscc)、卵巢癌(oc)、胃癌(gc)(包括胃食管交界处(gej)癌)、尿路上皮膀胱癌(ubc)和结直肠癌(crc)(包括微卫星稳定(mss)和微卫星不稳定性低(msi-low))。[2230]·患者必须有可及的病灶，允许进行总计一到两次活检(治疗前和治疗期间)或一次活检(治疗期间，如果可以提交档案组织代替治疗前活检)，且没有不可接受的显著程序性并发症风险。[2231]·可接受的样品包括用于深层肿瘤组织的芯针活检或淋巴结，或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检。不接受fna、来自积液或腹水的细胞沉淀、灌洗样品和骨活检。考虑用于芯针活检的靶病变被认为适合在给定时间点取回最少三个，但理想情况下为五个芯(最小直径18号)。[2232]·如果多个病灶可用，则如果可行，待在所有时间点对同一肿瘤病灶进行活检，以避免引入与肿瘤或转移部位相关的异质性。[2233]g.扩展队列中患者的额外入选标准[2234]·扩展队列的入组仅限于其肿瘤为pd-l1和/或tigit选择的患者。因此，必须在入组前提交存档肿瘤组织并评估pd-l1和/或tigit表达。其肿瘤组织不可评估pd-l1和/或tigit表达的患者不符合条件。可以评估免疫浸润细胞或肿瘤细胞中的pd-l1和/或tigit表达。如果提交了多个肿瘤标本(例如，档案标本和来自复发的疾病的组织)，如果至少有一个标本可评估pd-l1和/或tigit表达，则患者可能符合条件。患者的pd-l1和/或tigit得分分别为样品中的最大pd-l1和/或tigit得分。[2235]·对入组进行管理，使得每个扩展队列中大约多达一半的应计患者是同意接受任选活检的患者。[2236]·对于入组ib期系列活检扩展队列的患者，需要进行活检。[2237]h.ia期扩展队列患者的额外入选标准[2238]·患者必须患有pd-l1选择和/或tigit选择的肿瘤，包括以下肿瘤类型：nsclc、rcc、tnbc、黑色素瘤、hnscc、oc、gc(包括gej癌)、ubc和crc[2239]i.ib期的每个特定于适应症的扩展队列中患者的额外入选标准[2240]·nsclc队列(cit-初治)：患有组织学证实的无法治愈的晚期nsclc的患者，这些患者先前未用cit(研究或批准的)(包括抗pd-l1/pd-1和/或抗ctla-4(细胞毒t淋巴细胞相关蛋白4))治疗，对于这些患者，如果cit(包括抗pd-l1/pd-1药剂)被当地监管机构批准用作针对nsclc的治疗，则研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[2241]·其肿瘤具有已知的致敏egfr突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用egfr酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2242]·其肿瘤具有已知的间变性淋巴瘤激酶(alk)重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用alk酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2243]·其肿瘤具有已知的ros1重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用ros1酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2244]·其肿瘤具有已知的brafv600e突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用达拉非尼与曲美替尼组合治疗不耐受。[2245]·nsclc队列(cit治疗的)：患有组织学证实的无法治愈的晚期nsclc的患者，这些患者先前曾用cit(研究或批准的)(包括抗pd-l1/pd-1)治疗。[2246]·其肿瘤具有已知的致敏egfr突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用egfr酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2247]·其肿瘤具有已知的alk重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用alk酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2248]·其肿瘤具有已知的ros1重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用ros1酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2249]·其肿瘤具有已知的brafv600e突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用达拉非尼与曲美替尼组合治疗不耐受。[2250]·患者必须已在cit单一疗法和/或联合疗法(研究或批准的)期间经历过有记录的疾病进展，该疗法必须包括先前抗pd-l1/pd-1。[2251]·作为单一疗法和/或作为联合疗法的先前抗pd-l1/pd-1必须代表在入组此扩展队列中之前施用的最新全身性抗癌疗法。[2252]·至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法或联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评定确认的部分缓解(pr)或完全缓解(cr)的记录的最佳缓解，这些患者可以入组。[2253]·至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法和/或作为联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评定的疾病稳定(sd)的记录的最佳应答，这些患者可以入组。[2254]·至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法和/或作为联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评估的疾病进展(pd)的记录的最佳应答，这些患者可以入组。[2255]·作为单一疗法和/或作为联合疗法的先前抗pd-l1/pd-1必须代表在入组此扩展队列中之前施用的最新全身性抗癌疗法。[2256]·主要因毒性或不耐受性而终止先前抗pd-l1/pd-1单一疗法和/或联合疗法的患者不符合该扩展队列的入组条件。[2257]·tnbc队列：患有组织学证实的无法治愈、晚期雌激素受体(er)阴性、孕激素受体阴性和人表皮生长因子受体2(her2)阴性的乳腺腺癌(三阴性)的患者[2258]·三阴性状态必须按照美国临床肿瘤学会美国病理学家学院(asco-cap)指南的定义进行记录：[2259]·＜1％的肿瘤细胞核对于er具有免疫反应性，且＜1％的肿瘤细胞核对于孕酮受体具有免疫反应性[2260]并且[2261]·her2测试显示免疫组织化学(ihc)1 、ihc0或原位杂交(ish)阴性[2262]·crc队列：患有组织学证实的无法治愈的晚期结肠或直肠腺癌的患者[2263]·患有阑尾起源肿瘤的患者不符合条件。[2264]·gc队列：患有组织学证实的不能手术、局部晚期或转移性或复发性胃或gej腺癌，不适合根治性疗法的患者[2265]·患有1型gej肿瘤(定义为远端食管腺癌)且肿瘤中心位于解剖食管胃交界处上方1至5cm内)的患者符合该研究的条件[2266]·患有食管癌(鳞状细胞癌或腺癌)的患者在与医学监察员讨论后可能符合条件。[2267]·其肿瘤为her2阳性的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用her2靶向抗体/her2抑制剂治疗不耐受。[2268]·her2阳性定义为ihc3 或ihc2 /ish (其中ish阳性定义为her2：cep17比率≥2)，如通过对原发性肿瘤或转移性病灶的局部实验室测试所评定[2269]·由于组织不足或无法获得(例如，存档和/或活检)而没有进行her2测试，因此肿瘤的her2状态未知的患者，在与医学监察员讨论后，可能仍然符合条件。[2270]·hnscc队列：患有组织学证实的不能手术、局部晚期或转移性、复发性或持续性头颈部鳞状细胞癌(口腔、口咽、下咽或喉)，不适合根治性治疗的患者[2271]·患有头颈部任何其他原发性解剖部位的hnscc的患者、患有原发性不明的hnscc的患者或患有非鳞状组织学肿瘤的患者不符合条件。[2272]·在与医学监察员讨论后，患有鼻咽部hnscc的患者可能符合条件。[2273]·hnscc的hpv状态必须为已知的。[2274]·ubc队列：患有组织学证实的无法治愈的晚期尿路上皮移行细胞癌(包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道)的患者[2275]·具有混合组织学的患者需要具有显性的移行细胞模式。[2276]·黑色素瘤队列：患有组织学证实的无法治愈的晚期转移性黑色素瘤的患者[2277]·如果cit(包括抗pd-l1/pd-1剂和/或抗ctla-4剂)被当地监管机构批准作为针对黑色素瘤的治疗，则对于患有黑色素瘤的患者，研究药剂与抗pd-l1/pd-1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[2278]·其肿瘤具有已知的brafv600突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用braf抑制剂和/或促分裂原蛋白活化激酶(mek)抑制剂治疗不耐受。[2279]·进行入组管理，使得该队列中不超过大约20％的患者为患有眼部(葡萄膜)黑色素瘤的患者。[2280]·oc队列：患有组织学证实的无法治愈的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者[2281]·将交界性卵巢上皮肿瘤(例如，低恶性潜能的肿瘤、非典型增生性肿瘤)排除在外。[2282]·rcc队列：患有组织学证实的无法治愈的晚期rcc的患者，该rcc包括透明细胞组织学成分和/或肉瘤样组织学成分[2283]·如果cit(包括抗pd-l1/pd-1剂)被当地监管机构批准作为针对rcc的治疗，则对于患有rcc的患者，研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[2284]j.ia期系列活检扩展队列患者的额外入选标准[2285]·患者必须患有pd-l1选择和/或tigit选择的肿瘤，可包括以下肿瘤类型：黑色素瘤、oc、rcc和ubc[2286]·如果cit(包括抗pd-l1/pd-1剂)被当地监管机构批准作为针对这些适应症的治疗，则对于患有黑色素瘤或rcc的患者，研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[2287]·患者必须有可及的病灶，允许进行总计一到两次活检(治疗前和治疗期间)或一次活检(治疗期间，如果可以提交档案组织代替治疗前活检)，且没有不可接受的显著程序性并发症风险。[2288]·可接受的样品包括用于深层肿瘤组织的芯针活检或淋巴结，或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检。不接受fna、来自积液或腹水的细胞沉淀、灌洗样品和骨活检。考虑用于芯针活检的靶病变被认为适合在给定时间点取回最少三个，但理想情况下为五个芯(最小直径18号)。[2289]如果多个病灶可用，则如果可行，待在所有时间点对同一肿瘤病灶进行活检，以避免引入与肿瘤或转移部位相关的异质性。[2290]k.排除标准[2291]将满足以下任何标准的患者排除在外：[2292]一般排除标准[2293]·无法依从研究和随访程序[2294]·妊娠、泌乳或哺乳[2295]·显著的心血管疾病，例如纽约心脏协会心脏病(ii级或更高级别)、过去3个月内发生过心肌梗塞、不稳定心律失常和/或不稳定心绞痛[2296]·已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒、酒精性或其他肝炎、肝硬化和遗传性肝病或者目前酗酒[2297]·控制不佳的2型糖尿病，定义为筛选血红蛋白a1c≥8％或空腹血糖≥160mg/dl(或8.8mmol/l)[2298]·在第1周期第1天前28天内接受过大手术，或者预计在研究过程中需要进行大手术[2299]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现和/或临床实验室发现，根据这些发现合理怀疑存在症禁忌使用研究药物或可能影响对结果的解释或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症。[2300]l.特定于癌症的排除标准[2301]·在研究治疗启动前3周内，进行任何抗癌疗法，无论是研究或批准的，包括化学疗法、激素疗法和/或放射疗法，但以下情况除外：[2302]·使用促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂或拮抗剂的激素疗法用于前列腺癌[2303]·激素替代疗法或口服避孕药[2304]·经当地监管机构批准的用于治疗癌症的酪氨酸激酶抑制剂(tki)已在第1周期第1天前＞7天终止；基线扫描必须在先前tki终止后获得，并且关于归因于先前癌症治疗的不良事件的标准必须得以满足[2305]·在第1周期第1天前＞1周的草药疗法[2306]·在第1周期第1天前＞2周的针对疼痛转移或潜在敏感部位(例如，硬膜外腔)转移的姑息性放射疗法[2307]·从本研究的ia期部分转组到使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的ib期研究的患者允许在进入ib期研究之前用替瑞利尤单抗作为单药治疗。[2308]·基于使用cit的先前治疗的资格取决于药物的机制类别和患者正在考虑参与的队列，如下所述。此外，所有关于归因于先前癌症治疗的不良事件有关的标准必须得以满足。[2309]ia期和ib期的所有队列(剂量递增、补位和扩展)：[2310]·不允许使用先前抗tigit药物，但以下情况除外：[2311]·允许在ia期研究中用替瑞利尤单抗治疗的患者可以入组ib期研究，前提是满足规定的标准。[2312]·允许使用癌症疫苗和/或细胞因子进行先前治疗，前提是在最后一次给药与建议的第1周期第1天之间已过去了至少6周或5个药物半衰期(以较短者为准)。[2313]·对于任何先前全身性癌症治疗，最短清除时间为3周。[2314]·待与医学监察员讨论本方案中未明确描述的先前癌症免疫疗法以确定潜在的合格性。[2315]阶段ia和阶段ib中的剂量递增和补位队列(在剂量递增期间入组)：[2316]·允许用免疫检查点抑制剂(诸如抗pd-l1/pd-1)、免疫调节mab和/或mab衍生疗法进行先前治疗，前提是在最后一次给药与建议的第1周期第1天之间已经过去了至少5个该药物的消除半衰期。[2317]·允许用免疫调节剂(包括toll样受体(tlr)激动剂、吲哚胺2，3-双加氧酶或色氨酸-2，3-双加氧酶(ido/tdo)抑制剂或ox40激动剂)进行先前治疗，前提是在最后一次给药与建议的第1周期第1天之间过去了至少6周。[2318]阶段ia和阶段ib中的剂量递增和补位队列(在剂量扩展期间入组)：[2319]·允许用免疫检查点抑制剂、免疫调节mab和/或mab衍生疗法进行先前治疗，前提是在最后一次给药与建议的第1周期第1天之间已经过去了至少6周，但以下情况除外：[2320]先前抗pd-l1/pd-1经历至少3周的清除期[2321]先前抗ctla-4经历至少6周的清除期[2322]·在ib期nsclccit治疗的扩展队列中，最近的全身性治疗为抗pd-l1/pd-1作为单一疗法或联合疗法。[2323]·在ib期的nsclccit初治扩展队列中，不允许使用免疫检查点抑制剂(诸如抗pd-l1/pd-1)、免疫调节mab和/或mab衍生疗法进行先前治疗。[2324]允许使用免疫调节剂(包括tlr激动剂、ido/tdo抑制剂或ox40激动剂)进行先前治疗，前提是在上次治疗的最后一次给药与提议的第1周期第1天之间已经过去了至少5个药物半衰期或最少3周，但以下情况除外：[2325]在ib期的nsclccit初治扩展队列中，不允许使用其他免疫调节剂进行先前治疗。[2326]·任何归因于先前癌症免疫疗法的免疫介导4级不良事件发生史(通过替代疗法得到控制的内分泌疾病或无症状的血清淀粉酶或脂肪酶升高除外)-[2327]·任何归因于先前癌症免疫疗法的免疫介导3级不良事件发生史(通过替代疗法得到控制的内分泌疾病或无症状的血清淀粉酶或脂肪酶升高除外)，该不良事件导致先前免疫治疗剂永久终止和/或在第1周期第1天前≤6个月发生。[2328]·尚未消退至≤1级的由先前抗癌治疗引起的不良事件，但脱发、白癜风或通过替代疗法得到控制的内分泌疾病除外[2329]·所有与先前癌症免疫疗法相关的免疫介导不良事件(通过替代疗法得到控制的内分泌疾病或稳定型白斑病除外)必须已经完全消退至基线。[2330]·因免疫介导不良事件接受皮质类固醇治疗的患者必须证明在停用皮质类固醇后≥4周内无相关症状或体征。[2331]·患有nsclc肺淋巴上皮瘤样癌亚型的患者[2332]·原发性cns恶性肿瘤、未经治疗的cns转移灶或活动性cns转移灶(进展或需要皮质类固醇来控制症状)[2333]具有经治疗的cns转移病史的患者为合格的，前提为他们符合以下所有标准：[2334]·cns外部的可测量的疾病[2335]·没有使用皮质类固醇治疗cns转移的持续要求，在加入之前的≥2周中止皮质类固醇，并且没有可归因于cns转移的持续症状[2336]·允许使用稳定剂量的抗惊厥药。[2337]·在完成cns定向疗法后的放射摄影证明病情有所改善，并且没有证据表明在完成cns定向疗法与筛选放射摄影研究之间有临时进展[2338]·筛选cns影像学研究距放射疗法完成后≥4周[2339]·软脑膜疾病[2340]·不受控制的肿瘤相关疼痛[2341]·适合姑息性放射疗法的症状性病灶(例如，骨转移灶或引起神经卡压的转移灶)应在入组前进行治疗。[2342]·无症状转移病灶的进一步的生长可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛(例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移)，则考虑对患者进行局部区域治疗，若适合，在入组之前)。[2343]·需要反复进行引流程序(每个月一次或更频繁)的不受控制的胸膜积液或腹水[2344]·留置导管(例如，pleurx导管)的患者是允许的。[2345]·在第1周期第1天前5年内，除正在研究的疾病以外的恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外(诸如经充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、局部前列腺癌或导管原位癌)[2346]·不受控制的高钙血症(＞1.5mmol/l离子钙或ca＞12mg/dl或校正后血清钙≥uln)或需要继续使用双膦酸盐疗法或地诺单抗(denosumab)的症状性高钙血症。[2347]正在接受双膦酸盐治疗或地诺单抗专门用于预防骨骼事件并且无临床显著的高钙血症病史的患者符合入组条件。然而，正在使用地诺单抗的患者必须愿意并且符合在研究期间接受双膦酸盐代替地诺单抗的条件。[2348]·患者患有未经手术和/或放疗进行明确治疗的脊髓压迫症，或先前经诊断和治疗的脊髓压迫症，但没有证据表明筛选前疾病在临床上稳定≥2周。[2349]m.特定于治疗的排除标准[2350]·自身免疫性疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、舍格林综合征、贝尔麻痹(仅自身免疫病因)、格林巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎，但以下情况除外：[2351]有自身免疫性甲状腺功能减退症病史并且接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者可能符合入组标准。[2352]患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，无银屑病关节炎)的患者可能符合入组标准，前提是他们满足以下条件：[2353]·皮疹的面积必须小于体表面积的10％。[2354]·疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。[2355]·在过去12个月内，未发生基础疾病的急性加重情况(例如，不需要补骨脂素加紫外线a辐射(puva)、甲氨蝶呤、类维生素a、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂、高效或口服皮质类固醇)[2356]·在第1周期第1天前2周内用全身性免疫抑制用药治疗(包括但不限于强的松＞10mg/天、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和肿瘤环伺因子-α[tnf-α]拮抗剂)[2357]在与医学监察员讨论并获得批准后，接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物(例如，用于治疗恶心的一次性剂量的地塞米松)的患者可以入组研究。[2358]允许使用吸入性皮质类固醇(例如，用于治疗慢性阻塞性肺疾病的氟替卡松)。[2359]允许使用口服盐皮质激素(例如，用于直立性低血压患者的氟氢可的松)。[2360]允许使用生理剂量的皮质类固醇治疗肾上腺功能不全。[2361]·特发性肺纤维化、肺炎(包括药物引起的肺炎)、机化性肺炎(即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等)病史，或在筛查胸部ct扫描时发现活动性肺炎的证据[2362]允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[2363]·hiv感染检测呈阳性[2364]·活动性乙型肝炎(定义为筛选时乙型肝炎表面抗原[hbsag]测试呈阳性)[2365]过去发生过或已消退的乙型肝炎感染(定义为hbsag测试呈阴性且针对乙型肝炎核心抗原的igg抗体[抗hbc]呈阳性)的患者符合条件。必须在第1周期第1天前获得这些患者的乙型肝炎病毒(hbv)dna，并且必须证明无活动性感染。[2366]·活动性丙型肝炎[2367]丙型肝炎病毒(hcv)抗体呈阳性的患者仅在hcvrna的聚合酶链反应(pcr)结果呈阴性时才符合条件。[2368]·筛选时活动性ebv感染和已知或疑似慢性活动性ebv感染[2369]仅当ebvigm和/或ebvpcr为阴性时，ebvigg和/或ebna呈阳性的患者才符合条件。[2370]·活动性肺结核[2371]·在第1周期第1天前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染、菌血症或严重肺炎的并发症而住院[2372]·最近发生的不满足上述严重感染标准的感染，包括以下情况：[2373]·在第1周期第1天前2周内出现感染的迹象或症状[2374]·在第1周期第1天前2周内接受口服或iv抗生素[2375]·接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病)的患者有资格。[2376]·先前接受过同种异体骨髓移植或先前接受过实体器官移植[2377]·在第1周期第1天前4周内接种减毒活疫苗或预期在研究期间需要接种此类减毒活疫苗[2378]·流感疫苗接种仅在流感季节给予。在第1周期第1天前4周内或研究期间的任意时间以及最后一次研究治疗后5个月内，患者不得接种减毒活流感疫苗(例如，)。[2379]·对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的重度变态反应性、过敏或其他超敏反应史[2380]·已知对cho细胞产品过敏[2381]·对阿特珠单抗制剂成分有变态反应或有过敏反应[2382]n.特定于化学疗法扩展队列的排除标准[2383]·已知对铂或含铂化合物严重变态反应或过敏反应[2384]·特定于顺铂的排除标准[2385]·具有已知听力受损的患者(仅顺铂治疗)[2386]·如根据ncictcaev4.0标准定义的≥2级周围神经病(仅顺铂治疗)[2387]·实测或计算的肌酐清除率≤60ml/min(仅顺铂治疗)，基于cockcroft-gaultgfr估计：[2388][2389]o.特定于队列a的排除标准[2390]·已知对培美曲塞有严重变态反应或过敏反应[2391]p.特定于队列b的排除标准[2392]·已知对紫杉醇有严重变态反应或过敏反应[2393]·已知对含有el的产品(例如，注射用环孢素浓缩物和注射用替尼泊苷浓缩物)有严重过敏反应的历史[2394]q.特定于队列c的排除标准[2395]·已知对依托泊苷有严重变态反应或过敏反应[2396]r.特定于队列d的排除标准[2397]·对卡培他滨药物制剂的任何成分过敏[2398]·无法吞服药丸[2399]·吸收不良综合征，显著影响胃肠功能的疾病，胃或小肠切除术，或溃疡性结肠炎[2400]·已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏症或对氟嘧啶疗法有严重和意外反应史[2401]·要求同时使用抗病毒剂索利夫定(sorivudine)(抗病毒)或化学相关类似物，诸如溴夫定(brivudine)(在包括卡培他滨在内的研究治疗开始后4周内不允许使用这些药物)[2402]s.特定于队列nc1的排除标准[2403]·高血压控制不充分(定义为收缩压＞150mmhg和/或舒张压＞100mmhg)，基于≥2次治疗的平均≥3次血压读数；允许进行抗高血压疗法以实现这些参数[2404]·高血压危象或高血压脑病史[2405]·在研究治疗启动前6个月内的显著血管疾病(例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近发生的外周动脉血栓形成)[2406]·研究治疗启动前1个月内有咯血史(每次发作≥2.5ml鲜红色血液)[2407]·出血素质或显著凝血障碍的证据(在不存在治疗性抗凝的情况下)[2408]·当前或最近(研究治疗启动前≤10天)使用阿司匹林(＞325mg/天)或氯吡格雷(＞75mg/天)[2409]·备注：只要在研究治疗启动前7天内inr和/或aptt在治疗限度(根据机构标准)内并且患者在研究治疗启动前≥2周内一直接受稳定剂量的抗凝剂，允许使用出于治疗性目的的全剂量口服或胃肠外抗凝；允许预防性使用抗凝剂[2410]·在研究治疗启动前3天内进行芯活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置[2411]·研究治疗启动前6个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史[2412]·在研究治疗启动前6个月内有肠梗阻史和/或胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与潜在疾病相关的亚闭塞性或闭塞性综合征，或者需要在研究治疗启动前6个月内进行常规肠外水化、肠外营养或管饲[2413]·如果患者已接受确定性(手术)治疗以消退症状，则在初步诊断时出现亚闭塞或闭塞综合征的体征或症状或肠梗阻的患者可以入组[2414]·腹腔穿刺术或最近的手术无法解释的腹部游离空气的证据[2415]·危重、不愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折[2416]·≥2级蛋白尿，如通过试纸尿液分析中≥2 蛋白质和24小时尿液收集物中≥1.0g蛋白质所证明[2417]·所有筛选时具有试纸尿液分析中≥2 蛋白质的患者都必须进行24小时尿液收集以获取蛋白质。[2418]·具有试纸尿液分析中＜2 蛋白质的患者符合研究入组条件。[2419]·涉及主要气道或血管的转移性疾病，或位于中央的大体积纵隔肿瘤肿块(距隆突＜30mm)[2420]·研究治疗启动前6个月内的腹腔内炎症过程史，包括但不限于消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎[2421]·研究治疗启动前28天内的放射疗法或研究治疗启动前60天内的腹部/盆腔放射疗法[2422]·研究治疗启动前28天内的大手术、开放活检或显著外伤；或在研究治疗启动前60天内的腹部手术、腹部干预或严重的腹部外伤；或预期在研究过程中需要进行大手术或未从任何此类手术的副作用中恢复[2423]t.评估[2424]密切监测患者的安全性和耐受性，并在每次给药替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或替瑞利尤单抗与以下药物组合前评估毒性：阿特珠单抗、阿特珠单抗与化学疗法、阿特珠单抗与贝伐单抗或帕博利珠单抗(ib期)。仅当临床评定和当地实验室测试结果可接受时才进行给药。[2425]除非指定时间窗口，否则所有评估均在预定访问日期当天进行。除非另有说明，否则在研究治疗当天计划内的评定在研究药物输液之前进行。[2426]病史、基线状况、伴随用药和人口统计数据[2427]病史包括癌症病史(包括但不限于先前癌症疗法和/或先前cit和程序以及肿瘤特征诸如激素受体状态或突变状态)、其他临床显著的疾病、手术、吸烟史、饮酒和/或药物滥用、生殖状态和筛选访视前7天内患者使用的所有用药(例如，处方药、非处方药、草药或顺势疗法和营养补充剂)。[2428]对于那些从研究的ia期转组到ib期部分的患者，在疾病进展后重新启动治疗时的重新筛选病史包括在方案指定的随访期间未捕获的在初始治疗终止后发生的任何癌症相关程序或与研究治疗相关的任何不良事件。[2429]人口统计数据包括年龄、性别和自我报告的种族/民族。记录种族/民族是因为该变量对观察到的pk、药效学、毒性和/或对治疗的应答的差异的潜在贡献。[2430]生命体征[2431]生命体征包括在患者坐姿测量的体温、呼吸率、脉搏率以及收缩压和舒张压。[2432]在研究治疗日，在当天第一次研究药物输液前60分钟内测量生命体征。[2433]对于ia期中的第一次替瑞利尤单抗输液，在输液期间每15(±5)分钟、在输液结束时(±5分钟)、在输液结束后30(±10)分钟、120(±15)分钟和240(±15)分钟测量生命体征。[2434]对于ib期中的第一次替瑞利尤单抗输液，在输液期间每15(±5)分钟、在输液结束时(±5分钟)和在输液结束后30(±10)分钟测量生命体征。对于所有不使用化学疗法的ib期队列，阿特珠单抗或帕博利珠单抗的第一次输液在完成替瑞利尤单抗输液后60分钟施用；贝伐单抗的第一次输液在完成阿特珠单抗输液后60分钟施用。[2435]对于使用化学疗法的ib期队列，替瑞利尤单抗的第一次输液在完成阿特珠单抗输液后60分钟施用。[2436]对于阿特珠单抗和帕博利珠单抗的第一次和后续输液，以及后续的替瑞利尤单抗输液，如果有临床指征或如果在先前输液中出现症状，则在输液期间和输液后30(±10)分钟测量生命体征。[2437]对于贝伐单抗的第一次输液，如果有临床指征或在先前输液中出现症状，则在输液期间、输液结束时(±5分钟)和输液后30(±10)分钟测量生命体征。[2438]如果先前的替瑞利尤单抗或阿特珠单抗输液被耐受而没有irr或，则替瑞利尤单抗与阿特珠单抗或帕博利珠单抗之间，或阿特珠单抗与贝伐单抗之间和(对于所有不使用化学疗法的ib期队列)，或阿特珠单抗与替瑞利尤单抗之间(对于使用化学疗法的ib期队列)的后续输液间隔为30分钟；或者如果患者在先前的替瑞利尤单抗或阿特珠单抗输液时经历irr，则为60分钟。[2439]在化学疗法扩展a、b和c队列中，在完成最后一次化学疗法输液后30(±10)分钟内在第1周期测量和记录额外的生命体征(例如，队列a：在卡铂或顺铂后；队列b：在卡铂后；队列c：在依托泊苷后)。在后续周期中，如果有临床指征，则在化学疗法输液后测量和记录额外的生命体征。[2440]记录筛选访视时收集的生命体征。对于此后的每次访视，只记录在当天第一次研究药物输液之前获得的或者构成不良事件(例如，发烧时的温度)或不良事件的主要表现(例如，与输液相关反应的血压或与心律失常相关的心率)的那些生命体征。按方案收集的所有生命体征都记录在患者的病历中。[2441]通过脉搏血氧仪在基线测量血氧饱和度。[2442]体格检查[2443]在筛选时进行的全面体格检查包括评估头、眼、耳、鼻和喉，以及心血管、皮肤、肌肉骨骼、呼吸、胃肠道、泌尿生殖系统和神经系统。[2444]评定ecog性能状态。[2445]在后续访视(或临床指征)中，进行了有限的、针对症状的身体检查。相对于基线异常的变化记录在患者的病历中。新的或恶化的临床显著异常记录为不良事件。[2446]作为肿瘤评定的一部分，体格检查还包括评估淋巴结病、脾肿大、肝肿大和皮肤肿瘤或转移灶。监测所有患者的cns转移症状，并且通过全神经系统检查来追踪报告的这些症状。根据临床指征进行脑磁共振成像(mri)扫描或对比增强头部ct扫描，以确认或否认新的或恶化的脑受累。[2447]肿瘤和应答评估[2448]筛选[2449]所有已知的疾病部位必须在筛选时记录并在随后的每次肿瘤评估中重新评定。[2450]筛选和后续肿瘤评定必须包括胸部、腹部和骨盆的ct扫描(若适合，按机构标准使用iv造影剂(除非有禁忌症)和口服造影剂)或mri扫描。如果在正电子发射断层扫描(pet)/ct扫描仪中进行了用于肿瘤评定的ct扫描，则必须进行ct采集以符合全造影ct扫描的标准。[2451]在筛选具有经治疗的脑转移灶的患者时需要进行脑部成像(mri或造影增强ct)，并且基于提示新的或恶化的cns转移的症状或体征按临床指征进行脑部成像。在头部ct不明确的情况下，则需要进行脑部mri以明确疑似脑转移灶的存在或范围。[2452]根据潜在疾病的指征进行进一步研究诸如骨扫描和头颈部ct扫描(例如，头颈部ct扫描适用于患有hnscc的患者)，以及如果存在上述最小评定时间表可能无法证明的任何部位是否存在疾病临床怀疑，也应进行进一步研究。由研究人员酌情决定，可使用对根据recistv1.1的可测量的疾病的其他评定方法。[2453]在整个研究过程中使用了与筛选时评定疾病部位相同的影像学程序(例如，ct扫描的造影方案相同)。必须使用与基线研究相同的影像学程序对每次肿瘤评定进行稳定的脑转移评估。没有脑转移的患者不需要进行脑部扫描来评定肿瘤，除非有临床依据。研究人员使用recistv1.1基于上述体格检查和成像方式评定应答。研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recistv1.1。如果可以，由同一位评估人员进行评定，以确保访视之间的内部一致性。[2454]进行肿瘤评定。如果怀疑是pd，研究人员可酌情决定随时进行扫描。[2455]在最初的研究治疗终止后(如果由于疾病进展以外的原因终止)，进行随访肿瘤评定，直到至死亡、疾病进展、另一种全身性抗癌治疗启动、失访、撤回同意或研究终结，以先发生者为准。[2456]监测在根据recistv1.1的影像学疾病进展后继续治疗的患者，在6(±2)周内进行随访扫描(即，当扫描频率为每2个周期时，在下一次计划内的肿瘤评定时；当扫描频率为每4个周期时，作为计划外的肿瘤评定)，或者如果有临床指征，则更早。此后每2个周期继续进行肿瘤评定，直到两次连续扫描显示相对于显示影像学疾病进展的第一次扫描的稳定性或改善，此时扫描频率恢复或转换为每4个周期(如果适用)。研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recist1.1。[2457]实验室、生物标志物和其他生物样品[2458]ia期和ib期的本地实验室测试[2459]以下实验室测试在研究站点的当地实验室进行：[2460]·血液学(cbc，包括rbc计数、血红蛋白、血细胞比容、wbc分别计数[中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞和其他细胞]和血小板计数)[2461]·血清/血浆化学成分(钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、bun或尿素、肌酐、葡萄糖、钙、镁、磷、总胆红素、alt、ast、碱性磷酸酶、ldh、总蛋白和白蛋白)[2462]·血清铁蛋白和c反应蛋白(crp)[2463]·凝血(pt、aptt和inr)[2464]·淀粉酶和脂肪酶[2465]·妊娠测试：所有有生育能力的女性(包括接受过输卵管结扎术的女性)在筛选时均进行血清妊娠测试。在研究治疗持续期间定期进行尿液妊娠测试。如果尿液妊娠测试结果为阳性，则延迟给药，直到通过血清妊娠测试确定患者的状态。[2466]·尿液分析(比重、ph、葡萄糖、蛋白质、酮和血液)[2467]·甲状腺功能测试(促甲状腺激素[tsh]、游离t3和游离t4)[2468]·ebv血清学(ebvigm、ebvigg和/或ebna])和/或ebvpcr[2469]如果患者的ebvigg和/或ebna血清学呈阳性，则需要在第1周期第1天前进行ebvigm测试和/或ebvpcr测试，以考虑是否符合条件。[2470]·cmv血清学(cmvigg)[2471]·hbv血清学(hbsag、hbsag抗体和乙型肝炎核心抗原)[2472]如果患者的抗hbc血清学呈阳性，则应在第1周期第1天前获得hbvdna测试。[2473]·hcv血清学(抗hcv)[2474]如果患者的抗hcv血清学呈阳性，则需要在第1周期第1天前进行hcvrna测试以考虑是否符合条件。[2475]·所有患者在入选研究之前均进行hiv测试，将hiv阳性患者排除在研究之外[2476]·肿瘤标志物(如果适用且信息丰富)，包括但不限于ca-125、ca19-9、癌胚抗原(cea)、前列腺特异性抗原(psa)、β-hcg、afp、ca15-3和ca27.29[2477]ia期和ib期的中心实验室测试[2478]下面列出的测试在中心实验室进行。可能需要对经收集用于pk或ada分析的样品进行额外的免疫原性表征、pk、生物标志物和/或免疫原性测定法开发和验证；因此，这些样品将在最终临床研究报告完成后的5年内销毁，或者根据当地法规更早销毁。[2479]对血液样品进行的评定[2480]·ada测定[2481]获得血清样品以使用经过验证的测定法测量对替瑞利尤单抗的ada(ia期和ib期)[2482]获得血清样品使用经过验证的测定法以测量对阿特珠单抗的ada(仅ib期)[2483]·pk测定[2484]获得血清样品以使用经过验证的测定法测量替瑞利尤单抗浓度(ia期和ib期)[2485]获得血清样品以使用经过验证的测定法测量阿特珠单抗浓度(仅ib期)[2486]获得血浆样品以使用经过验证的测定法测量顺铂、卡铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨和依托泊苷浓度(仅ib期化学疗法扩展队列)。[2487]·自身抗体测试[2488]获得血清样品以进行自身抗体测试，包括但不必限于抗核抗体、抗双链dna、抗中性粒细胞胞浆抗体和甲状腺过氧化物酶抗体，该测试待基于研究期间的临床事件进行，无论是在个体患者或跨研究群体。[2489]·血液中的生物标志物测定[2490]在筛选访视时和治疗期间从所有符合条件的患者中获取血液样品用于生物标志物评估。[2491]·全基因组测序(wgs)[2492]为wgs采集一个血样，并可能送到一个或多个实验室进行分析。wgs数据和相关临床数据可能会与未参与研究的研究者共享，也可能会提交给政府或其他健康研究数据库，以便与其他研究者广泛共享，以进行人类健康和疾病研究。研究参与者没有通过姓名或任何其他个人身份信息来鉴定。[2493]wgs取决于每个站点的irb/ec以及(如果适用)适当的监管机构的审查和批准。如果该站点尚未获批进行wgs，则该评定不适用于该站点。[2494]wgs数据在本研究的背景下进行分析，并与其他研究一起进行探索，以更好地了解疾病病理生物学并指导新治疗方法的开发。鉴于这些分析的复杂性和探索性，wgs数据和分析仅用于研究目的，不与研究人员或研究参与者共享。[2495]这些样品无限期地储存，直到用完，或者直到患者要求销毁他们的样品。[2496]对肿瘤样品进行的评定[2497]可使用包括但不限于ihc、if和qrt-pcr的方法对存档和新鲜肿瘤样品中的免疫相关和肿瘤相关生物标志物的状态(包括但不限于pd-l1、tigit、pvr和/或cd226在特定细胞类型上的表达；以及浸润性t细胞的盛行率和/或激活)进行评估。可以纯化肿瘤rna和/或dna，并通过rna测序和wgs进行表征。如果以临床和非临床数据为指导，还可以评定其他探索性生物标志物。[2498]·存档肿瘤组织：对于入组研究的所有患者[2499]如果可用，则从所有患者收集在本研究之外获得的用于其他目的的存档肿瘤组织样品(优选石蜡块；至少15个未染色的载玻片是可接受的)。对于ia期或ib期的所有患者，必须在进入研究之前确认存档肿瘤组织的可用性。细针抽吸物、来自积液或腹水的细胞沉淀、灌洗样品和骨活检不满足存档组织的要求。[2500]如来自不同时间点(诸如初始诊断时间和疾病复发时间)和/或多个转移性肿瘤的足够的组织可用，优先考虑最近收集的组织(最好在最近的全身性疗法之后)。[2501]存档组织不足或不可用的患者可能仍然符合条件。[2502]存档肿瘤组织用于评估潜在的预测性生物标志物，使用特征化的测定法来分析蛋白质、rna和dna。[2503]·所需的肿瘤活检：对于入组ib期系列活检扩展队列的患者[2504]时间点：在两个时间点获得系列活检：1)在满足所有资格标准后，在基线进行治疗前活检，以及2)在替瑞利尤单抗和阿特珠单抗两者的第一次施用后大约2周(即在第1周期的第15至21天或之间)进行治疗期间活检。[2505]可以由研究人员酌情决定收集额外的任选活检，优选地在影像学进展时(尤其是在怀疑假性进展时)或在应答时。[2506]系列肿瘤活检用于评估肿瘤药效学生物标志物和潜在的预测性生物标志物，使用特征化的测定法来分析蛋白质、rna和dna。[2507]·用于从ia期转组到ib期的在进展时的肿瘤组织活检：对于在研究人员评定影像学疾病进展后考虑从研究的ia期转组到ib期部分的患者[2508]如果研究人员认为样品收集在临床上可行并且患者已提供书面知情同意，则需要在进展时进行活检。可获得由用于深层肿瘤组织的芯针活检或淋巴结，或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检组成的肿瘤组织样品。[2509]在进展时的活检用于评估肿瘤药效学生物标志物和潜在的预测性生物标志物，使用特征化的测定法来分析蛋白质、rna和dna。[2510]·任选的肿瘤活检：对于提供特定知情同意以进行任选活检的患者，尤其是入组ia期或ib期扩展队列中的多达一半的患者[2511]同意进行任选活检的患者在满足所有资格标准后在基线时提供肿瘤活检，并且在第一次施用替瑞利尤单抗作为单药(ia期)后大约2周或在第一次施用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗大约2周(ib期)(即，在第1周期的第15至21天或之间)。[2512]对于具有已确认的、延长的cr和/或pr(例如，持续时间为大约1年)且有可及残留肿块的患者，建议对该残留肿块进行活检以评定存活的肿瘤细胞(与纤维化或坏死组织相比)。[2513]可以使用芯针、穿孔、切除活检(如上所述)或钳夹活检收集肿瘤组织样品。有关所选活检技术的进一步指导，请参阅上述关于强制性肿瘤活检的样品规范。[2514]任选的肿瘤活检用于评估肿瘤药效学生物标志物和潜在的预测性生物标志物，使用特征化的测定法来分析蛋白质、rna和dna。[2515]·样品规范：对于ia期和ib期的所有患者，所需的和任选的活检应满足以下样品要求[2516]可获得由深层肿瘤组织的芯针活检或淋巴结，或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检组成的肿瘤组织样品。不接受细针抽吸物、来自积液或腹水的细胞沉淀、灌洗样品和骨活检。考虑用于芯针活检的靶病变被认为适合在给定时间点取回至少三个芯(最小直径18号)。如果可以，连续穿过同一病灶的间距应为≥1厘米。[2517]如果多个病灶可用，优选从与治疗前活检相同的病灶(或器官)获得治疗期间活检(如果可行)以避免引入与转移部位相关的异质性。[2518]recist靶病灶不进行活检。[2519]组织样品及其衍生物(诸如dna和rna)被无限期地储存，或者直到用完或患者要求销毁他们的样品。[2520]·使用ia期和ib期的所有患者的剩余样品[2521]如果患者在研究过程中的任何时间进行医学指示的程序(即支气管镜检查、食管胃十二指肠镜检查、结肠镜检查等)，该程序得到可能提供关于替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合在与或不与化学疗法合用的情况下(ib期)的活性(无论是抗肿瘤还是自身免疫)信息的肿瘤组织或其他组织，可获得对于医学诊断而言并非必需的任何剩余样品或样品的一部分(体液样品或剩余肿瘤组织)用于探索性分析。患者必须提供特定的知情同意，以便收集和评估这些样品。[2522]剩余肿瘤样品用于评估肿瘤药效学生物标志物和潜在的预测性生物标志物，使用特征化的测定法来分析蛋白质、rna和dna。[2523]心电图[2524]对于单独的替瑞利尤单抗(ia期)的剂量递增队列和补位队列，在特定时间点获得一式三份的ecg记录；并且对于所有其他患者，获得单次ecg记录。在不同日期采集的ecg在时间上尽可能地匹配。必须在每个时间点(±5分钟)获得三个可解释的ecg记录(例如，没有伪影)。三个读数的平均值用于确定ecg间期(例如，pr、qrs、qt)。根据临床指征，可以在计划外的时间点获得额外的ecg。[2525]所有ecg记录必须使用配备基于计算机的间期测量的标准高质量、高保真数字心电图机进行。导联放置尽可能一致。必须在患者仰卧位休息至少10分钟后进行ecg记录。所有ecg均应在同一时间计划内的其他程序(例如，生命体征测量、抽血)之前获得，并且不得在任何餐后3小时内获得。如果遵循该指南可能对患者具有挑战性，则可以将进餐与ecg记录之间的时间缩短至2.5小时或缩短至机构标准，只要针对所有时间点保持相同的最短时间即可。在ecg前休息期间和ecg记录期间，应避免可能引起心率变化的情况，包括环境干扰(例如，电视、收音机、谈话)。[2526]出于安全监测目的，研究人员必须审查、签署所有ecg描记图并注明日期。记录作为正常或异常、有或没有临床意义的ecg的总体评定。ecg描记图的纸质或电子副本作为患者永久研究文件的一部分在站点保存。[2527]如果在特定的给药后时间点，通过使用fridericia公式(qtcf)校正的平均qt间期为＞500ms和/或比基线值长＞60ms，则必须记录另一ecg，理想地在接下来的5分钟内记录，并继续ecg监测，直到qtcf在两次连续的ecg上稳定下来。由研究人员酌情决定，可以实施标准护理治疗。如果没有在该时间点安排pk样品，则获得计划外的pk样品。研究人员评估患者潜在的并发风险因素(例如，电解质异常、已知会延长qt间期的药物、严重的心动过缓)。[2528]癌症相关程序[2529]与癌症相关的内科、外科和放射程序的收集从第1天开始，并在研究的ia期和ib期两个部分的整个治疗期间和生存期随访期间进行。[2530]抗药抗体测试[2531]替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗可能会引发针对自身的免疫反应。经验证的筛选、确认和滴度测定用于在ia期使用替瑞利尤单抗作为单药进行治疗之前、期间和之后的多个时间点检测ada，或者在ib期使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的组合与或不与化学疗法合用进行治疗的多个时间点检测ada。将ada应答与相关临床终点关联，以了解其临床意义。可以使用额外的ada测定法(例如，中和抗体测定法)来进一步表征ada应答。[2532]u.患者和研究治疗终止[2533]患者终止[2534]患者终止研究与研究治疗终止不同，前者发生在患者死亡、失访或撤回同意随访时。[2535]患者有权随时以任何理由自愿退出研究。此外，研究人员有权随时让患者退出研究。退出研究的原因可能包括但不限于以下情况：[2536]·患者随时撤回同意[2537]·如果患者继续参与研究，则研究人员确定的任何医疗状况都可能危及他或她的安全性[2538]·研究人员确定这符合患者的最大利益[2539]尽一切努力获取有关退出研究的患者的信息。记录退出研究或随访的主要原因。但是，在撤回同意后，不会出于任何原因对患者进行追踪。退出研究的患者不会被替换。[2540]研究治疗终止[2541]如果患者经历以下任何一种情况，则必须终止研究治疗：[2542]·归因于疾病进展的症状恶化(即继发于疾病的不受控制的疼痛或不受控制的腹水等)，该疾病进展如由研究人员在综合评定所有影像学数据、活检结果和临床状态后所确定。[2543]·与研究治疗相关的不可耐受的毒性(包括免疫介导的不良事件的发展)，考虑到个体患者对疗法的潜在应答和事件的严重性，研究人员确定该毒性是不可接受的[2544]·如果患者继续进行研究治疗，则研究人员确定的任何医疗状况都可能危及他或她的安全性[2545]·使用非方案全身性抗癌疗法[2546]·妊娠[2547]患者有权随时以任何理由自愿退出研究治疗。此外，研究人员有权随时让患者退出研究治疗。退出研究治疗的原因可能包括但不限于以下情况：[2548]·研究人员确定这符合患者的最大利益[2549]·患者不依从[2550]主要由于疾病进展以外的原因而终止研究治疗的患者继续进行肿瘤评定，并且所有终止研究治疗的患者继续每3个月进行生存期随访，除非撤回同意。[2551]终止研究治疗的患者被要求在最后一次研究治疗给药后≤30天返回门诊进行研究治疗终止访视。[2552]应答评定显示pd(其导致终止替瑞利尤单抗(ia期)或终止替瑞利尤单抗和阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗或者替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗的组合(ib期))的访视可用作治疗终止访视(如适用)，在这种情况下，与治疗终止访视相关的所有评定均在当时进行。[2553]在研究治疗终止后，追踪所有患者的生存期和后续抗癌疗法。大约每3个月通过电话、患者病历和/或门诊访视收集生存和后续抗癌疗法随访信息，直到死亡、失访或研究终结除非患者要求退出随访。有关后续抗癌疗法的信息包括全身性疗法(例如，化学疗法、靶向疗法、激素疗法或cit)、手术(例如，切除转移性疾病)和放射程序(例如，对肿瘤病灶进行放射疗法)。[2554]如果患者退出研究，站点工作人员可以使用公共信息源(例如，户籍记录)仅获取关于生存状态的信息。[2555]v.分析[2556]目标和终点[2557]本研究评估替瑞利尤单抗在作为单药施用时(ia期)或与阿特珠单抗或其他抗癌疗法组合施用时(ib期)在患有局部晚期或转移性肿瘤的患者中的安全性、pk、药效学和初步抗肿瘤活性。下表36中概述了研究的具体目标和相对应的终点。[2558]表36.ia期和ib期的目标和相对应的终点[2559][2560]药代动力学目标：[2561][2562][2563]活性目标：[2564][2565][2566]活性分析[2567]下述分析基于根据recistv1.1对客观缓解的定义。[2568]当适合时，按剂量水平或肿瘤类型列出所有经治疗的患者的应答片评定数据、客观缓解持续时间、pfs和os。[2569]客观缓解率[2570]orr的分析包括在ia期或ib期研究中接受任何数量的研究治疗并在基线时患有可测量疾病的患者。客观缓解定义为cr或pr，如由研究者评定所确定并通过在初始记录后≥4周的重复评定所确认。将缺失基线或无应答评定的患者归类为无应答者。如果适用，按照肿瘤类型和剂量估计和汇总客观缓解率。[2571]缓解持续时间[2572]在有客观缓解的患者中，客观缓解的持续时间定义为从最初的完全或部分缓解到疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准。对于在研究结束前没有死亡或疾病进展或失访的患者，客观缓解的持续时间在最后一次肿瘤评定的当天删失。[2573]无进展生存期[2574]pfs的分析包括已接受任何量的研究治疗量的患者。pfs定义为从研究治疗第一天直到记录的疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准。对于在研究结束前未记录pd或死亡或失访的患者，pfs在最后一次肿瘤评定当天删失。对于没有任何基线后肿瘤评定估的患者，pfs在研究治疗的第一天删失。[2575]总生存期[2576]os的分析包括已接受任何量的研究治疗量的患者。os定义为从任何研究治疗的第一次给药到研究期间因任何原因导致死亡的时间。对于在研究结束前未死亡的患者或失访的患者，os在最后已知的存活之日删失。[2577]安全性分析[2578]安全性通过汇总dlt、不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征和ecg的变化以及任何研究治疗(替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、贝伐单抗、帕博利珠单抗、卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨、依托泊苷)的暴露来评定。所有接受任何量的研究治疗药物的患者均包括在安全性分析中。[2579]不良事件的逐字描述映射到同义词库术语。不良事件数据按研究站点、剂量队列或适合的肿瘤类型、患者数量和研究日列出。在治疗的第1天或之后发生的事件通过映射的术语、适合的同义词库水平和ncictcaev4.0等级进行汇总。此外，危重的不良事件(包括死亡)，均单独列出并汇总。[2580]列出了导致治疗终止的不良事件。在完成dlt评定窗口之前因dlt以外的原因退出研究的患者视为针对dlt和mtd评定是不可评估的。[2581]按时间汇总相关实验室、生命体征和ecg数据，并且(当适合时)确定ncictcae3级和4级值。可以评定ada应答的发生率(血清抗替瑞利尤单抗或抗阿特珠单抗的存在)以及与pk、药效学和安全性参数的潜在相关性。[2582]药代动力学分析[2583]在ia期研究中，个体和平均血清替瑞利尤单抗浓度对时间的数据按剂量水平制成表格并作图。替瑞利尤单抗的药代动力学按估计总auc、cmax、cmin、总cl、vss和终末半衰期(如对于所收集的资料适合)汇总。将这些参数的估计值制成表格并汇总(均值、标准偏差和变异系数)。评估了患者间的变异性和药物积累。[2584]在ib期研究中，将血清替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度数据(cmax和cmin)制成表格，并按每个收集时所处周期的剂量水平汇总。描述性统计包括均值、中位数、标准偏差和范围，视情况而定。如数据得到保证，可确定和汇总其他pk参数。数据可以与历史数据比较，因为这些结果提供关于替瑞利尤单抗或阿特珠单抗pk是否会因其他药物的共同施用而改变的初步信息。[2585]在ib期化学疗法扩展队列中，收集了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的血清浓度以及卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨和依托泊苷的血浆浓度。使用如上所述的描述性统计汇总替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨和依托泊苷的浓度。将数据与历史数据比较，因为这些结果提供关于替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨和依托泊苷pk是否因其他药物的共同施用而改变的初步信息。[2586]药效学分析包括评定肿瘤组织和血液中的药效学生物标志物(如果可用)。若适合，进行额外的pk和药效学分析。如果需要，可以基于在早期患者中观察到的生物标志物应答对生物标志物采样时间进行潜在调节。[2587]免疫原性分析[2588]如果患者在基线时为ada阴性然后在研究药物施用后产生ada应答，则认为患者具有治疗诱导的ada应答。如果患者在基线时为ada阳性并且一个或多个基线后样品的滴度比基线样品的滴度至少高4倍(即≥0.60滴度单位)，则认为患者具有治疗增强的ada应答。如果患者在所有时间点均为ada阴性，则认为患者为ada阴性。如果患者在基线时为ada阳性但没有任何基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少4倍，则认为患者不受治疗影响。[2589]替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的ada结果按研究的ia期和ib期部分的患者和周期进行汇总并列出。[2590]ia期和ib期扩展队列的中期分析[2591]由imc对ia期和ib期的每个扩展队列执行中期分析，以指导在没有活性证据时可能提前停止入组。在入组扩展队列的大约20名患者完成1至2次肿瘤评定后，imc开会进行中期分析。如果中期分析表明，如通过使用替瑞利尤单抗(ia期)或替瑞利尤单抗在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和贝伐单抗组合或替瑞利尤单抗与帕博利珠单抗组合(ib期)的客观肿瘤应答所表现的活性低于该患者组的关注阈值(例如，如果在前20名患者中未观察到应答)，imc可能会建议停止扩展队列入组。[2592]例如，如果真实orr为5％，则在前20名患者中未观察到应答的概率约为35％，如果真实orr为10％，则在前20名患者中未观察到应答的概率约为12％。[2593]如果有证据表明活性或如果没有足够的特定患者入组以进行充分评估(例如，具有特定肿瘤类型、特定肿瘤pd-l1和/或tigit表达状态和/或特定的cit历史记录的患者)，则imc可也可建议继续入组到该扩展队列中。[2594]在所有情况下，根据医学监察员与研究调查人员协商后的imc建议，基于无效性做出停止扩展队列入组的决定。医学监察员还可能要求imc召开额外的临时会议，以审查ia期或ib期每个扩展队列中的持续数据。[2595]w.替瑞利尤单抗的临床研究汇总[2596]这项正在进行的研究(go30103)提供了初步临床数据，该研究在患有局部晚期或转移性肿瘤的患者中评估替瑞利尤单抗。截至2019年12月2日的临床截止日期，研究go30103共有190名患者入组，其中42名患者入组ia期部分，而171名患者入组ib期部分，包括在疾病进展后从ia期转组的23名患者。[2597]一项正在进行的ii期研究(go40290，也称为cityscape)正在评估替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与安慰剂加阿特珠单抗在化学疗法初治的患有局部晚期不可切除或转移性pd-l1选择的nsclc的患者中的疗效和安全性，排除具有致敏表皮生长因子受体(egfr)突变或alk易位的患者。[2598]临床药代动力学和免疫原性[2599]截至2019年12月2日的数据截止日期，基于可用数据(在研究go30103的ia期部分中每3周施用的2至1200mg替瑞利尤单抗和在ib期部分中每3周施用的2至1200mg替瑞利尤单抗与每3周施用的1200mg阿特珠单抗组合)，使用标准的非室pk方法执行初步pk分析。一替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的药代动力学似乎与替瑞利尤单抗作为单药施用的药代动力学一致。初步的群体pk分析显示，在以每3周100mg至1200mg范围的剂量作为单一疗法或与每3周1200mg阿特珠单抗组合进行iv施用后，替瑞利尤单抗暴露大致按剂量增加。初步群体pk分析估计替瑞利尤单抗清除率为0.28l/天，线性药物消除半衰期为大约15天。在研究go30103的ib期部分中，154名可评估的患者中有3名(1.9％)发展出针对替瑞利尤单抗的抗药物抗体(ada)。初步数据表明，替瑞利尤单抗ada对pk没有明显影响。然而，ada阳性患者的数量少，不足以评定ada对替瑞利尤单抗药代动力学的影响。[2600]临床安全性[2601]截至2019年12月2日的数据截止日期，研究go30103的ia期部分的42名患者的安全性数据可用。无论与替瑞利尤单抗的关系如何，ia期常见的不良事件(在所有患者的≥10％中报告)包括疲劳、便秘、呕吐、食欲下降、贫血、咳嗽、呼吸困难、头痛、输液相关反应(irr)、恶性肿瘤进展、恶心和瘙痒。与替瑞利尤单抗相关的常见不良事件(在≥10％的患者中报告)包括疲劳和irr。[2602]≥3级不良事件(基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版[ncictcaev4.0])，无论是否归因于研究药物，在研究go30103的ia期部分中在16名患者(38.1％)中报告，其中3名患者(7.1％)经历治疗相关的≥3级不良事件。研究人员认为与替瑞利尤单抗相关的≥3级不良事件包括淀粉酶升高、血肌酐升高、肝衰竭(如下所述)、irr和皮疹。[2603]截至2019年12月2日的数据截止日期，171名患者入组研究go30103的ib期部分，包括在疾病进展后从ia期转组的23名患者。在ib期治疗的171名患者中，163名患者(95.9％)经历至少一次不良事件，包括经历至少一次治疗相关不良事件的110名患者(64.7％)。ib期常见不良事件(在所有患者的≥10％中报告)，无论与替瑞利尤单抗的关系如何，包括瘙痒、发热、贫血、皮疹、恶性肿瘤进展、便秘、食欲下降、腹泻、咳嗽、虚弱、呕吐和疲劳。与替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗相关的常见不良事件(在≥10％的患者中报告)包括瘙痒和皮疹。[2604]≥3级不良事件(基于ncictcaev4.0)，无论是否归因于研究药物，在研究go30103的ib期部分中在91名患者(53.5％)中报告，其中21名患者(12.4％)经历治疗相关的≥3级不良事件。研究人员认为与替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗相关的≥3级不良事件包括淋巴细胞计数减少、脂肪酶增加、淋巴细胞减少、淀粉酶增加、肾上腺功能不全、虚弱、心脏压塞、头痛、高血糖、高脂血症、高转氨酶血症、肺炎、皮疹瘙痒、横纹肌溶解、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒和脂肪酶。[2605]入组研究go30103的ia期单一疗法扩展队列的患者发生致命的肝毒性病例，最终导致暴发性肝功能衰竭。在筛选时，患者的转氨酶在正常范围内。在给药前的c1d1，ast和alt已升至1级。在c1d1替瑞利尤单抗施用期间，患者发展出对剂量中断和标准治疗有应答的输液反应；该患者接受了替瑞利尤单抗的预期1200mg剂量中的约733mg。在研究第8天，alt/ast升至3级，与3级皮疹相关；该患者每天用强的松60mg治疗。到研究第12天，皮疹有所改善，但ast和alt为4级(胆红素和pt-国际标准化比(inr)正常)，并添加了第二种免疫抑制剂(硫唑嘌呤)。尽管使用了两种免疫抑制剂，但患者病情持续恶化，并发展出明显的肝功能衰竭伴胆红素升高和进行性肝性脑病，最终导致在研究第30天死亡。肝炎的多种替代病因被排除在外，包括病毒性(hbv、hcv)、伴随用药或解剖异常。在研究第16天进行的肝活检显示融合的亚大块坏死伴少量炎性浸润，解释为中毒性肝炎。[2606]在此事件之后，对安全性数据的分析指示，在研究go30103的ia期和ib期部分给药的受试者中，不良事件发现没有显著变化，并且没有发现新的显著不良事件。[2607]截至2019年6月30日的数据截止日期，在ii期盲法研究go40290中，向135名安全性可评估的患者施用替瑞利尤单抗(每3周600mg)与阿特珠单抗组合或安慰剂与阿特珠单抗组合。对于所有级别的不良事件(98.5％与95.6％)、≥3级ae(41.8％与44.1％)、危重ae(34.3％与35.3％)和导致治疗终止的ae(7.5％与10.3％)，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的安全性与安慰剂和阿特珠单抗相似。47.8％的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗臂中的患者以及32.4％的安慰剂加阿特珠单抗臂中的患者报告了特别关注的不良事件。2019年12月的更新数据显示了类似的安全性。[2608]台湾一名69岁患有转移性淋巴上皮瘤样癌亚型nsclc(pd-l1阳性)的男性报告了一例ebv再活化和可能的继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hlh)的致命病例，这可能与亚裔患者的ebv感染有关。在筛选时，患者的血清epstein-barr核抗原(ebna)抗体测试呈阳性，但治疗研究人员证实没有活动性ebv感染的临床症状。在第1周期第1天，患者接受研究药物阿特珠单抗和替瑞利尤单抗两者，并且对治疗的耐受性良好。在第10天，患者发展出发烧，据信是由于上呼吸道感染，用抗生素治疗。在第2周期第1天，患者接受阿特珠单抗，并在输液后20分钟发展出2级发烧。因为发烧被推测为阿特珠单抗irr，所以第2周期没有施用替瑞利尤单抗。患者因发烧住院，但对感染原因的检查结果为阴性。发烧消退后，患者于第2周期第8天出院。在第2周期第15天，患者因间歇性发烧再次住院并被转移到重症监护病房，因为他发展出休克伴低血压、代谢性酸中毒、急性肾损伤、全血细胞减少、凝血障碍、出血、精神状态改变、转氨酶升高、高胆红素血症和呼吸衰竭。患者血液中ebv滴度较高，且骨髓活检与hlh一致。其他感染性病因的培养结果为阴性。尽管使用类固醇和多种免疫抑制剂(托珠单抗、羟氯喹和依那西普)进行治疗，患者在第2周期第31天恶化并死亡。总体而言，患者已接受替瑞利尤单抗的一个剂量(在第1周期)和阿特珠单抗的两个剂量(在第1和2周期)。虽然在本次修订时事件的确切原因尚不清楚，调查仍在进行中，但现有信息表明，该患者具有罕见的nsclc组织学亚型和疑似慢性活动性ebv感染，该感染在使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗后重新活化。鉴于研究药物暴露与患者临床病程之间的时间关系，患者似乎发展为继发性hlh。自从这例患有肺淋巴上皮瘤样癌的患者出现ebv再活化的指示病例以来，安全性数据已经过仔细审查，在ii期研究(go40290)或当前的i期研究中没有观察到其他病毒再活化病例(go30103)。[2609]截至2019年12月2日的数据截止日期，已有42名患者用替瑞利尤单抗单药进行治疗。接受单药替瑞利尤单抗的患者经历了irr。在ia期，5名患者(12％)经历了irr。与irr相关的体征和症状通常是轻微的，且包括发热、寒战、潮热、高血压、淋巴结病、恶心、肌痛和皮肤损伤。所有irr病例均通过支持性措施成功治疗。由于12％的患者在输液单药替瑞利尤单抗期间和之后发生irr，因此irr从潜在风险转移到已确定风险。虽然替瑞利尤单抗没有其他已确定的风险，但当替瑞利尤单抗作为单一药物施用时，tigit共抑制途径的参与可能会增加自身免疫性炎症的风险。因此，替瑞利尤单抗作为单药可能会引起与阿特珠单抗相似的不良事件。这种免疫介导的不良事件已被其他免疫检查点抑制剂(诸如抗ctla-4和抗pd-l1/pd-1)充分表征。[2610]这是替瑞利尤单抗与抗pd-l1/pd-1药物组合的首次临床评估。虽然替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的临床评估受限且并非所有风险都已知，但截至2019年12月2日，已有200多名患者用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合进行治疗。虽然目前还没有确定替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合给予的独特风险，但当替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合施用时，tigit共抑制途径的参与可能会增加一些免疫反应的风险，包括hlh和mas。因此，当与阿特珠单抗一起给予时，替瑞利尤单抗可能会加剧阿特珠单抗相关的不良事件，或者可能具有与阿特珠单抗非重叠的毒性。[2611]迄今为止，使用适应性免疫的互补调节剂组合的最大临床经验来自伊匹单抗与纳武单抗组合的试验。另一种抗tigit抗体mk-7684(维博利单抗)与帕博利珠单抗组合时，在患有晚期肿瘤的患者中显示出可接受的安全性和有前景的抗肿瘤活性。基于这些数据，预计联合免疫介导的不良事件将可服从监测并且在临床环境中可管理，尽管频率和严重程度与任一单药抑制剂相比可能会增加。[2612]临床疗效[2613]截至2019年12月2日的数据截止日期，对于入组研究go30103的ia期部分的患者，尚未报告客观缓解；最佳应答是疾病稳定(sd)，在42名进行研究期间肿瘤评定的患者中有8名。在研究的ib期部分，在未接受过癌症免疫疗法(cit)的患有多种肿瘤类型(包括nsclc、hnscc和三阴性乳腺癌)的患者中观察到客观缓解，包括171名患者中有4名具有完全缓解(cr)且171名患者中有23名具有部分缓解(pr)。[2614]截至2019年6月30日的数据截止日期，来自盲法、随机、ii期研究go40290的数据显示，与安慰剂和阿特珠单抗相比，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的组合改善了itt群体的orr和pfs。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的orr为31.3％(95％ci：19.5至43.2)，相比之下，安慰剂和阿特珠单抗为16.2％(95％ci：6.7至25.7。研究人员评定的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的pfs为5.4个月(95％ci：4.2，未达到)，相比之下，安慰剂和阿特珠单抗的pfs为3.6个月(95％ci：2.7至4.4)，且hr为0.57(95％ci：0.37至0.90。[2615]使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与化学疗法的ib期[2616]在晚期实体瘤的多项大型随机iii期试验中，与单独的化学疗法相比，在标准化学疗法中添加抗pd-l1/pd-1可改善患者的os和pfs。这些试验研究了在非鳞状nsclc中将抗pd-1添加到培美曲塞和铂类化学疗法中(gandhi等人nengljmed2018；378：2078-92)以及在鳞状nsclc中添加到卡铂和紫杉醇或nab-紫杉醇中(paz-ares等人nengljmed2018；379：2040-51)。这些试验还研究了在广泛期sclc中将抗pd-l1添加到卡铂和依托泊苷中(horn等人nengljmed2018；379：2220-9)以及在tnbc中添加到nab-紫杉醇中(schmid等人nengljmed2018；379：2108-21)。作为这些试验的结果，抗pd-l1/pd-1与化学疗法组合已被fda和ema批准用于患有晚期癌症的患者。由于非临床数据表明，伴随剂抗tigit和抗pd-l1/pd-1比单独的单药抗pd-l1/pd-1更能增强抗肿瘤免疫应答，因此假设将抗tigit添加到与化学疗法联合的抗pd-l1/pd-1中可能比将抗pd-l1/pd-1添加到化学疗法中更有效。[2617]将抗pd-l1/pd-1与化学疗法组合所产生的安全性通常与每种药剂的在多项晚期实体瘤的临床试验中观察到的已知毒性效应一致(gandhi等人nengljmed2018；378：2078-92；horn等人nengljmed2018；379：2220-9；paz-ares等人nengljmed2018；379：2040-51；schmid等人nengljmed2018；379：2108-21)。鉴于替瑞利尤单抗与阿特珠单抗之间的作用机制相似，预期替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合施用的安全性可能与将抗tigit和抗pd-l1组合的免疫相关毒性以及个体化疗剂的毒性一致。因此，ib期化学疗法扩展队列的设计和安全性管理计划结合了广泛的化学疗法临床经验以及针对将抗tigit与抗pd-l1组合以降低参与患者的潜在风险所描述的考虑因素。[2618]使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗的ib期[2619]强有力的科学依据和新出现的临床数据表明，组合的pd-l1、vegf和tigit抑制可能对多种肿瘤类型具有临床益处。[2620]在化学疗法初治的患有iv期nsclc的患者中，研究go29436(impower150)的结果表明，与单独使用贝伐单抗和化学疗法相比，阿特珠单抗加贝伐单抗和化学疗法可显著延长os(socinski等人nengljmed2018；378：2288-301)。对于患有无法手术、局部晚期或转移性rcc的患者，研究wo29637(immotion151)的结果表明，在初治的患者群体中，与舒尼替尼相比，用阿特珠单抗和贝伐单抗组合治疗后的pfs有所改善(motzer等人jclinoncol2018；36(6_suppl)：578；rini等人lancet2019；393：2404-15)。一线hcc的ib期研究go30140发现，23名可评估患者的orr为65％，涉及病因、地理、基线甲胎蛋白水平和肝外扩散(stein等人jclinoncol2018；36(suppl15)：4074；lee等人lancetoncol.2020jun；21(6)：808-820)。基于这些结果，该治疗被授予突破性认定，并在随机iii期研究yo40245(imbrave150)研究中得到证实。研究yo40245(imbrave150)旨在评估阿特珠单抗和贝伐单抗与索拉非尼相比在未接受先前全身性治疗的患有晚期或转移性hcc的患者中的疗效和安全性。该研究以2：1的比例随机纳入501名患者。最近的研究结果表明了pfs和os的统计学显著和临床显著的改善。与索拉非尼臂相比，阿特珠单抗加贝伐单抗臂的死亡风险降低了42％(分层hr＝0.58(95％ci：0.42至0.79)；中位os，ne与13.24个月)。独立审查机构根据实体瘤疗效评估标准(recist)v1.1评定的pfs显示有利于联合治疗的改善(分层hr＝0.59(95％ci：0.47至0.76)；中位pfs，6.83与4.27个月)(cheng等人annoncol2019；30：ix186-ix187；finn等人nengljmed2020；382：1894-1905)。[2621]这些是阿特珠单抗与贝伐单抗之间在不同肿瘤类型中潜在协同作用的示例，这支持进一步探索与替瑞利尤单抗的组合。[2622]实施例5.在一项关于抗tigit抗体替瑞利尤单抗作为单药以及与阿特珠单抗组合在患有晚期实体瘤的患者中的ia/ib期剂量递增研究中的药代动力学、药效学、安全性和有效性[2623]a.患者特征[2624]研究的ia期和ib期部分中的患者的基线特征显示在表37中。ia期和ib期两者的患者包括进行重度预治疗的群体，其中42％的ia期患者和37％的ib期患者已进行了大于或等于四种先前癌症疗法。ia期和ib期患者共享相似的基线特征。[2625]表37.基线特征[2626][2627][2628]该研究的ia期和ib期部分中的大多数患者因疾病进展而终止治疗(ia期为42％，ib期为76％)。ib期转组患者无一有应答。患者处置示于表38。[2629]表38.患者处置[2630][2631]b.替瑞利尤单抗的药代动力学和药效学[2632]测量了替瑞利尤单抗作为单药(ia期)和与阿特珠单抗组合(ib期)的药代动力学。替瑞利尤单抗的暴露随着作为单药和与阿特珠单抗组合的剂量而增加(图9)。与阿特珠单抗组合没有改变替瑞利尤单抗的药代动力学[2633]测量了替瑞利尤单抗作为单药(ia期)的药效学(图10)。以每三周2mg、8mg、30mg、100mg、400mg、600mg和1200mg的剂量测量cd8 t细胞和nk细胞上外周tigit受体的占有率。在大于或等于30mg的替瑞利尤单抗剂量下观察在第二天(c1d2)后外周tigit受体的完全和持续占据。[2634]c.安全性[2635]不良事件的汇总示于表39。ia期和ib期部分的3至5级不良事件的总体发生率较低，也没有任何5级不良事件。替瑞利尤单抗作为单药或与阿特珠单抗组合时未观察到剂量限制性毒性。在ia期和ib期中，在大于或等于10％的患者中存在的所有不良事件分别显示在图11和12中。所有免疫介导的不良事件示于表40。替瑞利尤单抗作为单药和与阿特珠单抗组合具有良好的耐受性。[2636]表39.不良事件的安全性汇总[2637][2638]表40.所有免疫介导的不良事件[2639][2640]d.功效[2641]对ia期和ib期剂量递增研究进行了初步疗效分析。在ia期部分，在神经内分泌癌、卵巢癌和直肠癌中观察到肿瘤尺寸减小(图13)。尽管在研究的ia期部分没有客观缓解，但大多数患者患有通常对癌症免疫疗法(cit)没有应答性的肿瘤类型，患有具有低pd-l1表达的肿瘤，或接受过重度预治疗。在nsclc、tnbc、hnscc和食管癌类型的研究的ib期部分中观察到客观缓解(图14)。[2642]在用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合进行治疗的患者中，pd-l1阳性nsclc肿瘤(包括cit初治肿瘤)的尺寸大大减小(图14)。用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合进行治疗的cit初治pd-l1阳性nsclc具有46％的总应答率，其中包括两个完全缓解和几个显示持久性的应答(图15和16)。[2643]实例6：阿特珠单抗与替瑞利尤单抗和贝伐单抗组合用于晚期肝癌[2644]肝癌为全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大常见原因，每年有854,000例新病例和810,000例死亡。肝细胞癌(hcc)为最常见的原发性肝癌形式，占所有原发性肝恶性肿瘤的大约90％。不太常见的原发性肝癌包括肝内胆管癌(icca)、血管肉瘤和肝母细胞瘤。[2645]研究yo40245(imbrave150)是一项正在进行的随机iii期研究，评估在患有晚期或转移性hcc的患者中作为一线治疗的阿特珠单抗加贝伐单抗与索拉非尼相比。这项研究首次证明了在与索拉非尼的头对头比较中，一种新颖治疗组合在os和无进展生存期(pfs)方面具有统计学显著和临床显著的改善。在初步分析时，与索拉非尼臂相比，阿特珠单抗加贝伐单抗臂的死亡风险降低了42％(分层危害比[hr]＝0.58[95％ci：0.42至0.79]；p＝0.0006；中位os，不可估计[ne]与13.24个月)。独立审查机构-根据recistv1.1评定的pfs也证明了有利于联合治疗的具有统计学显著和临床显著的改善(分层hr＝0.59[95％ci：0.47至0.76]；p＜0.0001；中位pfs，6.83与4.27个月)。总体而言，在hcc中，阿特珠单抗加贝伐单抗组合通常具有良好的耐受性和可管理的毒性，且安全性与个别研究治疗的已知风险一致并且与潜在疾病一致(cheng等人imbrave150：efficacyandsafetyresultsfromaph3studyevaluatingatezolizumab(atezo) bevacizumab(bev)vssorafenib(sor)asfirsttreatment(tx)forpatients(pts)withunresectablehepatocellularcarcinoma(hcc).esmoasia2019会议记录：2019年11月22日至24日[引用：2019年11月27日]；新加坡)。[2646]这是一项ib/ii期、开放标签、多中心、随机、伞式研究，在不曾接受针对其疾病的先前全身性疗法的患有局部晚期或转移性肝细胞癌(hcc)的患者中进行。[2647]将患者随机分配到对照臂(阿特珠单抗加贝伐单抗[atezo bev])或由阿特珠单抗和贝伐单抗与替瑞利尤单抗组合组成的治疗臂(atezo bev tira)。[2648]对照臂(atezo bev)[2649]阿特珠单抗加贝伐单抗(atezo bev)臂中的患者接受如下表中概述的治疗。[2650]表41.atezo bev臂的治疗方案[2651][2652]atezo bev＝阿特珠单抗加贝伐单抗。[2653]atezo bev tira[2654]阿特珠单抗加贝伐单抗加替瑞利尤单抗(atezo bev tira)臂中的患者接受如下表中概述的治疗。[2655]表42.atezo bev tira臂的治疗方案[2656][2657]atezo bev tir＝阿特珠单抗加贝伐单抗加替瑞利尤单抗；irr＝输液相关反应。[2658]a在第1周期第1天，替瑞利尤单抗在完成贝伐单抗输液后60分钟施用。如果先前贝伐单抗输液不使用预防性用药而给予且被耐受而没有irr，则后续输液之间的间隔将会为30分钟，或如果患者在先前贝伐单抗输液中经历irr，则间隔60分钟。[2659]b.入选标准[2660]患者必须满足以下所有标准：[2661]·年龄≥18岁。[2662]·治疗前7天内ecog体能状态为0或1。[2663]·在肝硬化患者中通过组织学/细胞学或临床aasld标准确诊的局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc[2664]对于没有组织学确诊的肝硬化患者，需要根据aasld标准进行临床确认。[2665]·随机化前7天内child-pugha级[2666]·不适合根治性手术和/或局部区域疗法的疾病[2667]在手术和/或局部区域疗法后疾病进展的患者符合条件。[2668]·没有进行针对hcc的先前全身性治疗(包括全身性研究药剂)[2669]允许用在标签中注明具有抗癌活性的草药疗法(包括传统中药)进行的先前治疗，前提是这些药物在随机化之前已终止。[2670]·预期寿命≥3个月。[2671]下表描述了功效和安全性目标和终点。与安慰剂atezo bev(即，没有tira)相比，预期用本文的atezo bev tira三重组合治疗的患者将实现疗效终点中的一个或多个(orr、pfs、os、dor和/或疾病控制)，同时具有可接受的毒性。[2672]表44.目标和相应的终点[2673][2674][2675]ada＝抗药物抗体；dor＝缓解持续时间；hcc＝肝细胞癌；hccmrecist＝特定于hcc修改的recist；irecist＝针对基于免疫的治疗剂修改的recistv1.1；ncictcaev5.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版；orr＝客观缓解率；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；recist＝实体瘤疗效评估标准。[2676]表45.目标和相应的终点[2677][2678]ada＝抗药物抗体；dor＝缓解持续时间；hcc＝肝细胞癌；hccmrecist＝特定于hcc修改的recist；irecist＝针对基于免疫的治疗剂修改的recistv1.1；ncictcaev5.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版；orr＝客观缓解率；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；recist＝实体瘤疗效评估标准。[2679]实施例7.一项关于阿特珠单抗加卡铂和依托泊苷在与或不与替瑞利尤单抗合用的情况下在患有未经治疗的广泛期小细胞肺癌的患者中的iii期、随机、双盲、安慰剂对照研究[2680]本实例描述一项随机、iii期、全球、多中心、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估通过os、pfs、orr和dor测量的阿特珠单抗加化学疗法在es-sclc患者中的抗肿瘤效应是否可以通过将抗tigit抗体替瑞利尤单抗添加到阿特珠单抗和化学疗法中得到改善。在患有es-sclc且针对其广泛期疾病为化学疗法初治的患者中，将替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和ce组合的安全性和疗效与用安慰剂与阿特珠单抗和ce组合的治疗进行比较。[2681]a.研究设计[2682]下文描述了一项随机、iii期、多中心、双盲、安慰剂对照研究的细节，该研究用于评价替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和ce组合相较于用安慰剂与阿特珠单抗和ce组合的治疗在患有es-sclc并且对于其广泛期疾病为化学疗法初治的患者中的安全性和疗效。图17说明了研究设计。[2683]符合条件的患者按东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(0与1)、ldh(≤正常值上限(uln)与＞uln)以及脑转移的存在或病史(是对否)进行分层并以1：1的比例随机化以接受如表46所示的以下治疗方案之一。有关ecog体能状态的进一步细节提供于oken等人，am.j.clinoncol.1982，5：649-655中。[2684]将总计大约470名患者随机化。主要群体(pp)包括大约400名患者，假设具有15％盛行率的基线时脑转移存在或脑转移病史。意向治疗(itt)群体包括所有患者。[2685]表46.研究性治疗分组[2686][2687][2688]诱导治疗以21天为一个周期，进行四个周期。在诱导期之后，患者继续进行使用阿特珠单抗加替瑞利尤单抗(a臂)或阿特珠单抗加安慰剂(b臂)的维持疗法。在维持期内，允许根据当地护理标准进行预防性颅脑照射(pci)，并在预防性颅脑照射电子病例报告表(ecrf)上进行报告。允许用于对症管理的姑息性放射。下表47提供了表46中治疗方案的给药和施用时间表。[2689]表47.治疗方案的给药和施用时间表[2690][2691]在每个周期的第1天，按以下顺序向所有符合条件的患者施用研究药物：[2692]a臂：阿特珠单抗、替瑞利尤单抗、卡铂和依托泊苷[2693]b臂：阿特珠单抗、安慰剂、卡铂和依托泊苷[2694]根据当地的标准护理和制造商的说明，患者可接受止吐药以及iv卡铂和依托泊苷水化。在临床可行的范围内，尽量减少使用皮质类固醇的预防性用药。所有用药都记录在适当的伴随用药ecrf中。[2695]在诱导期内，研究治疗应按以下方式进行[2696]在第1天：[2697]1.阿特珠单抗1200mg历经60(±15)分钟(对于第一次输液，而对于后续输液则缩短至30[±10]分钟)静脉内施用(参见表48)，之后是[2698]2.替瑞利尤单抗/安慰剂600mg历经60(±15)分钟(对于第一次输液，而对于后续输液则缩短至30[±10]分钟)静脉内施用(参见表48)，之后是[2699]3.卡铂历经30至60分钟静脉内施用，以实现5mg/ml/min的初始目标浓度-时间曲线下面积(auc)(calvert公式给药)，之后是-[2700]4.依托泊苷(100mg/m2)历经60分钟静脉内施用。在诱导期内，依托泊苷(100mg/m2)也将在第2和3天历经60分钟静脉内施用。[2701]没有给予化学疗法的周期不计入诱导化疗周期的总数。在诱导期后，患者开始进行使用阿特珠单抗加替瑞利尤单抗/安慰剂的维持疗法。卡铂和依托泊苷的建议输液时间根据当地护理标准进行调整。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[2702]继续治疗直到根据recistv1.1的影像学疾病进展，或只要患者正在经历如由研究人员所评定的临床益处，在综合评定影像学数据、活检结果(如果可用)和临床状态后没有归因于疾病进展的不可接受的毒性或症状恶化就继续治疗。满足根据recistv1.1的疾病进展标准的患者如果满足所有入选标准，则允许继续进行入研究治疗(替瑞利尤单抗加阿特珠单抗或安慰剂加阿特珠单抗)。[2703]阿特珠单抗[2704]患者在每个21天周期的第1天接受通过iv输液施用的1200mg阿特珠单抗。阿特珠单抗的剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表48中概述的说明施用阿特珠单抗输液。阿特珠单抗剂量未经调整。有关阿特珠单抗的剂量制备、储存和施用说明的更多细节，请参见药房手册和/或阿特珠单抗研究人员手册。[2705]替瑞利尤单抗/安慰剂[2706]在阿特珠单抗施用和观察期(参见表48)之后，患者在每个21天周期的第1天接受通过iv输液施用的600mg替瑞利尤单抗/安慰剂。替瑞利尤单抗/安慰剂剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表48中概述的说明施用替瑞利尤单抗/安慰剂输液。替瑞利尤单抗/安慰剂剂量未经调整。有关替瑞利尤单抗/安慰剂的剂量制备、储存和施用说明的更多细节，请参见药房手册和/或替瑞利尤单抗研究人员手册。[2707]表48.第一次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂输液的施用[2708][2709][2710][2711]卡铂[2712]在诱导期内，卡铂在完成替瑞利尤单抗/安慰剂后通过iv输液历经30至60分钟施用，以实现5mg/ml/min(calvert公式给药)的初始目标auc，并根据当地实践指南使用标准止吐剂。在临床可行的范围内，可尽量减少使用皮质类固醇的预防性用药。卡铂输液时间根据当地护理标准进行调整。[2713]auc5的卡铂剂量可以使用calvert公式计算(calvert等人，j.clin.oncol.1989，7：1748-56)：[2714]calvert公式：[2715]总剂量(mg)＝(目标auc)×(肾小球滤过率[gfr] 25)[2716]备注：calvert公式中用于计算基于auc的给药的gfr应不超过125ml/min。[2717]如本文所用，gfr视为等同于肌酐清除率(crcl)。根据机构准则或通过cockcroft和gault，nephron1976，16：31-41的方法，使用以下公式来计算crcl：[2718]crcl＝(140-年龄)×(wt)[2719](×0.85，如果是女性)[2720]72×scr[2721]其中：crcl＝以ml/min计的肌酐清除率[2722]年龄＝以岁计的患者年龄[2723]wt＝以kg计的患者体重[2724]scr＝以mg/dl计的血清肌酐[2725]备注：对于血清肌酐水平异常低的患者，通过使用最小肌酐水平0.8mg/dl来估计gfr或将估计的gfr限制为125ml/min。[2726]如果通过同位素稀释质谱法基于血清肌酐测量值估计患者的gfr，医生考虑限制卡铂的剂量以达到所期望的暴露(auc)，从而避免因过量服用而导致的潜在毒性。根据卡铂标签中描述的calvert公式，最大剂量可计算如下：[2727]最大卡铂剂量(mg)＝目标auc(mg×min/ml)×(gfr 25ml/min)[2728]对于肾功能正常的患者，最大剂量基于gfr估计值，该估计值封顶为125ml/min。不应使用更高的估计的gfr值。[2729]对于目标auc＝5，最大剂量为5x(125 25)＝5×150＝750mg。[2730]对于目标auc＝4，最大剂量为4x(125 25)＝4×150＝600mg。[2731]依托泊苷[2732]在诱导期内，在每个周期的第1天，依托泊苷(100mg/m2)在卡铂施用后通过iv输液历经60分钟施用。在每个周期的第2和3天，依托泊苷(100mg/m2)通过iv输液历经60分钟施用。根据当地的护理标准进行预防性用药。在临床可行的范围内，可尽量减少使用皮质类固醇的预防性用药。依托泊苷输液时间可根据当地护理标准进行调整。[2733]评估在基线时无脑转移的患者的基本原理(用于统计分析的主要群体)[2734]脑部是es-sclc患者常见的转移部位，一些研究显示高达18％的患者在诊断时有脑转移，且预计高达80％的患者在诊断后的头2年内会出现脑部疾病(seute等人，cancer，100：801-806，2004；pacheco和bunn，clinlungcancer，20：148-160，2019)。一般来说，免疫疗法和化学疗法组合的益处已在患有es-sclc的患者中得到证实。然而，如在impower133试验中所见，在基线时有脑转移的患者中，这种益处可能会减弱，该患者亚组的危害比(hr)为1.07，而无脑转移患者的危害比(hr)为0.68(horn等人，newengljmed，379：2220-2229，2018)。[2735]keynote-604是另一项3期试验，该试验表明，与没有接受一线免疫疗法加化学疗法的患者相比，在诊断时具有脑转移的es-sclc患者可能获得更少或没有总体生存益处。事实上，具有脑转移的患者的oshr为1.32，相比之下，无脑转移的患者的oshr为0.75(rudin等人，jclinoncology，38：2369-2379，2020)。caspian研究最初报告具有脑转移的患者的oshr为0.69，然而，在更新的分析中，hr变为0.79。在初始报告和更新报告中没有脑转移的患者的oshr分别为0.74和0.76(paz-ares等人，nengljmed，379：2040-2051，2018；paz-ares等人，amsocclinoncol2020，abstract9002，2020)。[2736]了解研究方案在两个患者亚组中的益处至关重要，因此，实施测试统计测试层次以首先测试pp，然后再测试itt。[2737]b.评估[2738]患者在基线时并在第1周期第1天后48周内每6周(±7天)进行肿瘤评定。在随机化之前或随机化后四个星期内提交治疗前肿瘤组织(存档或新获得的)样品。该标本附有相关的病理报告。尽管可以提交任何可用的肿瘤组织样品，但鼓励提交石蜡块(首选)或10个(或更多)连续、新鲜切割、未染色的切片中的代表性肿瘤样品用于生物标志物分析(例如，pd-l1状态、标志物与免疫生物学或sclc生物学有关，诸如t细胞标志物或通过ngs在提取的dna、rna或其他生物分子上鉴定的非遗传生物标志物)。示例性样品类型包括从切除术、芯针、切除、切口、穿孔、钳夹活检、细针抽吸和细胞沉淀样品(例如，来自胸腔积液和灌洗样品)制备的福尔马林固定石蜡包埋(ffpe)样品。基于总的和活的肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好的质量。进行脱钙的来自骨转移灶的肿瘤组织不可用。[2739]完成第48周的肿瘤评定后，每9周(±7天)进行肿瘤评定。在出现根据recistv1.1的疾病进展后继续治疗的患者进行肿瘤评定，直到治疗停止。因根据recistv1.1的放射学疾病进展以外的原因(例如，毒性、症状恶化)终止治疗的患者将在第1周期第1天后48周内继续每6周(±7天)，然后每9周(±7天)进行计划内的肿瘤评定后，无论患者是否开始新的抗癌疗法。[2740]收集血清样品以监测替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的药代动力学。在选定的患者中，收集血浆样品用于化学疗法药代动力学。安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度、方案规定的生命体征和实验室异常。[2741]肿瘤活检在影像学进展时进行。示例性样品类型包括从切除术、芯针、切除、切口、穿孔、钳夹活检、细针抽吸和细胞沉淀样品(例如，来自胸腔积液和灌洗样品)制备的ffpe样品。可以从组织中提取dna和/或rna。[2742]c.患者报告的结果[2743]收集患者报告的结果(pro)数据以记录治疗益处并更全面地标准替瑞利尤单抗 阿特珠单抗的临床特征。使用以下问卷收集pro数据：eortcqlq-c30，单项eortcil46，从pro-ctcae和eq-5d-5l中选择项目。[2744]eortcqlq-c30是一种经过验证且可靠的自我报告问卷(aaronson等人，j.natl.cancerinst.1993，85：365-76；fitzsimmons等人，eur.j.cancer1999，35：939-41)，由30个问题组成，评定患者机能的五个方面(身体、情绪、角色、认知和社会)、三个症状量表(疲劳、恶心和呕吐、疼痛)、全球健康/生活质量，以及六个单项(呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻和经济困难)。可以为多项目量表获得量表得分。[2745]eortcqlq-c30模块需要大约15分钟来完成。此外，还收集了单项eortcil46。这个经过验证的单项问题评定整体的副效应影响。[2746]pro-ctcae是一个经过验证的项目库，用于表征78种患者可报告的对症治疗毒性的存在、频率、严重程度和对日常功能的干扰(basch等人，j.natlcancerinst.2014，106：1-11；dueck等人，jamaoncol.2015，1：1051-52)。proctcae包含124个问题，按5点likert量表(频率、严重性和干扰)或二分法(存在/不存在)评级。包括的治疗毒性术语可以是主观的，有或没有可观察到的成分(例如，分别为呕吐和恶心)，或主要是可观察到的主观成分(例如，皮疹)。标准的pro-ctcae回忆期限是″过去7天″。为本研究选择了被认为最适用于当前治疗的三种症状的子集。[2747]eq-5d-5l是一种通用的、基于偏好的健康效用问卷，包含有关活动能力、自我保健、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁的问题，用于构建患者健康状况的综合。eq-5d-5l需要大约2分钟来完成。eq-5d-5l将在本研究中用于经济建模。[2748]pro问卷的纸质版本在治疗访视期间自行管理，且现场人员在随访期间通过电话对患者进行调查，这样就可以在不要求患者前往临床现场的情况下收集数据。pro数据由现场人员输入研究数据库。[2749]为确保问卷有效性且数据标准符合卫生当局的要求，除非另有说明，否则在收到任何有关疾病状态的信息之前，在进行可能存在偏离患者回答的非pro评定之前，并且在研究治疗施用之前，由患者完整地完成计划在门诊访视期间进行的调查问卷。[2750]调查问卷(eortcqlq-c30、eortcil46、pro-ctcae(选择项目)和eq-5d-5l)在诱导期内在第1周期第1天(基线)在研究药物施用前完成；然后在每一个研究治疗周期(即，第2周期第1天；第3周期第1天；和第4周期第1天)在研究药物施用前完成。在维持期内，调查问卷在每两个研究治疗周期(即第5周期第1天；第7周期第1天；第9周期第1天等)在研究药物施用前完成，并在研究治疗终止访视时完成。在生存期随访期间，在3个月(±30天)时的第一次生存期随访和6个月(±30天)时的第二次生存期随访时收集pro。因根据recistv1.1的影像学疾病进展以外的任何原因(例如，毒性、症状恶化)终止研究治疗的患者将完成eortcqlq-c30、pro-ctcae(选择项目)和eq-5d-5l肿瘤评定访视，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、死亡、失访、同意撤回或主办方终结研究，以先发生者为准。无法提供其母语调查问卷的患者可免于完成所有pro评定。[2751]并非源自pro数据的不良事件报告。[2752]d.终点[2753]研究人员评定的pfs(由发明人根据recistv1.1评定)和pp中的os是本研究的共同主要终点。pp和itt群体中的客观缓解率、pp和itt群体中的缓解持续时间以及itt群体中的pfs和os是次要终点。[2754]无进展生存期[2755]pfs是随机化日期与第一次记录疾病进展日期(由研究人员根据recistv1.1评定)或死亡日期之间的时间，以先发生者为准。在数据截止日期之前未经历疾病进展或未死亡的患者在最后一次肿瘤评定时删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在随机化时删失。[2756]pfs作为终点可以反映肿瘤的生长情况，并且可以在确定生存益处之前进行评定；此外，其确定通常不会被后续疗法混淆。pfs的改善是否代表直接的临床益处或临床益处替代物取决于新治疗与现有疗法相比的效应幅度和益处-风险(美国食品和药物管理局(2007)guidanceforindustry.clinicaltrialendpointsfortheapprovalofcancerdrugsandbiologics)。[2757]为确保研究人员评定pfs作为主要终点的有效性，已经实施了许多措施：显著的目标益处幅度和研究评定，这将允许对益处-风险进行稳健的评估(常规recistv1.1标准来定义影像学疾病进展，在两个治疗组臂具有相同的固定评定间隔，以及pfs的稳健定义以及用于评定、量化和分析pfs的前瞻性定义的方法，包括敏感性分析)。[2758]当在pp中已观察到大约300个pfs事件(400名患者中的75％)时，就对pfs的共同主要终点进行初步分析。这提供了96％的功效来检测pfs的目标hr为0.56，两侧显著性水平为0.001，基于以下项：遵循指数分布的pfs曲线；安慰剂 阿特珠单抗 ec臂的中位pfs为5.2个月，且替瑞利尤单抗 阿特珠单抗 ec组臂为9.2个月(对应于目标hr为0.56)；pfs在12个月内的退出率为5％；并且没有对pfs的中期分析。[2759]对于pfs观察到的hr为0.68或更高，对应于治疗臂之间的统计学显著差异。也就是说，hr为0.68是该分析的最小可检测差异；这对应于中位pfs改善了2.4个月，从安慰剂 阿特珠单抗 ce臂的5.2个月提高到替瑞利尤单抗 阿特珠单抗 ce臂的7.6个月。[2760]kaplan-meier方法用于估计每个治疗臂的中位pfs，并构建kaplan-meier曲线以提供治疗臂之间差异的视觉描述。brookmeyer-crowley方法将用于构建每个治疗臂的中位pfs的95％ci(brookmeyerandcrowley，biometrics1982，38：29-41)。[2761]使用kaplan-meier方法估计每个治疗臂在随机化后6个月时和1年时的pfs率，用greenwood公式得出的标准误差计算95％ci。两个治疗臂之间pfs率差异的95％ci是使用正态近似方法估计的。[2762]总生存期[2763]os是本研究的共同主要终点。os是随机化日期与因任何原因死亡之间的时间。os的改善被普遍认为是患有晚期/不可切除或转移性肺癌的患者临床益处的最佳衡量标准。[2764]使用分层对数秩检验比较治疗臂之间的pfs和os。使用分层cox比例危害模型估计pfs和os的hr。提供hr的95％ci。分层因素是那些用于从ixrs随机化的因素(即ecog体能状态和乳酸脱氢酶(ldh))。如果存在过度分层的风险，可以从分层分析中去除分层因素。如果在ixrs与ecrf记录之间观察到相当大的差异，还将提供基于电子病例报告表(ecrf)上记录的分层因素的分析。还提供了未分层分析的结果。[2765]当在pp中已观察到大约288例死亡(400名患者中的72％)时，就对os的共同主要终点进行最终分析。这提供了85％的功效来检测os的目标hr为0.70，两侧显著性水平为0.049，基于以下项：遵循指数分布的os曲线；安慰剂 阿特珠单抗 ec臂的中位os为12.3个月，且替瑞利尤单抗 阿特珠单抗 ec臂为17.6个月(对应于目标hr为0.70)；os在24个月内的退出率为5％；以及一项计划的os中期分析，约占信息部分的70％，其中统计显著性的中期边界基于o′brien-fleming函数的lan-demets近似确定。[2766]对于pp中的os观察到的hr为0.789或更高，对应于治疗臂之间的统计学显著差异。也就是说，hr为0.789是该分析的最小可检测差异；这对应于中位os改善了3.3个月，从安慰剂 阿特珠单抗 ce臂的12.3个月提高到替瑞利尤单抗 阿特珠单抗 ce臂的15.6个月。[2767]下表49汇总了os的中期分析和最终分析的时机，以及附加的应计假设。[2768]表49.总生存期的分析时机[2769][2770][2771]fpi＝第一个病人；ia＝中期分析；pp＝主要群体；os＝总生存期[2772]a使用0.049的两侧α计算功效[2773]os中期分析在最终pfs分析时执行。kaplan-meier方法用于估计每个治疗臂的中位os，并构建kaplan-meier曲线以提供治疗臂之间差异的视觉描述。brookmeyer-crowley方法将用于构建每个治疗臂的中位os的95％ci(brookmeyerandcrowley，biometrics1982，38：29-41)。[2774]使用kaplan-meier方法估计每个治疗臂在随机化后1和2年时的os率，用greenwood公式得出的标准误差计算95％ci。两个治疗臂之间os率差异的95％ci是使用正态近似方法估计的。[2775]次要功效终点[2776]意向治疗群体中的无进展生存期和总生存期[2777]如果pp中的os差异是统计学显著的，则在itt群体中测试pfs和os，遵循相同的α分配比率(1：49)和α循环策略，用于分析上述共同主要疗效终点。itt群体中的pfs和os将与pp同时分析，使用与上述相同的方法，但用于从ixrs随机化的所有三个分层因素(即ecog体能状态、ldh以及脑转移的存在或历史)包括在itt群体的分层分析中。如果存在过度分层的风险，可以从分层分析中去除分层因素。[2778]确认的客观缓解率[2779]确认的客观缓解可以是相隔≥4周连续2次的确认的cr或pr，由研究人员使用recistv1.1确定。不符合这些标准的患者(包括未经任何基线后肿瘤评估的患者)被视为无反应者。[2780]确认的orr定义为具有确认的客观缓解的患者的比例。用于确认的orr的分析群体是基线时具有可测量疾病的pp和itt群体。使用clopperpearson方法计算每个治疗臂的确认的orr的估计值及其95％ci。使用二项分布的正态近似确定两个治疗臂之间确认的orr差异的ci。[2781]缓解持续时间[2782]在具有如研究人员使用recistv1.1在pp和itt群体中所确定的确认的客观缓解的患者中评估确认的应答的dor。确认的应答的dor是从第一次出现确认的客观缓解的日期直到第一次记录如由研究人员根据recistv1.1所确定的疾病进展或死亡的日期的时间间隔，以先发生者为准。在分析时未发生进展且未死亡的患者将在末次肿瘤评定日期时删失。dor基于患者的非随机化子集(具体而言，实现客观缓解的患者)，因此未针对该终点进行正式假设检验。治疗臂之间的比较出于描述目的而做出。利用针对pfs分析所详述的方法进行dor分析。[2783]分层因素[2784]分层因素是用于从ixrs随机化的因素(即ecog体能状态、ldh以及脑转移的存在或历史)。如果至少有一个层次(即，跨ecog体能状态[0与1]、ldh[≤uln与＞uln]以及脑转移的存在或病史[是与否]按ixrs的分层因素水平的组合)具有小于10个事件(pfs或os事件)，将含有最小患者数量的水平的分层因子(3个分层因子中的一个：ecog体能状态、ldh以及脑转移存在或历史，按ixrs)从分层分析中去除。继续去除分层因子，直到没有小于10个事件(pfs或os事件)的层。分层分析中使用的最后一组分层因素适用于计划进行分层分析的所有终点。如果在ixrs与ecrf记录之间观察到相当大的差异，还提供基于电子病例报告表(ecrf)上记录的分层因素的分析。[2785]e.资格[2786]如果患者对于其es-sclc为化学疗法初治且满足资格标准，则患者符合条件，该资格标准包括以下项：年龄为18岁或更大；根据研究人员的判断，依从研究方案的能力；ecog体能状态为0或1；经组织学或细胞学证实的es-sclc(根据修改后的退伍军人管理局肺研究组(valg)分期系统(micke等人，lungcancer2002，37：271-6))；未进行针对es-sclc的先前全身性治疗；已接受针对局限期sclc的先前放化疗的患者必须已接受以治愈为目的的治疗，并且在化学疗法、胸部放射疗法或放化疗的最后一次给药/最后一个周期与es-sclc的诊断之间具有至少6个月的无治疗间隔；可测量的疾病，如通过recistv1.1所定义(如果(1)自放射疗法以来，该位点的疾病进展已近明确记录，且(2)该先前照射的病灶不是唯一的可测量疾病位点，先前照射的病灶可仅视为可治疗的疾病)；提交治疗前肿瘤组织样品；对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂方案；筛选时hiv测试呈阴性；筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性；足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义，在研究治疗启动(第1周期第1天)前14天内获得：在没有粒细胞集落刺激因子支持下，绝对中性粒细胞计数(anc)≥1.5×109/l(1500/μl)；淋巴细胞计数≥0.5×109/l(500/μl)；在无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(100,000/μl)；血红蛋白≥90g/l(9g/dl)(患者可根据当地护理标准进行输血或接受红细胞生成治疗以满足此标准)；inr或aptt≤1.5×uln(对于未接受治疗性抗凝的患者，inr或aptt≤1.5×uln)；ast、alt和alp≤2.5×uln，但以下情况除外：(记录有肝转移的患者：ast和/或alt≤5×uln；记录有肝或骨转移的患者：alp≤5×uln)；胆红素≤1.5×uln(但以下情况除外：患有已知吉尔伯特病的患者：胆红素≤3×uln)；肌酐≤1.5×uln；白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)。[2787]排除标准包括：有症状或活跃进展的cns转移(注意：具有经治疗(即，局部cns定向疗法)或未经治疗的cns病灶的无症状患者符合条件，前提是满足以下所有标准：可测量疾病，根据recistv1.1，必须存在于cns之外；患者没有因cns疾病引起的颅内出血或脊髓出血病史；转移仅限于小脑或幕上区(即没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓)；患者没有由cns疾病引起的症状(即没有头痛、恶心、呕吐、抽搐、瘫痪等)；患者没有对于用于cns疾病的抗惊厥药的持续需要；患者没有对于用于cns疾病的地塞米松/皮质类固醇的持续需要(先前未经治疗的患者也不得有任何需要或接受地塞米松/皮质类固醇用于cns疾病的病史)；对于具有先前经治疗的cns转移的患者在cns定向治疗完成与随机化之间没有中期cns进展的证据；对于先前未经治疗的患者，没有与cns疾病相关的脑水肿(例如，血管源性水肿)的证据；对于先前未经治疗的患者，筛选时需要进行使用造影剂的脑磁共振成像(mri)扫描，并且是所有后续计划内的随访肿瘤评定的首选方式(注意：如果满足以下标准，则使用造影剂的计算机断层扫描(ct)扫描对于所有后续计划内的随访肿瘤评定可能是可接受的：在筛选时必须进行使用造影剂的脑部mri和ct扫描两者，以评定未治疗的cns疾病；使用造影剂的ct扫描可用于可靠地评估在使用造影剂的筛选mri中鉴定的病灶；如果使用造影剂的ct扫描不能用于可靠地评估在使用造影剂的筛选mri中鉴定的病灶，则必须在所有后续计划内的随访肿瘤评定中进行使用造影剂的mri扫描；并且在每一次肿瘤评定时使用相同的模式；未使用手术和/或放射明确治疗的脊髓压迫，或先前诊断和治疗的脊髓压迫，没有证据表明该疾病在随机化前已经临床稳定≥1周；软脑膜疾病；不受控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流程序(每月一次或更频繁)的腹水；无论引流频率如何，使用留置导管(例如)的患者都是允许的；不受控制的或有症状的高钙血症(离子钙＞1.5mmol/l，总血清钙＞12mg/dl，或校正钙＞uln)；已知临床显著的肝病，包括活动性病毒性、酒精性或其他肝炎，肝硬化和遗传性肝病，或当前酗酒；随机化前5年内除sclc以外的其他恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，预期5年os＞90％)并经治疗以具有与其治愈结果的恶性肿瘤(诸如充分治疗的原位宫颈癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、经以治愈为目的的手术治疗的局限性前列腺癌、经以治愈为目的的手术治疗的原位导管乳腺癌)除外；自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动性或病史，但以下情况除外：(正在进行甲状腺替代激素疗法的具有自身免疫相关甲状腺机能减退病史的患者符合该研究条件；患有受控的1型糖尿病且正在进行胰岛素方案治疗的或者符合该研究条件；患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现(例如，排除患有银屑病性关节炎的患者)的白癜风的患者符合该研究条件，前提是满足所有以下条件：皮疹必需覆盖＜10％的身体表面积；疾病必须在基线时得到充分控制且仅需要低效力外用皮质类固醇；在先前12个月内，未发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、维甲酸、生物药剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效力或口服皮质类固醇的基础疾病急性恶化；特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺炎或特发性肺炎的病史，或筛选胸部ct扫描上的活动性肺炎证据；辐射领域中的放射性肺炎(纤维化)史是允许的；筛选时的活动性ebv感染或者已知或怀疑的慢性活动性ebv感染；ebvigg和/或ebv核抗原(ebna)呈阳性的患者只有在ebvigm和/或ebv聚合酶链反应(pcr)呈阴性时才符合条件；活动性肺结核；在随机化时的严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎住院；显著心血管疾病，诸如纽约心脏协会心脏病(ii级或更高级别)、在随机化前3个月内发生过心肌梗塞或脑血管意外、不稳定心律失常或不稳定心绞痛；患有已知冠状动脉疾病、不满足上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数＜50％的患者必须接受治疗医师认为最佳的稳定医疗方案，并在适当时咨询心脏病专家；在随机化前28天内进行除用于针对之外的大手术或预期在研究进程期间需要进行大手术；先前异基因骨髓移植或实体器官移植；任何其他疾病、代谢功能障碍、身体检查发现或临床实验室发现，合理怀疑存在与使用研究药物相反的疾病或病症，或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症的高风险中；患者患有干扰其理解、遵循和/或依从研究程序的能力的疾病或病症；在研究治疗启动前28天内，用任何其他研究药剂治疗；目前针对hbv或hcv用抗病毒疗法治疗；在随机化前4周内施用减毒活疫苗，或预期在研究期间将需要这种减毒活疫苗；在随机化前4周内、在治疗期间以及在研究治疗的最后一次给药后5个月内，患者必须接受减毒活流感疫苗(例如，)；用cdl37拮抗剂或免疫检查点阻断疗法、抗ctla-4、抗tigit、抗pd-1和抗pd-l1治疗性抗体进行的先前治疗；在随机化前4周或5个药物清除半衰期(以更长者为准)内，用全身性免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素和白介素2(il-2))治疗；在随机化前1内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于，皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子(抗tnf)剂)治疗，或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制用药，但以下情况除外：在获得医学监察员确认后，接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件；接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病(copd)或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件；对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度变态过敏反应史；已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对阿特珠单抗或替瑞利尤单抗制剂的任何成分过敏；对卡铂或依托泊苷具有变态反应史；妊娠或哺乳，或打算在研究治疗期间，在替瑞利尤单抗或安慰剂最后一次给药后90天内，在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内或在卡铂或依托泊苷最后一次给药后6个月内妊娠；有生育能力的妇女必须在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果为阴性。[2788]f.细胞因子释放综合征[2789]针对替瑞利尤单抗/安慰剂或阿特珠单抗的第1周期的施用，没有预防性用药指示。然而，使用替瑞利尤单抗/安慰剂或阿特珠单抗时经历细胞因子释放综合征(crs)的患者可针对后续输液接受抗组胺药、解热药和/或镇痛药(例如，对乙酰氨基酚)的预防性用药。crs定义为在任何免疫疗法施用后导致内源性或输液的t细胞和/或其他免疫效应细胞活化或接合的超生理反应。症状可能是进行性的，总是包括一开始就发烧，并且可包括低血压、毛细血管渗漏(缺氧)和终末器官功能障碍(lee等人，biolbloodmarrowtransplant，25(4)：625-638，2019)。crs已在嵌合抗原受体t细胞疗法和双特异性t细胞接合抗体疗法中得到充分证明，但在靶向pd-1或pd-l1的免疫疗法中也有报道(rotz等人，pediatrbloodcancer，64：e26642，2017；adashekandfeldman，joncolpractice，15：502-504，2019)，包括阿特珠单抗。[2790]实施例8.一项关于替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合加培美曲塞和卡铂/顺铂对比帕博利珠单抗加培美曲塞和卡铂/顺铂在患有先前未经治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌的患者中的ii期、随机、双盲、安慰剂对照研究[2791]本实例描述了一项随机、ii期、全球、多中心、双盲研究，旨在评估相较于安慰剂与帕博利珠单抗加培美曲塞和卡铂/顺铂组合，替瑞利尤单抗与阿特珠单抗加培美曲塞和卡铂/顺铂组合在先前未经治疗的患有局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌(nsclc)的患者中的疗效和安全性。[2792]a.研究设计[2793]符合本研究条件的患者包括先前未经治疗的男性和女性患者，其年龄为≥18岁，具有东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(0与1)，患有局部晚期不可切除或转移性非鳞状nsclc，没有egfr或alk基因组畸变。[2794]将其肿瘤具有已知egfr或alk重排的患者被排除在该研究之外。患有具有未知egfr或alk突变状态的肿瘤的患者需要在入组前进行测试。符合条件的患者按pd-l1表达(肿瘤比例得分(tps)/肿瘤细胞(tc)＜1％与1％-49％与≥50％，通过局部或中心测定法)、地理区域(亚洲与非亚洲)和ecog体能状态(0对1)进行分层，并以1∶1的比例随机化以接受以下治疗方案：[2795]a臂：替瑞利尤单抗与阿特珠单抗加培美曲塞和顺铂/卡铂组合；[2796]b臂：安慰剂与帕博利珠单抗加培美曲塞和顺铂/卡铂组合。[2797]卡铂或顺铂的选择按照研究人员的选择。卡铂或顺铂的选择是在随机化之前做出的，并且在第1周期的第1天之后不能更改。[2798]随机化方案旨在确保纳入大致相等数量的患者，充分代表所有pd-l1表达亚组(tps/tc＜1％、1％-49％和≥50％)。为了反映在一线nsclc患者中观察到的pd-l1表达的自然分布，在每次使用研究性ventanapd-l1(sp263)伴随诊断(cdx)测定法进行中心测试时，入组每个pd-l1亚组的患者的比例封顶为大约80名患者(约占计划入组总数的40％)。考虑到本地与中心结果的差异，如果亚组的入组(如中心结果所定义)处于超出上限的轨迹，则实施基于本地pd-l1状态的选择性入组。[2799]臂a和臂b的诱导治疗以21天为周期施用4个周期。在诱导期之后，患者将继续如下概述的维持疗法。[2800]·a臂：替瑞利尤单抗与阿特珠单抗加培美曲塞组合[2801]·b臂：安慰剂与帕博利珠单抗加培美曲塞组合[2802]在第1周期第1天后的48周内，无论治疗剂量是否延迟，患者均在基线和每6周(±7天)接受肿瘤评定。完成第48周肿瘤评定后，此后需要每9周(±7天)进行肿瘤评定，无论剂量是否延迟，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、同意撤回、研究终止或死亡，以先发生者为准。在根据recistv1.1的疾病进展后继续治疗的患者将以上述频率接受肿瘤评定，直到研究治疗终止。因除根据recistv1.1的影像学疾病进展以外的原因(例如，毒性、症状恶化)而终止治疗的患者，无论患者是否开始新的抗癌疗法，都将会继续进行计划内的肿瘤评定，其频率与如果患者维持研究性治疗所遵循的频率相同(即，在第1周期的第1天后，每6周[±7天]一次，持续48周；然后每9周[±7天]一次)，直到出现根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、研究终结或死亡，以先发生者为准。[2803]要求患者在治疗期间、在研究治疗终止时以及在研究治疗终止访视时完成患者报告的结果调查问卷(eortcqlq-c30、eortcqlq-lc13和eortcil46)。[2804]在研究访视时的安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度，方案规定的生命体征，实验室异常以及其他方案指定的被认为对研究的安全性评估至关重要的测试。[2805]在研究期间，收集血清样品以监测替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的药代动力学，并检测针对替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的抗体的存在。[2806]收集患者样品，包括存档和新鲜肿瘤组织、血清、血浆和血液样品，用于探索性生物标志物评定。[2807]在研究期间，满足根据recistv1.1的疾病进展标准并显示临床益处证据的患者可以由研究人员酌情决定继续使用替瑞利尤单抗/安慰剂和阿特珠单抗/帕博利珠单抗治疗，前提是患者满足以下所有标准：[2808]·研究者评估的临床益处证据[2809]·没有症状和体征(包括实验室值恶化(例如，新的或恶化的高钙血症))，则表明疾病进展明确[2810]·没有可归因于疾病进展的ecog表现状态下降[2811]·在方案允许的医学干预措施无法解决的关键解剖部位(例如软脑膜疾病)无肿瘤进展[2812]·患者必须提供书面同意书，以承认推迟其他治疗选项以支持在根据recistv1.1的初始影像学进展时继续进行研究治疗。[2813]研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recistv1.1。根据irecist的客观缓解是基于研究人员在每个指定时间点对单个病变的评定以编程方式计算的。[2814]b.给药和施用[2815]治疗方案汇总在图18中。[2816]阿特珠单抗和帕博利珠单抗[2817]在每个21天周期的第1天，患者在a臂中接受固定剂量20ml(1200mg)阿特珠单抗或在b臂中接受8ml(200mg)帕博利珠单抗。根据表50中概述的说明施用阿特珠单抗/帕博利珠单抗输液。[2818]表50.第一次和后续阿特珠单抗、帕博利珠单抗、替瑞利尤单抗和安慰剂输液的施用[2819][2820][2821]替瑞利尤单抗和安慰剂[2822]在每个21天周期的第1天，患者在a臂中接受固定剂量10ml(600mg)替瑞利尤单抗或在b臂中接受10ml安慰剂。根据表50中概述的说明施用替瑞利尤单抗/安慰剂输液。[2823]培美曲塞、顺铂和卡铂[2824]表51列出了培美曲塞、卡铂或顺铂治疗施用的剂量和建议的输液时间。[2825]表51.培美曲塞、卡铂或顺铂的治疗方案[2826][2827][2828]根据当地的护理标准和制造商的说明，患者接受了止吐药和iv水化以进行铂-培美曲塞治疗。然而，由于它们的免疫调节作用，在临床上可行时，用类固醇作术前用药是受限的。此外，如果发生培美曲塞相关的皮疹，建议在临床上可行时局部使用类固醇作为一线治疗。[2829]表52列出了培美曲塞的建议预防性用药。[2830]表52.培美曲塞的术前用药[2831][2832]在诱导期内，只要在21天的周期内已至少一次施用了至少一种铂类化学疗法组分，则化学疗法周期计入诱导化学疗法的四个周期。没有给予化学疗法的周期不计入诱导化疗周期的总数。[2833]剂量调整[2834]根据处方信息和当地护理标准，允许对培美曲塞和顺铂/卡铂的剂量进行调整。[2835]下面提供了剂量调整指南。一旦减少，剂量就不能再增加回100％。[2836]如果患者在两次剂量减少后经历任何血液学或非血液学3级或4级毒性，或由于毒性延迟治疗超过63天，则终止用培美曲塞或顺铂/卡铂治疗。[2837]血液学毒性[2838]在每个周期开始时，anc为≥1500/μl且血小板计数为≥100,000/μl。治疗最多可延迟63天，以便有足够的时间恢复。根据美国临床肿瘤学会(asco)和nccn指南(smith等人2015；nccn2019)，可以使用生长因子。恢复后，在后续周期开始时根据先前周期的最低血小板和中性粒细胞值调整剂量(表53)。如果需要因anc和血小板两者而调整剂量，患者将接受较低的剂量。[2839]表53.因血液学毒性的化疗剂量调整[2840][2841]研究人员对骨髓抑制、感染或发热性中性粒细胞减少症的早期和明显迹象保持警惕和警觉，以便及时和适当地管理这些并发症。让患者意识到这些体征，并鼓励他们尽早就医。[2842]如果由于血液学毒性而停止化学疗法，则每周获得全血细胞计数(包括分类wbc)，直到计数达到所述治疗的下限。然后重新开始治疗。[2843]不建议因贫血而减少剂量。根据研究人员机构的指南为患者提供支持。[2844]非血液学毒性[2845]对于非血液学毒性(表54)，治疗最多延迟63天，直到消退至小于或等于患者的基线值(如果患者在基线时没有该毒性，则为≤1级)。在下一周期开始时的剂量减少根据前一周期中给药剂量的非血液学毒性进行。表54提供了针对非血液学毒性的推荐剂量修改。[2846]表54.因血液学毒性的化疗剂量调整[2847][2848][2849]腹泻是通过足够的抗腹泻药物来控制的。恶心和/或呕吐可以用足够的止吐药控制。对于3级或4级神经毒性，化学疗法在改善后以先前剂量的50％恢复或立即终止(基于研究人员的临床判断)。[2850]c.伴随疗法[2851]伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究药物启动前7天到研究终止访视。所有这些用药都会报告给研究人员并记录下来。[2852]允许的疗法[2853]允许患者在研究期间使用以下疗法：[2854]·年失败率＜1％的口服避孕药[2855]·激素替代疗法[2856]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[2857]在没有影像学疾病进展记录的患者中，强烈建议最大限度地进行对症管理的支持性护理，并避免将会干扰肿瘤靶标病灶评定的放射疗法。姑息性放射疗法期间可继续用替瑞利尤单抗/安慰剂和阿特珠单抗/帕博利珠单抗治疗。[2858]·核因子-b配体靶向疗法的受体激活剂以增加骨矿物质密度[2859]·双膦酸盐以减缓骨质流失的进程[2860]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[2861]·灭活流感疫苗[2862]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[2863]·盐皮质激素(例如氟氢可的松)[2864]·施用吸入型或低剂量糖皮质激素用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[2865]·低剂量盐皮质激素用于体位性低血压或低剂量盐皮质激素和皮质类固醇用于肾上腺皮质功能不全。允许对培美曲塞和顺铂或卡铂进行预防性用药。由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗/帕博利珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂输注施用。[2866]一般来说，研究人员用除那些临床上被定义为警告或禁止疗法(根据当地标准实践)之外的其他支持疗法来管理患者的护理。出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2-肾上腺素能激动剂)[2867]警示疗法[2868]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可由研究人员酌情决定施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[2869]由研究人员酌情决定，建议使用全身性皮质类固醇，以治疗与替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗相关的特定不良事件[2870]禁止疗法[2871]禁止使用以下伴随疗法，如下所述：[2872]·在研究治疗开始前28天内和研究治疗期间禁止任何试验用疗法(在方案中规定的研究治疗之外)。[2873]·在开始研究治疗之前的不同时间段内(取决于药剂)以及研究治疗期间，禁止使用目的在于治疗癌症的伴随疗法(包括但不限于化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法和草药疗法)，直到记录到疾病进展并且患者已终止除某些环境下的姑息性放射疗法之外的研究治疗。[2874]·在研究治疗启动前4周内、在研究治疗期间以及在研究治疗的最后一次给药后5个月内，减毒活疫苗[2875]·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间，全身免疫调节剂(包括但不限于干扰素和il-2)，因为这些药物可能会增加与研究治疗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险[2876]·在研究治疗期间，全身性免疫抑制用药(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺)，因为这些药物可能会改变研究治疗的疗效和安全性[2877]d.入选标准[2878]患者必须满足以下条件才能进入研究：[2879]·签署知情同意书[2880]·签署知情同意书时年龄为≥18岁[2881]·依从研究方案的能力[2882]·ecog体能状态为0或1[2883]·组织学或细胞学记录的局部晚期不可切除或[2884]转移性非鳞状nsclc[2885]患有混合nsclc组织学肿瘤的患者必须基于主要组织学成分被分类为非鳞状细胞癌。患有混合nsclc和小细胞肺癌的患者不符合该研究的条件。[2886]·未进行针对转移性非鳞状nsclc的先前全身性治疗[2887]已接受针对非转移性疾病的具有治愈意图的新辅助、辅助化学疗法、放射疗法或放化疗的患者，自化学疗法和/或放射疗法的最后一次给药以来，必须在随机化后经历至少12个月的无治疗间隔。[2888]·已知肿瘤pd-l1状态，通过使用当地卫生当局批准的测定法(sp263[优选]，或仅当sp263不可用时使用22c3)或如果获得批准的本地测试不可用，通过中心实验室测定法(研究性ventana[sp263]cdx测定法)[2889]确认在福尔马林固定石蜡包埋(ffpe)块(优选)或至少15至20张未染色的连续载玻片中代表性肿瘤标本的可用性以及相关病理报告。如果需要对egfr突变和/或alk易位进行集中测试，则必须另外提供5张未染色的载玻片。[2890]基于总的和存活的肿瘤含量(即，至少有100个存活的肿瘤细胞具有保留的细胞环境和组织结构)，肿瘤组织的质量很好。可接受的样品包括来自切除的样品、用于深部肿瘤组织的芯针活检(对于新鲜采集的活检至少需要三个芯)或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、打孔或钳夹活检，或支气管内超声(ebus)芯针活检。[2891]支气管内超声经支气管针抽吸(ebus-tbna)，有时称为细针抽吸，是可以接受的(特别是如果使用更大号的针)，前提是组织具有如上所述的良好质量(即最少100个存活肿瘤细胞具有保留的细胞背景和组织结构)。对于针抽吸，建议使用18号或更大的针。[2892]不保留组织架构并产生细胞悬液和/或细胞涂片的细针抽吸、刷洗、来自胸腔积液的细胞沉淀和灌洗样品是不可接受的。[2893]来自骨转移灶的肿瘤组织不能通过ihc评估肿瘤pd-l1表达，因此是不可接受的。[2894]如果存档组织不足或不可用，如果活检位点是安全地可及的，患者可以在筛选时进行活检。如果无法提供活检，如果可以提供≥10张未染色的连续载玻片，则患者在与医学监察员讨论后仍符合条件。[2895]·可测量的疾病，如通过recistv1.1所定义[2896]如果在该部位明确记录了疾病进展，则仅先前照射的病灶可视为可测量的疾病，因为辐射和先前照射的病灶不是可测量疾病的唯一位点。[2897]·预期寿命≥12周[2898]·适当的血液和终末器官功能，通过在研究治疗启动(第1周期第1天)前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[2899]-无粒细胞集落刺激因子支持下，anc≥1.5×109/l(≥1500/μl)[2900]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(≥500/μl)[2901]-无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(≥100,000/μl)[2902]-血红蛋白≥90g/l(≥9g/dl)[2903]根据当地护理标准，患者可能需要输血或接受促红细胞生成治疗以满足这一标准。[2904]-ast、alt和alp≤2.5×正常值上限(uln)，但以下情况除外：[2905]记录有肝转移的患者：ast和alt≤5×uln[2906]记录有肝或骨转移的患者：alp≤5×uln[2907]-总胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[2908]患有已知吉尔伯特病的患者：胆红素水平≤3×uln[2909]-肌酐清除率(crcl)≥40ml/min(对于顺铂，需要≥60ml/min)，使用cockcroft-gault公式(cockcroftandgault1976)计算或通过24小时尿液收集用于确定crcl[2910]-白蛋白≥25g/l(≥2.5g/dl)[2911]·对于未接受治疗性抗凝的患者：inr和aptt≤1.5×uln[2912]·对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂方案[2913]·筛选时hiv测试呈阴性[2914]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性[2915]·筛选时乙型肝炎表面抗体(hbsab)测试呈阳性，或筛选时hbsab检测呈阴性并伴有以下任一情况：[2916]-总乙型肝炎核心抗体(hbcab)呈阴性[2917]-总hbcab测试呈阳性，之后(根据当地实验室定义)乙型肝炎病毒(hbv)dna测试呈阴性[2918]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性。仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[2919]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子，定义如下：[2920]在治疗期间和在替瑞利尤单抗或安慰剂最后一次给药后90天内、阿特珠单抗或帕博利珠单抗最后一次给药后5个月内、培美曲塞和卡铂或顺铂最后一次给药后6个月内，女性必须保持禁欲或使用年失败率＜1％的避孕方法。在该同一时期，女性必须避免捐献卵子。[2921]如果女性处于月经初潮后，未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经，除更年期以外没有确定的原因)，并且没因手术(即切除卵巢、输卵管和/或子宫)或调查人员确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)而永久不育，则认为妇女有生育潜力。生育潜力的定义可能会根据当地的指导方针或法规进行调整。[2922]每年失败率为＜1％的避孕方法的实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。[2923]根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。[2924]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不充分的避孕方法。[2925]想要在研究治疗终止后妊娠的女性应在研究治疗启动之前寻求有关卵母细胞保存的建议，因为卡铂治疗可能导致不可逆的不孕症。[2926]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕方法，并同意不捐赠精子，定义如下：[2927]与未妊娠的有生育能力的女性伴侣一起，在治疗期间以及在替瑞利尤单抗或安慰剂最后一次给药后90天内、阿特珠单抗或帕博利珠单抗最后一次给药后4个月内、培美曲塞和卡铂或顺铂最后一次给药后6个月内，未进行手术绝育的男性必须保持禁欲或使用避孕套加年失败率＜1％的额外避孕方法，以避免暴露胚胎和/或遗传毒性。在该同一时期，男性必须避免捐献精子。[2928]与妊娠的女性伴侣一起，在治疗期间以及在替瑞利尤单抗或安慰剂最后一次给药后90天内、阿特珠单抗或帕博利珠单抗最后一次给药后4个月内、卡铂和紫杉醇殴nab-紫杉醇最后一次给药后6个月内，男性必须保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。[2929]根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。[2930]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不充分的避孕方法。[2931]想要在研究治疗启动后生个孩子的男性应在研究治疗启动之前寻求有关精子保存的建议，因为用培美曲塞、顺铂或卡铂治疗可能导致不可逆的不孕症。[2932]e.排除标准[2933]如果患者患有已知具有egfr基因或alk融合癌基因中的突变的nsclc，则将其排除在研究之外。具有未知egfr或alk状态的混油非鳞状nsclc的患者在预筛选或筛选时进行测试。egfr和/或alk状态在本地或中心实验室进行评定。使用卫生当局批准的检测外显子18至21中突变的经过验证的测试在组织学或细胞学上进行egfr状态的局部评定。如果提交样品用于中心egfr和/或alk测试，则提供额外的载玻片。[2934]f.评估[2935]在整个研究过程中密切监测患者的安全性和耐受性。每次给药前对患者进行毒性评定；只有在临床评定和当地实验室测试值可接受时才进行给药。[2936]病史、基线状况、伴随用药和人口统计数据[2937]医疗史，包括临床上显著的疾病、手术、癌症病史(包括先前癌症疗法和程序)和肺癌突变状态(例如，egfr和alk)、生殖状况、吸烟史以及饮酒和滥用药物，在基线记录。另外，记录患者在研究治疗开始前7天内使用的所有药物(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)。在每次随访身体检查时，都获得间隔病史，并记录用药和变态反应的任何变化。[2938]人口统计数据包括年龄、性别和自我报告的种族/民族。[2939]体格检查[2940]在筛选时进行全面体格检查且包括评估头、眼、耳、鼻和喉，以及心血管、皮肤、肌肉骨骼、呼吸、胃肠道、泌尿生殖系统和神经系统。记录在基线鉴定的任何异常。[2941]有限的、针对症状的体格检查在特定的基线后访视和临床指征时执行。在患者笔记中记录了从基线的变化异常。记录新的或恶化的临床显著异常。[2942]生命体征[2943]生命体征包括在患者坐姿测量的呼吸率、脉搏率以及收缩压和舒张压，以及体温。[2944]在基线观察到的异常记录在一般病史和基线状况ecrf上。在后续访视时，记录新的或恶化的临床显著异常。[2945]ecog体能状态[2946]体能状态使用ecog体能状态在基线测量，并在整个研究期间定期评定[2947]肿瘤和应答评估[2948]筛选和后续肿瘤评定必须包括胸部和腹部ct扫描(若适合，按机构标准使用iv造影剂(除非有禁忌症)和口服造影剂)。筛查时需要根据临床指示进行使用造影剂的骨盆ct扫描，或在随后的应答评估中按照当地的护理标准进行。胸部、腹部和骨盆的使用造影剂的mri扫描与胸部的非造影ct扫描可用于对于使用造影剂的ct扫描有禁忌的患者(即对碘类造影剂过敏或肾清除功能受损的患者)。[2949]筛选时必须进行头部ct(使用造影剂)或使用造影剂的mri扫描(如果对于ct造影剂有禁忌)，以评估所有患者的cns转移。如果进行使用造影剂的ct并且认为脑转移的存在不明确，则需要对脑部进行mri扫描以确认或否认在基线时cns转移的诊断。[2950]如果在正电子发射断层扫描(pet)/ct扫描仪中进行了用于肿瘤评定的ct扫描，则必须进行ct采集以符合全造影诊断性ct扫描的标准。[2951]如果有临床指征，将进行进一步的研究，诸如颈部的骨扫描和ct扫描。由研究人员酌情决定，可使用对根据recistv1.1的可测量的疾病的其他评定方法。[2952]在获得知情同意之前且在第1周期第1天后的28天内按标准护理进行肿瘤评定，而不是重复测试。所有已知的疾病部位，包括可测量和/或不可测量的疾病，必须在筛选时记录并在每次后续肿瘤评估时重新评定。[2953]无论治疗延迟如何，将在基线和在第1周期第1天后的48周内每6周(±7天)对患者进行肿瘤评定。完成第48周肿瘤评定后，无论治疗延迟如何，均需要每9周(±7天)进行肿瘤评定，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展(或对于在根据recistv1.1的疾病进展后继续研究治疗的患者，临床益处丧失、撤回同意、死亡或研究终结，以先发生者为准。由研究人员酌情决定，如果怀疑疾病进展或丧失临床益处，则可随时进行扫描。[2954]研究人员使用recistv1.1基于成像方式评定应答。研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recistv1.1。如果可以，由同一位评估人员进行评定，以确保访视之间的内部一致性。在下一周期给药之前，必须由研究人员审查结果。[2955]可继续用替瑞利尤单抗/安慰剂和阿特珠单抗/帕博利珠单抗进行研究治疗，只要患者正在经历如由研究人员所评定的临床益处，在综合评定影像学数据、活检结果(如果可用)和临床状态后没有归因于疾病进展的不可接受的毒性或症状恶化就继续治疗。满足根据recistv1.1的疾病进展标准的患者如果满足所有指定标准并提供书面同意，则允许继续研究治疗。[2956]因根据recistv1.1的影像学疾病进展以外的原因(例如毒性、症状恶化)而终止治疗的患者将继续以上述频率进行计划内的肿瘤评定，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、死亡或终止研究，以先发生者为准。在不存在根据recistv1.1的影像学疾病进展的情况下开始新的抗癌疗法的患者将继续以上述频率进行肿瘤评定，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、死亡或研究终结，以先发生者为准。[2957]研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recistv1.1。总体肿瘤评定根据irecist基于所有靶标病灶、非靶标病灶和新病灶的条目进行。为了促进评估根据irecist的应答，对于在进展后继续接受研究治疗的患者，必须在根据recistv1.1的疾病进展后继续进行肿瘤评定。这包括持续测量靶病灶，评估非靶病灶(包括监测任何已显示明确进展的非靶病灶的进一步恶化)，以及在所有后续评定中评估任何新鉴定的病灶(包括测量，如果病灶是可测量的)。[2958]心电图[2959]筛选时和有临床指征时需要ecg。尽可能从同一台机器获取每位患者的ecg。导联放置尽可能一致。必须在患者仰卧位休息至少10分钟后进行ecg记录。[2960]出于安全监测目的，研究人员必须审查所有ecg描记图。ecg描记图的副本作为患者永久研究文件的一部分在站点保存。任何形态学波形变化或其他ecg异常都必须记录。[2961]临床结果评定[2962]完成pro问卷以记录治疗益处并更全面地表征替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加卡铂与紫杉醇/nab-紫杉醇的临床特征。使用以下问卷收集pro数据：eortcqlq-c30、eortcqlq-lc13和eortcil46中的单项。[2963]调查问卷(eortcqlq-c30、eortcqlq-lc13和eortcil46)在第1周期第1天在研究药物施用前(基线)完成；然后在每一个治疗周期直到第4周期的第1天(即，第2周期第1天；第3周期第1天；和第4周期第1天)在研究药物药物施用之前完成。[2964]在第5周期，调查问卷在每两个研究治疗周期在第1天(即第5周期第1天；第7周期第1天；第9周期第1天，以此类推)在研究药物施用前完成，直到研究治疗终止访视，并在研究治疗终止访视时完成。[2965]用于全基因组测序或全外显子组测序的血液样品[2966]在参与站点，收集血液样品用于dna提取，以能够进行wgs或wes，从而鉴定可预测对研究药物的应答、与进展为更严重的疾病状态相关、与对研究药物的获得性耐药性相关、与发展不良事件易感性相关的变体，这可以改善不良事件监测或调查，或者可以增加对疾病生物学和药物安全性的知识和了解。从血液中提取的dna可以与从组织中提取的dna进行比较，以通过区分种系变体与体细胞变体来鉴定体细胞变体。样品可能被送到一个或多个实验室进行分析。[2967]为wgs或wes收集并提交血液样品取决于每个站点的irb/ec以及(如果适用)适当的监管机构对探索性研究的审查和批准。[2968]基因组学越来越多地告知研究人员对疾病病理生物学的了解。wgs和wes分别提供了基因组和外显子组的全面表征，并且与本研究中收集的临床数据一起，可增加开发新的治疗方法或监测疗效和安全性或预测哪些患者更有可能对药物做出应答或发生不良事件的新方法的机会。数据在本研究的背景下进行分析，但也可以与其他研究的数据聚集在一起进行探索。更大数据集的可用性将有助于鉴定和表征重要的生物标志物和途径，以支持未来的药物开发。[2969]为wgs或wes收集的血液样品将被保存到不再需要或用完为止。[2970]用于研究生物样品库的样品[2971]研究生物样品库(rbr)是一组集中管理的设施，用于长期储存人类生物样品，包括体液、实体组织及其衍生物(例如dna、rna、蛋白质、肽)。rbr样品的收集、储存和分析有助于新药剂的合理设计和诊断测试的开发，这可能会在未来为患者提供个性化的药物疗法。[2972]rbr的样品是从明确同意参与这项任选研究的患者收集的。分析rbr样品以实现以下一项或多项目标：[2973]·研究生物标志物与疗效或疾病进展的关联[2974]·鉴定与发生不良事件的易感性相关或可能导致改善的不良事件监测或调查的安全性生物标志物[2975]·增加对疾病生物学和药物安全性的认识和了解[2976]·研究药物应答，包括药物效应以及药物吸收和处置的过程[2977]·开发生物标志物或诊断测定法并确定这些测定法的性能特征[2978]样品收集[2979]以下样品储存在rbr中并用于研究目的，包括但不限于，与替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、非鳞状nsclc或药物安全性相关的生物标志物研究：[2980]·剩余的血液、血清、血浆和肿瘤组织样品(返回站点的剩余存档组织块除外)及其任何衍生物(例如，dna、rna、蛋白质、肽)，包括来自在研究过程中由研究人员酌情决定进行的医学指示程序(例如，支气管镜检查、食管胃十二指肠镜检查、结肠镜检查)的剩余组织样品[2981]·在第1周期第1天给药前以及在第2周期第15天于第3周期第1天给药前之间采集的任选粪便样品。这些样品可以在家中收集。[2982]上述样品可送到一个或多个实验室，用于经由wgs、wes或其他基因组分析方法进行种系或体细胞变异体分析。基因组学越来越多地告知研究人员对疾病病理生物学的了解。wgs和wes分别提供了基因组和外显子组的全面表征，并且与本研究中收集的临床数据一起，可增加开发新的治疗方法或监测疗效和安全性或预测哪些患者更有可能对药物做出应答或发生不良事件的新方法的机会。[2983]从rbr样品生成的数据在本研究的背景下进行分析，但也可以与其他研究的数据聚集在一起进行探索。更大数据集的可用性将有助于鉴定和表征重要的生物标志物和途径，以支持未来的药物开发。[2984]g.治疗和患者终止[2985]治疗终止[2986]如果患者经历以下任何一种情况，则必须永久终止研究治疗：[2987]·与研究治疗相关的不可耐受的毒性(包括免疫介导的不良事件的发展)，考虑到个体患者对疗法的潜在应答和事件的严重性，研究人员确定该毒性是不可接受的[2988]·如果患者继续接受研究治疗，则研究人员确定的任何医疗状况都可能危及他或她的安全性[2989]·研究人员确定治疗终止符合受试者的最大利益[2990]·妊娠[2991]·使用非方案指定的抗癌疗法[2992]·根据recistv1.1的影像学疾病进展(除非研究治疗在影像学进展之后继续)[2993]·对于在影像学疾病进展后继续治疗的患者，临床益处丧失(如果在影像学疾病进展后继续用替瑞利尤单抗/安慰剂和阿特珠单抗/帕博利珠单抗治疗)，如由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(若可用)和临床状态(例如，症状恶化)后所确定[2994]研究治疗终止的主要原因记录在适当的ecrf中。提前终止研究治疗的患者将不会被替换。[2995]患者在研究治疗的最后一次给药后≤30天返回诊所进行研究药物终止访视。应答评定显示疾病进展的访视可用作治疗终止访视。因疾病进展或临床益处丧失以外的任何原因终止研究治疗的患者(对于在影像学疾病进展后继续治疗的患者)将继续进行肿瘤应答评定和pro评定。[2996]在研究治疗终止和根据recistv1.1的疾病进展后，大约每3个月通过电话、患者医疗记录和/或门诊访视收集有关生存期随访和新抗癌疗法的信息，直至死亡(除非患者撤回同意)[2997]h.分析[2998]疗效分析[2999]在itt群体中执行疗效分析，其中患者根据他们的随机化治疗进行分组。两个治疗臂之间的orr和pfshr差异的估计值连同它们的95％ci一起计算。[3000]共同主要疗效终点的假设检验也将在itt群体中进行。[3001]疾病进展和客观缓解的所有共同主要分析均基于研究人员使用recistv1.1对肿瘤评定的审查。[3002]主要功效终点[3003]共同主要疗效终点是确认的orr和pfs。[3004]确认的orr定义为在相隔≥4周连续两次实现客观缓解(以cr或pr为特征)的患者的比例。[3005]客观缓解按治疗臂评估，未进行基线后总体应答评定的患者计为无应答者。[3006]两个臂之间的orr差异的估计值连同其95％ci一起计算。mantel-haenszel检验用于在两侧显著性水平5％下比较两个治疗臂之间的orr，按方案定义的分层因素分层。[3007]pfs定义为随机化日期与第一次记录疾病进展日期或死亡日期之间的时间，以先发生者为准。在分析时未经历疾病进展或未死亡的患者在最后一次肿瘤评定时删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在随机化时删失。[3008]使用分层对数秩检验比较治疗臂之间的pfs。[3009]使用分层cox比例危害模型估计pfs的hr及其95％ci。[3010]kaplan-meier方法用于估计每个治疗臂的中位pfs，并构建kaplan-meier曲线以提供治疗臂之间差异的视觉描述。[3011]次要功效终点[3012]总生存期[3013]os定义为从随机化到任何原因导致的死亡的时间。在数据截止时还活着的患者的数据在已知他们还活着的最后日期删失。来自没有基线后信息的患者的数据在随机化之日删失。分层cox比例危害模型用于估计oshr及其95％ci。kaplan-meier方法用于估计每个治疗臂的os曲线和中位os。[3014]确认的缓解的持续时间[3015]dor定义为从第一次发生有记录的客观缓解到产生疾病进展或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。dor的分析将仅包括对研究治疗实现客观缓解的患者。dor使用kaplan-meier方法估计。由于dor的确定是基于患者的非随机子集，因此不进行正式的假设检验。[3016]患者报告的结果[3017]使用eortcqlq-lc13、ghs/qol对咳嗽、呼吸困难和胸痛症状以及使用eortcqlq-c30对身体机能的ttcd定义为从随机化之日到第一次确认的有临床意义的恶化的时间。经证实的具有临床意义的症状恶化定义为症状得分从基线增加≥10分且该增加必须在至少两次连续评定中保持，或初始从基线增加≥10分，然后死亡。经证实的具有临床意义的关于ghs/qol和身体机能的症状恶化定义为ghs/qol或身体机能量表得分从基线降低≥10分且该降低必须在至少两次连续评定中保持，或初始从基线降低≥10分，然后死亡。[3018]对于ttcd，如果患者在临床截止日期时没有经历确认的具有临床意义的恶化事件，则在他们最后一次完成评定时删失他们的数据。如果未进行基线或基线后评定，则在随机化之日对患者进行删失。[3019]使用与pfs相同的方法分析使用eortc量表的ttcd。[3020]根据eortc评分手册指南，报告了关于eortcqlq-c30、eortcqlq-lc13和eortcil46(困扰于副效应的项目)调查问卷的所有项目和子量表的汇总统计数据以及相对于基线线性转换得分的平均变化。[3021]安全性分析[3022]安全性分析包括所有经治疗的患者，这些患者定义为接受任何量的研究治疗的随机化患者。[3023]安全性分析按治疗臂进行，并基于接受的实际治疗。具体而言，如果患者接受任何数量的替瑞利尤单抗或阿特珠单抗，则无论在随机化时的初始治疗分配如何，都将患者包括在臂a的安全性分析中。[3024]汇总了药物暴露，包括持续时间、剂量和剂量强度。不良事件的逐字描述映射到meddra同义词库术语。[3025]由研究人员根据ncictcaev5.0对所有不良事件的严重程度进行分级，且crs的严重程度也将由研究人员根据astct共识分级量表进行分级。所有不良事件均按治疗臂和ncictcae分级进行汇总。crs也将按治疗臂和astct共识等级进行汇总。此外，据此汇总了危重的不良事件和导致研究治疗终止或中断的不良事件。同一事件的多次出现按最大严重性计数一次。鉴定了数值在正常范围外部的实验室数据。此外，还按治疗臂汇总了选定的实验室数据，包括ada结果。汇总所有和死因。[3026]药代动力学分析[3027]收集pk样品用于pk分析并将本研究中的暴露与先前研究中获得的暴露进行比较。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的血清浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂和周期汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。[3028]个体和中位血清替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度按治疗臂和天绘制。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和auc，如数据得到保证。可以探索相关pk参数与安全性、疗效或生物标志物结果的潜在相关性。[3029]免疫原性分析[3030]免疫原性分析包括进行任何ada评定的患者，患者根据所接受的治疗进行分组。按治疗臂汇总了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗治疗两者中出现的ada阳性患者和ada阴性患者的数量和比例。ada状态与安全性、疗效和pk终点之间的关系可经由描述性统计进行分析和报告。[3031]生物标志物分析[3032]可以进行生物标志物分析，以努力了解相关标志物(例如，tigit)与研究治疗的疗效的关联。可以在其肿瘤具有高生物标志物表达的患者群体中探索疗效结果，如通过ihc和/或rna分析所确定。wgs数据的探索性分析可以在本研究的背景下执行，并与来自其他研究的数据一起进行探索，以增加研究者对疾病病理生物学的了解并指导新治疗方法的开发。wgs不适用于未获监管批准进行wgs采样的站点。[3033]探索性分析[3034]为了评估由人口统计学(例如，年龄、性别和种族/民族)和基线预后特征(例如，通过中心实验室测试、地理区域和ecog得出的pd-l1表达)定义的亚组中研究结果的一致性，检查了这些亚组中确认的orr和pfs的共同主要疗效终点。为每个水平的分类变量分别生成确认的orr和pfs的汇总，以便在两个治疗臂之间进行比较。[3035]中期分析[3036]本研究计划对累积安全性数据进行定期分析。当在itt群体中观察到大约86个pfs事件时，执行pfs的疗效中期分析。这预计将在第一个患者被随机化后大约19个月发生。当大约120名患者已进行至少两次肿瘤评定时，还将对orr执行早期分析。这预计将在第一个患者被随机化后大约14个月发生。[3037]实施例9.一项关于评估新辅助和辅助替瑞利尤单抗加阿特珠单抗在与或不与铂类化学疗法合用的情况下在患有先前未经治疗的局部晚期可切除的ii期、iiia期或选择iiib非小细胞肺癌的患者中的安全性和有效性的ii期、开放标签、多中心研究[3038]a.研究设计概述[3039]go42501是一项关于评估新辅助和辅助阿特珠单抗(atezo)加替瑞利尤单抗(tira)在与或不与铂类化学疗法(chemo)合用的情况下在患有先前未经治疗的组织学或细胞学确认的可切除的ii期、iiia期或选择iiib(仅限t3n2)nsclc的患者中的安全性和有效性的ii期、开放标签、多中心研究。该研究旨在建立概念验证临床数据，证明使用atezo tira或atezo tira chemo的新辅助治疗是安全的、可耐受的，并且对患有早期可切除nsclc的患者的手术结果没有临床上显著的负面效应。该研究还旨在评估新辅助atezo tira或atezo tira chemo的潜在抗肿瘤效应，如通过主要病理缓解(mpr)所测量。该研究的设计具有灵活性，可以在新的治疗组合可用时开放新的队列。[3040]施用的研究治疗在表55中提供。在本方案中，″研究治疗″是指作为本研究一部分向患者分配的治疗组合(即atezo tira、atezo tira chemo或化学疗法)。[3041]表55.施用的研究治疗[3042][3043][3044]atezo＝阿特珠单抗；chemo＝铂类化学理发；pd-l1＝程序性死亡配体1；tira＝替瑞利尤单抗。[3045]a研究人员选择施用化学疗法作为辅助治疗。[3046]图19呈现了研究设计的概述。基于pd-l1状态将患者分配到一个队列并接受如下治疗：[3047]队列a(pd-l1高)：新辅助atezo tira，持续4个周期；之后进行手术切除以及辅助atezo tira，持续16个周期，或辅助化学疗法，持续4个周期。[3048]队列b(pd-l1所有参与者)：新辅助atezo tira chemo，持续4个周期；之后进行手术切除以及辅助atezo tira，持续16个周期。[3049]铂类化学疗法方案的选择由研究人员基于组织学亚型和启动时记录的情况酌情决定。本研究允许以下铂类化学疗法方案。[3050]·对于非鳞状nsclc：[3051]-顺铂 培美曲塞[3052]-卡铂 培美曲塞[3053]-卡铂 紫杉醇[3054]·对于鳞状nsclc：[3055]-顺铂 吉西他滨[3056]-卡铂 吉西他滨[3057]-卡铂 紫杉醇[3058]由独立的中心病理学实验室以及研究人员所在的病理学实验室评定手术标本的病理缓解(mpr和病理完全缓解(pcr))。此外，可以对剩余的手术标本(原发性肿瘤组织和解剖淋巴结)进行探索性生物标志物分析。[3059]对于手术切除时存在确认的病理性n2 病或肿瘤边缘阳性(ypn2和/或r1/r2)的患者，允许进行术后放射疗法(port)并且必须在辅助atezo tira治疗之前或在辅助铂类化学疗法之后施用。[3060]所有患者在筛选时通过计算机断层扫描(ct)和正电子发射断层扫描(pet)两者完成计划内的胸部和腹部肿瘤评定，并且在新辅助治疗的第2和第4周期后仅通过ct完成评定。手术后继续进行肿瘤评定，直到复发。如果疾病随访评定显示疾病复发的证据，则应通过病理学和/或扫描中明确的影像学证据进行确认。如果扫描显示模棱两可的结果(例如，纵隔淋巴结短轴长度为＜1.5cm，肺实质病变或内脏病变最长直径为＜1cm)，则应进行活检。活检应在开始下一次抗癌疗法之前进行。如果进行活检以确认疾病复发，强烈建议提交任何剩余的活检组织用于探索性生物标志物研究。如果活检不可行或不安全，必须在4至8周内再次进行确认性扫描。[3061]如果活检未显示疾病复发的证据(例如，非恶性浸润)，患者可以继续进行计划内的研究治疗、评定和/或随访。在不存在疾病复发的情况下，疾病随访评定应继续进行，直到疾病复发、撤回同意、死亡、失访或主办方终止研究，以先发生者为准。[3062]在新辅助治疗期(两个队列)内和辅助治疗期内，所有患者在每个周期的第1天进行安全性、耐受性和探索性评定。治疗终止后，定期对患者进行随访以了解生存状态和任何额外的抗癌治疗。安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度，方案规定的生命体征和实验室异常，以及其他方案指定的被认为对研究的安全性评估至关重要的测试。不良事件由研究人员根据美国国家癌症研究所(nci)不良事件通用术语标准(ctcae)5.0版(v5.0)进行分级。[3063]收集患者样品，包括存档和新鲜肿瘤和/或淋巴结组织以及血清、血浆和血液，用于未来的探索性生物标志物评定。此外，向患者提供同意为探索性微生物组研究进行任选的粪便收集的机会。[3064]下表56中概述了研究的具体目标和相对应的终点。[3065]表56.目标和相应的终点[3066][3067][3068][3069]ada＝抗药物抗体；astct＝美国移植与细胞疗法学会；atezo tira＝阿特珠单抗加替瑞利尤单抗；atezo tira chemo＝阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加铂类化学疗法；crs＝细胞激素释放症候群；ctdna＝循环肿瘤dna；efs＝无事件生存期；eortc＝欧洲癌症研究和治疗组织；ghs/qol＝总体健康状态和生活质量；il＝项目清单；mpr＝主要病理缓解；ncictcaev5.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版；nsclc＝non-非小细胞肺癌；pbmc＝外周血单核细胞；pcr＝病理完全缓解；pk＝药代动力学；pro＝患者报告的结果；qlq-c30＝癌症生活质量调查问卷；qlq-lc13＝生活质量调查问卷肺癌模块；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版。[3070]b.治疗分配和安全性导入[3071]患者在筛选时必须符合进行具有治愈意图的r0切除的条件，并且必须满足本文规定的所有资格标准。不满足参与本研究的标准(筛选失败)的患者可能有资格获得两次重新筛选机会(每位参与者总共进行三次筛选)，由研究人员酌情决定。[3072]基于肿瘤pd-l1状态的治疗分配和安全性导入[3073]在提供知情同意后，患者进行筛选程序，包括通过sp263免疫组织化学(ihc)(基于肿瘤细胞(tc)的测定法)对pd-l1状态进行集中评定。[3074]入组以如下逐步方式完成(参见图20)，每个队列中入组了大约41名患者：[3075]1.最初为安全性导入：[3076]-六名筛选时患有pd-l1肿瘤比例得分(tps)为≥50％的肿瘤的患者入组队列a(pd-l1高队列)；[3077]-队列b(pd-l1所有参与者队列)从6名患有pd-l1tps为＜50％的肿瘤的患者入组开始。[3078]2.评估每个队列的安全性，且如果认为安全：[3079]-仅将患者纳入队列b(pd-l1所有参与者)，包括患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者，直到8名患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者被纳入该队列。[3080]-其余的队列b患者则包括患有pd-l1tps为＜50％的肿瘤的患者。[3081]3.在总计8名患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者被入组队列b(pd-l1所有参与者)后，恢复队列a(pd-l1高)的入组，所有患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的后续患者均入组该队列。[3082]安全性导入[3083]考虑到与研究治疗相关的潜在手术延迟、取消或并发症，暂停每个队列的入组，以便在大约6名患者完成新辅助治疗并完成手术或改变手术计划后进行安全性评估。队列可能不会以相同的速度入组，并且每个队列都被分开且独立地评估。[3084]安全性评估基于安全性和手术数据。基于对数据的审查，建议继续入组该队列或关闭该队列。在安全性导入期，如果患者因特殊关注的不良事件或疾病进展以外的原因不进行手术，则他或她可能会被替换。[3085]手术和辅助治疗[3086]患者在完成四个周期的新辅助疗法后接受手术切除其肿瘤。手术前，主治外科医生和肿瘤内科医生重新评定患者。[3087]术前访视应在新辅助治疗最后一次给药后30天内进行；重复肺功能测试(pft)(如果有临床指征)以及相关评定应根据当地机构实践进行。如果主治外科医生和肿瘤内科医生两者均判断为临床可行，则应在术前就诊后30天内进行手术程序。[3088]对于在计划内的肿瘤评定(第2周期和第4周期之后)或在新辅助治疗期间的任何时间发现疾病进展且仍被认为可切除和非转移性的患者，如果适合，则进行手术并仍然符合所有研究治疗和评定的条件。[3089]如果研究人员计划让患者在没有疾病进展的情况下在完成所有四个周期的新辅助治疗之前进行手术，则必须咨询医学监察员。[3090]对于由于疾病进展而提前终止新辅助治疗且未进行手术的患者，终止额外的临床研究程序并继续接受如由研究人员所确定的其他治疗。此类患者留在研究中进行生存期随访。对于对新辅助治疗有应答但由于不可预见的医疗问题(例如，肺栓塞或心肌梗塞)而无法进行手术的患者，该患者可以继续进行方案指定的治疗，诸如化学疗法(队列a[pd-l1高])或atezo tira(队列a或b)和放射疗法。[3091]手术切除后，患者继续接受辅助atezo tira或辅助化学疗法(仅队列a[pd-l1高])，直到出现以下情况之一：根据当地护理标准(soc)施用最多四个周期的辅助化学疗法、16个周期的辅助atezo tira、不可接受的毒性、疾病复发、死亡或患者和/或医生决定终止研究治疗。[3092]研究结束和研究时长[3093]这项研究的结束定义为当最后一名患者最后一次访视的日期，这将发生在最后一名患者在手术后接受研究药物的最后一次给药后大约3年。[3094]研究的总长度(从第一名患者的筛选到研究的结束)将在大约5至6年。[3095]c.研究设计的基本原理[3096]本研究评估了atezo tira或atezo tira chemo作为新辅助治疗用于患有先前未经治疗的局部晚期nsclc的患者的手术安全性和可行性。该研究还评估了新辅助atezo tira或atezo tira chemo，之后是辅助atezo tira或辅助化学疗法的疗效、药代动力学、免疫原性和安全性。[3097]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗剂量和时间表的基本原理[3098]阿特珠单抗以1200mgq3w的固定剂量施用(每个21天周期的第1天，1200mg)，这是阿特珠单抗的批准剂量，如处方信息中所概述。在1mg/kg至20mg/kgq3w的剂量范围内观察到抗肿瘤活性。在研究go27381(pcd4989g)中，未达到阿特珠单抗的最大耐受剂量，并且未在任何剂量下观察到剂量限制性毒性(dlt)。1200mgq3w的固定剂量(等效于15mg/kgq3w的平均基于体重的剂量)是基于两项非临床研究(deng等人，mabs，8：593-603，2016)和可用的临床药代动力学(pk)、疗效和安全性数据来选择的。[3099]替瑞利尤单抗在每个21天周期的第1天以600mg的固定剂量静脉内q3w施用。基于来自研究go30103的可用临床药代动力学、疗效和安全性数据，选择600mgivq3w的替瑞利尤单抗固定剂量，在该研究中，患者接受单药替瑞利尤单抗或替瑞利尤单抗加阿特珠单抗。在研究go30103中，未达到最大耐受剂量，并且在替瑞利尤单抗单一疗法或与阿特珠单抗1200mgq3w组合(替瑞利尤单抗剂量范围为2至1200mgq3w)时未观察到dlt。从30mgq3w的替瑞利尤单抗剂量水平开始，观察到外周tigit受体在cd4 、cd8 和nk细胞上的完全占据，并且在所有较高剂量下保持持续。当与阿特珠单抗1200mgq3w组合给予时，在30至600mgq3w的替瑞利尤单抗的剂量范围内观察到抗肿瘤活性(如通过影像学部分缓解(pr)所评定)。[3100]在ii期研究go40290中，所有入组阿特珠单抗加替瑞利尤单抗臂的患者均接受600mg替瑞利尤单抗。在这个剂量下，替瑞利尤单抗被耐受，相较于安慰剂与阿特珠单抗组合，阿特珠单抗加替瑞利尤单抗的组合导致pfs有临床意义的改善和更高的orr。鉴于在600mg观察到有利的效益-风险比，本研究使用相同剂量的替瑞利尤单抗。[3101]患者群体的基本原理[3102]该研究纳入了患有可切除的ii期、iiia期和选择iiib(仅限t3n2)nsclc的患者，如筛选时所确定。患有具有高pd-l1表达(tps≥50％，如在中心实验室通过sp263通过免疫组化[ihc]所确定)的肿瘤患者入组队列a(pd-l1高)，而所有参与者(无论pd-l1表达水平如何)均入组队列b(pd-l1所有参与者)。[3103]新辅助和辅助化学疗法对患有早期可切除nsclc的患者显示出显著但适度的益处，但在这种治疗环境中，改善预后的需求仍有很大的未满足需求。[3104]通过细胞毒化学疗法杀死肿瘤细胞可能会使免疫系统暴露于高水平的肿瘤抗原。在这种情况下，通过阻断pd-l1和tigit途径来增强肿瘤特异性t细胞免疫可能会导致比单thoraconcol，8：1084-1090，2013)。william及其同事在md安德森癌症中心进行的一项回顾性研究(william等人，jthoraconcol，8：222-228，2013)表明，在160名接受新辅助铂类化学疗法的患者中，mpr是比实体瘤临床应答评估标准(recist)应答更强大的os预测因子。[3112]主办方认为，基于mpr与os改善幅度的相关性，使用mpr作为替代终点有重要的理由。目前，存在将mpr评估为主要或次要目标的正在进行中的化学疗法加pd-l1/pd-1抑制剂与单独化学疗法的全球iii期新辅助注册试验。使用mpr作为替代终点有可能提高临床研究的有效性并加速nsclc患者的新疗法。[3113]实施例10.go42501研究的材料和方法[3114]大约82名ii期、iiia期或选择iiib期(仅限t3n2)患者入组go42501研究。[3115]a.入选标准[3116]患者必须满足下面列出的入选标准才符合进入研究的条件。[3117]·签署知情同意书时年龄为≥18岁。[3118]·依从研究方案的能力。[3119]·组织学或细胞学确认的ii期、iiia期或选择iiib(仅限t3n2)鳞状或非鳞状组织学的非小细胞肺癌(nsclc)。分期应基于第8版美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟nsclc分期系统。[3120]-患有t4原发性nsclc的患者仅在尺寸(肿瘤＞7cm)基础上符合条件。具有累及膈膜、纵隔、心脏、大血管、气管、反复性喉返神经、食管、椎体、隆突和同侧不同叶的单独肿瘤结节的患者不符合条件。[3121]-患有混合组织学(鳞状细胞和非鳞状细胞)的nsclc的患者符合条件，并且必须基于主要组织学成分(非鳞状细胞或鳞状细胞)进行分类。[3122]可以基于临床分期对患者进行筛选，但对于pet阳性n2淋巴结，需要通过侵入性纵隔分期(例如，ct引导活检、支气管内超声、纵隔镜检查)进行n2淋巴结受累的强制性术前记录。5级和6级淋巴结的术前分期是任选的。[3123]·ct扫描显示nsclc的实性或亚实性外观，无纯磨玻璃影(ggo)。对于亚实性病灶，应仅基于实性成分而不包括ggo成分来测量肿瘤尺寸(即临床t分期)。[3124]·经手术主治外科医生和参与研究的肿瘤内科医生在研究入组前确认，在筛选时符合进行具有治愈目的的r0切除术的条件。[3125]·符合治愈性手术切除条件的足够肺功能，包括肺容量、肺活量测定和弥散能力，如通过在计划的切除术后6个月内进行(并且如果有临床指征，则在筛选时重复进行)的肺功能测试(pft)所评定；并满足以下条件中的至少一项：[3126]-预测的术后(ppo)1秒用力呼气量(fev1)和ppo肺一氧化碳扩散能力(dlco)≥40％。[3127]-最大耗氧量(vo2max)≥15ml/kg/min。[3128]ο如果ppofev1或ppodlco为＜40％或计划进行全肺切除术，则必须进行心肺运动测试且vo2max≥15ml/kg/min。[3129]ο如果pft在计划的切除术后6个月之前进行或先前不曾进过，则必须在筛选期内进行。[3130]·符合接受基于铂类的化学疗法方案的条件。针对每名患者的预期方案中的每种个体化学疗法治疗(即卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇或吉西他滨)的处方信息中的警告和注意事项部分用于确定资格。[3131]·可测量的疾病，如由研究人员根据recistv1.1所评定。[3132]·代表性的肿瘤样品的可用性，该样品适用于通过中心测试确定pd-l1状态和其他探索性生物标志物。[3133]·东部肿瘤协作组(ecog)体力状况为0或1。[3134]·正常预期寿命，不包括肺癌死亡风险。[3135]·适当的血液和终末器官功能，通过在研究治疗启动前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[3136]-无粒细胞集落刺激因子支持下，中性粒细胞绝对计数(anc)≥1.5×109/l(1500/μl)。[3137]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(500/μl)。[3138]-无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(100,000/μl)。[3139]-血红蛋白≥90g/l(9g/dl)。可向患者输血以满足该标准。[3140]-天冬氨酸转氨酶(ast)、丙氨酸转氨酶(alt)和碱性磷酸酶(alp)≤2.5×正常值上限(uln)。[3141]-总胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：患有已知吉尔伯特病的患者：总胆红素≤3×uln。[3142]-肌酐清除率≥45ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)。对于预期接受顺铂的患者：肌酐清除率≥60ml/min。[3143]-血清白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)[3144]-对于未接受治疗性抗凝的患者：inr或aptt≤1.5×uln[3145]·对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂方案。[3146]·筛选时hiv测试呈阴性。[3147]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性。[3148]·筛选时乙型肝炎表面抗体(hbsab)测试呈阳性，或筛选时hbsab检测呈阴性并伴有以下任一情况：[3149]-总乙型肝炎核心抗体(hbcab)呈阴性。[3150]-总hbcab测试呈阳性，之后是定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml。仅对hbsag测试呈阴性、hbsab测试呈阴性且总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[3151]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性。仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[3152]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕方法，并同意不捐献卵子。[3153]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用安全套，并同意不捐献精子。[3154]b.排除标准[3155]将满足以下所列任何标准的患者被排除在研究之外。[3156]·nsclc，其组织学为大细胞神经内分泌癌、肉瘤样癌或未另行指定的nsclc。[3157]·小细胞肺癌(sclc)组织学或具有任何sclc成分的nsclc。[3158]·可能会干扰患者理解、遵循和/或依从研究程序的能力的疾病或状况。[3159]·任何针对肺癌的先前疗法，包括免疫疗法、化学疗法或放射疗法。[3160]·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。患有1型糖尿病且正在接受胰岛素方案的患者符合该研究的条件。如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，银屑病关节炎患者除外)的患者符合本研究的资格：[3161]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积。[3162]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。[3163]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化。[3164]·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或在胸部ct扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据。[3165]·活动性肺结核。[3166]·开始研究治疗前3个月内患有显著的心血管疾病(诸如纽约心脏协会ii级或更高级别的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外)、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。[3167]·在研究治疗启动前4周内进行过大手术或预计在研究期间需要进行大手术。[3168]·nsclc，其具有活化egfr突变或alk融合癌基因。对于具有非鳞状nsclc组织学的患者：未知的egfr和/或alk状态需要在筛选时进行测试。alk和/或egfr状态可在当地评定或提交中央实验室测试。[3169]·已知的c-ros癌基因1(ros1)重排。对于研究入选，不需要在筛选时进行ros1测试；然而，经具有已知的ros1重排的患者排除在外。[3170]·筛选前5年内有除nsclc以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os率＞90％)的恶性肿瘤除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或i期子宫癌。[3171]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症或研究人员认为可能影响患者安全的任何活动性感染而住院。[3172]·在研究治疗启动前2周内用治疗性口服或iv抗生素治疗。接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。[3173]·先前异基因干细胞或实体器官移植。[3174]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁止使用研究药物，可能影响对结果的解释或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症[3175]·在研究治疗启动之前的4周内用减毒活疫苗治疗，或者预期在研究治疗期间、在替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内或在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内需要此类疫苗。正在用化学疗法(即卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇或吉西他滨)治疗的患者不应接受活疫苗。[3176]·目前用针对hbv的抗病毒疗法治疗。[3177]·筛选时epstein-barr病毒(ebv)病毒衣壳抗原免疫球蛋白m(igm)测试呈阳性。应根据临床指征进行ebvpcr测试，以筛选急性感染或疑似慢性活动性感染。排除ebvpcr测试呈阳性的患者。[3178]·在研究治疗启动前42天内用研究性疗法治疗。[3179]·用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法进行先前治疗，包括抗ctla-4、抗pd-1、抗tigit和抗pd-l1治疗性抗体。[3180]·在研究治疗启动前4周内或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内，用全身性免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素和il-2)治疗。[3181]·在研究治疗启动前的2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α[tnf-α]剂)治疗，或预期-在研究治疗期间需要全身性免疫抑制剂用药，但以下情况除外：[3182]-接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件。[3183]-接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病(copd)或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件。[3184]·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度变态过敏反应史。[3185]·已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对阿特珠单抗或替瑞利尤单抗制剂的任何成分过敏。[3186]·已知对患者在研究期间可能接受的化学疗法方案的任何成分有变态反应或过敏。[3187]·妊娠或哺乳，或打算在研究治疗期间，在替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内，在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内或在培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、卡铂或顺铂最后一次给药后6个月内妊娠。有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[3188]c.治疗分配[3189]该研究是一项开放标签研究。[3190]具有高pd-l1表达(tps≥50％，如在中心实验室通过sp263ihc所确定)的患者入组队列a(pd-l1高)，而所有参与者(无论pd-l1表达水平如何)均入组队列b(pd-l1所有参与者)。入组以如下逐步方式完成(参见图20)，每个队列中入组了大约41名患者：[3191]1.最初为安全性导入：[3192]-六名筛选时患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者入组队列a(pd-l1高队列)；[3193]-队列b(pd-l1所有参与者队列)从6名患有pd-l1tps为＜50％的肿瘤的患者入组开始。[3194]2.评估每个队列的安全性，且如果认为安全：[3195]-仅将患者纳入队列b(pd-l1所有参与者)，包括患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者，直到8名患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者被纳入该队列。[3196]-其余的队列b患者则包括患有pd-l1tps为＜50％的肿瘤的患者。[3197]3.在总计8名患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者被入组队列b(pd-l1所有参与者)后，恢复队列a(pd-l1高)的入组，所有患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的后续患者均入组该队列。[3198]d.研究治疗剂量、施用和依从性[3199]每种研究治疗成分均按表57中规定的剂量和频率施用。[3200]表57.研究治疗成分方案[3201][3202][3203]auc＝浓度-时间曲线下面积；iv＝静脉内。[3204]a.卡铂当在培美曲塞或吉西他滨后给予时，应以初始目标auc为5mg/ml/min施用；而当在紫杉醇后给予时，以初始目标auc为6mg/ml/min施用。[3205]b.吉西他滨当在卡铂前给予时，应以1000mg/m2施用；而当在顺铂前给予时，以1250mg/m2施用。[3206]c.对于亚洲种族/民族的患者，紫杉醇应以175mg/m2施用，而对于非亚洲种族/民族的患者，以200mg/m2施用。[3207]新辅助治疗期包括四个周期的atezo tira或atezo tira chemo。每个周期持续时间为21天。在每个周期的第1天，按以下顺序向所有符合条件的患者施用研究药物：[3208]·队列a(pd-l1高)：(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗。[3209]·队列b(pd-l1所有参与者)：研究人员给予组织学亚型和当地soc施用所列方案中的一种。[3210]-(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗，(3)紫杉醇，(4)卡铂[3211]-(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗，(3)培美曲塞，(4)(卡铂或顺铂)[3212]-(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗，(3)吉西他滨，(4)(卡铂或顺铂)[3213]阿特珠单抗(1200mg)和替瑞利尤单抗(600mg)以固定剂量施用。如果可以，患者在入组当天接受研究治疗的第一次给药。如果无法在入组当天进行治疗，则第一次给药不迟于入组后5天。[3214]对于第1周期，不允许进行针对阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的初级预防(抗组胺药、退热药和/或镇痛药)的预防性用药。根据当地的soc和制造商的说明，患者应接受止吐药和所选化学疗法主体方案的iv水化。然而，由于皮质类固醇的免疫调节效应，应在临床可行的范围内尽量减少使用皮质类固醇的预防性用药。[3215]在手术后14至60天内或最后一次port治疗后7至42天内开始使用atezo tira进行辅助治疗。如果要进行辅助化学疗法，则在手术后28至72天内开始治疗，之后在辅助化疗后21至60天内开始进行port(如果选择)。在术后辅助治疗期间，按以下顺序施用输液(每位患者一种方案)。队列a(pd-l1高)方案的选择由研究人员针对每位患者酌情决定。[3216]·队列a(pd-l1高)：研究人员施用下列方案中的一种。[3217]-(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗[3218]-(1)紫杉醇，(2)卡铂[3219]-(1)培美曲塞，(2)(卡铂或顺铂)[3220]-(1)吉西他滨，(2)(卡铂或顺铂)[3221]·队列b(pd-l1所有参与者)：(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗[3222]阿特珠单抗和替瑞利尤单抗[3223]阿特珠单抗在每个21天周期的第1天通过iv输液以1200mg的固定剂量施用。阿特珠单抗的剂量是固定的，且不依赖于体重。不允许减少剂量。[3224]在阿特珠单抗施用和观察期之后，患者在每个21天周期的第1天接受通过iv输液施用的600mg替瑞利尤单抗。替瑞利尤单抗剂量是固定的，且不依赖于体重。不允许减少剂量。[3225]研究治疗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液根据表58中概述的说明施用。[3226]表58.研究治疗成分方案[3227][3228][3229][3230]irr＝输液相关反应[3231]阿特珠单抗和替瑞利尤单抗剂量延迟[3232]只要阿特珠单抗和替瑞利尤单抗均未永久终止，则以下规则适用：[3233]·正常情况下，治疗周期从每个21天周期的第1天给药阿特珠单抗和替瑞利尤单抗开始。如果任一研究药物因相关毒性而延迟，则建议另一种研究药物也延迟，因为阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的安全性相似。[3234]·在一种研究药物因药物相关毒性而延迟给药但另一种研究药物按计划给予的情况下，建议延迟的研究药物在下一次计划内输液时施用(即，在下一个计划内的21天周期)。[3235]化疗[3236]站点应遵守以下信息和当地处方信息。通常，站点还应遵循其机构和当地的soc，以确定在患者体重发生变化时进行的剂量调整。如果治疗周期由于化疗方案的任一成分导致的毒性而延迟或中断，则应保留两个化学疗法成分，如果恢复，则应恢复两个成分以保持同步。[3237]紫杉醇[3238]亚洲种族/民族的患者接受较低的紫杉醇起始剂量，为175mg/m2iv，历经3小时。亚洲种族/民族患者的紫杉醇起始剂量较低是基于亚洲国家患者的血液学毒性总体发生率高于非亚洲国家患者，这是在由独立数据监测委员会对impower150和impower131研究结果进行安全性审查期间观察到的。术语″亚洲种族/民族″是指一个泛民族/种族群体，包括生活在或祖先起源于东亚、东南亚或南亚的不同人群。这一术语在特定患者中的适用性由治疗研究人员酌情决定，并应基于患者的临床特征和原籍国。[3239]紫杉醇注射液必须在输液前稀释。紫杉醇应在0.9％氯化钠usp；5％葡萄糖注射液，usp；5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液，usp；或林格注射液中的5％葡萄糖中稀释，最终浓度为0.3至1.2mg/ml。药物施用期间应密切监测输液部位是否存在浸润。[3240]不建议将未稀释的浓缩液与用于制备输液用溶液的增塑聚氯乙烯(pvc)设备或装置接触。紫杉醇应通过微孔膜不大于0.22μm的在线过滤器施用。使用过滤器装置诸如过滤器(其包含短的入口和出口pvc涂层管)，不会导致邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯的显著浸出。[3241]站点应遵循其机构soc指南来确定患者体重变化时紫杉醇剂量的调整。对于紫杉醇输液，对于具有更快(历经90分钟)或更慢(第一次输液长达4小时)紫杉醇输液制度政策的站点，允许3小时输液时间的例外情况。[3242]培美曲塞[3243]机构应遵循培美曲塞的标准施用程序。培美曲塞的施用应通过iv输液历经至少10分钟施用。施用的预防性用药剂量应符合处方信息。所有符合培美曲塞疗法条件的患者应在培美曲塞施用前至少5天、施用当天和施用后至少2天避免服用具有长药物消除半衰期的非甾体抗炎药。[3244]吉西他滨[3245]吉西他滨应在卡铂或顺铂前历经30分钟通过iv输液施用。注意，吉西他滨的剂量在卡铂之前施用时与在顺铂之前施用时是不同的(表57)。吉西他滨必须在输液前稀释。将推荐用于重构吉西他滨的稀释剂是0.9％氯化钠注射液，usp，不含防腐剂。吉西他滨的施用应根据当地实践和处方信息进行。[3246]卡铂[3247]卡铂应在完成紫杉醇或培美曲塞施用后立即通过iv输液施用，历经15至30分钟，以实现6mg/ml/min的初始目标浓度-时间曲线下面积(auc)(calvert公式给药)并根据当地实践指南使用标准止吐药。[3248]使用calvert公式计算auc6mg/ml/min的卡铂剂量(calvert等人，jclinoncol，7：1748-1756，1989)：[3249]总剂量(mg)＝(目标auc)×(肾小球滤过率[gfr] 25)[3250]calvert公式中用于计算基于auc的给药的gfr应不超过125ml/min。出于本研究的目的，gfr视为等同于肌酸酐清除率(crcl)。crcl通过机构指南或通过cockcroft和gault(nephron，16：31-41，(1976))的方法使用以下公式计算：[3251]crcl＝((140-age)(wt)/(72×scr))×0.85，如果是女性[3252]其中：crcl＝以ml/min计的肌酐清除率；年龄＝以岁计的患者年龄；wt＝以kg计的患者体重；[3253]scr＝以mg/dl计的血清肌酐。[3254]对于血清肌酐水平异常低的患者，应使用最小肌酐水平0.8mg/dl来估计gfr或将估计的gfr封顶为125ml/min。如果通过同位素稀释质谱法基于血清肌酐测量值估计患者的gfr，fda建议医生考虑限制卡铂的剂量以达到所期望的暴露(auc)，从而避免因过量服用而导致的潜在毒性。[3255]基于卡铂标签中描述的calvert公式，最大剂量可如下计算：[3256]卡铂最大剂量(mg)＝目标auc(mg·min/ml)(gfr×25ml/min)[3257]对于肾功能正常的患者，最大剂量基于gfr估计值，该估计值封顶为125ml/min。不应使用更高的估计的gfr值。对于auc＝6，最大剂量为6×(125 25)＝900mg。对于目标auc＝5，最大剂量为5×(125 25)＝750mg。对于目标auc＝4，最大剂量为4×(125 25)＝600mg。[3258]顺铂[3259]顺铂在完成培美曲塞或吉西他滨输液后大约30分钟历经1至2小时以75mg/m2的剂量通过iv输液施用，或按照机构soc施用。患者在接受顺铂之前和之后必须接受足够的止吐治疗和适当的水化。[3260]e.手术治疗计划[3261]拥有早期可切除nsclc经验的主治胸外科医生在筛选时评估患者，以确定手术适合性和是否符合手术切除的条件。患者在筛选时必须符合进行具有治愈目的的r0切除的条件。不允许为了使患者可手术而进行降期的意图。[3262]在筛选时，必须基于入选标准中概述的肺功能测试(pft)确认患者的手术适合性。ppofev1和ppodlco使用以下方法计算(brunelli等人，chest，143(5suppl)：e166s-e190s，2013)：[3263]·如果进行灌注方法(肺通气/灌注扫描(vq扫描))：[3264]ppofev1或ppodlco＝术前fev1或dlco×(1-x)[3265]其中：x＝经切除的肺的总灌注的分数[3266]·解剖方法：[3267]ppofev1或ppodlco＝术前fev1或dlco×(1-(y/z))[3268]其中：y＝待去除的功能性或通畅肺段的数量；z＝19，功能性肺段的总数。注意，功能性肺段的总数(19)由下式表示右肺中10个节段(上叶中3个，中叶中2个，下叶中5个)和左肺中9个节段(上叶中5个，下叶中4个)。[3269]在完成新辅助治疗后且在手术前由主治外科医生和肿瘤内科医生对患者进行重新评定。应根据当地soc进行术前评估，包括但不限于，血液测试、凝血、心脏测试或pft(如果有指征)、麻醉评定和其他评估程序。[3270]手术过程应尽可能在术前访视后30天内进行。如果无法在此时间窗内进行手术(例如，由于长期的不良事件)，则应咨询医学监察员。如果计划在术前访视后超过30天进行手术，则应在计划的手术之前获得重复的ct扫描。[3271]切除应经由开放式或微创手术(例如，开胸术、胸骨切口术、蛤壳或半蛤壳切口，或电视胸腔镜手术[vats]或机器人辅助vats)来完成。[3272]应进行原发肿瘤和受累淋巴结(r0)的病理完全切除。需要通过段切除术、叶切除术、双叶切除术或全肺切除术进行解剖切除。对于所有切除，应包括所有解剖结构的划分(例如，动脉、支气管、静脉)。不允许楔形切除。包括不提供上述解剖细节的节段(例如，心尖或上段楔形切除)的深楔形切除不计为段切除术。[3273]肺门和纵隔淋巴结清扫或取样是强制性的。对于右侧切除术，这至少涉及4r、7、10r和11r级的淋巴结。[3274]鼓励包含2r级淋巴结。对于左侧切除术，这至少涉及5/6、7、10l和11l级的淋巴结。对于下叶切除，鼓励包括8或9级。[3275]f.术后放射疗法[3276]对于在手术切除时存在确认的病理性n2 疾病(ypn2)或肿瘤切缘阳性(r1或r2)的患者，允许进行术后放射疗法(port)并且必须在atezo tira辅助治疗之前或在辅助铂类化学疗法之后施用。[3277]应根据机构和/或国际指南进行适形3维或调强放射治疗，推荐剂量为50至66戈瑞(gy)，每次1.8至2戈瑞。强烈推荐的限制条件包括，在叶切除术后对于肺的平均剂量≤20gy且v20(接受20gy或更多辐射剂量的肺体积百分比)不超过31％，或在全肺切除术后的平均肺剂量为8gy且v20≤5％。[3278]g.伴随疗法[3279]伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究药物启动前7天到治疗终止访视。[3280]允许的疗法[3281]允许患者在研究期间使用以下疗法：[3282]·年失败率＜1％的口服避孕药。[3283]·激素替代疗法。[3284]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)。[3285]·灭活流感疫苗。[3286]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂。[3287]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)。[3288]·施用皮质类固醇用于copd或哮喘。[3289]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全。[3290]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗输注施用。[3291]一般而言，按照当地护理实践，研究人员应使用支持疗法而不是根据临床指征定义为谨慎或禁止疗法的疗法来管理患者的护理(包括先前病症)。[3292]出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[3293]对经阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗的患者的谨慎疗法[3294]皮质类固醇和tnf-α抑制剂[3295]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，应考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可由研究人员酌情决定施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[3296]由研究人员酌情决定，建议使用全身性皮质类固醇，以治疗与阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗相关的特定不良事件。[3297]禁止疗法[3298]禁止使用以下伴随疗法，如下所述：[3299]·在开始研究治疗之前的不同时间段内以及研究治疗期间禁止用于取决于药剂的治疗癌症的伴随疗法(包括但不限于化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法和草药疗法)，无论是卫生当局批准的或实验性的，直到记录到疾病进展并且患者已中止研究治疗。[3300]·在研究治疗启动前42天内和研究治疗期间的研究性疗法。[3301]·在研究治疗启动前的4周内、研究治疗期间、替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内和阿特珠单抗最后一次给药后5个月内，禁止使用减毒活疫苗(例如)。正在用化学疗法(即卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇或吉西他滨)治疗的患者不应接受活疫苗。[3302]·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间，禁止使用全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和il-2)，因为这些药物可能会增加与阿特珠单抗和替瑞利尤单抗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险。[3303]·在研究治疗期间，全身性免疫抑制用药(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺)，因为这些药物可能会改变研究治疗的疗效和安全性。[3304]h.研究评估[3305]在整个研究过程中密切监测患者的安全性和耐受性。每次给药前应对患者进行毒性评定；只有在临床评定和当地实验室测试值可接受时才进行给药。[3306]除非另有说明，否则所有治疗访视必须在计划内的日期后±3天进行。除非指定时间窗口，否则所有评定均应在指定访视当天进行。每次给药前必须对患者进行毒性评定；只有在临床评定和当地实验室测试值可接受时才进行给药。除非另外指定，否则应在给药前进行计划在研究治疗施用当天进行的评定。[3307]可以在每个周期的第1天前≤4天进行以下评定：[3308]·有限的体格检查[3309]·当地实验室测试[3310]除肿瘤评定外，第1周期第1天前≤4天进行的筛选评定无需在第1周期第1天重复。[3311]如果遇到假期、周末或其他事件排除了计划内的给药，给药可以推迟到之后最近的日期，随后的给药继续按21天的时间表进行。如果治疗推迟不到3天，患者可以恢复原计划。[3312]i.肿瘤应答和疾病状态随访评估[3313]在手术后和辅助治疗期内，在第一年，从手术之日起每4个月对所有患者(两个队列)通过施用iv造影剂的胸部ct(包括肝脏和肾上腺)进行疾病状态随访评定，然后在第二年每6个月进行。如果对于使用造影剂的ct扫描有禁忌(例如，在肾清除功能受损的患者中)，可以进行胸部非造影ct扫描。未经历过复发的患者在术后3至5年期间，每6个月通过使用iv造影剂的胸部ct(包括肝脏和肾上腺)对疾病进行疾病状态随访评定。[3314]疾病状态随访评定应在计划内随访评估的允许时间窗内进行。疾病状态随访评定的允许时间窗在第1年为±7天，在第2至3年为±14天，而在此后为±4周。[3315]手术后疾病复发应通过病理学和/或明确的影像学证据进行确认。如果扫描显示模棱两可的结果(例如，纵隔淋巴结短轴长度为＜1.5cm，肺实质病变或内脏病变最长直径为＜1cm)，则应进行活检。如果活检不可行或不安全，则应在4至8周内再次进行确认性扫描。如果确认性扫描确认疾病复发，则应在之前显示可疑事件的确认性扫描日期记录该事件。[3316]活检应在开始下一次抗癌疗法之前进行。如果活检未显示疾病复发的证据(例如，非恶性浸润)，则患者可以继续进行计划内的研究治疗、评定和/或随访。[3317]对于因疾病进展或复发以外的原因(例如，由于毒性)而提前终止治疗的患者，应继续进行肿瘤或疾病状态的随访评定。在不存在疾病进展或复发的情况下，应继续对所有患者进行肿瘤或疾病状态随访评定，无论他们是否开始新的抗癌疗法，直到疾病进展或复发、撤回同意、死亡、失访或由主办方终止研究，以先发生者为准。[3318]j.研究治疗终止[3319]如果患者经历以下任何一种情况，则必须永久终止研究治疗：[3320]·与阿特珠单抗或替瑞利尤单抗相关的不可耐受的毒性(包括免疫介导的不良事件的发展)，考虑到个体患者对疗法的潜在应答和事件的严重性，研究人员确定该毒性是不可接受的。如果在新辅助治疗期内终止阿特珠单抗和替瑞利尤单抗，则化学疗法可以继续进行。[3321]·与研究治疗的其他成分相关的不可耐受的毒性。如果在新辅助治疗期内因化学疗法相关毒性而终止任何或所有化疗剂，仍应使用atezo tira。[3322]·如果患者继续进行研究治疗，则任何医疗状况都可能危及他或她的安全性。[3323]·研究人员或主办方确定治疗终止符合受试者的最大利益。[3324]·使用另一种非方案指定的抗癌疗法。[3325]·妊娠。[3326]·在新辅助治疗期内，根据recistv1.1的明确的影像学疾病进展。[3327]·在辅助治疗期内，疾病复发的病理证实的或明确的影像学证据。[3328]接受至少2个周期的新辅助治疗并提前终止研究治疗的患者不会被替换。如果提前终止治疗的原因不是特别关注的不良事件或疾病进展，则接受小于两个新辅助治疗周期的患者可能会被替换。[3329]对于在接受四个周期之前终止新辅助研究治疗(例如，由于治疗不耐受或缺乏应答)的患者，由治疗肿瘤内科医生和主治外科医生评定手术切除或非手术护理标准治疗措施(如果不适合手术)。进行计划的方案指定手术的患者仍然符合所有术后研究治疗和程序的条件。[3330]患者在研究治疗的最后一次给药后≤30天返回诊所进行研究治疗终止访视。疾病评定显示疾病进展或确认疾病复发的访视可用作治疗终止访视。因疾病进展或复发以外的任何原因终止研究治疗的患者将继续接受肿瘤或疾病状态评定。[3331]实施例11.go42501研究的安全性评定[3332]a.安全性计划[3333]对于本研究中患者的安全性计划基于预期的作用机制、非临床研究的结果、类似分子的已发表数据、在i期和ii期研究中单独使用替瑞利尤单抗和与阿特珠单抗组合的临床经验以及阿特珠单抗的临床安全性概况。[3334]采取措施确保参与本研究的患者的安全性，包括使用严格的入选和排除标准以及在研究期间对患者进行密切监测。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[3335]b.不良事件的管理[3336]剂量调整[3337]在该研究中，阿特珠单抗或替瑞利尤单抗没有剂量调整，包括剂量减少。[3338]治疗中断[3339]若适合，可暂停研究治疗以管理毒性。基于现有的作用机制特征，替瑞利尤单抗可能引起与阿特珠单抗相似但独立于阿特珠单抗的不良事件，可能加剧阿特珠单抗相关不良事件的频率或严重程度，或可能具有与阿特珠单抗不重叠的毒性。由于这些情况在临床环境中可能无法彼此区分，免疫介导的不良事件通常应归因于两种研究药物，并且应将应答免疫介导的不良事件的剂量中断或治疗终止应用于阿特珠单抗和替瑞利尤单抗两者。[3340]在辅助环境中，阿特珠单抗和替瑞利尤单抗最多可保持12周。如果替瑞利尤单抗因任何原因中断＞12周，患者必须永久终止替瑞利尤单抗治疗，但如果没有禁忌症并在讨论确定毒性是否被认为与替瑞利尤单抗和/或组合有关后，可以继续使用阿特珠单抗。如果研究人员判断患者可能会从子啊＞12周后恢复使用替瑞利尤单抗得到临床益处，则可以例外。在这种情况下，可以重新开始替瑞利尤单抗。如果阿特珠单抗中断＞12周，患者必须永久终止阿特珠单抗。然而，如果研究人员判断患者可能在＞12周后从阿特珠单抗获得临床益处，则可以重新开始阿特珠单抗。继续使用单药阿特珠单抗向患者给药需要继续满足所有其他研究资格标准。[3341]不允许在永久终止阿特珠单抗后继续施用单药替瑞利尤单抗。[3342]如果患者必须逐渐减少用于治疗不良事件的类固醇，阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗可能会在自最后一次给药以来≥12周后再暂停使用一段时间，而替瑞利尤单抗可能会在自最后一次给药以来≥12周后再暂停施用一段时间直到类固醇终止，或直到类固醇减少至≤10mg/天的强的松剂量(或等效剂量)。可允许因毒性以外的原因中断剂量。在终止两种研究治疗后，监测患者的安全性和疗效。[3343]c.安全性参数和定义[3344]安全性评定由以下项组成：监测和记录不良事件，包括危重不良事件和特别关注的不良事件，执行方案指定的安全实验室评定，测量方案指定的生命体征，以及进行其他方案指定的被认为对研究的安全评估至关重要的测试。[3345]不良事件[3346]根据ich的良好临床实践指南，不良事件是指在临床研究受试者中使用药品时发生的任何不良医学事件，无论其因果关系如何。因此，不良事件可以是以下任何一种：[3347]·与使用药品暂时相关的任何不利和非预期的体征(包括异常的实验室检查结果)、症状或疾病，无论是否被认为与该药品有关。[3348]·任何新疾病或现有疾病的恶化(已知疾病的特征、频率或严重程度恶化)。[3349]·基线时不存在的间歇性医疗状况(例如，头痛)的复发。[3350]·与症状相关的实验室值或其他临床测试(例如，ecg、x射线)的任何恶化或导致研究治疗或伴随治疗改变或研究治疗终止。[3351]·与方案规定的干预相关的不良事件，包括在分配研究治疗之前发生的不良事件(例如，筛选侵入性程序，诸如活检)。[3352]危重不良事件[3353]危重不良事件是满足以下任何标准的任何不良事件：[3354]·是致命的(即，不良事件实际上引起或导致死亡)。[3355]·是危及生命的(即，在研究人员看来，不良事件使患者面临直接的死亡风险)。这不包括任何如果以更严重的形式发生或被允许继续就可能会导致死亡的不良事件。[3356]·需要或延长住院时间。[3357]·导致持续或显著的残疾/能力丧失(即，不良事件导致患者进行正常生活功能的能力受到实质性破坏)。[3358]·是暴露于研究治疗的母亲所生的新生儿/婴儿的先天性异常/出生缺陷。[3359]·是研究人员判断的显著医疗事件(例如，可能危及患者或可能需要医学/手术干预以防止上述结果之一)。[3360]术语″严重″和″危重″不是同义词。严重性是指不良事件的强度(例如，分级为轻度、中度或重度，或根据ncictcae)；事件本身可能具有相对较小的医学意义(诸如没有任何进一步发现的严重头痛))。[3361]特别关注的不良事件[3362]本研究特别关注的不良事件如下：[3363]·潜在的药源性肝损伤病例，包括alt或ast升高结合胆红素升高或临床黄疸(如由海氏规律(hy′slaw)所定义)。[3364]·怀疑通过研究治疗进行的传染性病原体传播，如下定义：[3365]任何生物体、病毒或感染性颗粒(例如，传播传染性海绵状脑病的朊病毒蛋白)，无论是致病性的还是非致病性的，均视为感染性病原体。可能根据临床症状或实验室检查结果怀疑传染源的传播，这些症状和检查结果指示暴露于药品的患者发生感染。该术语仅适用于怀疑研究治疗受到污染的情况。[3366]·肺炎。[3367]·结肠炎。[3368]·内分泌疾病：糖尿病、胰腺炎、肾上腺功能不全、甲状腺机能亢进和垂体炎。[3369]·肝炎，包括ast或alt＞10×uln。[3370]·全身性红斑狼疮。[3371]·神经系统疾患：格林-巴利综合征、肌无力综合征或重症肌无力和脑膜脑炎。[3372]·提示过敏反应、输液相关反应、细胞因子释放综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和巨噬细胞活化综合征的事件。[3373]·肾炎。[3374]·眼毒性(例如，葡萄膜炎、视网膜炎、视神经炎)。[3375]·肌炎。[3376]·肌病，包括横纹肌溶解症。[3377]·≥2级心脏疾患(例如，心房颤动、心肌炎、心包炎)。[3378]·血管炎。[3379]·自身免疫性溶血性贫血。[3380]·严重的皮肤反应(例如，stevens-johnson综合征、大疱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症)。[3381]不良事件严重程度的评定[3382]ncictcae(v5.0)的不良事件严重程度分级量表用于评定不良事件的严重程度。在报告crs的严重程度时，除了ncictcaev5.0外，还应使用美国移植和细胞治疗协会(astct)crs共识分级量表。[3383]实施例12.go42501研究的统计考虑和分析计划[3384]对入组go42501研究的所有患者进行疗效和安全性分析，这些患者在每个队列中接受了研究药物的至少一个剂量。[3385]样品体量的确定[3386]该研究的主要疗效目标为评估主要病理缓解(mpr)率。大约41名患者入组该研究的每个队列。假设观察到的mpr率为61％，这个样品体量为每个队列中mpr率的点估计提供了足够的精确度，其中两侧95％ci的下限超过46％，这个比率可以保证在这种情况下进一步研究联合疗法。[3387]研究的执行的汇总[3388]汇总了入组、终止或完成研究的患者数量。列出并汇总了提前退出研究的原因。列出了每个治疗队列的入组和主要方案偏差。[3389]a.人口统计和基线特征汇总[3390]人口统计信息，诸如年龄和种族，均制成表格。呈现了描述性统计，包括连续参数的平均值、标准偏差和范围，以及分类参数的百分比和频率。呈现了针对总体群体和针对每个治疗队列的汇总。除非另有说明，否则基线测量是在患者接受研究药物任何成分的第一剂量之前获得的最后可用数据。[3391]b.安全性分析[3392]对于每个队列，安全性分析包括所有接受研究治疗的至少一次给药的入组患者。[3393]汇总了研究治疗暴露，包括治疗持续时间、剂量和剂量强度。[3394]评估每个队列的手术延迟的发生率和时长、手术和术后并发症的发生率和/或与研究治疗相关的手术取消次数。[3395]不良事件的逐字描述映射到meddra同义词库术语。由研究人员根据ncictcaev5.0对所有不良事件的严重程度进行分级，且crs的严重程度也由研究人员根据astct共识分级量表进行分级。这些汇总按治疗臂提供。所有不良事件均按治疗臂和ncictcae分级进行汇总。crs也按治疗臂和astct共识等级进行汇总。此外，还汇总了导致退出研究治疗、导致剂量减少或中断、与研究治疗相关的治疗中出现的不良事件、严重(即≥3级)不良事件、致命(即5级)不良事件和危重不良事件以及特别关注的不良事件。同一事件的多次出现按最大严重性计数一次。鉴定了数值在正常范围外部的实验室数据。此外，按治疗臂汇总了选定的实验室数据，包括ada结果和生命体征的变化。汇总所有和死因。[3396]c.疗效分析[3397]疗效分析群体包括接受研究治疗的至少一次给药的所有入组患者。[3398]主要功效终点[3399]mpr率定义为已实现mpr的患者的比例，并针对疗效分析群体中的每个治疗队列进行估计。mpr定义为手术切除原发肿瘤时有≤10％的残留可存活肿瘤，如由中央病理实验室所评定。未进行手术的患者视为对于mpr无应答者。报告了使用clopper-pearson方法计算的mpr率的两侧95％ci。[3400]次要功效终点[3401]病理完全缓解(pcr)率定义为已实现pcr的患者的比例。pcr定义为在手术切除时没有任何可存活的原发性肿瘤，如由中央病理学实验室所评定。使用与用于疗法分析群体的每个治疗队列的mpr率相同的统计方法分析pcr率。[3402]无事件生存期(efs)定义为从研究药物第一次给药到以下任何事件(以先发生者为准)的时间：由研究人员根据recistv1.1评定的排除手术的疾病进展；局部或远处疾病复发(包括发生新的原发性nsclc)；或因任何原因死亡。未经历导致手术无法进行的疾病进展、局部或远处疾病复发或在分析时死亡的患者在最后一次肿瘤或疾病随访评定时删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在研究药物第一次给药之日删失。efs使用kaplan-meier方法对疗效分析群体的每个治疗队列进行评估。[3403]d.药代动力学分析[3404]收集样品用于pk分析并将本研究中的暴露与先前研究中获得的暴露进行比较。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的血清浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按队列和周期汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。[3405]阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的个体和中位血清浓度按队列和天数绘制。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和auc，如数据得到保证。可以探索相关pk参数与安全性、疗效或生物标志物结果的潜在相关性。[3406]e.免疫原性分析[3407]免疫原性分析包括进行任何抗药物抗体(ada)评定的患者，患者根据所接受的治疗进行分组。按队列汇总了阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗两者中出现的ada阳性患者和ada阴性患者的数量和比例。ada状态与安全性、疗效和pk终点之间的关系可经由描述性统计进行分析和报告。[3408]f.生物标志物分析[3409]进行探索性生物标志物分析以便探索癌症的多种病理、免疫学和基因组特征与这些患者的临床结果之间的关系。这些分析包括但不限于对肿瘤微环境和/或外周中免疫细胞和ctdna的表征。在生物标志物亚组(例如，基于pd-l1和tigit状态)中分析包括mpr、pcr和efs在内的临床疗效结果，以在可行的情况下评估治疗益处。[3410]实施例13.抗tigit拮抗剂抗体与pd-1轴结合拮抗剂组合在患有宫颈癌的患者中的疗效[3411]评估用抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))组合治疗和阿特珠单抗单一疗法在患有转移性和/或复发性pd-l1阳性(肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞[tic]≥5％)宫颈癌的患者中的疗效和安全性，该评估在该患者在使用至少一种铂类但不超过两种先前全身性疗法的情况下进展或复发后进行。要符合条件，患者必须具有0或1的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态并且患有转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。[3412]临床试验由单期组成，如下文详细描述和图21所示。[3413]随机化[3414]在这项研究中，大约160名患者入组并分配到替瑞利尤单抗与阿特珠单抗或阿特珠单抗单一疗法的两个治疗臂之一。通过使用置换区组随机化方法以3∶1的比率进行随机化，以确保每个治疗臂的分配平衡。随机化根据ecog体能状态(0与1)、先前使用放化疗或放疗(是与否)和治疗史(持续性与复发性疾病)进行分层。[3415]资格[3416]该研究根据以下入选标准纳入了最小年龄为18岁的女性患者：[3417]-在1至2线先前全身性化学疗法后经组织学确认的复发性或持续性宫颈的鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌(神经内分泌、透明细胞和肉瘤组织学是不允许的)，不适合用全身性化学疗法、手术和/或放射疗法进行治愈性治疗。[3418]至少一种先前线的铂类全身性化学疗法。放射疗法时给予放射增敏顺铂不被视为全身性化学疗法。[3419]-放射学可测量的疾病[3420]-东部肿瘤协作组(ecog)体力状况为0或1[3421]-用于研究分析的宫颈癌组织(存档或新鲜活检标本)[3422]-预期寿命至少12周[3423]-足够的血液学和器官功能[3424]-有生育能力的女性必须愿意依从适当的避孕措施[3425]基于以下标准将患者排除在入组之外：[3426]-在随机化前28天内和研究治疗期间用具有治疗意图的研究性疗法治疗[3427]-任何中枢神经系统(cns)或脑转移[3428]-活动的自身免疫性疾病或免疫缺陷或病史[3429]-活动性肺结核[3430]-已知的、临床显著的肝病[3431]-随机化时根据研究人员判断的严重感染[3432]-用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法、抗ctla-4、抗tigit、抗pd-1和抗pd-l1治疗性抗体进行先前治疗[3433]-在随机化前4周内或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内用全身性免疫刺激剂治疗[3434]-在随机化前1周内使用全身性免疫抑制用药治疗或在研究期间预期需要全身性免疫抑制用药[3435]-妊娠或哺乳期妇女。[3436]-已知对替瑞利尤单抗或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏[3437]a.研究治疗剂量和施用[3438]治疗期间，患者接受1200mg固定剂量的阿特珠单抗或1200mg固定剂量的阿特珠单抗和600mg固定剂量的替瑞利尤单抗。阿特珠单抗以1200mgq3w的固定剂量施用(在每个21天周期的第1天，1200mg)。在每个21天周期的第1天，向实验臂中的所有患者以600mgivq3w的固定剂量施用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合。[3439]在替代性试验中，在施用当天，根据表59中概述的说明将阿特珠单抗作为单一疗法施用。在第一次输液之前，在开始输液前60分钟内记录患者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。第一次阿特珠单抗输液历经60(±15)分钟施用，同时在输液期间每15(±5)分钟并在输液后30(±10)分钟记录患者的生命体征。如果在第一次输液期间没有经历输液相关不良事件，则后续输液可历经30(±10)分钟施用。生命体征的输液前记录应在开始阿特珠单抗输液前60分钟内继续记录。[3440]表59.第一次和后续阿特珠单抗单一疗法输液的施用[3441][3442][3443]在替代性试验中，在施用当天，根据表60中概述的说明将阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前施用。在第一次输液之前，在开始输液前60分钟内记录患者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。第一次阿特珠单抗输液历经60(±15)分钟施用，同时在输液期间每15(±5)分钟并在输液后30(±10)分钟记录患者的生命体征。第一次抗tigit抗体(例如，本文公开的抗tigit抗体，例如，替瑞利尤单抗)输液历经60(±10)分钟施用，同时在输液期间每15(±5)分钟并在输液后30(±10)分钟记录患者的生命体征。如果在第一次输液期间没有经历输液相关不良事件，则后续输液可历经30(±10)分钟施用。生命体征的输液前记录应在开始阿特珠单抗输液前60分钟内继续记录。[3444]可继续治疗，只要患者正在经历临床益处，在综合评定影像学数据、活检结果和临床状态后没有归因于疾病进展的不可接受的毒性或症状恶化就继续治疗。满足根据独立审查委员会(irc)确定的recistv1.1的不确定疾病进展标准的患者如果满足所有指定标准，将被允许继续治疗(替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合或仅阿特珠单抗)。[3445]表60.第一次和后续替瑞利尤单抗和阿特珠单抗输液的施用[3446][3447][3448]b.伴随疗法[3449]某些伴随疗法是允许的。伴随疗法包括患者使用除方案规定的研究治疗外的任何药物(例如，口服避孕药、激素替代疗法、处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)从研究治疗开始前七天到治疗中断访视。允许患者在研究期间使用以下伴随疗法。[3450]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，应考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可由研究人员酌情决定施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[3451]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续研究治疗输注施用。[3452]c.疗效终点[3453]为了评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合相较于阿特珠单抗单一疗法的疗效，测量客观缓解率(orr)作为主要终点，其中orr定义为间隔大于或等于4周连续两次经历完全缓解(cr)或部分缓解(pr)(如由研究人员根据recistv1.1所确定)的患者的百分比。一旦所有患者均已入组并且在这些患者中已实现大约6个月的最小随访，就进行主要疗效分析，这些患者保持随访以进行orr评定。在主要分析中，其orr评定缺失的患者视为未实现应答。关于比例的单样品z检验用于将替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合臂的orr与历史参考值进行比较。计算每个治疗臂的orr估计值及其95％ci(clopper-pearson；clopper和pearson1934)。预期组合臂中orr的95％ci下限(表61)和单一疗法臂中观察到的orr(表62)应排除参考点。[3454]表61.将替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合臂中的orr与14.6％的参考点比较的总体统计功效[3455][3456]mdo＝最小可检测观察结果；orr＝总应答率。[3457]a来源：chung等人2019。[3458]bmdo定义为在最终分析中导致统计显著性的最小观察到的orr。[3459]表62.阿特珠单抗单一疗法臂中观察到的orr大于orr最终分析的参考点的概率[3460][3461]orr＝总应答率。[3462]本研究的次要疗效目标为基于缓解持续时间(dor)、疾病控制率(dcr)、最佳临床应答(bcr)、无进展生存期(pfs)和总生存期(os)来评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的疗效以及阿特珠单抗单一疗法的疗效。对于具有客观缓解的患者，dor定义为从第一次发生有记录的客观缓解(cr或pr)到疾病进展或因任何原因死亡之日(以先发生者为准)的时间，如由irc根据recistv1.1所确定。dcr定义为具有cr、pr或sd的患者的比例，如由irc根据recistv1.1所确定。bcr定义为具有cr、pr或sd的患者的比例，如由研究人员所确定。pfs定义为从随机化到第一次发生疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间，如由irc根据recistv1.1所确定。os定义为从随机化到任何原因导致的死亡的时间。[3463]其他探索性疗效终点可进一步包括疾病控制(定义为≥6周的sd或cr或pr)，如由研究人员根据recistv1.1所确定。[3464]为了评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合相较于阿特珠单抗单一疗法的安全性和耐受性，对不良事件(ae)的发生率、性质和严重程度(例如，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版(ncictcaev5.0)分级的ae)进行测量(未在ncictcae中具体列出的不良事件根据表63进行测量)。细胞因子释放综合征(crs)的严重程度也根据美国移植和细胞治疗学会crs共识分级量表确定。此外，还测量了在施用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合期间和之后的生命体征、体格检查结果和临床实验室结果相较于阿特珠单抗单一疗法的临床显著变化。[3465]表63.ncictcae中未明确列出的事件的不良事件严重程度分级量表[3466][3467]a工具性日常生活活动是指准备饭菜、购买杂货或衣服、使用电话、管理金钱等。[3468]b日常生活中的自理活动包括洗澡、穿衣和脱衣、自己饮食、上厕所和服药，这些都是由非卧床不起的患者进行的。[3469]结果测量的时间范围[3470]主要结果测量即客观缓解率(orr)的时间范围，将是第一次发生有记录的客观缓解到疾病进展或因任何原因死亡之日，以先发生者为准(长达36个月)。次要结果测量的时间范围可在表64中找到。[3471]表64.次要结果测量的时间范围[3472][3473][3474]d.生物标志物[3475]收集患者样品，包括存档肿瘤组织以及血清、血浆、全血和粪便，用于随机研究中所有患者的探索性生物标志物评估。除了评定pd-l1状态外，还分析了与替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗的耐药性、疾病进展和临床益处相关的生物标志物。例如，分析了与替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗的临床益处和安全性相关的潜在预测性和预后性生物标志物。[3476]在基线收集的肿瘤组织和血液样品(如果研究人员认为临床上可行，在疾病进展时收集的肿瘤组织)使全外显子组测序(wes)和/或下一代测序(ngs)能够鉴定体细胞突变，该体细胞突变可预测对研究治疗的应答、与进展为更严重的疾病状态相关、与对研究治疗的获得性耐药性相关、与发展不良事件的易感性相关或可以增加对疾病生物学的知识和了解。[3477]生物标志物包括但不限于，肿瘤组织上的pd-l1和/或tigit表达；来自肿瘤组织和/或来自血液中的循环肿瘤dna的种系和体细胞突变(包括但不限于，突变负荷、msi和mmr缺陷)，通过wgs和/或ngs、与肿瘤免疫生物学有关的对基因(例如，cd274)或基因标签(例如，teffector基因)的分析进行鉴定；pd-l1；tigit；hpv改变；淋巴细胞亚群；t细胞受体库；与t细胞和nk细胞活化有关的细胞因子和源自血浆的细胞因子。[3478]为了评定pd-l1/pd-1通路对主要患者群体的orr、pfs、dor和/或os的效应，可以评估肿瘤组织和/或血液中的蛋白质、rna、dna、肿瘤突变负荷和其他探索性生物标志物之间的关系对疗效、安全性、pk、免疫原性和患者报告结果(pro)的效应。此外，为了评定tigit通路对主要群体中orr、pfs、dor和/或os追踪的效应可以在其肿瘤具有tigit表达的患者群体中评估orr、dor、pfs和os，如通过蛋白质和/或rna表达所定义。[3479]可以进行探索性生物标志物分析，以努力了解这些标志物(例如，tigitihc状态)与研究治疗的疗效的关联。可以在其肿瘤具有高tigit表达的患者群体中探索疗效结果，如通过ihc和/或rna分析所确定。wgs数据的探索性分析可以在本研究的背景下执行，并与来自其他研究的数据一起进行探索，以增加研究者对疾病病理生物学的了解并指导新治疗方法的开发。[3480]e.免疫原性分析[3481]为了评估对替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的免疫应答，评定了治疗中出现的抗药物抗体(ada)的发生率及其对安全性、疗效和药代动力学(pk)的潜在影响。[3482]截至2019年12月，在研究go30103的ia期部分中，未检测到针对替瑞利尤单抗的治疗中出现的抗药抗体(ada)。在研究go30103的ib期部分中，154名可评估的患者中有3名(1.9％)针对替瑞利尤单抗的治疗中出现的ada呈阳性。截止2019年10月，在研究go40290中，66名所评估的患者中有1名(1.5％)针对替瑞利尤单抗的治疗中出现的ada呈阳性。截止2019年10月，在研究go40290中，66名所评估的患者中有1名(1.5％)针对替瑞利尤单抗的治疗中出现的ada呈阳性，且该患者仅在一个时间点呈阳性。[3483]f.药代动力学分析[3484]为了表征当替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合给予时的药代动力学，在不同时间点从受试者中确定替瑞利尤单抗的血清浓度。此外，为了表征阿特珠单抗与替瑞利尤单抗组合施用或作为单一疗法施用时的药代动力学，在研究期间在不同时间点从受试者获得阿特珠单抗的血浆浓度。[3485]实施例14.一项关于替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合在患有三阴性乳腺癌的患者中的安全性、有效性和药代动力学的ib期、开放标签、多队列研究[3486]本实例描述一项ib期、开放标签、多队列研究，该研究旨在评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合在患有早期三阴性乳腺癌(etnbc)的患者中的安全性、有效性和药代动力学。该研究由以下队列组成：[3487]·队列b纳入了符合手术条件的患有经临床评定的t2-4dtnbc的患者(pd-l1所有参与者群体)。将患者以1：1的比率随机化到以下两个治疗臂之一：[3488]-a臂：替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇和卡铂组合，之后是替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、多柔比星和环磷酰胺组合(简称替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac-carbo-ac)[3489]-b臂：替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇组合，之后是替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、多柔比星和环磷酰胺组合(简称替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac-ac)[3490]此外，将ac和g-csf(例如，非格司亭或乙二醇化非格司亭)或gm-csf作为背景治疗在nab-紫杉醇后向队列b中的患者施用。[3491]该研究旨在能够评定新辅助替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇和卡铂组合，之后是ac或新辅助替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇组合，之后是ac在最初经临床评定为t2-4dtnbc的符合手术条件的患者中的安全性和耐受性、初步疗效和药代动力学[3492]a.研究设计[3493]这项ib期、多队列、开放标签、多中心、全球性研究旨在研究新辅助替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇和卡铂组合，之后是多柔比星和环磷酰胺(ac)或新辅助替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇组合，之后是ac在最初经临床评定为t2-4dtnbc(pd-l1所有参加者群体)的符合手术条件的患者中的安全性和耐受性、初步疗效和药代动力学。图22例示说明针对队列b的研究设计。[3494]同意并符合条件的患者以1∶1的比率随机化到以下两个治疗臂之一：[3495]·a臂(最多大约20名患者)：替瑞利尤单抗(420mg)和阿特珠单抗(840mg)通过iv输液q2w施用，与通过iv输液qw施用的nab-紫杉醇(125mg/m2)和通过iv输液q3w施用的卡铂(浓度-时间曲线下面积[auc]：5mg/ml/min])组合，持续四个周期；之后是替瑞利尤单抗(420mg)和阿特珠单抗(840mg)与多柔比星(60mg/m2)和环磷酰胺(600mg/m2)组合，通过iv输液q2w施用，以粒细胞集落刺激因子(g-csf；例如，非格司亭或乙二醇化非格司亭)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)支持，持续四个剂量。[3496]·b臂(最多大约20名患者)：替瑞利尤单抗(420mg)和阿特珠单抗(840mg)通过iv输液q2w施用，与通过iv输液qw施用的nab-紫杉醇(125mg/m2)组合，持续12周；之后是替瑞利尤单抗(420mg)和阿特珠单抗(840mg)与多柔比星(60mg/m2)和环磷酰胺(600mg/m2)组合，通过iv输液q2w施用，以g-csf(例如，非格司亭或乙二醇化非格司亭)或gm-csf支持，持续四个剂量。[3497]探索性终点(病理完全缓解(pcr)；从乳腺和淋巴结中根除浸润性肿瘤(ypt0/为ypn0))在完成新辅助疗法和手术后通过当地审查建立。手术应在新辅助疗法最后一次给药后不早于14天但不迟于6周后进行。血小板计数应在手术前检查，且应为≥75,000个细胞/μl。[3498]术后患者管理可能包括有临床指征的放射疗法，对未实现pcr的患者的管理应遵循当前的护理标准指南。[3499]建议在基线时通过体格检查或通过任何放射影像学成像评定为具有临床阳性腋窝淋巴结的患者在随机化前进行细针抽吸或芯针活检，并且在确定性手术时进行腋窝淋巴结清扫术(alnd)或至少前哨淋巴结活检(slnb)。基线细针抽吸或芯针活检的结果用于确定淋巴结分期(根据国际癌症控制联盟/美国癌症联合委员会[uicc/ajcc]的解剖分期组，第8版)，因此，活检结果为阳性的患者应分期为淋巴结阳性(n1-n3c)，而活检结果为阴性或模棱两可的患者应分期为淋巴结阴性(n0)，无论任何其他临床测量结果如何。[3500]对于基线时临床或细针活检或芯针活检证实腋窝淋巴结阴性的患者，在完成新辅助疗法后的腋窝手术管理可能包括slnb或alnd。如果执行slnb，强烈建议切除超过一个淋巴结(最少两到三个)，并且所有前哨淋巴结大转移为阳性的患者都应接受alnd，无论阳性淋巴结的数量如何。[3501]在研究期间，患者以计划内的时间间隔进行临床和放射学肿瘤评定。[3502]为了评估药物组合在肿瘤微环境中的作用机制和可能的耐药机制，可在第2周期的第1天在给药前收集肿瘤组织。[3503]肿瘤组织通过活检收集，除非临床上不可行，如研究人员所评定和记录，并且在疾病进展的第一个证据时(在新的抗癌治疗开始之前)收集。这些样品用于分析与耐药性或疾病进展相关的肿瘤组织生物标志物以及替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的临床益处。[3504]b.给药和施用[3505]治疗方案汇总在图22中。[3506]在计划输液阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和化学疗法当天，化学疗法待在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液后施用。[3507]在阿特珠单抗输液(840mg)后，患者接受420mg替瑞利尤单抗。[3508]阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和化学疗法的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[3509]关于药物制备、储存和施用的详细说明，请参阅药房手册。[3510]替瑞利尤单抗和阿特珠单抗[3511]队列b中的患者接受在每个28天周期的第1和15天通过iv输液q2w以840mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是还在每个28天周期的第1和15天通过iv输液q2w以420mg的固定剂量施用的替瑞利尤单抗(参见图22)。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表65中概述的说明施用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗输液(包括观察期)。[3512]表65.第一次和后续替瑞利尤单抗输液和阿特珠单抗输液的施用[3513][3514][3515]nab-紫杉醇[3516]nab-紫杉醇作为iv输液历经30分钟向患者给予。[3517]nab-紫杉醇应在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用。nab-紫杉醇的剂量为125mg/m2，通过iv输液qw向患者施用12周。nab-紫杉醇的施用频率不应超过每7天。[3518]在患者体重变化时，研究中心应遵循其机构护理标准来确定nab-紫杉醇的剂量调整。研究药物施用期间应密切监测输液部位是否存在浸润。[3519]有关nab-紫杉醇的制备和施用的更多详细信息，请参阅当地的处方信息。[3520]卡铂[3521]卡铂在完成nab-紫杉醇施用后通过历经15至60分钟的短期iv输液施用，以实现目标auc为5mg/ml/min，每3周一次，共4个剂量。[3522]没有针对卡铂过量的已知解毒剂。如必要，患者可能需要与骨髓抑制和肾、肝和听觉功能损害相关的支持性治疗。高达1600mg/m2的剂量与患者感到极度不适并伴有腹泻和脱发有关。使用高于推荐剂量的卡铂也与视力丧失有关。有关更多详细信息，请参阅当地的卡铂处方信息。[3523]环磷酰胺[3524]根据当地的护理标准，环磷酰胺应历经3至5分钟iv推注或iv输液。ac应在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用。环磷酰胺的剂量为600mg/m2静脉内施用。允许因毒性而延迟剂量和减少剂量。在g-csf或gm-csf支持下，环磷酰胺q2w给药四个剂量(剂量密集ac)。备注：不允许口服环磷酰胺。[3525]化学疗法引起的恶心和呕吐应根据临床指征进行预防和治疗。因为全身性皮质类固醇可能会减弱用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗的潜在有益免疫效应，因此在临床可行时应考虑替代性药剂。[3526]有关环磷酰胺的制备和施用的详细信息，请参阅当地的处方信息。[3527]多柔比星[3528]根据当地的护理标准，多柔比星应历经3至5分钟iv推注或作为iv输液历经15至30分钟给予。ac应在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用。多柔比星的剂量为60mg/m2，通过iv输液向患者施用。允许因毒性而延迟和减少剂量。在g-csf或gm-csf支持下，多柔比星q2w给药四个剂量(剂量密集ac)。[3529]有关多柔比星的制备和施用的详细信息，请参阅当地的处方信息[3530]预防性用药和支持性护理[3531]一般来说，化学疗法支持性护理应根据美国临床肿瘤学会(asco)、欧洲癌症研究与治疗组织(eortc)或esmo指南或当地护理标准进行。[3532]化学疗法引起的恶心和呕吐应根据临床指征进行预防和治疗。因为全身性皮质类固醇可能会减弱用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗的潜在有益免疫效应，因此在临床可行时应考虑替代性药剂，但该方案中提供的指南除外。[3533]根据当地政策，预防性g-csf或gm-csf可用于降低血液学毒性的风险，并且在化学疗法的ac部分期间是必需的。根据当地政策，允许使用g-csf或gm-csf治疗中性粒细胞减少症。[3534]剂量调整[3535]在本研究中，阿特珠单抗或替瑞利尤单抗没有剂量调整。关于nab-紫杉醇的管理(即剂量调整和治疗中断规则)，请参阅表25。有关卡铂、多柔比星或环磷酰胺相关毒性的管理(即剂量调整和治疗中断规则)的指南，请参阅每种药物各自的当地处方信息。[3536]c.伴随疗法[3537]伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究药物启动前7天到治疗终止访视。[3538]允许的疗法[3539]允许患者在研究期间使用以下疗法：[3540]·年失败率＜1％的口服避孕药[3541]·激素替代疗法[3542]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[3543]·灭活流感疫苗[3544]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[3545]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[3546]·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[3547]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[3548]·双膦酸盐用于预防骨骼事件[3549]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[3550]姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间可继续用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗治疗。应根据机构标准护理中断nab-紫杉醇治疗。[3551]·g-csf(例如，非格司亭或乙二醇化非格司亭)或gm-csf治疗允许接受化学疗法(nab-紫杉醇)的患者，并且在化疗的ac部分期间是必需的[3552]应根据asco、eortc或esmo指南或当地标准实践对患者进行初级预防；即，在≥60岁和/或有合并症的患者中(smith等人2006；crawford等人2010；aapro等人2011)。[3553]支持在每周接受nab-紫杉醇的患者中使用长效(聚乙二醇化)形式的g-csf的证据有限，研究人员应考虑优先考虑g-csf的常规制剂。[3554]根据研究人员的判断，抗组胺剂、解热用药和/或镇痛剂的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输注施用。[3555]警示疗法[3556]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，应考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可根据研究人员的判断施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[3557]根据研究人员的判断，建议使用全身性皮质类固醇，以治疗与阿特珠单抗治疗相关的特定不良事件。[3558]禁止疗法[3559]禁止使用以下伴随疗法，如下所述：[3560]·在开始研究治疗之前的不同时间段内(取决于药剂)以及研究治疗期间，目的在于治疗癌症的伴随疗法(包括但不限于化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法和草药疗法)，无论是卫生当局批准的或实验性的，直到记录到疾病进展并且患者已终止除姑息性放射疗法之外的研究治疗[3561]·在研究治疗启动前28天内和研究治疗期间的研究性疗法[3562]·在研究治疗启动前4周内、阿特珠单抗治疗期间和末次剂量的研究治疗后5个月内，减毒活疫苗(例如，)[3563]·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间，全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和il-2)，因为这些药物可能会增加与阿特珠单抗和替瑞利尤单抗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险[3564]·在研究治疗期间，全身性免疫抑制用药(包括但不限于硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺)，因为这些药物可能会改变阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的疗效和安全性[3565]与卡铂化学疗法相关的其他限制[3566]·禁止与黄热病疫苗同时使用，并且避免与其他减毒活疫苗一起接种。[3567]·可以施用死疫苗或灭活疫苗；但是，对此类疫苗的应答可能会减弱。[3568]·不建议同时使用苯妥英钠或磷苯妥英钠，因为存在痉挛恶化风险、毒性增强风险或细胞毒药物丧失疗效的风险。[3569]·应谨慎地同时使用以下药剂：环孢素、肾毒性或耳毒性药物(例如，氨基糖苷类、万古霉素、卷曲霉素和利尿剂，包括袢利尿剂[增加、加重或累积毒性的风险])。[3570]·应避免同时进行(一起或相隔≤7天)放射疗法。[3571]d.入选标准[3572]患者必须符合以下一般标准才能进入研究：[3573]·签署知情同意书[3574]·签署知情同意书时年龄≥18岁的女性和男性[3575]·依从研究方案的能力[3576]·ecog体能状态为0或1(参见附录5)[3577]·足够的血液学和终末器官功能，定义为以下实验室结果，该结果在研究治疗启动(第1周期的第1天)前的14天内获得的结果：[3578]-anc≥1.5×109/l(1500/μl)，在第1周期的第1天前的2周内没有g-csf支持[3579]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(≥500/μl)[3580]-血小板计数≥100×109/l(≥100,000/μl)，在第1周期的第1天前的2周内未进行输血[3581]-血红蛋白≥90g/l(≥9g/dl)[3582]患者可能需要输血或接受红细胞生成治疗以满足这一标准。[3583]-ast、alt和alp≤2.5×正常值上限(uln)[3584]-血清胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[3585]纳入了患有已知吉尔伯特病且血清胆红素水平≤3×uln的患者。[3586]-inr和aptt≤1.5×uln[3587]这仅适用于不接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者应保持稳定剂量。[3588]-肌酐清除率≥30ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)[3589]-血清白蛋白≥25g/l(≥2.5g/dl)[3590]·筛选时hiv测试呈阴性[3591]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性[3592]·筛选时乙型肝炎表面抗体(hbsab)测试呈阳性，或hbsab呈阴性在筛选时伴有以下任一项：[3593]-总乙型肝炎核心抗体(hbcab)呈阴性[3594]-总hbcab测试呈阳性，随后是定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml[3595]仅对hbsag测试呈阴性、hbsab测试呈阴性且总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[3596]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性[3597]仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[3598]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕方法，并同意不捐献卵子，定义如下：[3599]在治疗期间以及持续至阿特珠单抗最后一次给药后至少5个月、替瑞利尤单抗最后一次给药后90天、nab-紫杉醇最后一次给药后1个月、卡铂或多柔比星最后一次给药后6个月或环磷酰胺最后一次给药后12个月，以较晚者为准，女性必须保持禁欲或使用导致每年失败率＜1％的避孕方法。在该同一时期，女性必须避免捐献卵子。[3600]如果女性处于月经初潮，未达到绝经后状态(连续≥12个月的闭经，没有更年期以外的确定原因)，并且未经过手术绝育(去除卵巢和/或子宫)，则视为具有生育能力。[3601]如果持续且正确地使用，每年失败率为＜1％的避孕方法的示例包括与抑制排卵相关的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕、双侧输卵管栓塞、男性绝育、宫内节育器、宫内激素释放系统和性禁欲。[3602]应该根据临床研究的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。[3603]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[3604]想要在研究治疗终止后妊娠的女性应在研究治疗启动之前寻求有关卵母细胞保存的建议，因为化学疗法治疗可能导致不可逆的不孕症。[3605]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子，定义如下：[3606]在治疗期间和在替瑞利尤单抗最后一次给药后的90天或nab-紫杉醇、卡铂、多柔比星或环磷酰胺的最后依次给药后6个月内，以较晚者为准，与有生育能力的女性伴侣或妊娠期女性伴侣一起，男性必须保持禁欲或使用避孕套加一种年失败率为＜1％的额外避孕方法。在该同一时期，男性必须避免捐献精子。[3607]应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。[3608]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[3609]想要在研究治疗启动后生个孩子的男性应在研究治疗启动之前寻求有关精子保存的建议，因为化学疗法治疗可能导致不可逆的不孕症。[3610]·对于非绝经后(≥12个月的非治疗所致闭经)或已接受绝育手术的女性，需要在研究治疗启动前的14天内获得阴性血清妊娠测试结果[3611]·依从计划内的访视、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的意愿和能力患者必须满足以下特定于癌症的进入资格标准：[3612]·组织学记录的tnbc(阴性her2、er和pr状态，如通过本地测试所评定)[3613]当地实验室评定将her2阴性定义为以下任一情况(wolff等人，2018年)：[3614]ish非扩增(her2与cep17比率＜2.0或单探针平均her2基因拷贝数＜4信号/细胞)或ihc0或ihc1 。er和pgr阴性定义为ihc分析发现＜1％的细胞表达激素受体。[3615]患有多灶性肿瘤(超过一个离散肿瘤局限于与原发肿瘤相同的象限中)的患者符合条件，前提是至少一个病灶经取样、局部确认并记录为tnbc。[3616]患有多中心肿瘤(涉及超过一个离散象限的多个肿瘤)的患者符合条件，前提是所有离散病灶经取样、局部确认并记录为tnbc。[3617]·确认的肿瘤pd-l1评定，如通过对石蜡块中的代表性ffpe肿瘤组织样品(优选)或至少20张未染色载玻片进行中心测试所记录[3618]肿瘤组织应具有基于总的和存活的肿瘤含量的良好质量，并且必须在入组前使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法评估pd-l1表达，其中阳性定义为肿瘤的≥1％的区域由任何强度的表达pd-l1的肿瘤浸润性免疫细胞占据，如由中心实验室所确定。其肿瘤组织不可评估pd-l1表达的患者不符合条件。[3619]如果提交了多个肿瘤标本，如果至少有一个标本针对pd-l1是可评估的，则患者可能符合条件。可接受的样品包括用于深层肿瘤组织的芯针活检(最少三个芯针)或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检。[3620]石蜡块中的ffpe肿瘤标本为优选。[3621]细针抽吸、刷洗、胸腔积液细胞沉淀、骨转移灶和灌洗样品是不可接受的。[3622]·至少一次影像学或临床测量的原发性乳腺肿瘤尺寸为＞2cm[3623]·表现分期：ct2-ct4、cn0-cn3和cm0[3624]·患者同意在完成新辅助治疗后进行适当的手术管理(例如，包括腋窝淋巴结手术和部分或全乳切除术)[3625]·基线左心室射血分数(lvef)≥53％，如根据超声心动图(echo)或多门控采集(muga)扫描所测量[3626]e.排除标准[3627]将满足以下任何标准的患者排除在研究之外：[3628]·怀孕或哺乳，或在以下时间打算怀孕：在研究治疗期间，在替瑞利尤单抗治疗后90天内，在阿特珠单抗治疗后5个月内，在nab-紫杉醇、卡铂或多柔比星治疗后6个月内，或在环磷酰胺治疗后12个月内，以更长者为准[3629]有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[3630]·有证据表明存在显著的不受控制的并发疾病，可能会影响对方案的依从性或结果的解释，包括显著的肝脏疾病(诸如肝硬化、不受控制的严重癫痫发作或上腔静脉综合征)[3631]·显著的心血管疾病，诸如纽约心脏协会心脏病(ii级或更高级别)、在研究治疗启动前3个月内发生过心肌梗塞、不稳定心律失常或不稳定心绞痛[3632]将已知lvef为＜53％的患者排除在外。[3633]不符合上述标准的患有已知冠状动脉疾病或充血性心力衰竭的患者。[3634]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症而住院[3635]·在研究治疗启动前2周内用口服或iv抗生素治疗接受常规抗生素预防(例如，预防慢性阻塞性肺疾病恶化或用于拔牙)的患者符合条件。[3636]·在研究治疗启动前28天内进行过大手术或预计在研究期间需要进行除用于诊断外的大手术[3637]放置中心静脉通路导管(例如，端口或类似导管)不视为大手术，因此是允许的。[3638]·对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的重度变态反应性、过敏或其他超敏反应史[3639]·已知对cho细胞中产生的生物药物或替瑞利尤单抗或阿特珠单抗制剂的任何成分具有过敏性或变态反应[3640]·自身免疫性疾病的活动性或病史，包括但不限于，重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎[3641]有自身免疫性介导的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合本研究的条件。[3642]患有1型糖尿病且正在接受稳定的胰岛素给药方案的患者符合本研究的条件。[3643]患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，无银屑病关节炎)的患者是允许的，前提是其满足以下条件：[3644]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积[3645]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇[3646]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化[3647]·先前异基因干细胞或实体器官移植[3648]·特发性肺纤维化(包括肺炎)、药源性肺炎、机化性肺炎(即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎)病史，或在筛选时在胸部计算机断层扫描(ct)扫描时发现活动性肺炎的证据[3649]允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[3650]·在筛选时ebv病毒衣壳抗原(vca)igm测试呈阳性[3651]应根据临床指征进行ebv聚合酶链反应(pcr)测试，以筛选活动性感染或疑似慢性活动性感染。[3652]排除ebvpcr测试呈阳性的患者。[3653]·活动性肺结核[3654]·在研究治疗启动前4周内接种减毒活疫苗或预期在研究期间需要接种此类减毒活疫苗[3655]患者必须同意在研究治疗启动前28天内、治疗期间或研究治疗最后一次给药后5个月内不接受减毒活疫苗(例如，)。[3656]·用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法进行先前治疗，包括抗ctla-4，但抗pd-1或抗pd-l1治疗性抗体除外[3657]·在研究治疗启动前4周内或5个该药物的药物消除半衰期(以较长者为准)内，用全身免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素或il-2)治疗[3658]·在研究治疗启动前2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于，强的松、地塞米松、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗tnf]药剂)治疗，或在研究期间预期需要使用全身性免疫抑制用药[3659]曾接受急性、低剂量、全身性免疫抑制用药(例如，用于治疗恶心的一次性剂量的地塞米松)的患者可以入组该研究。[3660]允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病，使用盐皮质激素(如氟氢可的松)治疗于直立性低血压患者，和使用低剂量补充皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全。[3661]·浸润性乳腺癌病史[3662]·iv期(转移性)乳腺癌[3663]·用于治疗和预防乳腺癌的先前全身性疗法[3664]·使用蒽环类、铂或紫杉烷用于任何恶性肿瘤的先前疗法[3665]备注：患有非多形性lcis(未经治疗或用手术治疗)的患者符合条件。[3666]·同步双侧浸润性乳腺癌[3667]·对原发性肿瘤和/或腋窝淋巴结进行的先前切口和/或切除活检[3668]·在新辅助疗法启动前的腋窝淋巴结清扫[3669]·筛选前5年内有其他恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os＞90％)的那些除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌或i期子宫癌[3670]·研究治疗启动前12个月内有脑血管意外史[3671]·心肺功能障碍，定义为在研究治疗启动之前出现以下任何一种情况：[3672]-ncictcaev5.0≥3级由症状的充血性心力衰竭或纽约心脏协会ii级或更高级别心脏病史[3673]-需要抗心绞痛用药的心绞痛、不能通过适当用药进行控制的危重心律失常、严重传导异常或临床显著的瓣膜疾病[3674]-高风险的无法控制的心律失常(即心动过速，静息心率＞100/min，显著的室性心律失常[室性心动过速]或更高级别房室[av]传导阻滞[二级房室av传导阻滞2型[mobitz2]或三级av传导阻滞])[3675]-与左心室功能障碍、心律失常或心脏缺血相关的显著症状(≥2级)[3676]-研究治疗启动前12个月内的心肌梗塞[3677]-不受控制的高血压(收缩压＞180mmhg及/或舒张压＞100mmhg)[3678]-ecg上有透壁性梗死的证据[3679]-氧疗法的需求[3680]·已知对nab-紫杉醇、环磷酰胺、多柔比星或卡铂制剂的成分有变态反应或过敏[3681]·已知对g-csf或gm-csf制剂有变态反应或过敏[3682]f.分析[3683]安全性分析[3684]患者以1∶1的比例随机化到队列b中的两个臂之一，以评定阿特珠单抗 nab-pac-carbo ac相对于替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac ac的安全性。没有对主要安全性终点进行正式的统计比较，且安全性分析是描述性的。因此，没有进行正式的功效计算。样品体量被认为足以提供描述性安全性分析，以评定阿特珠单抗 nab-pac-carbo-ac相对于替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac-ac的耐受性。计划的样品体量允许以≥10％的真实发生率观察不良事件，在每个治疗臂和两个治疗臂的组合中具有可接受的概率(见表66)。[3685]表66.鉴于真实发生率，观察到不良事件的机会[3686][3687][3688]安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度，方案规定的生命体征，实验室异常以及其他方案指定的被认为对研究的安全性评估至关重要的测试。不良事件根据ncictcaev5.0进行分级。[3689]安全性通过汇总不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征的变化、研究治疗暴露和免疫原性进行评估，如通过ada所测量，并由治疗臂呈现。[3690]不良事件的逐字描述映射到meddra术语。[3691]治疗中出现的事件(定义为在研究治疗的第一次给药期间或之后发生的事件)按meddra术语、适当的meddra水平和ncictcaev5.0等级进行汇总，无论由研究人员评定的与研究药物的关系如何。对于每例患者，如果多次发生相同的不良事件，则在总结中使用所报告的最大严重程度。[3692]单独汇总以下治疗中出现的不良事件：导致研究药物停用的不良事件、导致剂量减少或中断的不良事件、≥3级不良事件、5级不良事件、危重不良事件和特别关注的不良事件。[3693]汇总所有死亡和死因。[3694]按时间点汇总相关实验室值，并且(当适当时)确定ncictcae3级和4级值。按治疗组列出ncictcae等级的变化。[3695]暴露、不良事件、实验室数据和生命体征数据的分析[3696]安全性通过汇总研究治疗暴露、不良事件、实验室测试结果的变化以及生命体征和ecg的变化进行评估。[3697]研究治疗暴露(诸如治疗持续时间、接受的总剂量以及周期数和剂量修改次数)用描述性统计进行汇总。[3698]所有逐字记录的不良事件术语映射到meddra词库术语，并且根据ncictcaev5.0对不良事件严重程度进行分级。在第一次研究治疗给药期间或之后发生的所有不良事件、危重不良事件、导致死亡的不良事件、特别关注的不良事件和导致研究治疗终止的不良事件(即治疗中出现的不良事件)通过映射的术语、适当的词库水平和严重性等级进行汇总。对于不同严重程度的事件，在总结中使用最高等级。汇总死亡和死因。[3699]相关实验室、生命体征(脉搏率、呼吸率、血压、脉搏血氧饱和度和体温)和ecg数据按时间显示，并在适当处标明等级。此外，使用选定实验室测试的转置表来汇总基线和最大基线后严重程度等级。汇总了生命体征和ecg的变化。[3700]疗效分析[3701]疗效分析使用itt方法，其中任何入组患者都包括在分析中，无论患者是否接受任何分配的研究药物，其中队列b中的患者根据在随机化时分配的治疗以1∶1的比例进行分组。也可以进行基于itt群体子集的分析。除非另有说明，否则假设检验为双侧检验。[3702]队列b的探索性疗效目标为基于以下终点研究替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac-carbo-ac相对于替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac-ac的疗效：[3703]·pcr，定义为从乳房和淋巴结两者中根除肿瘤(ypt0/是ypn0)[3704]这一疗效终点是在新辅助疗法和手术完成后建立的。缺失pcr评定的患者计数为未实现pcr。[3705]·efs，定义为从随机化到记录疾病复发、进展或任何原因死亡的时间[3706]在分析时没有事件的患者在最后已知他们存活且没有事件之日删失。[3707]没有基线后信息的患者在随机化之日删失。[3708]·os，定义为从随机化到任何原因导致的死亡之日的时间[3709]在分析时未报告为已死亡的患者在最后已知他们存活之日删失。没有基线后信息的患者在随机化之日删失。[3710]药代动力学分析[3711]收集样品用于pk分析并将本研究中的暴露与先前研究中获得的暴露进行比较。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的血清浓度和nab-紫杉醇、卡铂、多柔比星和环磷酰胺的血浆浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂和周期汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。[3712]个体和中位血清替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度按治疗臂和天绘制。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和auc，如数据得到保证。可以探索相关pk参数与剂量、安全性、疗效或生物标志物结果的潜在相关性。[3713]免疫原性分析[3714]免疫原性分析包括进行任何ada评定的患者，患者根据所接受的治疗进行分组。在治疗和随访两者期间，治疗中出现的ada阳性患者和ada阴性患者的数量和比例按治疗臂汇总。[3715]ada状态与安全性、疗效和pk终点之间的关系可通过描述性统计进行分析和报告。[3716]生物标志物分析[3717]虽然没有对探索性生物标志物进行正式的统计分析，但可以在本研究的背景下分析数据，并与其他研究的数据作为总体汇总。[3718]实施例15.一项关于阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂作为一线治疗在患有复发性/转移性pd-l1阳性头颈部鳞状细胞癌的患者中的ii期、随机、双盲研究[3719]本实例描述了一项ii期、随机、双盲、全球研究，旨在评估阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂作为一线(1l)治疗在头颈癌(scchn)的复发性/转移性pd-l1阳性鳞状细胞中的疗效和安全性。该研究由以下臂组成：[3720]a臂：患者接受在每个21天周期的第1天通过iv输液每3周(q3w)以1200mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w以600mg的固定剂量向患者施用的替瑞利尤单抗。[3721]b臂：患者接受在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w以1200mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w施用的安慰剂。[3722]a.研究设计[3723]这项ii期、随机、双盲、全球研究旨在评估阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂作为1l治疗在复发性/转移性pd-l1阳性scchn中的疗效和安全性。符合条件的患者包括男性和女性患者，其年龄≥18岁，东部肿瘤协作组(ecog)体能状态为0或1，患有不适合以治愈为目的的局部疗法的复发性疾病和/或转移性pd-l1阳性scchn(肿瘤相关免疫细胞(tic)≥5％)，并且不曾接受针对复发/转移性疾病的先前全身性疗法。[3724]在筛选期间，由中心实验室使用研究性ventanapd-l1(sp263)伴随诊断(cdx)测定法对来自每名可能符合条件的患者的肿瘤标本进行前瞻性测试，以了解pd-l1表达。只有集中评定的具有tic≥5％的pd-l1呈阳性的患者才符合条件。pd-l1表达定义为tic为5％-19％的pd-l1低和tic≥20％的pd-l1高。[3725]符合条件的患者按口咽癌的人乳头瘤病毒(hpv)状态(hpv阳性口咽癌：是与否)和pd-l1状态(pd-l1：低与高)进行分层。每个pd-l1亚组(pd-l1低[tic5％-19％]和pd-l1高[tic≥20％])的入组人数上限为计划总入组人数的大约55％(即大约66名患者)。[3726]符合条件的患者以2∶1的比例随机化以接受阿特珠单抗加替瑞利尤单抗(a臂)或阿特珠单抗加安慰剂(b臂)：[3727]a臂：患者接受在每个21天周期的第1天通过iv输液每3周(q3w)以1200mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w以600mg的固定剂量向患者施用的替瑞利尤单抗。[3728]b臂：患者接受在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w以1200mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w施用的安慰剂。[3729]患者在基线时进行肿瘤评定，在第1周第1天后的前30周内每6周(±7天)进行肿瘤评定，并在第30周肿瘤评定完成后每9周(±7天)进行肿瘤评定。无论治疗是否延迟，肿瘤评定继续按计划进行，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展或者在根据recistv1.1的影像学疾病进展后继续研究治疗的患者丧失临床益处、撤回同意、死亡或主办方终结研究，以先发生者为准。由研究人员酌情决定，如果怀疑疾病进展或丧失临床益处，则必须随时进行扫描。[3730]在不存在根据recistv1.1的影像学疾病进展的情况下终止研究治疗(出于任何原因，包括但不限于临床衰退或毒性)的患者继续以上述频率进行计划内的肿瘤评定，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、死亡或主办方终结研究，以先发生者为准。在不存在根据recistv1.1的影像学疾病进展的情况下，没有无论患者是否开始新的抗癌疗法，都应继续进行肿瘤评定估。研究人员根据recistv1.1确定单个时间点的客观缓解。[3731]收集血清样品以监测阿特珠单抗和替瑞利尤单抗pk，并检测针对阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的抗体的存在。收集患者样品，包括存档和新鲜肿瘤组织、血浆和血液样品，用于探索性生物标志物评定。[3732]安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度，以及其他方案指定的测试，诸如实验室异常，这些测试被认为对研究的安全性评估至关重要。[3733]研究治疗终止后，大约每3个月通过电话、患者医疗记录和/或门诊访视收集生存期随访信息，直至死亡、失访或主办方终结研究，以先发生者为准。除非患者要求退出生存期随访(此要求必须记录在源文件中并由研究人员签署)，否则应定期联系所有患者以获取生存和新的抗癌疗法信息。如果患者退出生存期随访，研究工作人员可以使用公共信息源(例如，户籍记录)获取关于生存状态的信息。[3734]可继续治疗，只要患者正在经历如由研究人员所评定的临床益处，在综合评定影像学数据、活检结果(如果可用)和临床状态后没有归因于疾病进展的不可接受的毒性或症状恶化就继续治疗。满足根据recistv1.1的疾病进展标准但继续局域临床益处的患者，如果他们满足所有概述的标准并提供书面同意，则允许继续治疗(阿特珠单抗加替瑞利尤单抗或阿特珠单抗加安慰剂)。[3735]b.给药和施用[3736]治疗方案汇总在图23中。[3737]阿特珠单抗[3738]所有患者在每个21天周期的第1天接受通过iv输液施用的1200mg阿特珠单抗。阿特珠单抗的剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表67中概述的说明施用阿特珠单抗输液。[3739]表67.第一次和后续阿特珠单抗输液的施用[3740][3741][3742]替瑞利尤单抗和安慰剂[3743]在阿特珠单抗施用和观察期(参见表67)之后，患者在每个21天周期的第1天接受通过iv输液施用的600mg替瑞利尤单抗/安慰剂。替瑞利尤单抗/安慰剂剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表68中概述的说明施用替瑞利尤单抗/安慰剂输液。[3744]表68.第一次和后续替瑞利尤单抗/安慰剂输液的施用[3745][3746][3747]阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂[3748]只要阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂均未永久终止，则以下规则适用：[3749]·正常情况下，治疗周期从每个21天周期的第1天给药阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂开始。如果任一研究药物由于药物相关毒性而延迟，则建议另一种研究药物也延迟，因为阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的安全性相似；然而，如果研究人员认为合适，一个周期可以从施用其他研究药物开始。[3750]·在一种研究药物因药物相关毒性而延迟给药但另一种研究药物按计划给予的情况下，建议延迟的研究药物在下一次计划内输液时施用(即，在下一个计划内的21天周期)。[3751]剂量调整[3752]在本研究中，阿特珠单抗或替瑞利尤单抗/安慰剂没有剂量调整，包括剂量减少。[3753]c.伴随疗法[3754]伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究治疗启动前7天到治疗终止访视。[3755]允许的疗法[3756]允许患者在研究期间使用以下疗法：[3757]·年失败率＜1％的口服避孕药[3758]·激素替代疗法[3759]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[3760]·灭活流感疫苗[3761]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[3762]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[3763]·施用吸入型或低剂量皮质类固醇用于copd或哮喘[3764]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[3765]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[3766]在没有根据recistv1.1的影像学疾病进展记录的患者中，强烈建议最大限度地进行对症管理的支持性护理，并避免干扰肿瘤靶标病灶评定的放射疗法。[3767]姑息性放射疗法期间可继续用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂治疗。[3768]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂输注施用。[3769]一般而言，按照当地护理实践，研究人员应使用支持疗法而不是根据临床指征定义为谨慎或禁止疗法的疗法来管理患者的护理(包括先前病症)。出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[3770]警示疗法[3771]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可根据研究人员的判断施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[3772]由研究人员酌情决定，建议使用全身性皮质类固醇，以治疗与阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗相关的特定不良事件。[3773]禁止疗法[3774]禁止使用以下伴随疗法，如下所述：[3775]·在开始研究治疗之前的不同时间段内(取决于药剂)以及研究治疗期间，禁止使用目的在于治疗癌症的伴随疗法(包括但不限于手术、化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法和草药疗法)，无论是卫生当局批准的或实验性的，直到记录到疾病进展并且患者已终止研究治疗，但在某环境下的姑息性放射疗法和局限疗法除外。[3776]·在研究治疗启动前28天内和研究治疗期间禁止使用研究性疗法。[3777]·在研究治疗启动前的4周内、研究治疗期间、阿特珠单抗最后一次给药后5个月内和替瑞利尤单抗/安慰剂最后一次给药后90天内，禁止使用减毒活疫苗(例如)。[3778]·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间，禁止使用全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和il-2)，因为这些药物可能会增加与研究治疗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险。[3779]·在研究治疗期间，禁止使用全身性免疫抑制用药(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺)，因为这些药物可能会改变研究治疗的疗效和安全性。[3780]d.入选标准[3781]患者必须满足以下条件才能进入研究：[3782]·签署知情同意书[3783]·签署知情同意书时年龄为≥18岁[3784]·依从研究方案的能力[3785]·经组织学或细胞学证实的复发性/转移性scchn，累及口咽、口腔、喉或下咽，其被使用局部疗法不可治愈[3786]患有任何组织学的鼻咽或腮腺原发部位肿瘤的患者不符合条件。[3787]·口咽癌hpv状态测试的已知结果，如通过p16免疫组织化学(ihc)、原位杂交或基于聚合酶链的测定法所局部确定[3788]备注：不需要对口腔、喉和下咽癌进行hpv测试。[3789]·未进行针对转移性和/或复发性scchn的先前全身性疗法[3790]接受作为针对局部晚期疾病的多模式治疗(例如，同步放化疗)一部分的全身性疗法且其全身性疗法给药最后一次给药在随机化前≥6个月的患者是允许的。[3791]·根据recistv1.1确定的可测量疾病[3792]只有在放射后该部位明确记录了疾病进展时，才能将先前辐射过的病灶视为可测量的疾病。[3793]·tic≥5％的肿瘤pd-l1表达，如通过研究性ventanapd-l1(sp263)cdx测定法所确定并通过对先前获得的存档肿瘤组织或来自预筛选/筛选时的活检的代表性肿瘤组织标靶的中心测试所记录。在大约66名患者(计划入组总数的55％)入组pd-l1亚组(pd-l1低(tic5％-19％)和pd-l1高(tic≥20％))后，该pd-l1亚组中的其他患者未入组。[3794]确认在福尔马林固定石蜡包埋(ffpe)块(优选)或至少20张包含未染色、新鲜切割的连续切片的载玻片中代表性肿瘤标本的可用性以及相关病理报告。如果只有15至19张载玻片可用，则在获得医学监察员确认后，患者可能仍符合该研究的条件。[3795]如果存档肿瘤组织不可用或被确定不适合所需的测试，则必须从预筛选/筛选时进行的活组织检查中获得肿瘤组织。如果患者的存档组织检测结果不满足资格标准，也可以在预筛选/筛选时进行活检。[3796]·ecog体能状态为0或1[3797]·预期寿命≥12周[3798]·足够的血液和终末器官功能，通过在随机化前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[3799]-无粒细胞集落刺激因子支持下，anc≥1.5×109/l(1500/μl)[3800]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(500/μl)[3801]-无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(100,000/μl)[3802]-血红蛋白≥90g/l(9g/dl)[3803]根据当地soc，患者可能需要输血或接受促红细胞生成治疗以满足这一标准。[3804]-ast、alt和碱性磷酸酶(alp)≤2.5×正常值上限(uln)，但以下情况除外：[3805]记录有肝转移的患者：ast和alt≤5×uln[3806]记录有肝或骨转移的患者：alp≤5×uln[3807]-总胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[3808]患有已知吉尔伯特病的患者：总胆红素≤3×uln[3809]-肌酐≤1.5×uln[3810]-白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)[3811]-对于未接受治疗性抗凝的患者：inr和aptt≤1.5×uln[3812]·对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂[3813]·筛选时hiv测试呈阴性[3814]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性[3815]·筛选时乙型肝炎表面抗体(hbsab)测试呈阳性，或筛选时hbsab检测呈阴性并伴有以下任一情况：[3816]-总乙型肝炎核心抗体(hbcab)呈阴性[3817]-总hbcab测试呈阳性，之后是定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml[3818]必须对hbsag测试呈阴性、hbsab测试呈阴性且总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[3819]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性[3820]-必须对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[3821]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，如下定义：[3822]在治疗期间以及在阿特珠单抗最后次给药后的5个月内和替瑞利尤单抗/安慰剂最后一次给药后的90天内，女性必须保持禁欲或使用年失败率＜1％的避孕方法。[3823]如果女性处于月经初潮后，未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经，除更年期以外没有确定的原因)，并且没因手术(即切除卵巢、输卵管和/或子宫)或调查人员确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)而永久不育，则认为妇女有生育潜力。生育潜力的定义可能会根据当地的指导方针或法规进行调整。[3824]每年失败率为＜1％的避孕方法的实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。[3825]应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不充分的避孕方法。如果当地指南或法规有要求，当地公认的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息在当地知情同意书中说明。[3826]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕套，并同意不捐赠精子，定义如下：[3827]与有生育能力的女性伴侣或妊娠的女性伴侣一起，男性在用替瑞利尤单抗/安慰剂治疗期间以及在替瑞利尤单抗/安慰剂最后一次给药后90天内必须保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。在该同一时期，男性必须避免捐献精子。[3828]应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断不是充分的防止药物暴露的方法。如果当地指南或法规有要求，有关禁欲可靠性的信息在当地知情同意书中说明。[3829]e.排除标准[3830]将满足以下任何标准的患者排除在研究之外：[3831]·适用于具有治愈意图的局部疗法的疾病[3832]·在针对局部晚期scchn的治愈意图全身性治疗最后一次给药后6个月内出现进展或复发性疾病[3833]·与手术或其先前疗法相关的≥2级未消退毒性[3834]患有≤2级脱发或神经病变的患者是允许的。[3835]接受大手术的患者必须已充分恢复，包括从与干预相关的任何并发症中恢复。[3836]经与医学监察员协商后，具有可管理的且预计不会因研究药物治疗而加重的不可逆毒性的患者。[3837]·有症状的、未经治疗的或积极进展的中枢神经系统(cns)转移[3838]具有经治疗的cns病灶的无症状患者符合条件，前提是满足以下所有标准：[3839]-根据recistv1.1确定的可测量疾病必须存在于cns之外。[3840]-患者无颅内出血或脊髓出血史。[3841]-患者在随机化前的7天内未进行立体定向放射疗法，在随机化前的14天内未进行全脑放射疗法，或在随机化动前的28天内未进行神经外科切除术。[3842]-患者没有对于作为cns疾病疗法的皮质类固醇的持续需求。允许使用稳定剂量的抗惊厥疗法。[3843]·软脑膜疾病的病史[3844]·不受控制的肿瘤相关疼痛[3845]需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。[3846]适合姑息性放疗后的症状性病灶(例如，骨转移或引起神经碰触的转移)应在入组前进行治疗。[3847]患者应当已从放射治疗的影响中恢复。不要求最短恢复期。[3848]在进一步增长的情况下可能导致功能缺陷或顽固性疼痛的无症状性转移性病灶(例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移)，应在入组前考虑进行局部区域治疗(如果合适的话)。[3849]·不受控制的或有症状的高钙血症[3850]·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：[3851]有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。[3852]患有1型糖尿病且正在接受胰岛素方案的患者符合该研究的条件。[3853]如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，银屑病关节炎患者除外)的患者符合[3854]本研究的资格：[3855]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积[3856]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇[3857]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化[3858]·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或在胸部计算机断层扫描(ct)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据[3859]允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[3860]·活动性肺结核[3861]·开始研究治疗前3个月内患有显著的心血管疾病(诸如纽约心脏协会ii级或更高级别的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外)、不稳定心律失常或不稳定心绞痛[3862]·在研究治疗启动前4周内进行过除用于诊断外的大手术或者计划或预计在研究期间需要进行大手术[3863]·随机化前5年内有除scchn以外的额外恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os率＞90％)的恶性肿瘤除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或i期子宫癌[3864]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症而住院[3865]·在研究治疗启动前2周内用治疗性口服或iv抗生素治疗[3866]接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。[3867]·先前异基因干细胞或实体器官移植[3868]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁止使用研究药物，可能影响对结果的解释或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症[3869]·在研究治疗启动之前的4周内用减毒活疫苗治疗，或者预期在研究治疗期间、在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内或在替瑞利尤单抗/安慰剂最后一次给药后90天内需要此类疫苗。[3870]·目前用针对hbv或hcv的抗病毒疗法治疗[3871]·筛选时epstein-barr病毒(ebv)病毒衣壳抗原(vca)igm测试呈阳性[3872]应根据临床指征进行ebv聚合酶链反应(pcr)测试，以筛选急性感染或疑似慢性活动性感染。排除ebvpcr测试呈阳性的患者。[3873]·在研究治疗启动前28天内用研究性疗法治疗[3874]·用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法进行先前治疗，包括抗ctla-4、抗tigit、抗pd-l1和抗pd-1治疗性抗体[3875]·在研究治疗启动前4周内或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内，用全身性免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素和白介素2[il-2])治疗[3876]·在研究治疗启动前的2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗tnf-α剂)治疗，或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制用药，但以下情况除外：[3877]-在获得医学监察员确认后，接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件。[3878]-接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的吸入型或低剂量皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件。[3879]·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度变态过敏反应史[3880]·已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对阿特珠单抗或替瑞利尤单抗制剂的任何成分过敏[3881]·妊娠或哺乳，或计划在研究期间、在阿特珠单抗的最后一次给药5个月内或在替瑞利尤单抗/安慰剂的最后一次给药后90天内妊娠。[3882]有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[3883]f.评估[3884]在整个研究过程中密切监测患者的安全性和耐受性。每次给药前对患者进行毒性评定；只有在临床评定和当地实验室测试值可接受时才进行给药。[3885]病史、基线状况、伴随用药和人口统计数据[3886]医疗史，包括临床上显著的疾病、手术、癌症病史(包括先前癌症疗法和程序)、生殖状况、吸烟史以及饮酒和滥用药物，在基线记录。另外，记录患者在研究治疗开始前7天内使用的所有药物(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)。在每次随访身体检查时，都获得间隔病史，并记录用药和变态反应的任何变化。[3887]人口统计数据包括年龄、性别和自我报告的种族/民族。[3888]ecog体能状态[3889]使用ecog性能状态量表测量性能状态。[3890]体格检查[3891]在筛选时必须进行全面体格检查且应包括评估头、眼、耳、鼻和喉，以及心血管、皮肤、肌肉骨骼、呼吸、胃肠道、泌尿生殖系统和神经系统。应记录在基线鉴定的任何异常。[3892]有限的、针对症状的体格检查应在特定的基线后访视和临床指征时执行。应在患者笔记中记录相对于基线的变化异常。新的或恶化的临床显著异常应记录为不良事件。[3893]体格检查[3894]生命体征包括呼吸率、脉搏率、收缩压和舒张压以及体温的量度。记录在基线观察到的异常以及在后续访视中的新的或恶化的临床显著异常。[3895]肿瘤和应答评估[3896]筛选评定和后续肿瘤评定必须包括胸部和腹部的ct扫描(口服或iv造影剂)以及头颈部(颅底到锁骨)的ct扫描(口服或iv造影剂)或磁共振成像(mri)(使用造影剂)。应根据临床指征或在筛选和后续应答评估时根据当地soc对骨盆进行使用造影剂的ct扫描。如果有造影剂ct扫描的禁忌(例如，肾脏清除功能受损的患者)，应进行胸部非造影剂ct扫描，并必须对头颈部、腹部和骨盆(若适用)进行使用造影剂的mri扫描。如果在基线和后续应答评估中有临床指征，还应进行进一步的研究，诸如骨扫描。[3897]应根据临床指征对脑部进行使用造影剂的ct扫描或使用造影剂的mri扫描(如果使用造影剂的ct有禁忌)，以在筛选和后续应答评估中评估cns转移。如果进行使用造影剂的ct扫描并且认为脑转移的存在不明确，则需要对头部进行mri扫描以确认或否认在基线时cns转移的诊断。患有活动性或未经治疗的cns转移的患者不符合该研究的条件。除非有临床指征，否则在筛选时有经照射的脑转移病史的患者在后续应答评估中不需要进行脑部扫描。[3898]如果在正电子发射断层扫描(pet)/ct扫描仪中进行了用于肿瘤评定的ct扫描，则必须进行ct采集以符合全造影诊断性ct扫描的标准。[3899]可以使用在获得知情同意之前作为soc进行的肿瘤评定，而不是重复测试，前提是扫描具有诊断质量并且在随机化后28天内进行。[3900]所有后续肿瘤评定都必须使用筛选时使用的相同影像学模式(例如，使用造影剂的ct扫描)和程序(例如，相同的ct扫描造影方案)。所有已知的疾病部位，包括可测量和/或不可测量的疾病，必须在筛选时记录并在每次后续肿瘤评估时重新评定。[3901]患者在基线时进行肿瘤评定，在第1周第1天后的前30周内每6周(±7天)进行肿瘤评定，并在第30周肿瘤评定完成后每9周(±7天)进行肿瘤评定。无论治疗是否延迟，肿瘤评定继续按计划进行，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展或者在根据recistv1.1的影像学疾病进展后继续研究治疗的患者丧失临床益处、撤回同意、死亡或主办方终结研究，以先发生者为准。由研究人员酌情决定，如果怀疑疾病进展或丧失临床益处，也必须随时进行扫描。[3902]在不存在根据recistv.1.1的影像学疾病进展的情况下终止研究治疗(出于任何原因，包括但不限于临床衰退或毒性)的患者继续按照上述时间表进行肿瘤应答评定，无论是否开始新的抗癌疗法。肿瘤评定继续进行，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、死亡或主办方终止研究，以先发生者为准。由研究人员使用recistv1.1基于上述成像模式评定应答。研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定应仅基于recistv1.1。如果可以，应由同一位评估人员进行评估，以确保访视的内部一致性。[3903]研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recistv1.1。对于在进展后继续接受研究治疗的患者，必须在根据recistv1.1的疾病进展后继续进行肿瘤评定。这包括靶标病灶的持续测量、非靶标病灶的评估以及在所有后续评定中对任何新鉴定的病灶的评估。[3904]实验室、生物标志物和其他生物样品[3905]将用于以下实验室测试的样品送到研究站点的当地实验室进行分析：[3906]·血液学：wbc计数、rbc计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数和分类计数(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)[3907]·化学成分(血清或血浆)：碳酸氢盐或总二氧化碳(如果被认为是该地区soc)、钠、钾、氯化物、葡萄糖、bun或尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白、磷酸盐、钙、总胆红素、alp、alt、ast和ldh[3908]·凝血：inr和aptt[3909]·甲状腺功能测试：促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸(t3)(或未进行游离t3的部位的总t3)和游离甲状腺素(也称为t4)[3910]·ebv血清学，包括以下[3911]οebvvcaigm[3912]οebvvcaigg或epstein-barr病毒核抗原(ebna)igg[3913]ο如果有临床指征：ebvpcr[3914]·hiv血清学[3915]·hbv血清学，由以下内容组成：[3916]ο所有患者的hbsag、hbsab和总hbcab[3917]οhbsag和hbsab测试呈阴性且总hbcab呈阳性的患者的hbvdna[3918]筛选时定量hbvdna呈阳性的患者(根据资格标准必须为＜500iu/ml)进行如活动时间表中概述的额外hbvdna测试。[3919]·hcv血清学：hcv抗体和(如果hcv抗体测试呈阳性)hcvrna[3920]·对于患有累及口咽部的scchn的患者：通过p16ihc、原位杂交或基于pcr的测定法确定肿瘤组织的hpv状态[3921]·妊娠测试[3922]所有有生育能力的妇女段筛选时都进行了血清妊娠测试。在研究治疗期间，在每个周期的第1天进行尿液妊娠试验。在治疗终止访视时也进行尿液妊娠试验。如果尿液妊娠测试呈阳性，则必须通过血清妊娠测试确认。[3923]如果女性处于月经初潮后，未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经，除更年期以外没有确定的原因)，并且没因手术(即切除卵巢、输卵管和/或子宫)或调查人员确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)而永久不育，则认为妇女有生育潜力。[3924]·尿液分析(包括ph、比重、葡萄糖、蛋白质、酮和血液)；试纸条允许[3925]将以下样品送到一个或几个中心实验室或主办方或设计者处进行分析：[3926]·用于分析自身抗体的血清样品：抗核抗体、抗双链dna、循环抗中性粒细胞胞浆抗体和核周抗中性粒细胞胞浆抗体[3927]·用于c反应蛋白的血清样品[3928]·用于通过使用经过验证的测定法进行阿特珠单抗和替瑞利尤单抗pk分析的血清样品[3929]·用于通过使用经过验证的测定法评定阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的ada的血清样品[3930]·用于生物标志物的探索性研究的血液和血浆样品[3931]可以处理血液样品以获得外周血单核细胞(pbmc)和其他衍生物(例如rna、dna等)。[3932]·存档或在基线获得的新收集的肿瘤组织样品，用于确定pd-l1表达并用于生物标志物的探索性研究[3933]在研究入组之前，石蜡块中的代表性ffpe肿瘤标本(优选)或至少20张含有未染色、新切割的连续切片的载玻片必须连同相关病理报告一起提交。如果只有15至19张载玻片可用，则在获得医学监察员批准后，患者可能仍符合该研究的条件。[3934]基于总的和活的肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好的质量。[3935]样品必须含有最少50个活的tc，无论针规或取回方法如何，这些细胞都可以保留细胞环境和组织架构。[3936]通过切除、芯针活检(优选至少三个芯，包埋在单个石蜡块中)或切除、切开、打孔或钳夹活检收集的样品可接受。细针抽吸(定义为不保留组织架构并产生细胞悬液和/或涂片的样品)、刷洗、来自胸腔积液的细胞沉淀和灌洗样品是不可接受的。已脱钙的来自骨转移灶的肿瘤组织是不可接受的。[3937]如果存档肿瘤组织不可用或被确定不适合所需的测试，则需要治疗前肿瘤活检。如果患者的存档组织测试结果不满足合资格标准，也可以进行治疗前肿瘤活检。[3938]·在进展时获得的肿瘤组织样品，如果认为在临床上可行，用于生物标志物的探索性研究[3939]进展时的活检应在进展后40天内或在下一次抗癌疗法之前进行，以较早者为准。[3940]优选通过切除、芯针活检(优选至少三个芯)或切除、切开、打孔或钳夹活检收集的样品。[3941]ngs可能由foundationmedicine进行。如果由foundationmedicine进行，研究人员可以通过foundationmedicine的门户网站获得ngs报告。如果当地法律允许，研究人员可以与患者分享和讨论结果，除非患者另有选择。ngs报告是出于研究目的而生成的，并不是为了指导未来的治疗决策而提供的。不满足测试标准的样品无法获得结果。[3942]探索性生物标志物研究可包括但不限于，分析与肿瘤免疫生物学、pd-l1、tigit、淋巴细胞亚群和t细胞受体库相关的肿瘤基因改变、hpv状态或基因特征。研究可能涉及dna、无细胞dna或rna的提取；分析突变和其他肿瘤特异性基因组变异；以及通过使用全面基因组的ngs进行基因组分析。从血液中提取的dna可以与从组织中提取的dna进行比较，以通过区分种系变体与体细胞变体来鉴定体细胞变体。ngs方法可包括组织和血液样品的wgs或wes，但血液样品的wgs或wes仅在参与站点进行。[3943]有关取样程序、储存条件和装运说明，请参阅实验室手册。[3944]除非患者明确同意将其剩余样品储存用于任选的探索性研究，否则生物样品将在最终临床研究报告完成前销毁，但以下情况除外：[3945]·可能需要收集用于pk或免疫原性分析的血清样品来进行额外的免疫原性表征以及进行pk或免疫原性测定发的开发和验证；因此，这些样品将在最终临床研究报告完成后的5年内销毁。[3946]·为生物标志物研究收集的血液、血浆和pbmc样品将在最终临床研究报告完成后的5年内销毁，但经过wgs或wes的组织样品除外，这些样品会一直保存到不再需要或直到他们用完。但是，储存期是根据irb/ec批准的知情同意书和适用法律(例如，卫生当局的要求)。[3947]·对于入组的患者，剩余的存档组织块应要求或不迟于最终临床研究报告后18个月返回站点，以先到者为准。对于未入组的患者，剩余的存档组织块将在资格确定后不迟于6周返回站点。[3948]当患者退出研究时，仍可分析在退出日期之前收集的样品，除非患者明确要求销毁样品或当地法律要求销毁样品。但是，如果样品在撤出之前已经过测试，则这些测试的结果仍将作为整体研究数据的一部分。[3949]鉴于探索性生物标志物分析的复杂性和探索性，除非法律要求，否则通常不会将来自这些分析的数据提供给研究人员或患者(来自foundationmedicin的报告除外，该报告仅适用于在疾病进展时中获得的活检)。任何所执行的研究的汇总结果都可以根据有效的研究数据发布主办方政策获得。[3950]心电图[3951]在筛选时和在研究期间的其他时间点有临床指征时需要ecg。应尽可能从同一台机器获取每位患者的ecg。导联放置应尽可能一致。必须在患者仰卧位休息至少10分钟后进行ecg记录。[3952]出于安全监测目的，研究人员必须审查、签署所有ecg描记图并注明日期。ecg描记图的副本作为患者永久研究文件的一部分在站点保存。任何形态学波形变化或其他ecg异常都必须记录在ecrf上。[3953]临床结果评定[3954]pro问卷已完成，以更全面地表征阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂的临床特征。此外，pro问卷能够捕捉每位患者对阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂的直接体验。[3955]通过使用以下问卷收集pro数据：[3956]·项目库v2.0-身体机能-短表10b[3957]·项目库v1.0-疲劳-短表4a[3958]·项目库v1.1-疼痛干扰-短表4a[3959]·数字分级量表v1.0-疼痛强度1a[3960]·患者对严重程度的总体印象(pgi-s)[3961]·患者对变化及其重要性的总体印象(pgi-ci)[3962]·最重要的症状(mis)[3963]·pro-ctcae[3964]pro调查问卷(即pgi-s/pgi-ci、mis和pro-ctcae)在治疗期间和治疗终止访视时完成。[3965]用于临床结果评定的数据收集方法[3966]用于表征阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂的临床特征的pro问卷在研究期间的特定时间点由自我施用或由门诊调查人员施用(若适合)。通过使用pgi-s/pgi-ci、mis和pro-ctcae调查问卷获得的pro数据。[3967]在门诊，除非另有说明，否则在患者收到有关疾病状态的任何信息之前、在进行非pro评定之前以及在进行研究治疗之前，都会施用这些问卷。[3968]纸质pro调查问卷(若适合，翻译成当地语言)计划在门诊访视期间进行，必须由患者在临床访视开始时在其他研究评定之前和研究治疗施用之前在研究站点完成，以尽可能避免任何评定偏差。患者完成由现场工作人员提供的调查问卷的纸质版本。允许进行调查人员评定，但只能由门诊工作人员对无法自行完成测量的患者执行。[3969]研究人员应在患者离开研究站点之前检查所有调查问卷的完整性。[3970]在门诊访视期间，pro问卷应按如下所述进行施用：[3971]·在施用问卷之前不应讨论患者的健康状况。[3972]·站点必须施用主办方提供的每种问卷的正式版本。不得从方案中复制问卷。[3973]·站点应为患者留出足够的时间来完成问卷，预计在第1和第2周期的第1天为15分钟，随后的每个周期小于10分钟。[3974]·站点应在安静的区域施用，尽量减少打扰和中断。[3975]·应指导患者尽其所能回答问题；没有正确或错误的答案。[3976]·站点工作人员不应诠释或解释问题，但可应要求逐字阅读问题。[3977]·患者在完成问卷时不应获得他人(例如，家人或朋友)的建议或帮助。[3978]·站点工作人员应检查所有已完成的问卷，并应要求患者纠正在适当位置未明确标记的任何应答。如果应答遗漏，站点工作人员应要求患者填写该项目或确认该项目是故意留空的。[3979]临床结果评定问卷的描述[3980]项目库v2.0-身体机能-短表10b[3981]项目库v2.0-身体机能-短表10b由10个问题组成，旨在测量自我报告的身体活动能力，包括上肢(灵巧)、下肢(行走或活动)和中央区域(颈部、背部)的功能，以及工具性日常生活活动。所有问题均按1至5分计分，其中5分表示患者的最高功能能力，且1分表示患者的最低功能能力。回忆期限为7天。[3982]项目库v1.0-疲劳-短表4a[3983]项目库v1.0-疲劳-短表4a由四个项目组成，旨在评估一系列自我报告的疲劳症状和患者执行日常活动的能力。调查问卷中的项目询问患者在过去七天内经历的疲劳水平。这些项目以1至5分计分，其中5分代表患者经历的最高疲劳水平，且1分代表患者经历的最低疲劳水平。回忆期限为7天。[3984]项目库v1.1-疼痛干扰-短表4a[3985]项目库v1.1-疼痛干扰-短表-4a由四个自我报告量表的问题组成，旨在评估疼痛对患者生活相关方面的后果/干扰。所有问题均以1至5分计分，其中5分表示疼痛干扰的最高水平，且1分表示患者经历的疼痛干扰的最低水平。回忆期限为7天。[3986]数字分级量表v1.0-疼痛强度1a[3987]数字分级量表v1.0-疼痛强度1a由一个自我报告量表上的问题组成，旨在评估患者的平均疼痛水平。[3988]该问题以1至10分计分，其中10分相当于″可想象的最严重疼痛″，且1分相当于″无疼痛″。回忆期限为7天。[3989]患者对严重程度的总体印象(pgi-s)[3990]患者对严重程度的总体印象(pgi-s)是一项自我报告的单项测量，用于评估患者在过去7天内对其整体状况严重程度的印象。pgi-s采用5点应答量表，其中5分表示″非常严重″，且1分表示″无″(改编自guy等人1976)。[3991]患者对变化及其重要性的总体印象(pgi-ci)[3992]患者对变化的总体印象是一项自我报告的单项测量，用于评估患者对其状况与开始研究时相比的变化的印象。它采用7点应答量表，其中7分表示″非常差″，且1分表示″得到非常大的改善″(改编自guy等人1976)。在对患者对变化的总体印象的后续问题中，要求患者说明所经历的变化对他们是否重要，如果重要，则应答选项为″是″，如果患者未经历任何变化，则应答选项为″否″或″不适用″。[3993]最重要的症状(mis)[3994]最重要症状调查问卷的目的是确定在过去7天内哪些症状对患者最为困扰。mis基于华盛顿大学生活质量问卷2.0及更高版本的重要性评级量表，并添加了与疾病和/或治疗相关的一些症状(rogers等人，2002)。要求患者选择过去一周中最麻烦的4种症状。[3995]pro-ctcae[3996]pro-ctcae是一个经过验证的项目库，用于表征78种患者可报告的对症治疗毒性的存在、发生频率、严重程度和/或对日常功能的干扰承担(basch等人2014；dueck等人2015)。pro-ctcae含有124个问题，这些问题按二分法(确定存在与不存在)或5分制(确定发生频率、严重程度和对日常功能的干扰)进行评级。治疗毒性可能发生在可观察到的体征(例如，呕吐)或不可观察到的症状(例如，恶心)中。标准的pro-ctcae回忆期限是″先前7天″。[3997]已为本研究选择了被认为最适用于当前治疗的11种症状的子集。症状的选择是基于先前对阿特珠单抗加替瑞利尤单抗的研究(rodriguez-abreu等人2020)、患者和临床医生报告的与免疫疗法相关的对症治疗毒性(hansen等人2020)以及对测量头颈癌的症状建议(cella等人2011；chera等人2014)[3998]用于全基因组测序或全外显子组测序的血液样品[3999]在参与的站点，收集血液样品用于dna提取，以能够进行wgs或wes，从而鉴定别肿瘤中特异性发生的变异，这些变异可预测对研究药物的应答，与进展到更严重的疾病状态相关。从血液中提取的dna可以与从组织中提取的dna进行比较，以通过区分种系变体与体细胞变体来鉴定体细胞变体。样品可能被送到一个或多个实验室进行分析。[4000]为wgs或wes收集并提交血液样品取决于每个站点的irb/ec以及(如果适用)适当的监管机构对探索性研究的审查和批准。如果站点尚未获批进行wgs或wes，则该方案的这一部分不适用于该站点。[4001]基因组学越来越多地告知研究人员对疾病病理生物学的了解。wgs和wes分别提供了基因组和外显子组的全面表征，并且与本研究中收集的临床数据一起，可增加开发新的治疗方法或监测疗效和安全性或预测哪些患者更有可能对药物做出应答或发生不良事件的新方法的机会。数据在本研究的背景下进行分析，但也可以与其他研究的数据聚集在一起进行探索。更大数据集的可用性有助于鉴定和表征重要的生物标志物和途径，以支持未来的药物开发。[4002]有关取样程序、储存条件和装运说明，请参阅实验室手册。[4003]为wgs或wes收集的血液样品将被保存到不再需要或用完为止。但是，储存期是根据irb/ec批准的知情同意书和适用法律(例如，卫生当局的要求)。[4004]用于研究生物样品库的样品[4005]研究生物样品库(rbr)是一组集中管理的设施，用于长期储存人类生物样品，包括体液、实体组织及其衍生物(例如dna、rna、蛋白质、肽)。rbr样品的收集、储存和分析有助于新药剂的合理设计和诊断测试的开发，这可能会在未来为患者提供个性化的药物疗法。[4006]rbr的样品是从明确同意参与这项任选研究的患者收集的。分析rbr样品以实现以下一项或多项目标：[4007]·研究生物标志物与疗效或疾病进展的关联[4008]·鉴定与发生不良事件的易感性相关或可能导致改善的不良事件监测或调查的安全性生物标志物[4009]·增加对疾病生物学和药物安全性的认识和了解[4010]·研究药物应答，包括药物效应以及药物吸收和处置的过程[4011]·开发生物标志物或诊断测定法并确定这些测定法的性能特征[4012]样品收集[4013]以下样品储存在rbr中并用于研究目的，包括但不限于，与阿特珠单抗、替瑞利尤单抗、头颈癌或药物安全性相关的生物标志物研究：[4014]·剩余的血液、血浆、pbmc和肿瘤组织样品(返回站点的剩余存档组织块除外)及其任何衍生物(例如，dna、rna、蛋白质、肽)，包括来自在研究过程中由研究人员酌情决定进行的医学指示程序(例如，支气管镜检查、食管胃十二指肠镜检查、结肠镜检查)的剩余组织样品[4015]·在研究期间的任何时间收集用于dna提取的任选血液样品[4016]·在第1周期第1天给药前以及在第2周期第15天于第3周期第1天给药前之间采集的任选粪便样品。这些样品可以在家中收集。[4017]上述样品可送到一个或多个实验室，用于通过全基因组测序、微生物培养、种系或体细胞变体经由wgs、wes或其他基因组分析方法的进行微生物群落分析。基因组学越来越多地告知研究人员对疾病病理生物学的了解。wgs和wes分别提供了基因组和外显子组的全面表征，并且与本研究中收集的临床数据一起，可增加开发新的治疗方法或监测疗效和安全性或预测哪些患者更有可能对药物做出应答或发生不良事件的新方法的机会。[4018]从rbr样品生成的数据在本研究的背景下进行分析，但也可以与其他研究的数据聚集在一起进行探索。更大数据集的可用性有助于鉴定和表征重要的生物标志物和途径，以支持未来的药物开发。[4019]rbr样品将被保存到不再需要或用完为止。但是，rbr储存期是根据irb/ec批准的知情同意书和适用法律(例如，卫生当局的要求)。[4020]g.治疗和患者终止[4021]治疗终止[4022]如果患者经历以下任何一种情况，则必须永久终止研究治疗：[4023]·与研究治疗相关的不可耐受的毒性(包括免疫介导的不良事件的发展)，考虑到个体患者对疗法的潜在应答和事件的严重性，研究人员确定该毒性是不可接受的[4024]·如果患者继续进行研究治疗，则任何医疗状况都可能危及他或她的安全性[4025]·研究人员或主办方确定治疗终止符合受试者的最大利益[4026]·使用另一种非方案抗癌疗法[4027]·妊娠[4028]·根据recistv1.1的影像学疾病进展[4029]以下情况除外：在满足recistv1.1疾病进展标准后，如果患者满足针对在出现影像学进展后继续治疗改善的所有标准，则允许患者继续研究治疗。[4030]·对于在出现根据recistv1.1的影像学进展后继续治疗的患者：临床益处丧失，如由研究人员在综合评定影像学数据、活检结果(如果可用)和临床状态后所确定[4031]研究治疗终止的主要原因应记录在适当的ecrf中。提前终止研究治疗的患者不会被替换。[4032]患者在研究治疗的最后一次给药后≤30天返回诊所进行研究治疗终止访视。应答评定显示疾病进展时的访视可用作治疗终止访视，在这种情况下，与治疗终止访视相关的所有评定都应在那时进行。[4033]如果患者因被认为与研究治疗相关的不良事件(包括特别关注的不良事件)而终止研究治疗，并且该事件在研究治疗最后一次给药后30天仍在持续，则必须跟踪该事件直到事件消退或研究人员确定事件已变得稳定或不可逆转。[4034]随访评定[4035]肿瘤评定[4036]在不存在根据recistv.1.1的影像学疾病进展的情况下终止研究治疗(出于任何原因，包括但不限于临床衰退或毒性)的患者必须继续进行如上述活动计划中概述的肿瘤评定，无论患者是否开始新的抗癌疗法，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、死亡或主办方终结研究，以先发生者为准。由研究人员酌情决定，如果怀疑是疾病进展，则必须随时进行扫描。[4037]生存期和后续疗法[4038]治疗终止后，大约每3个月通过电话、患者病历和/或门诊访视收集有关生存期随访和新抗癌疗法的信息，直至死亡(除非患者撤回对生存期随访的同意或主办方终止研究)。[4039]有关后续抗癌疗法的信息包括全身性疗法(例如，化学疗法、靶向疗法、免疫疗法)、手术(例如，切除局部和/或转移性疾病)和放射程序(例如，对肿瘤病灶进行放射疗法)。[4040]患者终止[4041]患者有权随时以任何理由自愿退出研究。此外，研究人员有权随时让患者退出研究。[4042]患者终止研究的原因可能包括但不限于以下情况：[4043]·患者撤回同意[4044]·研究终止或站点关闭[4045]·失访[4046]·患者不依从性，定义为不遵守研究人员或主办方确定的方案要求[4047]应尽一切努力获得患者终止研究的原因。终止治疗的主要原因应记录在适当的ecrf中。如果患者请求退出研究(即要求退出所有生存期随访)，该请求必须记录在源文件中并由研究人员签名。退出研究(即生存期随访)的患者不会被替换。[4048]如果患者退出研究(即生存期随访)，研究工作人员可以使用公共信息源(例如，户籍记录)获取关于生存状态的信息。[4049]h.分析[4050]疗效分析[4051]主要功效终点[4052]主要疗效终点为确认的orr。确认的客观缓解定义为相隔≥4周连续2次的确认的cr或pr，由研究人员使用recistv1.1确定。不满足这些标准的患者(包括未经任何基线后肿瘤评定的患者)视为无应答者。确认的orr定义为具有确认的客观缓解的患者的比例。[4053]一旦所有患者均已入组并且在这些患者中已实现大约5个月的最小随访，就进行主要疗效分析，这些患者保持随访以进行orr评定。[4054]主要疗效分析群体由根据其指定治疗分组的所有随机化患者组成。使用clopperpearson方法计算每个治疗臂的orr的估计值及其95％ci。[4055]次要功效终点[4056]缓解持续时间[4057]dor是已实现确认的客观缓解的患者中评定的，如由研究人员根据recistv1.1所确定。dor定义为从第一次出现确认的客观缓解的日期直到第一次记录如由研究人员根据recistv1.1所确定的疾病进展或因任何原因死亡的日期的时间间隔，以先发生者为准。在分析时未发生进展且未死亡的患者在末次肿瘤评定日期时删失。使用kaplan-meier方法估计每个治疗组的中位dor，并且生成kaplan-meier曲线。利用brookmeyer-crowley方法构建每个治疗组中位dor的95％ci。[4058]无进展生存率，包括6个月时的无进展生存率[4059]pfs定义为随机化日期与第一次记录由研究人员根据recistv1.1评定的疾病进展日期或死亡日期之间的时间，以先发生者为准。在数据截止日期之前未经历疾病进展或未死亡的患者在最后一次肿瘤评定时删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在随机化时删失。[4060]使用kaplan-meier方法估计每个治疗组的中位pfs，并且生成kaplan-meier曲线。利用brookmeyer-crowley方法构建每个治疗组中位pfs的95％ci。使用kaplan-meier方法估计每个治疗臂在随机化后6个月时的pfs率，用greenwood公式得出的标准误差计算95％ci。[4061]总生存率，包括6个月和12个月的总生存率[4062]os定义为随机化日期与因任何原因死亡之间的时间。在截止日期时未报告为已死亡的患者的数据在最后已知他们存活之日删失。没有基线后信息的患者的数据在随机化之日删失。使用与关于pfs所述者相同的方法分析在6个月和12个月时的os和os率。[4063]患者报告的结果[4064]使用项目库v2.0-身体机能-短表10b的身体机能ttcd定义为从随机化日期到第一次确认有临床意义的恶化的时间。确认有临床意义的身体机能恶化定义为相对于基线的有临床意义的下降，必须在至少两次连续评定中保持，或者相对于基线的最初有临床意义的增加然后死亡。t得分变化＞4分被认为对身体机能分量表得分具有临床意义。[4065]ttcd在itt群体中评定。在临床截止日期未经历确认的具有临床意义的恶化的患者在他们完成评定的最后时间删失。如果未进行基线或基线后评定，则在随机化之日对患者进行删失。使用与pfs相同的方法分析使用量表的ttcd。[4066]量表(疼痛、疲劳和身体机能)的探索性分析包括汇总统计数据和itt群体相对于基线的平均变化，如通过使用疼痛、疲劳和身体机能调查问卷报告并根据评分手册计算所报告。[4067]为pgi-ci、pgi-s和最重要的症状提供了包括计数和比例在内的汇总统计，并且该汇总统计是探索性的。[4068]pro-ctcae的分析本质上是探索性的且主要是描述性的，重点是描述研究期间的疾病模式和对症治疗毒性。这些探索性分析的结果与其他安全性分析分开呈现。根据当前nci对数据处理的建议，在项目水平上分析pro-ctcae数据。对于每个治疗臂，在每次评定时报告按″频率″、″严重性″、″干扰″和″存在″类别报告症状的患者的数量(百分比)。[4069]此外，将症状的频率与该症状的严重程度进行交叉制表，以探索该症状发生时的影响。还提供了在研究期间报告症状严重程度为″严重″或″非常严重″的患者百分比的按治疗臂汇总表。[4070]安全性分析[4071]安全性分析群体由所有接受至少一个剂量的阿特珠单抗或替瑞利尤单抗/安慰剂的随机化患者组成。[4072]安全性分析按治疗臂进行，并基于接受的实际治疗。具体而言，如果患者接受任何数量的替瑞利尤单抗，则无论在随机化时的初始治疗分配如何，都将患者包括在阿特珠单抗加替瑞利尤单抗臂的安全性分析中。[4073]汇总了药物暴露，包括持续时间、剂量和剂量强度。[4074]不良事件的逐字描述映射到meddra叙词术语并根据ncictcaev5.0进行分级，crs的严重程度也由研究人员根据astct共识分级量表进行分级。所有不良事件均按治疗臂和ncictcae分级进行汇总。crs也按治疗臂和astct共识等级进行汇总。此外，据此汇总了危重的不良事件、免疫介导的不良事件和导致研究治疗终止或中断的不良事件。同一事件的多次出现按最大严重性计数一次。[4075]按治疗臂汇总所有死亡和死因。[4076]鉴定了数值在正常范围外部的实验室数据。此外，还汇总了选定的实验室数据，包括ada结果。[4077]药代动力学分析[4078]本研究收集了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的pk样品。将替瑞利尤单抗和阿特珠单抗血清浓度数据(最小血清浓度和最大血清浓度)制成表格并进行汇总。[4079]描述性统计包括平均值、中位数、范围和标准偏差，若适合。[4080]基于数据的可用性，若适合，进行额外的pk分析。[4081]免疫原性分析[4082]免疫原性分析包括进行任何ada评定的患者，患者根据所接受的治疗进行分组。治疗中出现的ada阳性患者和ada阴性患者的数量和比例按治疗臂汇总。[4083]ada状态与安全性、疗效和pk终点之间的关系可通过描述性统计进行分析和报告。[4084]生物标志物分析[4085]生物标志物分析是探索性的。描述性统计用于汇总生物标志物亚组及其与疗效终点的关系；数据可以在本研究的背景下进行分析，也可以与其他研究的数据一起进行分析。[4086]中期分析[4087]当大约60名患者已入组并已有机会完成大约至少5个月的随访时，imc计划进行疗效中期分析并对其审查。[4088]实施例16.一项关于评估多种基于免疫疗法的治疗和组合在患有肌层浸润性膀胱癌(mibc)的患者中的疗效和安全性的ib/ii期、开放标签、多中心、随机伞式研究[4089]从诊断肌层浸润性膀胱癌(mibc)到膀胱切除术的时间通常为4至8周，为患者提供新辅助疗法以改善复发率和os的机会之窗。新辅助化疗的益处是适度的，与单独的膀胱切除术相比，接受新辅助化疗的患者的总生存期(os)增加5％(vale等人，eururol，48：202-205，2005)。实现病理完全缓解(pcr)的患者从接受基于顺铂的新辅助化学疗法中获益最多，随访5年时有80-90％的患者存活；然而，高达50％的患者可能有手术时残留的高危疾病(pt2或更高)，5年生存率低于50％(rosenblatt等人，eururol，61：1229-1238，2011；bhindi等人，eururol，72：660-664，2017)。因此，pcr可以作为针对mibc的新辅助疗法的疗效和生存增加的替代标志物。[4090]wo39613是一项关于评估多种基于免疫疗法的治疗和组合在患有不符合顺铂使用条件的mibc的患者中的疗效和安全性的ib/ii期、开放标签、多中心、随机伞式研究。该研究的设计具有灵活性，以在新疗法可用时开放新的治疗臂，关闭表现出最小临床活动性或不可接受的毒性的现有治疗臂，或调整患者群体(例如，关于先前抗癌治疗或生物标志物状态)。将患者随机分配到对照臂(阿特珠单抗(atezo))或由阿特珠单抗与替瑞利尤单抗组合组成的实验臂(atezo tira))(图24和表69)。[4091]表69.治疗方案[4092][4093]atezo：阿特珠单抗；mibc：肌层浸润性膀胱癌；tira：替瑞利尤单抗。a主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。因此，所有实验臂可能不会同时开放入组。b如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期将大约25名的额外患者纳入该臂中。c随机化比率取决于开放随机化的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的随机化以等待初步期的结果分析)，其中规定划拨到对照臂的可能性不超过35％。[4094]表70汇总了阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的目标和提议的作用机制分类。[4095]表70.阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的目标和提议的作用机制分类[4096][4097]pd-l1＝程序性死亡配体1；tigit＝具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体。[4098]下表71中概述了研究的具体目标和相对应的终点。[4099]表71.目标和相应的终点[4100][4101][4102][4103]ada＝抗药抗体；cr＝完全缓解；dor＝缓解持续时间；efs＝无事件生存期；irecist＝免疫recist；mibc＝肌层浸润性膀胱癌；ncictcaev4.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版；os＝总生存期；pk＝药代动力学；rfs＝无复发生存期。[4104]研究人员使用recistv1.1评估单个时间点的总体应答。根据irecist的总应答由主办方基于研究人员评定的个体病变数据以编程方式计算。[4105]大约150至350名患者入组，分为mibc队列1(pd-l1 )和mibc队列2(pd-l1-)。实验臂的入组分两期进行，即初步期和扩展期。在初步期，mibc队列1(pd-l1 )和mibc队列2(pd-l1-)的所有治疗臂都是相同的。在使用ventanapd-l1(sp142)测定法对经尿道膀胱肿瘤切除术(turbt)样品进行集中pd-l1测试后，将患者分配到mibc队列1(pd-l1 )或mibc队列2(pd-l1-)。将pd-l1免疫细胞(ic)得分为2或3(ic2/3，对应于在覆盖≥5％的由肿瘤细胞、相关的瘤内和连续的瘤周基质所占据的肿瘤区域的肿瘤浸润免疫细胞中存在任何强度的可辨别pd-l1染色)的患者分配到mibc队列1(pd-l1 )。将ic得分为0或1(ic0/1，对应于在覆盖≤5％的由肿瘤细胞、相关的瘤内和连续的瘤周基质所占据的肿瘤区域的肿瘤浸润免疫细胞中存在任何强度的可辨别pd-l1染色)的患者分配到mibc队列2(pd-l1-)。[4106]在初步期内，多达30名患者入组atezo tira臂，且大约15名患者入组每个mibcpd-l1队列的所有其他臂。如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期将大约25名的额外患者纳入该臂中。[4107]主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。具有不足的临床活动性或不可接受的毒性的实验臂不扩展。可以纳入额外患者以确保治疗臂之间在人口统计学和基线特征方面的平衡，包括潜在的预测性生物标志物，以便进行进一步的亚组分析。[4108]随机化比率取决于可用的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的入组以等待初步期的结果分析)，其中规定划拨到对照臂的可能性不超过35％。随机化考虑了特定于臂的排除标准。如果患者满足为该臂概述的任何排除标准，则他们不符合特定臂的条件。[4109]阿特珠单抗对照臂和实验臂中的患者经治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。患者接受长达1年的手术后治疗，然后是2年的3个月随访评定。[4110]a.评定和监测[4111]在整个研究过程中密切监测所有患者的不良事件，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版(ncictcaev4.0)对不良事件进行分级。患者在前54周内每9周(在第1周期的第1天开始)进行肿瘤评定，然后每12周进行肿瘤评定。由研究人员使用recistv1.1评定的应答(eisenhauer等人，eurjcancer，45：228-247，2009)。如果在实验臂中证明了临床活动性，则主办方可能要求提交该臂的肿瘤评定扫描以供独立读取机构进行评估。[4112]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以提交存档肿瘤组织。肿瘤组织也从因不可接受的毒性或临床益处丧失而终止第1阶段的患者收集，如由研究人员所确定(如果研究人员认为临床上可行)。这些样品以及在研究期间收集的血液样品用于生物标志物研究。[4113]为了表征阿特珠单抗和其他治疗剂的药代动力学(pk)特性和/或免疫原性，在研究治疗施用之前和期间的不同时间点获得血液样品。[4114]b.研究结束和研究时长[4115]该研究的结束定义为当两个阶段中的最后一名患者完成最后一次访视之日，包括通过电话或在访视站点进行的生存期随访。[4116]研究的总长度(从第一名患者的筛选到研究的结束)将在大约3至5年。[4117]c.研究设计的基本原理[4118]研究基本原理和益处-风险评定[4119]该研究旨在通过鉴定早期信号并建立患有不符合顺铂使用条件的mibc的患者的概念验证临床数据来加速癌症免疫疗法(cit)组合的开发。[4120]铂类新辅助化学疗法与os改善相关，但仅适用于少数患者。鉴于对不符合顺铂使用条件的mibc患者的治疗选项相对有限，以及与局部晚期或转移性uc治疗相关的不良预后和潜在毒性，这些群体需要治疗选项并因此被认为适合进行新颖治疗候选者的试验。目前流行的cit方法是通过靶向t细胞抑制因子(诸如程序性死亡配体1(pd-l1)/程序性死亡1(pd-1))来规避免疫逃逸机制并重振抗肿瘤应答。[4121]cit已显示出明显的临床疗效，在多种晚期恶性肿瘤中观察到显著的生存益处，并且有证据表明pd-1/pd-l1检查点阻断可在患有uc的患者中产生pcr和持久应答(powles等人，natmed，25：1706-1714，2019；necchi等人，intjclinoncol，36：3353-3360，2018)。尽管这些靶点已为各种癌症适应症带来了显著的临床治疗成功，但正在进行的研究指示，一系列逐步事件对于产生有效的抗肿瘤免疫应答而言是必需的(chenandmellman，immunity，39：1-10，2013)。每个事件对于有效应答都至关重要，并且每个事件也容易受到若干肿瘤免疫逃逸机制的影响。因此，需要鉴定和规避导致有效抗癌免疫应答缺乏或自其逃逸的各种因素，这对于传播癌症免疫和推进cit领域而言至关重要。阿特珠单抗与针对不同免疫逃逸机制或新型第二代cpi的药剂组合可进一步提高该群体的应答率并降低疾病复发率。[4122]患有mibc的患者的潜在风险与研究治疗相关不良事件有关。在大多数国家，患者在确诊尿路上皮癌与手术之间平均等待4至8周。参与这项包括术前治疗的试验预计不会导致参与者的相关手术延迟。此外，在abacus研究中，阿特珠单抗不影响可操作性或增加与手术相关的风险(powles等人，natmed，25：1706-1714，2019)。[4123]肌层浸润性膀胱癌的围手术期治疗的基本原理[4124]新辅助疗法和手术后的维持疗法的治疗性共享尚不清楚。wo39613研究旨在评定治疗疗效并对连续患者组织进行广泛的生物标志物分析。[4125]imvigor010是一项iii期随机研究，其将mibc患者随机分配以接受阿特珠单抗，与作为手术切除和淋巴结清扫后的辅助治疗的观察结果比较。尽管该研究未达到其主要终点，即在意向治疗群体中显示阿特珠单抗辅助疗法的无病生存益处，但对t3和t4患者的亚组分析以及非临床数据(liu等人，cancerdiscov，6：1382-1399，2016；pai等人，immunity，50：477-492，2019；hussain等人，jclinoncol，38(15suppl.)：5000，2020)表明免疫疗法可能需要患者有残留或活动性疾病才能使检查点免疫治疗有效。[4126]d.免疫疗法在患有不适合基于顺铂的化学疗法的肌层浸润性膀胱癌的患者中的证据[4127]大约50％的患有mibc的患者不符合接受基于顺铂的新辅助化学疗法的条件，且目前没有针对这些患者的建议围手术期全身性治疗；膀胱切除术伴双侧盆腔淋巴结清扫术是标准护理。此外，由于个人偏好或其他合并症，符合新辅助化学疗法条件的患有mibc的患者中只有不到一半会接受新辅助化学疗法。因此，需要新的疗法来改善患有mibc的患者的预后。[4128]如果患者的肿瘤是pd-l1 的，pd-1/pd-l1检查点免疫疗法被批准用于所有在针对muc的化学疗法期间进展的患者和患有1lmuc的患者，这些患者要么不符合铂类化学疗法的条件要么不符合基于顺铂的化学疗法的条件。研究pd-1/pd-l1检查点新辅助免疫疗法在患有mibc的患者中的安全性和疗效的最大研究是abacus和pure-01研究(powles等人，natmed，25：1706-1714，2019；necchi等人，intjclinoncol，36：3353-3360，2018)。[4129]e.病理完全缓解作为主要终点的基本原理[4130]病理性完全缓解(pcr)和病理降级(探索性终点)已被验证为这种情况下活性的替代标志物，因为它与持久的无缓解生存期相关(rosenblatt等人，eururol，61：1229-1238，2011；bhindi等人，eururol，72：660-664，2017)。[4131]增加的基线cd8t细胞浸润和pd-l1 疾病已被证明会增加在新辅助环境中使用免疫疗法的pcr的概率(powles等人，natmed，25：1706-1714，2019)。[4132]f.使用阿特珠单抗作为比较剂的基本原理[4133]对于在手术切除之前或之后为拒绝或不符合基于顺铂的新辅助化学疗法的患有mibc的患者提供全身性疗法而言，不存在标准护理。[4134]选择阿特珠单抗作为比较治疗是因为abacus和pure-01研究已经表明，pd-1/pd-l1检查点免疫疗法对患有mibc的患者是有活性且安全的，其应答率与历史上观察到的基于顺铂的化学疗法相当。基于abacus和pure-01数据，与muc相比，mibc通常发炎更严重，因此更有可能从pd-1/pd-l1检查点免疫疗法受益，因为在imvigor211和kn-045研究中分别仅在25％和28.5％的针对muc进行治疗的患者中观察到了pd-l1表达。[4135]评估免疫疗法组合的随机研究将为不符合基于顺铂的化学疗法的条件的患有mibc的患者鉴定安全且有效的治疗，同时也显著增加对癌症生物学的理解，并提高在为所有患有mibc的患者设计新试验和治疗时的迭代能力。该研究还可能包括使用已证明足够临床安全性的免疫疗法组合的未来可能的臂和队列。[4136]g.分开的pd-l1 和pd-l1-队列的基本原理[4137]pd-1/pd-l1阻断已获fda批准用于2lmuc且用于患有pd-l1 muc的患者，这些患者不符合接受基于顺铂的化学疗法的条件，但未获批用于患有mibc的患者。尽管在abacus研究中，经阿特珠单抗治疗的患有pd-l1 疾病的患者的pcr益处(37.1％；n＝13/35)比患有pd-l1-疾病的患者(24.5％；n＝12/49)更大，但一些患有pd-l1-疾病的患者仍可能从阿特珠单抗或免疫疗法组合获益。该研究的设计使主办方能分开地评估阿特珠单抗和其他免疫疗法组合在这些患者亚群中的疗效，并在没有证据表明受益的情况下，在不影响其他队列研究的情况下关闭每个队列中多个臂的入组。[4138]h.研究围手术期疗法对肌层浸润性膀胱癌队列的ctdna的影响的基本原理[4139]循环肿瘤dna(ctdna)浓度随时间的变化有可能用于检测疾病复发(moding等人，natcancer，1：176-183，2020)。可以无创地收集从癌细胞脱落到外周血中的ctdna，并测试是否存在肿瘤特异性突变。uc的几个特征使其成为利用ctdna检测预测疾病复发的有力候选者：[4140]·uc携带高体细胞突变率；因此，极少数量的基因或靶向区域可以为预测疾病特征提供大量信息(等人，bladdercancer，4：1929，2018)。[4141]·已观察到uc中的转移性复发具有克隆起源，在突变分析中与原始肿瘤没有显著差异(thomsen等人，scirep，7：11702，2017)。[4142]·对uc中配对肿瘤的分析确定了很少的亚克隆，从而增强了确定性疗法后纵向ctdna检测的预后潜力(lamy等人，cancerres，76：5894，2016；nodentoft等人，cellrep，7：1649-1663，2014)。[4143]·使用naterasignateractdna测定法对纵向取自68名接受新辅助化学疗法并接受膀胱切除术的患有mibc的患者的样品进行分析。该分析发现，在膀胱切除术后任何时间点样品均呈ctdna阳性的患者的总体复发率为76％，而膀胱切除术后保持ctdna阴性的患者的总体复发率为0％(中位随访21个月)(christiensen等人jclinoncol.37(18)：1547-1557，2019)。[4144]这些数据呈现mibc患者的生物标志物选择的亚群，这些患者对紧急治疗选项的需求未得到满足。但目前尚无关于以下项的数据：1)新辅助免疫疗法对患有尿路上皮癌的患者中膀胱切除术前后的ctdna的影响；2)维持性免疫疗法是否有助于预防用新辅助免疫疗法治疗的患者在膀胱切除术后尿路上皮癌的复发；3)维持性免疫疗法是否会降低疾病复发的风险，如果用新辅助免疫疗法治疗的患者在膀胱切除术后具有可测量的ctdna。[4145]作为本研究的一部分，在4个时间点对所有用阿特珠单抗和阿特珠单抗加替瑞利尤单抗治疗的患有pd-l1 mibc的患者进行ctdna的回溯式测量：1)在第1周期的第1天前；2)在膀胱切除术前；3)在膀胱切除术后4至6周；和4)在膀胱切除术后6个月。研究了这些时间点的ctdna结果与无事件生存期(efs)和os之间的关联。这些结果将为在接受检查点免疫疗法的患者中研究新辅助的影响以及维持治疗价值的未来研究提供设计方面的信息。在这些时间点在研究的其他臂中研究了ctdna，以等待这些研究的结果和在其他臂中观察到的临床活动性。[4146]这种设计和ctdna的使用允许评估1)新辅助疗法对ctdna和病理应答的影响；2)手术对在新辅助免疫疗法疗后残留ctdna的影响；3)维持性免疫疗法是否能降低患有mibc的患者术后ctdna和疾病复发的风险。[4147]实施例17.wo39613研究的材料和方法[4148]a.入选标准[4149]患者必须满足以下所有标准：[4150]·年龄≥18岁。[4151]·根据研究人员的判断，依从方案的能力。[4152]·东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。[4153]·拒绝基于顺铂的新辅助化学疗法或不适合基于顺铂的新辅助疗法的患者。本研究的不符合顺铂使用条件定义为肌酐清除率＜60ml/min和/或≥2级的听力丧失和/或≥2级的神经病。[4154]·适合并计划进行膀胱切除术。[4155]·组织学记录的mibc(pt2-4、n0、m0)，也称为tcc或膀胱尿路上皮细胞癌。[4156]οturbt后的残留疾病(手术意见、膀胱镜检查/内窥镜检查或放射学存在)。[4157]ο具有混合组织学的患者需要具有显性的移行细胞模式。[4158]·turbt的可用性，该标本适用于通过中心测试确定pd-l1和其他生物标志物状态。[4159]οturbt标本必须连同相关的病理报告一起提交。肿瘤组织通过两种不同的方法处理(即，单独的生物标志物分析需要石蜡固定组织和新鲜组织)。膀胱或上尿路的肿瘤组织应基于总的和存活的肿瘤含量具有良好的质量，并且必须包含经当地病理学检查证实的肿瘤的肌层侵袭性成分(即t2或更大)。[4160]ο具有来自在其mibc进程中不同时间执行的程序的额外组织样品(例如，来自先前turbt的样品)的患者将被请求(但不要求)也提交这些样品以进行集中测试。[4161]·ct或mri显示的n0或m0疾病(注册后4周内)。[4162]·适当的血液和终末器官功能，通过在研究治疗启动前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[4163]-无g-csf支持下，中性粒细胞绝对计数(anc)≥1.5x109/l(1500/μl)[4164]-白细胞(wbc)计数≥2.5x109/l(2500/μl)[4165]-淋巴细胞计数≥0.5x109/l(500/μl)[4166]-无输血的情况下，血小板计数≥100x109/l(100,000/μl)[4167]-血红蛋白≥90g/l(9.0g/dl)[4168]患者可能需要输血；但是，在进行针对合格性的筛选实验室测试的2周内不允许输血。[4169]患有具有低促红细胞生成素生成的孤立肾或慢性肾病的患者可以使用促红细胞生成素刺激剂。[4170]-ast、alt和碱性磷酸酶(alp)≤2.5x正常值上限(uln)[4171]-胆红素≤1.5xuln，但以下情况除外：[4172]患有已知吉尔伯特病的患者：胆红素水平≤3xuln[4173]-白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)[4174]-肌酐清除率≥30ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)[4175]-对于未接受治疗性抗凝的患者：[4176]部分凝血活酶时间(ptt)或aptt≤1.5xuln[4177]凝血酶原时间(pt)或国际标准化比率(inr)≤1.5xuln[4178]·筛选时hiv测试呈阴性。[4179]ο除非当地法规不允许，否则没有先前hiv测试结果呈阳性的患者将在筛选时接受hiv测试。[4180]·筛选时总乙型肝炎核心抗体(hbcab)测试呈阴性，或筛选时总hbcab测试呈阳性，之后定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml[4181]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或筛选时hcv抗体测试呈阳性，之后hcvrna测试呈阴性。[4182]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子。[4183]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子。[4184]b.排除标准[4185]将满足以下任何标准的患者排除在外。排除标准中的事件等级基于ncictcaev4.0。[4186]·在研究治疗启动之前使用全身性免疫刺激剂(包括但不限于靶向ctla-4、干扰素和白细胞介素2)进行的先前治疗[4187]·仅符合对照臂的条件[4188]·先前异基因干细胞或实体器官移植[4189]·在研究治疗启动前的2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子α剂)治疗，或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制剂用药，但以下情况除外：[4190]接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件。[4191]接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件。[4192]·在研究治疗启动之前的4周内用减毒活疫苗治疗，或者预期在使用阿特珠单抗治疗期间或在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内需要此类疫苗。[4193]·不受控制的肿瘤相关疼痛。需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。[4194]·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：[4195]有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。[4196]患有1型糖尿病且正在接受稳定的胰岛素方案的患者符合该研究的条件。[4197]如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，银屑病关节炎患者除外)的患者符合本研究的资格：[4198]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积。[4199]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。[4200]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化。[4201]·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或在胸部计算机断层扫描(ct)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据。[4202]·筛选前2年内有除uc以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os率＞90％)的恶性肿瘤除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或i期子宫癌。以治愈为目的进行治疗且无psa复发的患有局限性前列腺癌(定义为≤pt2c期，gleason得分≤7，且在前列腺癌诊断时的前列腺特异性抗原(psa)≤20ng/ml)的患者符合条件。初治且正在进行主动监督的患有先存低危前列腺癌(定义为ct1/t2a期，gleason得分≤6，且psa≤10ng/ml)的患者符合条件。[4203]·活动性肺结核(tb)(即，有tb的体征和症状)。[4204]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症或研究人员认为可能影响患者安全的任何活动性感染而住院。[4205]·在研究治疗启动前2周内用治疗性口服或iv抗生素治疗。接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。[4206]·显著的心血管疾病，诸如纽约心脏协会心脏病(iii级或更高级别)、在随机化前3个月内发生过心肌梗塞或脑血管意外、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。[4207]·不受控制的高血压(定义为收缩压＞140mmhg和/或舒张压＞95mmhg)。允许进行抗高血压治疗以实现这些参数。[4208]·研究治疗启动开始前28天内发生≥3级出血或出血事件。[4209]·在研究治疗启动前4周内进行过除用于诊断外的大手术或预计在研究期间需要进行除膀胱切除术或肾输尿管切除术外的大手术。放置中心静脉通路导管(例如，端口或类似导管)不视为大手术，因此是允许的。[4210]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁止使用研究药物，可能影响对结果的解释，损害患者参与研究的能力或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症。[4211]·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度过敏反应史。[4212]·已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或重组人抗体有过敏反应。[4213]·已知对任何研究药物或其赋形剂(包括组氨酸、海藻糖二水合物和聚山梨醇酯20)不耐受或过敏。[4214]·已知对预防性用药所需的任何药物(对乙酰氨基酚、雷尼替丁、苯海拉明和甲基强的松龙)不耐受。[4215]·妊娠或哺乳，或打算在研究期间妊娠。有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[4216]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的额外排除标准[4217]将满足以下任何标准的患者排除在阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂之外：[4218]·筛选时活动性爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)感染或已知或疑似慢性活动性ebv感染[4219]将筛选时ebv病毒衣壳抗原(vca)igm测试呈阳性的患者排除在该臂之外。应根据临床指征进行ebv聚合酶链反应(pcr)测试，以筛选活动性感染或疑似慢性活动性感染。将ebvpcr测试呈阳性的患者排除在该臂之外。[4220]c.允许的疗法[4221]允许患者在研究期间使用以下疗法：[4222]·口服避孕药[4223]·激素替代疗法[4224]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或稳定剂量的低分子量肝素)[4225]·根据机构标准施用预防性抗生素或抗病毒治疗[4226]·灭活流感疫苗[4227]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[4228]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[4229]·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[4230]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[4231]·使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的激素疗法用于前列腺癌[4232]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[4233]治疗2个周期后，姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间可继续用阿特珠单抗治疗。[4234]·如下文概述的局部疗法(例如，手术、立体定向放射外科、放射疗法、射频消融)：[4235]在获得医学监察员批准后，经历需要局部疗法以控制三个或更少病灶的混合应答的患者仍符合继续研究治疗的条件。接受针对靶病灶的局部疗法的患者对于影像学应答不再是可评估的，但对于进展仍是可评估的。[4236]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗输注施用。[4237]出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[4238]d.阿特珠单抗臂的材料和方法[4239]阿特珠单抗以每3周(q3w)1200mg的固定剂量施用(在每个21天周期的第1天，1200mg)(表72)，这是批准的剂量(u.s.packageinsert；smpc)。在1至20mg/kgq3w的剂量范围内观察到抗肿瘤活性。在研究pcd4989g中，未达到阿特珠单抗的最大耐受剂量，并且未在任何剂量下观察到剂量限制性毒性。1200mgq3w的固定剂量(等效于15mg/kgq3w的平均基于体重的剂量)是基于两项非临床研究(deng等人，mabs，8：593-603，2016)和可用的临床药代动力学、疗效和安全性数据来选择的。[4240]阿特珠单抗对照臂中的患者接受治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。治疗必须在不迟于治疗分配后7天启动。患者在第3周期后接受手术；第4周期中的治疗应在手术后4至6周重新启动。[4241]表72.阿特珠单抗臂的治疗方案[4242]周期长度剂量、途径和方案21天在每个周期的第1天，阿特珠单抗1200mgiv[4243]阿特珠单抗的施用将在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[4244]根据表73中概述的说明施用阿特珠单抗输液。[4245]表73.第一次和后续阿特珠单抗输液的施用[4246][4247][4248]d.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的材料和方法[4249]阿特珠单抗如上所述施用(参见表73)。[4250]替瑞利尤单抗以600mgivq3w的固定剂量施用(在每个21天周期的第1天，600mg)。600mgivq3w的固定剂量是基于来自组合的ia期/ib期研究go30103的可用临床pk、疗效和安全性数据选择的，该研究使用单药替瑞利尤单抗或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合。在使用替瑞利尤单抗作为单药的研究的ia期部分中，未达到mtd，并且在剂量递增中未观察到dlt。截至临床截止日期，针对替瑞利尤单抗的抗药物抗体(ada)在所有剂量水平的ia期或ib期部分都很少见。在替瑞利尤单抗剂量以400mg开始时，在研究的ia期部分中的患者中观察到延长的疾病稳定。在研究的使用替瑞利尤单抗加阿特珠单抗的ib期部分中，未达到mtd。在替瑞利尤单抗与1200mg阿特珠单抗组合时，跨以30mg开始到多达600mg范围的剂量观察到抗肿瘤活性，如通过影像学部分缓解所测量。[4251]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂中的患者接受如表74中概述的治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。患者在第3周期后接受手术；第4周期中的治疗在手术后4至6周重新启动。[4252]表74.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的治疗方案[4253][4254]替瑞利尤单抗在每个21天周期的第1天通过iv输液以600mg的固定剂量施用，具有输液后观察期，如表75中所述。替瑞利尤单抗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[4255]表75.第一次和后续替瑞利尤单抗输液的施用[4256][4257]实施例18.wo39613研究的安全性评定[4258]a.安全性参数和定义[4259]安全性评定由以下项组成：监测和记录不良事件，包括危重不良事件和特别关注的不良事件，执行方案指定的安全实验室评定，测量方案指定的生命体征，以及进行其他方案指定的被认为对研究的安全评估至关重要的测试。[4260]b.不良事件[4261]根据国际协调理事会(ich)的良好临床实践指南，不良事件是指在临床研究受试者中使用药品时发生的任何不良医学事件，无论其因果关系如何。因此，不良事件可以是以下任何一种：[4262]·与使用药品暂时相关的任何不利和非预期的体征(包括异常的实验室检查结果)、症状或疾病，无论是否被认为与该药品有关。[4263]·任何新疾病或现有疾病的恶化(已知疾病的特征、频率或严重程度恶化)。[4264]·基线时不存在的间歇性医疗状况(例如，头痛)的复发。[4265]·与症状相关的实验室值或其他临床测试(例如，ecg、x射线)的任何恶化或导致研究治疗或伴随治疗改变或研究治疗终止。[4266]·与方案规定的干预相关的不良事件，包括在分配研究治疗之前发生的不良事件(例如，筛选侵入性程序，诸如活检)。[4267]危重不良事件[4268]危重不良事件是满足以下任何标准的任何不良事件：[4269]·是致命的(即，不良事件实际上引起或导致死亡)。[4270]·是危及生命的(即，在研究人员看来，不良事件使患者面临直接的死亡风险)。这不包括任何如果以更严重的形式发生或被允许继续就可能会导致死亡的不良事件。[4271]·需要或延长住院时间。[4272]·导致持续或显著的残疾/能力丧失(即，不良事件导致患者进行正常生活功能的能力受到实质性破坏)。[4273]·是暴露于研究治疗的母亲所生的新生儿/婴儿的先天性异常/出生缺陷。[4274]·是研究人员判断的显著医疗事件(例如，可能危及患者或可能需要医学/手术干预以防止上述结果之一)。[4275]术语″严重″和″危重″不是同义词。严重性是指不良事件的强度(例如，分级为轻度、中度或重度，或根据ncictcae；事件本身可能具有相对较小的医学意义(诸如没有任何进一步发现的严重头痛))。[4276]特别关注的不良事件[4277]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的特别关注的不良事件如下：[4278]·潜在的药物诱导的肝损伤病例，包括alt或ast升高结合胆红素升高或临床黄疸(如海氏定律(hy′slaw)所定义)。[4279]·怀疑通过研究治疗进行的传染性病原体传播，如下定义：[4280]任何生物体、病毒或感染性颗粒(例如，传播传染性海绵状脑病的朊病毒蛋白)，无论是致病性的还是非致病性的，均视为感染性病原体。可能根据临床症状或实验室检查结果怀疑传染源的传播，这些症状和检查结果指示暴露于药品的患者发生感染。该术语仅适用于怀疑研究治疗受到污染的情况。[4281]·肺炎。[4282]·结肠炎。[4283]·内分泌疾病：糖尿病、胰腺炎、肾上腺功能不全和垂体炎。[4284]·肝炎，包括ast或alt＞10x正常值上限。[4285]·全身性红斑狼疮。[4286]·神经系统疾患：格林-巴利综合征、肌无力综合征或重症肌无力和脑膜脑炎。[4287]·提示过敏反应、irr、细胞因子释放综合征、流感样疾病、hlh和mas的事件。[4288]·肾炎。[4289]·眼毒性(例如，葡萄膜炎、视网膜炎和视神经炎)。[4290]·肌炎。[4291]·肌病，包括横纹肌溶解症。[4292]·≥2级心脏疾患(例如，心房颤动、心肌炎、心包炎)。[4293]·血管炎。[4294]·自身免疫性溶血性贫血。[4295]·严重的皮肤反应(例如stevens-johnson综合征、大疱性皮炎或中毒性表皮坏死松解症)。[4296]实施例19.wo39613研究的统计考虑和分析计划[4297]wo39613研究分析是基于通过研究终止收集的患者数据。如果没有另外指定，则疗效分析基于疗效可评估群体，定义为所有患者在他们的分配的治疗方案中接受每种药物的至少一个剂量，并且安全性分析基于安全性可评估群体，定义为所有接受任何量的研究治疗的患者。[4298]分析结果按患者实际接受的治疗进行汇总。按样品体量对数据进行描述和汇总。通过使用均值、标准偏差、中位数以及最小和最大值汇总连续变量。通过使用计数和百分比来汇总分类变量。如果样品体量较小，则使用列表代替表格。[4299]a.样品体量的确定[4300]该wo39613研究并非旨在为假设测试做出明确的功效和i类错误考虑。相反，该研究旨在获得基于免疫疗法的治疗组合在向患有不符合顺铂使用条件的mibc的患者施用时的初步疗效、安全性和pk数据。在研究期间，将大约150至350名患者随机划拨到对照臂和实验臂。[4301]b.疗效分析[4302]主要功效终点[4303]主要疗效终点为病理完全缓解(pcr)，定义为完全切除标本中不存在残留浸润性癌的患者比例。计算每个臂的pcr率以及90％置信区间。还计算实验臂与对照臂之间的pcr差异，以及90％置信区间。置信区间是通过精确方法或wald方法估计的，取决于样品体量。将缺失或无应答评定的患者归类为无应答者。[4304]次要功效终点[4305]次要疗效终点为界标无复发生存期(rfs)、界标无事件生存期(efs)和界标总生存期(os)，各自在特定时间点(例如，12、18、24个月)。这些终点如下所述。使用kaplan-meier方法估计每个研究臂的界标rfs率、界标efs率和界标os率，通过使用greenwood公式计算90％的ci。[4306]探索性疗效终点[4307]探索性疗效终点为rfs、efs、os和病理降级率。[4308]无复发生存期(rfs)定义为从手术后第一周期的第1天到首次记录的疾病复发或任何原因导致的死亡的时间。对于没有记录的疾病复发或死亡的患者，rfs在手术后最后一次肿瘤评定当天删失。[4309]无事件生存期(efs)定义为从随机化到以下任何事件(以先发生者为准)的时间：由研究人员评定的排除手术的疾病进展；局部或远处疾病复发；或因任何原因死亡。未经历过此类事件的患者在最后一次肿瘤后肿瘤评定时删失。[4310]总生存期(os)定义为从随机化到因任何原因死亡的时间。尚未死亡的患者的数据在已知的最后一个存活日期删失。[4311]病理降级率定义为在膀胱切除时达到≤pt1pn0的患者的比例。[4312]kaplan-meier方法用于估计每个研究臂的中位rfs、efs和os。brookmeyer和crowley方法用于构建每个研究臂的中位rfs、efs和os的90％ci。[4313]c.安全性分析[4314]逐字记录的不良事件术语映射到监管活动医学词典词库术语，并且根据ncictcaev4.0对不良事件严重程度进行分级。[4315]通过汇总不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征和ecg的变化以及对研究药物的暴露来评定安全性。在每个阶段内按治疗臂汇总联合治疗的暴露和安全性随访的长度。[4316]汇总了在治疗启动后发生的治疗中出现的不良事件。对于每名患者，在总结中使用每个不良事件的最大报告严重程度按严重程度等级。所有治疗中出现的不良事件、危重不良事件、导致退出研究治疗的不良事件、≥3级不良事件、死亡和死亡原因均按映射术语、适当的同义词水平和ncictcae严重程度等级列出和汇总。[4317]相关实验室、生命体征(脉搏率、呼吸率、血压、脉搏血氧饱和度和体温)和ecg数据按时间显示，并在适当处标明等级。此外，使用选定实验室测试结果的转置表来汇总基线和最大基线后严重程度等级。汇总生命体征的变化。[4318]d.药代动力学分析[4319]收集稀疏样品用于阿特珠单抗(接受至少一个阿特珠单抗剂量的患者)和与阿特珠单抗组合给予的药物(接受至少一个该药物剂量的患者)的pk分析。各种研究药物的血清或血浆浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂、周期和天数汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。各种研究药物的个体和中位血清或血浆浓度按治疗臂和周期和天绘制。可以将组合药物的pk数据与来自内部和公开的先前研究的可用历史资料比较。浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和曲线下面积。[4320]pk参数与安全性、疗效、pk和生物标志物终点之间的关系可经由描述性统计进行分析和报告。[4321]e.免疫原性分析[4322]若合适，评定阿特珠单抗和其他研究治疗的免疫原性。免疫原性分析包括所有进行至少一种抗药物抗体(ada)评定的患者。根据接受的治疗将患者分组，或者如果在研究中止前未接受治疗，则根据分配的治疗分组。[4323]对于阿特珠单抗，按治疗组汇总基线时(基线发生率)和药物施用后(基线后发生率)的ada阳性和ada阴性患者的数量和比例。在确定基线后发生率时，如果患者为ada阴性或基线数据缺失，但在研究药物暴露后出现ada应答(治疗诱导的ada应答)，或者如果他们在基线时为ada阳性并且一个或多个基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少0.60个滴度单位(治疗增强的ada应答)，则认为患者为ada阳性。如果患者为ada阴性或基线数据缺失且所有基线后样本均为阴性，或者如果他们在基线时为ada阳性但没有任何基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少0.60个滴度单位(治疗不受影响)，则认为患者为ada阴性。[4324]对于测试针对其的ada的其他研究治疗，阳性是根据在该药物的先前研究中建立的标准方法确定的。[4325]ada状态与安全性、疗效、pk和生物标志物终点之间的关系可以通过描述性统计进行分析和报告。[4326]f.生物标志物分析[4327]进行探索性生物标志物分析以了解这些生物标志物与对研究药物的应答的关联，同时考虑疗效、安全性、pk、免疫原性和其他生物标志物终点。[4328]g.中期分析[4329]中期分析在研究期间进行，最早的中期分析发生在至少一个实验臂已完成初步期的入组并且患者已完成其手术后pcr评定时。若主办方认为适合，可进行进一步的中期分析。基于实验臂与对照臂相比的临床活动性的中期分析，后验概率可用于指导进一步入组。如果中期分析表明实验臂的活动性高于对照臂，则对于每个mibc队列，实验臂可进一步入组25名额外患者(扩展期)。做出扩展和结束该1b期试验的最终决定，该最终决定考虑整体益处-风险平衡和数据的整体性，包括到事件的时间终点和安全数据，以及新出现的外部信息。[4330]实施例20.一项关于评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗单抗组合在患有转移性尿路上皮癌(muc)的患者中的疗效和安全性的ib/ii期、开放标签、多中心、随机伞式研究[4331]wo39613是一项ib/ii期、开放标签、多中心、随机伞式研究，评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合在已经在含铂方案期间或之后进展的患有局部晚期或转移性uc的患者中的疗效和安全性。该研究的设计具有灵活性，以在新疗法可用时开放新的治疗臂，关闭表现出最小临床活动性或不可接受的毒性的现有治疗臂，或调整患者群体(例如，关于先前抗癌治疗或生物标志物状态)。最初将符合条件的患者分配到几个治疗臂中的一个(参见图25)。在第1阶段期间经历临床益处丧失或不可接受的毒性的患者可能符合在第2阶段继续使用不同治疗方案治疗的条件(参见图25)。[4332]a.第1级[4333]在第1阶段期间，将患者随机分配到对照臂(阿特珠单抗[atezo])或由阿特珠单抗与替瑞利尤单抗组合组成的实验臂(atezo tira))(参见图25和表76)。[4334]表76.第1阶段治疗方案[4335][4336]atezo＝阿特珠单抗；tira＝替瑞利尤单抗。a主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。因此，所有实验臂可能不会同时开放入组。[4337]b如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期将大约25名的额外患者纳入该臂中。c随机化比率取决于开放随机化的实验臂的数量(例如，如果添加了一个臂或暂停随机化到一个臂以等待初步期的结果分析)，并规定被划拨到对照臂组的可能性不超过35％。[4338]表77.研究药品的靶标和建议的作用机制分类[4339][4340][4341]pd-l1＝程序性死亡配体1；tigit＝具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体。[4342]实验臂的入组分两期进行：初步期和扩展期。在初步期，大约有15名患者入组。如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期可将大约25名的额外患者纳入该臂中。[4343]主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。具有不足的临床活动性或不可接受的毒性的实验臂不扩展。可以纳入额外患者以确保治疗臂之间在人口统计学和基线特征方面的平衡，包括潜在的预测性生物标志物，以便进行进一步的亚组分析。通过修订方案，可以在研究期间添加新的实验臂。[4344]将患者随机分配到治疗臂，其中第2阶段治疗臂除外。随机化比率还取决于可用的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的入组以等待初步期的结果分析)，其中规定划拨到对照臂的可能性不超过35％。随机化考虑了特定于臂的排除标准。如果患者满足为该臂概述的任何排除标准(参见下文)，则他们不符合特定臂的条件。[4345]阿特珠单抗对照臂和实验臂中的患者经治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。由于在用癌症免疫疗法(cit)(诸如阿特珠单抗)的t细胞应答(称为假性进展)的环境中，免疫细胞浸润可能导致肿瘤负荷的初始增加，因此根据实体瘤疗效评估标准1.1版(recistv1.1)的影像学进展可能不指示真正的疾病进展。在不存在不可接受的毒性的情况下，在接受用cit药物治疗期间满足根据recistv1.1的疾病进展标准的患者如果满足以下所有标准，则允许继续研究治疗：[4346]·临床益处的证据，如由研究人员在审查所有可用数据后所确定。[4347]·不存在指示明确的疾病进展的症状和体征(包括实验室值诸如新的或恶化的高钙血症)。[4348]·不存在可归因于疾病进展的ecogps下降。[4349]·在方案允许的医学干预措施无法解决的关键解剖部位(例如软脑膜疾病)无肿瘤进展。[4350]b.第2级[4351]在第1阶段期间，经历丧失临床益处(如由研究人员所确定)或不可接受的毒性的患者可能符合在第2阶段接受不同治疗组合的条件(参见图25)，前提是他们满足合格标准。符合进行超过一个治疗臂条件的第2阶段患者由研究人员分配一个治疗臂。[4352]第2阶段治疗必须在患者已经历临床益处丧失或不可接受的毒性后3个月内开始并持续，直到如由研究人员所确定的临床益处丧失或不可接受的毒性。建议患者尽快开始第2阶段治疗。[4353]若适合，主办方可基于对安全性数据、初步疗效数据和支持性信息(例如，生物标志物研究数据)的审查决定保持或终止第2阶段治疗臂的入组。[4354]c.研究设计的基本原理[4355]患者群体和阿特珠单抗对照臂的基本原理[4356]该研究纳入了在含铂方案期间或之后出现进展的患有局部晚期或转移性uc的患者。[4357]阿特珠单抗被批准用于治疗在含铂方案期间或之后出现进展的患者的uc、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌和黑色素瘤.基于来自正在进行的ii期研究go29293(imvigor210)的队列2的数据，批准对在先前含铂方案后进展的uc患者进行二线治疗，该二线治疗随后基于来自imvigor210和iii期研究go29294(imvigor211)两者的结果，在欧洲获得了用于相同适应症的完全批准。在imvigor210队列2中，截至2017年7月12日，已有310名患者入组，且观察到orr为16％(95％ci：13，21)，其中完全缓解(cr)率为7％，且中位缓解持续时间(dor)为24.8个月(95％ci：13.8，30.4)。安全性评估发现，8％的患者出现导致治疗退出的不良事件，且16％的患者出现与治疗相关的3级或4级不良事件，其中最常见的事件为疲劳、腹泻和瘙痒。12％的患者发生免疫介导事件，其中7％的患者出现3级或4级免疫介导事件(3级或4级皮疹[1％]、alt升高[2％]、血胆红素升高[2％]和横纹肌溶解[1％])。在imvigor211中，截至2017年3月13日，在意向治疗(itt)群体中观察到中位os为8.6个月，orr为13.4％(10.5，16.9)，且中位dor为21.7个月。[4358]尽管单药检查点抑制有应用前景，但只有相对较小比例的患者会受益，这突出了免疫疗法组合的必要性。本研究中的多个联合合作伙伴预期通过多种机制刺激免疫系统，旨在将阿特珠单抗的益处扩展到更大的无法手术的局部晚期和转移性uc群体。[4359]第2阶段的基本原理[4360]免疫疗法的出现为muc提供了30年来的第一次真正的进步。尽管取得了这一进步，但仍需要做更多的工作才能将益处扩大到更大比例的患者。推进免疫疗法能力的关键是更好地了解潜在的肿瘤免疫环境以及治疗顺序将如何影响应答。[4361]本研究的第2阶段部分允许一些患者在疾病进展后继续进行后续的cit组合，以推进对cit方案无应答或在该方案期间进展的患者的免疫逃逸机制的科学了解。患者入组第2阶段的关键是他们能否进行活检以评估免疫环境以及在第1阶段治疗期间可能发生的任何变化。参与第2阶段使患者和提供者能够获得具有持久应答和改善的毒性特征的治疗方案，这些方案无法通过传统化学疗法获得。第2阶段治疗将排除用其他可能更标准的选项治疗；因此，患者将在第2阶段同意过程中被告知，入组第2阶段，他们将放弃可能具有生存益处的治疗。[4362]第2阶段atezo ev臂和atezo sg臂的基本原理[4363]在临床益处丧失后，患者可能有机会接受使用atezo ev或atezo sg的2期治疗。[4364]选择atezo ev的组合用于第2阶段，因为在已接受先前cpi治疗的接受单药维汀-恩弗妥单抗的患者中记录了强烈的治疗应答。具体而言，在维汀-恩弗妥单抗的i期试验中，以推荐的ii期维汀-恩弗妥单抗剂量治疗的患有转移性膀癌胱的17名患者中有8人(47％；95％ci：23，72.2)获得了pr(petrylak等人，jclinoncol，35(15suppl)：106，2017)。这些发现表明，维汀-恩弗妥单抗可能会在后cpi领域提供益处。在维汀-恩弗妥单抗中添加阿特珠单抗有可能改善缓解的持续时间。此外，微管破坏疗法有可能诱导免疫原性细胞死亡并启动抗肿瘤免疫应答。[4365]选择atezo sg的组合用于第2阶段，因为在铂类疗法和检查点抑制剂疗法期间已进展的接受单药戈维替康-沙西妥珠单抗的患有muc的患者中观察到强烈的治疗应答。具体而言，在ii期trophy-u-01研究中，戈维替康-沙西妥珠单抗在35名患者中的orr为29％，包括在患有肝转移的患者中的orr为25.0％(agawa等人，jclinoncol，37(7suppl)：3199-3212，2019)。这些发现表明戈维替康-沙西妥珠单抗可能会在后cpi领域提供益处。在化学疗法和免疫疗法后出现进展的患者中，阿特珠单抗与戈维替康-沙西妥珠单抗的组合可以提供协同作用，使阿特珠单抗能够增强源自由戈维替康-沙西妥珠单抗的抗肿瘤活性介导的炎症的抗肿瘤免疫应答应。[4366]在初始影像学进展后仍进行基于免疫疗法的治疗的基本原理[4367]在免疫治疗剂的研究中，cr、部分缓解(pr)和疾病稳定均显示在肿瘤负荷明显增加的影像学证据之后发生。在t细胞应答的情况下由免疫细胞浸润引起的肿瘤负荷的这一初始增加称为假性进展(halesetal.，annoncol，21：1944-1951，2010)。[4368]在研究pcd4989g中，在几种肿瘤类型中观察到肿瘤生长之后的应答的证据。此外，在一些有影像学进展证据的有应答患者中，新病灶或现有病灶中新生长区域的活检显示免疫细胞但没有存活的癌细胞。由于假性进展后可能出现应答，该研究允许随机划拨到基于免疫疗法的治疗组的患者在根据recistv1.1的明显影像学进展后继续联合治疗，前提是益处-风险比被判断为受到研究人员的青睐。由于如由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失，患者应终止。[4369]下表78和79中概述了研究的具体目标和相对应的终点。[4370]表78.第1阶段的目标和对应的终点[4371][4372][4373][4374]ada＝抗药抗体；cr＝完全缓解；dor＝缓解持续时间；irecist＝免疫recist；ncictcaev4.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；pr＝部分缓解；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版。[4375]表79.第2阶段的目标和对应的终点[4376][4377][4378]ada＝抗药抗体；cr＝完全缓解；dor＝缓解持续时间；irecist＝免疫recist；ncictcaev4.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；pr＝部分缓解；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版。[4379]d.评定和监测[4380]在整个研究过程中密切监测所有患者的不良事件，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版(ncictcaev4.0)对不良事件进行分级。患者在前54周内每9周(在第1周期的第1天开始)进行肿瘤评定，然后每12周进行肿瘤评定。由研究人员使用recistv1.1评定的应答(eisenhauer等人，eurjcancer，45：228-247，2009)。如果在实验臂中证明了临床活动性，则主办方可能要求提交该臂的肿瘤评定扫描以供独立读取机构进行评估。[4381]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以提交存档肿瘤组织。肿瘤组织也从因不可接受的毒性或临床益处丧失而终止第1阶段的患者收集，如由研究人员所确定(如果研究人员认为临床上可行)。这些样品以及在研究期间收集的血液样品用于生物标志物研究。[4382]为了表征阿特珠单抗和其他治疗剂的药代动力学(pk)特性和/或免疫原性，在研究治疗施用之前和期间的不同时间点获得血液样品。[4383]e.研究结束和研究时长[4384]该研究的结束定义为当两个阶段中的最后一名患者完成最后一次访视之日，包括通过电话或在访视站点进行的生存期随访。[4385]研究的总长度(从第一名患者的筛选到研究的结束)将在大约3至5年。[4386]实施例21.wo39613muc研究的材料和方法[4387]a.第1阶段的入选标准[4388]患者必须满足下文概述的所有标准以取得进入第1阶段的资格。[4389]·签署知情同意书时年龄为≥18岁。[4390]·预期寿命≥3个月，如由研究人员所确定。[4391]·组织学记录的局部晚期(t4b，任何n；或任何t，n2-n3)或转移性uc(m1，iv期)(也称为tcc或泌尿道尿路上皮细胞癌；包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道)。具有混合组织学的患者需要具有显性的移行细胞模式。局部晚期膀胱癌必须基于盆腔侧壁或邻近内脏受累(临床t4b期)或巨块状淋巴结转移(n2-n3)而无法手术。[4392]·代表性的肿瘤标本的可用性，该标本适用于通过中心测试确定pd-l1和/或其他生物标志物状态。从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。[4393]石蜡块中的代表性福尔马林石蜡包埋(ffpe)肿瘤标本(优选)或至少16张含有未染色、新切割的连续切片的载玻片必须连同相关病理报告一起提交。如果只有10至15张载玻片可用，则患者可能仍符合该研究的条件。基于总的和活的肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好的质量。[4394]细针抽吸、刷洗、胸腔积液细胞沉淀、骨转移灶和灌洗样品是不可接受的。对于芯针活检标本，至少应提交三个芯进行评估。可用芯小于三个的患者可能仍然符合条件。turbt标本必须含有膀胱肿瘤的肌层侵袭性成分(即t2或更大)，经当地病理学检查证实。如果turbt标本不包含肌层侵袭性成分，则在随机化之前需要在膀胱切除术/肾输尿管切除术或转移扩散时获得的标本(即来自转移性病灶的样品)。[4395]·在不能手术、局部晚期或转移性uc或疾病复发的情况下，使用不超过一种含铂方案(例如，gc、mvac、carbogem)治疗期间或之后的疾病进展。方案定义为患者接受至少两个周期的含铂方案。接受先前辅助/新辅助化学疗法并在用含铂辅助/新辅助方案治疗后12个月内进展的患者视为二线患者。患者可能已经接受超过两种针对其晚期或转移性uc的先前治疗方案(包括所需的铂类方案)。患者必须在所有先前的治疗方案期间或之后证明疾病进展。放化疗后疾病进展的患者必须证明在先前放射疗法port之外的进展。[4396]b.第1阶段和第2阶段的入选标准[4397]患者必须满足下文概述的所有标准以取得进入第1阶段和第2阶段的资格。[4398]·根据研究人员的判断，依从研究方案的能力。[4399]·ecogps为0或1。[4400]·根据recistv1.1的可测量疾病(至少一个靶病灶)。只有在放射后该部位明确记录了疾病进展时，才能将先前辐射过的病灶视为可测量的疾病。[4401]·足够的血液学和终末器官功能，定义为以下实验室测试结果，该结果在研究治疗启动前14天内获得：[4402]-无粒细胞集落刺激因子(g-csf)支持下，anc≥1.5×109/l(1500/μl)。[4403]-wbc计数≥2.5×109/l(2500/μl)。[4404]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(500/μl)。[4405]-无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(100,000/μl)。[4406]-血红蛋白≥90g/l(9.0g/dl)。[4407]患者可能需要输血；但是，在进行针对合格性的筛选实验室测试的2周内不允许输血。[4408]患有具有低促红细胞生成素生成的孤立肾或慢性肾病的患者可以使用促红细胞生成素刺激剂。[4409]-ast、alt和碱性磷酸酶(alp)≤2.5×正常值上限(uln)，但以下情况除外：[4410]记录有肝转移的患者：ast和/或alt≤5×uln[4411]记录有肝或骨转移的患者：alp≤5×uln。[4412]-胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[4413]患有已知吉尔伯特病的患者：胆红素水平≤3×uln。[4414]-白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)。[4415]-肌酐清除率≥30ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)。[4416]-对于未接受治疗性抗凝的患者：[4417]ptt或aptt≤1.5×uln[4418]pt或inr≤1.5×uln。[4419]·对于接受治疗性抗凝治疗的患者：在研究治疗启动前14天内使用稳定的抗凝剂方案。[4420]·筛选时hiv测试呈阴性。除非当地法规不允许，否则没有先前hiv测试结果呈阳性的患者将在筛选时接受hiv测试。[4421]·筛选时总乙型肝炎核心抗体(hbcab)测试呈阴性，或筛选时总hbcab测试呈阳性，之后定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml。仅对总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[4422]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性。仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[4423]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子。[4424]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子。[4425]c.第2阶段的入选标准[4426]患者必须满足所有以下标准以取得进入第2阶段的资格：[4427]·阿特珠单抗对照臂中的患者：在接受对照治疗时在研究人员确定丧失临床获益后3个月内开始第2阶段治疗的能力。[4428]·第1阶段期间实验臂中的患者：在接受第1阶段治疗时经历如研究人员确定的与阿特珠单抗无关的不可接受的毒性或临床益处丧失后3个月内开始第2阶段治疗的能力。[4429]·来自在第1阶段终止时进行的活检的肿瘤标本的可用性。[4430]d.排除标准[4431]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段和第2阶段期间入组之外。排除标准中的事件等级基于ncictcaev4.0。[4432]第1阶段的排除标准[4433]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段之外：[4434]·使用t细胞共刺激疗法或cpi的先前治疗，包括抗ctla-4、抗pd-1和抗pd-l1治疗性抗体。[4435]·使用任何方案指定的研究治疗的先前治疗，包括用聚(二磷酸腺苷[adp]-核糖)聚合酶(parp)抑制剂、nectin-4靶向剂、信号调节蛋白α靶向剂、tigit靶向剂、trop-2靶向剂、fap定向疗法、4-1bb(cd137)定向疗法或拓扑异构酶1抑制剂。[4436]·在研究治疗启动前28天内用研究性疗法治疗。[4437]·在研究治疗启动前3周内进行的任何已批准的抗癌疗法，包括化学疗法或激素疗法；允许以下例外：[4438]-对骨转移或软组织病灶姑息性放射疗法应在基线成像前＞疗14天完成。[4439]-激素替代疗法或口服避孕药[4440]·仅符合对照臂的条件[4441]第1阶段和第2阶段的排除标准[4442]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段和第2阶段：[4443]·先前异基因干细胞或实体器官移植。[4444]·在研究治疗启动前4周内或5个药物半衰期(以较长者为准)内，用全身性免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和白介素2)治疗。[4445]·在研究治疗启动前的2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α剂)治疗，或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制剂用药，但以下情况除外：[4446]接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件。[4447]接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件。[4448]·在研究治疗启动之前的4周内用减毒活疫苗治疗，或者预期在使用阿特珠单抗治疗期间或在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内需要此类疫苗。[4449]·需要反复进行引流程序(每个月一次或更频繁)的不受控制的胸膜积液或腹水。允许使用留置导管(例如)。[4450]·不受控制的肿瘤相关疼痛。需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。适合姑息性放疗后的症状性病灶(例如，骨转移或引起神经碰触的转移)应在入组前进行治疗。患者应当已从放射治疗的影响中恢复。不要求最短恢复期。在进一步增长的情况下可能导致功能缺陷或顽固性疼痛的无症状性转移性病灶(例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移)，应考虑(如果合适)在入组前进行局部区域性疗法。[4451]·不受控制或有症状的高钙血症(离子化钙＞1.5mmol/l，钙＞12mg/dl，或校正钙＞uln)。[4452]·有症状的、未经治疗的或活动性进展的cns转移。具有经治疗的cns病灶的无症状患者符合条件，前提是满足以下所有标准：[4453]-根据recistv1.1确定的可测量疾病必须存在于cns之外。[4454]-患者无颅内出血或脊髓出血史。[4455]-患者在研究治疗启动前的7天内未进行立体定向放射疗法，在研究治疗启动前的14天内未进行全脑放射疗法，或在研究治疗启动前的28天内未进行神经外科切除术。[4456]-患者没有对于作为cns疾病疗法的皮质类固醇的持续需求。允许使用稳定剂量的抗惊厥疗法。[4457]·软脑膜疾病的病史。[4458]·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：[4459]有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。患有1型糖尿病且正在接受稳定的胰岛素方案的患者符合该研究的条件。如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，银屑病关节炎患者除外)的患者符合本研究的资格：[4460]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积。[4461]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。[4462]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化。[4463]·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或在胸部计算机断层扫描(ct)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据。允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[4464]·筛选前2年内有除uc以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年总生存[os]率＞90％)的恶性肿瘤除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或i期子宫癌。以治愈为目的进行治疗且无psa复发的患有局限性前列腺癌(定义为≤pt2c期，gleason得分≤7，且在前列腺癌诊断时的前列腺特异性抗原(psa)≤20ng/ml)的患者符合条件。初治且正在进行主动监督的患有先存低危前列腺癌(定义为ct1/t2a期，gleason得分≤6，且psa≤10ng/ml)的患者符合条件。[4465]·活动性肺结核(tb)(即，有tb的体征和症状)。[4466]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症或研究人员认为可能影响患者安全的任何活动性感染而住院。[4467]·在研究治疗启动前2周内用治疗性口服或iv抗生素治疗。[4468]接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。[4469]·显著的心血管疾病，诸如纽约心脏协会心脏病(iii级或更高级别)、在随机化前3个月内发生过心肌梗塞或脑血管意外、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。[4470]·不受控制的高血压(定义为收缩压＞140mmhg和/或舒张压＞95mmhg)。允许进行抗高血压治疗以实现这些参数。[4471]·研究治疗启动开始前28天内发生≥3级出血或出血事件。[4472]·在研究治疗启动前4周内进行过除用于诊断外的大手术或预计在研究期间需要进行大手术。放置中心静脉通路导管(例如，端口或类似导管)不视为大手术，因此是允许的。[4473]·来自先前抗癌疗法的不良事件尚未改善至≤1或更好，但任何等级的脱发或≤2级的周围神经病的情况除外。[4474]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁止使用研究药物，可能影响对结果的解释，损害患者参与研究的能力或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症。[4475]·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度过敏反应史。[4476]·已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或重组人抗体有过敏反应。[4477]·已知对任何研究药物或其赋形剂(包括组氨酸、海藻糖二水合物和聚山梨醇酯20)不耐受或过敏。[4478]·已知对预防性用药所需的任何药物(对乙酰氨基酚、雷尼替丁、苯海拉明和甲基强的松龙)不耐受。[4479]·进入第2阶段的患者：在第1阶段期间无法耐受阿特珠单抗。[4480]·妊娠或哺乳，或打算在研究期间妊娠。有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[4481]·进入第2阶段的患者：在同意时，免疫疗法相关不良事件尚未消退至1级或更好或基线，但以下情况例外：具有使用补充疗法得到充分管理的持续内分泌事件的患者符合条件。[4482]在第1阶段期间，atezo tira臂的附加排除标准[4483]在第1阶段期间，将满足以下任何标准的患者被排除在atezo tira臂之外：[4484]·筛选时活动性ebv感染和已知或疑似慢性活动性ebv感染。将筛选时ebv病毒衣壳抗原igm测试呈阳性的患者排除在该臂之外。根据临床指征进行ebv聚合酶链反应(pcr)测试，以筛选活动性感染或疑似慢性活动性感染。将ebvpcr测试呈阳性的患者排除在该臂之外。[4485]e.允许的疗法[4486]允许患者在研究期间使用以下疗法：[4487]·口服避孕药[4488]·激素替代疗法[4489]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或稳定剂量的低分子量肝素)[4490]·根据机构标准施用预防性抗生素或抗病毒治疗[4491]·灭活流感疫苗[4492]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[4493]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[4494]·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[4495]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[4496]·使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的激素疗法用于前列腺癌[4497]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[4498]治疗2个周期后，姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间可继续用阿特珠单抗治疗。[4499]·如下文概述的局部疗法(例如，手术、立体定向放射外科、放射疗法、射频消融)：[4500]在获得医学监察员批准后，经历需要局部疗法以控制三个或更少病灶的混合应答的患者仍符合继续研究治疗的条件。接受针对靶病灶的局部疗法的患者对于影像学应答不再是可评估的，但对于进展仍是可评估的。[4501]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗输注施用。[4502]出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[4503]d.阿特珠单抗臂的材料和方法[4504]阿特珠单抗以每3周(q3w)1200mg的固定剂量施用(在每个21天周期的第1天，1200mg)(表80)，这是批准的剂量(u.s.packageinsert；smpc)。在1至20mg/kgq3w的剂量范围内观察到抗肿瘤活性。在研究pcd4989g中，未达到阿特珠单抗的最大耐受剂量，并且未在任何剂量下观察到剂量限制性毒性。1200mgq3w的固定剂量(等效于15mg/kgq3w的平均基于体重的剂量)是基于两项非临床研究(deng等人，mabs，8：593-603，2016)和可用的临床药代动力学、疗效和安全性数据来选择的。[4505]阿特珠单抗对照臂中的患者接受治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。治疗必须在不迟于治疗分配后7天启动。患者在第3周期后接受手术；第4周期中的治疗应在手术后4至6周重新启动。[4506]表80.阿特珠单抗臂的治疗方案[4507]周期长度剂量、途径和方案21天在每个周期的第1天，阿特珠单抗1200mgiv[4508]阿特珠单抗的施用将在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[4509]根据表81中概述的说明施用阿特珠单抗输液。[4510]表81.第一次和后续阿特珠单抗输液的施用[4511][4512][4513]f.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的材料和方法[4514]阿特珠单抗如上所述施用(参见表81)。[4515]替瑞利尤单抗以600mgivq3w的固定剂量施用(在每个21天周期的第1天，600mg)。600mgivq3w的固定剂量是基于来自组合的ia期/ib期研究go30103的可用临床pk、疗效和安全性数据选择的，该研究使用单药替瑞利尤单抗或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合。在使用替瑞利尤单抗作为单药的研究的ia期部分中，未达到mtd，并且在剂量递增中未观察到dlt。截至临床截止日期，针对替瑞利尤单抗的抗药物抗体(ada)在所有剂量水平的ia期或ib期部分都很少见。在替瑞利尤单抗剂量以400mg开始时，在研究的ia期部分中的患者中观察到延长的疾病稳定在研究的使用替瑞利尤单抗加阿特珠单抗的ib期部分中，未达到mtd。在替瑞利尤单抗与1200mg阿特珠单抗组合时，跨以30mg开始到多达600mg范围的剂量观察到抗肿瘤活性，如通过影像学部分缓解所测量。[4516]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂中的患者接受如表82中概述的治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。患者在第3周期后接受手术；第4周期中的治疗在手术后4至6周重新启动。[4517]表82.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的治疗方案[4518][4519][4520]替瑞利尤单抗在每个21天周期的第1天通过iv输液以600mg的固定剂量施用，具有输液后观察期，如表83中所述。替瑞利尤单抗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[4521]表83.第一次和后续替瑞利尤单抗输液的施用[4522][4523]wo39613muc研究的安全性评定如实例18所述进行。[4524]实施例22.wo39613muc研究的统计考虑和分析计划[4525]wo39613研究分析是基于通过研究终止收集的患者数据。如果没有另外指定，则疗效分析基于疗效可评估群体，定义为所有患者在他们的分配的治疗方案中接受每种药物的至少一个剂量，并且安全性分析基于安全性可评估群体，定义为所有接受任何量的研究治疗的患者。[4526]分析结果按患者实际接受的治疗以及按(如果适用)阶段(第1阶段或第2阶段)进行汇总。按样品体量对数据进行描述和汇总。通过使用均值、标准偏差、中位数以及最小和最大值汇总连续变量。通过使用计数和百分比来汇总分类变量。如果样品体量较小，则使用列表代替表格。[4527]a.样品体量的确定[4528]该wo39613研究并非旨在为假设测试做出明确的功效和i类错误考虑。相反，该研究旨在获得当基于免疫疗法的治疗组合向患有局部晚期或转移性uc的在含铂方案期间或之后有进展的患者时，这些治疗组合的初步疗效、安全性和pk数据。在研究期间，将大约160至385名患者随机划拨到对照臂和实验臂。[4529]b.疗效分析[4530]主要功效终点[4531]主要疗效终点为第1阶段期间的客观缓解率(orr)，如由研究人员根据recistv1.1所确定并在上文定义(见表78)。将缺失或无应答评定的患者归类为无应答者。[4532]计算每个臂的orr(定义为具有cr或pr的患者的比例)，以及90％ci(clopper-pearson精确方法)。还计算实验臂与对照臂之间的orr差异，以及90％ci。ci是通过精确方法或wald方法估计的，取决于样品体量。[4533]次要功效终点[4534]次要疗效终点为无进展生存期(pfs)、os、特定时间点(例如，12个月)的os、dor和第1阶段期间的疾病控制，如上文所定义(见表78)。pfs、dor和疾病控制由研究人员根据recistv1.1确定。[4535]dor源自具有cr或pr的疗效可评估的患者。[4536]对于在研究阶段不曾记录疾病进展或死亡的患者，在最后一次肿瘤评定当天删失pfs和dor。在os分析时仍然存活的患者在已知他们存活的最后日期删失。[4537]kaplan-meier方法用于估计pfs、os和dor的中位数，且通过使用brookmeyer和crowley方法构建90％ci。还通过使用kaplan-meier方法估计特定时间点的os率，且基于针对方差的greenwood估计来计算90％ci。[4538]计算每个治疗臂的疾病控制率(定义为疾病稳定≥18周、pr或cr的患者比例)，且通过使用clopper-pearson精确方法估计90％ci。[4539]探索性疗效终点[4540]探索性疗效终点为如由研究人员根据irecist确定的第1阶段期间的orr、pfs、dor和疾病控制；以及如由研究人员根据recistv1.1和irecist确定的第2阶段期间的客观缓解、pfs、dor和疾病控制。orr、pfs、dor和疾病控制通过使用如上所述的相同方法进行分析。dor源自具有cr或pr的疗效可评估的患者。[4541]c.中期分析[4542]中期分析在研究期间进行，最早的中期分析发生在第1阶段中至少一个实验臂已完成初步期的入组并且患者已随访至少9周时。若认为适合，可进行进一步的中期分析。基于实验臂与对照臂相比的临床活动性的中期分析，后验概率可用于指导进一步入组。如果中期分析表明实验臂的活动性高于对照臂，则实验臂可进一步入组25名额外患者(扩展期)。将会做出关于扩展和结束这一1b期试验的最终决定，该最终决定考虑整体益处-风险平衡和数据的整体性，包括到事件的时间终点和安全数据，以及新出现的外部信息。[4543]在大约15名患者被纳入第2阶段治疗臂并随访最少9周后，还执行了中期分析。如果在阶段2治疗臂中未观察到临床活动性，则停止该臂的进一步入组。[4544]d.其他分析[4545]如实例19所述，进行安全性分析、药代动力学分析、免疫原性分析和生物标志物分析。[4546]实施例23.一项关于评估基于免疫疗法的治疗组合在患有局部晚期或转移性食管癌的患者中的疗效和安全性的ib/ii期、开放标签、多中心、随机、伞式研究。[4547]a.研究设计概述[4548]yo39609是一项ib/ii期、开放标签、多中心、随机、伞式研究，评估基于免疫疗法的治疗组合在患有食管癌的患者中的疗效、安全性和药代动力学。该研究旨在获得基于免疫疗法的治疗组合在向患有食管癌的患者施用时的初步疗效、安全性和pk数据。该研究的设计还具有灵活性，以在新疗法可用时开放新的治疗臂，关闭表现出最小临床活动性或不可接受的毒性的现有治疗臂，或调整患者群体(例如，关于先前抗癌治疗或生物标志物状态)。[4549]本研究纳入不曾接受针对其疾病的先前全身性治疗的患有食管癌的患者。将符合条件的患者随机分配到三个治疗臂中的一个。对照臂中的在第1阶段期间经历疾病进展或不可接受的毒性的患者可能符合在第2阶段继续用不同治疗方案治疗的条件。[4550]第1阶段治疗[4551]在第1阶段期间，将患有食管癌的患者随机分配至化学疗法队列臂(顺铂 5-fu)或两个实验臂中的一者：阿特珠单抗与替瑞利尤单抗和化学疗法(atezo 替瑞利尤单抗 顺铂 5-fu)组合或阿特珠单抗与化学疗法(atezo 顺铂 5-fu)组合。表84提供了第1阶段治疗方案的细节。[4552]表84.第1阶段治疗方案[4553][4554]1l＝一线；5-fu＝5-氟尿嘧啶；atezo＝阿特珠单抗；tira＝替瑞利尤单抗。a随机化比率取决于开放入组的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的入组以等待初步期的结果分析)，其中规定不超过35％的患者在给定时间随机划拨到对照臂。可以改变随机化比率以增加已证明有临床活动性前景的实验组的入组人数。b主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。具有最小临床活动性或不可接受的毒性的实验臂不进行扩展。c如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，[4555]则在扩展阶段将大约25名额外的患者纳入该臂。[4556]下表85中概述了研究第1阶段的具体目标和对应的终点。[4557]表85.第1阶段的目标和对应的终点[4558][4559][4560][4561][4562]ada＝抗药抗体；dor＝缓解持续时间；ic＝免疫细胞；ihc＝免疫组化；irecist＝改进的recistv1.1，用于基于免疫的治疗剂；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版；tc＝肿瘤细胞；tigit＝具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体。[4563]备注：研究人员使用recistv1.1评估单个时间点的总体应答。[4564]两个实验臂的入组分两期进行：初步期之后是扩展期。[4565]在第1阶段期间入组大约100至165名患者。在初步期，多达大约40名患者入组两个实验臂，以确保有足够数量的具有高tigit和pd-l1表达的患者，以促进评估该亚群中的益处和风险。如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期可将大约25名的额外患者纳入该臂中。主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。[4566]具有最小临床活动性或不可接受的毒性的实验臂不会进行扩展。通过修订方案，可以在研究期间添加新的实验臂。[4567]在第1阶段将患者随机分配到治疗臂，且随机化比率取决于可用的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的入组以等待初步期的结果分析)，其中规定划拨到对照臂的可能性不超过35％。可以改变随机化比率以增加已证明有临床活动性前景的实验组的入组人数。随机化考虑了特定于臂的排除标准。如果患者满足为该臂概述的任何排除标准，则他们不符合加入特定臂的条件。[4568]对照臂中的患者经治疗，直到出现不可接受的毒性或根据recistv1.1的疾病进展。实验臂中的患者经治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。由于在用癌症免疫疗法(cit)(诸如阿特珠单抗)的t细胞应答(称为假性进展)的环境中，免疫细胞浸润可能导致肿瘤负荷的初始增加，因此根据recistv1.1的影像学进展可能不指示真正的疾病进展。在不存在不可接受的毒性的情况下，在接受用cit药物治疗期间满足根据recistv1.1的疾病进展标准的患者如果满足以下所有标准，则允许继续研究治疗：[4569]-临床益处的证据，如由研究人员在审查所有可用数据后所确定。[4570]-不存在指示明确的疾病进展的症状和体征(包括实验室值诸如新的或恶化的高钙血症)。[4571]-不存在可归因于疾病进展的ecog体能状态下降。[4572]-在方案允许的医学干预措施无法解决的关键解剖部位(例如，软脑膜疾病)无肿瘤进展。[4573]-患者的书面同意书，以承认推迟其他治疗选项以支持在初始疾病进展时继续进行研究治疗。[4574]第2阶段治疗[4575]经历根据recistv1.1的疾病进展的对照臂中的患者可以选择在第2阶段期间接受不同的治疗组合，前提是他们满足合格标准且第2阶段臂开放入组。第2阶段治疗方案为阿特珠单抗加替瑞利尤单抗。[4576]在获得医学监察员批准后，对照臂中经历不可接受的毒性的患者可能符合进行第2阶段治疗的条件。第2阶段治疗必须在患者已经历根据recistv1.1的疾病进展或第1阶段出现不可接受的毒性后3个月内开始并持续，直到如由研究人员确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。[4577]下表86中概述了研究第2阶段的具体目标和对应的终点。[4578]表86.第2阶段的目标和对应的终点[4579][4580][4581][4582]ada＝抗药抗体；dor＝缓解持续时间；irecist＝改进的recistv1.1，用于基于免疫的治疗剂；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版。[4583]备注：研究人员使用recistv1.1评估单个时间点的总体应答。[4584]第2阶段治疗必须在患者已经历根据recistv1.1的疾病进展或第1阶段出现不可接受的毒性后3个月内开始并持续，直到如由研究人员确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。但是，建议患者尽快开始第2阶段治疗。[4585]若适合，主办方还可基于对安全性数据、初步疗效数据和支持性信息(例如，生物标志物研究数据)的审查决定终止第2阶段治疗臂的入组。[4586]b.研究结束和研究时长[4587]该研究的结束定义为当最后一名患者完成最后一次访视之日，包括通过电话或在访视站点进行的生存期随访。[4588]研究的总长度(从第一名患者的筛选到研究的结束)将在大约3至6年。[4589]c.研究设计和患者群体的基本原理[4590]该研究旨在通过鉴定早期信号并建立患有食管癌的患者的概念验证临床数据来加速癌症免疫疗法(cit)组合的开发。[4591]cit取得了非凡的成功，在多种晚期恶性肿瘤中观察到显著的生存益处。目前，普遍的cit方法是通过鉴定和靶向t细胞共抑制性表面受体诸如ctla-4和pd-l1/pd-1来规避免疫逃逸机制并且重振抗肿瘤应答。尽管这些靶点已为各种癌症适应症带来了显著的临床治疗成功，但正在进行的研究指示了产生持续的抗肿瘤免疫应答所必需的一系列逐步事件(chenandmellman，immunity，39：1-10，2013)。每个事件对于有效应答都至关重要，并且每个事件也容易受到若干肿瘤免疫逃逸机制的影响。因此，需要鉴定并规避涉及肿瘤免疫逃逸的各种因素对于传播抗肿瘤免疫应答和推进cit领域至关重要，最有可能通过组合方案实现。[4592]食管癌是一种医疗需求高度未满足的疾病，转移性食管癌的5年生存率为5％，而局部晚期疾病率为24％。患有晚期或转移性食管癌的患者的治疗选项择有限，预后差，总体生存益处最小。因此，对于这一患者群体，持续需要更有效和耐受性更好的治疗。[4593]实施例24.yo39609研究的材料和方法[4594]在yo39609研究期间，将大约100至165名在此环境中不曾接受全身性疗法的患有食管癌的患者随机分配到对照臂和实验臂。[4595]k.第1阶段的入选标准[4596]患者必须满足下文概述的所有以下标准以取得进入第1阶段的资格。[4597]·签署知情同意书时年龄为≥18岁。[4598]·ecog体能状态为0或1。[4599]·在局部晚期或转移性疾病中经组织学或细胞学确认的食管鳞状细胞癌或腺癌诊断。[4600]-转移性食管癌的明确诊断是通过在临床和影像学数据的背景下评估组织病理学数据做出的。[4601]·没有针对食管癌的先前全身性治疗，但以下情况除外：[4602]-对于在局部晚期接受化学疗法的患者：从化学疗法最后一次给药起6个月后发生转移。[4603]·对于患有腺癌的患者：在初始诊断出疾病时，先前收集和评定的肿瘤组织中不存在her2表达，如ish阴性所示。[4604]-her2阴性状态基于ish非扩增(her2与cep17的比率＜2.0或单探针平均her2基因拷贝数＜4个信号/细胞)确定为ihc0或ihc1 (如果超过一个测试结果可用并且并非所有结果都符合入选标准定义，则应与医学监察员讨论所有结果以确定患者合格性)。[4605]·预期寿命≥3个月，如由研究人员所确定。[4606]·肌酐清除率(crcl)≥50ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)。[4607]·代表性的肿瘤标本的可用性，该标本适用于通过ihc确定pd-l1和tigit水平和/或通过回溯式中心测试确定其他生物标志物状态。[4608]-从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以在医学监察员批准后提交存档肿瘤组织，前提是该组织是从在入组前6个月内进行的活检获得的，并且患者自活检时起不曾接受任何抗癌疗法。[4609]-石蜡块中的ffpe肿瘤标本(优选)或至少16张含有未染色、新切割的连续切片的载玻片必须连同相关病理报告一起提交。如果只有10至15张载玻片可用，则在医学监察员批准后，患者可能仍符合该研究的条件。[4610]l.第1阶段和第2阶段的入选标准[4611]患者必须满足下文概述的所有以下标准以取得进入第1阶段和第2阶段的资格。[4612]·签署知情同意书。[4613]·根据研究人员的判断，依从研究方案的能力。[4614]·根据recistv1.1确定的可测量疾病。只有在放射后该部位明确记录了疾病进展时，才能将先前辐射过的病灶视为可测量的疾病。[4615]·适当的血液和终末器官功能，通过在研究治疗启动前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[4616]-无粒细胞集落刺激因子支持下，anc≥1.5×109/l(1500/μl)。[4617]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(500/μl)。[4618]-无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(100,000/μl)。[4619]-血红蛋白≥90g/l(9g/dl)。可向患者输血以满足该标准。[4620]-ast、alt和碱性磷酸酶(alp)≤2.5×正常值上限(uln)，但以下情况除外：[4621]记录有肝转移的患者：ast和alt≤5×uln。[4622]记录有肝或骨转移的患者：alp≤5×uln。[4623]-胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[4624]患有已知吉尔伯特病的患者：胆红素水平≤3×uln。[4625]-白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)。[4626]-对于未接受治疗性抗凝的患者：inr或aptt≤1.5×uln。[4627]-对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂方案。[4628]·筛选时hiv测试呈阴性，但以下情况除外：筛选时hiv测试呈阳性的患者符合条件，前提是他们在抗逆转录病毒治疗期间病情稳定，cd4计数≥200/μl，并且检测不到病毒载量。[4629]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性。[4630]·筛选时总乙型肝炎核心抗体(hbcab)测试呈阴性，或筛选时总hbcab测试呈阳性，之后定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml。仅对总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[4631]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性。仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[4632]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子。[4633]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子。[4634]m.第2阶段的入选标准[4635]患者必须满足下文概述的所有以下标准以取得进入第2阶段的资格。[4636]·ecog体能状态为0、1或2。[4637]·在第1阶段期间随机划拨到对照臂的患者：在接受对照治疗时经历不可接受的毒性(前提是获得医学监察员批准进入第2阶段)或根据recistv1.1的疾病进展后3个月内启动第2阶段治疗的能力。[4638]·肌酐≤1.5×uln或crcl≥30ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)。[4639]·由于不可接受的毒性或根据recistv1.1的疾病进展而在第1阶段终止时进行的活检可获得肿瘤标本(如果认为临床上可行)。[4640]n.排除标准[4641]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段和第2阶段期间入组之外。[4642]第1阶段的排除标准[4643]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段之外：[4644]·用任何方案指定的研究治疗进行的先前治疗。[4645]·已知听力受损的患者。[4646]·如根据ncictcaev4.0标准定义的≥2级周围神经病。[4647]·已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏或胸苷酸合酶基因多态性使患者易产生5-fu毒性。[4648]第1阶段和第2阶段的排除标准[4649]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段和第2阶段之外：[4650]·通过临床评定或成像发现食管瘘的高风险，诸如食管瘘的先前病史或相关症状或通过超声内镜发现的t4分类。[4651]·有症状的、未经治疗的或积极进展的中枢神经系统(cns)转移。具有经治疗的cns病灶的无症状患者符合条件，前提是满足以下所有标准：[4652]-根据recistv1.1确定的可测量疾病必须存在于cns之外。[4653]-患者无颅内出血或脊髓出血史。[4654]-患者在研究治疗启动前的7天内未进行立体定向放射疗法，在研究治疗启动前的14天内未进行全脑放射疗法，或在研究治疗启动前的28天内未进行神经外科切除术。[4655]-患者没有对于作为cns疾病疗法的皮质类固醇的持续需求。允许使用稳定剂量的抗惊厥疗法。[4656]-转移仅限于小脑或幕上区域(即没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓)。[4657]-没有证据表明在完成cns定向疗法与研究治疗启动之间存在中期进展。[4658]-筛选时新检测到cns转移的无症状患者在接受放射疗法或手术后符合该研究的条件，无需重复筛选脑部扫描。[4659]·筛选时活动性ebv感染和已知或疑似慢性活动性ebv感染。仅当ebvigm和/或ebvpcr为阴性时，ebvigg和/或epstein-barr核抗原(ebna)阳性的患者符合条件。[4660]·软脑膜疾病的病史。[4661]·不受控制的肿瘤相关疼痛。需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。适合姑息性放疗后的症状性病灶(例如，骨转移或引起神经碰触的转移)应在入组前进行治疗。患者应当已从放射治疗的影响中恢复。不要求最短恢复期。在进一步增长的情况下可能导致功能缺陷或顽固性疼痛的无症状性转移性病灶(例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移)，应在入组前考虑进行局部区域治疗(如果合适的话)。[4662]·需要反复进行引流程序(每个月一次或更频繁)的不受控制的胸膜积液或腹水。留置导管(例如，)的患者是允许的。[4663]·不受控制或有症状的高钙血症(离子化钙＞1.5mmol/l，钙＞12mg/dl，或校正钙＞uln)。[4664]·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：[4665]有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。[4666]患有1型糖尿病且正在接受胰岛素方案的患者符合该研究的条件。[4667]如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，银屑病关节炎患者除外)的患者符合本研究的资格：[4668]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积。[4669]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。[4670]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化。[4671]·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或在胸部计算机断层扫描(ct)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据。允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[4672]·活动性肺结核。[4673]·开始研究治疗前3个月内患有显著的心血管疾病(诸如纽约心脏协会ii级或更高级别的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外)、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。[4674]·在研究治疗启动前4周内进行过除用于诊断外的大手术或预计在研究期间需要进行大手术。[4675]·筛选前2年内有除食管癌以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os率＞90％)的恶性肿瘤除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或i期子宫癌。[4676]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症而住院。[4677]·在研究治疗启动前2周内用治疗性口服或iv抗生素治疗。[4678]·接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。[4679]·先前异基因干细胞或实体器官移植。[4680]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁止使用研究药物，可能影响对结果的解释或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症。[4681]·在研究治疗启动之前的4周内用减毒活疫苗治疗，或者预期在使用阿特珠单抗治疗期间或在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内需要此类疫苗。[4682]·目前用针对hbv的抗病毒疗法治疗。[4683]·已知对任何研究药物或其赋形剂的变态反应或过敏。[4684]·在研究治疗启动前28天内用研究性疗法治疗。[4685]·用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法进行先前治疗，包括抗ctla-4、抗pd-1、抗pd-l1和抗tigit治疗性抗体。[4686]·在研究治疗启动前4周内或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内，用全身性免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素和白介素2[il-2])治疗。[4687]·在研究治疗启动前的2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗tnf-α剂)治疗，或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制用药，但以下情况除外：[4688]-在获得医学监察员批准后，接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件。[4689]-接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病(copd)或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件。[4690]·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度变态过敏反应史。[4691]·已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对阿特珠单抗和替瑞利尤单抗制剂的任何成分过敏。[4692]·妊娠或哺乳，或计划在研究期间或在阿特珠单抗的最后一次给药5个月内或在替瑞利尤单抗的最后一次给药后5个月内妊娠。有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[4693]o.允许的疗法[4694]允许患者在研究期间使用以下疗法：[4695]·口服避孕药[4696]·激素替代疗法[4697]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[4698]·灭活流感疫苗[4699]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[4700]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[4701]·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[4702]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[4703]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[4704]姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间可继续用阿特珠单抗治疗。[4705]·如下文概述的局部疗法(例如，手术、立体定向放射外科、放射疗法、射频消融)：[4706]在获得医学监察员批准后，经历需要局部疗法以控制三个或更少病灶的混合应答的患者仍符合继续研究治疗的条件。接受针对靶病灶的局部疗法的患者对于影像学应答，但仍可评估进展。[4707]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗输注施用。[4708]出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[4709]p.给药和施用[4710]以下治疗臂中的患者接受如概述的治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。[4711]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗 顺铂 5-氟尿嘧啶臂[4712]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗 顺铂 5-fu臂中的患者接受如表87中概述的治疗。[4713]表87.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗 顺铂 5-fu臂的治疗方案[4714][4715]5-fu＝5-氟尿嘧啶；a顺铂治疗在6剂后封顶。b顺铂和5-fu的输液时间可根据当地标准实践进行调整。[4716]阿特珠单抗 顺铂 5-氟尿嘧啶臂[4717]阿特珠单抗 顺铂 5-fu臂中的患者接受如表88中概述的治疗。[4718]表88.阿特珠单抗 顺铂 5-fu臂的治疗方案[4719][4720]5-fu＝5-氟尿嘧啶；a顺铂治疗在6剂后封顶。b顺铂和5-fu的输液时间可根据当地标准实践进行调整。[4721]对照臂(顺铂 5-fu)[4722]顺铂在前六个21天周期的第1天以80mg/m2的剂量历经120分钟通过iv输液施用。从每个21天周期的第1天开始，5-fu以800mg/m2/24小时的剂量历经第1至5天(120小时)通过连续iv输液施用。顺铂治疗持续总计6个周期，除非出现不可接受的毒性，或患者因任何原因退出研究治疗。顺铂 5-fu对照臂的患者接受治疗，直到出现不可接受的毒性或根据recistv1.1的疾病进展。[4723]对照臂的第2阶段治疗(阿特珠单抗 替瑞利尤单抗)[4724]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂中的患者接受如表89中概述的治疗。[4725]表89.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的治疗方案[4726][4727]经历根据recistv1.1的疾病进展的患者可以选择在研究的第2阶段期间接受不同的治疗组合，前提是他们满足合格标准且第2阶段臂开放入组。[4728]经历不可接受的毒性的患者也可能符合在第2阶段期间接受治疗的条件，前提是他们满足合格标准并在已获得医学监察员批准后。第2阶段治疗必须在患者已经历疾病进展或不可接受的毒性后3个月内开始。在第1阶段期间在疾病进展或不可接受的毒性之前或当时进行的肿瘤评定可作为第2阶段的基线评定，前提是该肿瘤评定在第2阶段治疗启动(即第1周期的第1天)前28天内进行。继续第2阶段治疗，直到由研究人员确定出现不可接受的毒性或临床益处丧失。[4729]根据表90中概述的说明施用阿特珠单抗输液。[4730]表90.第一次和后续阿特珠单抗输液的施用[4731][4732][4733]根据表91中概述的说明施用替瑞利尤单抗输液。[4734]表91.第一次和后续替瑞利尤单抗输液的施用[4735][4736]q.安全性评估期[4737]考虑到阿特珠单抗 替瑞利尤单抗 顺铂 5-fu臂中的潜在重叠毒性，在大约6名患者已入组后暂停入组以进行安全性评估。安全性评估基于来自最少6名患者的安全性数据，这些患者已接受治疗的至少一个剂量(即给定组合的每种药剂的一个剂量)并在至少一个完整治疗周期内完成了安全性随访。如果确定该组合足够安全，则再恢复该臂的入组。[4738]r.评定和监测[4739]在整个研究过程中密切监测所有患者的不良事件，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版(ncictcaev4.0)对不良事件进行分级。患者在前12个月内每6周(在第1周期的第1天开始)进行肿瘤评定，然后每6或12周进行肿瘤评定。由研究人员使用recistv1.1评定应答(eisenhauer等人，eurjcancer，45：228-247，2009)。根据针对免疫疗法修改的recistv1.1(irecist)的应答由主办方基于研究人员评定的个体病灶数据以编程方式确定(seymour等人，lancetoncol，18：e143-152，2017)。如果在实验臂中证明了临床活动性，则主办方可能要求提交该臂的肿瘤评定扫描以供独立读取机构进行评估。[4740]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以提交存档肿瘤组织。如果研究人员认为在临床上可行，则还从因不可接受的毒性、根据recistv1.1的疾病进展(对照臂)或研究人员确定的临床益处丧失(实验臂)而终止第1阶段的患者收集肿瘤组织。对于在扩展期入组实验臂的患者，在第1阶段治疗启动后4周(如果临床可行)收集治疗期间肿瘤组织样品，除非已经从最少15名用相同cit组合治疗的收集了治疗期间组织样品并确定这些组织样品是可评估的。这些样品以及在研究期间收集的血液样品用于生物标志物研究。[4741]为了表征阿特珠单抗和其他治疗剂的药代动力学(pk)特性和/或免疫原性，在研究治疗施用之前和期间的不同时间点获得血液样品。[4742]肿瘤和应答评估[4743]患者在基线时、在治疗启动后的前12个月内每6周(±1周)以及在之后每12周(±2周)进行肿瘤评定，无论剂量延迟如何，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展，但在影像学疾病进展后继续治疗的患者除外；此类患者每8周(±1周)进行肿瘤评定，直至研究人员确定丧失临床益处。[4744]因此，对于因疾病进展或临床益处丧失以外的原因停止治疗的患者，即使他们开始新的非方案指定的抗癌治疗，肿瘤评定仍应按计划继续进行。由研究人员酌情决定，如果怀疑疾病进展，则随时重复肿瘤评定。[4745]第2阶段的基线肿瘤评定必须在第2阶段治疗启动(即第1周期的第1天)前28天内进行。对于符合第2阶段条件的患者，在第1阶段期间在根据recistv1.1的不可接受的毒性或疾病进展(对照臂)或临床益处丧失(实验臂)之前或当时进行的肿瘤评定可作为第2阶段的基线评定，前提是该肿瘤评定在第2阶段治疗启动前28天内进行。[4746]所有可测量和可评估的病灶均应在筛选时进行评定并记录(在第1阶段和第2阶段两者)。用放射疗法或手术治疗的脑转移灶不视为可测量或可评估的，但作为转移性疾病的部位记录。在获得知情同意前和研究治疗启动前28天内作为护理标准进行的肿瘤评定不必在筛选时重复。[4747]筛选评定必须包括胸部、腹部和骨盆的ct扫描(使用口服和/或iv造影剂)或磁共振成像(mri)扫描。可以获得胸部螺旋ct扫描，但不是必需的。如果有造影剂ct扫描的禁忌(即，具有造影剂变态反应或肾脏清除功能受损的患者)，应进行胸部非造影剂ct扫描以及腹部和骨盆的mri扫描(如果可行，使用iv造影剂)。如果有临床指征，还应进行颈部的骨扫描和ct扫描。由研究人员酌情决定，可使用对根据recistv1.1的可测量的疾病的其他评定方法。[4748]如果在正电子发射断层扫描/ct扫描仪中进行了用于肿瘤评定的ct扫描，则必须进行ct采集以符合全造影剂诊断性ct扫描的标准。[4749]在基线确定的所有可测量和/或可评估的病灶应在后续肿瘤评估中重新评定。在基线时鉴定的已用放射疗法或手术治疗的脑转移灶不视为可测量或可评估的，除非大脑中存在疑似疾病进展(即患者出现症状)。因此，除非有临床指征，否则不需要后续的头部ct扫描。后续肿瘤评定应使用在筛选时用来评定疾病部位的相同放射学过程(例如，与ct扫描相同的造影剂方案)。为了促进评估根据irecist的应答，对于在进展后继续接受治疗的患者，必须在根据recistv1.1的疾病进展后继续进行肿瘤评定。这包括持续测量靶病灶，评估非靶病灶(包括监测任何已显示明确进展的非靶病灶的进一步恶化)，以及在所有后续评定中评估任何新鉴定的病灶(包括测量，如果病灶是可测量的)。研究人员使用recistv1.1评估单个时间点的总体反应[4750]生物标志物评定[4751]探索性生物标志物研究可包括但不限于，分析与肿瘤分子亚型和肿瘤免疫生物学相关的基因或基因特征、pd-l1、淋巴细胞亚群、t细胞受体库、与t细胞活化或密度相关的细胞因子、ic及其子集的定位和激活状态，且可能涉及dna或rna提取、体细胞突变分析以及下一代测序(ngs)(包括全外显子组测序(wes))的使用。[4752]在基线和研究期间收集血液样品用于生物标志物评估。血液中生物标志物的变化可以提供特定治疗组合的生物学活性的证据。血液中的替代性生物标志物(诸如肿瘤负荷标志物、细胞因子、趋化因子、ic亚群、基因表达和循环肿瘤dna)与药物剂量、功效和安全性终点之间的相关性可有助于开发基于血液的生物标志物，以帮助定义未来的治疗，这些治疗可以预测哪些患者更有可能从特定治疗组合受益。[4753]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。在基线收集的肿瘤组织样品用于pd-l1和tigit表达的确定和生物标志物的探索性研究。如果研究人员认为临床可行，则从因如由研究人员确定的不可接受的毒性、根据recistv1.1的疾病进展或临床益处丧失而在第1阶段期间终止治疗的患者收集肿瘤组织，以能够进行对与研究治疗的耐药性、疾病进展和临床益处有关的肿瘤组织生物标志物进行分析。[4754]如果研究人员认为在临床上可行，则在扩展期入组实验臂的患者在第1阶段治疗启动后4周(±7天)进行治疗期间活检，除非已经从最少15名用相同cit组合治疗的收集了治疗期间组织样品并确定这些组织样品是可评估的。为了更好地了解在用cit组合治疗期间发生的潜在生物学变化(包括免疫逃逸)，收集治疗期间组织样品，提供药效学效应的证据，或确认假设的作用机制。[4755]评估肿瘤样品的生物标志物，诸如肿瘤浸润ic、pd-l1、tigit和cd8。评估每个臂内应答治疗的肿瘤微环境，包括肿瘤浸润性ic的数量和功能状态的变化，可以提供对假定作用机制的验证和对特定治疗组合已实现适当剂量和暴露的确认。[4756]可通过使用ngs(包括wes)分析肿瘤组织和血液样品，以鉴定体细胞突变，此类突变可以预测对研究药物的应答，与疾病进展至更严重状态相关，与对研究药物的获得性抗性相关，与发展出不良事件的敏感性相关，或可以增加对疾病生物学的知识和了解。[4757]实施例25.yo39609研究的统计考虑和分析计划[4758]最终研究分析基于通过研究终止收集的患者数据。如果没有另外指定，则疗效分析基于疗效可评估群体，定义为所有患者在他们的分配的治疗方案中接受每种药物的至少一个剂量，并且安全性分析基于安全性可评估群体，定义为所有接受任何量的研究治疗的患者。[4759]分析结果按患者实际接受的治疗进行汇总。只要第2阶段治疗可用，结果也按阶段(第1阶段或第2阶段)进行汇总。按样品体量对数据进行描述和汇总。通过均值、标准偏差、中位数和范围汇总连续变量。通过使用计数和百分比来汇总分类变量。如果样品体量较小，则使用列表代替表格。[4760]为第2阶段疗效和安全性分析建立了新的基线值。为了评估肿瘤应答，建立了新的基线肿瘤评定。对于其他终点(例如，生命体征或实验室测试结果相对于基线的变化)，在第2阶段期间第一次向患者给药之前的最后一个非缺失值用作新的基线。[4761]样品体量的确定[4762]本研究并非旨在为假设测试做出明确的功效和i类错误考虑。相反，本研究旨在获得基于免疫疗法的治疗组合在向患有食管癌的患者施用时的初步疗效、安全性和pk数据。[4763]该研究纳入在这种情况下不曾接受全身性疗法的患有食管癌的患者。在研究期间，将大约100至165名患者随机分配到对照臂和实验臂。[4764]g.疗效分析[4765]疗效可评估的群体定义为以指定的治疗方案接受每种药物的至少一个剂量的所有患者。疗效终点按实际治疗臂汇总。[4766]主要功效终点[4767]主要疗效终点为基于recistv1.1的第1阶段期间的客观缓解率(orr)，定义为具有客观缓解的患者的比例。客观缓解定义为相隔≥4周连续两次达到完全缓解或部分缓解，由研究人员使用recistv1.1确定。不满足这一标准的患者(包括未经基线后肿瘤评定的患者)视为无应答者。汇总了orr及其95％ci(clopper-pearson方法)。用于orr的分析群体为疗效可评估的群体。[4768]次要功效终点[4769]次要疗效终点为pfs、os、在特定时间点(例如，6个月和12个月)的os、缓解持续时间(dor)、第1阶段期间的疾病控制、患有tigit阳性肿瘤的患者的客观缓解和患有pd-l1阳性肿瘤的患者的客观缓解，如表77中所定义。pfs、dor和疾病控制由研究人员根据recistv1.1确定。[4770]dor是针对具有确认的完全或部分缓解的疗效可评估的患者得出的。对于在研究阶段不曾记录疾病进展或死亡的患者，在最后一次肿瘤评定当天删失pfs和dor。在os分析时仍然存活的患者在已知他们存活的最后日期删失。[4771]kaplan-meier方法用于估计pfs、os和dor的中位数，且通过使用brookmeyer和crowley方法构建90％置信区间(ci)。还使用kaplan-meier方法估计特定时间点的os率，且基于针对方差的greenwood估计来计算90％ci。[4772]计算每个治疗臂的疾病控制率(定义为疾病稳定≥16周、部分缓解或完全缓解的患者比例)，且通过使用clopper-pearson精确方法估计90％ci。[4773]探索性疗效终点[4774]探索性疗效终点为如由研究人员根据irecist确定的第1阶段期间的客观缓解、pfs、dor和疾病控制，以及如由研究人员根据recistv1.1和irecist确定的第2阶段期间的客观缓解、pfs、dor和疾病控制。[4775]h.安全性分析[4776]安全性分析包括接受研究治疗的任何成分的至少一个剂量的所有患者。对研究治疗的暴露按每个阶段的实际治疗组进行整体汇总。[4777]逐字记录的不良事件术语映射到监管活动医学词典词库术语，并且根据ncictcaev4.0对不良事件严重程度进行分级。[4778]通过汇总不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征和ecg的变化以及对研究药物的暴露来评定安全性。在每个阶段内按治疗臂汇总联合治疗的暴露和安全性随访的长度。[4779]汇总了在治疗启动后发生的治疗中出现的不良事件。对于每名患者，在总结中使用每个不良事件的最大报告严重程度按严重程度等级。所有治疗中出现的不良事件、危重不良事件、导致退出研究治疗的不良事件、≥3级不良事件、死亡和死亡原因均按映射术语、适当的同义词水平和ncictcae严重程度等级列出和汇总。[4780]相关实验室、生命体征(脉搏率、呼吸率、脉搏血氧饱和度、血压和体温)和ecg数据按时间显示，并在适当处标明等级。此外，使用选定实验室测试的转置表来汇总基线和最大基线后严重程度等级。汇总了生命体征和ecg的变化。[4781]i.药代动力学分析[4782]收集稀疏样品用于阿特珠单抗(接受至少一个阿特珠单抗剂量的患者)和与阿特珠单抗组合给予的特定药物(接受至少一个该药物剂量的患者)的pk分析。各种研究药物的血清或血浆浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂、周期和天数汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。各种研究药物的个体和中位血清或血浆浓度按治疗臂、周期和天绘制。可以将组合药物的pk数据与来自内部和公开的先前研究的可用历史资料比较。阿特珠单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和浓度-时间曲线下面积。[4783]j.免疫原性分析[4784]若合适，评定阿特珠单抗和其他研究治疗的免疫原性。阿特珠单抗的免疫原性分析包括所有进行至少一种抗药物抗体(ada)评定的患者。根据接受的治疗将患者分组，或者如果在研究中止前未接受治疗，则根据分配的治疗分组。对于阿特珠单抗，按治疗臂汇总基线时(基线发生率)和基线后(基线后发生率)的ada阳性和ada阴性患者的数量和比例。对于测试针对其的ada的其他研究治疗，ada阳性是根据为这些药物的先前研究建立的标准方法确定的。ada状态与安全性、疗效、pk和生物标志物终点之间的关系可使用描述性统计进行分析和报告。[4785]k.生物标志物分析[4786]进行探索性生物标志物分析以了解这些生物标志物与对研究药物的应答的关联，同时考虑疗效和安全性终点。[4787]l.中期分析[4788]中期分析在整个研究进程中进行，最早的(阶段1)中期分析发生在至少一个实验hr0.56，95％ci：0.34-0.92)与由22c3定义的pd-l1阳性(tps≥1％)亚组之间观察到替瑞利尤单抗 阿特珠单抗与阿特珠单抗单一疗法的orr和pfs改善相当(图27a、27b、28a和28b)。在由sp263定义的pd-l1高(tc≥50％)亚组(pfshr0.23，95％ci：0.10-0.53)与由22c3定义的pd-l1高(tps≥50％)亚组之间观察到替瑞利尤单抗 阿特珠单抗与阿特珠单抗单一疗法的orr和pfs改善相当(图29a、29b、30a和30b)。[4796]通过22c3或sp263ihc评定的高pd-l1表达可能是替瑞利尤单抗 阿特珠单抗联合治疗的重要预测生物标志物。[4797]vii.其他实施例[4798]可以根据以下编号的实施例组a、b和c中的任一实施例来定义本文描述的技术的一些实施例。[4799]实施例组a：[4800]1.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[4801]2.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4802]3.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4803]4.根据实施例2或3所述的方法，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[4804]5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为igg类抗体，特别是igg1亚类抗体。[4805]6.根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[4806](a)hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[4807](b)hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[4808](c)hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[4809](d)hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[4810](e)hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[4811](f)hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[4812]7.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(fr)：[4813](a)fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[4814](b)fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[4815](c)fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[4816](d)fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列，以及以下重链可变区fr：[4817](a)fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[4818](b)fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[4819](c)fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[4820](d)fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[4821]8.根据实施例1-7中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体包括：[4822](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[4823](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[4824](c)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[4825]9.如实施例1至8中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[4826]10.根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂或pd-1结合拮抗剂。[4827]11.根据实施例1至10中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体。[4828]12.根据实施例1至11中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[4829]13.根据实施例12所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[4830]14.根据实施例1至13中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。[4831]15.根据实施例1至11中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[4832]16.根据实施例15所述的方法，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[4833]17.根据实施例2至16中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者施用有效量的铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[4834]18.根据实施例1或17所述的方法，其中非铂类化疗剂为拓扑异构酶ii抑制剂。[4835]19.根据实施例18所述的方法，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331，特别是依托泊苷。[4836]20.根据实施例18或19所述的方法，其中拓扑异构酶ii抑制剂以100mg/m2的剂量施用。[4837]21.根据实施例17至20中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，特别是卡铂。[4838]22.根据实施例17至21中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂以足以在施用当天实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用。[4839]23.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中该方法包括给药方案，该给药方案包括诱导期和维持期。[4840]24.根据实施例23所述的方法，其中诱导期包括四个初始给药周期，且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[4841]25.根据实施例23或24所述的方法，其中维持期不包括施用铂类化疗剂和/或非铂类化疗剂。[4842]26.根据实施例1至25中任一项所述的方法，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[4843]27.根据实施例1至26中任一项所述的方法，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的总生存期。[4844]28.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为肺癌。[4845]29.根据实施例28所述的方法，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)，特别是广泛期sclc(es-sclc)。[4846]30.根据实施例28所述的方法，其中肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)，特别是局部晚期不可切除的nsclc(iiib期nsclc)。[4847]31.根据实施例28所述的方法，其中肺癌为局部晚期不可切除的nsclc或转移性非鳞状nsclc。[4848]32.根据实施例28所述的方法，其中肺癌为可切除的肺癌。[4849]33.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为宫颈癌。[4850]34.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为早期三阴性乳腺癌(etnbc)。[4851]35.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为头颈癌。[4852]36.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为肝癌，特别是肝细胞癌(hcc)。[4853]37.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为膀胱癌。[4854]38.根据实施例37所述的方法，其中癌症为尿路上皮癌(uc)，特别是转移性尿路上皮癌(muc)。[4855]39.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌(pdac)。[4856]40.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为食管癌，特别是晚期或转移性食管癌。[4857]41.一种包括抗tigit拮抗剂抗体的试剂盒，其用于根据实施例1至40中任一项所述的方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。[4858]42.根据实施例41所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括一种或多种化疗剂。[4859]43.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该方法是根据实施例1至40中的任一项。[4860]44.抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物与pd-1轴结合拮抗剂组合用于治疗患有癌症的受试者，其中该治疗是根据实施例1至40中任一项所述的方法。[4861]45.根据实施例44所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[4862]46.根据实施例44所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[4863]47.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4864]48.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4865]49.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4866]50.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4867]51.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每六周约100mg至约1000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4868]52.根据实施例47至51中任一项所述的方法，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[4869]53.根据实施例52所述的方法，其中该方法包括向受试者施用铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[4870]54.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[4871]55.根据实施例53或54中所述的方法，其中该方法包括诱导期和维持期。[4872]56.根据实施例55所述的方法，其中诱导期和维持期各自包括一个或多个给药周期。[4873]57.根据实施例55或56所述的方法，其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[4874]58.根据实施例55至57中任一项所述的方法，其中维持期不包括施用所述非铂类化疗剂。[4875]59.根据实施例58所述的方法，其中维持期包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4876]60.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周约80mg至约1600mg剂量的抗pd-1拮抗剂抗体，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[4877]61.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其中帕博利珠单抗以每六周在约100mg至约1000mg之间的剂量施用。[4878]62.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和以约10mg/m2至约10000mg/m2之间的剂量每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周中用药2周/停药1周。[4879]63.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、吉西他滨和nab-紫杉醇。[4880]64.根据实施例52所述的方法，其中该一种或多种化疗剂为吉西他滨和nab-紫杉醇。[4881]65.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约1mg/kg至约35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。[4882]66.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中：[4883](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[4884](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[4885]67.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中：[4886](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[4887](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。[4888]68.根据实施例56至59、66和67中任一项所述的方法，其中诱导期包括四至六个给药周期。[4889]69.根据实施例53至59和66至68中任一项所述的方法，其中：[4890](a)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[4891](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；或[4892](c)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为依托泊苷。[4893]70.根据实施例47至69中任一项所述的方法，其中癌症为实体瘤。[4894]71.根据实施例47至70中任一项所述的方法，其中癌症为局部晚期的或转移性的。[4895]72.根据实施例47至71中任一项所述的方法，其中癌症为肺癌、胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肾脏癌、肾癌、黑色素瘤或卵巢癌。[4896]73.根据实施例72所述的方法，其中癌症为肺癌。[4897]74.根据实施例73所述的方法，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期的不可切除的nsclc。[4898]75.根据实施例74所述的方法，其中nsclc为iiib期nsclc。[4899]76.根据实施例73至75中任一项所述的方法，其中肺癌为复发性或转移性nsclc。[4900]77.根据实施例76所述的方法，其中nsclc为iv期nsclc。[4901]78.根据实施例77所述的方法，其中受试者先前不曾针对iv期nsclc进行治疗。[4902]79.根据实施例73所述的方法，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[4903]80.一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[4904]81.一种治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约8.2个月至约9.2个月。[4905]82.根据实施例80或81所述的方法，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的总生存期(os)。[4906]83.根据实施例80至82中任一项所述的方法，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月。[4907]84.根据实施例83所述的方法，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3个月至约4个月。[4908]85.一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的os。[4909]86.一种治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约15.3个月至约17.6个月。[4910]87.根据实施例82至86中任一项所述的方法，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月。[4911]88.根据实施例82至86中任一项所述的方法，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3个月至约5.3个月。[4912]89.根据实施例80至88中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[4913]90.根据实施例80至89中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂进一步在该四个初始给药周期后的一个或多个额外周期中施用。[4914]91.根据实施例90所述的方法，其中铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期中省略。[4915]92.根据实施例80至91中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂为卡铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷。[4916]93.根据实施例80至92中任一项所述的方法，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[4917]94.根据实例93所述的方法，其中sclc为广泛期sclc(es-sclc)。[4918]95.根据实施例94所述的方法，其中受试者或多个受试者针对es-sclc为初治。[4919]96.根据实施例80至95中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不存在脑转移或不具有脑转移病史。[4920]97.根据实施例80至96中任一项所述的方法，其中未针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[4921]98.根据实施例80至96中任一项所述的方法，其中针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[4922]99.根据实施例98所述的方法，其中通过可检测的pd-l1表达水平针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[4923]100.根据实施例80至99中任一项所述的方法，其中肺癌为转移性的。[4924]101.根据实施例100所述的方法，其中肺癌已经转移到脑部、肝脏、淋巴结和/或肾上腺。[4925]102.根据实施例100或101所述的方法，其中肺癌尚未转移到脑部。[4926]103.根据实施例100至102中任一项所述的方法，其中该治疗导致完全缓解(cr)或部分缓解(pr)。[4927]104.根据实施例80至103中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每两周、三周或四周约30mg至约1200mg的剂量施用。[4928]105.根据实施例80至104中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每两周、三周或四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[4929]106.根据实施例80至105中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂、抗tigit拮抗剂抗体、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂依次施用。[4930]107.根据实施例106所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前施用，抗tigit拮抗剂抗体在铂类化疗剂之前施用，并且铂剂在拓扑异构酶ii抑制剂之前施用。[4931]108.根据实施例80至107中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂静脉内施用。[4932]109.根据实施例80至108中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂中的一者或多者皮下施用。[4933]110.一种用于治疗患有sclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天的约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约80mg至约1600mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[4934]111.一种用于治疗患有sclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天的约300mg至约800mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约900mg至约1500mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[4935]112.根据实施例110或111所述的方法，进一步包括向受试者施用一个或多个额外的21天给药周期的以下项：在每个额外给药周期的第1天约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个额外给药周期的第1天约80mg至约1600mg的剂量的阿特珠单抗，其中卡铂和依托泊苷从该一个或多个额外给药周期的每个额外给药周期中省略。[4936]113.一种用于治疗患有es-sclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用四个初始给药周期，之后施用一个或多个额外给药周期，其中：[4937](a)该四个初始给药周期包括：在每个初始给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗，在每个初始给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，在每个初始给药周期的第1天以足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用卡铂，以及在每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用依托泊苷；并且[4938](b)该一个或多个额外给药周期包括：在每个额外给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗，以及在每个额外给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，[4939]其中该四个初始给药周期和该一个或多个额外给药周期各自为21天给药周期，并且其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用替瑞利尤单抗的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。[4940]114.一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、作为铂类化疗剂的第一化疗剂和作为非铂类化疗剂的第二化疗剂。[4941]115.根据实施例114所述的方法，其中不曾针对pd-l1表达对肺癌进行评估。[4942]116.根据实施例114或115所述的方法，其中受试者或多个受试者尚未经确定为具有大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[4943]117.根据实施例116所述的方法，其中受试者或多个受试者已确定为具有小于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[4944]118.根据实施例116或117所述的方法，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数通过用抗pd-l1抗体进行正染色来确定，其中抗pd-l1抗体为sp263或22c3。[4945]119.根据实施例114至118中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[4946]120.根据实施例114至119中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受针对肺癌的先前全身性疗法。[4947]121.根据实施例114至120中任一项所述的方法，其中肺癌为局部晚期肺癌。[4948]122.根据实施例114至121中任一项所述的方法，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期不可切除的nsclc或转移性非鳞状nsclc。[4949]123.根据实施例122所述的方法，其中非鳞状nsclc为iv期非鳞状nsclc。[4950]124.根据实施例114至123中任一项所述的方法，其中给药方案包括诱导期，该诱导期包括四个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在诱导期的每个给药周期的第1天施用。[4951]125.根据实施例124所述的方法，其中给药方案包括在诱导期之后的维持期，其中维持期包括一个或多个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和非铂类化疗剂在维持期的每个给药周期的第1天施用。[4952]126.根据实施例125所述的方法，其中维持期的该一个或多个给药周期不包括施用铂类化疗剂。[4953]127.根据实施例114至126中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞。[4954]128.一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以每三周约1200mg的剂量施用，卡铂以每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用或顺铂以每三周75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞以每三周约500mg/m2的剂量施用。[4955]129.一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用：[4956](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[4957](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[4958]130.一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用：[4959](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[4960](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂其中受试者不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[4961]131.一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以约1200mg的剂量施用，顺铂以75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞以约500mg/m2的剂量施用。[4962]132.根据实施例114至131中任一项所述的方法，其中该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3.5个月或约4.7个月。[4963]133.根据实施例114至132中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约12.5个月至约14.7个月。[4964]134.根据实施例114至133中任一项所述的方法，其中该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约5.5个月或约8.0个月。[4965]135.根据实施例114至134中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约27.5个月至约32.0个月。[4966]136.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4967]137.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4968]138.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[4969]139.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中所述给药周期中的至少一个给药周期包括向所述受试者施用以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的所述抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[4970]140.根据实施例138或139所述的方法，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[4971]141.根据实施例140所述的方法，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[4972]142.根据实施例138至141中任一项所述的方法，其中肺癌为可切除的肺癌。[4973]143.根据实施例136至142中任一项所述的方法，其中肺癌为早期肺癌。[4974]144.根据实施例136至143中任一项所述的方法，其中肺癌为ii期、iiia期或iiib期肺癌。[4975]145.根据实施例136至144中任一项所述的方法，其中肺癌不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[4976]146.根据实施例136至145中任一项所述的方法，其中受试者符合进行以治愈为目的的r0切除术的条件。[4977]147.根据实施例136至146中任一项所述的方法，其中受试者不曾接受针对肺癌的先前疗法。[4978]148.根据实施例147所述的方法，其中先前疗法为免疫疗法、化学疗法或放射疗法。[4979]149.根据实施例136至148中任一项所述的方法，其中受试者符合接受铂类化学疗法方案的条件。[4980]150.根据实施例136至149中任一项所述的方法，其中第一给药周期在手术之前启动。[4981]151.根据实施例150所述的方法，其中在手术之前完成至少1、2、3或4个给药周期。[4982]152.根据实施例150或151所述的方法，其中在手术之前完成4个给药周期。[4983]153.根据实施例136至152中任一项所述的方法，其中至少一个给药周期在手术之后启动。[4984]154.根据实施例153所述的方法，其中在手术之后完成16个给药周期。[4985]155.根据实施例150至154中任一项所述的方法，其中手术为段切除术、叶切除术、双叶切除术或肺切除术。[4986]156.根据实施例136至155中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括放射疗法。[4987]157.根据实施例156所述的方法，其中放射疗法为术后放射疗法。[4988]158.根据实施例136至157中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括施用一种或多种化疗剂。[4989]159.根据实施例158所述的方法，其中该一种或多种化疗剂在手术之后施用。[4990]160.根据实施例159所述的方法，其中该一种或多种化疗剂在手术之后的4个给药周期中施用。[4991]161.根据实施例158至160中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[4992]162.根据实施例161所述的方法，其中：[4993](a)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[4994](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨；[4995](c)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；[4996](d)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；或[4997](e)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨。[4998]163.根据实施例136至162中任一项所述的方法，其中该治疗导致主要病理缓解(mpr)率与参考mpr率相比增加。[4999]164.根据实施例163所述的方法，其中参考mpr率为已接受治疗的受试者群体的mpr率，该治疗包括：[5000](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5001](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5002]165.根据实施例136至164中任一项所述的方法，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)和/或pcr率与参考pcr率相比增加。[5003]166.根据实施例165所述的方法，其中参考pcr率为已接受治疗的受试者群体的pcr率，该治疗包括：[5004](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5005](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5006]167.根据实施例136至166中任一项所述的方法，其中该治疗导致无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加。[5007]168.根据实施例167所述的方法，其中参考efs时间为已接受治疗的受试者群体的efs时间，该治疗包括：[5008](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5009](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5010]169.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5011]170.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[5012]171.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5013]172.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂作为新辅助治疗。[5014]173.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和：(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的铂类化疗剂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的铂类化疗剂；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷。[5015]174.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用：(a)每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷；其中该治疗为新辅助治疗。[5016]175.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和：[5017](a)[5018](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或[5019](ii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂；或[5020](b)[5021](i)每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2剂量的吉西他滨；或[5022](ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇。[5023]176.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用：(a)每三周600mg的剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周1200mg的剂量的阿特珠单抗；(c)铂类化疗剂，其中铂类化疗剂为：(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的顺铂；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的吉西他滨；或(ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉醇；其中该治疗为新辅助治疗。[5024]177.一种用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(a)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(b)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5025]178.一种用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[5026]179.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5027]180.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：[5028](i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：[5029](a)每三周约1200mg剂量的替瑞利尤单抗；[5030](b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和[5031](c)[5032](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；[5033](ii)每三周的目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或[5034](iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂，和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和[5035](ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5036]181.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5037]182.一种用于治疗患有可切除的鳞状nsclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5038]183.根据实施例136至182中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5039]184.根据实施例183所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[5040]185.根据实施例73、114至121和136至184中任一项所述的方法，其中肺癌为nsclc。[5041]186.根据实施例185所述的方法，其中nsclc为鳞状nsclc。[5042]187.根据实施例185所述的方法，其中nsclc为非鳞状nsclc。[5043]188.根据实施例72所述的方法，其中癌症为宫颈癌。[5044]189.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5045]190.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5046]191.一种为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5047](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5048](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的所述受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达，以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[5049]192.根据实施例189至191中任一项所述的方法，其中宫颈癌为鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌。[5050]193.根据实施例189至191中任一项所述的方法，其中宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性的。[5051]194.根据实施例189至193中任一项所述的方法，其中宫颈癌为转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。[5052]195.根据实施例189至194中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者已经接受至少一种先前疗法线。[5053]196.根据实施例189至195中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者已经接受两种先前疗法线。[5054]197.根据实施例189至196中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者已经接受超过两种先前疗法线。[5055]198.根据实施例189至194中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[5056]199.根据实施例195至198中任一项所述的方法，其中先前疗法为化学疗法、手术和/或放射疗法。[5057]200.根据实施例189和192至199中任一项所述的方法，其中该治疗导致临床应答。[5058]201.根据实施例200所述的方法，其中临床应答为受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[5059]202.根据实施例201所述的方法，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[5060]203.根据实施例200所述的方法，其中参考orr为至少约14.6％至约26％。[5061]204.根据实施例200所述的方法，其中临床应答为cr或pr。[5062]205.根据实施例200至204中任一项所述的方法，其中临床应答为受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[5063]206.根据实施例205所述的方法，其中：[5064](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[5065](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[5066](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[5067]207.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg剂量的阿特珠单抗。[5068]208.一种鉴定可能受益于疗法的患有宫颈癌的受试者的方法，该疗法包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，该方法包括：[5069](a)从受试者获得样品；[5070](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5071](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5072]209.一种为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5073](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5074](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5075]210.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5076]211.一种治疗患有宫颈癌的受试者的方法，该方法包括：[5077](a)从受试者获得样品；[5078](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5079](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[5080](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[5081]212.一种为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5082](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5083](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5084]213.一种治疗患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者的方法，该方法包括：[5085](a)从受试者获得样品；[5086](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5087](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[5088](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[5089]214.一种为患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5090](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5091](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5092]215.根据实施例189至214中任一项所述的方法，其中受试者经鉴定为可能受益于基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者。[5093]216.根据实施例189至215中任一项所述的方法，其中使用抗pd-l1抗体sp263检测pd-l1表达水平。[5094]217.根据实施例189至216中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[5095]218.根据实施例189至215中任一项所述的方法，其中使用抗pd-l1抗体22c3检测pd-l1表达水平。[5096]219.根据实施例189至216中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[5097]220.根据实施例72所述的方法，其中癌症为乳腺癌。[5098]221.一种治疗患有乳腺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约840mg剂量的替瑞利尤单抗、每四周约1680mg剂量的阿特珠单抗和以约100mg/m2剂量用药3周/停药1周的nab-紫杉醇。[5099]222.根据实施例220或221所述的方法，其中乳腺癌为三阴性乳腺癌(tnbc)。[5100]223.根据实施例222所述的方法，其中tnbc为不可切除的局部晚期或转移性tnbc。[5101]224.根据实施例220至223中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法。[5102]225.根据实施例220至224中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％至约67.5％。[5103]226.根据实施例222至225中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约25.0个月。[5104]227.一种治疗患有早期三阴性乳腺癌(etnbc)的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5105]228.根据实施例227所述的方法，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[5106]229.根据实施例228所述的方法，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂、紫杉烷、拓扑异构酶ii抑制剂或烷化剂。[5107]230.根据实施例227所述的方法，其中该方法进一步包括施用(a)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、和紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂；和(b)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂、和粒细胞集落刺激因子(g-csf)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)。[5108]231.根据实施例229或230所述的方法，其中烷化剂为环磷酰胺。[5109]232.根据实施例231所述的方法，其中环磷酰胺以约600mg/m2的剂量施用。[5110]233.根据实施例227至229、231和232中任一项所述的方法，其中该方法包括进一步向受试者施用g-csf或gm-csf。[5111]234.根据实施例230或233所述的方法，其中g-csf为乙二醇化非格司亭或非格司亭。[5112]235.根据实施例234所述的方法，其中g-csf为乙二醇化非格司亭。[5113]236.根据实施例235所述的方法，其中乙二醇化非格司亭以约6mg的剂量施用。[5114]237.根据实施例228、229和231至236中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向受试者施用一个或多个后续剂量的该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf。[5115]238.根据实施例228、229和231至237中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf各自每周施用一次、每两周施用一次或每三周施用一次。[5116]239.根据实施例229至238中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂每三周施用，紫杉烷每周施用，拓扑异构酶ii抑制剂每两周施用，烷化剂每两周施用，且g-csf或gm-csf每两周施用。[5117]240.根据实施例229至239中任一项所述的方法，其中紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂在给药方案的前12周施用。[5118]241.根据实施例229至240中任一项所述的方法，其中拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂和g-csf或gm-csf在给药方案的第13至19周施用。[5119]242.根据实施例227至241中任一项所述的方法，其中给药方案的总长度为19周。[5120]243.根据实施例227至242中任一项所述的方法，其中该方法为新辅助治疗。[5121]244.根据实施例227至243中任一项所述的方法，其中给药方案之后是手术。[5122]245.根据实施例244所述的方法，其中手术在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间进行。[5123]246.根据实施例244或245所述的方法，其中手术包括乳房切除术。[5124]247.根据实施例244至246中任一项所述的方法，其中手术包括腋窝淋巴结手术。[5125]248.根据实施例229至247中任一项所述的方法，其中拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[5126]249.根据实施例229至247中任一项所述的方法，其中紫杉烷为nab-紫杉醇，铂类化疗剂为卡铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[5127]250.根据实施例248或249所述的方法，其中多柔比星以约60mg/m2的剂量施用。[5128]251.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂和：[5129](a)[5130](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5131](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5132](b)[5133](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5134](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5135]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5136]252.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg剂量的pd-l1结合拮抗剂和：[5137](a)[5138](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5139](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5140](b)[5141](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5142](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5143]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5144]253.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg剂量的抗pd-l1拮抗剂抗体和：[5145](a)[5146](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5147](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5148](b)[5149](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5150](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5151]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5152]254.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每两周约600mg至约1200mg剂量的抗pd-l1拮抗剂抗体和：[5153](a)[5154](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5155](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5156](b)[5157](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5158](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5159]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5160]255.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg剂量的阿特珠单抗和：[5161](a)[5162](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5163](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5164](b)[5165](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5166](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5167]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5168]256.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每两周约600mg至约1200mg剂量的阿特珠单抗和：[5169](a)[5170](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[5171](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[5172](b)[5173](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[5174](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[5175]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5176]257.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用包括以下项的给药方案：每两周约420mg剂量的替瑞利尤单抗、每两周约840mg剂量的阿特珠单抗和：[5177](a)[5178](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[5179](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[5180](b)[5181](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[5182](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[5183]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5184]258.根据实施例220至257中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的来自受试者的肿瘤样品中的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5185]259.根据实施例258所述的方法，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[5186]260.根据实施例227至259中任一项所述的方法，其中etnbc表现为t2-4dtnbc。[5187]261.根据实施例227至260中任一项所述的方法，其中etnbc表现为ct2-ct4、cn0-cn3和cm0tnbc。[5188]262.根据实施例227至261中任一项所述的方法，其中受试者先前不曾针对etnbc进行治疗。[5189]263.根据实施例227至262中任一项所述的方法，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[5190]264.根据实施例227至263中任一项所述的方法，其中该治疗导致总生存期(os)或无事件生存期(efs)增加。[5191]265.根据实施例72所述的方法，其中癌症为头颈癌。[5192]266.根据实施例265所述的方法，其中头颈癌为头颈部鳞状细胞癌(scchn)。[5193]267.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5194]268.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法，所述方法包括向所述受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5195]269.一种为患有scchn的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法包括：[5196](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[5197](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者或受试者群体选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5198]270.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5199]271.根据实施例267至270中任一项所述的方法，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[5200]272.根据实施例266至271中任一项所述的方法，其中sschn为人乳头瘤病毒(hpv)阳性。[5201]273.根据实施例266至272中任一项所述的方法，其中sschn为hpv阴性。[5202]274.根据实施例272或273所述的方法，其中通过p16ihc、原位杂交或通过pcr确定hpv状态。[5203]275.根据实施例266至274中任一项所述的方法，其中scchn为复发性和/或转移性scchn。[5204]276.根据实施例265至275中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[5205]277.根据实施例276所述的方法，其中先前疗法为针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[5206]278.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的方法，其中该治疗导致cr或pr。[5207]279.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[5208]280.根据实施例279所述的方法，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[5209]281.根据实施例279或280所述的方法，其中参考orr为至少约19％至约36％。[5210]282.根据实施例265至268和270至281中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者或受试者群体的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者或受试者群体的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者或受试者群体的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[5211]283.根据实施例282所述的方法，其中：[5212](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[5213](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[5214](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[5215]284.根据实施例282所述的方法，其中参考dor时间为至少约6.7个月至约23.4个月。[5216]285.根据实施例282所述的方法，其中参考os时间为至少约11.6个月至约14.9个月。[5217]286.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5218]287.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5219]288.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5220]289.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[5221]290.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5222]291.一种治疗患有scchn的受试者的方法，该方法包括：[5223](a)从受试者获得样品；[5224](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5225](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体；和[5226](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[5227]292.一种治疗患有scchn的受试者的方法，该方法包括：[5228](a)从受试者获得样品；[5229](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5230](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体；和[5231](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[5232]293.一种治疗患有scchn的受试者的方法，该方法包括：[5233](a)从受试者获得样品；[5234](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5235](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗、每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗；和[5236](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[5237]294.一种治疗患有scchn的受试者的方法，该方法包括：[5238](a)从受试者获得样品；[5239](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5240](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；和[5241](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[5242]295.一种为患有scchn的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5243](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[5244](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5245]296.一种为患有scchn的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5246](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[5247](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5248]297.一种为患有scchn的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5249](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[5250](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[5251]298.一种为患有scchn的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5252](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[5253](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗。[5254]299.根据实施例267至298中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1表达水平为通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的免疫组化(ihc)测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5255]300.根据实施例299所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的肿瘤相关免疫细胞(tic)为：[5256](a)大于或等于5％；[5257](b)大于或等于5％且小于20％；或[5258](c)大于或等于20％。[5259]301.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[5260]302.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％且小于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[5261]303.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[5262]304.根据实施例301至303中任一项所述的方法，其中受试者经鉴定为可能受益于该疗法，并且该方法进一步包括向受试者施用该疗法。[5263]305.根据实施例301至304中任一项所述的方法，其中使用ventanasp263ihc测定法确定tic。[5264]306.根据实施例267至305中任一项所述的方法，其中受试者或受试者群体经鉴定为可能受益基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者或受试者群体。[5265]307.根据实施例72所述的方法，其中癌症为肝癌。[5266]308.根据实施例307所述的方法，其中肝癌为肝细胞癌(hcc)。[5267]309.一种治疗患有肝细胞癌(hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对hcc的先前全身性治疗。[5268]310.根据实施例309所述的方法，其中该方法进一步包括向受试者或受试者群体施用vegf拮抗剂。[5269]311.一种治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂。[5270]312.根据实施例310和311所述的方法，其中vegf拮抗剂以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[5271]313.根据实施例309至312中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用。[5272]314.根据实施例313所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约30mg至约800mg的剂量施用。[5273]315.根据实施例309至314中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。[5274]316.根据实施例309至315中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每三周约80mg至约1600mg的剂量施用。[5275]317.根据实施例309至316中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用。[5276]318.根据实施例310或311所述的方法，其中vegf拮抗剂以每两周约1mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[5277]319.如实施例318所述的方法，其中vegf拮抗剂以每两周约5mg/kg至约10mg/kg剂量施用。[5278]320.根据实施例319所述的方法，其中vegf拮抗剂以每两周约5mg/kg、约7.5mg/kg或约10mg/kg的剂量施用。[5279]321.根据实施例309至311和318至320中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用。[5280]322.根据实施例309至311和318至321中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每两周约20mg至约1600mg的剂量施用。[5281]323.根据实施例309至311所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每四周约200mg至约2000mg的剂量施用。[5282]324.根据实施例309至311和323中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[5283]325.根据实施例309至311、323和324中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每四周约1400mg至约2000mg的剂量施用。[5284]326.根据实施例309至325中任一项所述的方法，其中hcc为局部晚期或转移性hcc。[5285]327.根据实施例309至326中任一项所述的方法，其中hcc为不可切除的hcc。[5286]328.根据实施例309至327中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者已经确定为具有足够的肝功能。[5287]329.根据实施例328所述的方法，其中该足够的肝功能经表征为child-pugha级。[5288]330.根据实施例309至329中任一项所述的方法，其中从受试者或多个受试者获得的hcc肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[5289]331.根据实施例309至330中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少四个给药周期。[5290]332.根据实施例331所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少16个给药周期。[5291]333.一种治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约15mg/kg剂量的贝伐单抗。[5292]334.根据实施例311至333中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受针对hcc的先前全身性疗法。[5293]335.根据实施例309至334中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.6个月至至少约6.83个月。[5294]336.根据实施例72所述的方法，其中癌症为膀胱癌。[5295]337.根据实施例336所述的方法，其中膀胱癌为肌层浸润性膀胱癌(mibc)。[5296]338.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合用铂类化疗剂治疗的条件。[5297]339.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合用铂类化疗剂治疗的条件。[5298]340.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[5299]341.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[5300]342.根据实施例338至341中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者具有＜60ml/min的肌酐清除率。[5301]343.根据实施例338至342中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的听力丧失。[5302]344.根据实施例338至343中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的神经病。[5303]345.根据实施例338至344中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者已经拒绝用铂类化疗剂治疗。[5304]346.根据实施例338或342至345中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂为顺铂。[5305]347.根据实施例338至346中任一项所述的方法，其中mibc为可进行手术的。[5306]348.根据实施例347所述的方法，其中该方法进一步包括手术。[5307]349.根据实施例348所述的方法，其中至少一个给药周期在手术之前启动。[5308]350.根据实施例348或349所述的方法，其中在手术之前完成至少1、2或3个给药周期。[5309]351.根据实施例348至350中任一项所述的方法，其中至少一个给药周期在手术后的4至6周之间启动。[5310]352.根据实施例351所述的方法，其中在手术之后完成1至17个给药周期。[5311]353.根据实施例348至352中任一项所述的方法，其中手术为膀胱切除术和/或淋巴结清扫术。[5312]354.根据实施例338至353中任一项所述的方法，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[5313]355.根据实施例338至354中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者或多个受试者的无复发生存期(rfs)与参考rfs时间相比增加，受试者或多个受试者的无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加，或受试者或多个受试者的os与参考os时间相比增加。[5314]356.根据实施例355所述的方法，其中：[5315](a)参考rfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位rfs时间；[5316](b)参考efs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位efs时间；或[5317](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[5318]357.根据实施例338至356中任一项所述的方法，其中该治疗导致病理降级。[5319]358.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该受试者符合顺铂使用条件。[5320]359.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[5321]360.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂，其中该受试者符合顺铂使用条件。[5322]361.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[5323]362.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗，其中该受试者符合顺铂使用条件。[5324]363.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗，其中该治疗为围手术期治疗。[5325]364.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗，其中受试者或多个受试者不符合使用顺铂的条件。[5326]365.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和沙西妥珠单抗。[5343]382.根据实施例381所述的方法，其中(a)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周。[5344]383.根据实施例381或382所述的方法，其中(a)维汀-恩弗妥单抗在每个21天周期的第1和8天以1.25mg/kg的剂量施用，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗在每个21天周期的第1和8天以10mg/kg的剂量施用。[5345]384.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂。[5346]385.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗。[5347]386.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5348]387.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，之后施用第二给药方案，其中：[5349](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂；并且[5350](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用第二给药方案。[5351]388.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，之后施用第二给药方案，其中：[5352](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂；并且[5353](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[5354]389.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，之后施用第二给药方案，其中：[5355](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗；和[5356](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[5357]390.根据实施例372至389中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至至少约31％。[5358]391.根据实施例372至390中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约7.9个月至约16.3个月。[5359]392.根据实施例72所述的方法，其中癌症为胰腺癌。[5360]393.一种治疗患有胰腺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天约420mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天约840mg剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天约1000mg/m2剂量的吉西他滨、和在每个28天给药周期的第1、8和15天约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇。[5361]394.根据实施例392或393所述的方法，其中胰腺癌为胰腺导管腺癌(pdac)。[5362]395.根据实施例394所述的方法，其中pdac为转移性pdac。[5363]396.根据实施例392至395中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受针对转移性pdac的先前全身性疗法。[5364]397.根据实施例392至396中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约41.7％至约46.7％。[5365]398.根据实施例392至397中任一项所述的方法，其中与包括吉西他滨和nab-紫杉醇但不使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比，该治疗导致orr增加至少约20％。[5366]399.根据实施例392至398中任一项所述的方法，其中该治疗导致所述受试者群体的中位pfs为至少约5.5个月至约7个月。[5367]400.根据实施例392至399中任一项所述的方法，其中该治疗导致所述受试者群体的中位os为至少约8.5个月至约10.6个月。[5368]401.根据实施例72所述的方法，其中癌症为食管癌。[5369]402.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5370]403.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5371]404.一种用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[5372]405.一种用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[5373]406.根据实施例402或403所述的方法，其中受试者或多个受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[5374]407.根据实施例404至406中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者在先前治疗期间已经历疾病进展或不可接受的毒性。[5375]408.根据实施例402或403所述的方法，其中21天给药周期进一步包括铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5376]409.根据实施例408所述的方法，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[5377]410.根据实施例404至409中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂为顺铂。[5378]411.根据实施例410所述的方法，其中顺铂在每个给药周期的第1天以约80mg/m2的剂量施用。[5379]412.根据实施例404至411中任一项所述的方法，其中非铂类化疗剂为抗代谢药。[5380]413.根据实施例412所述的方法，其中抗代谢药为5-氟尿嘧啶。[5381]414.根据实施例413所述的方法，其中5-氟尿嘧啶在每个21天周期的第1至5天以800mg/m2/24小时的剂量施用。[5382]415.根据实施例404至414中任一项所述的方法，其中食管癌为晚期或转移性食管癌。[5383]416.根据实施例402、403、408或409中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾进行针对转移性食管癌的先前治疗。[5384]417.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[5385]418.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[5386]419.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[5387]420.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[5388](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中在铂类化疗剂六次给药后从给药方案中省略；并且[5389](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5390]421.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[5391](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略；且[5392](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5393]422.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[5394](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略；且[5395](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的替瑞利尤单抗和在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5396]423.根据实施例402至422中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约14％。[5397]424.根据实施例47至423中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[5398]hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[5399]hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[5400]hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[5401]hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[5402]hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[5403]hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[5404]425.根据实施例424所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(fr)：[5405]fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[5406]fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[5407]fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[5408]fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列。[5409]426.根据实施例424所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区fr：[5410]fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[5411]fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[5412]fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[5413]fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[5414]427.根据实施例426所述的方法，其中x1为e。[5415]428.根据实施例426所述的方法，其中x1为q。[5416]429.根据实施例424-428中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体包括：[5417](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[5418](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[5419](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[5420]430.根据实施例424-429中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体包括：[5421](a)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列；和[5422](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[5423]431.根据实施例424至427、429和430中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[5424](a)vh结构域，其包含seqidno：17的氨基酸序列；和[5425](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[5426]432.根据实施例424至427和429至431中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[5427](a)重链，其包含seqidno：33的氨基酸序列；和[5428](b)轻链，其包含seqidno：34的氨基酸序列。[5429]433.根据实施例424-432中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体为单克隆抗体。[5430]434.根据实施例424-433中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体为人抗体。[5431]435.根据实施例424-434中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体为全长抗体。[5432]436.根据实施例424-427和429-436中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体是替瑞利尤单抗。[5433]437.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420、421和424至436中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn至tgt或tj至t6。[5434]438.根据实施例437所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体具有完整的fc介导的效应子功能。[5435]439.根据实施例437或438所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体具有增强的fc介导的效应子功能。[5436]440.根据实施例437至439中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为sgn-tgt。[5437]441.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为domvanalimab、bms-986207、asp8374或com902。[5438]442.根据实施例424至431和441中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体不具有完整的fc介导的效应子功能。[5439]443.根据实施例47至442中任一项所述的方法，其中tigit拮抗剂抗体为igg类抗体。[5440]444.根据实施例443所述的方法，其中所述igg类抗体为igg1亚类抗体。[5441]445.根据实施例444所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn-tgt、tj-t6、bgb-a1217、ab308、domvanalimab或bms-986207。[5442]446.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述的方法，其中igg类抗体为igg4亚类抗体。[5443]447.如实施例446所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为asp8374或com902。[5444]448.根据实施例424至434中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为选自由fab、双fab、fab′、fab′‑sh、fv、单链可变片段(scfv)和(fab′)2片段组成的组的与tigit结合的抗体片段。[5445]449.根据实施例424至448中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为单特异性抗体。[5446]450.根据实施例424至448中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为多特异性抗体。[5447]451.根据实施例450所述的方法，其中多特异性抗为双特异性抗体。[5448]452.根据实施例424至451中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂选自由pd-l1结合拮抗剂、pd-1结合拮抗剂和pd-l2结合拮抗剂组成的组。[5449]453.根据实施例452所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂。[5450]454.根据实施例453所述的方法，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。[5451]455.根据实施例454所述的方法，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与pd-1、b7-1或pd-1和b7-1两者的结合。[5452]456.根据实施例453至455中任一项所述的方法，其中pd-l1结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[5453]457.根据实施例456所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[5454]458.根据实施例457所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。[5455]459.根据实施例456所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含以下hvr：[5456]hvr-h1序列，其包含gftfsdswih(seqidno：20)的氨基酸序列；[5457]hvr-h2序列，其包含awispyggstyyadsvkg(seqidno：21)的氨基酸序列；[5458]hvr-h3序列，其包含rhwpggfdy(seqidno：22)的氨基酸序列；[5459]hvr-l1序列，其包含rasqdvstava(seqidno：23)的氨基酸序列；[5460]hvr-l2序列，其包含sasflys(seqidno：24)的氨基酸序列；和[5461]hvr-l3序列，其包含qqylyhpat(seqidno：25)的氨基酸序列。[5462]460.根据实施例459所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[5463](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[5464](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：27的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[5465](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[5466]461.根据实施例460所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[5467](a)vh结构域，其包含seqidno：26的氨基酸序列；和[5468](b)vl结构域，其包含seqidno：27的氨基酸序列。[5469]462.根据实施例461所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[5470](a)重链，其包含seqidno：28的氨基酸序列；和[5471](b)轻链，其包含seqidno：29的氨基酸序列。[5472]463.根据实施例459至462中任一项所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为单克隆抗体。[5473]464.根据实施例459至463中任一项所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为人源化抗体。[5474]465.根据实施例463或464所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为全长抗体。[5475]466.根据实施例459至464中任一项所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为与pd-l1结合的抗体片段，其选自由以下项组成的组：fab、fab′、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段。[5476]467.根据实施例459至465中任一项所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为igg类抗体。[5477]468.根据实施例467所述的方法，其中所述igg类抗体为igg1亚类抗体。[5478]469.根据实施例452所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-1结合拮抗剂。[5479]470.根据实施例469所述的方法，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。[5480]471.根据实施例470所述的方法，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1、pd-l2或pd-l1和pd-l2两者的结合。[5481]472.根据实施例469至471中任一项所述的方法，其中pd-1结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[5482]473.根据实施例472所述的方法，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[5483]474.根据实施例469至471中任一项所述的方法，其中pd-1结合拮抗剂为fc融合蛋白。[5484]475.根据实施例474所述的方法，其中fc融合蛋白为amp-224。[5485]476.根据实施例80至112、114至127和309至312中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5486]477.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每三周约600mg的剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5487]478.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、309、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以基于受试者体重的阶梯式剂量施用抗tigit拮抗剂抗体，其中受试者的体重为：[5488](a)小于或等于15kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；[5489](b)大于15kg且小于或等于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或[5490](c)大于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg施用。[5491]479.根据实施例47、48、77、78、82和83中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每四周约700mg至约1000mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5492]480.根据实施例47、48、59、67、323和479中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每四周约840mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5493]481.根据实施例49、50和104中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每两周约300mg至约600mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5494]482.根据实施例49、50、227、251至253、255和481中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每两周约420mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5495]483.根据实施例47至482中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体的剂量为固定剂量。[5496]484.根据实施例54、62、63、65至67、80至109和27至2698中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[5497]485.根据实施例54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至172、189、191、267、269、286、288、291、295、301至303、309、311、313、315、338、340、358至361、372至375、384、387、388、402至405、417、420、421和484中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每三周约1200mg的剂量施用抗pd-1轴结合拮抗剂。[5498]486.根据实施例47、50、80至109和324中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每四周约1400mg至2000mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[5499]487.根据实施例47、50、59、67、324和479中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每四周约1680mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[5500]488.根据实施例48、49、80至109和481所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每两周在约600mg至约1200mg之间的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[5501]489.根据实施例48、49、80至109、227、251至253和481中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每两周约840mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[5502]490.根据实施例47至489中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂的剂量为固定剂量。[5503]491.根据实施例60或61所述的方法，其中该方法包括向受试者以每三周200mg或每六周约400mg的固定剂量施用帕博利珠单抗。[5504]492.根据实施例54、60、62、63、65、80至109和191中任一项所述的方法，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为21天。[5505]493.根据实施例47、59、67、80至109和309至311中任一项所述的方法，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为28天。[5506]494.根据实施例49、80至109和309至311中任一项所述的方法，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为14天。[5507]495.根据实施例47至494中任一项所述的方法，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[5508]496.根据实施例47至495中任一项所述的方法，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[5509]497.根据实施例321或493所述的方法，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用抗tigit拮抗剂抗体。[5510]498.根据实施例322或493所述的方法，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂。[5511]499.根据实施例47至498中任一项所述的方法，其中该方法包括在抗tigit拮抗剂抗体之前向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂，或者抗tigit拮抗剂抗体在pd-1轴结合拮抗剂之前。[5512]500.根据实施例499所述的方法，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期。[5513]501.根据实施例500所述的方法，其中第一观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[5514]502.根据实施例500或501所述的方法，其中该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体或pd-1轴结合拮抗剂之后的第二观察期。[5515]503.根据实施例502所述的方法，其中第二观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[5516]504.根据实施例47至503中任一项所述的方法，其中该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体的同时向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[5517]505.根据实施例47至504中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体静脉内施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂。[5518]506.根据实施例505所述的方法，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[5519]507.根据实施例505或506所述的方法，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[5520]508.根据实施例47至114和116至507中任一项所述的方法，其中已经确定了从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品的pd-l1表达水平。[5521]509.根据实施例508所述的方法，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[5522]510.根据实施例509所述的方法，其中可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5523]511.根据实施例510所述的方法，其中已经通过包括用适用于染色的抗pd-l1抗体染色的免疫组化(ihc)测定法确定了可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5524]512.根据实施例511所述的方法，其中适用于染色的抗pd-l1抗体为抗pd-l1抗体sp263、sp142、22c3或28-8。[5525]513.根据实施例511或512所述的方法，其中使用ventanasp263ihc测定法、pharmdx22c3ihc测定法、ventanasp142ihc测定法或pharmdx28-8ihc测定法确定可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5526]514.根据实施例47至109、188、220至265和307至423中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5527]515.根据实施例47至220、265至338和370至423中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5528]516.根据实施例47至113、136至187和220至423中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体22c3染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5529]517.根据实施例47至114和116至423中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体28-8染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5530]518.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[5531]519.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于5％且小于20％。[5532]520.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％。[5533]521.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于20％。[5534]522.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％且小于50％。[5535]523.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于50％。[5536]524.根据实施例514、516和517中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％。[5537]525.根据实施例514、516和517中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。[5538]526.根据实施例514、516和517中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％且小于50％。[5539]527.根据实施例514、516和517中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[5540]528.根据实施例515所述的方法，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数为由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例。[5541]529.根据实施例515所述的方法，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[5542]530.根据实施例515所述的方法，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于5％。[5543]531.根据实施例516所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[5544]532.根据实施例516所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于10。[5545]533.根据实施例516所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于20。[5546]534.根据实施例528至530中任一项所述的方法，其中ihc测定法为ventanasp142ihc测定法。[5547]535.根据实施例509所述的方法，其中可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的核酸表达水平。[5548]536.根据实施例535所述的方法，其中已经通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或它们的组合确定了可检测的pd-l1的核酸表达水平。[5549]537.根据实施例47至423中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加和/或受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加。[5550]538.根据实施例537所述的方法，其中：[5551](a)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位os时间；和/或[5552](b)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位pfs时间。[5553]539.根据实施例52、158和228中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂为一种或多种铂类化疗剂和/或一种或多种非铂类化疗剂。[5554]540.根据实施例539所述的方法，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂。[5555]541.根据实施例69、92、127、131、249和540所述的方法，其中卡铂以足以实现auc＝5mg/ml/min或auc＝6mg/ml/min的剂量施用。[5556]542.根据实施例69、127、162、164、166、168和540所述的方法，其中顺铂以约75mg/m2或80mg/m2的剂量施用。[5557]543.根据实施例539至542中任一项所述的方法，其中该一种或多种非铂类化疗剂为抗代谢药、紫杉烷或拓扑异构酶ii抑制剂。[5558]544.根据实施例62、173、174和543中任一项所述的方法，其中抗代谢药为培美曲塞、吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。[5559]545.根据实施例69、127、162和544中任一项所述的方法，其中培美曲塞以约500mg/m2的剂量施用。[5560]546.根据实施例63、64、162、398和544中任一实施例所述的方法，其中吉西他滨以约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量施用。[5561]547.根据实施例544所述的方法，其中抗代谢药为卡培他滨。[5562]548.根据实施例544或547所述的方法，其中卡培他滨以约1250mg/m2的剂量施用。[5563]549.根据权利要求173、174、229、230、239、240和543至548中任一项所述的方法，其中紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇。[5564]550.根据实施例69、162和549中任一实施例所述的方法，其中紫杉醇以约175mg/m2或约200mg/m2的剂量施用。[5565]551.根据实施例63、64、249、398和549中任一项所述的方法，其中nab-紫杉醇以约100mg/m2的剂量施用。[5566]552.如实施例80至91、229、230、239、241、251至255和543至551中任一项所述的方法，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331。[5567]553.如实施例69、92和552中任一项所述的方法，其中依托泊苷以约100mg/m2剂量施用。[5568]554.根据实施例543至553中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂各自每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。[5569]555.根据实施例543至554中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂在一个或多个给药周期的第1天施用。[5570]556.根据实施例544至555中任一项所述的方法，其中吉西他滨每四周施用三次。[5571]557.根据实施例544至556中任一项所述的方法，其中吉西他滨在一个或多个给药周期的第1、8和/或15天施用。[5572]558.根据实施例544至557中任一项所述的方法，其中卡培他滨每天施用，持续两周。[5573]559.根据实施例544至558中任一项所述的方法，其中卡培他滨在一个或多个给药周期的第1至14天施用。[5574]560.根据实施例549至559中任一项所述的方法，其中nab-紫杉醇每四周施用三次。[5575]561.根据实施例549至560中任一项所述的方法，其中nab-紫杉醇在一个或多个给药周期的第1、8和15天施用。[5576]562.根据实施例552至561中任一项所述的方法，其中依托泊苷每三周在第1至3天施用。[5577]563.根据实施例552至562中任一项所述的方法，其中依托泊苷在一个或多个给药周期的第1至3天施用。[5578]564.根据实施例543至563中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之前施用。[5579]565.根据实施例543至564中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之后施用。[5580]566.根据实施例543至565中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂静脉内或口服施用。[5581]567.根据实施例65、310和311中任一项所述的方法，其中vegf拮抗剂以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[5582]568.根据实施例312或567所述的方法，其中vegf拮抗剂以每三周约10mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[5583]569.根据实施例318或568所述的方法，其中vegf拮抗剂以每三周约15mg/kg的剂量施用。[5584]570.根据实施例65、310至312、318至320和567至569中任一项所述的方法，其中vegf拮抗剂为抗vegf抗体。[5585]571.根据实施例570所述的方法，其中抗vegf抗体包含贝伐单抗的vh结构域和vl结构域。[5586]572.根据实施例570或571所述的方法，其中抗vegf抗体为贝伐单抗。[5587]573.根据实施例65、310至312和318至320中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗，pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，且vegf拮抗剂为贝伐单抗。[5588]574.根据实施例65、310至312、318至320和567至573中任一项所述的方法，其中该方法包括在一个或多个给药周期的第1天向受试者施用vegf拮抗剂。[5589]575.根据实施例318至320中任一项所述的方法，其中该方法包括在一个或多个给药周期的第15天向受试者施用vegf拮抗剂。[5590]576.根据实施例65、310至312、318至320和567至575中任一项所述的方法，其中vegf拮抗剂静脉内施用。[5591]577.根据实施例576所述的方法，其中通过静脉输液历经90±15分钟向受试者施用vegf拮抗剂。[5592]578.根据实施例65、310至312、318至320和567至577中任一项所述的方法，其中该方法包括在vegf拮抗剂之前向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂，且vegf拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前。[5593]579.根据实施例578所述的方法，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂之后的第一观察期、在施用vegf拮抗剂之后的第二观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第三观察期。[5594]580.根据实施例579所述的方法，其中第一观察期、第二观察期和第三观察期各自的长度在约30分钟至约120分钟之间。[5595]581.根据权利要求113、128、129至131、175至182、210至214、221、256、257、270、289、290、293、294、297、298、333、362至365、385、386、389、393、419和422中任一项所述的方法，其中在施用之前，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在iv输液袋中合并。[5596]582.根据实施例47至581中任一项所述的方法，其中受试者为人。[5597]583.一种试剂盒，其包括pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体，用于根据实施例47至190、192至208、210至211、213、215至268、270至294和299至582中任一项所述的方法治疗患有癌症的受试者。[5598]584.一种试剂盒，其包括pd-1轴结合拮抗剂，该pd-1轴结合拮抗剂用于根据实施例47至190、192至208、210至211、213、215至268、270至294和299至582中任一项所述的方法与抗tigit拮抗剂抗体组合使用来治疗患有癌症的受试者。[5599]585.根据实施例584所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括抗tigit拮抗剂抗体。[5600]586.根据实施例583至585中任一项所述的试剂盒，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[5601]587.根据实施例583至586中任一项所述的试剂盒，其中pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。[5602]588.一种试剂盒，其包括抗tigit拮抗剂抗体，该抗tigit拮抗剂抗体用于根据实施例47至190、192至208、210至211、213、215至268、270至294和299至582中任一项所述的方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。[5603]589.根据实施例588所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括pd-1轴结合拮抗剂。[5604]590.根据实施例588或589所述的试剂盒，其中pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。[5605]591.根据实施例588至590中任一项所述的试剂盒，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[5606]592.根据实施例583至591中任一项所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括一种或多种化疗剂。[5607]593.根据实施例592所述的试剂盒，其中该一种或多种化疗剂为一种或多种铂类化疗剂和/或一种或多种非铂类化疗剂。[5608]594.根据实施例593所述的试剂盒，其中该一种或多种铂类化疗剂为卡铂或顺铂。[5609]595.根据实施例593或594所述的试剂盒，其中该一种或多种非铂类化疗剂为抗代谢药、紫杉烷或拓扑异构酶ii抑制剂。[5610]596.根据实施例595所述的试剂盒，其中抗代谢药为培美曲塞、吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。[5611]597.根据实施例595或596所述的试剂盒，其中紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇。[5612]598.根据实施例595至597中任一项所述的试剂盒，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331。[5613]599.根据实施例583至598所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括vegf拮抗剂。[5614]600.根据实施例599所述的试剂盒，其中vegf拮抗剂为抗vegf抗体。[5615]601.根据实施例600所述的试剂盒，其中抗vegf抗体为贝伐单抗。[5616]602.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，用于治疗患有癌症的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法根据权利要求47至190、192至208、210至211、213、215至268、270至294和299至582中任一项进行。[5617]603.抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物与pd-1轴结合拮抗剂组合用于治疗患有癌症的受试者或受试者群体，其中该治疗是根据权利要求47至190、192至208、210至211、213、215至268、270至294和299至582中任一项所述的方法。[5618]604.根据实施例603所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[5619]605.根据实施例603所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[5620]实施例组b：[5621]1.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约500mg至约700mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用，其中该治疗还包括使用每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[5622]2.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每四周约700mg至约1000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每四周约1400mg至2000mg的剂量施用。[5623]3.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约600mg至约1200mg的剂量施用。[5624]4.根据实施例2或3所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用一种或多种化疗剂。[5625]5.根据实施例1至4中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为igg类抗体，特别是igg1亚类抗体。[5626]6.根据实施例1至5中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[5627](a)hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[5628](b)hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[5629](c)hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[5630](d)hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[5631](e)hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[5632](f)hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[5633]7.根据实施例1至6中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变框架区(fr)：[5634](a)fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[5635](b)fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[5636](c)fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[5637](d)fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列，以及以下重链可变区fr：[5638](a)fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[5639](b)fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[5640](c)fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[5641](d)fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[5642]8.根据实施例1至7中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[5643](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[5644](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[5645](c)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[5646]9.根据实施例1至8中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[5647]10.根据实施例1至9中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂或pd-1结合拮抗剂。[5648]11.根据实施例1至10中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体。[5649]12.根据实施例1至11中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[5650]13.根据实施例12所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[5651]14.根据实施例1至13中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。[5652]15.根据实施例1至11中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[5653]16.根据实施例15所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[5654]17.根据实施例2至16中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用有效量的铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5655]18.根据实施例1或17所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中非铂类化疗剂为拓扑异构酶ii抑制剂。[5656]19.根据实施例18所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331，特别是依托泊苷。[5657]20.根据实施例18或19所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中拓扑异构酶ii抑制剂经配制为以100mg/m2的剂量施用。[5658]21.根据实施例17至20中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，特别是卡铂。[5659]22.根据实施例17至21中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂以足以在施用当天实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用。[5660]23.根据实施例1至22中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法进一步包括给药方案，该给药方案包括诱导期和维持期。[5661]24.根据实施例23所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中诱导期包括四个初始给药周期，且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[5662]25.根据实施例23或24所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用铂类化疗剂和/或非铂类化疗剂。[5663]26.根据实施例1至25中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[5664]27.根据实施例1至26中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的总生存期。[5665]28.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为肺癌。[5666]29.根据实施例28所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)，特别是广泛期sclc(es-sclc)。[5667]30.根据实施例28所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)，特别是局部晚期不可切除的nsclc(iiib期nsclc)。[5668]31.根据实施例28所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc。[5669]32.根据实施例28所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为可切除的肺癌。[5670]33.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为宫颈癌。[5671]34.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症早期三阴性乳腺癌(etnbc)。[5672]35.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为头颈癌。[5673]36.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为肝癌，特别是肝细胞癌(hcc)。[5674]37.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为膀胱癌。[5675]38.根据实施例37所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为尿路上皮癌(uc)，特别转移性尿路上皮癌(muc)。[5676]39.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌(pdac)。[5677]40.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为食管癌，特别是晚期或转移性食管癌。[5678]41.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每三周约500mg至约700mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体、经配制为以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[5679]42.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每四周约700mg至约1000mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每四周约1400mg至2000mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[5680]43.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每两周约600mg至约1200mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[5681]44.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中：(a)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每三周约500mg至约700mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体、经配制为以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；(b)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每四周约700mg至约1000mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每四周约1400mg至2000mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂；或(c)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每两周约600mg至约1200mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[5682]45.根据实施例44所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[5683]46.根据实施例44所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[5684]47.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每四周约200mg至约2000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[5685]48.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每四周约200mg至约2000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约20mg至约1600mg的剂量施用。[5686]49.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约20mg至约1600mg的剂量施用。[5687]50.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[5688]51.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每六周约100mg至约1000mg的剂量施用。[5689]52.根据实施例47至51中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用一种或多种化疗剂。[5690]53.根据实施例52所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5691]54.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用，pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周约80mg至约1600mg的剂量施用，每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[5692]55.根据实施例53至54所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括诱导期和维持期。[5693]56.根据实施例55所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中诱导期和维持期各自包括一个或多个给药周期。[5694]57.根据实施例55或56所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[5695]58.根据实施例55至57中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用非铂类化疗剂。[5696]59.根据实施例58所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每四周约200mg至约2000mg剂量施用和每四周约80mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5697]60.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种抗pd-1拮抗剂抗体，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用，且抗pd-1拮抗剂抗体经配制为以每六周约80mg至约1600mg的剂量施用，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[5698]61.替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，该给药方案包括一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其中帕博利珠单抗经配制为以每六周在约100mg至约1000mg之间的剂量施用。[5699]62.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，每三周约80mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和以在约10mg/m2至约10000mg/m2之间的剂量每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周用药2周/停药1周。[5700]63.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用，每三周约80mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，吉西他滨和nab-紫杉醇。[5701]64.根据实施例52所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂为吉西他滨和nab-紫杉醇。[5702]65.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，每三周约80mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约1mg/kg至约35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。[5703]66.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括诱导期和维持期的给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[5704](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[5705](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[5706]67.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括诱导期和维持期的给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[5707](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[5708](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：经配制为以每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每四周约80mg至约2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。[5709]68.根据实施例56至59、66至67中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中诱导期包括四至六个给药周期。[5710]69.根据实施例53至59和66至68中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[5711](a)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[5712](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；或[5713](c)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为依托泊苷。[5714]70.根据实施例47至69中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为实体瘤。[5715]71.根据实施例47至70中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为局部晚期的或转移性的。[5716]72.根据实施例47至71中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为肺癌、胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肾脏癌、肾癌、黑色素瘤或卵巢癌。[5717]73.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为肺癌。[5718]74.根据实施例73所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期不可切除的nsclc。[5719]75.根据实施例74所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nsclc为iiib期nsclc。[5720]76.根据实施例73至75中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为复发性或转移性nsclc。[5721]77.根据实施例76所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nsclc为iv期nsclc。[5722]78.根据实施例77所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前不曾针对iv期nsclc进行治疗。[5723]79.根据实施例73所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[5724]80.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[5725]81.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约8.2个月至约9.2个月。[5726]82.根据实施例80或81所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的总生存期(os)。[5727]83.根据实施例80至82中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月。[5728]84.根据实施例83所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3个月至至少约4个月。[5729]85.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的os。[5730]86.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约15.3个月至约17.6个月。[5731]87.根据实施例82至86中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月。[5732]88.根据实施例82至86中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3个月至至少约5.3个月。[5733]89.根据实施例80至88中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[5734]90.根据实施例80至89中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂进一步在该四个初始给药周期后的一个或多个额外周期中施用。[5735]91.根据实施例90所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期中省略。[5736]92.根据实施例80至91中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷。[5737]93.根据实施例80至92中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[5738]94.根据实施例93所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中sclc为广泛期sclc(es-sclc)。[5739]95.根据实施例94所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者针对es-sclc为初治。[5740]96.根据实施例80至95中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不存在脑转移或具有脑转移史。[5741]97.根据实施例80至96中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中未针对pd-l1对肺癌进行选择。[5742]98.根据实施例80至96中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中针对pd-l1对肺癌进行选择。[5743]99.根据实施例98所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中通过可检测的pd-l1表达水平针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[5744]100.根据实施例80至99中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为转移性的。[5745]101.根据实施例100所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌已经转移至脑、肝、淋巴结和/或肾上腺。[5746]102.根据实施例100或101所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌尚未转移到脑部。[5747]103.根据实施例100至102中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致完全缓解(cr)或部分缓解(pr)。[5748]104.根据实施例80至103中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周、三周或四周约30mg至约1200mg的剂量施用。[5749]105.根据实施例80至104中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周、三周或四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[5750]106.根据实施例80至105中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂、抗tigit拮抗剂抗体、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂依次施用。[5751]107.根据实施例106所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前施用，抗tigit拮抗剂抗体在铂类化疗剂之前施用，并且铂剂在拓扑异构酶ii抑制剂之前施用。[5752]108.根据实施例80至107中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂静脉内施用。[5753]109.根据实施例80至108中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂中的一者或多种经皮下施用。[5754]110.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于治疗患有sclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个21天给药周期中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：在每个给药周期的第1天的经配制为以约30mg至约1200mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约80mg至约1600mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[5755]111.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于治疗患有sclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个21天给药周期中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：在每个给药周期的第1天的经配制为以约300mg至约800mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约900mg至约1500mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[5756]112.根据实施例110或111所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其中该治疗进一步包括一个或多个额外的21天给药周期的以下项：在每个额外给药周期的第1天的经配制为以约30mg至约1200mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和在每个额外给药周期的第1天约80mg至约1600mg的剂量的阿特珠单抗，其中卡铂和依托泊苷从该一个或多个额外给药周期的每个额外给药周期中省略。[5757]113.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有es-sclc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在四个初始给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，然后是一个或多个额外给药周期，其中：[5758](a)该四个初始给药周期包括：在每个初始给药周期的第1天的经配制为以约600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗，在每个初始给药周期的第1天的经配制为以约1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，在每个初始给药周期的第1天以足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用卡铂，以及在每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用依托泊苷；并且[5759](b)一个或多个额外的给药周期包括：在每个额外给药周期的第1天的经配制为以约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和在每个额外给药周期的第1天的经配制为以约1200mg剂量施用的阿特珠单抗，[5760]其中该四个初始给药周期和该一个或多个额外给药周期各自为21天给药周期，并且其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用替瑞利尤单抗的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。[5761]114.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、作为铂类化疗剂的第一化疗剂和作为非铂类化疗剂的第二化疗剂。[5762]115.根据实施例114所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中尚未针对pd-l1表达对肺癌进行评估。[5763]116.根据实施例114或115所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者尚未经确定为具有大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[5764]117.根据实施例116所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者已经确定为具有小于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[5765]118.根据实施例116或117所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数通过用抗pd-l1抗体进行正染色来确定，其中抗pd-l1抗体为sp263或22c3。[5766]119.根据实施例114至118中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[5767]120.根据实施例114至119中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受针对肺癌的先前全身性疗法。[5768]121.根据实施例114至120中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为局部晚期肺癌。[5769]122.根据实施例114至121中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc。[5770]123.根据实施例122所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中非鳞状nsclc为iv期非鳞状nsclc。[5771]124.根据实施例114至123中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药方案包括诱导期，该诱导期包括四个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在诱导期的每个给药周期的第1天施用。[5772]125.根据实施例124所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药方案包括在诱导期之后的维持期，其中维持期包括一个或多个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和非铂类化疗剂在维持期的每个给药周期的第1天施用。[5773]126.根据实施例125所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期的该一个或多个给药周期不包括施用铂类化疗剂。[5774]127.根据实施例114至126中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞。[5775]128.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗经配制为以每三周约1200mg的剂量施用，卡铂经配制为以每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用或顺铂经配制为以每三周75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞经配制为以每三周约500mg/m2的剂量施用。[5776]129.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在以下项中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂：[5777](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[5778](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[5779]130.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在以下项中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂：[5780](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[5781](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂其中受试者不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[5782]131.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗经配制为以每三周约1200mg的剂量施用，顺铂经配制为以75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞经配制为以约500mg/m2的剂量施用。[5783]132.根据实施例114至131中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3.5个月或约4.7个月。[5784]133.根据实施例114至132中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约12.5个月至约14.7个月。[5785]134.根据实施例114至133中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约5.5个月或约8.0个月。[5786]135.根据实施例114至134中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约27.5个月至约32.0个月。[5787]136.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[5788]137.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量。[5789]138.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该一个或多个给药周期包括：经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用作为新辅助治疗。[5790]139.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该一个或多个给药周期包括：经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用作为新辅助治疗。[5791]140.根据实施例138或139所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至1600mg之间的剂量施用作为辅助治疗。[5792]141.根据实施例140所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括经配制为以每三周在约500mg至约700mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约900mg至1500mg之间的剂量施用作为辅助治疗。[5793]142.根据实施例138至141中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为可切除的肺癌。[5794]143.根据实施例136至142中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为早期肺癌。[5795]144.根据实施例136至143中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为为ii期、iiia期或iiib期肺癌。[5796]145.根据实施例136至144中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[5797]146.根据实施例136至145中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合进行以治愈为目的的r0切除术的条件。[5798]147.根据实施例136至146中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者不曾接受针对肺癌的先前疗法。[5799]148.根据实施例147所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中先前疗法为免疫疗法、化学疗法或放射疗法。[5800]149.根据实施例136至148中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合接受铂类化学疗法方案的条件。[5801]150.根据实施例136至149中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第一给药周期在手术前启动。[5802]151.根据实施例150所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少1、2、3或4个给药周期在手术前完成。[5803]152.根据实施例150或151所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中4个给药周期在手术前完成。[5804]153.根据实施例136至152中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第一给药周期在手术后启动。[5805]154.根据实施例153所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中16个给药周期在手术后完成。[5806]155.根据实施例150至154中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中手术为段切除术、叶切除术、双叶切除术或全肺切除术。[5807]156.根据实施例136至155中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法进一步包括放射疗法。[5808]157.根据实施例156所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中放射疗法为术后放射疗法。[5809]158.根据实施例136至157中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用一种或多种化疗剂。[5810]159.根据实施例158所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂在手术后施用。[5811]160.根据实施例159所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂在手术后在4个给药周期中施用。[5812]161.根据实施例158至160中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5813]162.根据实施例161所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[5814](a)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[5815](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨；[5816](c)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；[5817](d)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；或[5818](e)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨。[5819]163.根据实施例136至162中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致主要病理缓解(mpr)率与参考mpr率相比增加。[5820]164.根据实施例163所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考mpr率为已接受治疗的受试者群体的mpr率，该治疗包括：[5821](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5822](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5823]165.根据实施例136至164中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)和/或pcr率与参考pcr率相比增加。[5824]166.根据实施例165所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考pcr率为已接受治疗的受试者群体的pcr率，该治疗包括：[5825](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5826](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5827]167.根据实施例136至166中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加。[5828]168.根据实施例167所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考efs时间为已接受治疗的受试者群体的efs时间，该治疗包括：[5829](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5830](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5831]169.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约600mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[5832]170.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该一个或多个给药周期包括：经配制为以每三周在约30mg至约600mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用作为新辅助治疗。[5833]171.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，pd-1轴结合拮抗剂以每两周在约80mg至约1600mg之间的剂量，铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5834]172.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该一个或多个给药周期包括：经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，铂类化疗剂和非铂类化疗剂作为新辅助治疗。[5835]173.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，pd-1轴结合拮抗剂以每两周在约80mg至约1600mg之间的剂量，和：(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的铂类化疗剂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的铂类化疗剂；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷。[5836]174.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括：(a)经配制为以每三周在约30mg至约600mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体；(b)经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷；其中该治疗为新辅助治疗。[5837]175.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和：[5838](a)[5839](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或[5840](ii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂；或[5841](b)[5842](i)每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2剂量的吉西他滨；或[5843](ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇。[5844]176.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括：(a)经配制为以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗；(b)经配制为以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗；(c)铂类化疗剂，其中铂类化疗剂为：(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的顺铂；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的吉西他滨；或(ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉醇；其中该治疗为新辅助治疗。[5845]177.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(a)至少一个该给药周期包括经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(b)至少一个该给药周期包括经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5846]178.替瑞利尤单抗抗体和阿特珠单抗，用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗：(a)经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗；(b)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和(ii)至少一个该给药周期包括：经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5847]179.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括：(a)经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗；(b)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括：经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5848]180.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：[5849](i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括：[5850](a)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的替瑞利尤单抗；[5851](b)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和[5852](c)[5853](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；[5854](ii)每三周的目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或[5855](iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂，和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和[5856](ii)至少一个该给药周期包括：经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5857]181.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括：(a)经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗；(b)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括：经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5858]182.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有可切除的鳞状nsclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括：(a)经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗；(b)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括：经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5859]183.根据实施例136至182中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5860]184.根据实施例183所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[5861]185.根据实施例73、114至121和136至184中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为nsclc。[5862]186.根据实施例185所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nsclc为鳞状nsclc。[5863]187.根据实施例185所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nsclc为非鳞状nsclc。[5864]188.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为宫颈癌。[5865]189.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[5866]190.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量。[5867]191.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[5868](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5869](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的所述受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达，经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[5870]192.根据实施例189至191中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中宫颈癌为鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌。[5871]193.根据实施例189至191中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性的。[5872]194.根据实施例189至193中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中宫颈癌为转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。[5873]195.根据实施例189至194中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者已接受至少一种先前疗法线。[5874]196.根据实施例189至195中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者已接受至少两种先前疗法线。[5875]197.根据实施例189至196中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受至少两种先前疗法线。[5876]198.根据实施例189至194中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[5877]199.根据实施例195至198中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中先前疗法为化学疗法、手术和/或放射疗法。[5878]200.根据实施例189和192至199中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致临床应答。[5879]201.根据实施例200所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中临床应答为受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[5880]202.根据实施例201所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[5881]203.根据实施例200所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考orr为至少约14.6％至约26％。[5882]204.根据实施例200所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中临床应答为cr或pr。[5883]205.根据实施例200至204中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中临床应答为受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[5884]206.根据实施例205所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[5885](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[5886](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[5887](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[5888]207.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用，且阿特珠单抗以每两周约1200mg的剂量。[5889]208.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于鉴定可能受益于疗法的患有宫颈癌的受试者的方法，该疗法包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，该方法包括：[5890](a)从受试者获得样品；[5891](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5892](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5893]209.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[5894](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5895](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5896]210.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5897]211.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括：[5898](a)从受试者获得样品；[5899](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5900](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[5901](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[5902]212.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[5903](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5904](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5905]213.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括：[5906](a)从受试者获得样品；[5907](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5908](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[5909](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[5910]214.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于为患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[5911](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5912](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5913]215.根据实施例189至214中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者经鉴定为可能受益于基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者。[5914]216.根据实施例189至215中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中使用抗pd-l1抗体sp263检测pd-l1表达水平。[5915]217.根据实施例189至216中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[5916]218.根据实施例189至215中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中使用抗pd-l1抗体22c3检测pd-l1表达水平。[5917]219.根据实施例189至216中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[5918]220.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为乳腺癌。[5919]221.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有乳腺癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约840mg剂量的替瑞利尤单抗、每四周约1680mg剂量的阿特珠单抗和以约100mg/m2剂量用药3周/停药1周的nab-紫杉醇。[5920]222.根据实施例220或221所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中乳腺癌为三阴性乳腺癌(tnbc)。[5921]223.根据实施例222所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中tnbc为不可切除的局部晚期或转移性tnbc。[5922]224.根据实施例220至223中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者不曾进行针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法。[5923]225.根据实施例220至224中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％至约67.5％。[5924]226.根据实施例222至225中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约25.0个月。[5925]227.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有早期三阴性乳腺癌(etnbc)的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每两周约20mg至约1600mg的剂量。[5926]228.根据实施例227所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用一种或多种化疗剂。[5927]229.根据实施例228所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂、紫杉烷、拓扑异构酶ii抑制剂或烷化剂。[5928]230.根据实施例227所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法进一步包括(a)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、和紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂；和(b)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂、和粒细胞集落刺激因子(g-csf)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)。[5929]231.根据实施例229或230所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中烷化剂为环磷酰胺。[5930]232.根据实施例231所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中环磷酰胺经配制为以约600mg/m2的剂量施用。[5931]233.根据实施例227至229、231和232中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用g-csf或gm-csf。[5932]234.根据实施例230或233所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中g-csf为乙二醇化非格司亭或非格司亭。[5933]235.根据实施例234所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中g-csf为乙二醇化非格司亭。[5934]236.根据实施例235所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中乙二醇化非格司亭经配制为以约6mg的剂量施用。[5935]237.根据实施例228、229和231至236中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用一个或多个后续剂量的一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf。[5936]238.根据实施例228、229和231至237中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf各自每周施用一次、每两周施用一次或每三周施用一次。[5937]239.根据实施例229至238中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂每三周施用，紫杉烷每周施用，拓扑异构酶ii抑制剂每两周施用，烷化剂每两周施用，且g-csf或gm-csf每两周施用。[5938]240.根据实施例229至239中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂在给药方案的前12周施用。[5939]241.根据实施例229至240中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂和g-csf或gm-csf在给药方案的第13至19周施用。[5940]242.根据实施例227至241中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药方案的总长度为19周。[5941]243.根据实施例227至242中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法为新辅助治疗。[5942]244.根据实施例227至243中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药方案之后是手术。[5943]245.根据实施例244所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中在给药方案的最后一次给药后二至六周之间进行手术。[5944]246.根据实施例244或245所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中手术包括乳房切除术。[5945]247.根据实施例244至246中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中手术包括腋窝淋巴结手术。[5946]248.根据实施例229至247中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[5947]249.根据实施例229至247中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中紫杉烷为nab-紫杉醇，铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[5948]250.根据实施例248或249所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中多柔比星经配制为以约60mg/m2的剂量施用。[5949]251.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，pd-1轴结合拮抗剂以每两周约600mg至约1200mg的剂量，和：[5950](a)[5951](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5952](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5953](b)[5954](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5955](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5956]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5957]252.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，pd-l1结合拮抗剂以每两周约600mg至约1200mg的剂量，和：[5958](a)[5959](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5960](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5961](b)[5962](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5963](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5964]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5965]253.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种抗pd-l1拮抗剂抗体，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体，该给药方案包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，pd-l1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约600mg至约1200mg的剂量施用，和：[5966](a)[5967](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5968](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5969](b)[5970](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5971](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5972]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5973]254.替瑞利尤单抗和一种抗pd-l1拮抗剂抗体，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体，该给药方案包括：替瑞利尤单抗经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，pd-l1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约600mg至约1200mg的剂量施用，和：[5974](a)[5975](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5976](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5977](b)[5978](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5979](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5980]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5981]255.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以每两周约600mg至约1200mg的剂量，和：[5982](a)[5983](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5984](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5985](b)[5986](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5987](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5988]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5989]256.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每两周约600mg至约1200mg的剂量的阿特珠单抗和：[5990](a)[5991](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[5992](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[5993](b)[5994](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[5995](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[5996]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5997]257.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括：每两周约420mg剂量的替瑞利尤单抗、每两周约840mg剂量的阿特珠单抗和：[5998](a)[5999](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[6000](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[6001](b)[6002](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[6003](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[6004]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6005]258.根据实施例220至257中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体spl42染色的ihc测定法确定的来自受试者的肿瘤样品中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6006]259.根据实施例258所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[6007]260.根据实施例227至259中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中etnbc表现为t2-4dtnbc。[6008]261.根据实施例227至260中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中etnbc表现为ct2-ct4、cn0-cn3和cm0tnbc。[6009]262.根据实施例227至261中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前不曾接受针对etnbc进行治疗。[6010]263.根据实施例227至262中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[6011]264.根据实施例227至263中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致总生存期(os)或无事件生存期(efs)增加。[6012]265.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为头颈癌。[6013]266.根据实施例265所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中头颈癌为头颈部鳞状细胞癌(scchn)。[6014]267.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[6015]268.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量。[6016]269.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于为患有scchn的受试者或受试者群体选择疗法的方法中，该方法包括：[6017](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6018](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者或受试者群体选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用。[6019]270.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和ate诊断可，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，其阿特珠单抗以每三周约1200mg的剂量。[6020]271.根据实施例267至270中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[6021]272.根据实施例266至271中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中sschn为人乳头瘤病毒(hpv)阳性。[6022]273.根据实施例266至272中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中sschn为hpv阴性。[6023]274.根据实施例272或273所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中hpv状态通过p16ihc、原位杂交或通过pcr确定。[6024]275.根据实施例266至274中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中scchn为复发性和/或转移性scchn。[6025]276.根据实施例265至275中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[6026]277.根据实施例276所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中先前疗法为针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[6027]278.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致cr或pr。[6028]279.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[6029]280.根据实施例279所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[6030]281.根据实施例279或280所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考orr为约19％至约36％。[6031]282.根据实施例265至268和270至281中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者或受试者群体的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者或受试者群体的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者或受试者群体的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[6032]283.根据实施例282所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6033](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[6034](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[6035](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[6036]284.根据实施例282所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考dor为至少约6.7个月至约23.4个月。[6037]285.根据实施例282所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考os为至少约11.6个月至约14.9个月。[6038]286.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用。[6039]287.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用。[6040]288.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用。[6041]289.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[6042]290.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[6043]291.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6044](a)从受试者获得样品；[6045](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6046](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用；和[6047](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6048]292.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6049](a)从受试者获得样品；[6050](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6051](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用；和[6052](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6053]293.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6054](a)从受试者获得样品；[6055](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6056](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗、每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗；和[6057](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6058]294.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6059](a)从受试者获得样品；[6060](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6061](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；和[6062](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6063]295.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6064](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6065](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用。[6066]296.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6067](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6068](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用。[6069]297.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6070](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6071](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[6072]298.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6073](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6074](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗。[6075]299.根据实施例267至298中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1表达水平为通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的免疫组化(ihc)测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6076]300.根据实施例299所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤相关免疫细胞(tic)为：[6077](a)大于或等于5％；[6078](b)大于或等于5％且小于20％；或[6079](c)大于或等于20％。[6080]301.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6081]302.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％且小于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6082]303.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6083]304.根据实施例301至303中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者经鉴定为可能受益于该疗法，并且该方法进一步包括向受试者施用该疗法。[6084]305.根据实施例301至304中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中使用ventanasp263ihc测定法确定tic。[6085]306.根据实施例267至305中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体经鉴定为可能受益于基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者。[6086]307.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为肝癌。[6087]308.根据实施例307所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肝癌为肝细胞癌(hcc)。[6088]309.一种抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肝细胞癌(hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制用于施用，和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对hcc的先前全身性疗法。[6089]310.根据实施例309所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用vegf拮抗剂。[6090]311.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂。[6091]312.根据实施例310和311所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[6092]313.根据实施例309至312中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用。[6093]314.根据实施例313所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约800mg的剂量施用。[6094]315.根据实施例309至314中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用。[6095]316.根据实施例309至315中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周约80mg至约1600mg的剂量施用。[6096]317.根据实施例309至316中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用。[6097]318.根据实施例310或311所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每两周约1mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[6098]319.根据实施例318所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每两周约5mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。[6099]320.根据实施例319所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每两周约5mg/kg、约7.5mg/kg或约10mg/kg的剂量施用。[6100]321.根据实施例309至311和318至320中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用。[6101]322.根据实施例309至311和318至321中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约20mg至约1600mg的剂量施用。[6102]323.根据实施例309至311所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每四周约200mg至约2000mg的剂量施用。[6103]324.根据实施例309至311和323中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[6104]325.根据实施例309至311、323和324中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每四周约1400mg至约2000mg的剂量施用。[6105]326.根据实施例309至325中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中hcc为局部晚期或转移性hcc。[6106]327.根据实施例309至326中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中hcc为不可切除的hcc。[6107]328.根据实施例309至327中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者已经确定为具有足够的肝功能。[6108]329.根据实施例328所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肝该足够的肝功能表征为child-pugha级。[6109]330.根据实施例309至329中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中从受试者或多个受试者获得的hcc肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[6110]331.根据实施例309至330中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少四个给药周期。[6111]332.根据实施例331所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少16个给药周期。[6112]333.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约15mg/kg剂量的贝伐单抗。[6113]334.根据实施例311至333中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受针对hcc的先前全身性治疗。[6114]335.根据实施例309至334中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.6个月至至少约6.83个月。[6115]336.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为膀胱癌。[6116]337.根据实施例336所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中膀胱癌为肌层浸润性膀胱癌(mibc)。[6117]338.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中受试者不符合用铂类化疗剂治疗的条件。[6118]339.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用，其中受试者不符合用铂类化疗剂治疗的条件。[6119]340.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中该治疗为围手术期治疗。[6120]341.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量，其中该治疗为围手术期治疗。[6121]342.根据实施例338至341中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者具有＜60ml/min的肌苷清除率。[6122]343.根据实施例338至342中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的听力丧失。[6123]344.根据实施例338至343中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的神经病。[6124]345.根据实施例338至344中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者已经拒绝用铂类化疗剂治疗。[6125]346.根据实施例338或342至345中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为顺铂。[6126]347.根据实施例338至346中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中mibc为可进行手术的。[6127]348.根据实施例347所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法进一步包括手术。[6128]349.根据实施例348所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个给药周期在手术前启动。[6129]350.根据实施例348或349所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少1、2或3个给药周期在手术前完成。[6130]351.根据实施例348至350中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个给药周期在手术后4至6周之间启动。[6131]352.根据实施例351所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中1至17个给药周期在手术后完成。[6132]353.根据实施例348至352中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中手术为膀胱切除术和/或淋巴结清扫术。[6133]354.根据实施例338至353中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[6134]355.根据实施例338至354中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者或多个受试者的无复发生存期(rfs)与参考rfs时间相比增加，受试者或多个受试者的无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加，或受试者或多个受试者的os与参考os时间相比增加。[6135]356.根据实施例355所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6136](a)参考rfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位rfs时间；[6137](b)参考efs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位efs时间；或[6138](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[6139]357.根据实施例338至356中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致病理降级。[6140]358.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中受试者不符合顺铂使用条件。[6141]359.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中该治疗为围手术期治疗。[6142]360.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-l1结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中受试者不符合顺铂使用条件。[6143]361.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-l1结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中该治疗为围手术期治疗。[6144]362.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且阿特珠单抗经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中受试者不符合顺铂使用条件。[6145]363.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且阿特珠单抗经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中该治疗为围手术期治疗。[6146]364.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，且阿特珠单抗经配制为以每三周约1200mg的剂量施用，其中受试者或多个受试者不符合顺铂使用条件。[6147]365.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，且阿特珠单抗经配制为以每三周约1200mg的剂量施用，其中该治疗为围手术期治疗。[6148]366.根据实施例338至365中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至约15％。[6149]367.根据实施例338至366中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为至少约7.9个月至约8.6个月。[6150]368.根据实施例338至367中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体spl42染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6151]369.根据实施例368所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为pd-l1阳性肿瘤细胞分数，其中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例大于或等于5％。[6152]370.根据实施例336所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中膀胱癌为尿路上皮癌(uc)。[6153]371.根据实施例370所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中uc为转移性尿路上皮癌(muc)。[6154]372.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[6155]373.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量。[6156]374.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量，其中受试者不曾接受先前癌症免疫疗法。[6157]375.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量，其中该治疗为二线治疗。[6158]376.根据实施例372、372和375中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受先前癌症免疫疗法。[6159]377.根据实施例372至374中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为二线治疗。[6160]378.根据实施例372至377中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中muc在含铂疗法期间或之后已进展。[6161]379.根据实施例372至378中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法进一步包括在受试者或受试者群体已经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或多个受试者施用第二给药方案。[6162]380.根据实施例379所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第二给药方案包括一个或多个给药周期的pd-1轴结合拮抗剂和抗体-药物缀合物(adc)。[6163]381.根据实施例380所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中adc为(a)维汀-恩弗妥单抗或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗。[6164]382.根据实施例381所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中(a)维汀-恩弗妥单抗经配制为以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗经配制为以每周10mg/kg剂量施用，用药2周/停药1周。[6165]383.根据实施例381或382所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中(a)维汀-恩弗妥单抗经配制为在每个21天周期的第1和8天以1.25mg/kg的剂量施用，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗经配制为在每个21天周期的第1和8天以10mg/kg的剂量施用。[6166]384.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-l1结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[6167]385.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗。[6168]386.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和ate诊断可，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，其阿特珠单抗以每三周约1200mg的剂量。[6169]387.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案中然后在第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6170](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至1600mg之间的剂量施用；并且[6171](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，且(i)维汀-恩弗妥单抗经配制为以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗经配制为以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用第二给药方案。[6172]388.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案中然后在第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6173](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-l1结合拮抗剂以每三周在约80mg至1600mg之间的剂量；并且[6174](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂和(i)维汀-恩弗妥单抗经配制为以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗经配制为以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[6175]389.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案中然后在第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6176](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗；和[6177](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和(i)维汀-恩弗妥单抗经配制为以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗经配制为以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[6178]390.根据实施例372至389中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至至少约31％。[6179]391.根据实施例372至390中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约7.9个月至约16.3个月。[6180]392.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为胰腺癌。[6181]393.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有胰腺癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天约420mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天约840mg剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天约1000mg/m2剂量的吉西他滨、和在每个28天给药周期的第1、8和15天约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇。[6182]394.根据实施例392或393所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中胰腺癌为胰腺导管腺癌(pdac)。[6183]395.根据实施例394所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pdac为转移性pdac。[6184]396.根据实施例392至395中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受针对转移性pdac的先前全身性疗法。[6185]397.根据实施例392至396中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约41.7％至约46.7％。[6186]398.根据实施例392至397中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与包括吉西他滨和nab-紫杉醇但不使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比，该治疗导致orr增加至少约20％。[6187]399.根据实施例392至398中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.5个月至约7个月。[6188]400.根据实施例392至399中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为至少约8.5个月至约10.6个月。[6189]401.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为食管癌。[6190]402.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约80mg至约1600mg之间的剂量。[6191]403.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约900mg至约1500mg之间的剂量。[6192]404.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约80mg至约1600mg之间的剂量，其中受试者先前已用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6193]405.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约900mg至约1500mg之间的剂量，其中受试者先前已用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6194]406.根据实施例402或403所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者先前已用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6195]407.根据实施例404至406中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者在先前治疗期间已经历疾病进展或不可接受的毒性。[6196]408.根据实施例402或403所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中21天给药周期进一步包括铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6197]409.根据实施例408所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[6198]410.根据实施例404至409中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为顺铂。[6199]411.根据实施例410所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中顺铂经配制为在每个给药周期的第1天以约80mg/m2的剂量施用。[6200]412.根据实施例404至411中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中非铂类化疗剂为抗代谢药。[6201]413.根据实施例412所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗代谢药为5-氟尿嘧啶。[6202]414.根据实施例413所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中5-氟尿嘧啶铂经配制为在每个21天给药周期的第1至5天以约800mg/m2/24小时的剂量施用。[6203]415.根据实施例404至414中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中食管癌为晚期或转移性食管癌。[6204]416.根据实施例402、403、408和409中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾进行针对转移性食管癌的先前治疗。[6205]417.一种抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，在每个给药周期的第1天的在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，在每个给药周期的第1天的约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天的800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[6206]418.一种抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以约600mg的剂量施用，在每个给药周期的第1天的约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，在每个给药周期的第1天的约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天的800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[6207]419.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天的约600mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天的约1200mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天的800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[6208]420.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案和第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6209](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中在铂类化疗剂六次给药后从给药方案中省略；并且[6210](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约80mg至1600mg之间的剂量。[6211]421.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案和第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6212](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略；且[6213](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约80mg至1600mg之间的剂量。[6214]422.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案和第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6215](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略；且[6216](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的替瑞利尤单抗和在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的阿特珠单抗。[6217]423.根据实施例402至422中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约14％。[6218]424.根据实施例47至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[6219]hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[6220]hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[6221]hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[6222]hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[6223]hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[6224]hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[6225]425.根据实施例424所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变框架区(fr)：[6226]fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[6227]fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[6228]fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[6229]fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列。[6230]426.根据实施例424所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区fr：[6231]fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[6232]fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[6233]fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[6234]fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[6235]427.根据实施例426所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中x1为e。[6236]428.根据实施例426所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中x1为q。[6237]429.根据实施例424至428中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[6238](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[6239](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[6240](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[6241]430.根据实施例424至429中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[6242](a)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列；和[6243](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[6244]431.根据实施例424至427、429和430中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[6245](a)vh结构域，其包含seqidno：17的氨基酸序列；和[6246](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[6247]432.根据实施例424至427和429至431中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[6248](a)重链，其包含seqidno：33的氨基酸序列；和[6249](b)轻链，其包含seqidno：34的氨基酸序列。[6250]433.根据实施例424至432中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为单克隆抗体。[6251]434.根据实施例424至433中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为人抗体。[6252]435.根据实施例424至434中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为全长抗体。[6253]436.根据实施例424至427和429至436中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[6254]437.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420、421和424至436中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn至tgt或tj至t6。[6255]438.根据实施例437所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体具有完整的fc介导的效应子功能。[6256]439.根据实施例437或438所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体具有增强的fc介导的效应子功能。[6257]440.根据实施例437至439中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为sgn-tgt。[6258]441.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述获得供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为domvanalimab、bms至986207、asp8374或com902。[6259]442.根据实施例424至431或441中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体不具有fc介导的效应子功能。[6260]443.根据实施例47至442中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为igg类抗体。[6261]444.根据实施例443所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中igg类抗体为igg1亚类抗体。[6262]445.根据实施例444所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn-tgt、tj-t6、bgb-a1217、ab308、domvanalimab或bms-986207。[6263]446.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述获得供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中igg类抗体为igg4亚类抗体。[6264]447.根据实施例446所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为asp8374或com902。[6265]448.根据实施例424至434中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为选自由fab、双fab、fab′、fab′‑sh、fv、单链可变片段(scfv)和(fab′)2片段组成的组的与tigit结合的抗体片段。[6266]449.根据实施例424至448中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为单特异性抗体。[6267]450.根据实施例424至448中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为多特异性抗体。[6268]451.根据实施例450所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中多特异性抗体为双特异性抗体。[6269]452.根据实施例424至451中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂选自由pd-l1结合拮抗剂、pd-1结合拮抗剂和pd-l2结合拮抗剂组成的组。[6270]453.根据实施例452所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂。[6271]454.根据实施例453所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与其配体结合配偶体中的一者或多者的结合。[6272]455.根据实施例454所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与pd-1、b7-1或pd-1和b7-1两者的结合。[6273]456.根据实施例453至455中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-l1结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[6274]457.根据实施例456所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[6275]458.根据实施例457所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。[6276]459.根据实施例456所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含以下hvr：[6277]hvr-h1序列，其包含gftfsdswih(seqidno：20)的氨基酸序列；[6278]hvr-h2序列，其包含awispyggstyyadsvkg(seqidno：21)的氨基酸序列；[6279]hvr-h3序列，其包含rhwpggfdy(seqidno：22)的氨基酸序列；[6280]hvr-l1序列，其包含rasqdvstava(seqidno：23)的氨基酸序列；[6281]hvr-l2序列，其包含sasflys(seqidno：24)的氨基酸序列；和[6282]hvr-l3序列，其包含qqylyhpat(seqidno：25)的氨基酸序列。[6283]460.根据实施例459所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[6284](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[6285](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：27的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[6286](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[6287]461.根据实施例460所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[6288](a)vh结构域，其包含seqidno：26的氨基酸序列；和[6289](b)vl结构域，其包含seqidno：27的氨基酸序列。[6290]462.根据实施例461所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[6291](a)重链，其包含seqidno：28的氨基酸序列；和[6292](b)轻链，其包含seqidno：29的氨基酸序列。[6293]463.根据实施例459至462中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为单克隆抗体。[6294]464.根据实施例459至463中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为人源化抗体。[6295]465.根据实施例463或464所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为全长抗体。[6296]466.根据实施例459至464中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为选自由fab、fab′、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段组成的组的与pd-l1结合的抗体片段。[6297]467.根据实施例459至465中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为igg类抗体。[6298]468.根据实施例467所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中igg类抗体为igg1亚类抗体。[6299]469.根据实施例452所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-1结合拮抗剂。[6300]470.根据实施例469所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与其配体结合配偶体中的一者或多者的结合。[6301]471.根据实施例470所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1、pd-l2或pd-l1和pd-l2两者的结合。[6302]472.根据实施例469至471中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[6303]473.根据实施例472所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[6304]474.根据实施例469至471中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1结合拮抗剂为抗fc融合蛋白。[6305]475.根据实施例474所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中fc融合蛋白为amp-224。[6306]476.根据实施例80至112、114至127和309至312中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6307]477.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每三周约600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6308]478.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、309、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体以基于受试者体重的阶梯式剂量施用抗tigit拮抗剂抗体，其中受试者的体重为：[6309](a)小于或等于15kg，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约300mg的剂量施用；[6310](b)大于15kg且小于或等于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约400mg的剂量施用；或[6311](c)大于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用。[6312]479.根据实施例47、48、77、78、82和83中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每四周约700mg至约1000mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6313]480.根据实施例47、48、59、67、323和479中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每四周约840mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6314]481.根据实施例49、50和104中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6315]482.根据实施例49、50、227、251至253、255和481中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每两周约420mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6316]483.根据实施例47至482中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为固定剂量。[6317]484.根据实施例54、62、63、65至67、80至109和27至2698中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6318]485.根据实施例54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至172、189、191、267、269、286、288、291、295、301至303、309、311、313、315、338、340、358至361、372至375、384、387、388、402至405、417、420、421和484中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每三周约1200mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6319]486.根据实施例47、50、80至109和324中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每四周约1400mg至2000mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6320]487.根据实施例47、50、59、67、324和479中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每四周约1680mg剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6321]488.根据实施例48、49、80至109和481所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每两周在约600mg至约1200mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6322]489.根据实施例48、49、80至109、227、251至253和481中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每两周约840mg剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6323]490.根据实施例47至489中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为固定剂量。[6324]491.根据实施例60或61所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者以每三周200mg或每六周约400mg的固定剂量施用帕博利珠单抗。[6325]492.根据实施例54、60、62、63、65、80至109和191中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一个或多个给药周期中的每个给药周期的长度为21天。[6326]493.根据实施例47、59、67、80至109和309至311中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一个或多个给药周期中的每个给药周期的长度为28天。[6327]494.根据实施例49、80至109和309至311中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一个或多个给药周期中的每个给药周期的长度为14天。[6328]495.根据实施例47至494中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[6329]496.根据实施例47至495中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[6330]497.根据实施例321或493所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用抗tigit拮抗剂抗体。[6331]498.根据实施例321或493所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂。[6332]499.根据实施例47至498中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在抗tigit拮抗剂抗体之前向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂，或者抗tigit拮抗剂抗体在pd-1轴结合拮抗剂之前。[6333]500.根据实施例499所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期。[6334]501.根据实施例500所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第一观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[6335]502.根据实施例500或501所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体或pd-1轴结合拮抗剂之后的第二观察期。[6336]503.根据实施例502所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第二观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[6337]504.根据实施例47至503中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体同时施用pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体。[6338]505.根据实施例47至504中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体经静脉内施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂。[6339]506.根据实施例505所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[6340]507.根据实施例505或506所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[6341]508.根据实施例47至114和116至507中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品的pd-l1表达水平。[6342]509.根据实施例508所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[6343]510.根据实施例509所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6344]511.根据实施例510所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经通过包括用适用于染色的抗pd-l1抗体染色的免疫组化(ihc)测定法确定了可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6345]512.根据实施例511所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中适用于染色的抗pd-l1抗体为抗pd-l1抗体sp263、sp142、22c3或28-8。[6346]513.根据实施例511或512所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中使用ventanasp263ihc测定法、pharmdx22c3ihc测定法、ventanasp142ihc测定法或pharmdx28-8ihc测定法确定可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6347]514.根据实施例47至109、188、220至265和307至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6348]515.根据实施例47至220、265至338和370至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6349]516.根据实施例47至113、136至187和220至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体22c3染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6350]517.根据实施例47至114和116至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体28-8染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6351]518.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[6352]519.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于5％且小于20％。[6353]520.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％。[6354]521.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于20％。[6355]522.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％且小于50％。[6356]523.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于50％。[6357]524.根据实施例514、516和517中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％。[6358]525.根据实施例514、516和517中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。[6359]526.根据实施例514、516和517中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％且小于50％。[6360]527.根据实施例514、516和517中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[6361]528.根据实施例515所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数为由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例。[6362]529.根据实施例515所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肿由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[6363]530.根据实施例515所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肿由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于5％。[6364]531.根据实施例516所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[6365]532.根据实施例516所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于10。[6366]533.根据实施例516所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于20。[6367]534.根据实施例528至530中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中ihc测定法为ventanasp142ihc测定法。[6368]535.根据实施例509所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的核酸表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6369]536.根据实施例535所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或它们的组合确定了可检测的pd-l1的核酸表达水平。[6370]537.根据实施例47至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加和/或受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加。[6371]538.根据实施例537所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6372](a)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位os时间；和/或[6373](b)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位pfs时间。[6374]539.根据实施例52、158和228中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂为一种或多种铂类化疗剂和/或一种或多种非铂类化疗剂。[6375]540.根据实施例539所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂。[6376]541.根据实施例69、92、127、131、249和540所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中卡铂以足以实现auc＝5mg/ml/min或auc＝6mg/ml/min的剂量施用。[6377]542.根据实施例69、127、162、164、166、168和540所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中顺铂经配制为以约75mg/m2或80mg/m2的剂量施用。[6378]543.根据实施例539至542中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种非铂类化疗剂为抗代谢药、紫杉烷或拓扑异构酶ii抑制剂。[6379]544.根据实施例62、173、174和543中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗代谢药为培美曲塞、吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。[6380]545.根据实施例69、127、162和544中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中培美曲塞经配制为以约500mg/m2的剂量施用。[6381]546.根据实施例63、64、162、398和544中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中吉西他滨经配制为以约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量施用。[6382]547.根据实施例544所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗代谢药为卡培他滨。[6383]548.根据实施例544或547所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中卡培他滨经配制为以约1250mg/m2的剂量施用。[6384]549.根据实施例173、174、229、230、239、240和543至548中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇。[6385]550.根据实施例69、162和549中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中紫杉醇经配制为以约175mg/m2或约200mg/m2的剂量施用。[6386]551.根据实施例63、64、249、398和549中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nab-紫杉醇经配制为以约100mg/m2的剂量施用。[6387]552.用于根据实施例80至91、229、230、239、241、251至255和543至551中任一项所述用途的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331。[6388]553.根据实施例69、92和552中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中依托泊苷经配制为以约100mg/m2的剂量施用。[6389]554.根据实施例543至553中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂各自每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。[6390]555.根据实施例543至554中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂在一个或多个给药周期的第1天施用。[6391]556.根据实施例544至555中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中吉西他滨每四周施用三次。[6392]557.根据实施例544至556中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中吉西他滨在一个或多个给药周期的第1、8和/或15天施用。[6393]558.根据实施例544至557中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中吉西他滨每天施用，持续两周。[6394]559.根据实施例544至558中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中吉西他滨在一个或多个给药周期的第1至14天施用。[6395]560.根据实施例549至559中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nab-紫杉醇每四周施用三次。[6396]561.根据实施例549至560中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nab-紫杉醇在一个或多个给药周期的第1、8和15天施用。[6397]562.根据实施例552至561中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中依托泊苷每三周在第1至3天施用。[6398]563.根据实施例552至562中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中依托泊苷在一个或多个给药周期的第1至3天施用。[6399]564.根据实施例543至563中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之前施用。[6400]565.根据实施例543至564中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之后施用。[6401]566.根据实施例543至565中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂静脉内或口服施用。[6402]567.根据实施例65、310和311中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[6403]568.根据实施例312或567所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每三周约10mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[6404]569.根据实施例318或568所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每三周约15mg/kg的剂量施用。[6405]570.根据实施例65、310至312、318至320和567至569中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂为抗vegf抗体。[6406]571.根据实施例570所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗vegf抗体包含贝伐单抗的vh结构域和vl结构域。[6407]572.根据实施例570或571所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗vegf抗体为贝伐单抗。[6408]573.根据实施例65、310至312和318至320中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗，pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，且vegf拮抗剂为贝伐单抗。[6409]574.根据实施例65、310至312、318至320和567至573中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在一个或多个给药周期的第1天向受试者施用vegf拮抗剂。[6410]575.根据实施例318至320中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在一个或多个给药周期的第15天向受试者施用vegf拮抗剂。[6411]576.根据实施例65、310至312和318至320和567至575中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂静脉内施用。[6412]577.根据根据实施例576所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂历经90±15分钟通过静脉输注向受试者施用。[6413]578.根据实施例65、310至312、318至320和567至577中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在vegf拮抗剂之前向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂，且vegf拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前。[6414]579.根据实施例578所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂之后的第一观察期、在施用vegf拮抗剂之后的第二观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第三观察期。[6415]580.根据实施例579所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第一观察期、第二观察期和第三观察期各自的长度在约30分钟至约120分钟之间。[6416]581.根据权利要求113、128、129至131、175至182、210至214、221、256、257、270、289、290、293、294、297、298、333、362至365、385、386、389、393、419和422中任一项所述的供使用的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中在施用之前，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在iv输液袋中合并。[6417]582.根据实施例47至581中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者为人。[6418]583.根据实施例47至582中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[6419]584.根据实施例47至582中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[6420]实施例组c：[6421]1.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[6422]2.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6423]3.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6424]4.根据实施例2或3所述的用途，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[6425]5.根据实施例1至4中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为igg类抗体，特别是igg1亚类抗体。[6426]6.根据实施例1至5中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[6427](a)hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[6428](b)hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[6429](c)hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[6430](d)hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[6431](e)hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[6432](f)hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[6433]7.根据实施例1至6中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(fr)：[6434](a)fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[6435](b)fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[6436](c)fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[6437](d)fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列，以及以下重链可变区fr：[6438](a)fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[6439](b)fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[6440](c)fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[6441](d)fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[6442]8.根据实施例1至7中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包括：[6443](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[6444](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[6445](c)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[6446]9.根据实施例1至8中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[6447]10.根据实施例1至9中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂或pd-1结合拮抗剂。[6448]11.根据实施例1至10中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体。[6449]12.根据实施例1至11中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[6450]13.根据实施例12所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[6451]14.根据实施例1至13中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。[6452]15.根据实施例1至11中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[6453]16.根据实施例15所述的用途，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[6454]17.根据实施例2至16中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者施用有效量的铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6455]18.根据实施例1或17所述的用途，其中非铂类化疗剂为拓扑异构酶ii抑制剂。[6456]19.根据实施例18所述的用途，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331，特别是依托泊苷。[6457]20.根据实施例18或19所述的用途，其中拓扑异构酶ii抑制剂以100mg/m2的剂量施用。[6458]21.根据实施例17至20中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，特别是卡铂。[6459]22.根据实施例17至21中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂以足以在施用当天实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用。[6460]23.根据实施例1至22中任一项所述的用途，其中该方法包括给药方案，该给药方案包括诱导期和维持期。[6461]24.根据实施例23所述的用途，其中诱导期包括四个初始给药周期，且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[6462]25.根据实施例23或24所述的用途，其中维持期不包括施用铂类化疗剂和/或非铂类化疗剂。[6463]26.根据实施例1至25中任一项所述的用途，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[6464]27.根据实施例1至26中任一项所述的用途，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的总生存期。[6465]28.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为肺癌。[6466]29.根据实施例28所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)，特别是广泛期sclc(es-sclc)。[6467]30.根据实施例28所述的用途，其中肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)，特别是局部晚期不可切除的nsclc(iiib期nsclc)。[6468]31.根据实施例28所述的用途，其中肺癌为局部晚期不可切除的nsclc或转移性非鳞状nsclc。[6469]32.根据实施例28所述的用途，其中肺癌为可切除的肺癌。[6470]33.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为宫颈癌。[6471]34.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为早期三阴性乳腺癌(etnbc)。[6472]35.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为头颈癌。[6473]36.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为肝癌，特别是肝细胞癌(hcc)。[6474]37.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为膀胱癌。[6475]38.根据实施例37所述的用途，其中癌症为尿路上皮癌(uc)，特别是转移性尿路上皮癌(muc)。[6476]39.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌(pdac)。[6477]40.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为食管癌，特别是晚期或转移性食管癌。[6478]41.抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于与pd-1轴结合拮抗剂组合来治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[6479]42.抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于与pd-1轴结合拮抗剂组合来治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6480]43.抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于与pd-1轴结合拮抗剂组合来治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6481]44.pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于与抗tigit拮抗剂抗体组合来治疗患有癌症的受试者的方法中，其中：(a)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；(b)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂；或(c)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6482]45.根据实施例44所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[6483]46.根据实施例44所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[6484]47.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6485]48.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6486]49.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6487]50.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6488]51.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每六周约100mg至约1000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6489]52.根据实施例47至51中任一项所述的用途，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[6490]53.根据实施例52所述的用途，其中该方法包括向受试者施用铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6491]54.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[6492]55.根据实施例53或54中所述的用途，其中该方法包括诱导期和维持期。[6493]56.根据实施例55所述的用途，其中诱导期和维持期各自包括一个或多个给药周期。[6494]57.根据实施例55或56所述的用途，其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[6495]58.根据实施例55至57中任一项所述的用途，其中维持期不包括施用所述非铂类化疗剂。[6496]59.根据实施例58所述的用途，其中维持期包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6497]60.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周约80mg至约1600mg的剂量的抗pd-1拮抗剂抗体，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[6498]61.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其中帕博利珠单抗以每六周在约100mg至约1000mg之间的剂量施用。[6499]62.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和以约10mg/m2至约10000mg/m2之间的剂量每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周中用药2周/停药1周。[6500]63.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、吉西他滨和nab-紫杉醇。[6501]64.根据实施例52所述的用途，其中该一种或多种化疗剂为吉西他滨和nab-紫杉醇。[6502]65.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约1mg/kg至约35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。[6503]66.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中：[6504](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[6505](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[6506]67.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中：[6507](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[6508](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。[6509]68.根据实施例56至59、66和67中任一项所述的用途，其中诱导期包括四至六个给药周期。[6510]69.根据实施例53至59和66至68中任一项所述的用途，其中：[6511](a)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[6512](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；或[6513](c)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为依托泊苷。[6514]70.根据实施例47至69中任一项所述的用途，其中癌症为实体瘤。[6515]71.根据实施例47至70中任一项所述的用途，其中癌症为局部晚期的或转移性的。[6516]72.根据实施例47至71中任一项所述的用途，其中癌症为肺癌、胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肾脏癌、肾癌、黑色素瘤或卵巢癌。[6517]73.根据实施例72所述的用途，其中癌症为肺癌。[6518]74.根据实施例73所述的用途，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期的不可切除的nsclc。[6519]75.根据实施例74所述的用途，其中nsclc为iiib期nsclc。[6520]76.根据实施例73至75中任一项所述的用途，其中肺癌为复发性或转移性nsclc。[6521]77.根据实施例76所述的用途，其中nsclc为iv期nsclc。[6522]78.根据实施例77所述的用途，其中受试者先前不曾针对iv期nsclc进行治疗。[6523]79.根据实施例73所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[6524]80.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[6525]81.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者群体的方法中，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约8.2个月至约9.2个月。[6526]82.根据实施例80或81所述的用途，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的总生存期(os)。[6527]83.根据实施例80至82中任一项所述的用途，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月。[6528]84.根据实施例83所述的用途，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3个月至约4个月。[6529]85.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的os。[6530]86.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者群体的方法中，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约15.3个月至约17.6个月。[6531]87.根据实施例82至86中任一项所述的用途，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月。[6532]88.根据实施例82至86中任一项所述的用途，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3个月至约5.3个月。[6533]89.根据实施例80至88中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[6534]90.根据实施例80至89中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂进一步在该四个初始给药周期后的一个或多个额外周期中施用。[6535]91.根据实施例90所述的用途，其中铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期中省略。[6536]92.根据实施例80至91中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂为卡铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷。[6537]93.根据实施例80至92中任一项所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[6538]94.根据实例93所述的用途，其中sclc为广泛期sclc(es-sclc)。[6539]95.根据实施例94所述的用途，其中受试者或多个受试者针对es-sclc为初治。[6540]96.根据实施例80至95中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不存在脑转移或不具有脑转移病史。[6541]97.根据实施例80至96中任一项所述的用途，其中未针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[6542]98.根据实施例80至96中任一项所述的用途，其中针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[6543]99.根据实施例98所述的用途，其中通过可检测的pd-l1表达水平针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[6544]100.根据实施例80至99中任一项所述的用途，其中肺癌为转移性的。[6545]101.根据实施例100所述的用途，其中肺癌已经转移到脑部、肝脏、淋巴结和/或肾上腺。[6546]102.根据实施例100或101所述的用途，其中肺癌尚未转移到脑部。[6547]103.根据实施例100至102中任一项所述的用途，其中该治疗导致完全缓解(cr)或部分缓解(pr)。[6548]104.根据实施例80至103中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每两周、三周或四周约30mg至约1200mg的剂量施用。[6549]105.根据实施例80至104中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每两周、三周或四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[6550]106.根据实施例80至105中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂、抗tigit拮抗剂抗体、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂依次施用。[6551]107.根据实施例106所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前施用，抗tigit拮抗剂抗体在铂类化疗剂之前施用，并且铂剂在拓扑异构酶ii抑制剂之前施用。[6552]108.根据实施例80至107中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂静脉内施用。[6553]109.根据实施例80至108中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂中的一者或多者皮下施用。[6554]110.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有sclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天的约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约80mg至约1600mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[6555]111.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有sclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天的约300mg至约800mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约900mg至约1500mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[6556]112.根据实施例110或111所述的用途，进一步包括向受试者施用一个或多个额外的21天给药周期的以下项：在每个额外给药周期的第1天约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个额外给药周期的第1天约80mg至约1600mg的剂量的阿特珠单抗，其中卡铂和依托泊苷从该一个或多个额外给药周期的每个额外给药周期中省略。[6557]113.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有es-sclc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用四个初始给药周期，之后施用一个或多个额外给药周期，其中：[6558](a)该四个初始给药周期包括：在每个初始给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗，在每个初始给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，在每个初始给药周期的第1天以足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用卡铂，以及在每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用依托泊苷；并且[6559](b)该一个或多个额外给药周期包括：在每个额外给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗，以及在每个额外给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，[6560]其中该四个初始给药周期和该一个或多个额外给药周期各自为21天给药周期，并且其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用替瑞利尤单抗的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。[6561]114.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、作为铂类化疗剂的第一化疗剂和作为非铂类化疗剂的第二化疗剂。[6562]115.根据实施例114所述的用途，其中不曾针对pd-l1表达对肺癌进行评估。[6563]116.根据实施例114或115所述的用途，其中受试者或多个受试者尚未经确定为具有大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[6564]117.根据实施例116所述的用途，其中受试者或多个受试者已确定为具有小于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[6565]118.根据实施例116或117所述的用途，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数通过用抗pd-l1抗体进行正染色来确定，其中抗pd-l1抗体为sp263或22c3。[6566]119.根据实施例114至118中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[6567]120.根据实施例114至119中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受针对肺癌的先前全身性疗法。[6568]121.根据实施例114至120中任一项所述的用途，其中肺癌为局部晚期肺癌。[6569]122.根据实施例114至121中任一项所述的用途，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期不可切除的nsclc或转移性非鳞状nsclc。[6570]123.根据实施例122所述的用途，其中非鳞状nsclc为iv期非鳞状nsclc。[6571]124.根据实施例114至123中任一项所述的用途，其中给药方案包括诱导期，该诱导期包括四个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在诱导期的每个给药周期的第1天施用。[6572]125.根据实施例124所述的用途，其中给药方案包括在诱导期之后的维持期，其中维持期包括一个或多个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和非铂类化疗剂在维持期的每个给药周期的第1天施用。[6573]126.根据实施例125所述的用途，其中维持期的该一个或多个给药周期不包括施用铂类化疗剂。[6574]127.根据实施例114至126中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞。[6575]128.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以每三周约1200mg的剂量施用，卡铂以每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用或顺铂以每三周75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞以每三周约500mg/m2的剂量施用。[6576]129.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用：[6577](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[6578](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[6579]130.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用：[6580](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[6581](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂其中受试者不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[6582]131.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以约1200mg的剂量施用，顺铂以75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞以约500mg/m2的剂量施用。[6583]132.根据实施例114至131中任一项所述的用途，其中该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3.5个月或约4.7个月。[6584]133.根据实施例114至132中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约12.5个月至约14.7个月。[6585]134.根据实施例114至133中任一项所述的用途，其中该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约5.5个月或约8.0个月。[6586]135.根据实施例114至134中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约27.5个月至约32.0个月。[6587]136.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6588]137.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6589]138.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的所述抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[6590]139.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的所述抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[6591]140.根据实施例138或139所述的用途，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[6592]141.根据实施例140所述的用途，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[6593]142.根据实施例138至141中任一项所述的用途，其中肺癌为可切除的肺癌。[6594]143.根据实施例136至142中任一项所述的用途，其中肺癌为早期肺癌。[6595]144.根据实施例136至143中任一项所述的用途，其中肺癌为ii期、iiia期或iiib期肺癌。[6596]145.根据实施例136至144中任一项所述的用途，其中肺癌不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[6597]146.根据实施例136至145中任一项所述的用途，其中受试者符合进行以治愈为目的的r0切除术的条件。[6598]147.根据实施例136至146中任一项所述的用途，其中受试者不曾接受针对肺癌的先前疗法。[6599]148.根据实施例147所述的用途，其中先前疗法为免疫疗法、化学疗法或放射疗法。[6600]149.根据实施例136至148中任一项所述的用途，其中受试者符合接受铂类化学疗法方案的条件。[6601]150.根据实施例136至149中任一项所述的用途，其中第一给药周期在手术之前启动。[6602]151.根据实施例150所述的用途，其中在手术之前完成至少1、2、3或4个给药周期。[6603]152.根据实施例150或151所述的用途，其中在手术之前完成4个给药周期。[6604]153.根据实施例136至152中任一项所述的用途，其中至少一个给药周期在手术之后启动。[6605]154.根据实施例153所述的用途，其中在手术之后完成16个给药周期。[6606]155.根据实施例150至154中任一项所述的用途，其中手术为段切除术、叶切除术、双叶切除术或肺切除术。[6607]156.根据实施例136至155中任一项所述的用途，其中该方法进一步包括放射疗法。[6608]157.根据实施例156所述的用途，其中放射疗法为术后放射疗法。[6609]158.根据实施例136至157中任一项所述的用途，其中该方法进一步包括施用一种或多种化疗剂。[6610]159.根据实施例158所述的用途，其中该一种或多种化疗剂在手术之后施用。[6611]160.根据实施例159所述的用途，其中该一种或多种化疗剂在手术之后的4个给药周期中施用。[6612]161.根据实施例158至160中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6613]162.根据实施例161所述的用途，其中：[6614](a)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[6615](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨；[6616](c)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；[6617](d)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；或[6618](e)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨。[6619]163.根据实施例136至162中任一项所述的用途，其中该治疗导致主要病理缓解(mpr)率与参考mpr率相比增加。[6620]164.根据实施例163所述的用途，其中参考mpr率为已接受治疗的受试者群体的mpr率，该治疗包括：[6621](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[6622](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[6623]165.根据实施例136至164中任一项所述的用途，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)和/或pcr率与参考pcr率相比增加。[6624]166.根据实施例165所述的用途，其中参考pcr率为已接受治疗的受试者群体的pcr率，该治疗包括：[6625](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[6626](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[6627]167.根据实施例136至166中任一项所述的用途，其中该治疗导致无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加。[6628]168.根据实施例167所述的用途，其中参考efs时间为已接受治疗的受试者群体的efs时间，该治疗包括：[6629](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[6630](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[6631]169.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6632]170.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的所述抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[6633]171.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6634]172.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂作为新辅助治疗。[6635]173.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和：(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的铂类化疗剂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的铂类化疗剂；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷。[6636]174.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用：(a)每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷；其中该治疗为新辅助治疗。[6637]175.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和：[6638](a)[6639](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或[6640](ii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂；或[6641](b)[6642](i)每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2剂量的吉西他滨；或[6643](ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇。[6644]176.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用：(a)每三周600mg的剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周1200mg的剂量的阿特珠单抗；(c)铂类化疗剂，其中铂类化疗剂为：(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的顺铂；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的吉西他滨；或(ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉醇；其中该治疗为新辅助治疗。[6645]177.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(a)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(b)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[6646]178.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[6647]179.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[6648]180.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：[6649](i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：[6650](a)每三周约1200mg剂量的替瑞利尤单抗；[6651](b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和[6652](c)[6653](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；[6654](ii)每三周的目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或[6655](iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂，和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和[6656](ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[6657]181.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[6658]182.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的鳞状nsclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[6659]183.根据实施例136至182中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6660]184.根据实施例183所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[6661]185.根据实施例73、114至121和136至184中任一项所述的用途，其中肺癌为nsclc。[6662]186.根据实施例185所述的用途，其中nsclc为鳞状nsclc。[6663]187.根据实施例185所述的用途，其中nsclc为非鳞状nsclc。[6664]188.根据实施例72所述的用途，其中癌症为宫颈癌。[6665]189.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6666]190.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6667]191.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6668](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[6669](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的所述受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达，以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6670]192.根据实施例189至191中任一项所述的用途，其中宫颈癌为鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌。[6671]193.根据实施例189至191中任一项所述的用途，其中宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性的。[6672]194.根据实施例189至193中任一项所述的用途，其中宫颈癌为转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。[6673]195.根据实施例189至194中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者已经接受至少一种先前疗法线。[6674]196.根据实施例189至195中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者已经接受两种先前疗法线。[6675]197.根据实施例189至196中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者已经接受超过两种先前疗法线。[6676]198.根据实施例189至194中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[6677]199.根据实施例195至198中任一项所述的用途，其中先前疗法为化学疗法、手术和/或放射疗法。[6678]200.根据实施例189和192至199中任一项所述的用途，其中该治疗导致临床应答。[6679]201.根据实施例200所述的用途，其中临床应答为受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[6680]202.根据实施例201所述的用途，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[6681]203.根据实施例200所述的用途，其中参考orr为至少约14.6％至约26％。[6682]204.根据实施例200所述的用途，其中临床应答为cr或pr。[6683]205.根据实施例200至204中任一项所述的用途，其中临床应答为受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[6684]206.根据实施例205所述的用途，其中：[6685](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[6686](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[6687](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[6688]207.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg剂量的阿特珠单抗。[6689]208.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于鉴定可能受益于疗法的患有宫颈癌的受试者的方法中，该疗法包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，该方法包括：[6690](a)从受试者获得样品；[6691](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；和[6692](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[6693]209.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6694](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[6695](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[6696]210.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。[6697]211.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括：[6698](a)从受试者获得样品；[6699](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6700](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[6701](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[6702]212.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6703](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[6704](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[6705]213.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括：[6706](a)从受试者获得样品；[6707](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6708](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[6709](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[6710]214.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于为患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6711](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[6712](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[6713]215.根据实施例189至214中任一项所述的用途，其中受试者经鉴定为可能受益于基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者。[6714]216.根据实施例189至215中任一项所述的用途，其中使用抗pd-l1抗体sp263检测pd-l1表达水平。[6715]217.根据实施例189至216中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[6716]218.根据实施例189至215中任一项所述的用途，其中使用抗pd-l1抗体22c3检测pd-l1表达水平。[6717]219.根据实施例189至216中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[6718]220.根据实施例72所述的用途，其中癌症为乳腺癌。[6719]221.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有乳腺癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约840mg剂量的替瑞利尤单抗、每四周约1680mg剂量的阿特珠单抗和以约100mg/m2剂量用药3周/停药1周的nab-紫杉醇。[6720]222.根据实施例220或221所述的用途，其中乳腺癌为三阴性乳腺癌(tnbc)。[6721]223.根据实施例222所述的用途，其中tnbc为不可切除的局部晚期或转移性tnbc。[6722]224.根据实施例220至223中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法。[6723]225.根据实施例220至224中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％至约67.5％。[6724]226.根据实施例222至225中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约25.0个月。[6725]227.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有早期三阴性乳腺癌(etnbc)的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6726]228.根据实施例227所述的用途，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[6727]229.根据实施例228所述的用途，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂、紫杉烷、拓扑异构酶ii抑制剂或烷化剂。[6728]230.根据实施例227所述的用途，其中该方法进一步包括施用(a)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、和紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂；和(b)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂、和粒细胞集落刺激因子(g-csf)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)。[6729]231.根据实施例229或230所述的用途，其中烷化剂为环磷酰胺。[6730]232.根据实施例231所述的用途，其中环磷酰胺以约600mg/m2的剂量施用。[6731]233.根据实施例227至229、231和232中任一项所述的用途，其中该用途包括进一步向受试者施用g-csf或gm-csf。[6732]234.根据实施例230或233所述的用途，其中g-csf为乙二醇化非格司亭或非格司亭。[6733]235.根据实施例234所述的用途，其中g-csf为乙二醇化非格司亭。[6734]236.根据实施例235所述的用途，其中乙二醇化非格司亭以约6mg的剂量施用。[6735]237.根据实施例228、229和231至236中任一项所述的用途，其中该方法进一步包括向受试者施用一个或多个后续剂量的该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf。[6736]238.根据实施例228、229和231至237中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf各自每周施用一次、每两周施用一次或每三周施用一次。[6737]239.根据实施例229至238中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂每三周施用，紫杉烷每周施用，拓扑异构酶ii抑制剂每两周施用，烷化剂每两周施用，且g-csf或gm-csf每两周施用。[6738]240.根据实施例229至239中任一项所述的用途，其中紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂在给药方案的前12周施用。[6739]241.根据实施例229至240中任一项所述的用途，其中拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂和g-csf或gm-csf在给药方案的第13至19周施用。[6740]242.根据实施例227至241中任一项所述的用途，其中给药方案的总长度为19周。[6741]243.根据实施例227至242中任一项所述的用途，其中该方法为新辅助治疗。[6742]244.根据实施例227至243中任一项所述的用途，其中给药方案之后是手术。[6743]245.根据实施例244所述的用途，其中手术在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间进行。[6744]246.根据实施例244或245所述的用途，其中手术包括乳房切除术。[6745]247.根据实施例244至246中任一项所述的用途，其中手术包括腋窝淋巴结手术。[6746]248.根据实施例229至247中任一项所述的用途，其中拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[6747]249.根据实施例229至247中任一项所述的用途，其中紫杉烷为nab-紫杉醇，铂类化疗剂为卡铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[6748]250.根据实施例248或249所述的用途，其中多柔比星以约60mg/m2的剂量施用。[6749]251.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和：[6750](a)[6751](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[6752](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[6753](b)[6754](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[6755](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[6756]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6757]252.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-l1结合拮抗剂和：[6758](a)[6759](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[6760](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[6761](b)[6762](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[6763](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[6764]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6765]253.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg的剂量的抗pd-l1拮抗剂抗体和：[6766](a)[6767](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[6768](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[6769](b)[6770](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[6771](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[6772]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6773]254.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每两周约600mg至约1200mg的剂量的抗pd-l1拮抗剂抗体和：[6774](a)[6775](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[6776](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[6777](b)[6778](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[6779](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[6780]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6781]255.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg的剂量的阿特珠单抗和：[6782](a)[6783](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[6784](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[6785](b)[6786](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[6787](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[6788]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6789]256.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每两周约600mg至约1200mg的剂量的阿特珠单抗和：[6790](a)[6791](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[6792](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[6793](b)[6794](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[6795](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[6796]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6797]257.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约420mg剂量的替瑞利尤单抗、每两周约840mg剂量的阿特珠单抗和：[6798](a)[6799](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[6800](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[6801](b)[6802](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[6803](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[6804]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6805]258.根据实施例220至257中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的来自受试者的肿瘤样品中的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6806]259.根据实施例258所述的用途，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[6807]260.根据实施例227至259中任一项所述的用途，其中etnbc表现为t2-4dtnbc。[6808]261.根据实施例227至260中任一项所述的用途，其中etnbc表现为ct2-ct4、cn0-cn3和cm0tnbc。[6809]262.根据实施例227至261中任一项所述的用途，其中受试者先前不曾针对etnbc进行治疗。[6810]263.根据实施例227至262中任一项所述的用途，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[6811]264.根据实施例227至263中任一项所述的用途，其中该治疗导致总生存期(os)或无事件生存期(efs)增加。[6812]265.根据实施例72所述的用途，其中癌症为头颈癌。[6813]266.根据实施例265所述的用途，其中头颈癌为头颈部鳞状细胞癌(scchn)。[6814]267.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6815]268.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6816]269.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于为患有宫scchn的受试者或受试者群体选择疗法的方法中，该方法包括：[6817](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6818](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者或受试者群体选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6819]270.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[6820]271.根据实施例267至270中任一项所述的用途，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[6821]272.根据实施例266至271中任一项所述的用途，其中sschn为人乳头瘤病毒(hpv)阳性。[6822]273.根据实施例266至272中任一项所述的用途，其中sschn为hpv阴性。[6823]274.根据实施例272或273所述的用途，其中通过p16ihc、原位杂交或通过pcr确定hpv状态。[6824]275.根据实施例266至274中任一项所述的用途，其中scchn为复发性和/或转移性scchn。[6825]276.根据实施例265至275中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[6826]277.根据实施例276所述的用途，其中先前疗法为针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[6827]278.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的用途，其中该治疗导致cr或pr。[6828]279.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[6829]280.根据实施例279所述的用途，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[6830]281.根据实施例279或280所述的用途，其中参考orr为至少约19％至约36％。[6831]282.根据实施例265至268和270至281中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者或受试者群体的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者或受试者群体的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者或受试者群体的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[6832]283.根据实施例282所述的用途，其中：[6833](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[6834](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[6835](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[6836]284.根据实施例282所述的用途，其中参考dor时间为至少约6.7个月至约23.4个月。[6837]285.根据实施例282所述的用途，其中参考os时间为至少约11.6个月至约14.9个月。[6838]286.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6839]287.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6840]288.抗tigit拮抗剂抗体和pd-l1结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6841]289.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[6842]290.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。[6843]291.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6844](a)从受试者获得样品；[6845](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6846](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体；和[6847](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6848]292.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6849](a)从受试者获得样品；[6850](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6851](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体；和[6852](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6853]293.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6854](a)从受试者获得样品；[6855](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6856](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗、每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗；和[6857](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6858]294.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6859](a)从受试者获得样品；[6860](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6861](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；和[6862](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6863]295.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6864](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6865](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6866]296.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6867](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6868](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6869]297.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6870](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6871](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[6872]298.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6873](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6874](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗。[6875]299.根据实施例267至298中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1表达水平为通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的免疫组化(ihc)测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6876]300.根据实施例299所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的肿瘤相关免疫细胞(tic)为：[6877](a)大于或等于5％；[6878](b)大于或等于5％且小于20％；或[6879](c)大于或等于20％。[6880]301.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法中，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6881]302.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法中，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％且小于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6882]303.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法中，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6883]304.根据实施例301至303中任一项所述的用途，其中受试者经鉴定为可能受益于该疗法，并且该方法进一步包括向受试者施用该疗法。[6884]305.根据实施例301至304中任一项所述的用途，其中使用ventanasp263ihc测定法确定tic。[6885]306.根据实施例267至305中任一项所述的用途，其中受试者或受试者群体经鉴定为可能受益基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者或受试者群体。[6886]307.根据实施例72所述的用途，其中癌症为肝癌。[6887]308.根据实施例307所述的用途，其中肝癌为肝细胞癌(hcc)。[6888]309.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝细胞癌(hcc)的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对hcc的先前全身性治疗。[6889]310.根据实施例309所述的用途，其中该方法进一步包括向受试者或受试者群体施用vegf拮抗剂。[6890]311.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂。[6891]312.根据实施例310和311所述的用途，其中vegf拮抗剂以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[6892]313.根据实施例309至312中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用。[6893]314.根据实施例313所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约30mg至约800mg的剂量施用。[6894]315.根据实施例309至314中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。[6895]316.根据实施例309至315中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每三周约80mg至约1600mg的剂量施用。[6896]317.根据实施例309至316中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用。[6897]318.根据实施例310或311所述的用途，其中vegf拮抗剂以每两周约1mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[6898]319.根据实施例318所述的用途，其中vegf拮抗剂以每两周约5mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。[6899]320.根据实施例319所述的用途，其中vegf拮抗剂以每两周约5mg/kg、约7.5mg/kg或约10mg/kg的剂量施用。[6900]321.根据实施例309至311和318至320中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用。[6901]322.根据实施例309至311和318至321中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每两周约20mg至约1600mg的剂量施用。[6902]323.根据实施例309至311所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每四周约200mg至约2000mg的剂量施用。[6903]324.根据实施例309至311和323中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[6904]325.根据实施例309至311、323和324中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每四周约1400mg至约2000mg的剂量施用。[6905]326.根据实施例309至325中任一项所述的用途，其中hcc为局部晚期或转移性hcc。[6906]327.根据实施例309至326中任一项所述的用途，其中hcc为不可切除的hcc。[6907]328.根据实施例309至327中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者已经确定为具有足够的肝功能。[6908]329.根据实施例328所述的用途，其中该足够的肝功能经表征为child-pugha级。[6909]330.根据实施例309至329中任一项所述的用途，其中从受试者或多个受试者获得的hcc肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[6910]331.根据实施例309至330中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少四个给药周期。[6911]332.根据实施例331所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少16个给药周期。[6912]333.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约15mg/kg剂量的贝伐单抗。[6913]334.根据实施例311至333中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受针对hcc的先前全身性疗法。[6914]335.根据实施例309至334中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.6个月至至少约6.83个月。[6915]336.根据实施例72所述的用途，其中癌症为膀胱癌。[6916]337.根据实施例336所述的用途，其中膀胱癌为肌层浸润性膀胱癌(mibc)。[6917]338.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合用铂类化疗剂治疗的条件。[6918]339.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合用铂类化疗剂治疗的条件。[6919]340.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[6920]341.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[6921]342.根据实施例338至341中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者具有＜60ml/min的肌酐清除率。[6922]343.根据实施例338至342中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的听力丧失。[6923]344.根据实施例338至343中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的神经病。[6924]345.根据实施例338至344中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者已经拒绝用铂类化疗剂治疗。[6925]346.根据实施例338或342至345中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂为顺铂。[6926]347.根据实施例338至346中任一项所述的用途，其中mibc为可进行手术的。[6927]348.根据实施例347所述的用途，其中该方法进一步包括手术。[6928]349.根据实施例348所述的用途，其中至少一个给药周期在手术之前启动。[6929]350.根据实施例348或349所述的用途，其中在手术之前完成至少1、2或3个给药周期。[6930]351.根据实施例348至350中任一项所述的用途，其中至少一个给药周期在手术后的4至6周之间启动。[6931]352.根据实施例351所述的用途，其中在手术之后完成1至17个给药周期。[6932]353.根据实施例348至352中任一项所述的用途，其中手术为膀胱切除术和/或淋巴结清扫术。[6933]354.根据实施例338至353中任一项所述的用途，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[6934]355.根据实施例338至354中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者或多个受试者的无复发生存期(rfs)与参考rfs时间相比增加，受试者或多个受试者的无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加，或受试者或多个受试者的os与参考os时间相比增加。[6935]356.根据实施例355所述的用途，其中：[6936](a)参考rfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位rfs时间；[6937](b)参考efs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位efs时间；或[6938](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[6939]357.根据实施例338至356中任一项所述的用途，其中该治疗导致病理降级。[6940]358.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者不符合顺铂使用条件。[6941]359.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[6942]360.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂，其中受试者不符合顺铂使用条件。[6943]361.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[6944]362.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗，其中该受试者符合顺铂使用条件。[6945]363.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗，其中该治疗为围手术期治疗。[6946]364.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗，其中受试者或多个受试者不符合使用顺铂的条件。[6947]365.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗，其中该治疗为围手术期治疗。[6948]366.根据实施例338至365中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至约15％。[6949]367.根据实施例338至366中任一项所述的用途，其中该治疗导致所述受试者群体的中位os为至少约7.9个月至约8.6个月。[6950]368.根据实施例338至367中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6951]369.根据实施例368所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为pd-l1阳性肿瘤细胞分数，其中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例大于或等于5％。[6952]370.根据实施例336所述的用途，其中膀胱癌为尿路上皮癌(uc)。[6953]371.根据实施例370所述的用途，其中uc为转移性尿路上皮癌(muc)。[6954]372.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6955]373.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6956]374.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者不曾接受先前癌症免疫疗法。[6957]375.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为二线治疗。[6958]376.根据实施例372、372和375中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受先前癌症免疫疗法。[6959]377.根据实施例372至374中任一项所述的用途，其中该治疗为二线治疗。[6960]378.根据实施例372至377中任一项所述的用途，其中muc在合铂疗法期间或之后具有进展。[6961]379.根据实施例372至378中任一项所述的用途，其中该方法进一步包括在受试者或受试者群体已经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或多个受试者施用第二给药方案。[6962]380.根据实施例379所述的用途，其中第二给药方案包括一个或多个给药周期的pd-1轴结合拮抗剂和抗体-药物缀合物(adc)。[6963]381.根据实施例380所述的用途，其中adc为(a)维汀-恩弗妥单抗或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗。[6964]382.根据实施例381所述的用途，其中(a)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周。[6965]383.根据实施例381或382所述的用途，其中(a)维汀-恩弗妥单抗在每个21天周期的第1和8天以1.25mg/kg的剂量施用，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗在每个21天周期的第1和8天以10mg/kg的剂量施用。[6966]384.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂。[6967]385.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗。[6968]386.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。[6969]387.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中：[6970](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂；并且[6971](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用第二给药方案。[6972]388.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中：[6973](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂；并且[6974](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[6975]389.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中：[6976](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗；和[6977](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[6978]390.根据实施例372至389中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至至少约31％。[6979]391.根据实施例372至390中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约7.9个月至约16.3个月。[6980]392.根据实施例72所述的用途，其中癌症为胰腺癌。[6981]393.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有胰腺癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天约420mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天约840mg剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天约1000mg/m2剂量的吉西他滨、和在每个28天给药周期的第1、8和15天约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇。[6982]394.根据实施例392或393所述的用途，其中胰腺癌为胰腺导管腺癌(pdac)。[6983]395.根据实施例394所述的用途，其中pdac为转移性pdac。[6984]396.根据实施例392至395中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受针对转移性pdac的先前全身性疗法。[6985]397.根据实施例392至396中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约41.7％至约46.7％。[6986]398.根据实施例392至397中任一项所述的用途，其中与包括吉西他滨和nab-紫杉醇但不使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比，该治疗导致orr增加至少约20％。[6987]399.根据实施例392至398中任一项所述的用途，其中该治疗导致所述受试者群体的中位pfs为至少约5.5个月至约7个月。[6988]400.根据实施例392至399中任一项所述的用途，其中该治疗导致所述受试者群体的中位os为至少约8.5个月至约10.6个月。[6989]401.根据实施例72所述的用途，其中癌症为食管癌。[6990]402.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6991]403.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6992]404.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6993]405.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6994]406.根据实施例402或403所述的用途，其中受试者或多个受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6995]407.根据实施例404至406中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者在先前治疗期间已经历疾病进展或不可接受的毒性。[6996]408.根据实施例402或403所述的用途，其中21天给药周期进一步包括铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6997]409.根据实施例408所述的用途，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[6998]410.根据实施例404至409中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂为顺铂。[6999]411.根据实施例410所述的用途，其中顺铂在每个给药周期的第1天以约80mg/m2的剂量施用。[7000]412.根据实施例404至411中任一项所述的用途，其中非铂类化疗剂为抗代谢药。[7001]413.根据实施例412所述的用途，其中抗代谢药为5-氟尿嘧啶。[7002]414.根据实施例413所述的用途，其中5-氟尿嘧啶在每个21天周期的第1至5天以800mg/m2/24小时的剂量施用。[7003]415.根据实施例404至414中任一项所述的用途，其中食管癌为晚期或转移性食管癌。[7004]416.根据实施例402、403、408或409中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾进行针对转移性食管癌的先前治疗。[7005]417.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[7006]418.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[7007]419.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[7008]420.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[7009](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中在铂类化疗剂六次给药后从给药方案中省略；并且[7010](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[7011]421.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[7012](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略；且[7013](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[7014]422.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[7015](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略；且[7016](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的替瑞利尤单抗和在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的阿特珠单抗。[7017]423.根据实施例402至422中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约14％。[7018]424.根据实施例47至423中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[7019]hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[7020]hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[7021]hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[7022]hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[7023]hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[7024]hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[7025]425.根据实施例424所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(fr)：[7026]fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[7027]fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[7028]fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[7029]fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列。[7030]426.根据实施例424所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区fr：[7031]fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[7032]fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[7033]fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[7034]fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[7035]427.根据实施例426所述的用途，其中x1为e。[7036]428.根据实施例426所述的用途，其中x1为q。[7037]429.根据实施例424至428中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包括：[7038](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[7039](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[7040](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[7041]430.根据实施例424至429中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包括：[7042](a)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列；和[7043](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[7044]431.根据实施例424至427、429和430中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[7045](a)vh结构域，其包含seqidno：17的氨基酸序列；和[7046](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[7047]432.根据实施例424至427和429至431中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[7048](a)重链，其包含seqidno：33的氨基酸序列；和[7049](b)轻链，其包含seqidno：34的氨基酸序列。[7050]433.根据实施例424至432中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为单克隆抗体。[7051]434.根据实施例424至433中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为人抗体。[7052]435.根据实施例424至434中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为全长抗体。[7053]436.根据实施例424至427和429至436中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[7054]437.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420、421和424至436中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn至tgt或tj至t6。[7055]438.根据实施例437所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体具有完整的fc介导的效应子功能。[7056]439.根据实施例437或438所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体具有增强的fc介导的效应子功能。[7057]440.根据实施例437至439中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为sgn-tgt。[7058]441.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为domvanalimab、bms-986207、asp8374或com902。[7059]442.根据实施例424至431和441中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体不具有完整的fc介导的效应子功能。[7060]443.根据实施例47至442中任一项所述的用途，其中tigit拮抗剂抗体为igg类抗体。[7061]444.根据实施例443所述的用途，其中所述igg类抗体为igg1亚类抗体。[7062]445.根据实施例444所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn-tgt、tj-t6、bgb-a1217、ab308、domvanalimab或bms-986207。[7063]446.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述的用途，其中igg类抗体为igg4亚类抗体。[7064]447.如实施例446所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为asp8374或com902。[7065]448.根据实施例424至434中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为选自由fab、双fab、fab′、fab′‑sh、fv、单链可变片段(scfv)和(fab′)2片段组成的组的与tigit结合的抗体片段。[7066]449.根据实施例424至448中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为单特异性抗体。[7067]450.根据实施例424至448中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为多特异性抗体。[7068]451.根据实施例450所述的用途，其中多特异性抗为双特异性抗体。[7069]452.根据实施例424至451中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂选自由pd-l1结合拮抗剂、pd-1结合拮抗剂和pd-l2结合拮抗剂组成的组。[7070]453.根据实施例452所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂。[7071]454.根据实施例453所述的用途，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与其配体结合配偶体中的一者或多者的结合。[7072]455.根据实施例454所述的用途，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与pd-1、b7-1或pd-1和b7-1两者的结合。[7073]456.根据实施例453至455中任一项所述的用途，其中pd-l1结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[7074]457.根据实施例456所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[7075]458.根据实施例457所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。[7076]459.根据实施例456所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含以下hvr：[7077]hvr-h1序列，其包含gftfsdswih(seqidno：20)的氨基酸序列；[7078]hvr-h2序列，其包含awispyggstyyadsvkg(seqidno：21)的氨基酸序列；[7079]hvr-h3序列，其包含rhwpggfdy(seqidno：22)的氨基酸序列；[7080]hvr-l1序列，其包含rasqdvstava(seqidno：23)的氨基酸序列；[7081]hvr-l2序列，其包含sasflys(seqidno：24)的氨基酸序列；和[7082]hvr-l3序列，其包含qqylyhpat(seqidno：25)的氨基酸序列。[7083]460.根据实施例459所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[7084](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[7085](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：27的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[7086](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[7087]461.根据实施例460所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[7088](a)vh结构域，其包含seqidno：26的氨基酸序列；和[7089](b)vl结构域，其包含seqidno：27的氨基酸序列。[7090]462.根据实施例461所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[7091](a)重链，其包含seqidno：28的氨基酸序列；和[7092](b)轻链，其包含seqidno：29的氨基酸序列。[7093]463.根据实施例459至462中任一项所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为单克隆抗体。[7094]464.根据实施例459至463中任一项所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为人源化抗体。[7095]465.根据实施例463或464所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为全长抗体。[7096]466.根据实施例459至464中任一项所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为与pd-l1结合的抗体片段，其选自由以下项组成的组：fab、fab′、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段。[7097]467.根据实施例459至465中任一项所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为igg类抗体。[7098]468.根据实施例467所述的用途，其中所述igg类抗体为igg1亚类抗体。[7099]469.根据实施例452所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-1结合拮抗剂。[7100]470.根据实施例469所述的用途，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与其配体结合配偶体中的一者或多者的结合。[7101]471.根据实施例470所述的用途，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1、pd-l2或pd-l1和pd-l2两者的结合。[7102]472.根据实施例469至471中任一项所述的用途，其中pd-1结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[7103]473.根据实施例472所述的用途，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[7104]474.根据实施例469至471中任一项所述的用途，其中pd-1结合拮抗剂为fc融合蛋白。[7105]475.根据实施例474所述的用途，其中fc融合蛋白为amp-224。[7106]476.根据实施例80至112、114至127和309至312中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7107]477.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每三周约600mg的剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7108]478.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、309、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以基于受试者体重的阶梯式剂量施用抗tigit拮抗剂抗体，其中受试者的体重为：[7109](a)小于或等于15kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；[7110](b)大于15kg且小于或等于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或[7111](c)大于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg施用。[7112]479.根据实施例47、48、77、78、82和83中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每四周约700mg至约1000mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7113]480.根据实施例47、48、59、67、323和479中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每四周约840mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7114]481.根据实施例49、50和104中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每两周约300mg至约600mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7115]482.根据实施例49、50、227、251至253、255和481中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每两周约420mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7116]483.根据实施例47至482中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体的剂量为固定剂量。[7117]484.根据实施例54、62、63、65至67、80至109和27至2698中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[7118]485.根据实施例54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至172、189、191、267、269、286、288、291、295、301至303、309、311、313、315、338、340、358至361、372至375、384、387、388、402至405、417、420、421和484中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每三周约1200mg的剂量施用抗pd-1轴结合拮抗剂。[7119]486.根据实施例47、50、80至109和324中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每四周约1400mg至2000mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[7120]487.根据实施例47、50、59、67、324和479中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每四周约1680mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[7121]488.根据实施例48、49、80至109和481所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每两周在约600mg至约1200mg之间的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[7122]489.根据实施例48、49、80至109、227、251至253和481中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每两周约840mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[7123]490.根据实施例47至489中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂的剂量为固定剂量。[7124]491.根据实施例60或61所述的用途，其中该方法包括向受试者以每三周200mg或每六周约400mg的固定剂量施用帕博利珠单抗。[7125]492.根据实施例54、60、62、63、65、80至109和191中任一项所述的用途，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为21天。[7126]493.根据实施例47、59、67、80至109和309至311中任一项所述的用途，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为28天。[7127]494.根据实施例49、80至109和309至311中任一项所述的用途，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为14天。[7128]495.根据实施例47至494中任一项所述的用途，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[7129]496.根据实施例47至495中任一项所述的用途，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[7130]497.根据实施例321或493所述的用途，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用抗tigit拮抗剂抗体。[7131]498.根据实施例321或493所述的用途，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂。[7132]499.根据实施例47至498中任一项所述的用途，其中该方法包括在抗tigit拮抗剂抗体之前向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂，或者抗tigit拮抗剂抗体在pd-1轴结合拮抗剂之前。[7133]500.根据实施例499所述的用途，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期。[7134]501.根据实施例500所述的用途，其中第一观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[7135]502.根据实施例500或501所述的用途，其中该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体或pd-1轴结合拮抗剂之后的第二观察期。[7136]503.根据实施例502所述的用途，其中第二观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[7137]504.根据实施例47至503中任一项所述的用途，其中该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体的同时向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[7138]505.根据实施例47至504中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体静脉内施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂。[7139]506.根据实施例505所述的用途，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[7140]507.根据实施例505或506所述的用途，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[7141]508.根据实施例47至114和116至507中任一项所述的用途，其中已经确定了从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品的pd-l1表达水平。[7142]509.根据实施例508所述的用途，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[7143]510.根据实施例509所述的用途，其中可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7144]511.根据实施例510所述的用途，其中已经通过包括用适用于染色的抗pd-l1抗体染色的免疫组化(ihc)测定法确定了可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7145]512.根据实施例511所述的用途，其中适用于染色的抗pd-l1抗体为抗pd-l1抗体sp263、sp142、22c3或28-8。[7146]513.根据实施例511或512所述的用途，其中使用ventanasp263ihc测定法、pharmdx22c3ihc测定法、ventanasp142ihc测定法或pharmdx28-8ihc测定法确定可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7147]514.根据实施例47至109、188、220至265和307至423中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7148]515.根据实施例47至220、265至338和370至423中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7149]516.根据实施例47至113、136至187和220至423中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体22c3染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7150]517.根据实施例47至114和116至423中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体28-8染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7151]518.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[7152]519.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于5％且小于20％。[7153]520.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％。[7154]521.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于20％。[7155]522.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％且小于50％。[7156]523.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于50％。[7157]524.根据实施例514、516和517中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％。[7158]525.根据实施例514、516和517中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。[7159]526.根据实施例514、516和517中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％且小于50％。[7160]527.根据实施例514、516和517中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[7161]528.根据实施例515所述的用途，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数为由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例。[7162]529.根据实施例515所述的用途，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[7163]530.根据实施例515所述的用途，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于5％。[7164]531.根据实施例516所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[7165]532.根据实施例516所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于10。[7166]533.根据实施例516所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于20。[7167]534.根据实施例528至530中任一项所述的用途，其中ihc测定法为ventanasp142ihc测定法。[7168]535.根据实施例509所述的用途，其中可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的核酸表达水平。[7169]536.根据实施例535所述的用途，其中已经通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或它们的组合确定了可检测的pd-l1的核酸表达水平。[7170]537.根据实施例47至423中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加和/或受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加。[7171]538.根据实施例537所述的用途，其中：[7172](a)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位os时间；和/或[7173](b)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位pfs时间。[7174]539.根据实施例52、158和228中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂为一种或多种铂类化疗剂和/或一种或多种非铂类化疗剂。[7175]540.根据实施例539所述的用途，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂。[7176]541.根据实施例69、92、127、131、249和540所述的用途，其中卡铂以足以实现auc＝5mg/ml/min或auc＝6mg/ml/min的剂量施用。[7177]542.根据实施例69、127、162、164、166、168和540所述的用途，其中顺铂以约75mg/m2或80mg/m2的剂量施用。[7178]543.根据实施例539至542中任一项所述的用途，其中该一种或多种非铂类化疗剂为抗代谢药、紫杉烷或拓扑异构酶ii抑制剂。[7179]544.根据实施例62、173、174和543中任一项所述的用途，其中抗代谢药为培美曲塞、吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。[7180]545.根据实施例69、127、162和544中任一项所述的用途，其中培美曲塞以约500mg/m2的剂量施用。[7181]546.根据实施例63、64、162、398和544中任一项所述的用途，其中吉西他滨以约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量施用。[7182]547.根据实施例544所述的用途，其中抗代谢药为卡培他滨。[7183]548.根据实施例544或547所述的用途，其中卡培他滨以约1250mg/m2的剂量施用。[7184]549.根据权利要求173、174、229、230、239、240和543至548中任一项所述的用途，其中紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇。[7185]550.根据实施例69、162和549中任一实施例所述的用途，其中紫杉醇以约175mg/m2或约200mg/m2的剂量施用。[7186]551.根据实施例63、64、249、398和549中任一项所述的用途，其中nab-紫杉醇以约100mg/m2的剂量施用。[7187]552.如实施例80至91、229、230、239、241、251至255和543至551中任一项所述的用途，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331。[7188]553.根据实施例69、92和552中任一项所述的用途，其中依托泊苷以约100mg/m2的剂量施用。[7189]554.根据实施例543至553中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂各自每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。[7190]555.根据实施例543至554中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂在一个或多个给药周期的第1天施用。[7191]556.根据实施例544至555中任一项所述的用途，其中吉西他滨每四周施用三次。[7192]557.根据实施例544至556中任一项所述的用途，其中吉西他滨在一个或多个给药周期的第1、8和/或15天施用。[7193]558.根据实施例544至557中任一项所述的用途，其中卡培他滨每天施用，持续两周。[7194]559.根据实施例544至558中任一项所述的用途，其中卡培他滨在一个或多个给药周期的第1至14天施用。[7195]560.根据实施例549至559中任一项所述的用途，其中nab-紫杉醇每四周施用三次。[7196]561.根据实施例549至560中任一项所述的用途，其中nab-紫杉醇在一个或多个给药周期的第1、8和15天施用。[7197]562.根据实施例552至561中任一项所述的用途，其中依托泊苷每三周在第1至3天施用。[7198]563.根据实施例552至562中任一项所述的用途，其中依托泊苷在一个或多个给药周期的第1至3天施用。[7199]564.根据实施例543至563中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之前施用。[7200]565.根据实施例543至564中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之后施用。[7201]566.根据实施例543至565中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂静脉内或口服施用。[7202]567.根据实施例65、310和311中任一项所述的用途，其中vegf拮抗剂以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[7203]568.根据实施例312或567所述的用途，其中vegf拮抗剂以每三周约10mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[7204]569.根据实施例318或568所述的用途，其中vegf拮抗剂以每三周约15mg/kg的剂量施用。[7205]570.根据实施例65、310至312、318至320和567至569中任一项所述的用途，其中vegf拮抗剂为抗vegf抗体。[7206]571.根据实施例570所述的用途，其中抗vegf抗体包含贝伐单抗的vh结构域和vl结构域。[7207]572.根据实施例570或571所述的用途，其中抗vegf抗体为贝伐单抗。[7208]573.根据实施例65、310至312和318至320中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗，pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，且vegf拮抗剂为贝伐单抗。[7209]574.根据实施例65、310至312、318至320和567至573中任一项所述的用途，其中该用途包括在一个或多个给药周期的第1天向受试者施用vegf拮抗剂。[7210]575.根据实施例318至320中任一项所述的用途，其中该方法包括在一个或多个给药周期的第15天向受试者施用vegf拮抗剂。[7211]576.根据实施例65、310至312、318至320和567至575中任一项所述的用途，其中vegf拮抗剂静脉内施用。[7212]577.根据实施例576所述的用途，其中vegf拮抗剂通过静脉输液历经90±15分钟向受试者施用。[7213]578.根据实施例65、310至312、318至320和567至577中任一项所述的用途，其中该用途包括在vegf拮抗剂之前向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂，且vegf拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前。[7214]579.根据实施例578所述的用途，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂之后的第一观察期、在施用vegf拮抗剂之后的第二观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第三观察期。[7215]580.根据实施例579所述的用途，其中第一观察期、第二观察期和第三观察期各自的长度在约30分钟至约120分钟之间。[7216]581.根据权利要求113、128、129至131、175至182、210至214、221、256、257、270、289、290、293、294、297、298、333、362至365、385、386、389、393、419和422中任一项所述的用途，其中在施用之前，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在iv输液袋中合并。[7217]582.根据实施例47至581中任一项所述的用途，其中受试者为人。[7218]583.根据实施例47至582中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[7219]584.根据实施例47至582中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[7220]尽管为了清楚理解的目的先前已经通过说明和实例相当详细地描述了发明，但是所述说明和实例不应解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容的全部内容以引用方式明确地并入。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：5.本发明涉及用于治疗癌症的方法、用途和组合物。更具体地，本发明涉及用抗tigit拮抗剂抗体治疗癌症患者(例如，用抗tigit拮抗剂抗体作为单一疗法或联合疗法进行治疗)。
背景技术：
：：6.癌症的特征是细胞亚群不受控制的生长。癌症是发达国家的主要死因，也是发展中国家的第二大死因，每年新诊断的癌症病例超过1400万，癌症死亡人数超过800万。因此，癌症护理代表了一项重大且不断增加的社会负担。7.因此，在该领域中对于开发有效的免疫疗法和给药该免疫疗法以用于治疗癌症的方法存在未满足的需求。技术实现要素：8.在一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。9.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。10.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。11.在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包括抗tigit拮抗剂抗体，该抗tigit拮抗剂抗体用于根据本文提供的方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。12.在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该方法是根据本文提供的方法。13.在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体的用途，用于制造与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者的药物，其中治疗是根据本文提供的方法。14.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。15.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。16.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。17.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周约100mg至约300mg的剂量的抗pd-1拮抗剂抗体，其中该抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗(pembrolizumab)。18.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗(tiragolumab)和帕博利珠单抗，其中帕博利珠单抗以每六周在约300mg至约500mg之间的剂量施用。19.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和以约10mg/m2至约10000mg/m2之间的剂量每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周中用药2周/停药1周。20.在另一方面，本发明提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、吉西他滨(gemcitabine)和nab-紫杉醇。21.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约1mg/kg至约35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。22.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。23.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至约2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。24.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。25.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约8.2个月至约9.2个月。26.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的os。27.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约15.3个月至约17.6个月。28.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有sclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天约900mg至约1500mg的剂量的阿特珠单抗(atezolizumab)、在每个给药周期的第1天足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天100mg/m2的剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷(etoposide)而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。29.在另一方面，本发明提供一种治疗患有es-sclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用四个初始给药周期，然后是一个或多个给药周期，其中(a)四个初始给药周期包括在每个初始给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗，在每个初始给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，在每个初始给药周期的第1天以足以达到auc＝5mg/ml/min的剂量施用卡铂，且在每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用依托泊苷；(b)一个或多个额外给药周期包括在每个额外给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗且在每个额外给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，其中四个初始给药周期和一个或多个额外给药周期各自为21天给药周期，并且其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用替瑞利尤单抗的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。30.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、作为铂类化疗剂的第一化疗剂和作为非铂类化疗剂的第二化疗剂。31.在另一方面，本发明提供一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂、和培美曲塞(pemetrexed)，其中在四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以每三周约1200mg的剂量施用，卡铂以每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用或顺铂以每三周75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞以每三周约500mg/m2的剂量施用。32.在另一方面，本发明提供一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用(i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗、每三周的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞；和(ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞，其中维持期的一个或多个21天给药周期不包括施用卡铂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。33.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。34.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的所述抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。35.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg加量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的顺铂；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的吉西他滨；或(ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉醇。36.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用(a)每三周约1200mg的剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2的剂量的吉西他滨；(ii)每三周的目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2的剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2的剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。37.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。38.在另一方面，本发明提供一种为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法，该方法包括(a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上pd-l1的蛋白质表达水平；和(b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择一种疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测到的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周在约500mg至约700mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。39.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。40.在另一方面，本发明提供一种治疗患有乳腺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约840mg的剂量的替瑞利尤单抗、每四周约1680mg的剂量的阿特珠单抗和以约100mg/m2的剂量用药3周/停药1周的nab-紫杉醇。41.在另一方面，本发明提供一种治疗患有早期三阴性乳腺癌(etnbc)的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。42.在另一方面，本发明提供一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括每两周约420mg的剂量的提瑞利尤单抗、每两周约840mg的阿特珠单抗和(a)(i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2的剂量的nab-紫杉醇和每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和(ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2的剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2的剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或(b)(i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2的剂量的nab-紫杉醇；和(ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2的剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2的剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后两周与六周之间的手术。43.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。44.在另一方面，本发明提供一种为患有scchn的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法包括：(a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者或受试者群体的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和(b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者或受试者群体选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。45.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。46.在另一方面，本发明提供一种治疗患有肝细胞癌(hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该受试者或受试者群体不曾接受针对hcc的先前全身性治疗。47.在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂。48.在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和每三周约15mg/kg的剂量的贝伐单抗。49.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该受试者符合用铂类化疗剂治疗的条件。50.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。51.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗，其中该受试者或多个受试者不符合使用顺铂的条件。52.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗，其中该治疗为围手术期治疗。53.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。54.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。55.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中(a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗；并且(b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和(i)以每周1.25mg/kg的剂量施用的维汀-恩弗妥单抗(enfortumabvedotin)，用药2周/停药1周，或(ii)以每周10mg/kg的剂量施用的戈维替康-沙西妥珠单抗(sacituzumabgovitecan)，用药2周/停药1周，其中第二给药周期在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用。56.在另一方面，本发明提供一种治疗患有胰腺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天约420mg的剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天约840mg的剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天约1000mg/m2的剂量的吉西他滨、和在每个28天给药周期的第1、8和15天约125mg/m2的剂量的nab-紫杉醇。57.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。58.在另一方面，本发明提供了治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用包括一个或多个21天给药周期的抗tigit的给药方案在每个给药周期的第1天以约500mg至约700mg的剂量施用拮抗剂抗体，在每个给药周期的第1天以约900mg至约1500mg的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前已用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。59.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天约1200mg的剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天约80mg/m2的剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从该给药方案中省略。60.在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中(a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2的剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从该给药方案中省略；并且(b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和在每个给药周期的第1天约1200mg的剂量的阿特珠单抗。61.在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体，用于根据本文提供的方法治疗患有癌症的受试者。62.在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含pd-1轴结合拮抗剂，该pd-1轴结合拮抗剂用于根据本文提供的方法与抗tigit拮抗剂抗体组合使用来治疗患有癌症的受试者。63.在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包括抗tigit拮抗剂抗体，该抗tigit拮抗剂抗体用于根据本文提供的方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。64.在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，用于治疗患有癌症的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法根据本文提供的方法。65.在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体的用途，用于制造与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者或受试者群体的药物，其中治疗是根据本文提供的方法。附图说明66.图1为显示ib期化疗扩展和ib期q4w给药扩展的流程图。67.图2为ib期试验方案的流程图。eocg＝东部肿瘤协作组；ihc＝免疫组化；pd-l1 ＝程序性死亡配体1阳性；q4w＝每4周；recistv1.1＝实体瘤疗效标准，1.1版；tfi＝无治疗间隔；tnbc＝三阴性乳腺癌。68.图3为ia期研究设计的流程图。crc＝结直肠癌，dlt＝剂量限制性毒性，gc＝胃癌，hnscc＝头颈部鳞状细胞癌，iv＝静脉内，mad＝最大施用剂量，msi＝微卫星不稳定性，mss＝微卫星稳定，mtd＝最大耐受剂量，nsclc＝非小细胞肺癌，oc＝卵巢癌，pd＝疾病进展，pk＝药代动力学，rcc＝肾细胞癌，tnbc＝三阴性乳腺癌，ubc＝尿路上皮膀胱癌。69.图4为ib期替瑞利尤单抗和阿特珠单抗扩展队列、连续活检队列和q4w给药扩展队列研究设计的流程图。cit＝癌症免疫疗法；dlt＝剂量限制性毒性；hnscc＝头颈部鳞状细胞癌，iv＝静脉内，mad＝最大施用剂量，msi＝微卫星不稳定性，mss＝微卫星稳定，mtd＝最大耐受剂量，nsclc＝非小细胞肺癌，pd＝疾病进展；pd1＝程序性死亡1；pd-l1＝程序性死亡配体1；pk＝药代动力学，tigit＝具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体。备注：仅限于患有pd-l1选择和/或tigit选择的肿瘤的患者。a晚期、无法治愈的、难治性肿瘤。替瑞利尤单抗iv和阿特珠单抗1200mgiv，每3周。将仅在imc对ia期的安全性数据进行审查后入组。3 3剂量递增，具有21天的dlt窗口。如果替瑞利尤单抗的其他中间剂量不超过mtd，则可以研究它们。为了获得进一步的安全性、pk和pd数据，如果患者同意进行任选的连续活检，则可以补位入组。超过1200mg替瑞利尤单抗的剂量水平的评估将需要具有支持理由的方案修订。b扩展可以从≤mtd或mad的剂量开始。c每个队列中最多大约一半患者将是那些同意进行任选的连续活检的人。只有在试验药与抗pd-l1组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项时，才可以将患有获当地监管机构批准使用抗pd-l1/pd-1药物治疗的肿瘤(例如，nsclc黑色素瘤、肾细胞癌)的患者纳入扩展队列(适应症特定或连续活检)。d仅限于同意进行任选的连续活检的患者(可接受的样品包括核心针、切除、切开、打孔和/或钳活检样品)。e在q4w给药扩展队列中，将完成约大约3位患者的安全性导入。在继续入组之前，imc和研究人员将彻底审查来自安全性导入的所有相关安全性数据。70.图5为ib期化学疗法扩展队列研究设计的流程图。71.图6为ib期非化学疗法扩展队列研究设计的流程图。72.图7为显示在进展后继续进行研究治疗的条件的流程图。ecog＝东部肿瘤协作组；recist＝实体瘤疗效评估标准。73.图8为示出从ia期转入ib期的流程图。ae＝不良事件，dlt＝剂量限制性毒性，pd＝疾病进展。74.图9为示出替瑞利尤单抗的药代动力学的图。75.图10为示出替瑞利尤单抗的药效学的一系列图。76.图11为示出ia期替瑞利尤单抗剂量递增研究中≥10％的所有不良事件的图。*5级ae为恶性肿瘤进展(n＝3)，与替瑞利尤单抗无关。77.图12为示出ib期替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增研究中≥10％的所有不良事件的图。*5级ae为恶性肿瘤进展(n＝12)和肺栓塞(n＝2)，与研究药物无关。78.图13为示出ia期替瑞利尤单抗剂量递增研究中肿瘤尺寸减小的图。79.图14为示出ib期替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增研究中肿瘤尺寸减小的图。80.图15为示出ib期替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增研究中cit初治pd-l1阳性nsclc肿瘤尺寸减小的图。81.图16为示出ib期替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增研究中cit初治pd-l1阳性nsclc肿瘤尺寸随时间推移而减小的图。82.图17为iii期试验方案的流程图。1l＝一线；ce＝卡铂和依托泊苷；ecogps＝东部肿瘤协作组体能状态；es-sclc＝广泛期小细胞肺癌；ldh＝乳糖酶脱氢酶；recist＝实体瘤疗效评估标准；itt＝意向治疗；pp＝主要群体。83.图18为研究设计的示意图，示出用于选择受试者、分层标准、随机化到治疗组中和治疗终点的参数。84.图19为示出go42501ii期临床试验的设计的示意图。患有可切除的ii期、iiia期或选择iiib(t3n2)期非小细胞肺癌(nsclc)的患者，其没有活化egfr突变(egfr-)、没有alk融合致癌基因(alk-)且东部肿瘤协作组(ecog)体能状态为0或1。队列a由pd-l1高的患者组成。队列a中的患者每三周一次(q3w)接受阿特珠单抗(atezo)和替瑞利尤单抗(tira)治疗，持续4个周期。队列b由具有任何pd-l1状态的患者组成。队列b的患者接受atezo、tira和铂类双药化学疗法(chemo)q3w，持续4个周期。在第2周期和第4周期后进行胸部计算机断层扫描(ct)。对两个队列中的患者进行手术，并评定主要病理缓解(mpr)和病理完全缓解(pcr)。在手术后，队列a中的患者用atezo和tiraq3w治疗16个周期或用chemoq3w治疗4个周期。队列b中的患者用atezo和tiraq3w治疗16个周期。对于r1/r2切除和/或ypn2，在辅助施用前可任选地进行术后放射疗法(port)。进行生存期随访。85.图20为示出患者入组go42501ii期临床试验的流程图。对于队列a(pd-l1高患者；pd-l1肿瘤比例得分(tps)≥50％)，使用6位患者进行安全性导入。如果未满足手术安全性标准，则停止入组队列a中。如果满足手术安全性标准，则继续入组队列a中。对于队列b(具有任何pd-l1状态的患者)，使用6位pd-l1tps＜50％的患者进行安全性导入。如果未满足手术安全性标准，则停止入组队列b中。如果满足手术安全性标准，则继续入组队列b中，并入组pd-l1tps＜50％和pd-l1tps≥50％的患者。在将8位表达pd-l1的肿瘤≥50％的患者入组队列b后，继续将pd-l1tps≥50％的患者入组队列a。86.图21为ii期试验方案的流程图。1l＝一线；cdx＝伴随诊断；ecogps＝东部肿瘤协作组体能状态；ihc＝免疫组化；irc＝独立审查委员会；pd-l1＝程序性死亡配体1；q3w＝每3周；r＝随机化；s/p＝之后的状态；iv＝静脉内。87.图22为ib期试验方案的流程图。tnbc＝三阴性乳腺癌；g-csf＝粒细胞集落刺激因子；gm-csf＝粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；rand.＝随机化，pcr＝病理完全缓解，qw＝每周一次，q2w＝每两周一次，q3w＝每三周一次。88.图23为ii期试验方案的流程图。hpv＝人乳头瘤病毒；ihc＝免疫组化；iv＝静脉内；q3w＝每3周；pd-l1低＝tic10％-49％；pd-l1高＝tic≥50％；scchn＝头颈部鳞状细胞癌；recist＝实体瘤疗效评估标准。89.图24为示出wo39613ib/ii期临床试验的肌层浸润性膀胱癌(mibc)队列的设计的示意图。在筛选阶段，鉴定了不符合顺铂使用条件且pd-l1阳性( )(上)或pd-l1阴性(-)(下)的mibc患者。随机化(r)后，患者用阿特珠单抗(atezo；对照)或阿特珠单抗和替瑞利尤单抗(tira)治疗。90.图25为示出wo39613ib/ii期临床试验的转移性尿路上皮癌(muc)队列的设计的示意图。在筛选阶段，鉴定了在含铂疗法期间或之后发生进展且癌症免疫疗法(cit)初治的患有二线局部晚期或转移性uc的患者。随机化(r)后，患者在第1阶段期间用以下治疗：阿特珠单抗(atezo；对照)；阿特珠单抗和维汀-恩弗妥单抗(ev)；阿特珠单抗和尼拉帕尼(niraparib)(nira)；阿特珠单抗和hu5f9-g4；阿特珠单抗和替瑞利尤单抗(tira)；阿特珠单抗和戈维替康-沙西妥珠单抗(sg)；阿特珠单抗和托珠单抗(tocilizumab)(tcz)；阿特珠单抗和ro7122290(fap-4-1bbl)；或ro7121661(pd1/tim-3)。a在第1阶段期间，经历丧失临床益处(如由研究人员所确定)或不可接受的毒性的患者可能符合在第2阶段接受不同治疗组合的条件，前提是他们满足合格标准。batezo nira臂有40位患者。c在第1阶段接受维汀-恩弗妥单抗的患者在第2阶段未接受维汀-恩弗妥单抗，在第1阶段接受戈维替康-沙西妥珠单抗的患者在第2阶段未接受戈维替康-沙西妥珠单抗；其他符合超过一个治疗臂条件的患者由研究人员分配一个治疗臂。一旦atezo sg臂开放，atezo ev臂的入组将关闭。datezo ro7122290(fap-4-1bbl)臂仅在美国以外的国家/地区开放。91.图26为示意图，其示出来自cityscape试验的患者的客观缓解率(orr)(完全缓解/部分缓解(cr/pr)；疾病稳定/疾病进展(sd/pd)；或不可评估(ne))，该患者具有低或高pd-l1tps，如通过pharmdx22c3ihc测定法所评定(高tps≥50％；低tps1-49％)；或具有低或高pd-l1肿瘤含量(tc)，如通过ce-ivdventanasp263ihc测定法所评定(高tc≥50％；低tc1-49％)。92.图27a为条形图，其示出来自cityscape试验的患者的应答率(95％置信区间(ci))，该患者具有≥1％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量。93.图27b为条形图，其示出来自cityscape试验的患者的应答率(95％ci)，该患者具有≥1％的tc，如使用sp263ihc测定法所测量(和≥1％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量)。94.图28a为示出来自cityscape试验的患者的无进展生存率(百分比)的图，该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira atezo)治疗或用安慰剂 atezo治疗并且具有≥1％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量。插入的表示出了以月(mo)和风险比(hr)计的中位pfs。95.图28b为示出来自cityscape试验的患者的无进展生存率(百分比)的图，该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira atezo)治疗或用安慰剂 atezo治疗并且具有≥1％的tc，如使用sp263ihc测定法所测量(和≥1％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量)。插入的表示出了以月和hr计的中位pfs。96.图29a为条形图，其示出来自cityscape试验的患者的应答率(95％置信区间(ci))，该患者具有≥50％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量。97.图29b为条形图，其示出来自cityscape试验的患者的应答率(95％ci)，该患者具有≥50％的tc，如使用sp263ihc测定法所测量。98.图30a为示出来自cityscape试验的患者的无进展生存率(百分比)的图，该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira atezo)治疗或用安慰剂 atezo治疗并且具有≥50％的tps，如使用22c3ihc测定法所测量。插入的表示出了以月和hr计的中位pfs。99.图30b为示出来自cityscape试验的患者的无进展生存率(百分比)的图，该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira atezo)治疗或用安慰剂 atezo治疗并且具有≥50％的tc，如使用sp263ihc测定法所测量。插入的表示出了以月和hr计的中位pfs。具体实施方式100.本发明提供用于治疗癌症(例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，早期tnbc(etnbc))或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc))的治疗性方法和组合物。本发明至少部分地基于以下发现：包括抗tigit拮抗剂抗体(例如，抗tigit拮抗剂抗体，诸如替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂和/或化疗剂组合的免疫疗法可用于治疗癌症。本文还提供涉及此类联合和/或给药方案的组合物、用途和试剂盒。101.i.一般技术102.本领域技术人员通常容易理解并且通常使用常规方法来使用本文描述或参考的技术和程序，诸如，例如，sambrook等人，molecularcloning：alaboratorymanual第3版(2001)coldspringharborlaboratorypress，coldspringharbor，n.y.；currentprotocolsinmolecularbiology(f.m.ausubel等人编辑，(2003))；methodsinenzymology系列(academicpress，inc.)：pcr2：apracticalapproach(m.j.macpherson，b.d.hames和g.r.taylor编辑(1995))，harlow和lane编辑(1988)antibodies，alaboratorymanual，和animalcellculture(r.i.freshney编辑(1987))；oligonucleotidesynthesis(m.j.gait编辑，1984)；methodsinmolecularbiology，humanapress；cellbiology：alaboratorynotebook(j.e.cellis编辑，1998)academicpress；animalcellculture(r.i.freshney)，编辑，1987)；introductiontocellandtissueculture(j.p.mather和p.e.roberts，1998)plenumpress；cellandtissueculture：laboratoryprocedures(a.doyle，j.b.griffiths，和d.g.newell，编辑，1993-8)j.wiley和sons；handbookofexperimentalimmunology(d.m.weir和c.c.blackwell，编辑)；genetransfervectorsformammaliancells(j.m.miller和m.p.calos，编辑，1987)；pcr：thepolymerasechainreaction，(mullis等人，编辑，1994)；currentprotocolsinimmunology(j.e.coligan等人，编辑，1991)；shortprotocolsinmolecularbiology(wiley和sons，1999)；immunobiology(c.a.janeway和p.travers，1997)；antibodies(p.finch，1997)；antibodies：apracticalapproach(d.catty，编辑，irlpress，1988-1989)；monoclonalantibodies：apracticalapproach(p.shepherd和c.dean，编辑，oxforduniversitypress，2000)；usingantibodies：alaboratorymanual(e.harlow和d.lane(coldspringharborlaboratorypress，1999)；theantibodies(m.zanetti和j.d.capra，编辑，harwoodacademicpublishers，1995)；和cancer：principlesandpracticeofoncology(v.t.devita等人，编辑，j.b.lippincottcompany，1993)中所述的广泛使用的方法。103.ii.定义104.应当理解，本文所述的发明的方面和实施例包括″包含″、″由以下组成″及″基本上由以下组成″所指的方面和实施例。除非另外指出，否则如本文所用，单数形式″一(a/an)″及″该/所述″包括复数个所指物。105.如本文所用的术语″约″是指为此
技术领域：
：中的技术人员容易知晓的相应值的常见误差范围。在本文中提及″约″值或参数包括(且描述)涉及该值或参数本身的方面。例如，提及″约x″的描述包括″x″的描述。106.一般而言，术语″表达的水平″或″表达水平″可互换使用，并且通常是指生物样品中生物标记物的量。″表达″通常是指将信息(例如，基因编码和/或表观遗传信息)转化为细胞中存在并运行的结构的过程。因此，如本文所用，″表达″可以指转录成多核苷酸、翻译成多肽，或者甚至是多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸、翻译的多肽或多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)的片段也应视为已表达，无论它们源自通过选择性剪接或降解的转录本生成的转录本，还是源自多肽的翻译后加工(例如，通过蛋白水解)。″表达的基因″包括转录为多核苷酸如mrna，然后翻译为多肽的那些，以及还有转录为rna但不翻译成多肽的(例如，转运rna和核糖体rna)那些。生物标志物的″量″或″水平″(例如，表达水平)可以通过本领域技术人员已知并且在本文中公开的方法来测量。与对个体来说临床益处得到提高相关联的生物标志物的″量″或″水平″可以，例如，在生物样品可检测的水平。在一些方面，生物标志物的表达水平或量可用于鉴定/表征可能应答或受益于特定疗法(例如，包括一个或多个给药周期的pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体的疗法，或包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体的疗法)的患有癌症的受试者。107.″增加的表达″、″增加的表达水平″、″增加的水平″、″升高的表达″、″升高的表达水平″或″升高的水平″是指相对于对照诸如未患有疾病或疾患(例如，癌症)的一个或多个个体或内部对照(例如，管家生物标志物)，个体中生物标志物的表达增加或水平增加。108.″降低的表达″、″降低的表达水平″、″降低的水平″、″减少的表达″、″减少的表达水平″或″减少的水平″是指相对于对照诸如未患有疾病或疾患(例如，癌症)的一个或多个个体或内部对照(例如，管家生物标志物)，个体中生物标志物的表达降低或水平降低。在一些方面，减少的表达为表达很少或不表达。109.样品中本文所述各种生物标志物的存在和/或表达水平/量可以通过多种方法进行分析，其中许多方法是本领域已知的并且是技术人员所理解的，包括但不限于免疫组化(″ihc″)、蛋白质印迹分析、免疫沉淀、分子结合测定、elisa、elifa、流式细胞术、荧光活化细胞分选(″facs″)、massarray、蛋白质组学、基于血液的定量测定(例如，血清elisa)、生化酶活性测定、原位杂交(ish)、荧光原位杂交(fish)、dna印迹分析、rna印迹分析、全基因组测序、大规模平行dna测序(例如，下一代测序)、聚合酶链反应(pcr)(包括定量实时pcr(qrt-pcr)和其他扩增类型检测方法，例如分支dna、sisba、tma等)、rna-seq、微阵列分析、基因表达谱分析和/或基因表达的系列分析(″sage″)，以及可以通过蛋白质、基因和/或组织阵列分析执行的多种测定法中的任何一种。用于评价基因和基因产物的状态的典型方案可见于例如ausubel等人编辑，1995，《分子生物学最新方案》(currentprotocolsinmolecularbiology)，第2单元(rna印迹法)、第4单元(dna印迹法)、第15单元(免疫印迹法)和第18单元(pcr分析)。也可以使用多重免疫测定，诸如可从rulesbasedmedicine或mesoscalediscovery(″msd″)获得的那些。110.″关联″或″相关″是指以任何方式将第一分析或方案的性能和/或结果与第二分析或方案的性能和/或结果进行比较。例如，可以在执行第二方案时使用第一分析或方案的结果，和/或可以使用第一分析或方案的结果来确定是否应该执行第二分析或方案。关于多肽分析或方案的方面，可以使用多肽表达分析或方案的结果来确定是否应进行具体的治疗方案。关于多核苷酸分析或方案的方面，可以使用多核苷酸表达分析或方案的结果来确定是否应进行具体的治疗方案。111.如本文所用，短语″显著减少″或″明显不同″表示两个数值之间具有足够高的差异(通常一个数值与分子相关联，而另一个数值与参考/对比分子相关联)，使得本领域的技术人员将认为在由所述值(例如，kd值)衡量的生物学特性的上下文中，两个值之间的差异具有统计学意义。根据参考/对比分子的值，例如，所述两个值之间的差异大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％和/或大于约50％。112.如本文所用，术语″基本上相似″或″基本上相同″表示两个数值之间具有足够高的相似度(例如，一个数值与本发明所述的抗体相关联，而另一个数值与参考/对比抗体相关联)，由此使得本领域的技术人员将认为在由所述值(例如，kd值)衡量的生物学特性的上下文中，两个值之间的差异几乎没有生物学和/或统计学意义。根据参考/对比物的值，例如，所述两个值之间的差异小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％和/或小于约10％。113.本文中使用的短语″基于″意指有关一种或多种生物标志物的信息用于告知治疗决策、包装插页或市场营销/促销指南等上提供的信息。114.除非另外指明，否则如本文所用的术语″tigit″或″带有ig和itim结构域的t细胞免疫受体″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然tigit，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。tigit在本领域中也称为dkfzp667a205、flj39873、v-set和含有免疫球蛋白结构域的蛋白质9、含有v-set和跨膜结构域的蛋白质3、vsig9、vstm3和wucam。该术语涵盖″全长″、未加工的tigit(例如，具有seqidno：30的氨基酸序列的全长人tigit)，以及在细胞中加工产生的任何形式的tigit(例如，经过加工的没有信号序列的人tigit，其具有氨基酸序列seqidno：31)。该术语还涵盖天然存在的tigit变体，例如，剪接变体或等位基因变体。示例性人tigit的氨基酸序列可以以uniprot登录号q495a1找到。115.术语″程序性死亡配体1″和″pd-l1″在本文中是指天然序列人pd-l1多肽。天然序列pd-l1多肽以uniprot登录号q9nzq7(seqidno：32)提供。例如，天然序列pd-l1可以具有如uniprot登录号q9nzq7-1(异构体1)中所述的氨基酸序列。在另一示例中，天然序列pd-l1可以具有如uniprot登录号q9nzq7-2(异构体2)中所述的氨基酸序列。在又一示例中，天然序列pd-l1可以具有如uniprot登录号q9nzq7-3(异构体3)中所述的氨基酸序列。该术语还涵盖天然存在的pd-l1变体，例如，剪接变体或等位基因变体。pd-l1在本领域中也称为″程序性细胞死亡1配体1″、″pdcd1lg1″、″cd274″、″b7-h″和″pdl1″。116.除非另外指明，否则本文中的术语″pd-1″或″程序性细胞死亡蛋白1″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然pd-1，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如人)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。pd-1在本领域中也称为cd279、pdcd1和程序性细胞死亡1。该术语还涵盖天然存在的pd-1变体，例如，剪接变体或等位基因变体。示例性人pd-1的氨基酸序列可以在uniprot登录号q15116下找到。117.除非另外指明，否则本文中的术语″pd-l2″或″程序性细胞死亡1配体2″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然pd-l2，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如人)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。pd-l2在本领域中也称为cd273分子、b7dc和pdcd1l2。该术语还涵盖天然存在的pd-l2变体，例如，剪接变体或等位基因变体。示例性人pd-l2的氨基酸序列可以在uniprot登录号q9bq51下找到。118.术语″拮抗剂″以最广泛的含义使用，包括部分或完全阻断、抑制或中和本文公开的天然多肽的生物活性的任何分子。合适的拮抗剂分子具体包括拮抗剂抗体或抗体片段(例如抗原结合片段)、天然多肽的片段或氨基酸序列变体、肽、反义寡核苷酸、有机小分子等。鉴定多肽拮抗剂的方法可包括用候选拮抗剂分子接触多肽并测量通常与该多肽相关的一种或多种生物活性的可检测变化。119.术语″pd-1轴结合拮抗剂″是指一种分子，该分子抑制pd-1轴结合配偶体与其结合配偶体中的一者或多者的相互作用以消除由pd-1信号传导轴上的信号传导引起的t细胞功能障碍，其结果是恢复或增强t细胞功能(例如，增殖、细胞因子产生和/或靶细胞杀伤)。如本文所用，pd-1轴结合拮抗剂包括pd-l1结合拮抗剂、pd-1结合拮抗剂和pd-l2结合拮抗剂。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂包括pd-l1结合拮抗剂或pd-1结合拮抗剂。在一方面，pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂。在另一方面，pd-1轴结合拮抗剂为pd-1结合拮抗剂。在另一方面，pd-1轴结合拮抗剂为pd-l2结合拮抗剂。120.术语″pd-1结合拮抗剂″是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由pd-1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如pd-l1和/或pd-l2)相互作用产生的信号传导的分子。pd-1(程序性死亡1)在本领域中也称为″程序性细胞死亡1″、″pdcd1″、″cd279″和″sleb2″。示例性人pd-1示出在uniprotkb/swiss-prot登录号q15116中。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为抑制pd-1与其结合配偶体中的一者或多者结合的分子。在具体方面，pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1和/或pd-l2的结合。例如，pd-1结合拮抗剂包括抗pd-1抗体及其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及其他减少、阻断、抑制、消除或干扰由pd-1与pd-l1和/或pd-l2相互作用产生的信号传导的分子。在一种情况下，pd-1结合拮抗剂减少由或通过t淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过pd-1的信号传导所介导的负共刺激信号，从而使功能障碍的t细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的应答)。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂与pd-1结合。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为抗pd-1抗体(例如，抗pd-1拮抗剂抗体)。示例性的抗pd-1拮抗剂抗体包括纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、medi-0680(amp514)、pdr001(斯巴达珠单抗(spartalizumab))、regn2810(西米普利单抗(cemiplimab))、bgb-108、帕洛利单抗(prolgolimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、多塔利单抗(dostarlimab)、瑞弗利单抗(retifanlimab)、萨善利单抗(sasanlimab)、派安普利单抗(penpulimab)、cs1003、hlx10、sct-110a、赛帕利单抗(zimberelimab)、巴替利单抗(balstilimab)、杰诺单抗(genolimzumab)、bi754091、西利单抗(cetrelimab)、ybl-006、batl306、hx008、布格利单抗(budigalimab)、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103和hab21。在一个具体方面，pd-1结合拮抗剂为mdx-1106(纳武单抗)。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗(lambrolizumab))。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为pd-l2融合蛋白，例如，amp-224。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为medi-0680。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为pdr001(斯巴达珠单抗)。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为regn2810(西米普利单抗)。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为bgb-108。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为帕洛利单抗。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为卡瑞利珠单抗。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为信迪利单抗。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为替雷利珠单抗。在另一具体方面，pd-1结合拮抗剂为特瑞普利单抗。其他额外的示例性pd-1结合拮抗剂包括bion-004、cb201、aunp-012、adg104和lbl-006。121.术语″抗pd-1拮抗剂抗体″是指能够以足够的亲和力结合pd-1从而基本上或完全抑制pd-1的生物活性的抗体或其抗原结合片段或变体。例如，抗pd-1拮抗剂抗体可降低、阻断、抑制、消除或干扰由pd-1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如pd-l1和/或pd-l2)的相互作用产生的信号传导的分子。本领域普通技术人员将理解，在一些情况下，抗pd-1拮抗剂抗体可以拮抗一种p-1活性而不影响另一种pd-1活性。例如，用于本文所述的某些方法或用途中的抗pd-1拮抗剂抗体为应答其结合配偶体之一(例如，pd-l1或pd-l2)而拮抗pd-1活性但不影响或最小程度地影响任何其他pd-1相互作用的抗pd-1拮抗剂抗体。在一方面，例如，如通过放射免疫测定法(ria)所测得，抗pd-1拮抗剂抗体与不相关的非pd-1蛋白的结合程度小于该抗体与pd-1结合程度的约10％。在某些方面，与pd-1结合的抗pd-1拮抗剂抗体的解离常数(kd)为≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm或≤0.001nm(例如，10-8m或更小，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)。在某些方面，抗pd-1拮抗剂抗体与在来自不同物种的pd-1之间保守的pd-1表位或允许跨物种反应性的pd-1上的表位结合。在一方面，抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗(先前称为派姆单抗)。在一方面，抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗。122.术语″pd-l1结合拮抗剂″是指降低、阻断、抑制、消除或干扰由pd-l1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如pd-1和/或b7-1)相互作用产生的信号传导的分子。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抑制pd-l1与其结合配偶体的结合的分子。在具体方面，pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1至pd-1和/或b7-1的结合。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂包括抗pd-l1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他降低、阻断、抑制、消除或干扰由pd-l1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如pd-1和/或b7-1)相互作用产生的信号转导的分子。在一种情况下，pd-l1结合拮抗剂减少由或通过t淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过pd-l1的信号传导所介导的负共刺激信号，从而使功能障碍的t细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的响应)。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂与pd-l1结合。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抗pd-l1抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)。示例性抗pd-l1拮抗剂抗体包括阿特珠单抗、mdx-1105、medi4736(德瓦鲁单抗(durvalumab))、msb0010718c(阿维单抗(avelumab))、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗(envafolimab)、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗(cosibelimab)、洛达利单抗(lodapolimab)、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007和hs-636。在一些方面，抗pd-l1抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、medi4736(德瓦鲁单抗)或msb0010718c(阿维单抗)。在一个具体方面，pd-l1结合拮抗剂为mdx-1105。在另一具体方面，pd-l1结合拮抗剂为medi4736(德瓦鲁单抗)。在另一具体方面，pd-l1结合拮抗剂为msb0010718c(阿维单抗)。在其他方面，pd-l1结合拮抗剂可以是小分子，例如，gs-4224、incb086550、max-10181、incb090244、ca-170或absk041，其在一些情况下可以口服施用。其他示例性pd-l1结合拮抗剂包括ava-004、mt-6035、vxm10、lyn192、gb7003和js-003。在优选的方面，pd-l1结合拮抗剂为阿特珠单抗，以tecentriqtm销售。阿特珠单抗在以下文献中描述：who药物信息(国际药用物质非
专利名称：：)，提议的inn：清单112，第28卷，第4期，在2015年1月16日发表(见第485页)。在另一具体方面，抗pd-l1抗体为msb0015718c。123.术语″抗pd-l1拮抗剂抗体″是指能够以足够的亲和力结合pd-l1从而基本上或完全抑制pd-l1的生物活性的抗体或其抗原结合片段或变体。例如，抗pd-l1拮抗剂抗体可降低、阻断、抑制、消除或干扰由pd-l1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如pd-1和/或b7-1)的相互作用产生的信号传导的分子。本领域普通技术人员将理解，在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体可以拮抗一种p-l1活性而不影响另一种pd-l1活性。例如，用于本文所述的某些方法或用途中的抗pd-l1拮抗剂抗体为应答其结合配偶体之一(例如，pd-1或b7-1)而拮抗pd-l1活性但不影响或最小程度地影响任何其他pd-l1相互作用的抗pd-l1拮抗剂抗体。在一方面，例如，如通过放射免疫测定法(ria)所测得，抗pd-l1拮抗剂抗体与不相关的非pd-l1蛋白的结合程度小于该抗体与pd-l1结合程度的约10％。在某些方面，与pd-l1结合的抗pd-l1拮抗剂抗体的解离常数(kd)为≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm或≤0.001nm(例如，10-8m或更小，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)。在某些方面，抗pd-l1拮抗剂抗体与在来自不同物种的pd-l1之间保守的pd-l1表位或允许跨物种反应性的pd-l1上的表位结合。在一方面，抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。124.术语″pd-l2结合拮抗剂″是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由pd-l2与其一种或多种结合配偶体(诸如pd-1)的相互作用产生的信号传导的分子。pd-l2(程序性死亡配体2)在本领域中也称为″程序性细胞死亡1配体2″、″pdcd1lg2″、″cd273″、″b7-dc″、″btdc″和″pdl2″。示例性人pd-l2示出在uniprotkb/swiss-prot登录号q9bq51中。在一些情况下，pd-l2结合拮抗剂为抑制pd-l2与其结合配偶体中的一者或多者的结合的分子。在具体方面，pd-l2结合拮抗剂抑制pd-l2与pd-1的结合。示例性pd-l2拮抗剂包括抗pd-l2抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他降低、阻断、抑制、消除或干扰由pd-l2与其结合配偶体(诸如pd-1)中的一者或多者相互作用产生的信号传导的分子。在一方面，pd-l2结合拮抗剂减少由t淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的或通过其表达的负共刺激信号，该表面蛋白通过pd-l2介导的信号传导使功能障碍的t细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的反应)。在一些方面，pd-l2结合拮抗剂与pd-l2结合。在一些方面，pd-l2结合拮抗剂为免疫粘附素。125.pd-1轴结合拮抗剂的其他实例包括西米普利单抗、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、斯巴达珠单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-110a、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、cx-072、imc-001、kl-a167、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、gs-4224、incb086550、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、max-10181、rc98、bion-004、am0001、cb201、enum244c8、enum388d4、aunp-012、sti-1110、adg104、ak-103、lbl-006、hab21、ava-004、pdl-gex、incb090244、kd036、ky1003、lyn192、mt-6035、vxm10、ybl-007、absk041、gb7003、js-003和hs-636。126.出于本文的目的，″阿特珠单抗″为fc工程化的、人源化的、非糖基化的igg1κ免疫球蛋白，其结合pd-l1并且包含seqidno：28的重链序列和seqidno：29的轻链序列。阿特珠单抗在重链上的位置297处包含单个氨基酸取代(天冬酰胺到丙氨酸)(n297a)，使用fc区氨基酸残基的eu编号，这导致与fc受体结合最小的非糖基化抗体。阿特珠单抗也在以下文献中描述：who药物信息(国际药用物质非
专利名称：：)，提议的inn：清单112，第28卷，第4期，在2015年1月16日发表(见第485页)。127.如本文所用，″帕博利珠单抗″为针对人细胞表面受体pd-1的重组人源化单克隆igg4抗体。帕博利珠单抗也在以下文献中描述：who药物信息(国际药用物质非
专利名称：：)，提议的inn：清单72，第28卷，第3期，在2014年发表(见第407页)。128.如本文所用，″替瑞利尤单抗″为在开放单克隆技术(omt)大鼠中由完全人igg1/κmab衍生的，其结合tigit并包含seqidno：33的重链序列和seqidno：34的轻链序列。替瑞利尤单抗在fc结构域中包含两个n连接的糖基化位点(n306)。替瑞利尤单抗也在以下文献中描述：who药物信息(国际药用物质非
专利名称：：)，提议的inn：清单117，第31卷，第2期，在2017年7月7日发表(见第343页)。129.如本文所用，″贝伐单抗″为识别所有vegf同工型的重组人源化单克隆抗体，其在以下文献中描述：who药物信息(国际药用物质非
专利名称：：)，提议的inn：清单83，第14卷，第2期，在2000年发表(见第107页)。贝伐单抗包含seqidno：x的重链可变区序列和seqidno：x的轻链可变区序列。130.术语″抗tigit拮抗剂抗体″是指能够以足够的亲和力结合tigit从而基本上或完全抑制tigit的生物活性的抗体或其抗原结合片段或变体。例如，抗tigit拮抗剂抗体可以阻断通过pvr、pvrl2和/或pvrl3的信号传导，从而将由t细胞进行的功能性应答(例如，增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)从功能障碍状态恢复到抗原刺激。例如，抗tigit拮抗剂抗体可以阻断通过pvr的信号传导，而不影响pvr-cd226相互作用。本领域普通技术人员将理解，在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体可以拮抗一种tigit活性而不影响另一种tigit活性。例如，用于本文所述的某些方法或用途中的抗tigit拮抗剂抗体是响应pvr相互作用、pvrl3相互作用或pvrl2相互作用之一而拮抗tigit活性的抗tigit拮抗剂抗体，例如，不影响或最小程度地影响任何其他tigit相互作用。在一个方面，例如如通过放射免疫测定(ria)所测得的，抗tigit拮抗剂抗体与不相关的非tigit蛋白的结合程度小于所述抗体与tigit结合程度的约10％。在某些方面，与tigit结合的抗tigit拮抗剂抗体的解离常数(kd)为≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm或≤0.001nm(例如，10-8m或更小，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)。在某些方面，抗tigit拮抗剂抗体结合在来自不同物种的tigit之间保守的tigit表位或允许跨物种反应性的tigit上的表位。在一些方面，抗tigit结合抗体具有完整的fc介导的效应子功能(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗(vibostolimab)、etigilimab、eos084448或tj-t6)。在一些方面，抗tigit结合抗体具有增强的fc介导的效应子功能(例如，sgn-tgt)。在其他方面，抗tigit结合抗体缺乏fc介导的效应子功能(例如，domvanalimab、bms-986207、asp8374或com902)。在一些方面，抗tigit结合抗体为igg1类抗体(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、domvanalimab、bms-986207、etigilimab、bgb-a1217、sgn-tgt、eos084448(eos-448)、tj-t6或ab308)。在其他方面，抗tigit结合抗体为igg4类抗体(例如，asp8374或com902)。在一方面，抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。131.如本文所用，″施用″意为向受试者给予化合物(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体)、vegf拮抗剂或化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))或组合物(例如，药物组合物，例如，包括抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体)、化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星))、抗体-药物缀合物(adc)(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或集落刺激因子(csf)(例如，乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭(filgrastim)或沙格司亭(sargramostim)))剂量的方法。本文所述方法中使用的化合物和/或组合物可以经下列途径施用：例如，静脉内(例如，通过静脉内输注)、皮下、肌内、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、局部、瘤内、腹腔内、结膜下、囊内、粘膜、心包内、脐内、眼内、经口、局部、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳霜或以脂质组合物。施用方法可以根据多种因素而变化(例如，待施用的化合物或组合物以及待治疗的病症、疾病或疾患的严重程度)。132.″固定的″或″固定″剂量的治疗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体)、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭))是指向患者施用而不考虑患者的体重或体表面积(bsa)。因此，固定的或固定剂量不是以mg/kg剂量或mg/m2剂量提供，而是以治疗剂的绝对量(例如，以mg计的治疗剂的绝对量)提供。133.如本文所用，术语″治疗″(″treatment″，″treating″)是指被设计为在临床病理过程中改变被治疗的个体或细胞的自然进程的临床干预。理想的治疗效果包括延缓或降低疾病进展速度、减缓或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如，如果减轻或消除了与癌症有关的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞的增殖(或破坏)、减轻疾病所致的症状、提高患有该疾病的人的生活质量、减少治疗疾病、延缓疾病进展所需的其他药物的剂量和/或延长个体的存活，则成功地″治疗″了个体。例如，治疗包括用有效量的治疗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂。或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭))或治疗剂的组合进行有效的癌症治疗。本文中的治疗尤其包括辅助疗法、新辅助疗法、非转移性癌症疗法(例如，局部晚期癌症疗法)和转移性癌症疗法。治疗可以是一线治疗(例如，患者可能之前未治疗或不曾接受过先前全身性疗法)，或者二线或后续治疗。134.如本文所用，″与......组合″或″与......协同″是指除了另一种治疗方式之外还施用一种治疗方式，例如，包括施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭)和抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的治疗方案。这样，″与......组合″是指在向患者施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一种治疗方式。135.与一种或多种其他药物″同时″施用的药物是在同一治疗周期内，在与一种或多种其他药物的治疗的同一天，以及任选地与一种或多种其他药物同时施用。例如，对于每3周给予的癌症治疗，同时施用的药物各自在3周周期的第1天施用。136.如本文所用，术语″围手术期治疗″是指在手术之前和之后施用的治疗。围手术期治疗可以包括在手术(例如，膀胱切除术)前施用新辅助疗法和在手术后施用疗法(例如，辅助疗法)。例如，围手术期治疗可以包括在诊断之后且在手术(例如，膀胱切除术)之前(例如，大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、12、13、14、15周或更久之前)施用的新辅助疗法(例如，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂新辅助疗法)和在手术后(例如，手术后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、12、13、14、15周或更长时间)的疗法(例如，辅助疗法(例如，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂辅助疗法))。137.″疾患″或″疾病″为将受益于治疗的任何病症，包括但不限于，与某种程度的异常细胞增殖相关的疾患，例如癌症。138.免疫功能障碍中的″功能障碍″一词是指对抗原刺激的免疫应答降低的状态。139.如本文所用的术语″功能障碍″还包括对抗原识别的难治性(refractory)或无应答性，具体而言，将抗原识别转化为下游t细胞效应子功能(诸如增殖、细胞因子(例如，γ干扰素)的产生和/或靶标细胞杀伤)的能力受损。140.术语″癌症″和″癌性″是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。癌症包括实体瘤癌症和非实体瘤癌症以及局部晚期或转移性癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体示例包括但不限于，尿路上皮癌(uc)，包括局部晚期和转移性uc(muc)、膀胱癌(例如，肌层浸润性膀胱癌(mibc)和非肌层浸润性膀胱癌(nmibc)，例如，bcg难治性nmibc)、mibc尿路上皮膀胱癌(ubc)；肾脏或肾癌(例如，肾细胞癌(rcc))；泌尿道癌；肺癌，诸如小细胞肺癌(sclc)(其包括广泛期sclc(es-sclc))、非小细胞肺癌(nsclc)(其包括鳞状nsclc或非鳞状nsclc，包括局部晚期不可切除的nsclc(例如iiib期nsclc)或复发性或转移性nsclc(例如iv期nsclc))、肺腺癌或鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌(例如，肺鳞状细胞癌))；胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌(pdac)，例如，转移性pdac)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn和头颈鳞状细胞癌(hnscc)；卵巢癌(oc)；食管癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gc)(例如，胃食管连接部(gej)癌症或胃部癌症，包括胃肠道癌和胃肠道间质癌；胶质母细胞瘤；泌尿道癌；肝癌；乳腺癌，例如，her2 乳腺癌和三阴性乳腺癌(tnbc(例如，早期tnbc(etnbc)，其为雌激素受体阴性(er-)、孕激素受体阴性(pgr-)和her2阴性(her2-))；前列腺癌，诸如去势抵抗性前列腺癌(crpc)；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌或胃部癌症，包括胃肠道癌和胃肠道间质癌；胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌(pdac))；胶质母细胞瘤；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；卵巢癌；肝脏癌症(例如，肝细胞癌(hcc)，例如，局部晚期或转移性hcc和/或不可切除的hcc)；肝癌；结肠癌；直肠癌；结直肠癌(crc；例如，具有微卫星稳定(mss)和微卫星不稳定性(msi)低(msi-low)的crc)；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；肛门癌；阴茎癌；黑色素瘤，包括浅表扩散黑色素瘤、恶性雀斑黑色素瘤、肢端黑色素瘤和结节性黑色素瘤；多发性骨髓瘤和b细胞淋巴瘤(包括低级别/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(nhl)；小淋巴细胞(sl)nhl；中级别/滤泡性nhl；中级别弥漫性nhl；高级别免疫母细胞nhl；高级别成淋巴细胞nhl；高级别小无裂细胞nhl；大体积疾病nhl；套细胞淋巴瘤；aids相关淋巴瘤；和华氏巨球蛋白血症)；慢性淋巴细胞白血病(cll)；急性淋巴细胞白血病(all)；急性骨髓性白血病(aml)；毛细胞白血病；慢性粒细胞白血病(cml)；移植后淋巴组织增生性疾患(ptld)；和骨髓增生异常综合征(mds)，以及与母斑病(phakomatoses)、水肿(诸如与脑肿瘤相关的水肿)、meigs综合征、脑癌、头颈癌和相关转移相关的异常血管增生。141.如本文所用，术语″持续性宫颈癌″是指在先前疗法之后尚未变得不可检测或良性的宫颈癌。142.如本文所用，″ivb期宫颈癌″是指使用宫颈癌分期系统(例如，国际妇产科联合会(figo)分期系统)分类为如此的宫颈癌。在一些方面，如果宫颈癌已转移至远处器官(包括脾或肝的实质)或腹股沟和腹外淋巴结，则将宫颈癌分类为ivb期。143.如本文所用，术语″复发性宫颈癌″是指在用手术、放射疗法和/或化学疗法进行初始治疗后已检测到或已复发的宫颈癌。144.术语″tnbc″是指缺乏er、pr和her2表达的乳腺癌。术语″etnbc″是指t2-4dtnbc(例如，ct2-ct4、cn0-cn3和cm0)。145.头颈癌包括始于上呼吸消化道黏膜表面并影响口腔、口咽、喉、下咽和鼻咽的癌症。146.如本文所用，″尿路上皮癌″和″uc″是指通常发生在泌尿系统中的一种癌症类型，包括肌层浸润性膀胱癌(mibc)和肌层浸润性泌尿道尿路上皮癌(utuc)。uc在本领域中也称为移行细胞癌(tcc)。147.术语″肿瘤″是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性还是良性，以及所有前癌性和癌性细胞和组织。术语″癌症″、″癌性″、″细胞增生性疾患″、″增生性疾患″和″肿瘤″在本文中并不互相排斥。148.如本文所用，″肿瘤细胞″是指存在于肿瘤或其样品中的任何肿瘤细胞。使用本领域已知的和/或本文所述的方法，可以将肿瘤细胞与可能存在于肿瘤样品中的其他细胞，例如基质细胞和肿瘤浸润免疫细胞区分开来。149.″肿瘤免疫″是指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。因此，作为治疗概念，当这种逃避被减弱，并且肿瘤被免疫系统识别和攻击时，肿瘤免疫被″治疗″。肿瘤识别的实例包括肿瘤结合、肿瘤缩小和肿瘤清除。150.如本文所用，″转移″是指癌症从其原发部位扩散到身体的其他部位。癌细胞可以脱离原发肿瘤，渗入淋巴管和血管，在血流中循环，并在身体其他部位的正常组织的远处病灶中生长(转移)。转移可以是局部的或远处的。转移是一个连续的过程，取决于肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，穿过血流，并在远处停止。在新部位，细胞建立血液供应，并可以生长形成危及生命的肿块。肿瘤细胞内的刺激性和抑制性分子通路调节这种行为，并且肿瘤细胞与远处宿主细胞之间的相互作用也很重要。151.如本文所用，术语″细胞毒性剂″是指对细胞有害(例如，造成细胞死亡或损毁、抑制增殖或以其他方式抑制或阻止细胞功能)的任何试剂。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；化疗剂或药物(例如，甲氨蝶呤、多柔比星、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、依托泊苷)、多柔比星、美法仑、丝裂霉素c、苯丁酸氮芥、道诺霉素或其他嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段诸如溶核酶；抗生素；和毒素诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体；以及以下公开的各种抗肿瘤或抗癌药。示例性细胞毒性剂可以选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、拓扑异构酶ii抑制剂、抗代谢药、拓扑异构酶i抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、ldh-a抑制剂；脂肪酸生物合成抑制剂；细胞周期信号传导抑制剂；hdac抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。在一种情况下，细胞毒性剂为铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)。在一种情况下，细胞毒性剂为egfr的拮抗剂，例如，n-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(例如，厄洛替尼(erlotinib))。在一种情况下，细胞毒性剂为raf抑制剂，例如，braf和/或craf抑制剂。在一种情况下，raf抑制剂为维罗非尼(vemurafenib)。在一种情况下，细胞毒性剂为pi3k抑制剂。152.″化疗剂″包括可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的示例包括厄洛替尼(基因泰克/osipharm.)、硼替佐米(干禧制药(millenniumpharm.))、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢子酰胺a、卡非佐米、17-aag(格尔德霉素)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶a(ldh-a)、氟维司群(阿斯利康(astrazeneca))、舒尼替布(辉瑞(pfizer)/sugen)、来曲唑(诺华(novartis))、甲磺酸伊马替尼(诺华)、非那沙酯(诺华)、奥沙利铂(赛诺菲(sanofi))、5-fu(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，惠氏(wyeth))、拉帕替尼(gsk572016，葛兰素史克(glaxosmithkline))、罗纳法米(lonafamib)(sch66336)、索拉非尼(拜耳实验室(bayerlabs))、吉非替尼(阿斯利康)、ag1478；烷化剂诸如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷类，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯类(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素；卡利他汀(callystatin)；cc-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5α-还原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)、多拉他汀(dolastatin)；阿地白介素、滑石、杜卡霉素(包括合成类似kw-2189和cb1-tm1)；五加苷素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、氯苯哌嗪、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracilmustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫斯汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1i和加利车霉素ω1i(angewchem.intl.ed.engl.199433：183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素a；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；艾司米星；以及新抑癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关的发色蛋白烯二炔类抗生素发色团；阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-叠氮-5-氧代-l-正亮氨酸、(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉合-多柔比星和脱氧多柔比星、表柔比星、伊索比星、伊达比星、马塞罗霉素(marcellomycin)；丝裂霉素，诸如丝裂霉素c、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、甲基丝裂霉素、嘌呤霉素、三铁多柔比星(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲佐菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星；抗代谢药，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲蝶呤；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟啶、依诺他宾、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素类药物，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；亚胺醌；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵；埃博霉素；乙环氧啶；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基肼；甲基苄肼；多糖复合物(美国俄勒冈州尤金市的jhs天然产物公司(jhsnaturalproducts，eugene，oreg.))；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；裂裥菌素(sizofuran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″‑三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(尤其是t-2毒素、维拉库林a(verracurina)、漆斑菌素a和蛇形菌素(anguidine))；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(″ara-c″)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷(紫衫类药物)，例如(紫杉醇；新泽西州普林斯顿的百时美施贵宝癌症专科(bristol-myerssquibboncology，princeton，n.j.)、(不含氢化蓖麻油(cremophor))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(例如，纳米颗粒白蛋白工程化改造的紫杉醇(nab-紫杉醇))(伊利诺伊州邵伯克的美国制药伙伴公司(americanpharmaceuticalpartners，schaumberg，ill.))和(多西紫杉醇、多西他赛；赛诺菲-安万特(sanofi-aventis))；苯丁酸氮芥；(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；(长春瑞滨)；诺万隆(novantrone)；替尼泊苷；依达曲塞；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨伊班膦酸盐；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；维甲酸类，诸如视黄酸；以及以上任一项的药用盐、酸和衍生物。153.化疗剂还包括(i)起到调节或抑制激素作用于肿瘤作用的抗激素剂，诸如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(serm)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘氧芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、ly117018、奥那司酮和(枸橼酸托瑞米芬)；(ii)抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制剂，其可调节肾上腺的雌激素产生，例如4(5)-咪唑类、氨基戊二酰亚胺、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦；辉瑞)、福美他尼(formestanie)、法曲唑、(伏罗唑)、(来曲唑；诺华)和(阿那曲唑；阿斯利康)；(iii)抗雄激素类，诸如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；布舍瑞林、曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、所有反式维甲酸、芬维a胺以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂(例如，间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂，诸如af-802(也称为ch-5424802或艾乐替尼(alectinib))；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些抑制受异常细胞增殖牵连的信号传导通路中的基因表达的寡核苷酸，诸如，例如pkc-α、ralf和h-ras；(vii)核酶，诸如vegf表达抑制剂(例如，)和her2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如和ril-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如rmrh；和(ix)以上任一项的药用盐、酸和衍生物。154.化疗剂还包括″铂类″化疗剂，本文也称为″铂剂″，其包含含有铂作为分子的组成部分的有机化合物。通常，铂类化疗剂为铂的配位络合物。铂类化疗剂在本领域中有时被称为″铂类药″。铂类化疗剂的示例包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin，)、脂铂(lipoplatin)和沙铂(satraplatin)。铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)可以与一种或多种额外化疗剂组合施用，该额外化疗剂为例如核苷类似物(例如，吉西他滨)、抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)。155.术语″符合用铂类化疗治疗的条件″是指受试者符合用铂类化疗进行治疗的条件，无论是根据主治临床医生的判断，还是根据本领域已知的铂类化疗的制定标准。156.化疗剂还包括″非铂类化疗剂″，如本文所用，其是指非″铂类″的化疗剂。如本文所用，术语″非铂类化疗剂″与″非铂剂″可互换使用。示例性的非铂类化疗剂包括抗代谢药(例如，培美曲塞和吉西他滨)、拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331)、紫杉烷(例如，紫杉醇(例如，白蛋白工程化改造的紫杉醇，也称为纳米颗粒-白蛋白结合的紫杉醇(nab-紫杉醇))、多西他赛(docetaxel)、拉罗他赛(larotaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)、米拉他赛(milataxel)、特塞他赛(tesetaxel)和/或orataxel)。示例性的非铂类化疗剂还包括烷化剂(例如，环磷酰胺)。157.如本文所用，″核苷类似物″是指包括核酸类似物和糖的核苷。核苷类似物可以起到抗代谢药的作用。示例性核苷类似物包括但不限于吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨(fludarabine)和克拉屈滨(cladribine)。158.如本文所用，″紫杉烷″为可与微管蛋白结合、促进微管组装和稳定化和/或防止微管解聚的二萜。本文包括的紫杉烷包括紫杉类药物10-脱乙酰浆果赤霉素iii和/或其衍生物。示例性紫杉烷包括但不限于，紫杉醇(即，cas#33069-62-4)、多西他赛(即，cas#114977-28-5)、拉罗他赛、卡巴他赛、米拉他赛、泰塞他赛和/或orataxel。在一些方面，紫杉烷为白蛋白包被的纳米颗粒(例如，nab-紫杉醇，即和/或nab-多西他赛，abi-008)。在一些方面，紫杉烷为nab-紫杉醇在一些方面，紫杉烷配制在中(例如，)和/或吐温诸如聚山梨醇酯80中(例如，)。在一些方面，紫杉烷为脂质体包封的紫杉烷。在一些方面，紫杉烷为紫杉烷的前药形式和/或缀合形式(例如，与紫杉醇、紫杉醇聚苯胺和/或碳酸亚油酯-紫杉醇共价缀合的dha)。在一些方面，紫杉醇配制为基本上不含表面活性剂(例如，在不存在cremaphor和/或吐温的情况下，诸如紫杉醇)。159.如本文所用，″抗代谢药″为干扰和抑制(全部地或部分地)细胞(例如，癌细胞)内的内源性(正常)代谢过程的化疗剂。抗代谢药包括吉西他滨、培美曲塞、卡培他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、克拉屈滨、巯嘌呤和普拉曲沙(pralatrexate)。160.化疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、氯苯氨啶(metoprine)、环孢菌素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活bcg、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨、克罗拉滨(clofarabine)、达依泊汀α(darbepoetinalfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、依泊汀α(epoetinalfa)、厄洛替尼、非格司亭、醋酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑、美司钠(mesna)、甲氧沙林、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸钠(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、乙二醇化非格司亭、培美曲塞二钠、光辉霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimersodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭、替莫唑胺(temozolomide)、vm-26、6-tg、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸(tretinoin)、atra、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronicacid)及其药用盐。161.化疗剂还包括氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)、醋酸可的松(cortisoneacetate)、巯氢可的松(tixocortolpivalate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、曲安奈德醇(triamcinolonealcohol)、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟轻松(fluocinonide)、醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸钠(betamethasonesodiumphosphate)、地塞米松(dexamethasone)、地塞美松磷酸钠(dexamethasonesodiumphosphate)、氟可龙(fluocortolone)、氢化可的松-17-丁酸酯(hydrocortisone-17-butyrate)、氢化可的松-17-戊酸酯(hydrocortisone-17-valerate)、阿氯米松双丙酸酯(aclometasonedipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasonevalerate)、倍他米松二丙酸酯(betamethasonedipropionate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他酮-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他索-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)、氟甲龙己酸酯(fluocortolonecaproate)、氟甲龙新戊酸酯(fluocortolonepivalate)和醋酸氟泼尼定(fluprednideneacetate)；免疫选择性抗炎肽(imsaid)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(feg)及其d-异构体(feg)(imulanbiotherapeutics，llc)；抗风湿药，诸如硫唑嘌呤、环孢菌素(环孢菌素a)、d-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特米诺环素(leflunomideminocycline)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)，肿瘤坏死因子α(tnfα)阻断剂，诸如依那西普(enbrel)、英夫利昔单抗(remicade)、阿达木单抗(humira)、赛妥珠单抗(cimzia)、戈利木单抗(simponi)、白介素1(il-1)阻滞剂诸如阿那白滞素(kineret)、t细胞共刺激阻滞剂诸如阿巴西普(orencia)、白介素6(il-6)阻滞剂诸如托珠单抗白介素13(il-13)阻滞剂诸如来瑞珠单抗(lebrikizumab)；干扰素α(ifn)阻滞剂，诸如罗利珠单抗(rontalizumab)；β7整联蛋白阻滞剂诸如rhumabβ7；ige途径阻滞剂，诸如抗m1引物；分泌的同源三聚体lta3和膜结合异源三聚体ltal/β2阻滞剂，诸如抗淋巴毒素α(lta)；放射性同位素(例如at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；杂项研究试剂，诸如硫铂、ps-341、苯丁酸酯、et-18-och3或法呢基转移酶抑制剂(l-739749，l-744832)；多酚，诸如槲皮素、白藜芦醇、白皮杉醇、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechinegallate)、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(dronabinol，)；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇；秋水仙碱；桦木酸；乙酰喜树碱、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟贝沙罗汀双膦酸盐，例如氯膦酸盐(诸如或)、依替膦酸盐ne-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐阿仑膦酸盐帕米膦酸盐替罗膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐和表皮生长因子受体(egf-r)；疫苗，诸如疫苗；哌氟膦(perifosine)、cox-2抑制剂(例如塞来昔布或依托昔布)、蛋白体抑制剂(例如ps341)；cci-779；替吡法尼(tipifarnib)(r11577)；奥拉非尼(orafenib)、abt510；bcl-2抑制剂，诸如奥利美森钠(oblimersensodium)匹杉琼(pixantrone)；法呢基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafarnib)(sch6636，sarasartm)；以及上述任何的药用盐、酸或衍生物；以及上述两个或多个的组合，诸如chop，即环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的联合疗法的缩写；和folfox，即奥沙利铂(eloxatintm)联合5-fu和亚叶酸的治疗方案的缩写。162.化疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。nsaid包括环氧化酶的非选择性抑制剂。nsaid的具体示例包括阿司匹林、丙酸衍生物(诸如布洛芬、芬诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪和萘普生)、乙酸衍生物(诸如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸)、烯醇酸衍生物(诸如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康和氯诺昔康)、芬那酸衍生物(诸如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟苯那酸、甲苯磺那酸)和cox-2抑制剂(诸如塞来昔布、依托考昔、鲁美昔布、派瑞昔布、罗非考昔和伐地昔布)。nsaid可适用于减轻病症的症状，所述病症诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、莱特(reiter)综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤、发热、肠梗阻和肾绞痛引起的轻度至中度疼痛。163.化疗剂还包括″egfr抑制剂″，是指与egfr结合或直接相互作用并且阻止或降低其信号传导活性的化合物，并且替代地称为″egfr拮抗剂″。此类试剂的示例包括与egfr结合的小分子。egfr拮抗剂包括小分子，例如美国专利号5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498，以及以下pct出版物：wo98/14451、wo98/50038、wo99/09016和wo99/24037中所述描述的化合物。特定的小分子egfr拮抗剂包括osi-774(cp-358774，厄洛替尼，基因泰克/osipharmaceuticals)；pd183805(ci1033，2-丙烯酰胺，n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，辉瑞公司)；zd1839，吉非替尼(4-(3′‑氯-4′‑氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，阿斯利康)；zm105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，捷利康公司(zeneca))；bibx-1382(n8-(3-氯-4-氟-苯基)-n2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶基[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺，勃林格殷格翰(boehringeringelheim))；pki-166((r)-4-[4-[(1-苯乙基)氨基]-1h-吡咯烷酮[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(r)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯乙基)氨基]-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶)；cl-387785(n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；ekb-569(n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(惠氏)；ag1478(辉瑞)；ag1571(su5271；辉瑞)；双重egfr/her2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(gsk572016或n-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2(甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。[0164]化疗剂还包括″酪氨酸激酶抑制剂″，包括上段所述的egfr靶向药物；胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂，包括间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂，例如af-802(也称为ch-5424802或艾乐替尼)、asp3026、x396、ldk378、ap26113、克唑替尼和色瑞替尼小分子her2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从武田制药公司(takeda)获得的tak165；cp-724，714，一种erbb2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(辉瑞和osi)；双重her抑制剂，诸如ekb-569(可从惠氏获得)，其可优先结合egfr但同时抑制过表达her2和egfr的细胞；拉帕替尼(gsk572016；可从葛兰素史克公司获得)，一种口服her2和egfr酪氨酸激酶抑制剂；pki-166(可从诺华公司获得)；泛her抑制剂，诸如卡那替尼(ci-1033；法玛西亚公司(pharmacia))；raf-1抑制剂，诸如可从isis制药公司获得的抑制raf-1信号传导的反义剂isis-5132；非her靶向的tk抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(可从葛兰素史克公司获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(可从辉瑞获得)；vegf受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(ptk787/zk222584，可从诺华/先灵公司(scheringag)获得)；mapk细胞外调节的激酶i抑制剂ci-1040(可从法玛西亚公司获得)；喹唑啉类，诸如pd153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如cgp59326、cgp60261和cgp62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶；姜黄素(二氟甲酰甲烷，4，5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸酪氨酸；pd-0183805(华纳-兰伯特公司(warner-lamber))；反义分子(例如与her编码核酸结合的分子)；喹噁啉类(美国专利号5,804,396)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利号5,804,396)；zd6474(阿斯利康)；ptk-787(诺华/先灵公司)；泛her抑制剂，诸如ci-1033(辉瑞)；affinitac(isis3521；isis/礼来制药公司(lilly))；甲磺酸伊马替尼pki166(诺华公司)；gw2016(葛兰素史克公司)；ci-1033(辉瑞)；ekb-569(惠氏)；塞马替尼(辉瑞)；zd6474(阿斯利康)；ptk-787(诺华/先灵公司)；inc-1c11(imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，)；或以下任何专利出版物中所述：美国专利号5,804,396、wo1999/09016(americancyanamid)、wo1998/43960(americancyanamid)、wo1997/38983(warnerlambert)、wo1999/06378(warnerlambert)、wo1999/06396(warnerlambert)、wo1996/30347(pfizer，inc)、wo1996/33978(zeneca)、wo1996/3397(zeneca)和wo1996/33980(zeneca)。[0165]术语″蒽环霉素″涉及化疗剂，为一种用于优选通过抑制拓扑异构酶ii中的dna重新结合来诱导细胞凋亡的抗癌剂。示例包括多柔比星(阿霉素)、道诺霉素(柔红霉素)、表柔比星、伊达比星、紫红霉素(rhodomycin)、吡柔比星、戊柔比星(valrubicin)、n-三氟乙酰多柔比星-14-戊酸、阿克拉霉素、吗啉代多柔比星(吗啉代-dox)、氰基吗啉代-多柔比星(氰基吗啉代-dox)、2-吡咯啉代-多柔比星(2-pdox)、5-亚氨基道诺霉素、米托蒽醌和阿克拉霉素a(阿柔比星(aclarubicin))。在一些方面，蒽环类抗生素与烷化剂组合施用，例如，多柔比星与环磷酰胺组合(用ac治疗)。[0166]如本文所用，″烷化剂″为通过将烷基连接至dna而引起dna损伤的化疗剂。烷化剂包括环磷酰胺和n，n′，n″‑三亚乙基硫代磷酰胺。[0167]″有效量″的化合物，例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体)、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭)，至少为实现所期望的治疗结果诸如特定疾病或疾患(例如癌症)的总生存期或无进展生存期的可测量增加的最低量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体在受试者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。对于预防用途，有益或预期结果包括诸如消除或降低风险，减轻严重程度或延迟疾病发作，其包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及在疾病发展过程中出现的中间病理表型。对于治疗性用途，有益或期望的结果包括临床结果，诸如降低由疾病引起的一种或多种症状(例如，癌症相关疼痛、有症状的骨骼相关事件(sse)的减少或延迟，根据欧洲癌症研究和治疗组织生活质量调查问卷(eortcqlq-c30)的症状(例如，疲劳、恶心、呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻或身体情绪、认知或社交机能的一般水平)的减少，通过例如10点疼痛严重程度(在其最坏情况下测量)数字分级量表(nrs)衡量的疼痛的减轻)，提高患有该疾病的人的生活质量，减少治疗疾病所需的其他药物的剂量，诸如经由靶向来增强另一种药物的效果，延迟疾病的进展(例如，无进展生存期或影像学无进展生存期(rpfs))，延迟确凿无疑的临床进展(例如，癌症相关的疼痛进展、有症状的骨骼相关事件、东部合作组肿瘤学组(ecog)体能状态(ps)的恶化(例如，疾病如何影响患者的日常生活能力)，以及/或开始下一次全身性抗癌疗法)，和/或延长生存期。在癌症或肿瘤的情况下，有效量的药物可能减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在某种程度上减慢或预期停止)癌细胞浸润进入周围器官中；抑制(即在某种程度上减慢并预期停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤的生长；以及/或在某种程度上减轻与疾患有关的一种或多种症状。有效量可以一次或多次施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量为足以直接或间接地进行预防或治疗的量。如在临床背景中所理解的，与另一药物、化合物或药物组合物结合可以达到或不能达到有效量的药物、化合物或药物组合物。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑″有效量″，并且如果与一种或多种其他试剂结合可以获得或实现预期结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。在一些方面，有益或期望的结果为根据健康相关生活质量(hrqol)调查问卷的与肺癌相关的症状减少，如通过肺癌症状(silc)量表(例如，咳嗽、呼吸困难和胸痛的到恶化的时间(ttd))和/或延迟到肺特异性抗原进展的时间)所评定。[0168]″免疫原性″是指特定物质引发免疫应答的能力。肿瘤是免疫原性的，并且提高肿瘤免疫原性有助于通过免疫应答清除肿瘤细胞。增强肿瘤免疫原性的示例包括但不限于用tigit和/或pd-l1拮抗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体和/或抗pd-l1抗体)治疗。[0169]″个体应答″或″应答″可以使用任何指示对受试者有益的终点来评定，包括但不限于，(1)在一定程度上抑制疾病进展(例如，癌症进展，该癌症例如肺癌(例如，小细胞肺癌(sclc)，其包括广泛期sclc(es-sclc)；非小细胞肺癌(nsclc)，其包括鳞状nsclc或非鳞状nsclc，包括局部晚期不可切除的nsclc(例如，iiib期nsclc)或复发性或转移性nsclc(例如，iv期nsclc)，肺腺癌)；uc，例如，膀胱癌(例如，mibc)、尿路上皮膀胱癌(ubc)；胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌(pdac)，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，肾细胞癌(rcc))；黑色素瘤；头颈癌(例如，头颈癌颈部鳞状细胞癌(hnscc))；卵巢癌(oc)；胃癌(gc)(例如，胃食管连接部(gej)癌症)；肝细胞癌(hcc)；结直肠癌(crc；例如，具有微卫星稳定(mss)和微卫星不稳定性(msi)低(msi-low)的crc)或乳腺癌(例如，her2 乳腺癌和三阴性乳腺癌(tnbc)，其为雌激素受体阴性(er-)、孕酮受体阴性(pgr-)和her2阴性(her2-)))，包括减慢和完全停止；(2)肿瘤尺寸减小；(3)抑制(即减少、减慢或完全停止)癌细胞浸润到邻近的外周器官和/或组织中；(4)抑制(即减少、减慢或完全停止)转移；(5)在一定程度上缓解与疾病或病症(例如，癌症)相关的一种或多种症状；(6)增加或延长生存期的长度，包括总生存期和无进展生存期；和/或(9)降低在治疗后给定时间点的死亡率。[0170]如本文所用，″病理完全缓解″(pcr)定义为完全切除标本中不存在残留浸润性癌的患者比例。在乳腺癌的背景下，″病理完全缓解″或″pcr″是指从乳房和淋巴结中根除肿瘤(ypt0/为ypn0)。[0171]如本文所用，在尿路上皮癌(uc)的背景下，″病理降级率″定义为在膀胱切除术时达到≤pt1pn0的患者比例。[0172]如本文所用，″完全缓解″或″cr″是指所有靶病灶的消失。[0173]如本文所用，″部分缓解″或″pr″是指以基线靶病灶的最长直径(sld)为参考，sld之和降低至少30％。[0174]如本文所用，″客观缓解率″(orr)是指完全缓解(cr)率与部分缓解(pr)率之和。[0175]如本文所用，″客观缓解持续时间″(dor)定义为从首次出现记录的客观缓解到疾病进展的时间，或在治疗的最后一次给药后30天内因任何原因死亡，以先发生者为准。[0176]″持续应答″是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续效果。例如，与给药阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以保持相同或更小。在一些方面，持续应答的持续时间至少与治疗持续时间相同，至少为治疗持续时间的1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍长度或更长。[0177]受试者对药物和治疗的″有效应答″或受试者的″应答性″和类似措词是指赋予处于患疾病或疾患诸如癌症的风险下或患有该疾病或疾患的受试者的临床或治疗有益效果。在一方面，这种益处包括以下一项或多项：延长生存期(包括总生存期和无进展生存期)；导致客观缓解(包括cr或pr)；或改善癌症的体征或症状。[0178]对治疗″没有有效应答″的受试者是指没有以下任一项的患者：延长生存期(包括总生存期和无进展生存期)；导致客观缓解(包括cr或pr)；或改善癌症的征兆或症状。[0179]术语″生存″是指患者仍然存活，且包括总生存期以及无进展生存期。[0180]如本文所用，″总生存期″和″os″是指从诊断日期或开始对疾病(例如，癌症)的治疗起，患者仍然存活的时间长度。例如，os可定义为从随机化到因任何原因死亡的时间。[0181]如本文所用，″总生存率″是指一组中在特定持续时间后，例如从诊断或治疗之时起六个月、1年或5年后，存活的受试者的百分比。[0182]如本文所用，″无复发生存期″(rfs)定义为从手术后第一周期的第1天到首次记录的疾病复发或任何原因导致的死亡的时间。[0183]如本文所用，″无事件生存期″(efs)定义为从随机化到以下任何事件(以先发生者为准)的时间：疾病进展(例如，由研究人员评定的排除手术的进展)；局部或远处疾病复发；或因任何原因死亡。[0184]如本文所用，″无进展生存期″(pfs)是指在治疗期间和治疗后，被治疗的疾病(例如，癌症)不恶化的时间长度。无进展生存期可包括患者已经历cr或pr的时间量，以及患者已经历疾病稳定的时间量。[0185]如本文所用，″疾病稳定″或″sd″是指以自治疗开始以来的最小sld作为参考，靶病灶既没有充分缩小以符合cr或pr，也没有充分增加以符合pd。[0186]如本文所用，″疾病进展″或″pd″是指以自治疗开始或一个或多个新病变的存在以来记录的最小sld为参考，靶病灶的最长直径之和(sld)增加至少20％。[0187]如本文所用，″主要病理缓解″(mpr)定义为在原发肿瘤的手术切除时，残留的活肿瘤≤10％。[0188]如本文所用，病症或疾病的″延迟进展″意指延缓、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推迟疾病或病症(例如，癌症)的发展。这种延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或待治疗的受试者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为受试者不会罹患该疾病。例如，在晚期癌症中，中枢神经系统(cns)转移的发展可能会延缓。[0189]如本文所用，术语″减少或抑制癌症复发″是指减少或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。[0190]″减少或抑制″是指引起整体降低20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多的能力。减少或抑制可以指被治疗的疾患(例如，癌症)的症状、转移灶的存在或尺寸，或原发性肿瘤的尺寸。[0191]″延长生存期″是指相对于未治疗的患者(例如，相对于未用药物治疗的患者)，或相对于不以指定水平表达生物标志物的患者和/或相对于使用批准的抗肿瘤剂治疗的患者，增加治疗患者的总生存期或无进展生存期。客观缓解是指可测量的缓解，包括cr或pr。[0192]术语″检测″(detecting，detection)在本文中以最广泛的意义使用以包括靶标分子的定性和定量测量。检测包括仅鉴定样品中靶分子的存在以及确定靶分子在样品中是否以可检测的水平存在。检测可以是直接的或间接的。[0193]如本文所用，″pd-l1阳性肿瘤细胞分数″为，在免疫组化(ihc)测定法例如使用抗体sp142、sp263、22c3或28-8对pd-l1染色的ihc测定法的背景下，在染色后，相对于样品中存在的所有活肿瘤细胞，以任何强度显示部分或完全膜染色(不包括细胞质染色)的活肿瘤细胞的百分比。因此，可以使用pd-l1ihcsp263(ventana)测定法，例如，通过公式pd-l1阳性肿瘤细胞分数＝(pd-l1阳性肿瘤数细胞)/(pd-l1阳性和pd-l1阴性肿瘤细胞的总数)来计算pd-l1阳性肿瘤细胞分数，其中pd-l1对肿瘤细胞和所有非肿瘤细胞(例如，肿瘤浸润性免疫细胞、正常细胞、坏死细胞和碎片)的细胞质染色被排除在评估和评分之外。应当理解，任何给定的诊断性pd-l1抗体可以对应于可用于得出pd-l1阳性肿瘤细胞分数的特定ihc测定方案和/或评分术语。例如，pd-l1阳性肿瘤细胞分数可以分别使用benchmarkultra上的检测、autostainerlink48上的envisionflex、benchmarkultra上的检测和放大或autostainerlink48上的envisionflex从用sp263、22c3、sp142或28-8染色的肿瘤细胞样品得出。在另一示例中，pd-l1阳性肿瘤细胞分数可以根据以上公式使用pd-l1ihc22c3pharmdx测定法(dako)计算。熟练技术人员将理解在ihc测定法中使用的不同pd-l1抗体之间的灵敏度可能不同。例如，只有满足1％tc或25％tc阈值(如分别通过用28-8或22c3和sp263染色所定义)的约64％的样品在使用sp142染色时满足阈值。hirsch等人，journalofthoraciconcology2016，12(2)：208-222。如本文所用，术语pd-l1阳性肿瘤细胞分数和″肿瘤比例得分″(tps)可互换使用。[0194]如本文所用，″ventanasp142ihc测定法″是根据ventanapd-l1(sp142)测定法包装插页(tucson，az：ventanamedicalsystems，inc.)执行的，其通过引用整体并入本文。[0195]如本文所用，″ventanasp263ihc测定法″是根据ventanapd-l1(sp263)测定法包装插页(tucson，az：ventanamedicalsystems，inc.)执行的，其通过引用整体并入本文。[0196]如本文所用，″pharmdx22c3ihc测定法″是根据pd-l1ihc22c3pharmdx包装插页(carpinteria，ca：dako，agilentpathologysolutions)执行的，其通过引用整体并入本文。[0197]如本文所用，″pharmdx28-8ihc测定法″是根据pd-l1ihc28-8pharmdx包装插页(carpinteria，ca：dako，agilentpathologysolutions)执行的，其通过引用整体并入本文。[0198]如本文所用，″肿瘤浸润免疫细胞″是指存在于肿瘤或其样品中的任何免疫细胞。肿瘤浸润免疫细胞包括但不限于肿瘤内免疫细胞、肿瘤周围免疫细胞、其他肿瘤基质细胞(例如，成纤维细胞)或其任何组合。此类肿瘤浸润免疫细胞可以是例如t淋巴细胞(诸如cd8 t淋巴细胞和/或cd4 t淋巴细胞)、b淋巴细胞或其他骨髓谱系细胞，包括粒细胞(例如，嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(例如，指状树突细胞)、组织细胞和自然杀伤细胞。[0199]如本文所用，术语″生物标志物″是指可在样品中检测到的指示物，例如，预测性、诊断性和/或预后性指示物，例如，pd-l1、ctdna或细胞因子(例如，与t细胞活化和/或淋巴细胞亚群相关的细胞因子)。生物标志物可用作具有一定的、分子的、病理的、组织学的和/或临床特征的特定亚型疾病或病症(例如，癌症)的指示物。在一些方面，生物标志物为基因。生物标志物包括但不限于多肽、多核苷酸(例如dna(例如，ctdna)和/或rna)、多核苷酸拷贝数改变(例如，dna拷贝数)、多肽和多核苷酸修饰(例如，翻译后修饰)、碳水化合物和/或基于糖脂的分子标志物。在一些方面，生物标志物为pd-l1。在一些方面，生物标志物为ctdna。在一些方面，生物标志物为一种或多种细胞因子(例如，一种或多种与t细胞活化和/或淋巴细胞亚群相关的细胞因子)。在一些方面，生物标志物为细胞(例如，免疫细胞，例如，t细胞，例如，t细胞亚群，例如，活化的t细胞)。在一些方面，生物标志物为人乳头瘤病毒(hpv)状态的直接或间接指示物。在一些方面，生物标志物为p16。在一些方面，生物标志物为hpv蛋白或核酸。[0200]术语″管家生物标志物″是指通常类似地存在于所有细胞类型中的一种生物标志物或生物标志物组(例如，多核苷酸和/或多肽)。在一些方面，管家生物标志物为″管家基因″。″管家基因″在本文中是指编码蛋白质的一个基因或一组基因，这些蛋白质的活性对于维持细胞功能是必不可少的，并且管家基因通常在所有细胞类型中相似地存在。[0201]如本文所用，″循环肿瘤dna″和″ctdna″是指循环系统中不与细胞相关的肿瘤来源的dna。ctdna为一种无细胞dna(cfdna)，可能来源于肿瘤细胞或循环肿瘤细胞(ctc)。可以在例如患者的血流中或从患者获得的生物样品(例如，血液、血清、血浆或尿液)中发现ctdna。在一些方面，ctdna可能包括异常突变(例如，患者特定的变体)和/或甲基化模式。[0202]术语″抗体″包括单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白fc区的全长抗体)、多克隆抗体、具有多表位特异性的抗体组合物、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、双体抗体和单链分子，以及抗体片段，包括抗原结合片段，诸如fab、f(ab′)2和fv，只要它们表现出所期望的生物活性即可。术语″免疫球蛋白″(ig)在本文中与抗体可互换使用。在一种情况下，抗体为全长单克隆抗体。[0203]如本文所用，术语igg″同种型″或″亚类″是指由免疫球蛋白恒定区的化学和抗原特征定义的免疫球蛋白的任何亚类。[0204]根据其重链恒定结构域的氨基酸序列，可以将抗体(免疫球蛋白)分为不同的类别。免疫球蛋白主要分为五类：iga、igd、ige、igg和igm，并且它们中的一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、γ、ε、γ和μ。不同种类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的，并在例如以下文献中有一般描述：abbas等人，《细胞和分子免疫学》(cellularandmol.immunology)，第4版(w.b.saunders，co.，2000)。抗体可以是较大融合分子的一部分，该融合分子是通过抗体与一个或多个其他蛋白质或肽的共价或非共价缔合形成的。[0205]基本的4链抗体单位是由两条相同的轻(l)链和两条相同的重(h)链组成的异四聚体糖蛋白。igm抗体由5个基本异源四聚体单元以及称为j链的另外的多肽组成，并且包含10个抗原结合位点，而iga抗体包含2-5个基本4链单元，它们可以与j链组合，聚合形成多价组合体。在igg情况下，4链单元通常为约150,000道尔顿。每条l链通过一个共价二硫键连接至h链，而两条h链则根据h链的同种型通过一个或多个二硫键相互连接。每条h链和l链还具有规则间隔的链内二硫键。每条h链在n末端具有可变结构域(vh)，后接三个恒定结构域(ch)(对于每条α链和γ链)和四个ch结构域(对于μ和ε同种型)。每条l链在n末端具有可变结构域(vl)，并且另一端具有恒定结构域。vl与vh对准，并且cl与重链的第一恒定结构域(ch1)对准。据信特定的氨基酸残基在轻链和重链可变结构域之间形成界面。vh和vl的配对一起形成单一抗原结合位点。关于不同类别抗体的结构和特性，参见例如《基础和临床免疫学》(basicandclinicalimmunology)，第8版，danielp.stites，abbai.terr和tristramg.parslow(主编)，appleton&lange，norwalk，ct，1994年，第71页和第6章。来源于任何脊椎动物的l链基于其恒定结构域的氨基酸序列，可以配属为两种明显不同的类型中的一种，这两种类型分别称为卡帕(κ)和兰姆达(λ)。免疫球蛋白基于其重链恒定结构域(ch)的氨基酸序列，可以配属为不同的类别或同种型。存在以下五类免疫球蛋白：iga、igd、ige、igg和igm，其分别具有称为α、δ、ε、γ和μ的重链。γ和α类别基于ch序列和功能的相对较小的差异进一步分为亚类，例如，人类表达以下亚类：igg1、igg2a、igg2b、igg3、igg4、iga1和iga2。[0206]如本文所用的术语″高变区″或″hvr″是指抗体可变结构域中在序列上高变并确定抗原结合特异性的各个区域，例如″互补决定区″(″cdr″)。[0207]通常，抗体包含六个cdr；三个在vh中(cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3)，并且三个在vl中的(cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3)。本文中的示例性cdr包括：[0208](a)在氨基酸残基26-32(l1)、50-52(l2)、91-96(l3)、26-32(h1)、53-55(h2)和96-101(h3)处发生的高可变环(chothia和lesk，j.mol.biol.196：901-917(1987))；[0209](b)存在于氨基酸残基24至34(l1)、50至56(l2)、89至97(l3)、31至35b(h1)、50至65(h2)和95至102(h3)处的cdr(kabat等人，《具有免疫学意义的蛋白质序列》(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)，第5版，publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md(1991))；以及[0210](c)在氨基酸残基27c-36(l1)、46-55(l2)、89-96(l3)、30-35b(h1)、47-58(h2)和93-101(h3)处发生的抗原接触(maccallumetal.j.mol.biol.262：732-745(1996))。[0211]除非另有说明，否则cdr根据kabat等人所述的方法(同上)确定。本领域技术人员将理解，也可以根据chothia(同上)、mccallum(同上)所述的方法或任何其他在科学上接受的命名系统来确定cdr名称。[0212]″框架″或″fr″是指除互补决定区(cdr)之外的可变结构域残基。可变结构域的fr通常由以下四个fr结构域组成：fr1、fr2、fr3和fr4。因此，cdr和fr序列通常在vh(或vl)中以如下序列出现：fr1-cdr-h1(cdr-l1)-fr2-cdr-h2(cdr-l2)-fr3-cdr-h3(cdr-l3)-fr4。[0213]术语″kabat所述的可变结构域残基编号″或″kabat所述的氨基酸位置编号″及其变型是指在上述kabat等人的文献中的用于抗体编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用该编号系统，实际线性氨基酸序列可能包含较少或附加的氨基酸，其对应于可变结构域的fr或hvr的缩短或插入。例如，重链可变结构域可在h2的残基52之后包括单个氨基酸插入(例如，根据kabat编号的残基52a)以及重链fr残基82之后的插入残基(例如，根据kabat编号的残基82a、82b和82c等)。可通过将抗体序列与″标准″kabat编号序列的同源性区域进行比对来确定给定抗体的残基的kabat编号。[0214]当提及可变结构域中的残基(大约是轻链的残基1至107和重链的残基1至113)时，通常使用kabat编号系统(例如，kabat等人，《具有免疫学意义的蛋白质序列》(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)，第5版，美国卫生与公众服务部，国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达(1991))。当提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时，通常使用″eu编号系统″或″eu索引″(例如，上述kabat等人所报道的eu索引)。″kabat所述的eu索引″是指人类igg1eu抗体的残基编号。[0215]术语″可变″是指可变结构域的某些片段在抗体的序列之间差异很大。v结构域介导抗原结合并且定义特定抗体对其特定抗原的特异性。但是，可变性在可变结构域的整个跨度之间并非均匀分布。而是，它集中在轻链和重链可变结构域中的三个称为高变区(hvr)的区段中。可变结构域中保守性更高的部分称为框架区(fr)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个fr区，其主要采用β折叠结构，由三个hvr连接，这三个hvr形成连接β折叠结构的环并且在一些情况下形成β折叠结构的一部分。每条链中的hvr通过fr区紧密保持在一起，并且与另一条链中的hvr一起，有助于抗体的抗原结合位点的形成(参见kabatetal.，sequencesofimmunologicalinterest，第五版，nationalinstituteofhealth，bethesda，md(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但显示出多种效应子功能，诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性作用。[0216]抗体的″可变区″或″可变结构域″是指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为″vh″和″vl″。这些结构域通常是抗体中变化最大的部分(相对于同一类别的其他抗体)并包含抗原结合位点。[0217]″框架″或″fr″是指除高变区(hvr)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的fr通常由以下四个fr结构域组成：fr1、fr2、fr3和fr4。因此，hvr和fr序列通常在vh(或vl)中以如下序列出现：fr1-h1(l1)-fr2-h2(l2)-fr3-h3(l3)-fr4。[0218]术语″全长抗体″、″完整抗体″和″全抗体″可互换使用，是指其基本上完整形式的抗体而不是抗体片段。具体而言，完整抗体包括具有包括fc区的重链和轻链的那些。恒定结构域可为天然序列恒定结构域(例如，人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。在一些情况下，完整抗体可能具有一种或多种效应子功能。[0219]″裸抗体″是指不缀合至异源部分(例如，细胞毒性部分)或放射性标记的抗体。裸抗体可存在于药物组合物中。[0220]″抗体片段″包含完整抗体的一部分，优选地包含完整抗体的抗原结合和/或可变区。抗体片段的示例包括fab、fab′、f(ab′)2和fv片段；双体抗体；线性抗体(参见美国专利5,641,870，实例2；zapata等人，proteineng.8(10)：1057-1062[1995])；单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同抗原结合片段(称为″fab″片段)以及一个残留的″fc″片段(其名称反映其容易结晶的能力)。fab片段由完整l链以及h链的可变区结构域(vh)和一条重链的第一恒定结构域(ch1)组成。每个fab片段在抗原结合方面为单价，即，它具有单个抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生单个大的f(ab′)2片段，其大致对应于具有不同抗原结合活性并且仍能够交联抗原的两个通过二硫键连接的fab片段。fab′片段与fab片段的不同之处在于fab′片段在ch1结构域的羧基末端添加了一些额外残基，这些残基包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。fab′‑sh是本文中关于其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离硫醇基的fab′的命名。f(ab′)2抗体片段最初是作为在其间具有铰链半胱氨酸的成对fab′片段而产生的。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。[0221]fc片段包含通过二硫键连接在一起的两条h链的羧基末端部分。抗体的效应子功能由fc区域中的序列决定，所述区域也是由某些类型的细胞上存在的fc受体(fcr)识别。[0222]本发明抗体的″功能片段″包含完整抗体的一部分，通常包括完整抗体的抗原结合区或可变区或者保留或具有修饰的fcr结合能力的抗体的fc区。抗体片段的实例包括线性抗体；单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。[0223]″fv″是包含完整的抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该片段由一个重链可变区结构域和一个轻链可变区结构域紧密、非共价结合的二聚体组成。由这两个结构域的折叠产生六个高变环(h链和l链各产生3个环)，这些环贡献氨基酸残基以实现抗原结合，并且时抗体具有抗原结合特异性。但是，即使单个可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的hvr的fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管其亲和力低于完整结合位点。[0224]″单链fv″也缩写为″sfv″或″scfv″，是包含连接至单个多肽链中的vh和vl抗体结构域的抗体片段。优选地，sfv多肽在vh和vl结构域之间进一步包含多肽连接基，使sfv形成所需的抗原结合结构。有关sfv的综述，参见pluckthun的thepharmacologyofmonoclonalantibodies，第113卷，rosenburg和moore主编，springer-verlag，newyork，pp.269-315，1994。[0225]本文中的术语″fc区″用于定义含有恒定区的至少一部分的免疫球蛋白重链的c末端区域。该术语包括天然序列fc区和变体fc区。在一个方面，人igg重链fc区从cys226或从pro230延伸至重链的羧基末端。然而，由宿主细胞产生的抗体可以经历对来自重链的c末端的一个或多个，特别是一个或两个氨基酸的翻译后切割。因此，由宿主细胞通过表达编码全长重链的特定核酸分子产生的抗体可以包括全长重链，或者所述抗体可以包括全长重链的切割变体。这可能是重链的最后两个c末端氨基酸为甘氨酸(g446)和赖氨酸(k447)的情况。因此，fc区的c末端赖氨酸(lys447)或c末端甘氨酸(gly446)和赖氨酸(lys447)可以存在或可以不存在。如果没有另做指示，则包括fc区的重链的氨基酸序列在本文中表示为没有c末端赖氨酸(lys447)。在一方面，包括如本文所指定的fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的c末端甘氨酸-赖氨酸二肽(g446和k447)。在一方面，包括如本文所指定的fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的c末端甘氨酸残基(g446)。在一方面，包括如本文所指定的fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的c末端赖氨酸残基(k447)。在一方面，fc区含有重链的单个氨基酸取代n297a。除非本文另外规定，否则fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据eu编号系统，eu编号系统也称为eu索引，如在kabat等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md，1991中所述。[0226]″fc受体″或″fcr″是指与抗体的fc区结合的受体。优选的fcr为天然序列人fcr。此外，优选的fcr是结合igg抗体(γ受体)并包括fcγri、fcγrii和fcγriii亚类的受体，包括这些受体的等位变体和替代地剪接形式，fcγrii受体包括fcγriia(″激活受体″)和fcγriib(″抑制性受体″)，它们具有相似的氨基酸序列，主要区别在于其细胞质结构域。活化受体fcγriia在其胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的活化基序(itam)。抑制受体fcγriib在其细胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(itim)(参见m.annu.rev.immunol.15：203-234(1997))。有关fcr的综述见：ravetch和kine，annu.rev.immunol.9：457-92(1991)；capel等人，immunomethods4：25-34(1994)；和dehaas等人，j.lab.clin.med.126：330-41(1995)。本文中的术语″fcr″涵盖其他fcr，其中包括有待将来鉴定的那些。[0227]术语双体抗体是指通过构建sfv片段(参见前段)而制得的小抗体片段，其中在vh和vl结构域之间具有短连接基(约5-10个残基)，由此实现了v结构域的链间配对而非链内配对，得到二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双体抗体是两个″交叉″sfv片段的异二聚体，其中两种抗体的vh和vl结构域位于不同的多肽链上。双体抗体更详细地描述于例如ep404,097；wo93/11161；hollinger等人，proc.natl.acad.sci.usa90：6444-6448(1993)。[0228]本文中的单克隆抗体具体地包括″嵌合″抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与来自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而一条或多条链的其余部分与来自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列以及这些抗体的片段相同或同源，只要它们表现出所需的生物学活性即可(美国专利号4,816,567；morrison等人，proc.natl.acad.sci.usa，81：6851-6855(1984))。本文目的嵌合抗体包括抗体，其中抗体的抗原结合区来源于通过例如用目标抗原免疫猕猴而产生的抗体。如本文所用，″人源化抗体″用作″嵌合抗体″的子集。[0229]抗体的″类别″是指抗体的重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。存在五大类抗体：iga、igd、ige、igg和igm，并且它们中的一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。[0230]″亲和力″是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如，抗原，例如tigit、pd-l1或vegf)之间的非共价相互作用之和的强度。除非另有说明，否则如本文所用，″结合亲和力″是指内在结合亲和力，其反映了结合对的成员(例如抗体和抗原)之间的1：1交互作用。分子x对其配偶体y的亲和力一般可由解离常数(kd)表示。亲和力可以通过本领域已知的常规方法测量，包括本文所述的那些方法。下文描述用于测量结合亲和力的具体的说明性和示例性方面。[0231]″人抗体″是具有对应于由人产生的抗体的氨基酸序列和/或使用本文所公开的用于制备人抗体的任何技术制得的抗体。人抗体的该定义特别地排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人类抗体，包括噬菌体展示文库。hoogenboom和winter，j.mol.biol.，227：381(1991)；marks等人，j.mol.biol.，222：581(1991)。还可用于制备人类单克隆抗体的方法如cole等人，monoclonalantibodiesandcancertherapy，alanr.liss，p.77(1985)；boerner等人，j.immunol.，147(1)：86-95(1991)所述。另参见vandijk和vandewinkel，curr.opin.pharmacol.，5：368-74(2001)。可以通过向转基因动物施用抗原来制备人抗体，该转基因动物已经被修饰以对抗原攻击产生应答而产生此类抗体，但其内源性基因座已失效，例如，免疫异种小鼠(参见，例如，关于xenomousetm技术的美国专利号6,075,181和6,150,584)。另参见例如，li等人，proc.natl.acad.sci.usa，103：3557-3562(2006)关于通过人类b细胞杂交瘤技术产生的人类抗体。[0232]″人源化″形式的非人类(例如，鼠)抗体为包含来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在一方面，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体hvr(如后文定义)的残基被来自非人类物种(供体抗体)例如小鼠、大鼠、兔或具有所需特异性、亲和力和/或能力的非人类灵长类动物的hvr的残基替换。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架(″fr″)残基被相应的非人类残基替换。此外，人源化抗体可包含受体抗体或供体抗体中不存在的残基。可以进行这些修饰以进一步改善抗体性能，例如结合亲和力。一般而言，人源化抗体将包含基本上所有的至少一个，通常为两个可变结构域，其中所有或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白序列的那些，以及所有或基本上所有的fr区是人免疫球蛋白序列的那些，尽管fr区可以包括一个或多个单独的fr残基置换，以提高抗体性能，例如结合亲和力、异构化、免疫原性等。fr中这些氨基酸取代的数量是通常在h链中不超过6个，在l链中不超过3个。人源化抗体还将任选地包含免疫球蛋白恒定区(fc)的至少一部分，该免疫球蛋白通常为人类免疫球蛋白。更多详情参见例如，jonesetal.，nature321：522-525(1986)；riechmannetal.，nature332：323-329(1988)；和presta，curr.op.struct.biol.2：593-596(1992)。还参见，例如，vaswani和hamilton，ann.allergy，asthma&immunol.1：105-115(1998)；harris，biochem.soc.transactions23：1035-1038(1995)；hurle和gross，curr.op.biotech.5：428-433(1994)；以及美国专利号6,982,321和7,087,409。[0233]当用于描述本文公开的各种抗体时，术语″分离的抗体″是指已经从表达它的细胞或细胞培养物中鉴定和分离和/或回收的抗体。其自然环境的污染物组分是通常会干扰对于多肽的诊断或治疗用途的材料，并且可以包括酶、激素和其他蛋白或非蛋白溶质。在一些方面，通过例如电泳(例如，sds-page、等电聚焦(isoelectricfocusing，ief)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相hplc)确定的，将抗体纯化至大于95％或99％的纯度。关于评定抗体纯度的方法的综述，请参见例如flatman等人，j.chromatogr.b848：79-87(2007)。在优选的方面，抗体将被纯化到(1)通过使用旋转杯测序仪足以获得n-末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或被纯化到(2)通过sds-page在非还原或还原条件使用考马斯蓝或优选地是银染测定为均质。经分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为不会存在多肽天然环境的至少一种成分。然而，通常，分离的多肽将通过至少一个纯化步骤进行制备。[0234]如本文所用的术语″单克隆抗体″是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能的变异抗体(例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产过程中产生，此类变体通常以少量形式存在)之外，包含该群体的各个抗体是相同的及/或结合相同的表位。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语″单克隆″表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包括但不限于杂交瘤方法、重组dna方法、噬菌体展示方法，以及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法。[0235]如本文所用，术语″结合″、″特异性结合″或″具有特异性″是指可测量和可再现的相互作用，诸如靶与抗体之间的结合，在分子(包括生物分子)的异质群体的存在下，其确定靶的存在。例如，与靶标(其可以是表位)特异性结合的抗体是与其结合其他靶标相比具有更大亲和力、亲合力、更容易和/或持续时间更长的结合该靶标的抗体。在一个方面，抗体与无关靶标的结合程度为该抗体与靶标结合的小于约10％，例如，通过放射免疫分析(ria)所测量。在一些方面，与靶标特异性结合的抗体的解离常数(kd)为≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm或≤0.1nm。在某些方面，抗体与蛋白上的表位特异性地结合，该表位在不同物类的蛋白之间具有保守性。在另一方面，特异性结合可以包括但不要求排他结合。如本文所用的术语可以通过例如具有与靶标的如下解离常数的分子来展示，kd为10-4m或更低、替代地10-5m或更低、替代地10-6m或更低、替代地10-7m或更低、替代地10-8m或更低、替代地10-9m或更低、替代地10-10m或更低、替代地10-11m或更低、替代地10-12m或更低；或者kd范围为10-4m至10-6m或者10-6m至10-10m或者10-7m至10-9m。如技术人员所理解的，亲和力和kd值是负相关的。对抗原的高亲和力是通过低kd值来衡量的。在一个方面，术语″特异性结合″是指分子结合到具体多肽或具体多肽上的表位而基本上不结合到任何其他多肽或多肽表位的结合。[0236]相对于参照多肽序列的″氨基酸序列同一性百分比(％)″被定义为在比对候选序列与参考多肽序列并引入空位(如果必要的话)以实现最大的序列同一性百分比之后，并且在不考虑将任何保守取代作为序列同一性的组成部分的情况下，候选序列中的氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，诸如blast、blast-2、align或megalign(dnastar)软件。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，为了本文的目的，使用序列比较计算机程序align-2来生成氨基酸序列同一性％的值。align-2序列比较计算机程序由基因泰克公司(genentech，inc.)编写，并且源代码已经与用户文档一起提交到u.s.copyrightoffice，washingtond.c.，20559，在那里以美国版权登记号txu510087注册。align-2程序可从基因泰克公司(genentech，inc.，southsanfrancisco，california)公开获得，或者可以从所述源代码编译。align-2程序应经编译以在unix操作系统上使用，所述unix操作系统包括数字unixv4.0d。所有序列比较参数均由align-2程序设置并且不变。[0237]在采用align-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列a与给定氨基酸序列b的氨基酸序列同一性％(其可以另选地表达为给定氨基酸序列a具有或包含与给定氨基酸序列b的某一氨基酸序列同一性％)计算如下：[0238]100乘以分数x/y[0239]其中x是由序列比对程序align-2在该程序对a和b的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，而其中y是b中氨基酸残基的总数。应当理解，在氨基酸序列a的长度不等于氨基酸序列b的长度的情况下，a与b的氨基酸序列同一性％将不等于b与a的氨基酸序列同一性％。除非另外特别指明，否则本文所使用的所有氨基酸序列同一性％的值是如前一段中所述使用align-2计算机程序获得的。[0240]如本文所用，″受试者″或″个体″是指哺乳动物，包括但不限于人类或非人类哺乳动物，例如牛、马、犬、绵羊或猫。在一些方面，受试者为人。患者也是本文的受试者。[0241]术语″患者″是指人类患者。例如，患者可以是成年的。[0242]本文使用的术语″诊断″是指分子或病理状态、疾病或病症(例如，癌症)的鉴定或分类。例如，″诊断″可以指特定类型的癌症的鉴定。″诊断″还可以指癌症的特定亚型的分类，例如，通过组织病理学标准或分子特征(例如，以一种生物标志物或生物标志物组合的表达为特征的亚型(例如，特定基因或由所述基因编码的蛋白质))进行。[0243]如本文所用，术语″样品″是指获自或衍生自目标受试者和/或个体的组合物，其含有例如基于物理、生化、化学和/或生理特征待进行表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如，短语″肿瘤样品″、″疾病样品″及其变型是指从目标受试者获得的任何样品，其预期或已知包含待表征的细胞和/或分子实体。样品包括但不限于，组织样品、原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解液、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳汁、全血、血液来源的细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、眼泪、汗液、粘液、粪便、肿瘤溶解产物和组织培养基、组织提取物诸如均质化的组织、肿瘤组织、细胞提取物及其组合。[0244]″组织样品″或″细胞样品″是指从受试者或个体的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是来自新鲜的、冷冻的和/或保存的器官、组织样品、活组织检查和/或吸出物的实体组织；血液或任何血液成分，例如血浆；体液，例如脑脊髓液、羊水、腹膜液或间质液；受试者妊娠或发育中任何时候的细胞。组织样品也可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地，组织或细胞样品获自疾病组织/器官。例如，″肿瘤样品″是从肿瘤或其他癌性组织获得的组织样品。组织样品可以包含细胞类型的混合群体(例如，肿瘤细胞和非肿瘤细胞，癌细胞和非癌细胞)。组织样品可以含有在自然环境天然不与组织混合的化合物，诸如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、蜡、营养物、抗生素等。在一些方面，样品为肿瘤组织样品。在一些方面，肿瘤组织样品为uc肿瘤组织样品(例如，膀胱癌肿瘤组织样品(例如，mibc肿瘤组织样品))。在一些方面，样品为经尿道膀胱肿瘤切除术(turbt)样品。在一些方面，样品为膀胱切除术或肾输尿管切除术样品。在其他方面，肿瘤组织样品为肺癌肿瘤组织样品(例如，早期肺癌组织样品(例如，nsclc肿瘤组织样品(例如，ii、iiia或iiib期nsclc肿瘤组织样品)，例如，鳞状或非鳞状nsclc肿瘤组织样品，例如，可切除的nsclc肿瘤组织样品))。在一些方面，样品为局部晚期不可切除的nsclc肿瘤组织样品(例如，iiib期nsclc肿瘤组织样品)或复发性或转移性nsclc肿瘤组织样品(例如，iv期nsclc肿瘤组织样品)；胰腺癌肿瘤组织样品(例如，pdac肿瘤组织样品)，例如，转移性pdac肿瘤组织样品；或乳腺癌肿瘤组织样品(例如，her2 乳腺癌肿瘤组织样品或tnbc肿瘤组织样品)。[0245]为了本文的目的，组织样品的″切片″是指组织样品的单个部分或片，例如，从组织样品(例如，肿瘤样品)切下的组织或细胞的薄片。应当理解，可以获取组织样品的多个部分并进行分析，前提是可以理解，可以在形态和分子水平上对组织样品的同一部分进行分析，或者可以针对多肽(例如，通过免疫组化)和/或多核苷酸(例如，通过原位杂交)进行分析。[0246]如本文所用，″参考样品″、″参考细胞″、″参考组织″、″对照样品″、″对照细胞″或″对照组织″是指用于比较目的的样品、细胞、组织、标准品或水平。在一方面，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自同一受试者或个体身体的健康和/或未患病的部位(例如，组织或细胞)。例如，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织可以是与患病细胞或组织相邻的健康和/或未患病的细胞或组织(例如，与肿瘤相邻的细胞或组织)。在另一方面，参考样品获自相同受试者或个体的未经处理的身体组织和/或细胞。在又一方面，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自并非该受试者或个体的个体身体的健康和/或未患病的部位(例如，组织或细胞)。在再一方面，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自并非该受试者或个体的个体身体的未经处理的组织和/或细胞。[0247]除非另外指明，否则如本文所用的术语″蛋白质″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然蛋白质，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语包括″全长″的未加工蛋白，以及通过细胞中加工产生的任何形式的蛋白。该术语还涵盖天然存在的蛋白变体，例如剪接变体或等位基因变体。[0248]本文可互换使用的″多核苷酸″或″核酸″是指任何长度的核苷酸的聚合物，并且包括dna和rna。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基，和/或其类似物，或可以通过dna或rna聚合酶或通过合成反应纳入聚合物中的任何底物。因此，例如，本文所定义的多核苷酸包括但不限于：单链和双链dna；包含单链和双链区域的dna；单链和双链rna；包含单链和双链区域的rna；以及包含dna和rna(其可以是单链的，或更通常为双链的，或包含单链和双链区域)的杂交分子。另外，本文所用的术语″多核苷酸″是指包含rna或dna或rna和dna两者的三链区域。此类区域中的链可来自相同的分子或来自不同的分子。区域可包含分子中的一个或多个的全部，但通常仅包含分子的一部分的一个区域。具有三螺旋区的分子之一通常为寡核苷酸。术语″多核苷酸″和″核酸″具体包括mrna和edna。[0249]多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，诸如甲基化的核苷酸及其类似物。如果存在的话，可以在聚合物组装之前或之后对核苷酸结构进行修饰。核苷酸的序列可以被非核苷酸成分中断。多核苷酸可在合成后进一步修饰，例如通过与标记缀合。其他类型的修饰包括，例如，″帽″、一个或多个天然出现的核苷酸被取代为类似物、核苷酸间修饰例如那些具有不带电连接的(例如，磷酸甲酯、磷酸三酯、磷酰胺酯(phosphoamidate)、氨基甲酸酯等)和具有带电连接的(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、那些含有悬垂部分(pendantmoiety)的例如蛋白质(例如，核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚-l-赖氨酸等)、那些具有嵌入剂的(例如，吖啶、补骨脂素等)、那些含有螯合剂的(例如，金属、放射性金属、硼、氧化性金属等)、那些含有烷化剂的、那些具有经修饰的连接的(例如，α端基异构核酸(alphaanomericnucleicacid))以及未经修饰形式的多核苷酸。此外，糖中通常存在的任何羟基基团可以被(例如，磷酸酯基团、磷酸基团)取代，受标准保护基团保护，或者被活化以制备与另外的核苷酸的另外的连接，或者可以与固体或半固体支持物缀合。5′和3′末端的oh可被磷酸化或被1-20个碳原子的胺或有机封端基团部分取代。其他羟基也可以被衍生为标准保护基团。多核苷酸还可以包含本领域通常已知的核糖或脱氧核糖的类似形式，包括例如2′‑o-甲基-、′‑o-烯丙基-、2′‑氟-或2′‑叠氮核糖；碳环糖类似物；α-端基异构糖；差向异构糖，诸如阿拉伯糖、木糖或来苏糖；吡喃糖；呋喃糖；景天庚酮糖(sedoheptulose)；无环类似物和无碱基核苷类似物诸如甲基核糖核苷。一个或多个磷酸二酯键可以被可替代的连接基团取代。这些替代的连接基团包括但不限于，其中磷酸盐被p(o)s(″硫代酸酯″)、p(s)s(″二硫代酸酯″)、″(o)nr2(″酰胺酸酯″)、p(o)r、p(o)or′、co或ch2(″甲缩醛″)替换的方面，其中每个r或r′独立地为h或经取代或未取代的烷基(1-20c)，任选地包含醚(-o-)连接、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基(araldyl)。并非多核苷酸中的所有连接都需要相同。先前的描述适用于本文所指的所有多核苷酸，包括rna和dna。[0250]如本文所用，″载体″包括药用载体、赋形剂或稳定剂，这些载体在所采用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒。生理学上可接受的载体通常是ph缓冲水溶液。生理学上可接受的载体的实例包括：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如edta；糖醇，诸如甘露醇或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；和/或非离子型表面活性剂，诸如tweentm、聚乙二醇(peg)和pluronicstm。[0251]短语″药用的″表示物质或组合物必须与包含制剂的其他成分和/或用以治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。[0252]术语″药物制剂″或″药物组合物″是指处于允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对于将被施用制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制剂。[0253]术语″包装插页″用于指治疗产品或药品的商业包装中通常包括的说明书，其含有关于涉及此类治疗产品或药品的使用的适应症、用法、剂量、施用、联合疗法、待与所包装产品联用的其他治疗产品、和/或禁忌症和/或警告的信息。[0254]如本文所用，术语″诱导期″是指向受试者施用的一种或多种治疗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和/或化疗剂)的一系列一个或多个给药周期(例如，约4至6个周期)，其中该一个或多个给药周期后任选地存在维持期。[0255]如本文所用，术语″维持期″是指在诱导期之后向受试者施用的一种或多种治疗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和/或化疗剂)的一系列一个或多个给药周期。在一些情况下，仅当受试者在诱导期内没有经历疾病进展或不可接受的毒性时才启动维持期。诱导期和维持期可以包括或可以不包括使用相同的治疗剂。例如，在一些情况下，诱导期包括使用抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，且维持期包括使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂。[0256]在膀胱癌的背景下，术语″不符合用铂类化疗治疗的条件″或″不适合用铂类化疗治疗″是指受试者不符合用铂类化疗进行治疗的条件或不适合用铂类化疗剂治疗，无论是根据主治临床医生的判断，还是根据本领域已知的铂类化疗的制定标准。例如，galsky等人lancetoncol.12(3)：211-4，2011中提出的标准，其通过引用整体并入本文，可用于确定受试者是否符合进行基于顺铂的化疗的条件。galsky等人描述患有转移性uc(muc)的患者的共识定义，其中满足以下至少一项的患者被认为不适合进行基于顺铂的化疗：(i)世界卫生组织(who)或东部肿瘤协作组(ecog)体能状态为2，或karnofsky体能状态为60-70％；(ii)肌酐清除率(计算值或测量值)小于1ml/s；(iii)美国国家癌症研究所(nci)不良事件通用术语标准(ctcae)v4.0≥2级的听力测定的听力丧失；(iv)ctcaev.4.0≥2级的周围神经病；和/或纽约心脏协会(nyha)iii级心力衰竭。在一个示例中，如果患者具有以下中一种或多种情况，则认为他们不适合进行基于顺铂的化疗：肾功能受损(例如，肾小球滤过率(gfr)＞30但＜60ml/min)；gfr可以通过直接测量(即，肌酐清除率或乙二胺四乙酸盐)进行评定，或者，如果无法获得，则通过从血清/血浆肌酐(cockcroft-gault公式)计算；听力丧失(例如，在两个连续频率下为25分贝的ncictcaev4.0≥2级的听力测定的听力丧失)；周围神经病(例如，ncictcaev4.0≥2级的周围神经病(即，感觉改变或感觉异常，包括刺痛))；和/或ecog体能状态评定(参见oken等人am.j.clin.oncol.5：649-655，1982，其通过引用整体并入本文)(例如，ecog体能状态为2)。在一些方面，具有以下中一种情况的受试者可能符合进行基于卡铂的化疗的条件：肾功能受损(例如，gfr＞30但＜60ml/min)；gfr可以通过直接测量(即，肌酐清除率或乙二胺四乙酸盐)进行评定，或者，如果无法获得，则通过从血清/血浆肌酐(cockcroft-gault公式)计算；听力丧失(例如，在两个连续频率下为25分贝的ctcaev4.0≥2级的听力测定的听力丧失)；周围神经病(例如，ncictcaev4.0≥2级的周围神经病(即，感觉改变或感觉异常，包括刺痛))；和/或ecog体能状态评定(例如，ecog体能状态为2)。例如，不符合顺铂治疗条件可以通过以下任何一项标准来定义：(i)肾功能受损(gfr＜60ml/min)；gfr可通过直接测量(即，肌酐清除率或乙二胺四乙酸盐)进行评定，如果无法获得，则可通过血清/血浆肌酐计算(cockcroftgault公式)进行评估；(ii)在两个连续频率下为25db的听力丧失(通过听力测定法测量)；(iii)2级或更高级别的周围神经病(即，感觉改变或感觉异常，包括刺痛)；(iv)ecog体能状态为2。[0257]iii.治疗性和诊断性方法和用途[0258]a.与癌症相关的治疗性方法和用途[0259]治疗性方法和用途[0260]本文提供用于治疗受试者的癌症(例如，实体瘤和/或局部晚期或转移性癌症，例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、小细胞肺癌(sclc)(例如，广泛期(es)-sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗)))；宫颈癌(例如，ivb期，转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(tnbc)(例如，雌激素受体阴性(er-)、孕激素受体阴性(pr-)和her2阴性(her2-)乳腺癌，例如，早期tnbc(etnbc))或her2阴性乳腺癌)；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌(scchn)，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，例如，局部晚期或转移性hcc和/或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，肌层浸润性膀胱癌(mibc)或局部晚期或转移性尿路上皮癌(muc))；食管癌；胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌(pdac)，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，肾细胞癌(rcc))；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管结合部癌症)；或结直肠癌(crc；例如，具有微卫星稳定(mss)或微卫星不稳定性(msi)低(msi-low)的crc)的方法和用途，包括向受试者施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，或抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，诸如帕博利珠单抗)两者的组合。[0261]本发明包括涉及以下的方法和用途：每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致完全缓解(cr)或部分缓解(pr)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致无进展生存期(pfs)或客观缓解持续时间(dor)增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致总生存期(os)增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者的pfs增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者的os，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0262]本发明包括涉及以下的方法和用途：每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，并且每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者的pfs与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致dor增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者的os。[0263]本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，并且每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者的pfs增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者的os，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0264]本发明包括涉及以下的方法和用途：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，并且每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在某些情况下，本发明包括涉及以下的方法和用途：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者的pfs与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者的os。在一些情况下，本发明包括治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周500mg至700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周900mg至1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[0265]在某些情况下，施用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用化疗剂(例如，不使用何化疗剂，例如，整个给药方案不向受试者施用化疗剂)。[0266]在一些实施例中，受试者之前没有用针对癌症的疗法(例如，癌症免疫疗法和/或化疗剂)治疗。在一些实施例中，受试者已经接受针对癌症的疗法(例如，癌症免疫疗法和/或化疗剂)的先前治疗。在一些情况下，受试者在施用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体之前的至少一个月内(例如，施用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体之前的两个月、三个月、四个月、六个月、一年、两年、三年、四年、五年或十年内)不曾接受先前全身性疗法(例如，以治愈为目的的先前全身性疗法，例如，化学疗法)。在一些情况下，受试者为化学疗法初治的。[0267]在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体与化学疗法协同施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体的每两周一次(q2w)、每三周一次(q3w)或每四周一次(q4w)给药方案可以与一种或多种化疗剂协同施用。该一种或多种化疗剂可以以与pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体的施用频率相同的频率(q2w、q3w或q4w)或以不同的频率(例如，用药3周/停药1周的计划(例如，每28天周期的第1、8和15天))施用。例如，在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且该一种或多种化疗剂每周(用药3周/停药1周)、每两周、每三周或每四周施用。替代性地，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且该一种或多种化疗剂每周、两周、每三周或每四周施用。替代性地，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且该一种或多种化疗剂每周(用药3周/停药1周)、每两周、每三周或每四周施用。在某些情况下，化疗剂每周多次施用(例如，每周2、3、4、5、6或7次(例如，在给药周期的第1、2和3天))。[0268]在一些实施例中，化疗剂的剂量在一个或多个初始剂量之后(例如，在一个、两个、三个、四个或更多个初始剂量之后)减少。例如，化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))的后续剂量，可以以初始剂量的约95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％施用。例如，可以将125mg/m2的nab-紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至100mg/m2或75mg/m2；可以将100mg/m2的nab-紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至75mg/m2；可以将约175mg/m2的紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至150mg/m2、125mg/m2、100mg/m2或75mg/m2；可以将约200mg/m2的紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至175mg/m2、150mg/m2、125mg/m2、100mg/m2或75mg/m2；可以将约1000mg/m2的吉西他滨初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至900mg/m2、800mg/m2、750mg/m2、700mg/m2、600mg/m2或500mg/m2；可以将约75mg/m2的顺铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至70mg/m2、65mg/m2、60mg/m2、55mg/m2、50mg/m2或45mg/m2；可以将约500mg/m2的培美曲塞初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至450mg/m2、400mg/m2、350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2或200mg/m2；并且/或可以将足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量的卡铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至足以实现auc＝5.5.mg/ml/min、5.0mg/ml/min、4.5mg/ml/min或4.0mg/ml/min的剂量。在一些实例中，可以将125mg/m2的nab-紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至100mg/m2或75mg/m2；可以将100mg/m2的nab-紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至75mg/m2；可以将175mg/m2的紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至150mg/m2、125mg/m2、100mg/m2或75mg/m2；可以将200mg/m2的紫杉醇初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至175mg/m2、150mg/m2、125mg/m2、100mg/m2或75mg/m2；可以将1000mg/m2的吉西他滨初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至900mg/m2、800mg/m2、750mg/m2、700mg/m2、600mg/m2或500mg/m2；可以将75mg/m2的顺铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至70mg/m2、65mg/m2、60mg/m2、55mg/m2、50mg/m2或45mg/m2；可以将500mg/m2的培美曲塞初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至450mg/m2、400mg/m2、350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2或200mg/m2；并且/或可以将足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量的卡铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至足以实现auc＝5.5.mg/ml/min、5.0mg/ml/min、4.5mg/ml/min或4.0mg/ml/min的剂量。[0269]本发明包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和联合化学疗法。在一些实施例中，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些情况下，每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，并且每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些情况下，联合化学疗法包括有效量的第一非铂类化疗剂和有效量的第二非铂类化疗剂。在一些情况下，第一非铂类化疗剂为抗代谢药并且第二非铂类化疗剂为紫杉烷。在一些实施例中，每周一次、每两周一次或每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用联合化学疗法(例如，抗代谢药(例如，吉西他滨、培美曲塞或卡培他滨)和紫杉烷(例如，nab-紫杉醇和紫杉醇))。[0270]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、吉西他滨和紫杉醇，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)施用，并且联合化学疗法(例如，抗代谢药和紫杉烷(例如，吉西他滨和紫杉醇))更频繁地(例如，每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用。[0271]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、抗代谢药(例如，吉西他滨)和紫杉烷(例如，紫杉醇)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、抗代谢药(例如，吉西他滨)和紫杉烷(例如，紫杉醇)导致受试者的pfs增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、抗代谢药(例如，吉西他滨)和紫杉烷(例如，紫杉醇)延长受试者的os。[0272]本发明包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和联合化学疗法，其中联合化学疗法包括有效量的铂类化疗剂和有效量的非铂类化疗剂。在一些情况下，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些情况下，铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为抗代谢药(例如，培美曲塞)。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每四周一次或每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用联合化学疗法(例如，铂类化疗剂和抗代谢药(例如，培美曲塞))。[0273]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用，并且联合化学疗法(例如，例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞))以相同频率(例如，每三周，例如，在每个21天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，给药持续四至六个诱导给药周期(例如，四个诱导给药周期、五个诱导给药周期或六个诱导给药周期)。在诱导给药周期之后，可以在一个或多个后续(维持)给药周期中施用维持疗法。在某些实施例中，该一个或多个维持给药周期不包括铂类化疗剂。[0274]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)导致受试者的pfs增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)延长受试者的os。[0275]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，早期tnbc(etnbc))或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0276]本发明还包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))。在一些情况下，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些情况下，每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每四周一次或每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用化学疗法。在一些实施例中，每周施用化学疗法。[0277]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))导致受试者的pfs与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))导致dor增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))延长受试者的os。[0278]本发明还包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和联合化学疗法，其中联合化学疗法包括有效量的铂类化疗剂和有效量的非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)。在一些情况下，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每四周一次或每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用联合化学疗法(例如，铂类化疗剂和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))。[0279]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用，并且联合化学疗法(例如，例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))以相同频率(例如，每三周，例如，在每个21天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，给药持续四至六个诱导给药周期(例如，四个诱导给药周期、五个诱导给药周期或六个诱导给药周期)。在诱导给药周期之后，可以在一个或多个后续(维持)给药周期中施用维持疗法。在某些实施例中，该一个或多个维持给药周期不包括铂类化疗剂。[0280]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)导致受试者的pfs增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)延长受试者的os。[0281]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，早期tnbc(etnbc))或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0282]本文还提供涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和联合化学疗法，其中联合化学疗法包括有效量的铂类化疗剂和有效量的非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)。在一些情况下，每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每四周一次或每四周三次(例如，在每个28天给药周期的第1、8和15天)施用联合化学疗法(例如，铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷))。在一些实施例中，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)比铂类化疗剂更频繁地施用(例如，每周三次，例如，在每个给药周期的第1、2和3天)。[0283]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用，并且联合化学疗法(例如，例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷))以相同频率(例如，每三周，例如，在每个21天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，给药持续四至六个诱导给药周期(例如，四个诱导给药周期、五个诱导给药周期或六个诱导给药周期)。在诱导给药周期之后，可以在一个或多个后续(维持)给药周期中施用维持疗法。在某些实施例中，该一个或多个维持给药周期不包括铂类化疗剂或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)。[0284]在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)导致(a)cr或pr。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)导致受试者的pfs增加。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)延长受试者的os。[0285]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，早期tnbc(etnbc))或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0286]本文还提供涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，vegf抗体(例如，贝伐单抗))。在一些情况下，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。[0287]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))导致受试者的os增加。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))导致受试者的pfs增加。[0288]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0289]本发明包括治疗癌症患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用有效治疗癌症的量的阿特珠单抗、贝伐单抗和替瑞利尤单抗的组合。[0290]本文还提供涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。在一些情况下，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[0291]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))导致受试者的os增加，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))导致受试者的pfs增加，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[0292]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)抗pd-1拮抗剂抗体和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0293]本文还提供涉及向有此需要的受试者施用有效量的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗的方法和用途。在一些情况下，替瑞利尤单抗每三周(例如，在每个42天给药周期的第1天和第22天)施用，且帕博利珠单抗每六周(例如，在每个42天给药周期的第1天)施用。[0294]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者施用有效量的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其中替瑞利尤单抗每三周(例如，在每个42天给药周期的第1天和第22天)施用，且帕博利珠单抗每六周(例如，在每个42天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，有效量的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗导致受试者的os增加，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。在一些情况下，有效量的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗导致受试者的pfs增加，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[0295]在一些情况下，接受替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗的受试者正在针对实体瘤或局部晚期或转移性癌症进行治疗，其中抗pd-1拮抗剂抗体未帕博利珠单抗。另外或替代性地，该癌症可以是肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。[0296]本文还提供治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。在一些情况下，该方法包括诱导期和维持期。在一些情况下，诱导期和维持期各自包括一个或多个给药周期。在一些情况下，维持期不包括施用铂类化疗剂。在一些情况下，维持期不包括施用非铂类化疗剂。在一些情况下，维持期包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[0297]本文还提供治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周约100mg至约300mg的剂量的抗pd-1拮抗剂抗体，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[0298]本文还提供抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法是根据本文提供的方法。[0299]本文还提供一种抗tigit拮抗剂抗体的用途，用于制造与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者或受试者群体的药物，其中治疗是根据本文提供的方法。在一些方面，pd-1轴结合拮抗剂以分开的制剂提供。在其他方面，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂以单一制剂提供。在一些方面，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在施用前组合在iv袋中。[0300]药剂的给药[0301]第iii(k)节描述了抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂和化疗剂的给药。[0302]癌症表征和选择[0303]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，癌症可以是实体瘤或局部晚期或转移性癌症。在一些情况下，癌症为肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，早期tnbc(etnbc))或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc)。在其中受试者患有乳腺癌的一些情况下，受试者不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法。[0304]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者没有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不具有致敏egfr基因突变或alk基因重排。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。[0305]用于检测突变状态egfr和alk的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于使用下一代测序方法，诸如frampton等人(naturebiotechnology.31(11)：1023-1033(2013)，其通过引用整体并入本文)描述的靶向基因下拉(genepulldown)和测序方法，对来自临床样品(例如，肿瘤活检样品或血液样品(例如，血液中的循环肿瘤dna))的dna测序。这种下一代测序方法可以与本文公开的任何方法合用，以检测各种突变(例如，插入、缺失、碱基取代、焦点基因扩增和/或纯合基因缺失)，同时能够使用小样品(例如，来自小芯针活检、细针抽吸和/或细胞块)或固定样品(例如，福尔马林固定和石蜡包埋(ffpe)样品)。检测egfr和alk突变状态的其他方法包括荧光原位杂交(fish)和免疫组化(ihc)方法。用于检测alk突变状态的示例性方法在美国专利号9,651,555中公开，该专利通过引用整体并入本文。在一些情况下，抗alk(d5f3)ihc测定法用于确定alk基因的突变状态。[0306]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为致敏egfr突变。致敏egfr突变在本领域中是众所周知的并且包括在美国专利公开号：us2018/0235968和juan等人(therapeuticadvancesinmedicaloncology.9(3)：201-216，2017)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18至21中任一个中的突变(例如，外显子18、外显子19、外显子20和/或外显子21中的突变)。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子19的缺失(del19)。在其他情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l858r点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719x点突变，其中″x″最常见的是c、a或s。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719s点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719a点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的s720f点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861q点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861r点突变。在其他情况下，致敏egfr突变为t790m点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为e709x点突变，其中″x″最常见的是k、a或h。在一些情况下，致敏egfr突变为s768i点突变。[0307]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为alk基因重排。alk基因重排在本领域是众所周知的并且包括在美国专利号9,651,555和du等人(thoraciccancer.9：423-430，2018)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，alk基因重排导致产生致癌alk酪氨酸激酶，该激酶活化下游信号通路，导致细胞增殖和生存增加。在一些情况下，alk基因重排为与选自由eml4、kif5b、klc1、tfg、tpr、hip1、strn、dctn1、sqstm1、npm1、bcl11a、birc6、ranbp2、atic、cltc、tmp4和msn所组成组的基因的alk重排，该重排导致形成融合致癌基因。在一些情况下，alk基因重排为与alk的eml4重排，该重排导致形成融合致癌基因eml4-alk。[0308]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不具有nsclc的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。用于检测nsclc亚型的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于通过组织病理学标准或通过分子特征(例如，以一种生物标志物或生物标志物(例如，特定基因或由所述基因编码的蛋白质)组合的表达为特征的亚型)进行确定的方法。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。[0309]在一些情况下，在本文所述使用的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者没有活动性爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)感染或已知或怀疑的慢性活动性ebv感染。用于本文所述方法的活动性或慢性活动性ebv感染的指示物可包括但不限于，在来自受试者的样品(例如，血液或血清样品)中检测的ebvigm、ebvigg、爱泼斯坦-巴尔核抗原(ebna)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒。用于检测来自受试者的样品中是否存在活动性或慢性活动性ebv感染的一种或多种指示物(包括ebvigm、ebvigg、爱泼斯坦-巴尔核抗原(ebna)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒)的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于，涉及血清学诊断的方法(例如，检测ebvdna(例如，通过对血液样品进行pcr分析以检测ebv病毒颗粒)或ebv抗原或抗ebv抗体(例如，使用异嗜性抗体检测ebna、ebvigm或ebvigg))。在一些情况下，样品选自由全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，受试者对ebvigm呈阴性和/或通过ebvpcr检测呈阴性。在一些情况下，受试者对ebvigm呈阴性和/或通过ebvpcr检测呈阴性，并且对ebvigg呈阳性和/或对爱泼斯坦-巴尔病毒核抗原(ebna)呈阳性。在其他情况下，受试者对ebvigg呈阴性和/或对ebna呈阴性。[0310]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者具有pd-l1选择的肿瘤(例如，具有最小pd-l1阳性肿瘤细胞分数或tps≥30％(例如，≥50％)的肿瘤pd-l1表达，如通过使用sp263或22c3抗体的ihc所确定；或肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润性免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域比例大于或等于1％，如用sp142抗体通过ihc所确定)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数或pd-l1tps。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤中由表达pd-l1的免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域比例大于或等于1％。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263、22c3、sp142或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，已确定肿瘤样品具有大于或等于50％的tps。在一些情况下，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，如通过用抗pd-l1抗体sp263正染色所确定(例如，使用ventana测定法)，如通过用抗pd-l1抗体22c3正染色所确定(例如，使用pharmdx测定法)，或通过用抗pd-l1抗体28-8正染色所确定)。在一些实施例中，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，如通过用抗pd-l1抗体sp142正染色所确定。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于5％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于10％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于50％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于30％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。[0311]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过ihc测定法确定。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于5％且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％且小于5％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于5％且小于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。[0312]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0313]对治疗的应答[0314]在本文所述的任何方法的一些实施例中，受试者对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中，治疗导致cr或pr。在一些实施例中，治疗导致pfs或dor增加。[0315]在一些情况下，治疗导致受试者的pfs增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。例如，在其中未施用化疗剂的实施例中(例如，仅施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)组合)，该治疗可导致受试者的pfs增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用的抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))组合施用的实施例中，该治疗可导致受试者的pfs增加，例如，(i)与用pd-1轴结合拮抗剂和该一种或多种化疗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比；(ii)与用抗tigit拮抗剂抗体和该一种或多种化疗剂而不使用pd-1轴结合拮抗剂相比；和/或(iii)与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用该一种或多种化疗剂治疗相比。[0316]在一些情况下，治疗延长受试者的os，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。例如，在其中未施用化疗剂的实施例中(例如，仅施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)组合)，该治疗可导致受试者的os增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用的抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞、吉西他滨或卡培他滨)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)))组合施用的实施例中，该治疗可导致受试者的os增加，例如，(i)与用pd-1轴结合拮抗剂和该一种或多种化疗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比；(ii)与用抗tigit拮抗剂抗体和该一种或多种化疗剂而不使用pd-1轴结合拮抗剂相比；和/或(iii)与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用该一种或多种化疗剂治疗相比。[0317]可以根据recistv1.1标准测量受试者的无进展生存期，如eisenhauer等人，eur.j.cancer.2009，45：228-47中所述。在一些实施例中，pfs被测量为从治疗开始到首次出现疾病进展的时间段，如recistv1.1标准所确定。在一些实施例中，pfs被测量为从治疗开始到死亡时的时间。[0318]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的pfs延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的pfs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的pfs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0319]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的dor延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的dor延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的dor延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0320]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0321]b.与肺癌相关的治疗性方法和用途[0322]肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因。在美国，它是男性和女性最常见的癌症，占所有新癌症病例的12％-14％。在2020年，估计将有228,820例新的肺癌病例，导致135,720人死亡(siegel等人cacancerjclin.70：7-30(2020))。[0323]非小细胞肺癌[0324]非小细胞肺癌(nsclc)为肺癌的主要亚型，占所有病例的大约85％。[0325]非小细胞肺癌(nsclc)为肺癌的主要亚型，占所有病例的大约80％-85％(osmani等人semincancerbiol.52(pt1)：103-9(2018))。nsclc可分为两种主要的组织学类型：腺癌和鳞状细胞癌(travis等人2011)。腺癌组织学占所有nsclc的大约40％-50％，而鳞状细胞组织学占nsclc的大约20％-30％(osmani等人semincancerbiol.52(pt1)：103-9(2018))。其余的nsclc病例以大细胞癌、神经内分泌肿瘤、肉瘤样癌为代表，且具有低分化的组织学。[0326]在其早期阶段，以治愈为目的对nsclc进行手术治疗。然而，30％-70％的接受切除术的患者会因疾病进展而复发并死亡(siegel等人cancerstatistics.cacancerjclin.70：7-30(2020))。因此，对早期nsclc的改善医疗干预存在高度未满足的需求。[0327]对于晚期疾病，总体五年生存率为2％-4％。nsclc患者生存的不良预后因素包括初诊时疾病晚期、状态不佳以及无意减重史。超过一半的nsclc患者诊断出患有远端疾病，这直接导致生存前景不佳。[0328]尽管患有晚期nsclc的患者的一线治疗有所改善，从而导致更长的生存时间并减少疾病相关症状，但几乎所有患者都经历了疾病进展。特别是癌症免疫疗法提供了长期疾病控制的可能性。在转移性nsclc环境中，pd-l1/pd-1阻断抗体(例如，阿特珠单抗、纳武单抗和帕博利珠单抗)为未选择的或pd-l1选择的晚期nsclc患者提供了具有临床意义的益处；然而，相当一部分患者在抗pd-l1/pd-1治疗期间仍然无应答或出现进展，并且对这种治疗的逃逸机制知之甚少。[0329]因此，该领域对于开发有效的免疫疗法和将其用于肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的实现更有利的益处-风险特征的治疗(例如，一线治疗)的方法存在未满足的需求。[0330]小细胞肺癌[0331]小细胞肺癌(sclc)占所有肺癌病例的大约15％。大多数(大约70％)患有sclc的患者被诊断为广泛期疾病(es-sclc)，其生存期前景不佳(中位os为大约10至12个月)。尽管单独化疗可以减轻患有es-sclc的患者的症状并延长其生存期，然而长生存期是罕见的。i期sclc患者的五年相对生存率为大约31％。在iv期，五年相对生存率下降至大约2％。[0332]因此，该领域需要针对肺癌(例如，sclc，例如，es-sclc)的改善治疗。[0333]i.用于治疗肺癌的方法和用途[0334]本文提供治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约6个月(例如，至少约6个月(例如，在6个月与24个月之间(例如，在约6个月至约15个月之间(例如，6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月或15个月)，例如，在约6个月至约13个月之间(例如，6个月、6.5个月、7个月、7.5个月、8个月、8.5个月、9个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、12.5个月、13个月))，例如，在约8个月至约10个月之间(例如，8.1个月、8.2个月、8.3个月、8.4个月、8.5个月、8.6个月、8.7个月、8.8个月、8.9个月、9.0个月、9.1个月、9.2个月、9.3个月、9.4个月、9.5个月、9.6个月、9.7个月、9.8个月、9.9个月、10.0个月))。在一些情况下，治疗导致受试者群体的中位pfs为约8.2个月至约9.2个月(例如，约8.2、8.4、8.6、8.8、9.0或9.2个月，例如，8.2至8.4、8.4至8.6、8.6至8.8、8.8至9.0或9.0至9.2个月)。[0335]本文还提供治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为至少约12个月(例如，在约12个月至约40个月之间(例如，在约12个月至约30个月之间(例如，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月或30个月)，例如，在约12个月至约20个月之间(例如，12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月或20个月))。在一些情况下，治疗导致受试者群体的中位os为约15.3个月至约17.6个月(例如，约15.5、16、16.5、17、17.5或17.6个月，例如，15.3至16个月、16至17个月或17至17.6个月)。[0336]ii.用于治疗小细胞肺癌的方法和用途[0337]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的肺癌(例如，小细胞肺癌(sclc)，例如，广泛期sclc(es-sclc))的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)。[0338]给药方案、施用和对治疗的应答[0339]本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括，在一方面，向患有肺癌(例如，sclc，例如，es-sclc)的受试者或受试者群体施用效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的无进展生存期(pfs)，从而治疗受试者或受试者群体。在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的os。[0340]在一些实施例中，根据recistv1.1标准来测量个体的pfs，如eisenhauer等人，eur.j.cancer.2009，45：228-47中所述。在一些实施例中，pfs被测量为从治疗开始到首次出现疾病进展的时间段，如recistv1.1标准所确定。在一些实施例中，pfs被测量为从治疗开始到死亡时的时间。[0341]在一些实施例中，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些方面，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约3个月至约4个月。[0342]在一些情况下，治疗患有肺癌(例如，sclc，例如，es-sclc)的受试者或受试者群体的方法和用途包括向受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的os。[0343]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0344]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约600mg之间(例如，在约50mg至约600mg之间，例如，在约60mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约550mg之间，例如，在约250mg至约500mg之间，例如，在约300mg至约450mg之间，例如，在约350mg至约400mg之间，例如，约375mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量(例如，固定剂量)。[0345]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至600mg之间(例如，在50mg至600mg之间，例如，在60mg至600mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在200mg至600mg之间，例如，在200mg至550mg之间，例如，在250mg至500mg之间，例如，在300mg至450mg之间，例如，在350mg至400mg之间，例如，375mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)。[0346]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)和/或铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量(例如，固定剂量)可以减少。[0347]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约1600mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1600mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周约1200mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至1600mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1600mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)。[0348]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)和/或铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量(例如，固定剂量)可以减少。[0349]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量。[0350]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如没在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在10mg/kg至15mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在14mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±1mg/kg，例如，15±0.5mg/kg，例如，15±0.2mg/kg，例如，15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周施用的15mg/kg的剂量。[0351]在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)和/或铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0352]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为足以实现1至50mg/ml/min(例如，2至25mg/ml/min、3至15mg/ml/min、4至10mg/ml/min，或5mg/ml/min，例如，2mg/ml/min、3mg/ml/min、4mg/ml/min、5mg/ml/min、6mg/ml/min、7mg/ml/min、8mg/ml/min、9mg/ml/min、10mg/ml/min、11mg/ml/min、12mg/ml/min、13mg/ml/min、14mg/ml/min、15mg/ml/min、20mg/ml/min、25mg/ml/min、30mg/ml/min、35mg/ml/min、40mg/ml/min、45mg/ml/min、50mg/ml/min)的auc的剂量。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量。[0353]auc可以使用calvert公式计算(calvert等人，j.clin.oncol.1989，7：1748-56)：[0354]总剂量(mg)＝(目标auc)×(肾小球滤过率[gfr] 25)[0355]在一些情况下，例如，1200mg的阿特珠单抗等效于15m/kg的基于平均体重的剂量。[0356]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为200mg至1500mg(例如，300mg至1200mg、400mg至1100mg或500mg至1000mg，例如，300mg至400mg、400mg至500mg、500mg至600mg、600mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至900mg、900mg至1000mg、1000mg至1100mg或1100mg至1200mg，例如，约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg或约1500mg)。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为约500mg至1000mg(例如，约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg)。[0357]在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为10至1000mg/m2(例如，20至800mg/m2、30至700mg/m2、40至500mg/m2、50至300mg/m2、75至200mg/m2或80至150mg/m2，例如，约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2或约1000mg/m2)。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为约100mg/m2。[0358]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为200mg至1500mg(例如，300mg至1200mg、400mg至1100mg或500mg至1000mg，例如，300mg至400mg、400mg至500mg、500mg至600mg、600mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至900mg、900mg至1000mg、1000mg至1100mg或1100mg至1200mg，例如，200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg或1500mg)。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为500mg至1000mg(例如，500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg)。[0359]在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为10至1000mg/m2(例如，20至800mg/m2、30至700mg/m2、40至500mg/m2、50至300mg/m2、75至200mg/m2或80至150mg/m2，例如，20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2或1000mg/m2)。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为100mg/m2。[0360]在本发明的任何方法和用途中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷))可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))(联合或不联合铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷))的给药周期持续，直至丧失临床益处(例如，确认的疾病进展，耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约18至24天(例如，15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天或24天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在其他情况下，每个给药周期的长度为约14天。在其他情况下，每个给药周期的长度为约28天。[0361]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期例如每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期例如每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用。类似地，在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。在其他情况下，例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)两者在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，铂类化疗剂在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用，且拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用，且拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用。[0362]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中给药。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以约30mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以约30mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以约600mg的剂量施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以约80mg至约1600mg的剂量施用(例如，在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以30mg至1200mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以30mg至600mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以600mg的剂量施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以80mg至1600mg的剂量施用(例如，在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以1200mg的剂量施用)。在一些情况下，铂类化疗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1天以足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用，且/或拓扑异构酶ii抑制剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期的第1、2和3天中的每一天以100mg/m2的剂量施用。[0363]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂在第四个初始给药周期之后的一个或多个额外周期中进一步施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约30mg至约1200mg的剂量(例如，在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约30mg至约600mg的剂量)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约600mg的剂量施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约80mg至约2000mg的剂量(例如，在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约840mg、1200mg或1680mg的剂量)施用。在一些情况下，额外给药周期包括以每两周约840mg、每三周约1200mg或每四周约1680mg的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)。例如，在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为约14天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约840mg的剂量施用。在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为约21天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用。在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为约28天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以约1680mg的剂量施用。[0364]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以30mg至1200mg的剂量(例如，在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以30mg至600mg的剂量)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以600mg的剂量施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以80mg至2000mg的剂量(例如，在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以840mg、1200mg或1680mg的剂量)施用。在一些情况下，额外给药周期包括以每两周840mg、每三周1200mg或每四周1680mg的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)。例如，在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为14天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以840mg的剂量施用。在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为21天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以1200mg的剂量施用。在一些情况下，该一个或多个给药周期中的每个给药周期为28天，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期的第1天以1680mg的剂量施用。[0365]在一些情况下，通过向患有肺癌(例如，sclc，例如，es-sclc)的受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期(例如，21天给药周期)的以下项来治疗该受试者或受试者群体：在每个给药周期的第1天约30mg至约1200mg(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，在每个给药周期的第1天约80mg至约2000mg(例如，在约100mg至约1600mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1600mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))(例如，在每个给药周期的第1天约30mg至1200mg(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)剂量，在每个给药周期的第1天80mg至2000mg(例如，在100mg至1600mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1600mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)))，在每个给药周期的第1天足以实现1至50mg/ml/min(例如，2至25mg/ml/min、3至15mg/ml/min、4至10mg/ml/min或5mg/ml/min，例如，2mg/ml/min、3mg/ml/min、4mg/ml/min、5mg/ml/min、6mg/ml/min、7mg/ml/min、8mg/ml/min、9mg/ml/min、10mg/ml/min、11mg/ml/min、12mg/ml/min、13mg/ml/min、14mg/ml/min、15mg/ml/min、20mg/ml/min、25mg/ml/min、30mg/ml/min、35mg/ml/min、40mg/ml/min、45mg/ml/min、50mg/ml/min，例如，5mg/ml/min)的auc的剂量的铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)，和在每个给药周期的第1、2和3天中的每一天100mg/m2的剂量的拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)，其中与用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)而不使用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。[0366]在一些情况下，通过向患有肺癌(例如，sclc，例如，es-sclc)的受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期(例如，21天给药周期)的以下项来治疗该受试者或受试者群体：在每个给药周期的第1天30mg至1200mg(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、在每个给药周期的第1天80mg至2000mg(例如，在100mg至1600mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1600mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、在每个给药周期的第1天足以实现1至50mg/ml/min(例如，2至25mg/ml/min、3至15mg/ml/min、4至10mg/ml/min，或5mg/ml/min，例如，2mg/ml/min、3mg/ml/min、4mg/ml/min、5mg/ml/min、6mg/ml/min、7mg/ml/min、8mg/ml/min、9mg/ml/min、10mg/ml/min、11mg/ml/min、12mg/ml/min、13mg/ml/min、14mg/ml/min、15mg/ml/min、20mg/ml/min、25mg/ml/min、30mg/ml/min、35mg/ml/min、40mg/ml/min、45mg/ml/min、50mg/ml/min，例如，5mg/ml/min)的auc的剂量的铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和在每个给药周期的第1、2和3天中的每一天100mg/m2的剂量的拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)，其中与用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)而不使用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。[0367]在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0368]在一些实施例中，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0369]在一些实施例中，受试者或受试者群体接受一个或多个额外给药周期(例如，21天给药周期)的以下项：在每个额外给药周期的第1天约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个额外给药周期的第1天约80mg至约2000mg的剂量的阿特珠单抗，其中卡铂和依托泊苷从该一个或多个额外给药周期的每个额外给药周期中省略。[0370]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约60±15分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0371]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期和在施用pd-1轴结合拮抗剂之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该l1抗体为sp263且ihc测定法为ventanasp263ihc测定法；抗pd-l1抗体为22c3且ihc测定法为pharmdx22c3ihc测定法；抗pd-l1抗体为sp142且ihc测定法为ventanasp142ihc测定法，或抗pd-l1抗体为28-8且ihc测定法为pharmdx28-8ihc测定法。[0377]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0378]在一些实施例中，肺癌为小细胞肺癌(sclc)。在一些实施例中，sclc是广泛期小细胞肺癌(es-sclc)，也称为sclc4(iv)期。在一些实施例中，sclc为根据退伍军人管理局肺研究小组(valg)分期系统或如其所定义的经组织学或细胞学证实的es-sclc(参见，例如，micke等人lungcancer2002，37：271-6)。在一些实施例中，如果个体不可手术并且不能被分类为患有局限性或局限期sclc(l-sclc或ls-sclc)，则sclc被分类为es-sclc。在一些实施例中，es-sclc是可检测的和/或已扩散到最初累及的肺以外。在一些实施例中，essclc为可检测的和/或已进一步扩散到其他(例如，远处)器官诸如(但不限于)肝脏、肾上腺、淋巴结和/或脑部。在一些实施例中，essclc难以治疗。[0379]在一些实施例中，个受试者或受试者群体的预后不良。在一些实施例中，受试者或受试者群体为初治受试者或受试者群体(例如，化学疗法初治的受试者或受试者群体)。在一些实施例中，初治的受试者为不曾接受针对例如癌症、sclc或es-sclc的先前治疗的受试者。在一些实施例中，初治的受试者为不曾接受针对es-sclc的先前治疗的受试者。在一些实施例中，初治的受试者为化学疗法初治的，例如，不曾接受用于治疗例如癌症、sclc和/或es-sclc的先前化疗的受试者。在一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受针对es-sclc的治疗。在一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受针对es-sclc的先前全身性治疗。在一些实施例中，受试者或受试者群体已接受以治愈为目的的针对局限期sclc(ls-sclc)的放化疗，并且自从诊断出es-sclc以来的最后一次化疗、放疗或放化疗开始经历了至少六个月的无治疗周期。在一些实施例中，受试者或受试者群体具有无症状的幕上或小脑中枢神经系统(cns)转移。在一些实施例中，受试者或受试者群体没有转移至中脑、脑桥、延髓或脊髓。在一些实施例中，受试者或受试者群体患有cns疾病并且不需要皮质类固醇治疗cns疾病。在一些实施例中，受试者或受试者群体具有新的无症状转移，并且已经接受了针对cns转移的放疗和/或手术。在一些实施例中，受试者或受试者群体具有可测量的疾病，根据/如由recistv1.1标准定义(参见，例如，eisenhauer等人，eur.j.cancer2009，45：228-247)。在一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受使用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法的先前治疗。[0380]在一些情况下，该治疗导致cr或pr。在一些情况下，受试者或受试者群体的pfs与参考pfs时间相比增加。在一些情况下，其中参考pfs时间为已接受用(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)而不使用抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)的治疗的受试者群体的中位pfs时间。192)、非苏木单抗(fresolimumab)(也称为gc1008)或ly2157299；包括表达嵌合抗原受体(car)的t细胞(例如，细胞毒t细胞或ctl)的过继转移的治疗；包括显性负性tgfβ受体(例如，ii型显性负性tgfβ受体)的t细胞的过继转移的治疗；包括hercreem方案(参见例如，clinicaltrials.govidentifiernct00889954)的治疗；针对cd137(也称为tnfrsf9、4-1bb或ila)的激动剂，例如，活化抗体乌瑞芦单抗(urelumab)(也称为bms-663513)；针对cd40的激动剂，例如，活化抗体cp-870893；针对ox40(也称为cd134)的激动剂，例如，活化抗体，与不同的抗ox40抗体(例如，agonox)协同施用；针对cd27的激动剂，例如，活化抗体cdx-1127、吲哚胺-2，3-双加氧酶(ido)、1-甲基-d-色氨酸(也称为1-d-mt)；抗体-药物缀合物(在一些实施例中，包含美登素(mertansine)或单甲基奥瑞他汀(auristatin)e(mmae))；抗napi2b抗体-mmae缀合物(也称为dnib0600a或rg7599)；曲妥珠单抗美坦新(trastuzumabemtansine)(也称为tdm1、ado-曲妥珠单抗美坦新或基因泰克)；dmuc5754a；靶向内皮素b受体(ednbr)的抗体-药物缀合物，例如，针对ednbr的抗体与mmae缀合；血管生成抑制剂；针对vegf(例如，vegf-a)的抗体贝伐单抗(也称为基因泰克)；针对血管生成素2(也称为ang2)的抗体medi3617；抗肿瘤药；靶csf-1r(也称为m-csfr或cd115)的药剂；抗csf-1r(也称为imccs4)；干扰素，例如，干扰素α或干扰素γ；roferon-a；gm-csf(也称为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、rhugmcsf、沙格司亭或)；il-2(也称为阿地白介素(aldesleukin)或)；il-12；靶向cd20的抗体(在一些实施例中，靶向cd20的抗体为奥比妥珠单抗(obinutuzumab)(也称为ga101或)或利妥昔单抗)；靶向gitr的抗体(在一些实施例中，靶向gitr的抗体为trx518)；与癌症疫苗协同施用(在一些实施例中，癌症疫苗为肽癌症疫苗，其在一些实施例中为个性化的肽疫苗；在一些实施例中，肽癌症疫苗为多价长肽、多肽、肽混合液(cocktail)、杂交肽或肽冲击树突状细胞疫苗(参见例如，yamada等人，cancersci，104：14-21，2013))协同作用；与佐剂协同作用；tlr激动剂，例如，poly-iclc(也称为)、lps、mpl或cpgodn；肿瘤坏死因子(tnf)α；il-1；hmgb1；il-10拮抗剂；il-4拮抗剂；il-13拮抗剂；hvem拮抗剂；icos激动剂，例如，通过施用icos-l，或针对icos的激动抗体；靶向cx3cl1的治疗；靶向cxcl10的治疗；靶向ccl5的治疗；lfa-1或icam1激动剂；选择蛋白激动剂；靶向疗法；b-raf的抑制剂；维罗非尼(也称为)；达拉非尼(dabrafenib)(也称为)；厄洛替尼(也称为)；mek诸如mek1(也称为map2k1)或mek2(也称为map2k2)的抑制剂；考比替尼(cobimetinib)(也称为gdc-0973或xl-518)；曲美替尼(trametinib)(也称为)；k-ras的抑制剂；c-met的抑制剂；奥那妥组单抗(onartuzumab)(也称为metmab)；alk的抑制剂；af802(也称为ch5424802或阿来替尼(alectinib))；磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)的抑制剂；bkm120；艾代拉里斯(idelalisib)(也称为gs-1101或cal101)；哌立福新(perifosine)(也称为krx-0401)；akt；mk2206；gsk690693；gdc-0941；mtor的抑制剂；西罗莫司(sirolimus)(也称为雷帕霉素(rapamycin))；替西罗莫司(temsirolimus)(也称为cci-779或)；依维莫司(everolimus)(也称为rad001)；地磷莫司(ridaforolimus)(也称为ap-23573、mk-8669或地福莫司(deforolimus))；osi-027；azd8055；ink128；双重pi3k/mtor抑制剂；xl765；gdc-0980；bez235(也称为nvp-bez235)；bgt226；gsk2126458；pf-04691502；pf-05212384(也称为pki-587)。额外疗法可以为本文所述的化疗剂中的一种或多种。[0384]iii.用于治疗局部晚期不可切除的或转移性肺癌的方法和用途[0385]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc)，其包括鳞状nsclc或非鳞状nsclc，包括局部晚期不可切除的nsclc(例如，iiib期nsclc)或复发性或转移性nsclc(例如，iv期nsclc)；小细胞肺癌(sclc)，其包括广泛期sclc(es-sclc)；和肺腺癌)的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和第一和第二化疗剂(例如，铂类化疗剂和非铂类化疗剂)。[0386]本发明包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法。在一些实施例中，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些方面，本发明包括涉及以下的方法和用途：基于受试者或受试者群体的体重(bw)或体表面积(bsa)，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)。[0387]在一些方面，本发明包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法，其中联合化学疗法包括有效量的铂类化疗剂和有效量的非铂类化疗剂。在一些情况下，每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)。在一些情况下，铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为抗代谢药(例如，培美曲塞)。[0388]在特定实施例中，该方法涉及向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)，其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)施用，并且联合化学疗法(例如，例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞))以相同频率(例如，每三周，例如，在每个21天给药周期的第1天)施用。在一些情况下，给药持续四至六个诱导给药周期(例如，四个诱导给药周期、五个诱导给药周期或六个诱导给药周期)。在诱导给药周期之后，可以在一个或多个后续(维持)给药周期中施用维持疗法。在某些实施例中，该一个或多个维持给药周期不包括铂类化疗剂。[0389]在一些情况下，本发明包括涉及以下的方法和用途：每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)。[0390]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致pfs或dor增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致os增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者或受试者群体的无进展生存期增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的os，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0391]在一些情况下，与使用帕博利珠单抗和联合化学疗法(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞)和铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂))的治疗相比，向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)的组合)导致受试者或受试者群体的中位pfs增加。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约3.5个月或约4.7个月(例如，至少约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6或4.7个月，例如，至少约3.5至3.7个月、3.7至3.9个月、3.9至4.1个月、4.1至4.3个月、4.3至4.5个月或4.5至4.7个月)。[0392]在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位pfs大于8.8个月(例如，至少8.9个月、至少9.0个月、至少9.2个月、至少9.5个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少13个月、至少14个月、至少15个月、至少16个月、至少17个月、至少18个月、至少20个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月、至少48个月、至少54个月或更久，例如，约8.9个月、约9.0个月、约9.2个月、约9.5个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约20个月、约24个月、约30个月、约36个月、约42个月、约48个月、约54个月或更久)。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约8个月(例如，在8个月与36个月之间，例如，在8个月与24个月之间(例如，8个月、9个月、10个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月)。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位pfs为约12.5个月至约14.7个月(例如，12.5、12.7、12.9、13.1、13.3、13.5、13.7、13.9、14.1、14.3、14.5或14.7个月，例如，约12.5至13个月、13至13.5个月、13.5至14个月或14至14.7个月)。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位pfs为至少10个月。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位pfs为至少12个月。[0393]在一些情况下，与使用帕博利珠单抗和联合化学疗法(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞)和铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂))的治疗相比，向患有肺癌受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)的组合)导致受试者或受试者群体的中位os(os)增加。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约4个月(例如，延长4至12个月之间(例如，4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月)。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约5.5个月至约8.0个月(例如，5.5.、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0个月，例如，5.5至6.5、6.5至7.5或7.5至8.0个月)。[0394]在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位os大于22个月(例如，至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少42、至少48、至少54、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少110、至少120、至少130、至少140、至少150、至少160、至少170、至少180、至少190或至少200个月，例如，约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约，33、约34、约35、约36、约40、约42、约48、约54、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200个月)。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约24个月(例如，在24个月与42个月之间，例如，在24个月与36个月之间(例如，24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位os为约27.5个月至约32.0个月(例如，27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5或32.0个月，例如，27.5至28.5、28.5至29.5、29.5至30.5、30.5至31.5或31.5至32个月)。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用的联合化学疗法，(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位os为至少24个月。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致中位os为至少36个月。[0395]在一些情况下，向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)的组合)导致受试者或受试者群体的总缓解率(orr)与使用帕博利珠单抗和联合化学疗法(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞)和铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂))的治疗相比增加，例如，orr与使用帕博利珠单抗和联合化学疗法(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞)和铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂))的治疗相比增加至少10％(例如，至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％或至少40％)。[0396]在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致orr大于47.5％(例如，至少48％、至少49％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％，例如，约48％、约49％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％)。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致orr为至少50％。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致orr为至少60％。在一些实施例中，根据本文所述的任何方法向患有肺癌(例如，nsclc)的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和联合化学疗法(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，帕博利珠单抗)的组合)导致orr为至少70％。[0397]本发明包括涉及以下的方法和用途：每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者或受试者群体的无进展生存期与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致dor增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者或受试者群体的os。[0398]本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者或受试者群体的无进展生存期增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的os，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0399]在某些情况下，本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者或受试者群体的无进展生存期与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者或受试者群体的os。[0400]在一些情况下，受试者或受试者群体在施用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体之前的一个月内(例如，施用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体之前的两个月、三个月、四个月、六个月、一年、两年、三年、四年、五年或十年内)不曾接受先前全身性疗法(例如，以治愈为目的的先前全身性疗法，例如，化学疗法)。在一些情况下，受试者或受试者群体为化学疗法初治的。[0401]在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体与化学疗法协同施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体的每两周一次(q2w)、每三周一次(q3w)或每四周一次(q4w)给药方案可以与一种或多种化疗剂协同施用。该一种或多种化疗剂可以以与pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体的施用频率相同的频率(q2w、q3w或q4w)或以不同的频率(例如，用药3周/停药1周的计划)施用。例如，在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且该一种或多种化疗剂每周(用药3周/停药1周)、每两周、每三周或每四周施用。替代性地，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且该一种或多种化疗剂每周、两周、每三周或每四周施用。替代性地，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且该一种或多种化疗剂每周(用药3周/停药1周)、每两周、每三周或每四周施用。在某些情况下，化疗剂每周多次施用(例如，每周2、3、4、5、6或7次(例如，在给药周期的第1、2和3天))。[0402]在一些实施例中，化疗剂的剂量在一个或多个初始剂量之后(例如，在一个、两个、三个、四个或更多个初始剂量之后)减少。例如，化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨))的后续剂量，可以以初始剂量的约95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％施用。例如，可以将约75mg/m2的顺铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至70mg/m2、65mg/m2、60mg/m2、55mg/m2、50mg/m2或45mg/m2；可以将约500mg/m2的培美曲塞初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至450mg/m2、400mg/m2、350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2或200mg/m2；且/或可以将足以实现auc＝5mg/ml/min的卡铂初始剂量减少以用于后续剂量，例如，减少至足以实现auc＝4.5mg/ml/min、4.0mg/ml/min、3.5mg/ml/min或3.0mg/ml/min的剂量。[0403]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)导致受试者或受试者群体的无进展生存期增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)延长受试者或受试者群体的os。[0404]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和抗代谢药(例如，培美曲塞)的受试者或受试者群体正在针对肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))进行治疗。[0405]药剂的给药[0406]第iii(k)节描述了抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和化疗剂的给药。[0407]癌症表征[0408]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，肺癌可以是nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受针对肺癌的先前全身性疗法。[0409]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者没有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不具有egfr基因突变(例如，致敏egfr基因突变)或alk基因重排。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。[0410]用于检测突变状态egfr和alk的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于使用下一代测序方法，诸如frampton等人(naturebiotechnology.31(11)：1023-1033(2013)，其通过引用整体并入本文)描述的靶向基因下拉(genepulldown)和测序方法，对来自临床样品(例如，肿瘤活检样品或血液样品(例如，血液中的循环肿瘤dna))的dna测序。这种下一代测序方法可以与本文公开的任何方法合用，以检测各种突变(例如，插入、缺失、碱基取代、焦点基因扩增和/或纯合基因缺失)，同时能够使用小样品(例如，来自小芯针活检、细针抽吸和/或细胞块)或固定样品(例如，福尔马林固定和石蜡包埋(ffpe)样品)。检测egfr和alk突变状态的其他方法包括荧光原位杂交(fish)和免疫组化(ihc)方法。用于检测alk突变状态的示例性方法在美国专利号9,651,555中公开，该专利通过引用整体并入本文。在一些情况下，抗alk(d5f3)ihc测定法用于确定alk基因的突变状态。[0411]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为致敏egfr突变。致敏egfr突变在本领域中是众所周知的并且包括在美国专利公开号：us2018/0235968和juan等人(therapeuticadvancesinmedicaloncology.9(3)：201-216，2017)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18至21中任一个中的突变(例如，外显子18、外显子19、外显子20和/或外显子21中的突变)。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子19的缺失(del19)。在其他情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l858r点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719x点突变，其中″x″最常见的是c、a或s。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719s点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719a点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的s720f点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861q点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861r点突变。在其他情况下，致敏egfr突变为t790m点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为e709x点突变，其中″x″最常见的是k、a或h。在一些情况下，致敏egfr突变为s768i点突变。[0412]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为alk基因重排。alk基因重排在本领域是众所周知的并且包括在美国专利号9,651,555和du等人(thoraciccancer.9：423-430，2018)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，alk基因重排导致产生致癌alk酪氨酸激酶，该激酶活化下游信号通路，导致细胞增殖和生存增加。在一些情况下，alk基因重排为与选自由eml4、kif5b、klc1、tfg、tpr、hip1、strn、dctn1、sqstm1、npm1、bcl11a、birc6、ranbp2、atic、cltc、tmp4和msn所组成组的基因的alk重排，该重排导致形成融合致癌基因。在一些情况下，alk基因重排为与alk的eml4重排，该重排导致形成融合致癌基因eml4-alk。[0413]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不具有nsclc的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。用于检测nsclc亚型的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于通过组织病理学标准或通过分子特征(例如，以一种生物标志物或生物标志物(例如，特定基因或由所述基因编码的蛋白质)组合的表达为特征的亚型)进行确定的方法。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。[0414]在一些情况下，在本文所述使用的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者没有活动性爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)感染或已知或怀疑的慢性活动性ebv感染。用于本文所述方法的活动性或慢性活动性ebv感染的指示物可包括但不限于，在来自受试者的样品(例如，血液或血清样品)中检测的ebvigm、ebvigg、爱泼斯坦-巴尔核抗原(ebna)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒。用于检测来自受试者的样品中是否存在活动性或慢性活动性ebv感染的一种或多种指示物(包括ebvigm、ebvigg、爱泼斯坦-巴尔核抗原(ebna)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒)的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于，涉及血清学诊断的方法(例如，检测ebvdna(例如，通过对血液样品进行pcr分析以检测ebv病毒颗粒)或ebv抗原或抗ebv抗体(例如，使用异嗜性抗体检测ebna、ebvigm或ebvigg))。在一些情况下，样品选自由全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，受试者对ebvigm呈阴性和/或通过ebvpcr检测呈阴性。在一些情况下，受试者对ebvigm呈阴性和/或通过ebvpcr检测呈阴性，并且对ebvigg呈阳性和/或对爱泼斯坦-巴尔病毒核抗原(ebna)呈阳性。在其他情况下，受试者对ebvigg呈阴性和/或对ebna呈阴性。[0415]在一些情况下，受试者具有pd-l1选择的肿瘤(例如，具有最小pd-l1阳性肿瘤细胞分数或tps≥30％(例如，≥50％)的肿瘤pd-l1表达，如通过使用sp263或22c3抗体的ihc所确定；或肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润性免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域比例大于或等于1％，如用sp142抗体通过ihc所确定)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数或pd-l1tps。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤中由表达pd-l1的免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域比例大于或等于1％。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263、22c3、sp142或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，已确定肿瘤样品具有大于或等于50％的tps。在一些情况下，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，如通过用抗pd-l1抗体sp263正染色所确定(例如，使用ventana测定法)，如通过用抗pd-l1抗体22c3正染色所确定(例如，使用pharmdx测定法)，或通过用抗pd-l1抗体28-8正染色所确定)。在一些实施例中，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，如通过用抗pd-l1抗体sp142正染色所确定。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于5％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于10％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于50％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于30％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。[0416]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过ihc测定法确定。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于5％且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％且小于5％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于5％且小于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。[0417]在一些情况下，受试者患有尚未从pd-l1表达评估的肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))。例如，在一些情况下，尚未确定患有肺癌的受试者具有大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数(例如，尚未确定该受试者具有大于或等于45％、40％、35％或30％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数)。例如，在某些情况下，尚未确定受试者的tps大于或等于50％pd-l1阳性(例如，尚未确定受试者的tps大于或等于45％pd-l1阳性、40％pd-l1阳性、35％pd-l1阳性或30％pd-l1阳性)，例如，如使用本文所述或本领域已知的任何ihc方法所评定。[0418]在一些情况下，已确定患有肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的受试者具有小于50％(例如，1％至50％、1％至49％、5％至45％、10％至40％、15％至35％或20％至30％，例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％，例如，小于49％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％或约0％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。例如，在某些情况下，已确定患有肺癌的受试者具有1-49％(例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。在其他情况下，已确定患有肺癌的受试者具有小于1％(例如，约0％，或不可检测的pd-l1表达)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[0419]例如，在一些情况下，已确定患有肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的受试者具有小于50％pd-l1阳性(例如，1％至50％、1％至49％、5％至45％、10％至40％、15％至35％或20％至30％pd-l1阳性，例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％pd-l1阳性，例如，小于49％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％或约0％pd-l1阳性)的tps。例如，在某些情况下，已确定患有肺癌的受试者具有1-49％pd-l1阳性(例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％pd-l1阳性)的tps。在其他情况下，已确定患有肺癌的受试者具有小于1％pd-l1阳性(例如，约0％，或不可检测的pd-l1表达)的tps。[0420]在特定实施例中，受试者患有尚未从pd-l1表达评估的nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)))。例如，在一些情况下，尚未确定患有nsclc的受试者具有大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数(例如，尚未确定该受试者具有大于或等于45％、40％、35％或30％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数)。例如，在某些情况下，尚未确定受试者的tps大于或等于50％pd-l1阳性(例如，尚未确定受试者的tps大于或等于45％pd-l1阳性、40％pd-l1阳性、35％pd-l1阳性或30％pd-l1阳性)，例如，如使用本文所述或本领域已知的任何ihc方法所评定。[0421]在一些情况下，已确定患有nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)))的受试者具有小于50％(例如，1％至50％、1％至49％、5％至45％、10％至40％、15％至35％或20％至30％，例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％，例如，小于49％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％或约0％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。例如，在某些情况下，已确定患有nsclc的受试者具有1-49％(例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。在其他情况下，已确定患有nsclc的受试者具有小于1％(例如，约0％，或不可检测的pd-l1表达)的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[0422]例如，在一些情况下，已确定患有nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)))的受试者具有小于50％pd-l1阳性(例如，1％至50％、1％至49％、5％至45％、10％至40％、15％至35％或20％至30％pd-l1阳性，例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％pd-l1阳性，例如，小于49％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％或约0％pd-l1阳性)的tps。例如，在某些情况下，已确定患有nsclc的受试者具有1-49％pd-l1阳性(例如，1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、30％至35％、35％至40％、40％至45％或45％至49％pd-l1阳性)的tps。在其他情况下，已确定患有nsclc的受试者具有小于1％pd-l1阳性(例如，约0％，或不可检测的pd-l1表达)的tps。[0423]在一些情况下，从个体获得的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0424]在一些情况下，从患有肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的受试者获得的肿瘤样品具有低或检测不到的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0425]在本文所述的任何方法的一些情况下，患有肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的受试者不曾接受针对肺癌的先前全身性治疗(例如，不曾进行以治愈为目的的先前全身性治疗)。在特定实施例中，受试者患有局部晚期肺癌并且不曾接受针对局部晚期肺癌的先前全身性治疗。在一些情况下，受试者患有nsclc(例如，非鳞状nsclc，例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc)并且不曾接受针对nsclc(例如，非鳞状nsclc，例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc)的先前全身性治疗。先前全身性治疗包括针对非转移性疾病的以治愈为目的的先前新辅助、辅助化学疗法、放射疗法和放化疗。[0426]在其他情况下，患有肺癌(例如，nsclc(例如，非鳞状nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc))))的受试者已接受针对肺癌的先前全身性治疗并且在根据本发明的任何方法治疗之前经历了至少12个月的无治疗间隔。[0427]iv.用于治疗可切除的肺癌的方法和用途[0428]本文提供用于治疗受试者的肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))的方法和用途，包括向受试者施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，诸如帕博利珠单抗)。在一些情况下，至少一个给药周期作为新辅助治疗施用。在一些情况下，该治疗为新辅助治疗。在一些情况下，至少一个给药周期作为辅助治疗施用。在一些情况下，该治疗为辅助治疗。在一些情况下，该治疗包括新辅助治疗和辅助治疗。在一些情况下，肺癌为可切除的肺癌。在一些情况下，肺癌为早期肺癌(例如，ii、iiia或iiib期肺癌)。在一些情况下，肺癌为nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc)。在一些情况下，肺癌为pd-l1阳性(例如，pd-l1高)。在一些情况下，肺癌没有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。在一些实施例中，受试者先前不曾针对肺癌进行治疗(例如，先前手术、先前免疫疗法、先前化学疗法或先前放射疗法)。在一些情况下，受试者符合接受铂类化学疗法方案的条件。在一些情况下，受试者符合进行以治愈为目的的r0切除术的条件。受试者优选为人。[0429]本发明包括用于治疗患有可切除的肺癌(例如，可切除的nsclc(例如，可切除的鳞状或非鳞状nsclc))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)。在一些方面，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)。[0430]本发明包括涉及以下的方法和用途：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)向有此需要的受试者施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周600mg的剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周约1200mg的剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。在一些情况下，至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周600mg的剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周约1200mg的剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。在一些情况下，至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周600mg的剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周1200mg的剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。在一些情况下，至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周600mg的剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)(例如，每三周1200mg的剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[0431]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)正在针对肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))进行治疗。[0432]pd-1轴结合拮抗剂抗tigit拮抗剂抗体可以本领域已知的任何合适方式施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体可以依次(在不同的日子)或同期(在同一天或在同一治疗周期内)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂在给药周期的大约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体可以在同一天施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之后施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体同时施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂可以在同一天施用的抗tigit拮抗剂抗体之前施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂可以在同一天施用的抗tigit拮抗剂抗体之后施用。在其他情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在同一时间施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在分开的组合物中。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在相同的组合物中。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂通过与在同一天向患者施用的任何其他治疗剂分开的静脉内管线施用。pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体可通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。在一些情况下，通过静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、植入、吸入、鞘内、心室内或鼻内施用pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体静脉内施用。在一些情况下，在施用pd-1轴结合拮抗剂后存在第一观察期。在一些情况下，在施用pd-1轴结合拮抗剂后存在第二观察期。在一些情况下，在施用抗tigit拮抗剂抗体后存在第一观察期。在一些情况下，在施用抗tigit拮抗剂抗体后存在第二观察期。在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂静脉内或皮下施用。在一些情况下，静脉输液历经30±10分钟和/或历经60±15分钟。在一个实例中，阿特珠单抗可以历经60分钟静脉内施用；如果可以耐受第一次输液，则所有后续输液可历经30分钟递送。在一些实例中，pd-1轴结合拮抗剂不作为静脉推注或快速注射施用。在一个实例中，替瑞利尤单抗可以历经60分钟静脉内施用；如果可以耐受第一次输液，则所有后续输液可历经30分钟递送。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体不作为静脉推注或快速注射施用。[0433]在任何前述实例中，每个给药周期可具有任何合适的长度，例如约7天(约5、6、7、8或9天)、约14天(例如，约12、13、14、15或16天)、约21天(例如，约18、19、20、21、22、23或24天)、约28天(约25、26、27、28、29、30或31天)或更长。在一些情况下，每个给药周期为约21天。[0434]在一些情况下，已经确定了从受试者获得的样品(例如，肿瘤样品、血液样品(例如，血浆样品)或淋巴样品)的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定样品具有可检测的pd-l1表达水平(例如，可检测的pd-l1蛋白质和/或核酸表达水平)。在一些情况下，可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1表达水平为pd-l1阳性肿瘤细胞分数(例如，大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过免疫组化(ihc)测定法确定，该测定法包括用适合染色的抗pd-l1抗体(例如，抗pd-l1抗体sp263)染色。在一些情况下，ihc测定法为ventanasp263ihc测定法。在一些情况下，可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，确定了表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)的突变状态。在一些情况下，该方法进一步包括从受试者获得样品。在一些情况下，该方法进一步包括确定pd-l1的表达水平。[0435]在一些情况下，第一给药周期在手术(例如，段切除术、叶切除术、双叶切除术或全肺切除术)之前启动。在一些情况下，一个或多个给药周期在手术前完成。在一些情况下，至少1、2、3或4个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或更多个给药周期)在手术前完成。在一些情况下，4个给药周期在手术前完成。在一些情况下，一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多给药周期)在手术后启动。在一些情况下，16个给药周期在手术后完成。在一些情况下，该治疗包括手术。在一些情况下，手术为段切除术、叶切除术、双叶切除术或全肺切除术。在一些情况下，该治疗包括放射疗法(例如，术后放射疗法)。[0436]在一些情况下，该治疗导致主要病理缓解(mpr)率与参考mpr率相比增加。在一些情况下，该治疗导致病理完全缓解(pcr)和/或pcr率与参考pcr率相比增加。在一些情况下，该治疗导致无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加。在一些情况下，该治疗导致os与参考os时间相比增加。在一些情况下，参考mpr率、参考pcr率和/或参考efs时间为已接受治疗的受试者群体的mpr率、pcr率和/或efs时间，该治疗包括：(a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或(b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致mpr率增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致pcr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致efs增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致os增加。[0437]在一些情况下，该治疗进一步还包括一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇))。在一些情况下，新辅助和/或辅助治疗进一步还包括一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇))。在一些情况下，该一种或多种化疗剂为一种或多种铂类化疗剂和/或一种或多种非铂类化疗剂。在一些情况下，铂类化疗剂为卡铂或顺铂。在一些情况下，非铂类化疗剂为抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)。在一些情况下，该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇))。在一些情况下，至少一种或多种化疗剂为：(a)卡铂和培美曲塞；(b)卡铂和紫杉醇；(c)顺铂和培美曲塞；(d)卡铂和吉西他滨；或(e)顺铂和吉西他滨。在一些情况下，在针对非鳞状nsclc的治疗中使用的一种或多种化疗剂为(a)卡铂和培美曲塞，(b)卡铂和紫杉醇，或(c)顺铂和培美曲塞。在一些情况下，在针对鳞状nsclc的治疗中使用的一种或多种化疗剂为(a)卡铂和吉西他滨，(b)卡铂和紫杉醇，或(c)顺铂和吉西他滨。在一些情况下，该治疗进一步还包括施用一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇))。在一些情况下，该一种或多种化疗剂每三周施用。在一些情况下，该一种或多种化疗剂在一个或多个给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)施用。在一些情况下，该一种或多种化疗剂在一个或多个给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)和约第8天(例如，第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天或第11天)施用。在一些情况下，给药周期为，例如，约7天(约5、6、7、8或9天)、约14天(例如，约12、13、14、15或16天)、约21天(例如，约18、19、20、21、22、23或24天)、约28天(约25、26、27、28、29、30或31天)或更长。在一些情况下，每个给药周期为约21天。在一些情况下，该一种或多种化疗剂静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些情况下，该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和/或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后施用。在一些情况下，非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇))在铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)之前施用。[0438]本发明包括用于治疗患有可切除的肺癌(例如，早期可切除的肺癌(例如，可切除的nsclc(例如，可切除的鳞状或非鳞状nsclc)))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))。在一些方面，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))。[0439]本发明包括用于治疗患有肺癌(例如，早期可切除的肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)、铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))，其中至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))作为新辅助治疗。在一些方面，至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))作为新辅助治疗。[0440]本发明包括用于治疗患有可切除的肺癌(例如，早期可切除的肺癌(例如，可切除的nsclc(例如，可切除的鳞状或非鳞状nsclc)))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)和：(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷。在一些方面，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)和：(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)；或(ii)每三周75mg/m2的剂量的铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天1000mg/m2或1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周100mg/m2、175mg/m2或200mg/m2的剂量的紫杉烷。[0441]本发明包括用于治疗患有肺癌(例如，早期肺癌(可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)、铂类化疗剂(例如，顺铂或卡铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))，其中至少一个给药周期包括向受试者施用：(a)每三周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷；其中该治疗为新辅助治疗。在一些方面，至少一个给药周期包括向受试者施用：(a)每三周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天1000mg/m2或1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周100mg/m2、175mg/m2或200mg/m2的剂量的紫杉烷；其中该治疗为新辅助治疗。[0442]本发明包括用于治疗患有肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：(a)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗；并且(b)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。在一些方面，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：(a)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗；并且(b)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[0443]本发明包括用于治疗患有肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))的受试者的方法和用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷；并且(ii)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。在一些方面，该方法包括向受试者施用：(a)每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天1000mg/m2或1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周100mg/m2、175mg/m2或200mg/m2的剂量的紫杉烷；并且(ii)至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[0444]在一些情况下，该治疗可进一步包括额外疗法。可以使用本领域已知的或本文描述的任何合适的额外疗法。额外疗法可以是放疗(例如，术后放射疗法)、手术、基因疗法、dna疗法、病毒疗法、rna疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法、γ辐射或上述疗法的组合。[0445]在一些情况下，额外疗法为施用副作用限制剂(例如，旨在减轻治疗副作用的发生和/或严重程度的药剂，例如，抗恶心剂、皮质类固醇(例如，泼尼松或等价物，例如，剂量为1至2mg/kg/天)、激素替代药物等)。[0446]本文还提供用于治疗受试者的肺癌的方法，包括向受试者施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和/或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)))和/或癌症疗法(例如手术和/或放射疗法)组合。例如，pd-1轴结合拮抗剂可与以下项组合：额外化学疗法或化疗剂联合给药(见上文定义)；靶向疗法或靶向治疗剂；免疫疗法或免疫治疗剂，例如，单克隆抗体；一种或多种细胞毒性剂(见上文定义)；或其组合。[0447]药剂的给药[0448]第iii(k)节描述了抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和化疗剂的给药。[0449]癌症表征和选择[0450]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌(例如，nsclc(例如，鳞状或非鳞状nsclc))))为可切除的(例如，符合进行以治愈为目的的r0切除的条件)。在一些情况下，肺癌为nsclc。在一些情况下，nsclc为鳞状或非鳞状nsclc。在一些情况下，肺癌为pd-l1阳性的。在一些情况下，肺癌为pd-l1高。在一些情况下，肺癌没有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。在一些情况下，肺癌为ii期、iiia期或iiib期肺癌。[0451]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者符合铂类化学疗法的条件。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。在一些情况下，受试者不曾接受针对肺癌的先前疗法(例如，免疫疗法、化学疗法或放射疗法)。[0452]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，可以评定循环肿瘤dna(ctdna)的存在或水平。在一些情况下，评定来自受试者的样品(例如，血液样品(例如，血浆样品))中的ctdna。在一些情况下，在第一给药周期(例如，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的第一给药周期)的第1天之前评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术前评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术后评定来自受试者的样品中的ctdna。[0453]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，可以评定免疫细胞(例如，t细胞)的存在或水平。在一些情况下，评定来自受试者的样品(例如，血液样品、肿瘤组织样品或淋巴结样品)中免疫细胞的存在或水平。在一些情况下，在手术前评定来自受试者的样品中免疫细胞的存在或水平。在一些情况下，在手术后评定来自受试者的样品中免疫细胞的存在或水平。[0454]pd-l1表达的评定[0455]pd-l1的表达可以如第iii(l)节所述进行评定。[0456]评定egfr和alk畸变[0457]用于检测突变状态egfr和alk的方法在本文的第iii(n)节中进行了描述。[0458]对治疗的应答[0459]在本文所述的任何方法的一些实施例中，受试者对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中，该治疗导致主要病理缓解(mpr)率增加。在一些实施例中，该治疗导致pcr。在一些实施例中，该治疗导致无事件生存期(efs)增加。在一些实施例中，该治疗导致患者报告的结果的改善。在一些实施例中，该治疗导致患者报告的身体机能、角色机能或ghs/qol的改善，如通过eortc-qlq-c30所测量。在一些实施例中，该治疗导致患者报告的咳嗽、呼吸困难和胸痛之类肺癌症状的改善，如通过使用eortc-qlq-lc13所测量。[0460]在一些情况下，治疗导致受试者的mpr率增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，该治疗导致受试者的mpr率增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用化疗(例如，铂类双药化疗(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))))的治疗相比。[0461]在一些情况下，治疗导致受试者的pcr增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，该治疗导致受试者的pcr增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用化疗(例如，铂类双药化疗(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))))的治疗相比。[0462]在一些情况下，治疗延长受试者的os，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，该治疗延长受试者的os，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用化疗(例如，铂类双药化疗(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))))的治疗相比。[0463]在一些情况下，治疗延长受试者的efs，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，该治疗延长受试者的efs，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体而不使用化疗(例如，铂类双药化疗(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)或紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇))))的治疗相比。[0464]在一些实施例中，该治疗将mpr率增加至少1％(例如，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。[0465]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的pcr延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的pcr延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0466]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的efs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长1012个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的efs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0467]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0468]c.与宫颈癌相关的治疗性和诊断性方法和用途[0469]宫颈癌[0470]宫颈癌是第四大最常诊出的癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。全世界每年有超过500,000名妇女被诊断出患有宫颈癌，导致超过300,000人死亡。几乎90％的宫颈癌死亡发生在发展中国家。在美国，每年有13,000例浸润性宫颈癌新病例和大约4000例癌症相关死亡病例。[0471]早期和局部晚期宫颈癌的治疗分别由手术和根治性放化疗组成，并且可以非常有效地引起缓解。然而，如果癌症复发或无法通过初级治疗解决，则预后很差，其中5年生存率为大约15％，与患有新发转移性疾病的患者相当。除少数例外，复发性、持续性或新发转移性疾病的标准护理为基于妇科肿瘤组240试验的化学疗法加贝伐单抗，该试验表明，与单独的化学疗法相比，贝伐单抗联合化学疗法改善了中位os(分别为17与13.3个月)。[0472]目前，在化疗加贝伐单抗治疗期间复发或进展后，不存在全球公认的标准护理。因此，这些患者的治疗选项主要包括各种细胞毒性化疗剂，作为单一药剂或联合使用。然而，鉴于历史上大约10％至15％的低缓解率，考虑到此类药物对患者生活质量的影响和负担，细胞毒性化学疗法是否代表比最佳支持性护理更可接受的标准护理，受到越来越多的关注。[0473]现有疗法的历史低有效率，加上由于宫颈上皮细胞的hpv感染引起的免疫应答，使得宫颈癌为基于免疫疗法的新方法提供了特别有吸引力的机会。[0474]因此，在该领域中对于开发有效的免疫疗法和给药方法来治疗癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)。[0475]用于治疗宫颈癌的方法和用途[0476]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0477]给药方案和施用[0478]本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括，在一方面，向患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))，从而治疗受试者或受试者群体。[0479]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约600mg之间(例如，在约50mg至约600mg之间，例如，在约60mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约550mg之间，例如，在约250mg至约500mg之间，例如，在约300mg至约450mg之间，例如，在约350mg至约400mg之间，例如，约375mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至600mg之间(例如，在50mg至600mg之间，例如，在60mg至600mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在200mg至600mg之间，例如，在200mg至550mg之间，例如，在250mg至500mg之间，例如，在300mg至450mg之间，例如，在350mg至400mg之间，例如，375mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。[0480]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约80mg至约1950mg之间，例如，在约80mg至约1900mg之间，例如，在约80mg至约1800mg之间，例如，在约100mg至约1700mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1400mg之间，例如，在约400mg至约1300mg之间，例如，在约500mg至约1200mg之间，例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约700mg至约1000mg之间，例如，在约740mg至约940mg之间，例如，在约790mg至约890mg之间，例如，在约815mg至约865mg之间，例如，在约830mg至约850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约1900mg之间，例如，在约300mg至约1700mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约300mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约2000mg之间，例如，在约500mg至约2000mg之间，例如，在约600mg至约1900mg之间，例如，在约700mg至约1800mg之间，例如，在约800mg至约1800mg之间，例如，在约900mg至约1800mg之间，例如，在约1000mg至约1800mg之间，例如，在约1100mg至约1800mg之间，例如，在约1200mg至约1800mg之间，例如，在约1300mg至约1800mg之间，例如，在约1400mg至约1800mg之间，例如，在约1500mg至约1800mg之间，例如，在约1580mg至约1780mg之间，例如，在约1630mg至约1730mg之间，例如，在1655mg至约1705mg之间，例如，在约1670mg至约1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周约1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在80mg至2000mg之间(例如，在80mg至1950mg之间，例如，在80mg至1900mg之间，例如，在80mg至1800mg之间，例如，在100mg至1700mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1400mg之间，例如，在400mg至1300mg之间，例如，在500mg至1200mg之间，例如，在600mg至1100mg之间，例如，在700mg至1000mg之间，例如，在740mg至940mg之间，例如，在790mg至890mg之间，例如，在815mg至865mg之间，例如，在830mg至850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至1900mg之间，例如，在300mg至1700mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至2000mg之间，例如，在300mg至2000mg之间，例如，在400mg至2000mg之间，例如，在500mg至2000mg之间，例如，在600mg至1900mg之间，例如，在700mg至1800mg之间，例如，在800mg至1800mg之间，例如，在900mg至1800mg之间，例如，在1000mg至1800mg之间，例如，在1100mg至1800mg之间，例如，在1200mg至1800mg之间，例如，在1300mg至1800mg之间，例如，在1400mg至1800mg之间，例如，在1500mg至1800mg之间，例如，在1580mg至1780mg之间，例如，在1630mg至1730mg之间，例如，在1655mg至1705mg之间，例如，在1670mg至1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0481]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如没在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在10mg/kg至15mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在14mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±1mg/kg，例如，15±0.5mg/kg，例如，15±0.2mg/kg，例如，15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每三周施用的15mg/kg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0482]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周在约20mg至约1000mg之间(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约180mg至约250mg之间，例如，在约180mg至约220mg之间，例如，在约190mg至约210mg之间，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周在20mg至1000mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在180mg至250mg之间，例如，在180mg至220mg之间，例如，在190mg至210mg之间，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的剂量可以减少。[0483]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周在约20mg至约1000mg之间(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约200mg至约280mg之间，例如，在约220mg至约260mg之间，例如，在约230mg至约250mg之间，例如，240mg±5mg，例如，240±2.5mg，例如，240±1.0mg，例如，240±0.5mg，例如，240mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周在约100mg至约1000mg之间(例如，在约200mg至约900mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约700mg之间，例如，在约400mg至约600mg之间，例如，在约400mg至约550mg之间，例如，在约420mg至约540mg之间，例如，在约440mg至约520mg之间，例如，在约460mg至约500mg之间，例如，在约470mg至约490mg之间，例如，480mg±5mg，例如，480±2.5mg，例如，480±1.0mg，例如，480±0.5mg，例如，480mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周在20mg至1000mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在200mg至280mg之间，例如，在220mg至260mg之间，例如，在230mg至250mg之间，例如，240mg±5mg，例如，240±2.5mg，例如，240±1.0mg，例如，240±0.5mg，例如，240mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周在100mg至1000mg之间(例如，在200mg至900mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至700mg之间，例如，在400mg至600mg之间，例如，在400mg至550mg之间，例如，在420mg至540mg之间，例如，在440mg至520mg之间，例如，在460mg至500mg之间，例如，在470mg至490mg之间，例如，480mg±5mg，例如，480±2.5mg，例如，480±1.0mg，例如，480±0.5mg，例如，480mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周480mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的剂量可以减少。[0484]在本发明的任何方法和用途中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的给药周期持续，直至丧失临床益处(例如，确认的疾病进展，耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约28天。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用。类似地，在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。[0485]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)在每个21天周期的第1天以200mg的剂量(即，以每三周200mg的剂量)静脉内施用。[0486]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者在第一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个14天周期的第1天以240mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每两周240mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个28天周期的第1天以480mg的剂量(即，以每四周480mg的剂量)静脉内施用。[0487]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约60±15分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0488]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0489]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期和在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0490]在其他情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后且在施用抗tigit拮抗剂抗体之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第一观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0491]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后，该方法包括观察期。在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在观察期的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约30±10分钟，在该观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在观察期的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约15±10分钟，在该观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0492]在另一方面，本发明提供一种治疗患有ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0493]在另一方面，本发明提供一种治疗患有ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0494]在另一方面，本发明提供一种治疗患有ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)的帕博利珠单抗。[0495]在另一方面，本发明提供一种治疗患有ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0496]在另一方面，本发明提供一种治疗患有ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0497]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0498]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约600mg之间(例如，在约50mg至约600mg之间，例如，在约60mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约550mg之间，例如，在约250mg至约500mg之间，例如，在约300mg至约450mg之间，例如，在约350mg至约400mg之间，例如，约375mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至600mg之间(例如，在50mg至600mg之间，例如，在60mg至600mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在200mg至600mg之间，例如，在200mg至550mg之间，例如，在250mg至500mg之间，例如，在300mg至450mg之间，例如，在350mg至400mg之间，例如，375mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量。在一些情况下，与待作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，待在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。[0499]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约80mg至约1950mg之间，例如，在约80mg至约1900mg之间，例如，在约80mg至约1800mg之间，例如，在约100mg至约1700mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1400mg之间，例如，在约400mg至约1300mg之间，例如，在约500mg至约1200mg之间，例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约700mg至约1000mg之间，例如，在约740mg至约940mg之间，例如，在约790mg至约890mg之间，例如，在约815mg至约865mg之间，例如，在约830mg至约850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约1900mg之间，例如，在约300mg至约1700mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约300mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约2000mg之间，例如，在约500mg至约2000mg之间，例如，在约600mg至约1900mg之间，例如，在约700mg至约1800mg之间，例如，在约800mg至约1800mg之间，例如，在约900mg至约1800mg之间，例如，在约1000mg至约1800mg之间，例如，在约1100mg至约1800mg之间，例如，在约1200mg至约1800mg之间，例如，在约1300mg至约1800mg之间，例如，在约1400mg至约1800mg之间，例如，在约1500mg至约1800mg之间，例如，在约1580mg至约1780mg之间，例如，在约1630mg至约1730mg之间，例如，在1655mg至约1705mg之间，例如，在约1670mg至约1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在80mg至2000mg之间(例如，在80mg至1950mg之间，例如，在80mg至1900mg之间，例如，在80mg至1800mg之间，例如，在100mg至1700mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1400mg之间，例如，在400mg至1300mg之间，例如，在500mg至1200mg之间，例如，在600mg至1100mg之间，例如，在700mg至1000mg之间，例如，在740mg至940mg之间，例如，在790mg至890mg之间，例如，在815mg至865mg之间，例如，在830mg至850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至1900mg之间，例如，在300mg至1700mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至2000mg之间，例如，在300mg至2000mg之间，例如，在400mg至2000mg之间，例如，在500mg至2000mg之间，例如，在600mg至1900mg之间，例如，在700mg至1800mg之间，例如，在800mg至1800mg之间，例如，在900mg至1800mg之间，例如，在1000mg至1800mg之间，例如，在1100mg至1800mg之间，例如，在1200mg至1800mg之间，例如，在1300mg至1800mg之间，例如，在1400mg至1800mg之间，例如，在1500mg至1800mg之间，例如，在1580mg至1780mg之间，例如，在1630mg至1730mg之间，例如，在1655mg至1705mg之间，例如，在1670mg至1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周约1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量。在一些情况下，与待作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，待在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0500]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周在约20mg至约1000mg之间(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约180mg至约250mg之间，例如，在约180mg至约220mg之间，例如，在约190mg至约210mg之间，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周在20mg至1000mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在180mg至250mg之间，例如，在180mg至220mg之间，例如，在190mg至210mg之间，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周约200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周200mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的剂量可以减少。[0501]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周在约20mg至约1000mg之间(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约200mg至约280mg之间，例如，在约220mg至约260mg之间，例如，在约230mg至约250mg之间，例如，240mg±5mg，例如，240±2.5mg，例如，240±1.0mg，例如，240±0.5mg，例如，240mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周约240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周在约100mg至约1000mg之间(例如，在约200mg至约900mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约700mg之间，例如，在约400mg至约600mg之间，例如，在约400mg至约550mg之间，例如，在约420mg至约540mg之间，例如，在约440mg至约520mg之间，例如，在约460mg至约500mg之间，例如，在约470mg至约490mg之间，例如，480mg±5mg，例如，480±2.5mg，例如，480±1.0mg，例如，480±0.5mg，例如，480mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周在20mg至1000mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在200mg至280mg之间，例如，在220mg至260mg之间，例如，在230mg至250mg之间，例如，240mg±5mg，例如，240±2.5mg，例如，240±1.0mg，例如，240±0.5mg，例如，240mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周在100mg至1000mg之间(例如，在200mg至900mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至700mg之间，例如，在400mg至600mg之间，例如，在400mg至550mg之间，例如，在420mg至540mg之间，例如，在440mg至520mg之间，例如，在460mg至500mg之间，例如，在470mg至490mg之间，例如，480mg±5mg，例如，480±2.5mg，例如，480±1.0mg，例如，480±0.5mg，例如，480mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周约480mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周480mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的剂量可以减少。[0502]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每三周待施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如没在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在10mg/kg至15mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在14mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±1mg/kg，例如，15±0.5mg/kg，例如，15±0.2mg/kg，例如，15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每三周待施用的15mg/kg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的剂量可以减少。[0503]抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的给药周期持续，直至丧失临床益处(例如，确认的疾病进展，耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约28天。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。类似地，在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))待在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))待在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))待在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))待在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者待在第一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。在一些实例中，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))待在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))待在每个21天周期的第1天以200mg的剂量(即，以每三周200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))待在每个14天周期的第1天以240mg的剂量(即，以每两周240mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))待在每个28天周期的第1天以480mg的剂量(即，以每四两周480mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者待在每个给药周期的第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者待在第一给药周期的第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个14天周期的第1天以240mg的剂量(即，以每两周240mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)在每个28天周期的第1天以480mg的剂量(即，以每四周480mg的剂量)静脉内施用。[0504]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待通过历经约60±15分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))待通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0505]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))待通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0506]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)待在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期和在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0507]在其他情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))待在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后且在施用抗tigit拮抗剂抗体之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后的第一观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0508]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))待同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))之后，该方法包括观察期。在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在观察期的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约30±10分钟，在该观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在观察期的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和抗tigit拮抗剂抗体后约15±10分钟，在该观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0509]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0510]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)的帕博利珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0511]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0512]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0513]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0514]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)的帕博利珠单抗。[0515]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0516]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)))，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0517]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0518]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))，并且其中该药物配制为用于施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0519]在另一方面，本发明提供一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于施用有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和有效量的抗tigit拮抗剂抗体。[0520]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约600mg之间(例如，在约50mg至约600mg之间，例如，在约60mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约550mg之间，例如，在约250mg至约500mg之间，例如，在约300mg至约450mg之间，例如，在约350mg至约400mg之间，例如，约375mg)(例如，在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg))的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至600mg之间(例如，在50mg至600mg之间，例如，在60mg至600mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在200mg至600mg之间，例如，在200mg至550mg之间，例如，在250mg至500mg之间，例如，在300mg至450mg之间，例如，在350mg至400mg之间，例如，375mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量。在一些情况下，与待作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，待在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。[0521]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约80mg至约1950mg之间，例如，在约80mg至约1900mg之间，例如，在约80mg至约1800mg之间，例如，在约100mg至约1700mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1400mg之间，例如，在约400mg至约1300mg之间，例如，在约500mg至约1200mg之间，例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约700mg至约1000mg之间，例如，在约740mg至约940mg之间，例如，在约790mg至约890mg之间，例如，在约815mg至约865mg之间，例如，在约830mg至约850mg，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg(例如，在80mg至2000mg之间(例如，在80mg至1950mg之间，例如，在80mg至1900mg之间，例如，在80mg至1800mg之间，例如，在100mg至1700mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1400mg之间，例如，在400mg至1300mg之间，例如，在500mg至1200mg之间，例如，在600mg至1100mg之间，例如，在700mg至1000mg之间，例如，在740mg至940mg之间，例如，在790mg至890mg之间，例如，在815mg至865mg之间，例如，在830mg至850mg，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg))的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约1900mg之间，例如，在约300mg至约1700mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至1900mg之间，例如，在300mg至1700mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间)，例如，在约1190mg至约1210mg之间(例如，在1190mg至1210mg之间)，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约300mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约2000mg之间，例如，在约500mg至约2000mg之间，例如，在约600mg至约1900mg之间，例如，在约700mg至约1800mg之间，例如，在约800mg至约1800mg之间，例如，在约900mg至约1800mg之间，例如，在约1000mg至约1800mg之间，例如，在约1100mg至约1800mg之间，例如，在约1200mg至约1800mg之间，例如，在约1300mg至约1800mg之间，例如，在约1400mg至约1800mg之间，例如，在约1500mg至约1800mg之间，例如，在约1580mg至约1780mg之间，例如，在约1630mg至约1730mg之间，例如，在约1655mg至约1705mg之间，例如，在约1670mg至约1690mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至2000mg之间，例如，在300mg至2000mg之间，例如，在400mg至2000mg之间，例如，在500mg至2000mg之间，例如，在600mg至1900mg之间，例如，在700mg至1800mg之间，例如，在800mg至1800mg之间，例如，在900mg至1800mg之间，例如，在1000mg至1800mg之间，例如，在1100mg至1800mg之间，例如，在1200mg至1800mg之间，例如，在1300mg至1800mg之间，例如，在1400mg至1800mg之间，例如，在1500mg至1800mg之间，例如，在1580mg至1780mg之间，例如，在1630mg至1730mg之间，例如，在1655mg至1705mg之间，例如，在1670mg至1690mg之间)，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周约1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量。在一些情况下，与待作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，待在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的剂量可以减少。[0522]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周在约20mg至约1000mg之间(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约180mg至约250mg之间，例如，在约180mg至约220mg之间，例如，在约190mg至约210mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在180mg至250mg之间，例如，在180mg至220mg之间，例如，在190mg至210mg之间)，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周约200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周200mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的剂量可以减少。[0523]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周在约20mg至约1000mg之间(例如，20mg至1000mg)(例如，在约40mg至约900mg之间，例如，在约60mg至约800mg之间，例如，在约80mg至约700mg之间，例如，在约80mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约500mg之间，例如，在约120mg至约400mg之间，例如，在约140mg至约300mg之间，例如，在约160mg至约350mg之间，例如，在约180mg至约300mg之间，例如，在约200mg至约280mg之间，例如，在约220mg至约260mg之间，例如，在约230mg至约250mg之间(例如，在40mg至900mg之间，例如，在60mg至800mg之间，例如，在80mg至700mg之间，例如，在80mg至600mg之间，例如，在100mg至500mg之间，例如，在120mg至400mg之间，例如，在140mg至300mg之间，例如，在160mg至350mg之间，例如，在180mg至300mg之间，例如，在200mg至280mg之间，例如，在220mg至260mg之间，例如，在230mg至250mg之间)，例如，240mg±5mg，例如，240±2.5mg，例如，240±1.0mg，例如，240±0.5mg，例如，240mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周约240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每两周240mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周在约100mg至约1000mg之间(例如，在100mg至1000mg之间)(例如，在约200mg至约900mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约700mg之间，例如，在约400mg至约600mg之间，例如，在约400mg至约550mg之间，例如，在约420mg至约540mg之间，例如，在约440mg至约520mg之间，例如，在约460mg至约500mg之间，例如，在约470mg至约490mg之间(例如，在200mg至900mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至700mg之间，例如，在400mg至600mg之间，例如，在400mg至550mg之间，例如，在420mg至540mg之间，例如，在440mg至520mg之间，例如，在460mg至500mg之间，例如，在470mg至490mg之间)，例如，480mg±5mg，例如，480±2.5mg，例如，480±1.0mg，例如，480±0.5mg，例如，480mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周约480mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的有效量为每四周480mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的剂量可以减少。[0524]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每三周待施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的剂量可以减少。[0525]在本发明的任何用途中，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物的给药周期持续，直至丧失临床益处(例如，确认的疾病进展，耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。类似地，在一些情况下，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的药物待在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的药物待在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。例如，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的药物待在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗))的药物待在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))两者的药物待在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约200mg的剂量(即，以每三周约200mg的剂量)静脉内施用。例如，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)的药物待在每个14天周期的第1天以约240mg的剂量(即，以每两周约240mg的剂量)静脉内施用。例如，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗)的药物待在每个28天周期的第1天以约480mg的剂量(即，以每四周约480mg的剂量)静脉内施用。[0526]在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物通过历经约60±15分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物待通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0527]在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物待通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。[0528]在一些情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物待在包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物之后和施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用抗pd-l1拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物之后的第一观察期和在施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物之后的第二观察期。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物和包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物和包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0529]在其他情况下，包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物待在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物之后和施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，该方法包括在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物后的第二观察期。在一些情况下，该方法包括在施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物之后的第一观察期和在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物之后的第二观察期。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各为约60分钟的情况下，该方法可包括分别在施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物和包含抗tigit拮抗剂抗体的药物后约30±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各为约30分钟的情况下，该方法可包括分别在施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物和包含抗tigit拮抗剂抗体的药物后约15±10分钟，在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0530]在其他情况下，包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的药物和包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的药物待同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用包含抗tigit拮抗剂抗体的药物和包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物之后，该方法包括观察期。在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在观察期的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物和包含抗tigit拮抗剂抗体的药物后约30±10分钟，在观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在观察期的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括施用包含抗pd-l1拮抗剂抗体的药物和包含抗tigit拮抗剂抗体的药物后约15±10分钟，在观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0531]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文提供的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药品配制为用于施用以下项：每三周在约30mg之约1200mg之间(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0532]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文提供的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药品配制为用于施用以下项：每三周在约30mg之约1200mg之间(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0533]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文提供的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药品配制为用于施用以下项：每三周在约30mg之约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))。[0534]在另一方面，本发明提供一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和每三周在约30mg至约1200mg(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体。[0535]在另一方面，本发明提供一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和每三周在约30mg至约1200mg(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体。[0536]在另一方面，本发明提供一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))和每三周在约30mg至约1200mg(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体。[0537]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约2000mg(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗pd-l1拮抗剂抗体。[0538]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0539]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和帕博利珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)的帕博利珠单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0540]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0541]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体和纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0542]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且阿特珠单抗待以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0543]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和帕博利珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且帕博利珠单抗待以每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0544]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和纳武单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且纳武单抗待以每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和纳武单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且纳武单抗待以每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0545]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且阿特珠单抗待以每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0546]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用抗tigit拮抗剂抗体且阿特珠单抗待以每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0547]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0548]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0549]在另一方面，本发明提供帕博利珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)施用帕博利珠单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0550]在另一方面，本发明提供纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)施用纳武单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0551]在另一方面，本发明提供纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)施用纳武单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0552]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，其中该药物配制为用于以每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0553]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0554]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0555]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0556]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)的帕博利珠单抗。[0557]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0558]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗和纳武单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)的纳武单抗。[0559]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且阿特珠单抗待以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0560]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且阿特珠单抗待以每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0561]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且阿特珠单抗待以每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0562]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和帕博利珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且帕博利珠单抗待以每三周200mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0563]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和帕博利珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且纳武单抗待以每两周240mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0564]在另一方面，本发明提供替瑞利尤单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和帕博利珠单抗，其中该药物配制为用于以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用替瑞利尤单抗，且纳武单抗待以每四周480mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0565]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗，其中该药物配制为用于以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗，且替瑞利尤单抗待以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0566]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗，其中该药物配制为用于以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗，且替瑞利尤单抗待以每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0567]在另一方面，本发明提供阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗，其中该药物配制为用于以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用阿特珠单抗，且替瑞利尤单抗待以每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)施用。[0568]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))或其药物可以与一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗、和/或抗激素剂，例如上文所述的那些)协同单独或一起)施用。[0569]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))或其药物用于治疗患有宫颈癌的受试者或受试者群体。在一些情况下，宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌。在一些情况下，宫颈癌为转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。癌症可处于早期或晚期。[0570]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过免疫组化(ihc)测定法确定。在一些情况下，使用适用于染色的抗pd-l1抗体检测pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，肿瘤样品为福尔马林固定石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品。[0571]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。[0572]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，宫颈癌为鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌。在一些情况下，宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性的。在一些情况下，宫颈癌为转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受先前疗法。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受至少一种先前疗法线。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受两种先前疗法线。在一些情况下，受试者或受试者群体已接受至少一种但不超过两种先前全身性疗法和/或不存在针对其的可接受的标准护理。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受超过两种先前疗法线。在一些情况下，先前疗法为化学疗法、手术和/或放射疗法。在一些情况下，先前疗法为免疫疗法。[0573]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))导致临床应答。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。在一些情况下，参考orr为至少约14.6％至约26％。在一些情况下，参考orr为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的pfs与参考pfs时间相比增加。在一些情况下，其中参考pfs时间为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加。在一些情况下，其中参考dor时间为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间。在一些情况下，临床应答为os增加。[0574]与宫颈癌相关的诊断性方法和用途[0575]本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，其中疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0576]此外，本文提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的治疗的患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法，其中鉴定由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0577]此外，本文提供用于评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对疗法的应答性的方法，其中进一步地，疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0578]此外，本文提供用于为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体优化疗法的方法，其中进一步地，疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0579]用于本文所述方法的生物标志物可包括但不限于，组织(例如，肿瘤组织)上或血液(例如，全血)中的pd-l1和/或tigit表达；来自组织(例如，肿瘤组织)和/或来自血液中的循环肿瘤dna的种系和体细胞突变(包括但不限于，突变负荷、msi和mmr缺陷)，通过wgs和/或ngs、与肿瘤免疫生物学有关的对基因(例如cd274)或基因标签(例如teff)的分析进行鉴定；hpv改变；淋巴细胞亚群；t细胞受体库；与t细胞活化有关的细胞因子和源自血浆的细胞因子。在一些情况下，生物标志物为pd-l1。在一些情况下，样品为肿瘤样品(例如，福尔马林固定石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品)。[0580]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在30mg至1200mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在80mg至2000mg之间)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg(例如，600mg)剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg(例如，600mg)剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg(例如，600mg)剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0581]可以基于本领域中已知的任何合适的判据来定性和/或定量地确定生物标志物(例如pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，该判据包括但不限于蛋白质、蛋白质片段、dna、mrna、cdna和/或基因拷贝数。[0582]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，pd-l1的蛋白质表达水平已通过免疫组化(ihc)测定法确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0583]在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有在肿瘤浸润免疫细胞中的可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0584]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、基因表达的系列分析(sage)、技术、原位杂交(ish)或其组合确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0585]在一些情况下，来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量将受试者或受试者群体选择为符合使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的条件，例如，其中可检测的pd-l1表达水平为用于选择个体的生物标志物。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品为肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0586]在一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在另一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0587]在另一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在另一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0588]在另一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在另一方面，本发明提供为患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0589]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0590]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0591]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有癌症idno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0593]在一些情况下，本发明提供用于评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0594]在一些情况下，本发明提供评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供评定患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0595]在一些情况下，本发明提供用于在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0596]在一些情况下，本发明提供用于在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0597]在一些情况下，本发明提供在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于在患有癌症(例如，宫颈癌，例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0598]在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0599]在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0600]在一些情况下，在本文所述的任何诊断性方法或用途中，宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌。癌症可处于早期或晚期。[0601]d.与乳腺癌相关的治疗性方法和用途[0602]乳腺癌[0603]乳腺癌为女性最常见的癌症，据估计，2018年全球新发病例为208万例。乳腺癌约占所有癌症死亡人数的15％(大约626,700例)，且是女性癌症相关死亡的最常见原因，在转移诊断后的五年生存率为大约15％。大多数患者被诊断为患有局限性乳腺癌；然而，大约6％的呈现为具有新发转移性疾病的患者和在10％与40％之间的患有局限性乳腺癌的患者会全身性复发。在乳腺癌的早期阶段(i至iii；早期乳腺癌)，大部分无症状的疾病通常是可手术的，并且可以以治愈为目的进行治疗。[0604]乳腺癌为一种异质性疾病，涵盖约15种不同类型的癌，出于治疗原因，这些癌根据其雌激素受体(er)、孕激素受体(pr)和人表皮生长因子受体2(her2)状态进一步分类。这些亚组对疗法选择、治疗结果、复发率和死亡风险具有重要意义。三阴性乳腺癌(tnbc)的特征为缺乏er、pr和her2的表达。总体而言，大约15％至20％的乳腺癌被归类为tnbc。大规模的综合基因组分析已经表征了tnbc的异质性及其不同的基因表达模式和潜在的基因组变化，但这些见解尚未为目前正在实验室和临床研究中的临床有效靶向疗法的鉴定提供明确的指引。[0605]tnbc更有可能具有侵袭性特征，诸如高增生率。患有转移性tnbc的患者表现出特别差的临床结果，通常进展迅速，并且中位os率为大约16个月。尽管最近在治疗方面有所改善，但tnbc患者的预后仍远未达到最佳状态，事实上，转移诊断后的五年生存率为大约15％。[0606]因此，对tnbc(包括早期tnbc(etnbc))的改善医疗干预存在高度未满足的需求。[0607]用于治疗乳腺癌的方法和用途[0608]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗抗体，诸如阿特珠单抗)和化学疗法(例如，紫杉烷(例如，nab-紫杉醇或紫杉醇))的受试者或受试者群体正在针对乳腺癌(例如，her2 乳腺癌和tnbc)进行治疗。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。在一些情况下，抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。在一些情况下，化学疗法为紫杉烷。在一些情况下，紫杉烷为nab-紫杉醇或紫杉醇。在一些情况下，紫杉烷为nab-紫杉醇。在一些情况下，乳腺癌为tnbc。在一些情况下，tnbc为pd-l1阳性tnbc。在一些情况下，tnbc为不可切除的局部晚期或转移性的。在一些情况下，pd-l1阳性tnbc为不可切除的局部晚期或转移性的。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受针对乳腺癌的先前全身性疗法。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法。[0609]治疗etnbc的方法和用途[0610]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的早期tnbc(etnbc)的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))，从而治疗受试者或受试者群体。[0611]本发明包括涉及以下的方法和用途：向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)。在一些情况下，向有此需要的受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)，与或不与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))合用。在一些情况下，该方法进一步包括一种或多种手术(例如，乳房切除术和/或腋窝淋巴结手术)。在一些情况下，在施用包括抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf的给药方案后进行手术。在一些情况下，手术为乳房切除术和/或腋窝淋巴结手术。在一些情况下，在给药方案的最后一次给药之后的两周与六周之间(例如，2周、3周、4周、5周和6周)进行手术。[0612]在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的etnbc的任何方法和用途可以导致pcr。在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的etnbc的任何方法和用途可导致os或无事件生存期(efs)增加。[0613]给药方案和施用[0614]本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括，在一方面，向患有etnbc的受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括向患有etnbc的受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)，与或不与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))和/或g-csf或gm-csf合用。在一些方面，拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。在一些方面，多柔比星以约60mg/m2的剂量施用。[0615]本文所述的药物组合物可配制为用于如第iii(k)节所述的施用。[0616]化疗剂的给药[0617]各种化疗剂的治疗有效量是本领域已知的并且在本发明中被考虑。在特定情况下，一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺))、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))根据本文第iii(k)节中所述的剂量施用。[0618]癌症表征和选择[0619]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，癌症可以是乳腺癌。在一些情况下，乳腺癌为tnbc。在一些情况下，tnbc为etnbc。在一些情况下，etnbc呈现为t2-4dtnbc。在一些情况下，etnbc呈现为ct2-ct4、cn0-cn3和cm0tnbc。在一些情况下，etnbc为pd-l1阳性的。在一些情况下，etnbc为pd-l1阴性的。在一些情况下，受试者或受试者群体先前不曾针对etnbc进行治疗。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾针对乳腺癌(例如，tnbc，例如，etnbc)进行全身性治疗。[0620]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者或受试者群体患有pd-l1选择的肿瘤(例如，肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)占据的肿瘤区域的比例大于或等于1％，如通过使用sp142抗体的ihc所确定)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤中由表达pd-l1的ic所占据的肿瘤区域比例大于或等于1％。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142、sp263、22c3或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，使用抗pd-l1抗体22c3检测pd-l1表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[0621]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0622]在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品已被确定为pd-l1阳性。在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品已被确定为pd-l1阴性。在一些情况下，大多数来自受试者或受试者群体的肿瘤样品已被确定为pd-l1阴性。在一些情况下，每一个来自受试者或受试者群体的肿瘤样品已被确定为pd-l1阴性。[0623]对治疗的应答[0624]在本文所述的任何方法的一些实施例中，受试者或受试者群体对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中，治疗导致cr或pr。[0625]在一些情况下，治疗导致受试者或受试者群体的无事件生存期增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。例如，在其中未施用化疗剂的实施例中(例如，仅施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)组合)，该治疗可导致受试者或受试者群体的无事件生存期增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用的抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))和/或g-csf或gm-csf组合施用的实施例中，该治疗可导致受试者或受试者群体的无事件生存期增加，例如，(i)与用pd-1轴结合拮抗剂和该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比；(ii)与用抗tigit拮抗剂抗体和该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf而不使用pd-1轴结合拮抗剂相比；和/或(iii)与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体和/或g-csf或gm-csf而不使用该一种或多种化疗剂治疗和/或g-csf或gm-csf相比。[0626]在一些情况下，治疗延长受试者或受试者群体的os，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。例如，在其中未施用化疗剂的实施例中(例如，仅施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)组合)，该治疗可导致受试者或受试者群体的os增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用的抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在其中抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))和/或g-csf或gm-csf组合施用的实施例中，该治疗可导致受试者或受试者群体的os增加，例如，(i)与用pd-1轴结合拮抗剂和该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比；(ii)与用抗tigit拮抗剂抗体和该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf而不使用pd-1轴结合拮抗剂相比；和/或(iii)与用pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体和/或g-csf或gm-csf而不使用该一种或多种化疗剂治疗和/或g-csf或gm-csf相比。[0627]可以根据recistv1.1标准测量受试者或受试者群体的无事件生存期，如eisenhauer等人，eur.j.cancer.2009，45：228-47中所述。在一些实施例中，efs被测量为从治疗开始到首次出现疾病进展的时间段，如recistv1.1标准所确定。在一些实施例中，efs被测量为从治疗开始到死亡时的时间。[0628]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者或受试者群体的efs延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的efs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的efs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0629]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约20个月(例如，在约20个月与约36个月之间(例如，20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月))。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位os为约25.0个月。[0630]在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％(例如，约53％至约100％(例如，约53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％))。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％(例如，约65％至约100％(例如，65％、65.5％、66％、66.5％、67％、67.5％、68％、68.5％、69％、69.5％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、85％、90％、95％或100％))。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％至至少约67.5％(例如，至少约54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％或67.5％)。[0631]e.与头颈癌相关的治疗性方法、诊断和用途[0632]头颈癌[0633]头颈癌为高度发病率和死亡率的一个原因，2018年全球新增病例为890,000例，死亡人数为450,000例。头颈癌为一组异质性癌症，包括始于上呼吸消化道黏膜表面并影响口腔、口咽、喉、下咽和鼻咽的癌症。主要的组织学类型为鳞状细胞癌(scc)，占身体的头颈区所有恶性疾病的90％以上。[0634]尽管早期或局部晚期头颈部鳞状细胞癌(scchn)的诊断和治疗取得了进展，但超过65％的这些患者会发展为复发性或转移性疾病。此外，大约10％的scchn患者在初始诊断时会呈现转移性scchn。对于患有局部复发性疾病的患者，挽救性手术仅对具有可切除的局部复发灶的选定患者具有治愈性，并且再照射通常受到先前放射疗法史以及相关毒性和发病率的限制。因此，对于患有复发性或转移性scchn的患者，全身性疗法是标准护理(soc)疗法，也是姑息治疗的主要手段。对于这些患者，预后较差，在大多数临床试验中的中位生存期为6至15个月，具体取决于患者和疾病相关因素。[0635]因此，对头颈癌，特别是scchn的赶紧医疗干预存在高度未满足的需求。[0636]用于治疗头颈癌的方法和用途[0637]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的scchn(例如，复发性和/或转移性scchn(例如，pd-l1阳性和/或hpv阳性复发性和/或转移性scchn))的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx1106(纳武单抗)、mk-3475(帕博利珠单抗，以前称为派姆单抗)、medi-0680(amp-514)、pdr001(斯巴达珠单抗)、regn2810(西米普利单抗)、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，从而治疗受试者或受试者群体。本文还提供用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。本文还提供用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。[0638]本发明包括涉及以下项的方法和用途：向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，本发明包括涉及以下项的方法和用途：向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)和抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。[0639]在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的scchn的任何方法和用途可以导致cr或pr。在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的scchn的任何方法和用途可导致受试者或受试者群特的客观缓解率(orr)增加。在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的scchn的任何方法和用途可导致受试者或受试者群特的pfs、缓解持续时间(dor)和/或os增加。[0640]在一些情况下，scchn为具有可检测的pd-l1表达水平的scchn。在一些情况下，从受试者或受试者群体获得的肿瘤样品已确定为具有可检测的pd-l1表达水平(例如，可检测的pd-l1蛋白质和/或核酸表达水平(例如，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％))。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，在肿瘤样品中，tic大于或等于5％(例如，pd-l1阳性)、大于或等于5％且小于20％(例如，pd-l1低)或大于或等于20％(例如，pd-l1高)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，在肿瘤样品中，tic大于或等于10％、大于或等于10％且小于50％或大于或等于50％。[0641]在一些情况下，该治疗为一线治疗。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受先前疗法。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[0642]给药方案和施用[0643]本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括，在一方面，向患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))和一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。[0644]本文所述的药物组合物可配制为用于如第iii(k)节所述的施用。[0645]头颈癌的诊断性方法和用途[0646]本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法(例如，一线疗法)的方法，其中疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量。[0647]此外，本文提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx1106(纳武单抗)、mk-3475(帕博利珠单抗，以前称为派姆单抗)、medi-0680(amp-514)、pdr001(斯巴达珠单抗)、regn2810(西米普利单抗)、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗))的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，其中鉴定由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量。[0648]此外，本文提供评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对疗法的应答性的方法，其中进一步地，疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量。[0649]此外，本文提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的优化疗法的方法，其中进一步地，疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量。[0650]用于本文所述方法的生物标志物可包括但不限于，组织(例如，肿瘤组织)上或血液(例如，全血)中的pd-l1表达；来自组织(例如，肿瘤组织)和/或来自血液中的循环肿瘤dna的种系和体细胞突变(包括但不限于，突变负荷、msi和mmr缺陷)，通过wgs和/或ngs、与肿瘤免疫生物学有关的对基因或基因标签的分析进行鉴定；hpv改变；淋巴细胞亚群；t细胞受体库；与t细胞活化有关的细胞因子和源自血浆的细胞因子。在一些情况下，生物标志物为pd-l1。在一些情况下，从受试者或受试者群体获得的肿瘤样品已确定为具有可检测的pd-l1表达水平(例如，可检测的pd-l1蛋白质和/或核酸表达水平(例如，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％))。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，在肿瘤样品中，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％(例如，pd-l1阳性)、大于或等于5％且小于20％(例如，pd-l1低)或大于或等于20％(例如，pd-l1高)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，在肿瘤样品中，tic大于或等于10％、大于或等于10％且小于50％或大于或等于50％。在一些情况下，样品为肿瘤样品(例如，福尔马林固定石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品)。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。[0651]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，30mg至1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，80mg至2000mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约600mg(例如，600mg)剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每两周约840mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约600mg(例如，600mg)剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，该方法包括确定来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量，以及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约600mg(例如，600mg)剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每四周约1680mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0652]可以基于本领域中已知的任何合适的判据来定性和/或定量地确定生物标志物(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量，该判据包括但不限于蛋白质、蛋白质片段、dna、mrna、cdna和/或基因拷贝数。[0653]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，pd-l1的蛋白质表达水平已通过ihc测定法确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0654]在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有在肿瘤浸润免疫细胞中的可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0655]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者或受试者群体的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、基因表达的系列分析(sage)、技术、原位杂交(ish)或其组合确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0656]在一些情况下，来自受试者或受试者群体的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中(例如，pd-l1(例如，如通过pd-l1蛋白质和/或核酸表达所确定)或hpv状态(例如，如通过p16ihc、ish或pcr所确定))的存在和/或表达水平/量将受试者或受试者群体选择为符合使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的条件，例如，其中可检测的pd-l1表达水平为用于选择个体的生物标志物。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品为肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0657]在一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在另一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0658]在另一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在另一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0659]在另一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在另一方面，本发明提供为患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤样品中的pd-l1表达，以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0660]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0661]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0662]在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于鉴定可能受益于包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0663]在一些情况下，本发明提供用于评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0664]在一些情况下，本发明提供用于评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0665]在一些情况下，本发明提供评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供评定患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体对包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的应答性的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0666]在一些情况下，本发明提供用于在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0667]在一些情况下，本发明提供用于在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供用于在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0668]在一些情况下，本发明提供在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每四周1680mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每两周840mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，本发明提供在患有scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)的受试者或受试者群体中优化包括抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))的疗法的方法，该方法通过以下步骤进行：从受试者或受试者群体获得肿瘤样品(例如，活检)，使用适用于染色的抗pd-l1通过ihc测定法检测肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，并将受试者或受试者群体鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗。在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0669]在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0670]在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者或受试者群体施用该疗法。在一些情况下，该疗法可进一步包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，一种或多种选自tigit、pd-l1、pd-1、ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista的免疫共抑制受体)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr的免疫共刺激受体)的药剂，诸如ox-40激动剂，例如，ox-40激动剂抗体)、化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)，或与其协同(单独或一起)施用。[0671]在一些情况下，在本文所述的任何诊断性方法或用途中，scchn为复发性和/或转移性scchn。癌症可处于早期或晚期。在一些情况下，该疗法为一线疗法。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受先前疗法。在一些情况下，先前疗法为针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[0672]癌症表征和选择[0673]在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，癌症可以是scchn(例如，复发性和/或转移性scchn)。在一些情况下，scchn为复发性和/或转移性scchn。在一些情况下，scchn为pd-l1阳性的。在一些情况下，scchn为hpv阳性的。在一些情况下，scchn为hpv阴性的。在一些情况下，scchn为pd-l1阳性且hpv阳性的。在一些情况下，scchn为pd-l1阳性且hpv阴性的。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受先前疗法。在一些情况下，先前疗法为针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[0674]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者或受试者群体患有pd-l1选择的肿瘤(例如，具有可检测的pd-l1表达水平(例如，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平(例如，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％)的肿瘤)。在一些情况下，从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品(例如，肿瘤组织样品))具有可检测的pd-l1的蛋白质表达水平(例如，tic大于或等于5％)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤具有可检测的pd-l1表达水平(例如，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平(例如，tic大于或等于5％))。在一些情况下，可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平(例如，tic大于或等于5％)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于约5％(例如，5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或更多)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于5％且小于20％(例如，5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％)。在一些情况下，将tic大于或等于5％且小于20％定义为pd-l1低。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于20％(例如，20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％)。在一些情况下，将tic大于或等于20％定义为pd-l1高。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于约10％(例如，10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或更多)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于10％且小于50％(例如，10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、46％、47％、48％、49％、49.5％、49.9％或49.99％)。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，tic大于或等于50％(例如，50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、95％、99％或99.99％)。[0675]在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263、sp142、22c3或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于5％。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于5％且小于20％。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于20％。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于10％。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于10％且小于50％。在一些情况下，已确定tic(例如，使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法)大于或等于50％。[0676]在一些情况下，在用于本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，从受试者或受试者群体获得的样品(例如，肿瘤样品)具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0677]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者或受试者群体患有具有可检测的hpv的肿瘤。在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者或受试者群体患有没有可检测的hpv的肿瘤。在一些情况下，直接或间接检测hpv。在一些情况下，通过蛋白质表达水平(例如，p16或hpv病毒蛋白)检测hpv。在一些情况下，通过核酸表达水平检测hpv。在一些情况下，通过p16ihc、原位杂交或pcr确定hpv状态。在一些情况下，hpv为hpv16。在一些情况下，hpv为hpv18。[0678]对治疗的应答[0679]在本文所述的任何方法的一些实施例中，受试者或受试者群体对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中，治疗导致cr或pr。在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的scchn的任何方法和用途可导致受试者或受试者群特的客观缓解率(orr)增加。在一些情况下，用于治疗受试者或受试者群体的scchn的任何方法和用途可导致受试者或受试者群特的pfs、缓解持续时间(dor)和/或os增加。[0680]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))导致临床应答。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的orr与参考orr相比增加。在一些情况下，参考orr为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。在一些情况下，参考orr为至少约19％(例如，在约19％与约80％之间，例如，在约19％与约60％之间(例如，20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％))。在一些情况下，参考orr为至少约36％(例如，在约36％与约80％之间，例如，在约36％与约60％之间(例如，36％、37％、38％、39％、40％、45％、50％、55％或60％))。在一些情况下，参考orr为至少约19％至约36％。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的pfs与参考pfs时间相比增加。在一些情况下，其中参考pfs时间为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间。在一些情况下，临床应答为受试者或受试者群体的dor与参考dor时间相比增加。在一些情况下，其中参考dor时间为已接受包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))而不包括抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间。在一些情况下，参考dor时间为至少约4个月(例如，在约4个月与约42个月之间(例如，在约6个月与约30个月之间(例如，6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月或30个月)))。在一些情况下，参考dor时间为至少约6.7个月(例如，至少约6.7个月、6.8个月、6.9个月、7.0个月、8.0个月、9.0个月、10.0个月、11.0个月或12.0个月)。在一些情况下，参考dor时间至少为约6.7个月至约23.4个月。在一些情况下，参考dor时间为至少约23.4个月(例如，至少约23.4个月、23.5个月、23.6个月、23.7个月、23.8个月、23.9个月、24个月、25个月、26个月、28个月、30个月或32个月)。在一些情况下，临床应答为os曾加。[0681]在一些情况下，该治疗导致orr大于15％的(例如，15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％或更多)。在一些情况下，该治疗导致的orr大于参考orr。在一些情况下，参考orr为19％。在一些情况下，参考orr为24.4％。在一些情况下，参考orr为28.8％。在一些情况下，参考orr为35％。[0682]在一些情况下，治疗导致受试者或受试者群体的pfs、dor或os增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。[0683]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者或受试者群体的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗导致os与参考os时间相比增加。在一些情况下，参考os时间为至少约8个月(例如，8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月或18个月)。在一些情况下，参考os时间为至少约14.9个月(例如，15个月、16个月、17个月、18个月、19个月或20个月)。在一些情况下，参考os时间至少为约11.6个月至约14.9个月。[0684]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的pfs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0685]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者或受试者群体的dor延长至少约2.4个月(例如，延长2.4至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的dor延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者或受试者群体的dor延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0686]在一些情况下，该治疗导致患者报告的身体机能的到确认恶化的时间(ttcd)改善，如通过患者报告的结果测量项目库v2.0-身体机能-简表10b所测量。在一些情况下，该治疗导致身体机能劳和/或疼痛相对于基线改善，通过项目库v2.0-身体机能-简表10b、项目库v1.0-疲劳-简表4a、项目库v1.0-疼痛干扰简表4a和数字分级量表v1.0-疼痛强度1a评定。[0687]f.与肝癌相关的治疗性方法和用途[0688]肝癌[0689]肝癌为全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大常见原因，每年有854,000例新病例和810,000例死亡。诊断后，大多数患有原发性肝癌的患者呈现晚期疾病，这是不推荐使用治愈性疗法治疗的阶段。世界卫生组织估计，2030年将有超过100万人死于肝癌，这凸显了一个重大的全球公共卫生问题。[0690]肝细胞癌(hcc)为最常见的原发性肝癌形式，占所有原发性肝恶性肿瘤的大约90％。hcc是一种致死率最高的疾病，死亡率与发病率之比为0.98，是所有实体瘤中最高的。由于症状出现较晚，多达80％的首次呈现hcc的患者患有晚期不可切除的或转移性疾病。在美国，患有hcc的患者的5年os率为17％，且如果存在远处转移，则大幅下降至仅3％。[0691]因此，在该领域中对于开发用于治疗肝癌例如hcc，例如，局部晚期hcc、转移性hcc或不可切除的hcc的有效免疫疗法的需求未得到满足。[0692]用于治疗肝癌的方法和用途[0693]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)或延缓其进展的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)，其中受试者或受试者群体以先前不曾接受针对肝癌(例如，hcc)的全身性治疗。本文还提供用于治疗受试者或受试者群体肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)或延缓其进展的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。在其他实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0694]本文还提供增强患有肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的免疫功能的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0695]例如，本文提供用于治疗受试者或受试者群体肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)或延缓其进展的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0696]本文还提供包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的药物组合物，其用于治疗受试者或受试者群体的肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)，其中该治疗包括治疗方案，该治疗方案包括将pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)组合施用。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0697]本文还提供包含pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的药物组合物，其用于治疗受试者或受试者群体的肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)，其中该治疗包括治疗方案，该治疗方案包括将pd-1轴结合拮抗剂与vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)组合施用。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0698]在另一实例中，本文提供包含vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的药物组合物，其用于治疗受试者或受试者群体的肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)，其中该治疗包括治疗方案，该治疗方案包括将vegf拮抗剂与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)组合施用。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0699]在另一实例中，本文提供包含抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)的药物组合物，其用于治疗受试者或受试者群体的肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)，其中该治疗包括治疗方案，该治疗方案包括将抗tigit拮抗剂抗体与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))组合施用。在一些实施例中，治疗方案包括一个或多个给药周期的有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体的(例如，替瑞利尤单抗)。[0700]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，肝癌可能处于早期或晚期。在一些实施例中，肝癌为hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)。在一些情况下，肝癌为局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc。在一些实施例中，肝癌为高危肝癌(例如，高危局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)。在一些实施例中，高危肝癌包括以下特征中的一项或多项：vp4pvtt、胆管侵犯和/或≥50％的肝脏的肿瘤占有率。[0701]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，该治疗导致治疗后受试者或受试者群体中的缓解。例如，在一些实施例中，例如，与参考治疗相比，该治疗增加受试者或受试者群体具有客观缓解的可能性，延长受试者或受试者群体的pfs，延长受试者或受试者群体的os，延长受试者或受试者群体的到放射学进展的时间(ttrp)，延长受试者或受试者群体的缓解持续时间(dor)，和/或降低死亡风险。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.6个月(例如，在5.6个月与14个月之间(例如，5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月或14个月))。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约6.83个月(例如，6.9个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月或14个月)。在一些实施例中，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.6个月至至少约6.83个月(例如，至少约5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8或6.83个月)。在一些实施例中，参考治疗包括当前的标准护理。在一些实施例中，参考治疗包括pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，贝伐单抗)，而不使用抗tigit拮抗剂抗体。在一些实施例中，参考治疗包括pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂。在一些实施例中，参考治疗包括pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体，而不使用vegf拮抗剂。在一些实施例中，参考治疗包括vegf拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体，而不使用pd-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中，参考治疗包括pd-1轴结合拮抗剂，而不使用vegf拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体。在一些实施例中，参考治疗包括vegf拮抗剂，而不使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中，参考治疗包括抗tigit拮抗剂抗体，而不使用vegf拮抗剂和pd-1轴结合拮抗剂。[0702]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，与任何合适的标准护理癌症疗法相比，该治疗的应答可得以改善。在一些实施例中，标准护理癌症疗法为标准护理肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)疗法。在一些实施例中，标准护理肝癌(例如，hcc)疗法包括酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施例中，酪氨酸激酶抑制剂为多激酶抑制剂。在一些实施例中，多激酶抑制剂为索拉非尼或乐伐替尼。在一些实施例中，多激酶抑制剂为索拉非尼。[0703]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))或其药物可以施用，用于制造药物，或配制为用于与一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/放疗、和/或抗激素剂，例如，上文所述的那些)协同(单独或一起)施用。[0704]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，受试者或受试者群体先前未针对肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)进行治疗。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受先前疗法。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受至少一种先前疗法线。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受两种先前疗法线。在一些情况下，受试者或受试者群体已接受至少一种但不超过两种先前全身性疗法和/或不存在针对其的可接受的标准护理。在一些情况下，受试者或受试者群体不曾接受超过两种先前疗法线。在一些情况下，先前疗法为化学疗法、手术和/或放射疗法。在一些情况下，先前疗法为免疫疗法。在一些实施例中，受试者或受试者群体先前未针对肝癌(例如，hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc))进行治疗。在一些实施例中，受试者或受试者群体先前未针对hcc进行治疗。在一些实施例中，受试者或受试者群体先前未针对局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc进行治疗。[0705]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受针对肝癌(例如，hcc，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的先前全身性疗法。在一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受针对肝癌(例如，hcc)的先前全身性疗法。[0706]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，受试者或受试者群体不曾接受用pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体的先前治疗。[0707]在本文所述的任何方法、用途或供使用的药物组合物的一些实施例中，受试者或受试者群体可具有任何合适的child-pugh肝功能。例如，在一些实施例中，受试者或受试者群体具有child-pugha级肝功能。[0708]任何合适的pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体可用于本文所述的方法、用途或供使用的药物组合物中。例如，本领域已知的或本文所述任何pd-1轴结合拮抗剂、vegf拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体可用于本文所述的方法、用途或供使用的药物组合物中。在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1抗体或抗pd-1抗体。在一些实施例中，抗pd-l1抗体为阿特珠单抗。在一些实施例中，vegf拮抗剂为抗vegf抗体。在一些实施例中，抗vegf抗体为贝伐单抗。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[0709]示例性方法[0710]在一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，受试者或受试者群体先前未针对hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)进行治疗。[0711]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和每三周15mg/kg的剂量的贝伐单抗，其中抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0712]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0713]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗、每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和每三周15mg/kg的剂量的贝伐单抗。[0714]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每两周420mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0715]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每两周420mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗、每两周840mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和每两周5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量的贝伐单抗。[0716]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每四周840mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗和每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗。[0717]在另一方面，本发明提供一种治疗患有hcc(例如，局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法通过向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项进行：每四周840mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗、每四周1680mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和每两周5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量的贝伐单抗。[0718]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，其用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体和有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0719]在另一方面，本发明提供一种抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、一种pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和一种vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，其用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和有效量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。[0720]示例性药物及其用途[0721]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0722]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每三周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在80mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每三周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。[0723]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每两周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周在约80mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每两周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周在80mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0724]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每两周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每两周在约80mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每两周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每两周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每两周在80mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每两周在0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。[0725]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每四周在约600mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周在约1200mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每四周在600mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周在1200mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0726]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造或制备药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，并且其中该药物配制为用于施用以下项：每四周在约600mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每四周在约1200mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每两周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。在一些方面，该药物配制为用于施用以下项：每四周在600mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每四周在1200mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和每两周在0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。[0727]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每三周在约80mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。在一些方面，该药物配制为用于以每三周在80mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，且抗tigit拮抗剂抗体待以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。[0728]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每三周在约80mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每三周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。在一些方面，该药物配制为用于以每三周在80mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每三周在0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。[0729]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每两周在约80mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))且抗tigit拮抗剂抗体待以每两周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。在一些方面，该药物配制为用于以每两周在80mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，且抗tigit拮抗剂抗体待以每两周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。[0730]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每两周在约80mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每两周在约30mg至约600mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每两周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。在一些方面，该药物配制为用于以每两周在80mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每两周在30mg至600mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每两周在0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。[0731]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每四周在约1200mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))且抗tigit拮抗剂抗体待以每四周在约600mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。在一些方面，该药物配制为用于以每四周在1200mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，且抗tigit拮抗剂抗体待以每四周在约600mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用。[0732]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物和抗tigit拮抗剂抗体，并且其中该药物配制为用于以每四周在约1200mg至约2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每四周在约600mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每两周在约0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。在一些方面，该药物配制为用于以每四周在1200mg至2000mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体待以每四周在600mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)施用，且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))以每两周在0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量施用。[0733]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0734]在另一方面，本发明提供抗tigit拮抗剂抗体、阿特珠单抗和贝伐单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的该药物，其中该药物配制为用于施用以下项：每三周600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和每三周15mg/kg的剂量的贝伐单抗，并且其中抗tigit拮抗剂抗体包含：vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有no：19的氨基酸序列，如下文进一步详细描述。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其具有seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其具有seqidno：19的氨基酸序列。[0739]给药方案和施用[0740]本文所述的本发明的治疗性方法和用途包括，在一方面，向患有肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)，包括局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc)的受试者或受试者群体施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)。[0741]本文所述的药物组合物可配制为用于如以下和第iii(k)节所述的施用。[0742]有效剂量[0743]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的联合治疗)中以如第iii(k)节所述的剂量施用，并且与作为单一疗法施用的标准剂量的抗tigit拮抗剂抗体相比，该剂量可以减少。第iii(k)节描述了抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂的给药。[0744]给药周期[0745]在本发明的任何方法和用途中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和/或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的给药周期持续，直至丧失临床益处(例如，确认的疾病进展，耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约28天。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个21天周期的第1天以约15mg/kg的剂量(即，以每三周约15mg/kg的剂量)静脉内施用。在一些实例中，例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个给药周期的第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个给药周期的第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个21天周期的第1天以15mg/kg的剂量(即，以每三周15mg/kg的剂量)静脉内施用。[0746]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。[0747]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个21天给药周期的第1天以约15mg/kg的剂量(即，以每三周约15mg/kg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个21天给药周期的第1天以15mg/kg的剂量(即，以每三周15mg/kg的剂量)静脉内施用。[0748]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个14天周期的第1天以约420mg的剂量(即，以每两周约420mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个14天周期的第1天以约840mg的剂量(即，以每两周约840mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个14天给药周期的第1天以约5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量(即，以每两周约5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量)静脉内施用。在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个14天周期的第1天以420mg的剂量(即，以每两周420mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个14天周期的第1天以840mg的剂量(即，以每两周840mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个14天给药周期的第1天以5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量(即，以每两周5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量)静脉内施用。[0749]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天以约840mg的剂量(即，以每四周约840mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个28天周期的第1天以约1680mg的剂量(即，以每四周约1680mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个28天给药周期的第1天和第15天以约5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量(即，以每两周约5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量)静脉内施用。在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天以840mg的剂量(即，以每四周840mg的剂量)静脉内施用，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个28天周期的第1天以1680mg的剂量(即，以每四周1680mg的剂量)静脉内施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在每个28天给药周期的第1天和第15天以5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量(即，以每两周5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的剂量)静脉内施用。[0750]施用次序和观察期[0751]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))在vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和/或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后且在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，例如，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在其他情况下，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))拮抗剂之后向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))之后向受试者或受试者群体施用。[0752]在一些情况下，该方法进一步包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第二观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第三观察期。[0753]在一些情况下，该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第一观察期和在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第二观察期两者。在一些情况下，该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第一观察期、在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第二观察期、和在施用tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂之后的第三观察期。在一些情况下，第一、第二和/或第三观察期各自的长度在约30分钟至约120分钟之间(例如，长度在约30分钟与60分钟之间，长度在60与90分钟之间，和/或长度在90与120分钟之间)。在第一、第二和第三观察期各自的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))后约30±10分钟，在第一、第二或第三观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一、第二和第三观察期各自的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))后约15±10分钟，在第一、第二或第三观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0754]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之前向受试者或受试者群体施用。[0755]在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在其他情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体后，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后向受试者或受试者群体施用。[0756]在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后的第二观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后的第三观察期。[0757]在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期和在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗)之后的第二观察期两者。在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期、在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后的第二观察期、和在施用tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂之后的第三观察期。在一些情况下，第一、第二和第三观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一、第二和第三观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))后约30±10分钟，在第一、第二和第三观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一、第二和第三观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))后约15±10分钟，在第一、第二和第三观察期内记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0758]在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后且在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，例如，在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之前向受试者或受试者群体施用。在其他情况下，例如，在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))之后向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，首先向受试者或受试者群体施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后向受试者或受试者群体施用，并且抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后向受试者或受试者群体施用。[0759]在一些情况下，该方法进一步包括在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第二观察期。在一些情况下，该方法进一步包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第三观察期。[0760]在一些情况下，该方法包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后的第一观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第二观察期两者。在一些情况下，该方法包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后的第一观察期、在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第二观察期、和在施用tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂之后的第三观察期。在一些情况下，第一、第二和第三观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一、第二和第三观察期各自的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))后约30±10分钟，在第一、第二或第三观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一、第二和第三观察期各自的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))后约15±10分钟，在第一、第二或第三观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0761]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之前，该方法包括观察期。[0762]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之前，该方法包括观察期。[0763]在其他情况下，vegf拮抗剂例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))同时向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用vegf拮抗剂例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后，该方法包括观察期。[0764]在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在观察期为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用后约30±10分钟，记录受试者或受试者群体的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在观察期为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用后约15±10分钟，记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0765]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在同时施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后施用。[0766]在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在同时施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后施用。[0767]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在同时施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))和vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))之后施用。[0768]在一些情况下，例如，在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后，该方法包括第二观察期。在一些情况下，例如，在施用vegf拮抗剂例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后，该方法包括第二观察期。在一些情况下，第二观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第二观察期为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用后约30±10分钟，记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第二观察期为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用后约15±10分钟，记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0769]g.与尿路上皮癌相关的治疗性方法和用途[0770]尿路上皮癌[0771]尿路上皮癌(uc)为全球最常见的泌尿系统癌症。大多数病例起源于膀胱。uc可被诊断为非肌肉浸润性、肌肉浸润性或转移性疾病，其中三分之一的新病例被诊断为肌肉浸润性疾病(根据肿瘤、淋巴结和转移(tnm)分类，ct2-t4anxm0)。肌层浸润性uc(miuc)统指肌层浸润性膀胱癌(mibc)和肌层浸润性泌尿道尿路上皮癌(utuc)。2018年，全球估计有549,393例膀胱癌新病例和199,922例死亡。在欧洲，估计有197,110例膀胱癌新病例和64,970例死亡，包括欧盟28个成员国中的164,450例新病例和52,930例死亡。在美国，预计2020年将有81,400例膀胱癌新病例和17,980例死亡。在美国被诊断为uc的患者的中位年龄为73岁，是所有肿瘤类型中诊断时年龄最高的。[0772]尤其迫切需要治疗mibc的治疗方法。mibc占新发尿路上皮癌病例的大约30％。mibc的5年生存率为25-50％(欧洲泌尿外科协会eau指南2013)，在过去30年中几乎没有改善，因为该疾病领域缺乏有效的新疗法(监测、流行病学和最终结果(seer)计划。癌症统计事实：膀胱癌，2020年)。因此，对改善的医疗干预存在高度未满足的需求。[0773]用于治疗尿路上皮癌的方法和用途[0774]本文提供用于治疗受试者或受试者群体的肺癌uc(例如，膀胱癌(例如，mibc))的方法和用途，包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，诸如帕博利珠单抗)。受试者优选为人。在一些实施例中，受试者或受试者群体先前未用癌症免疫疗法治疗。[0775]本发明包括涉及以下的方法和用途：每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。[0776]本发明包括用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法和用途，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或群体的受试者不符合用铂类化疗剂(例如，顺铂)治疗的条件。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或群体的受试者不符合用铂类化疗剂(例如，顺铂)治疗的条件。[0777]本发明包括用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法和用途，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或群体具有＜60ml/min的肌酐清除率、大于或等于2级的听力丧失和/或大于或等于2级的神经病。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或群体具有＜60ml/min的肌酐清除率、大于或等于2级的听力丧失和/或大于或等于2级的神经病。[0778]本发明包括用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法和用途，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗是围手术期治疗。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗是围手术期治疗。[0779]本发明包括用于治疗患有可手术的mibc的受试者或受试者群体的方法和用途，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。[0780]pd-1轴结合拮抗剂抗tigit拮抗剂抗体可以本领域已知的任何合适方式施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体可以依次(在不同的日子)或同期(在同一天或在同一治疗周期内)施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体可以在同一天施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之后施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体同时施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂可以在同一天施用的抗tigit拮抗剂抗体之前施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂可以在同一天施用的抗tigit拮抗剂抗体之后施用。在其他情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在同一时间施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在分开的组合物中。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体在相同的组合物中。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂通过与在同一天向患者施用的任何其他治疗剂分开的静脉内管线施用。pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体可通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。在一些情况下，通过静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、植入、吸入、鞘内、心室内或鼻内施用pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些情况下，在施用pd-1轴结合拮抗剂后存在第一观察期。在一些情况下，在施用pd-1轴结合拮抗剂后存在第二观察期。在一些情况下，在施用抗tigit拮抗剂抗体后存在第一观察期。在一些情况下，在施用抗tigit拮抗剂抗体后存在第二观察期。在一些情况下，观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂静脉内或皮下施用。在一些情况下，静脉输液历经30±10分钟和/或历经60±15分钟。在一个实例中，阿特珠单抗可以历经60分钟静脉内施用；如果可以耐受第一次输液，则所有后续输液可历经30分钟递送。在一些实例中，pd-1轴结合拮抗剂不作为静脉推注或快速注射施用。在一个实例中，替瑞利尤单抗可以历经60分钟静脉内施用；如果可以耐受第一次输液，则所有后续输液可历经30分钟递送。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体不作为静脉推注或快速注射施用。[0781]在一些情况下，第一给药周期在手术前启动。在一些情况下，一个或多个给药周期在手术前完成。在一些情况下，至少1、2或3个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或更多个给药周期)在手术前完成。在一些情况下，一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多给药周期)在手术后启动。在一些情况下，1至17个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个给药周期)在手术后完成。在一些情况下，至少一个给药周期在手术后约4至6周之间(例如，约4周、约5周或约6周)启动。在一些情况下，该治疗包括手术。在一些情况下，手术是膀胱切除术和/或淋巴结清扫术。[0782]在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致pcr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致无复发生存期(rfs)，例如，界标rfs(例如，在12、18或24个月的界标rfs)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致无事件生存期(efs)，例如，界标efs(例如，在12、18或24个月的界标efs)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致os，例如，界标os(例如，在12、18或24个月的界标os)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致病理降级率增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者或受试者群体的pcr增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的efs(例如，界标efs)，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的rfs(例如，界标rfs)，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的os(例如，界标os)，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0783]本发明包括涉及以下的方法和用途：每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，并且每两周(例如，在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，在每个28天给药周期的第1天)施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致cr或pr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者或受试者群体的pcr与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致efs和/或rfs增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者或受试者群体的os。[0784]本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如帕博利珠单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致pcr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)导致受试者或受试者群体的efs和/或rfs增加，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)延长受试者或受试者群体的os，例如，与使用pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比。[0785]在某些情况下，本发明包括涉及以下的方法和用途：每两周(例如，在每个28天给药周期的第1和15天)向有此需要的受试者或受试者群体施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致pcr。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)导致受试者或受试者群体的efs和/或rfs与参考相比增加。在一些情况下，施用有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)延长受试者或受试者群体的os。[0786]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗抗体，诸如阿特珠单抗)的受试者或受试者群体正在针对mibc进行治疗。[0787]在一些情况下，该治疗可进一步包括额外疗法。可以使用本领域已知的或本文描述的任何合适的额外疗法。额外疗法可以是放疗、手术(例如，膀胱切除术)、基因疗法、dna疗法、病毒疗法、rna疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法、γ辐射或上述疗法的组合。[0788]在一些情况下，额外疗法为施用副作用限制剂(例如，旨在减轻治疗副作用的发生和/或严重程度的药剂，例如，抗恶心剂、皮质类固醇(例如，泼尼松或等价物，例如，剂量为1至2mg/kg/天)、激素替代药物等)。[0789]在任何前述实例中，每个给药周期可以具有任何合适的长度，例如，约7天、约14天、约21天、约28天或更长。在一些情况下，每个给药周期为约21天。[0790]本文还提供用于治疗受试者或受试者群体的mibc的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括有效量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和/或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与另一种抗癌剂或癌症疗法联合。例如，pd-1轴结合拮抗剂可与以下项组合：额外化学疗法或化疗剂联合给药(见上文定义)；靶向疗法或靶向治疗剂；免疫疗法或免疫治疗剂，例如，单克隆抗体；一种或多种细胞毒性剂(见上文定义)；或其组合。[0791]在患者患有转移性尿路上皮癌(muc)并且muc在含铂疗法期间或之后进展的一些情况下，本文提供的方法进一步包括在受试者或受试者群体已经历疾病进展或不可接受的毒性之后向受试者或受试者群体施用第二给药方案。在一些情况下，第二给药方案包括一个或多个给药周期的pd-1轴结合拮抗剂和抗体-药物缀合物(adc)。在一些情况下，adc为(a)维汀-恩弗妥单抗或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗。[0792]本文还提供用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中(a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗；并且(b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和(i)以每周1.25mg/kg的剂量施用的维汀-恩弗妥单抗，用药2周/停药1周，或(ii)以每周10mg/kg的剂量(例如，固定剂量)施用的戈维替康-沙西妥珠单抗，用药2周/停药1周，其中第二给药周期在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用。在一些方面，本文提供用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中(a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗；并且(b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗和(i)以每周1.25mg/kg的剂量施用的维汀-恩弗妥单抗，用药2周/停药1周，或(ii)以每周10mg/kg的剂量(例如，固定剂量)施用的戈维替康-沙西妥珠单抗，用药2周/停药1周，其中第二给药周期在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用。[0793]在一些情况下，该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至至少约15％(例如，至少约13.5％、14％、14.5％或15％)。[0794]在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约7.9个月(例如，8.0个月、8.1个月、8.2个月、8.3个月、8.4个月、8.5个月、8.6个月、8.7个月、8.8个月、8.9个月、9个月、9.5个月、10个月、11个月、12个月、13个月或14个月)。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约8.6个月(例如，8.6个月、8.7个月、8.8个月、8.9个月、9个月、9.5个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月或16个月)。在一些情况下，治疗导致受试者群体的中位os为约7.9个月至约8.6个月(例如，约8.0个月、8.1个月、8.2个月、8.3个月、8.4个月、8.5个月或8.6个月)。[0795]在一些情况下，该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至至少约31％(例如，至少约13.5％、14％、15％、18％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或31％)。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的orr为至少约31％(例如，在约31％与约100％之间，例如，在约31％与约60％之间(例如，35％、40％、45％、50％、55％或60％)。[0796]在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约7.9(例如，在约7.9与约36个月之间(例如，在约7.9与约24个月之间(例如，8个月、10个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月)))。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约16.3个月(例如，在约16.3个月与36个月之间(例如，在约16.3与约24个月之间(例如，16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月)))。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为约7.9个月至约16.3个月(例如，8个月、8.5个月、9个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、12.5个月、13个月、13.5个月、14个月、14.5个月、15个月、15.5个月、16个月或16.3个月，例如，7.9至9个月、9至10个月、10至11个月、11至12个月、12至13个月、13至14个月、14至15个月、15至16个月或超过16个月)。[0797]抗tigit拮抗剂抗体的给药[0798]抗tigit拮抗剂抗体的给药在第iii(k)节中描述。[0799]pd-1轴结合拮抗剂的给药[0800]pd-1轴结合拮抗剂的给药在第iii(k)节中描述。[0801]癌症表征和选择[0802]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，uc(例如，膀胱癌(例如，mibc))为可手术操作的(例如，适合膀胱切除术的uc(例如，膀胱癌(例如，mibc)))。在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，mibc为可手术操作的(例如，适合膀胱切除术的mibc)。[0803]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不不符合铂类化学疗法的条件(例如，不符合使用顺铂的条件)。在一些情况下，受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，受试者具有＜60ml/min的肌酐清除率。在一些情况下，受试者具有≥30ml/min的肌酐清除率。在一些情况下，受试者具有大于或等于2级的听力丧失。在一些情况下，受试者具有大于或等于2级的神经病。在一些情况下，肌酐清除率＜60ml/min、大于或等于2级的听力丧失和/或大于或等于2级的神经病的受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，具有＜60ml/min的肌酐清除率的受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，具有大于或等于2级的听力丧失的受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，具有大于或等于2级的神经病的受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，拒绝基于顺铂的化学疗法的受试者不符合使用顺铂的条件。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。[0804]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，可以评定循环肿瘤dna(ctdna)的存在或水平。在一些情况下，评定来自受试者的样品(例如，血液样品)中的ctdna。在一些情况下，在第一给药周期(例如，抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的第一给药周期)的第1天之前评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术(例如，膀胱切除术)前评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术(例如，膀胱切除术)后评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术(例如，膀胱切除术)后4至6周(例如，4周、5周或6周)评定来自受试者的样品中的ctdna。在一些情况下，在手术(例如，膀胱切除术)后6个月评定来自受试者的样品的ctdna。[0805]pd-l1表达的评定[0806]pd-l1的表达可以如第iii(l)节所述进行评定。[0807]对治疗的应答[0808]在本文所述的任何方法的一些实施例中，受试者对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中，该治疗导致pcr。在一些实施例中，治疗导致无复发生存期(rfs)、无事件生存期(efs)或os增加。在一些实施例中，治疗导致界标rfs、界标efs或界标os增加。在一些实施例中，治疗导致病理降级率增加。[0809]在一些情况下，治疗导致受试者的pcr增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。[0810]在一些情况下，治疗延长受试者的os，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，治疗延长受试者的efs，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，治疗延长受试者的rfs，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。在一些情况下，治疗使受试者的病理降级率增加，例如，与用pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体治疗相比，或与用抗tigit拮抗剂抗体而不使用pd-1轴结合拮抗剂治疗相比。[0811]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的pcr延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的pcr延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0812]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的efs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的efs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0813]在一些实施例中，本文所述的治疗将受试者的rfs延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长2.5至100个月、延长3.0至80个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月或延长10至12个月，例如，延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗将受试者的rfs延长至少约4个月(例如，延长4至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0814]在一些实施例中，os测量为从治疗开始到死亡的时间段。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约3.3个月(例如，延长3.3至120个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.1个月、5.2个月、5.3个月、5.4个月、5.5个月、5.6个月、5.7个月、5.8个月、5.9个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些情况下，该治疗将受试者的os延长至少约5.3个月(例如，延长5.3至120个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月或延长10至24个月，例如，延长至少约5.3个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。[0815]h.与胰腺癌相关的治疗性方法和用途[0816]胰腺癌[0817]在胰腺癌患者中，80％的患者在初次诊断时就已呈现晚期疾病。即使接受根治性手术的患者也会出现疾病复发，导致胰十二指肠切除术淋巴结阴性和淋巴结阳性患者的5年生存率分别为25％至30％和10％。患有局部晚期和不可切除疾病的患者经常接受放化疗，导致中位os为9至13个月，但很少提供长期生存。[0818]因此，对改善的医疗干预存在高度未满足的需求。[0819]用于治疗胰腺癌的方法和用途[0820]在一些情况下，接受抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗抗体，诸如阿特珠单抗)、抗代谢药(例如，吉西他滨)和紫杉烷(例如，紫杉醇)的受试者或受试者群体正在针对胰腺癌(例如，胰腺导管腺癌(pdac)，例如，转移性pdac(mpdac))进行治疗。[0821]本发明包括治疗患有胰腺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天约420mg的剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天约840mg的剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天约1000mg/m2的剂量的吉西他滨和在每个28天给药周期的第1、8和15天约125mg/m2的剂量的nab-紫杉醇。在一些情况下，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天420mg的剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天840mg的剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天1000mg/m2的剂量的吉西他滨和在每个28天给药周期的第1、8和15天125mg/m2的剂量的nab-紫杉醇。在一些情况下，胰腺癌为pdac，例如mpdac。在一些方面，受试者或多个受试者不曾接受针对转移性pdac的先前全身性疗法。[0822]在一些情况下，该治疗导致受试者群体的orr为至少约41.7％至约46.7％(例如，42％、42.5％、43％、43.5％、44％、44.5％、45％、45.5％、46％、46.5％或46.7％(例如，41.7％至43％、43％至45％或45％至46.7％)。在一些情况下，与包含吉西他滨和nab-紫杉醇而不使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比，该治疗导致orr增加至少约20％。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.5个月(例如，在约5.5个月与14个月之间(例如，6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月或14个月))。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约7个月(例如，在约7个月与14个月之间(例如，7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月或14个月))。在一些情况下，治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.5个月至约7个月(例如，6个月、6.2个月、6.4个月、6.6个月、6.8个月、7个月或超过7个月)。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约8.5个月(例如，在约8.5个月与约16个月之间(8.5个月、9个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月或16个月))。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约10.6个月(例如，在约10.6个月与约16个月之间(10.6个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月或16个月))。在一些情况下，该治疗导致受试者群体的中位os为至少约8.5个月至约10.6个月(例如，8.7个月、9.0个月、9.2个月、9.4个月、9.6个月、9.8个月、10个月、10.2个月、10.4个月、10.6个月或超过10.6个月)。[0823]药剂的给药[0824]第iii(k)节描述抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢药和紫杉烷的给药。[0825]i.与食管癌相关的治疗性方法和用途[0826]本发明包括用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间(例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间(例如，在约1000mg至约1400mg，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约500mg至约700mg之间(例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间(例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在500mg至700mg之间(例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在900mg至1500mg之间(例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。[0827]本发明包括用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约500mg至约700mg之间(例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间(例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在500mg至700mg之间(例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在900mg至1500mg之间(例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[0828]在一些情况下，受试者或受试者群体先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。在一些情况下，受试者或受试者群体已在先前治疗期间经历疾病进展或不可接受的毒性。[0829]在一些情况下，21天给药周期进一步包括铂类化疗剂和非铂类化疗剂。在一些情况下，铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[0830]在一些情况下，铂类化疗剂为顺铂。在一些情况下，顺铂在每个给药周期的第1天以约80mg/m2的剂量施用。在一些情况下，顺铂在每个给药周期的第1天以80mg/m2的剂量施用。[0831]在一些情况下，非铂类化疗剂为抗代谢药。在一些情况下，抗代谢药为5-氟尿嘧啶。在一些情况下，5-氟尿嘧啶在每个21天给药周期的第1至5天以800mg/m2/24小时的剂量施用。[0832]在一些情况下，食管癌为晚期或转移性食管癌。[0833]在一些情况下，受试者或多个受试者不曾进行针对转移性食管癌的先前治疗。[0834]本发明包括用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天约80mg/m2的剂量的顺铂和在每个21天给药周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。在一些方面，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天周期的以下项：在每个给药周期的第1天600mg的剂量(例如，固定剂量)的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天1200mg的剂量(例如，固定剂量)的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天80mg/m2的剂量的顺铂和在每个21天给药周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[0835]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周一次(q2w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约20mg至约1000mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约850mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约600mg之间，例如，在约400mg至约500mg之间，例如，在约405mg至约450mg之间，例如，在约410mg至约430mg之间，例如，约420mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周一次(q2w)在约10mg至1000mg之间(例如，在20mg至1000mg之间，例如，在50mg至900mg之间，例如，在00mg至850mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至600mg之间，例如，在400mg至500mg之间，例如，在405mg至450mg之间，例如，在410mg至430mg之间，例如，420mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周约420mg的剂量(例如，每两周420mg±10mg，例如，420±6mg，例如，420±5mg，例如，420±3mg，例如，420±1mg，例如，420±0.5mg，例如，420mg)。[0836]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周(q4w)在约200mg至约2000mg之间(例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约250mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1600mg之间，例如，在约400mg至约1500mg之间，例如，在约500mg至约1400mg之间，例如，在约600mg至约1200mg之间，例如，在约700mg至约1100mg之间，例如，在约800mg至约1000mg之间，例如，在约800mg至约900mg之间，例如，约800、约810、约820、约830、约840、约850、约860、约870、约880、约890或约900mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周(q4w)在200mg至2000mg之间(例如，在200mg至1600mg之间，例如，在250mg至1600mg之间，例如，在300mg至1600mg之间，例如，在400mg至1500mg之间，例如，在500mg至1400mg之间，例如，在600mg至1200mg之间，例如，在700mg至1100mg之间，例如，在800mg至1000mg之间，例如，在800mg至900mg之间，例如，800、810、820、830、840、850、860、870、880、890至900mg)的剂量。[0837]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约80mg至约1950mg之间，例如，在约80mg至约1900mg之间，例如，在约80mg至约1800mg之间，例如，在约100mg至约1700mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1400mg之间，例如，在约400mg至约1300mg之间，例如，在约500mg至约1200mg之间，例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约700mg至约1000mg之间，例如，在约740mg至约940mg之间，例如，在约790mg至约890mg之间，例如，在约815mg至约865mg之间，例如，在约830mg至约850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约300mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约2000mg之间，例如，在约500mg至约2000mg之间，例如，在约600mg至约1900mg之间，例如，在约700mg至约1800mg之间，例如，在约800mg至约1800mg之间，例如，在约900mg至约1800mg之间，例如，在约1000mg至约1800mg之间，例如，在约1100mg至约1800mg之间，例如，在约1200mg至约1800mg之间，例如，在约1300mg至约1800mg之间，例如，在约1400mg至约1800mg之间，例如，在约1500mg至约1800mg之间，例如，在约1580mg至约1780mg之间，例如，在约1630mg至约1730mg之间，例如，在1655mg至约1705mg之间，例如，在约1670mg至约1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在80mg至2000mg之间(例如，在80mg至1950mg之间，例如，在80mg至1900mg之间，例如，在80mg至1800mg之间，例如，在100mg至1700mg之间，例如，在200mg至1600mg之间，例如，在300mg至1400mg之间，例如，在400mg至1300mg之间，例如，在500mg至1200mg之间，例如，在600mg至1100mg之间，例如，在700mg至1000mg之间，例如，在740mg至940mg之间，例如，在790mg至890mg之间，例如，在815mg至865mg之间，例如，在830mg至850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至2000mg之间，例如，在300mg至2000mg之间，例如，在400mg至2000mg之间，例如，在500mg至2000mg之间，例如，在600mg至1900mg之间，例如，在700mg至1800mg之间，例如，在800mg至1800mg之间，例如，在900mg至1800mg之间，例如，在1000mg至1800mg之间，例如，在1100mg至1800mg之间，例如，在1200mg至1800mg之间，例如，在1300mg至1800mg之间，例如，在1400mg至1800mg之间，例如，在1500mg至1800mg之间，例如，在1580mg至1780mg之间，例如，在1630mg至1730mg之间，例如，在1655mg至1705mg之间，例如，在1670mg至1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0838]本发明包括用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中(a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2的剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略；(b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和在每个给药周期的第1天约1200mg的剂量的阿特珠单抗。[0839]在任何上述方法的一些方面，该治疗导致受试者群体的orr为至少约14％(例如，导致orr为至少约14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％，例如，14％至16％、16％至18％、18％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％或90％至100％)。[0840]j.与癌症相关的诊断性方法和用途[0841]本发明提供用于为患有癌症(例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc))的受试者选择疗法的方法，其中疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从该受试者获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0842]此外，本文提供用于鉴定将会受益于包括抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体诸如帕博利珠单抗)的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc))的受试者的方法，其中鉴定由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从该受试者获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0843]此外，本文提供用于评定患有癌症(例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc))的受试者对疗法的应答性的方法，其中进一步地疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从该受试者获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0844]此外，本文提供用于为患有癌症(例如，肺癌(例如，早期肺癌(例如，可切除的肺癌)、sclc(例如，es-sclc)、nsclc(例如，鳞状nsclc或非鳞状nsclc、局部晚期不可切除的nsclc、iiib期nsclc、复发性或转移性nsclc(例如，局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc(例如，iv期非鳞状nsclc)或iv期nsclc(例如，其中受试者先前未针对iv期nsclc进行治疗))))；宫颈癌(例如，ivb期、转移性、复发性或持续性宫颈癌，例如，转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌)；乳腺癌(例如，tnbc(例如，etnbc)或her2阳性乳腺癌)；头颈癌(例如，scchn，例如，复发性/转移性pd-l1阳性scchn)；肝癌(例如，hcc，例如，局部晚期或转移性hcc和或不可切除的hcc)；膀胱癌(例如，mibc、局部晚期uc或muc)；食管癌；胰腺癌(例如，pdac，例如，转移性pdac)；肾脏或肾癌(例如，rcc)；黑色素瘤；卵巢癌；胃癌(例如，胃食管连接部癌症)或crc(例如，mss或msi-lowcrc))的受试者优化疗法的方法，其中进一步地疗法由诊断性方法指导，该诊断性方法涉及确定从该受试者获得的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中一种或多种生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量。[0845]用于本文所述方法的生物标志物可包括但不限于，组织(例如，肿瘤组织)上或血液(例如，全血)中的pd-l1和/或tigit表达；来自组织(例如，肿瘤组织)和/或来自血液中的循环肿瘤dna的种系和体细胞突变(包括但不限于，突变负荷、msi和mmr缺陷)，通过wgs和/或ngs、与肿瘤免疫生物学有关的对基因(例如cd274)或基因标签(例如teff)的分析进行鉴定；淋巴细胞亚群；t细胞受体库；与t细胞活化有关的细胞因子和源自血浆的细胞因子。在一些情况下，生物标志物为pd-l1。在一些情况下，样品为肿瘤样品(例如，福尔马林固定石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品)。[0846]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及根据第iii(a)节中描述的任何方法或用途向受试者施用一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗，或抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)。[0847]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周700mg至1000mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。[0848]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周300mg至600mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每两周600mg至1200mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂。[0849]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg和1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和非三周的非铂类化疗剂。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周30mg至1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周80mg和1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[0850]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周约200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周30mg至1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周200mg的剂量的抗pd-1拮抗剂抗体，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[0851]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其中帕博利珠单抗以每六周在约100mg至约1000mg之间的剂量施用。在一些情况下，帕博利珠单抗以每六周约400mg的剂量施用。[0852]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂；以在约10mg/m2至约10000mg/m2之间的剂量(例如，固定剂量)每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周中用药2周/停药1周。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体；每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂；以在10mg/m2至10000mg/m2之间的剂量(例如，固定剂量)每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周中用药2周/停药1周。[0853]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg和1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、吉西他滨和nab-紫杉醇。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周30mg至1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周80mg至1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、吉西他滨和nab-紫杉醇。[0854]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约1mg/kg至约35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。在一些情况下，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在30mg至1200mg之间的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在80mg至1600mg之间的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在1mg/kg至35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。[0855]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括诱导期和维持期，其中：(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80和1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。在一些情况下，(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周30mg至1200mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周80和1600mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[0856]在一些情况下，该方法包括确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，以及向受试者施用给药方案，该给药方案包括诱导期和维持期，其中：(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900至约1500mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。在一些情况下，(a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周500mg至700mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体、每三周900至1500mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且(b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每四周700mg至1000mg的剂量(例如，固定剂量)的抗tigit拮抗剂抗体和每四周1400mg至2000mg的剂量(例如，固定剂量)的pd-1轴结合拮抗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。[0857]可以基于本领域中已知的任何合适的判据来定性和/或定量地确定生物标志物(例如pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量，该判据包括但不限于蛋白质、蛋白质片段、dna、mrna、cdna和/或基因拷贝数。在一些情况下，生物标志物为pd-l1。pd-l1表达可以如第iii(l)节所述进行评定。在一些情况下，生物标志物为tigit。tigit表达可以如第iii(m)节所述进行评定。在一些情况下，生物标志物为egfr和/或alk畸变。egfr和/或alk畸变可以如第iii(n)节所述进行评定。[0858]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，pd-l1的蛋白质表达水平已通过免疫组化(ihc)测定法确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0859]在一些情况下，来自受试者的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，来自受试者的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)已确定为具有在肿瘤浸润免疫细胞中的可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0860]在一些情况下，生物标志物的表达水平或量为来自受试者的肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)中可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、基因表达的系列分析(sage)、技术、原位杂交(ish)或其组合确定。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0861]在一些情况下，来自受试者的样品(例如，肿瘤样品或血液样品)中生物标志物(例如，pd-l1、tigit、活化的t细胞或细胞因子)的存在和/或表达水平/量将受试者选择为符合使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(诸如阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体诸如帕博利珠单抗)的疗法的条件，例如，其中可检测的pd-l1表达水平为用于选择个体的生物标志物。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品为肿瘤样品(例如，ffpe肿瘤样品)。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。在一些情况下，肿瘤样品为ffpe肿瘤样品。[0862]在一些情况下，该方法进一步包括向已鉴定的受试者施用该疗法。在一些情况下，该疗法可以进一步包括一种或多种额外治疗剂(例如，抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体)、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭))，或与其协同(单独或一起)施用。[0863]在一些情况下，在本文所述的任何诊断性方法或用途中，癌症为实体瘤和/或局部晚期或转移性癌症。[0864]k.给药[0865]i.抗tigit拮抗剂抗体的给药[0866]作为一般性提议，向人施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的对抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的治疗有效量将在约0.01至约50mg/kg患者体重的范围内，无论通过一次或多次施用。在一些实施例中，向人施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的对抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的治疗有效量在0.01至50mg/kg患者体重的范围内，无论通过一次或多次施用。[0867]在一些示例性实施例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)以约0.01至约45mg/kg、约0.01至约40mg/kg、约0.01至约35mg/kg、约0.01至约30mg/kg、约0.01至约25mg/kg、约0.01至约20mg/kg、约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.01至约5mg/kg或约0.01至约1mg/kg的剂量施用，例如，每天、每周、每两周、每三周或每四周施用。在示例性实施例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)以0.01至45mg/kg、0.01至40mg/kg、0.01至35mg/kg、0.01至30mg/kg、0.01至25mg/kg、0.01至20mg/kg、0.01至15mg/kg、0.01至10mg/kg、0.01至5mg/kg或0.01至1mg/kg的剂量施用，例如，每天、每周、每两周、每三周或每四周施用。[0868]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天、第3天)施用。[0869]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)以阶梯式给药方案(例如，基于受试者的体重(bw)或身体表面积(bsa)给药)(例如，每三周)施用。此类给药方案可用于治疗体重相对较低(例如，40kg或更少(例如，5kg至40kg、15kg至40kg或5kg至15kg))的受试者，并已经通过基于成人数据估计的药代动力学参数外推的生物模拟研究开发。[0870]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约250mg至约350mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约350mg至约450mg之间(例如，每三周约400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约550mg至约650mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在250mg至350mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在350mg至450mg之间(例如，每三周400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周550mg至650mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周300mg的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周400mg的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周600mg的剂量施用。[0871]在一些情况下，对于体重大于40kg(例如，40.5kg、41kg、42kg、43kg、44kg、45kg、46kg、47kg、48kg、49kg、50kg、51kg、52kg、53kg、54kg、55kg、56kg、57kg、58kg、59kg、60kg、61kg、62kg、63kg、64kg、65kg、66kg、67kg、68kg、69kg、70kg、75kg、80kg、85kg、90kg、95kg、100kg、110kg、120kg、130kg、140kg、150kg或更大)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，对于体重大于40kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，对于体重大于40kg(例如，40.5kg、41kg、42kg、43kg、44kg、45kg、46kg、47kg、48kg、49kg、50kg、51kg、52kg、53kg、54kg、55kg、56kg、57kg、58kg、59kg、60kg、61kg、62kg、63kg、64kg、65kg、66kg、67kg、68kg、69kg、70kg、75kg、80kg、85kg、90kg、95kg、100kg、110kg、120kg、130kg、140kg、150kg或更大)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，对于体重大于40kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量。[0872]在一些情况下，对于体重大于15kg且小于或等于40kg(例如，15.1kg、15.2kg、15.3kg、15.4kg、15.5kg、16kg、17kg、18kg、19kg、20kg、21kg、22kg、23kg、24kg、25kg、26kg、27kg、28kg、29kg、30kg、31kg、32kg、33kg、34kg、35kg、36kg、37kg、38kg、39kg或39.5kg)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约20mg至约1000mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约850mg之间，例如，在约200mg至约700mg之间，例如，在约250mg至约600mg之间，例如，在约300mg至约500mg之间，例如，在约350mg至约450mg之间，例如，在约390mg至约410mg之间，例如，约400mg)的剂量。在一些情况下，对于体重大于15kg且小于或等于40kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约400mg的剂量(例如，每三周400mg±10mg，例如，400±6mg，例如，400±5mg，例如，400±3mg，例如，400±1mg，例如，400±0.5mg，例如，400mg)。在一些情况下，对于体重大于15kg且小于或等于40kg(例如，15.1kg、15.2kg、15.3kg、15.4kg、15.5kg、16kg、17kg、18kg、19kg、20kg、21kg、22kg、23kg、24kg、25kg、26kg、27kg、28kg、29kg、30kg、31kg、32kg、33kg、34kg、35kg、36kg、37kg、38kg、39kg或39.5kg)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在10mg至1000mg之间(例如，在20mg至1000mg之间，例如，在50mg至900mg之间，例如，在100mg至850mg之间，例如，在200mg至700mg之间，例如，在250mg至600mg之间，例如，在300mg至500mg之间，例如，在350mg至450mg之间，例如，在390mg至410mg之间，例如，400mg)的剂量。在一些情况下，对于体重大于15kg且小于或等于40kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周400mg的剂量(例如，每三周400mg±10mg，例如，400±6mg，例如，400±5mg，例如，400±3mg，例如，400±1mg，例如，400±0.5mg，例如，400mg)。[0873]在一些情况下，对于体重小于或等于15kg(例如，0.5kg、1kg、1.5kg、2.0kg、2.5kg、3.0kg、3.5kg、4.0kg、4.5kg、5.0kg、5.5kg、6.0kg、6.5kg、7.0kg、7.5kg、8.0kg、8.5kg、9.0kg、9.5kg、10.0kg、10.5kg、11.0kg、11.5kg、12.0kg、12.5kg、13.0kg、13.5kg、14.0kg、14.5kg或15.0kg)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约10mg至约900mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约750mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约150mg至约500mg之间，例如，在约200mg至约400mg之间，例如，在约250mg至约350mg之间，例如，在约290mg至约310mg之间，例如，约300mg)的剂量。在一些情况下，对于体重小于或等于15kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约300mg的剂量(例如，每三周300mg±10mg，例如，300±6mg，例如，300±5mg，例如，300±3mg，例如，300±1mg，例如，300±0.5mg，例如，300mg)。在一些情况下，对于体重小于或等于15kg(例如，0.5kg、1kg、1.5kg、2.0kg、2.5kg、3.0kg、3.5kg、4.0kg、4.5kg、5.0kg、5.5kg、6.0kg、6.5kg、7.0kg、7.5kg、8.0kg、8.5kg、9.0kg、9.5kg、10.0kg、10.5kg、11.0kg、11.5kg、12.0kg、12.5kg、13.0kg、13.5kg、14.0kg、14.5kg或15.0kg)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在10mg至1000mg之间(例如，在10mg至900mg之间，例如，在50mg至900mg之间，例如，在100mg至750mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在150mg至500mg之间，例如，在200mg至400mg之间，例如，在250mg至350mg之间，例如，在290mg至310mg之间，例如，300mg)的剂量。在一些情况下，对于体重小于或等于15kg的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周300mg的剂量(例如，每三周300mg±10mg，例如，300±6mg，例如，300±5mg，例如，300±3mg，例如，300±1mg，例如，300±0.5mg，例如，300mg)。[0874]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约250mg至约350mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约300mg至约400mg之间(例如，每三周约350mg)的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约400mg至约500mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约550mg至约650mg之间(例如，每三周约600)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周450mg的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在250mg至350mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在300mg至400mg之间(例如，每三周350mg)的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在400mg至500mg之间(例如，每三周450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在550mg至650mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周300mg的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周400mg的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周450mg的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周600mg的剂量施用。[0875]在一些情况下，对于身体表面积大于1.25m2(例如，1.25m2、1.35m2、1.45m2、1.50m2、1.55m2、1.60m2、1.65m2、1.70m2、1.75m2、1.80m2、1.85m2、1.90m2、1.95m2、2.0m2、2.1m2、2.2m2、2.3m2、2.4m2、2.5m2、2.6m2、2.7m2、2.8m2、2.9m2、3.0m2或更大)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，对于身体表面积大于1.25m2的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，对于身体表面积大于1.25m2(例如，1.25m2、1.35m2、1.45m2、1.50m2、1.55m2、1.60m2、1.65m2、1.70m2、1.75m2、1.80m2、1.85m2、1.90m2、1.95m2、2.0m2、2.1m2、2.2m2、2.3m2、2.4m2、2.5m2、2.6m2、2.7m2、2.8m2、2.9m2、3.0m2或更大)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，对于身体表面积大于1.25m2的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量。[0876]在一些情况下，对于身体表面积大于0.75m2且小于或等于1.25m2(例如，0.76m2、0.77m2、0.78m2、0.79m2、0.80m2、0.82m2、0.84m2、0.86m2、0.88m2、0.90m2、0.95m2、1.0m2、1.05m2、1.10m2、1.15m2、1.20m2或1.25m2)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约20mg至约1000mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约850mg之间，例如，在约200mg至约700mg之间，例如，在约250mg至约600mg之间，例如，在约300mg至约500mg之间，例如，在约400mg至约500mg之间，例如，在约440mg至约460mg之间，例如约450mg。在一些情况下，对于身体表面积大于0.75m2且小于或等于1.25m2的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约450mg的剂量(例如，每三周450mg±10mg，例如，450±6mg，例如，450±5mg，例如，450±3mg，例如，450±1mg，例如，450±0.5mg，例如，450mg)。[0877]在一些情况下，对于身体表面积大于0.5m2且小于或等于0.75m2(例如，0.51m2、0.52m2、0.53m2、0.54m2、0.55m2、0.56m2、0.57m2、0.58m2、0.59m2、0.60m2、0.61m2、0.62m2、0.63m2、0.64m2、0.65m2、0.66m2、0.67m2、0.68m2、0.69m2、0.70m2、0.71m2、0.72m2、0.73m2、0.74m2或0.75m2)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约20mg至约1000mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约850mg之间，例如，在约200mg至约700mg之间，例如，在约250mg至约600mg之间，例如，在约300mg至约500mg之间，例如，在约300mg至约400mg之间，例如，在约340mg至约360mg之间，例如约350mg)。在一些情况下，对于身体表面积大于0.5m2且小于或等于0.75m2的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约350mg的剂量(例如，每三周350mg±10mg，例如，350±6mg，例如，350±5mg，例如，350±3mg，例如，350±1mg，例如，350±0.5mg，例如，350mg)。[0878]在一些情况下，对于身体表面积小于或等于0.5m2(例如，0.02m2、0.04m2、0.06m2、0.08m2、0.1m2、0.15m2、0.20m2、0.25m2、0.30m2、0.35m2、0.40m2、0.45m2或0.50m2)的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约10mg至约900mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约750mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约150mg至约500mg之间，例如，在约200mg至约400mg之间，例如，在约250mg至约350mg之间，例如，在约290mg至约310mg之间，例如，约300mg)。在一些情况下，对于身体表面积小于或等于0.5m2的受试者，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约300mg的剂量(例如，每三周300mg±10mg，例如，300±6mg，例如，300±5mg，例如，300±3mg，例如，300±1mg，例如，300±0.5mg，例如，300mg)。[0879]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周一次(q2w)在约10mg至约1000mg之间(例如，在约20mg至约1000mg之间，例如，在约50mg至约900mg之间，例如，在约100mg至约850mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约600mg之间，例如，在约400mg至约500mg之间，例如，在约405mg至约450mg之间，例如，在约410mg至约430mg之间，例如，约420mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周约420mg的剂量(例如，每两周420mg±10mg，例如，420±6mg，例如，420±5mg，例如，420±3mg，例如，420±1mg，例如，420±0.5mg，例如，420mg)。在一些情况下，该方法包括以每两周约300mg至约600mg的剂量向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。在一些情况下，该方法包括以每两周300mg至600mg的剂量向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。在一些情况下，该方法包括以每两周约420的剂量向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。在一些情况下，该方法包括以每两周420的剂量向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体的剂量为固定剂量。[0880]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周一次(q3w)在约200mg至约2000mg之间(例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约1900mg之间，例如，在约500mg至约1800mg之间，例如，在约600mg至约1700mg之间，例如，在约700mg至约1400mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，约1200mg，例如，1200mg±10mg，例如，1200±6mg，例如，1200±5mg，例如，1200±3mg，例如，1200±1mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约1200mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周1200mg的剂量。[0881]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周(q4w)在约200mg至约2000mg之间(例如，在约200至300mg之间、在约300至400mg之间、在约400至500mg之间、在约500至600mg之间、在约600至700mg之间、在约700至800mg之间、在约800至900mg之间、在约900至1000mg之间、在约1000至1100mg之间、在约1100至1200mg之间、在约1200至1300mg之间、在约1300至1400mg之间、在约1400至1500mg之间、在约1500至1600mg之间、在约1600至1700mg之间、在约1700至1800mg之间、在约1800至1900mg之间或在约1900至2000mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约250mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1600mg之间，例如，在约400mg至约1500mg之间，例如，在约500mg至约1400mg之间，例如，在约600mg至约1200mg之间，例如，在约700mg至约1100mg之间，例如，在约800mg至约1000mg之间，例如，在约800mg至约900mg之间，例如，约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1050、约1100、约1150、约1200、约1250、约1300、约1350、约1400、约1450、约1500、约1550、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg或约2000mg，例如，约800、约810、约820、约830、约840、约850、约860、约870、约880、约890或约900mg)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约700mg至约1000mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周700mg至1000mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约840mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周840mg的剂量。该840mgq4w给药方案得到pk建模和模拟以及暴露-安全性分析结果的支持。简而言之，该840mgq4w给药方案后的平均浓度与每3周600mg给药方案的平均浓度相似，这在先前的研究中进行了评估。该840mgq4w给药方案的cmax在稳态时被模拟为比600mg每3周给药方案的cmax高28％，但落在临床观察到的最高施用剂量的暴露范围内(每3周1200mg)。基于先前的观察结果对替瑞利尤单抗暴露-安全性关系进行初步分析(替瑞利尤单抗剂量为每3周2-1200mg，作为单一疗法或与每3周1200mg阿特珠单抗组合施用)表明，替瑞利尤单抗表现出扁平的暴露-安全性关系。总之，鉴于预测的暴露在观察到的有效暴露范围内，并且替瑞利尤单抗表现出扁平的暴露-安全关系，该840mgq4w给药方案可以提供与每3周600mg给药方案相当的安全性和疗效。[0882]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约840mg的剂量(例如，每四周840mg±10mg，例如，840±6mg，例如，840±5mg，例如，840±3mg，例如，840±1mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周(q4w)在约200mg至约2000mg之间(例如，在约200mg至约2000mg之间，例如，在约400mg至约1900mg之间，例如，在约500mg至约1800mg之间，例如，在约600mg至约1700mg之间，例如，在约700mg至约1400mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间(例如，在200mg至2000mg之间，例如，在400mg至1900mg之间，例如，在500mg至1800mg之间，例如，在600mg至1700mg之间，例如，在700mg至1400mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间)，例如，约1200mg，例如，1200mg±10mg，例如，1200±6mg，例如，1200±5mg，例如，1200±3mg，例如，1200±1mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约1200mg的剂量。[0883]在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。[0884]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)静脉内施用。替代性地，在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)皮下施用。在一些情况下，替瑞利尤单抗以每2周约420mg的剂量、以每3周约1200mg的剂量或以每4周约1200mg的剂量向患者静脉内施用。在一些情况下，替瑞利尤单抗以每2周420mg的剂量、以每3周1200mg的剂量或以每4周1200mg的剂量向患者静脉内施用。[0885]在一些情况下，向受试者施用总计1至20个剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个剂量。在一些情况下，向受试者施用总计1至50个剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，例如，1至50个剂量、1至45个剂量、1至40个剂量、1至35个剂量、1至30个剂量、1至25个剂量、1至20个剂量、1至15个剂量、1至10个剂量、1至5个剂量、2至50个剂量、2至45个剂量、2至40个剂量、2至35个剂量、2至30个剂量、2至25个剂量、2至20个剂量、2至15个剂量、2至10个剂量、2至5个剂量、3至50个剂量、3至45个剂量、3至40个剂量、3至35个剂量、3至30个剂量、3至25个剂量、3至20个剂量、3至15个剂量、3至10个剂量、3至5个剂量、4至50个剂量、4至45个剂量、4至40个剂量、4至35个剂量、4至30个剂量、4至25个剂量、4至20个剂量、4至15个剂量、4至10个剂量、4至5个剂量、5至50个剂量、5至45个剂量、5至40个剂量、5至35个剂量、5至30个剂量、5至25个剂量、5至20个剂量、5至15个剂量、5至10个剂量、10至50个剂量、10至45个剂量、10至40个剂量、10至35个剂量、10至30个剂量、10至25个剂量、10至20个剂量、10至15个剂量、15至50个剂量、15至45个剂量、15至40个剂量、15至35个剂量、15至30个剂量、15至25个剂量、15至20个剂量、20至50个剂量、20至45个剂量、20至40个剂量、20至35个剂量、20至30个剂量、20至25个剂量、25至50个剂量、25至45个剂量、25至40个剂量、25至35个剂量、25至30个剂量、30至50个剂量、30至45个剂量、30至40个剂量、30至35个剂量、35至50个剂量、35至45个剂量、35至40个剂量、40至50个剂量、40至45个剂量或45至50个剂量。在特定情况下，剂量可以静脉内施用。[0886]ii.pd-1轴结合拮抗剂的给药[0887]作为一般性提议，向人施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的治疗有效量将在约0.01至约50mg/kg患者体重的范围内，无论通过一次或多次施用。[0888]在一些示例性实施例中，pd-1轴结合拮抗剂以约0.01至约45mg/kg、约0.01至约40mg/kg、约0.01至约35mg/kg、约0.01至约30mg/kg、约0.01至约25mg/kg、约0.01至约20mg/kg、约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.01至约5mg/kg或约0.01至约1mg/kg的剂量施用，例如，每天、每周、每两周、每三周或每四周施用。在一些示例性实施例中，pd-1轴结合拮抗剂以0.01至45mg/kg、0.01至40mg/kg、0.01至35mg/kg、0.01至30mg/kg、0.01至25mg/kg、0.01至20mg/kg、0.01至15mg/kg、0.01至10mg/kg、0.01至5mg/kg或0.01至1mg/kg的剂量施用，例如，每天、每周、每两周、每三周或每四周施用。[0889]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂在给药周期的大约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)施用。[0890]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每两周一次(q2w)在约20mg至约1600mg之间(例如，在约40mg至约1500mg之间，例如，在约200mg至约1400mg之间，例如，在约300mg至约1400mg之间，例如，在约400mg至约1400mg之间，例如，在约500mg至约1300mg之间，例如，在约600mg至约1200mg之间，例如，在约700mg至约1100mg之间，例如，在约800mg至约1000mg之间，例如，在约800mg至约900mg之间，例如，约800、约810、约820、约830、约840、约850、约860、约870、约880、约890或约900mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每两周一次(q2w)在20mg至1600mg之间(例如，在40mg至1500mg之间，例如，在200mg至1400mg之间，例如，在300mg至1400mg之间，例如，在400mg至1400mg之间，例如，在500mg至1300mg之间，例如，在600mg至1200mg之间，例如，在700mg至1100mg之间，例如，在800mg至1000mg之间，例如，在800mg至900mg之间，例如，800、810、820、830、840、850、860、870、880、890或900mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每两周约840mg(例如，每两周840mg±10mg，例如，840±6mg，例如，840±5mg，例如，840±3mg，例如，840±1mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，阿特珠单抗的有效量为每两周约840mg的剂量。[0891]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每量周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约12.5mg/kg之间，例如，约10±2mg/kg、约10±1mg/kg、约10±0.5mg/kg、约10±0.2mg/kg或约10±0.1mg/kg，例如，约10mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约0.01mg/kg至约10mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约8mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约9mg/kg至约10mg/kg之间，例如，在约9.5mg/kg至约10mg/kg之间，例如，约10±1mg/kg，例如，约10±0.5mg/kg，例如，约10±0.2mg/kg，例如，约10±0.1mg/kg，例如，约10mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至12.5mg/kg之间，例如，10±2mg/kg、10±1mg/kg、10±0.5mg/kg、10±0.2mg/kg或10±0.1mg/kg，例如，10mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在0.01mg/kg至10mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至10mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至10mg/kg之间，例如，在1mg/kg至10mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至10mg/kg之间，例如，在5mg/kg至10mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至10mg/kg之间，例如，在8mg/kg至10mg/kg之间，例如，在9mg/kg至10mg/kg之间，例如，在9.5mg/kg至10mg/kg之间，例如，10±1mg/kg，例如，10±0.5mg/kg，例如，10±0.2mg/kg，例如，10±0.1mg/kg，例如，10mg/kg)的剂量。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每两周约10mg/kg的剂量。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每两周10mg/kg的剂量。[0892]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))治疗患有癌症的受试者的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))治疗患有癌症的受试者的有效量为每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在10mg/kg至15mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在14mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±1mg/kg，例如，15±0.5mg/kg，例如，15±0.2mg/kg，例如，15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量，且最大剂量为每三周1200mg。在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))以每三周1200mg的最大剂量施用。[0893]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周一次(q3w)在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约1600mg之间，例如，在约200mg至约1600mg之间，例如，在约300mg至约1600mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周约1200mg(例如，每三周1200mg±10mg，例如，1200±6mg，例如，1200±5mg，例如，1200±3mg，例如，1200±1mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，阿特珠单抗的有效量为每三周1200mg的剂量。[0894]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周一次(q3w)在约10mg与约800mg之间(例如，在约10mg与约800mg之间，例如，在约20mg与约700mg之间，例如，在约50mg与约600mg之间，例如，在约75mg与约500mg之间，例如，在约100mg与约400mg之间，例如，在约100mg与约300mg之间，例如，在约125mg与约275mg之间，例如，在约150mg与约250mg之间，例如，在约175mg与约225mg之间，例如，在约190mg与约210mg之间，例如，约200mg±10mg，例如，200mg±7.5mg，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周约200mg(例如，每三周200mg±10mg，例如，200±6mg，例如，200±5mg，例如，200±3mg，例如，200±1mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每三周约200mg(例如，每三周200mg±10mg，例如，200±6mg，例如，200±5mg，例如，200±3mg，例如，200±1mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周一次(q3w)在10mg与800mg之间(例如，在10mg与800mg之间，例如，在20mg与700mg之间，例如，在50mg与600mg之间，例如，在75mg与500mg之间，例如，在100mg与400mg之间，例如，在100mg与300mg之间，例如，在125mg与275mg之间，例如，在150mg与250mg之间，例如，在175mg与225mg之间，例如，在190mg与210mg之间，例如，200mg±10mg，例如，200mg±7.5mg，例如，200mg±5mg，例如，200±2.5mg，例如，200±1.0mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每三周200mg(例如，每三周200mg±10mg，例如，200±6mg，例如，200±5mg，例如，200±3mg，例如，200±1mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每三周200mg(例如，每三周200mg±10mg，例如，200±6mg，例如，200±5mg，例如，200±3mg，例如，200±1mg，例如，200±0.5mg，例如，200mg)的剂量。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每三周200mg的剂量。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每三周200mg的剂量。[0895]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每四周(q4w)在约80mg至约3000mg之间(例如，在约80至200mg之间、在约200至400mg之间、在约400至600mg之间、在约600至800mg之间、在约800至1000mg之间、在约1000至1200mg之间、在约1200至1400mg之间、在约1400至1600mg之间、在约1600至1800mg之间、在约1800至2000mg之间、在约2200至2400mg之间、在约2400至2600mg之间、在约2600至2800mg之间或在2800至3000mg之间，例如，在约100mg与约3000mg之间，例如，在约200mg与约2900mg之间，例如，在约500mg至约2800mg之间，例如，在约600mg至约2700mg之间，例如，在约650mg至约2600mg之间，例如，在约700mg至约2500mg之间，例如，在约1000mg至约2400mg之间，例如，在约1100mg至约2300mg之间，例如，在约1200mg至约2200mg之间，例如，在约1300mg至约2100mg之间，例如，在约1400mg至约2000mg之间，例如，在约1500mg至约1900mg之间，例如，在约1600mg至约1800mg之间，例如，在约1620mg至约1700mg之间，例如，在约1640mg至约1690mg之间，例如，在约1660mg至约1680mg之间，约1680mg，例如，约80mg、约200mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg、约2000mg、约2200mg、约2400mg、约2600mg、约2800mg或约3000mg，例如，约1600mg、约1610mg、约1620mg、约1630mg、约1640mg、约1650mg、约1660mg、约1670mg、约1680mg、约1690mg或约1700mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每四周(q4w)在500mg至3000mg之间(例如，在500mg至2800mg之间，例如，在600mg至2700mg之间，例如，在650mg至2600mg之间，例如，在700mg至2500mg之间，例如，在1000mg至2400mg之间，例如，在1100mg至2300mg之间，例如，在1200mg至2200mg之间，例如，在1300mg至2100mg之间，例如，在1400mg至2000mg之间，例如，在1500mg至1900mg之间，例如，在1600mg至1800mg之间，例如，在1620mg至1700mg之间，例如，在1640mg至1690mg之间，例如，在1660mg至1680mg之1间，1680mg，例如，1600mg、1610mg、1620mg、1630mg、1640mg、1650mg、1660mg、1670mg、1680mg、1690mg或1700mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的有效量为每四周1680mg(例如，每四周1680mg±10mg，例如，1680±6mg，例如，1680±5mg，例如，1680±3mg，例如，1680±1mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，阿特珠单抗的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，阿特珠单抗的有效量为每四周1680mg的剂量。[0896]在一些情况下，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每六周(q6w)在约50mg至约2000mg之间(例如，在约50至100mg之间、在约100至250mg之间、在约250至500mg之间、在约500至750mg之间、在约750至1000mg之间、在约1000至1250mg之间、在约1250至1500mg之间、在约1500至1750mg之间或在约1750至2000mg之间，例如，在约100mg至约1000mg之间、在约120mg至约900mg之间、在约150mg至约800mg之间、在约200mg至约700mg之间、在约250mg至约600mg之间、在约300mg至约500mg之间或在约350mg至约450mg之间，例如，在约50mg至约100mg之间、在约100mg至约200mg之间、在约200mg至约300mg之间、在约300mg至约400mg之间、在约400mg至约500mg之间、在约500mg至约600mg之间、在约600mg至约700mg之间、在约700mg至约800mg之间或在约800mg至约1000mg之间，例如，约50mg、约100mg、约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg、约1250mg、约1500mg、约1750mg或约2000mg，例如，约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg或约500mg，例如，400mg)的剂量。在一些情况下抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每六周(q6w)在50mg至2000mg之间(例如，在100mg至1000mg之间、在120mg至900mg之间、在150mg至800mg之间、在200mg至700mg之间、在250mg至600mg之间、在300mg至500mg或在350mg至450mg之间、例如在50mg至100mg之间、在100mg至200mg之间、在200mg至300mg之间、在300mg至400mg之间、在400mg至500mg之间、在500mg至600mg之间、在600mg至700mg之间、在700mg至800mg之间或在800mg至1000mg之间，例如，300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg或500mg，例如，400mg)的剂量。在一些情况下，抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗)的有效量为每六周约400mg(例如，每六周400mg±10mg，例如，400±6mg，例如，400±5mg，例如，400±3mg，例如，400±1mg，例如，400±0.5mg，例如，400mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂的剂量为固定剂量。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每六周约400mg的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，帕博利珠单抗的有效量为每六周400mg的剂量(例如，固定剂量)。[0897]在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂安踏(例如，帕博利珠单抗))的剂量可以减少。[0898]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))静脉内施用。替代性地，在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))皮下施用。在一些情况下，阿特珠单抗以每2周约840mg的剂量、以每3周约1200mg的剂量或以每4周约1680mg的剂量向患者静脉内施用。在一些情况下，阿特珠单抗以每2周840mg的剂量、以每3周1200mg的剂量或以每4周1680mg的剂量向患者静脉内施用。[0899]在一些情况下，向受试者施用总计1至20个剂量的pd-1轴结合拮抗剂，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个剂量。在一些情况下，向受试者施用总计1至50个剂量的pd-1轴结合拮抗剂，例如，1至50个剂量、1至45个剂量、1至40个剂量、1至35个剂量、1至30个剂量、1至25个剂量、1至20个剂量、1至15个剂量、1至10个剂量、1至5个剂量、2至50个剂量、2至45个剂量、2至40个剂量、2至35个剂量、2至30个剂量、2至25个剂量、2至20个剂量、2至15个剂量、2至10个剂量、2至5个剂量、3至50个剂量、3至45个剂量、3至40个剂量、3至35个剂量、3至30个剂量、3至25个剂量、3至20个剂量、3至15个剂量、3至10个剂量、3至5个剂量、4至50个剂量、4至45个剂量、4至40个剂量、4至35个剂量、4至30个剂量、4至25个剂量、4至20个剂量、4至15个剂量、4至10个剂量、4至5个剂量、5至50个剂量、5至45个剂量、5至40个剂量、5至35个剂量、5至30个剂量、5至25个剂量、5至20个剂量、5至15个剂量、5至10个剂量、10至50个剂量、10至45个剂量、10至40个剂量、10至35个剂量、10至30个剂量、10至25个剂量、10至20个剂量、10至15个剂量、15至50个剂量、15至45个剂量、15至40个剂量、15至35个剂量、15至30个剂量、15至25个剂量、15至20个剂量、20至50个剂量、20至45个剂量、20至40个剂量、20至35个剂量、20至30个剂量、20至25个剂量、25至50个剂量、25至45个剂量、25至40个剂量、25至35个剂量、25至30个剂量、30至50个剂量、30至45个剂量、30至40个剂量、30至35个剂量、35至50个剂量、35至45个剂量、35至40个剂量、40至50个剂量、40至45个剂量或45至50个剂量。在特定情况下，剂量可以静脉内施用。[0900]iii.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的有效剂量[0901]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周在约30mg至约600mg之间(例如，在约50mg至约600mg之间，例如，在约60mg至约600mg之间，例如，在约100mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约600mg之间，例如，在约200mg至约550mg之间，例如，在约250mg至约600mg之间，例如，在约300mg至约500mg之间，例如，在约350mg至约450mg之间，例如，在约400mg至约440mg之间，例如，在约410mg至约430mg之间，例如，约420mg±10mg，例如，420±6mg，例如，420±5mg，例如，420±3mg，例如，420±1mg，例如，420±0.5mg，例如，420mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周在30mg至600mg之间(例如，在50mg至600mg之间，例如，在60mg至600mg之间，例如，在100mg至600mg之间，例如，在200mg至600mg之间，例如，在200mg至550mg之间，例如，在250mg至600mg之间，例如，在300mg至500mg之间，例如，在350mg至450mg之间，例如，在400mg至440mg之间，例如，在410mg至430mg之间，例如，420mg±10mg，例如，420±6mg，例如，420±5mg，例如，420±3mg，例如，420±1mg，例如，420±0.5mg，例如，420mg)的剂量(例如，固定剂量)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周约420mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每两周420mg的剂量。[0902]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，在约30mg至约1100mg之间，例如，在约60mg至约1000mg之间，例如，在约100mg至约900mg之间，例如，在约200mg至约800mg之间，例如，在约300mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约800mg之间，例如，在约400mg至约750mg之间，例如，在约450mg至约750mg之间，例如，在约500mg至约700mg之间，例如，在约550mg至约650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在30mg至1200mg之间(例如，在30mg至1100mg之间，例如，在60mg至1000mg之间，例如，在100mg至900mg之间，例如，在200mg至800mg之间，例如，在300mg至800mg之间，例如，在400mg至800mg之间，例如，在400mg至750mg之间，例如，在450mg至750mg之间，例如，在500mg至700mg之间，例如，在550mg至650mg之间，例如，600mg±10mg，例如，600±6mg，例如，600±5mg，例如，600±3mg，例如，600±1mg，例如，600±0.5mg，例如，600mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的剂量。[0903]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约600mg至约1200mg之间(例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约600mg至约1000mg之间，例如，在约700mg至约950mg之间，例如，在约800mg至约900mg之间，例如，在约820mg至约860mg之间，例如，约840±10mg，例如，840±6mg，例如，840±5mg，例如，840±3mg，例如，840±1mg，例如，840±0.5mg，例如，约840mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在600mg至1200mg之间(例如，在600mg至1100mg之间，例如，在600mg至1000mg之间，例如，在700mg至950mg之间，例如，在800mg至900mg之间，例如，在820mg至860mg之间，例如，840±10mg，例如，840±6mg，例如，840±5mg，例如，840±3mg，例如，840±1mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约840mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为每四周840mg的剂量。[0904]在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗))的联合治疗)中施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗tigit拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的联合治疗，使用或不使用一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或非铂类化疗剂剂(例如，烷化剂(例如环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))和/或g-csf或gm-csf)施用的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量可以减少。[0905]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在约20mg至约1600mg之间(例如，在约20至100mg之间、在约100至200mg之间、在约200至400mg之间、在约400至600mg之间、在约600至800mg之间、在约800至1000mg之间、在约1000至1200mg之间、在约1200至1400mg之间或在1400至1600mg之间，例如，在约80mg至约1200mg之间，例如，在约100mg至约1200mg之间，例如，在约200mg至约1200mg之间，例如，在约300mg至约1200mg之间，例如，在约400mg至约1200mg之间，例如，在约500mg至约1200mg之间，例如，在约600mg至约1100mg之间，例如，在约700mg至约1000mg之间，例如，在约740mg至约940mg之间，例如，在约790mg至约890mg之间，例如，在约815mg至约865mg之间，例如，在约830mg至约850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周在80mg至1200mg之间(例如，在80mg至1200mg之间，例如，在100mg至1200mg之间，例如，在200mg至1200mg之间，例如，在300mg至1200mg之间，例如，在400mg至1200mg之间，例如，在500mg至1200mg之间，例如，在600mg至1100mg之间，例如，在700mg至1000mg之间，例如，在740mg至940mg之间，例如，在790mg至890mg之间，例如，在815mg至865mg之间，例如，在830mg至850mg之间，例如，840mg±5mg，例如，840±2.5mg，例如，840±1.0mg，例如，840±0.5mg，例如，840mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的有效量为每两周约20mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg或1600mg。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周约840mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每两周840mg的剂量。[0906]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在约80mg至约2000mg之间(例如，在约100mg至约2000mg之间，例如，在约200mg至约1900mg之间，例如，在约300mg至约1700mg之间，例如，在约400mg至约1600mg之间，例如，在约500mg至约1600mg之间，例如，在约600mg至约1600mg之间，例如，在约700mg至约1600mg之间，例如，在约800mg至约1600mg之间，例如，在约900mg至约1500mg之间，例如，在约1000mg至约1400mg之间，例如，在约1050mg至约1350mg之间，例如，在约1100mg至约1300mg之间，例如，在约1150mg至约1250mg之间，例如，在约1175mg至约1225mg之间，例如，在约1190mg至约1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周在80mg至2000mg之间(例如，在100mg至2000mg之间，例如，在200mg至1900mg之间，例如，在300mg至1700mg之间，例如，在400mg至1600mg之间，例如，在500mg至1600mg之间，例如，在600mg至1600mg之间，例如，在700mg至1600mg之间，例如，在800mg至1600mg之间，例如，在900mg至1500mg之间，例如，在1000mg至1400mg之间，例如，在1050mg至1350mg之间，例如，在1100mg至1300mg之间，例如，在1150mg至1250mg之间，例如，在1175mg至1225mg之间，例如，在1190mg至1210mg之间，例如，1200mg±5mg，例如，1200±2.5mg，例如，1200±1.0mg，例如，1200±0.5mg，例如，1200mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周约1200mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每三周1200mg的剂量。[0907]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在约1200mg至约2000mg之间(例如，在约1200mg至约1900mg之间，例如，在约1200mg至约1800mg之间，例如，在约1300mg至约1800mg之间，例如，在约1400mg至约1800mg之间，例如，在约1500mg至约1800mg之间，例如，在约1580mg至约1780mg之间，例如，在约1630mg至约1730mg之间，例如，在约1655mg至约1705mg之间，例如，在约1670mg至约1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周在1200mg至2000mg之间(例如，在1200mg至1900mg之间，例如，在1200mg至1800mg之间，例如，在1300mg至1800mg之间，例如，在1400mg至1800mg之间，例如，在1500mg至1800mg之间，例如，在1580mg至1780mg之间，例如，在1630mg至1730mg之间，例如，在1655mg至1705mg之间，例如，在1670mg至1690mg之间，例如，1680mg±5mg，例如，1680±2.5mg，例如，1680±1.0mg，例如，1680±0.5mg，例如，1680mg)的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周约1680mg的剂量。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg的剂量。[0908]在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗pd-l1拮抗剂抗体的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))的联合治疗)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体，诸如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗的联合治疗，使用或不使用一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或非铂类化疗剂剂(例如，烷化剂(例如环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))和/或g-csf或gm-csf)中施用的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量可以减少。[0909]iv.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的给药周期[0910]在本发明的任何方法和用途中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和/或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))可以在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)中施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如抗pd-l1抗体(例如阿特珠单抗)的给药周期持续直到临床益处丧失(例如，确认的疾病进展、耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约7至42天(例如，7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、41天、42天)。在一些情况下，每个给药周期的长度为约14天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约28天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约42天。在一些情况下，每个给药周期的长度为约7天。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第15天(例如，第15天±3天)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第22天(例如，第22天±3天)施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第29天(例如，第29天±3天)施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天和第15天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每两周约420mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个42天周期的第1天、第15天和第29天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每两周约420mg的剂量)静脉内施用。例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个42天周期的第1天和第22天以约600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))在每个给药周期的约第15天(例如，第15天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个28天周期的第1天和第15天以约1200mg的剂量(即，以每两周约840mg的剂量)静脉内施用。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(例如，固定剂量)(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，mdx-1106(纳武单抗)或mk-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗)))在每个给药周期的第1天(例如，第1天±3天)施用。例如，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。[0911]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用。[0912]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的剂量(即，以每三周约600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以约1200mg的剂量(即，以每三周约1200mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以600mg的剂量(即，以每三周600mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个21天周期的第1天以1200mg的剂量(即，以每三周1200mg的剂量)静脉内施用。[0913]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个14天周期的第1天以约420mg的剂量(即，以每两周约420mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个14天周期的第1天以约840mg的剂量(即，以每两周约840mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个14天周期的第1天以420mg的剂量(即，以每两周约420mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个14天周期的第1天以840mg的剂量(即，以每两周840mg的剂量)静脉内施用。[0914]在其他情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天以约840mg的剂量(即，以每四周约840mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个28天周期的第1天以约1680mg的剂量(即，以每四周约1680mg的剂量)静脉内施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天以840mg的剂量(即，以每四周840mg的剂量)静脉内施用，并且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)在每个28天周期的第1天以1680mg的剂量(即，以每四周1680mg的剂量)静脉内施用。[0915]v.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的静脉内输液和皮下施用[0916]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)静脉内施用。替代性地，在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)皮下施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))静脉内施用。替代性地，在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))皮下施用。[0917]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约60±10分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉内输液向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))通过历经约60±15分钟(例如，约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉内输液向受试者施用。[0918]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者施用。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))通过历经约30±10分钟(例如，约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟或约40分钟)的静脉内输液向受试者施用。[0919]vi.施用次序和观察期[0920]在向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂两者的一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))之前向受试者施用。[0921]在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后且在施用pd-1轴结合拮抗剂之前，该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下，例如，在施用抗tigit拮抗剂抗体之后，向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，首先向受试者施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)，且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后向受试者施用。[0922]在一些情况下，该方法进一步包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第二观察期。[0923]在一些情况下，该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期和在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))后约30±10分钟，在第一或第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用抗tigit拮抗剂抗体或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))后约15±10分钟，在第一或第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0924]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))在抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，例如，在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后且在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之前，该方法包括中间的第一观察期。[0925]在一些情况下，该方法进一步包括在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第二观察期。[0926]在一些情况下，该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))之后的第一观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后的第二观察期两者。在一些情况下，第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一和第二观察期各自的长度为约60分钟的情况下，该方法可包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))或抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)后约30±10分钟，在第一或第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一和第二观察期各自的长度为约30分钟的情况下，该方法可包括在施用pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))、抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)后约15±10分钟，在第一或第二观察期内记录受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。[0927]在一些情况下，该方法进一步包括施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))和抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)之后施用。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))在施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))后的第二观察期之后施用。[0928]在一些情况下，该方法进一步包括在施用vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))后的第三观察期。在一些情况下，第三观察期的长度在约30分钟至约120分钟之间。在一些情况下，第一观察期、第二观察期和第三观察期各自的长度在约30分钟至约120分钟之间。[0929]抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的组合给药[0930]在一些情况下，有效量剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与有效量剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))在联合疗法(例如，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)的联合治疗)中一起施用，例如，用于治疗患有癌症的受试者。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每两周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每三周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每四周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每两周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每六周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每两周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每三周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每四周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每三周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每六周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每两周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每三周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每四周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每四周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每六周施用。在一些情况下，如本文第iii(k)(i)节所述，抗tigit拮抗剂抗体每两周、三周或四周施用，并且如本第iii(k)(ii)节所述，pd-1轴结合拮抗剂每两周、三周、四周或六周施用。[0931]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量为每三周约600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量为每三周600mg的剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)以阶梯式给药方案(例如，基于受试者的体重(bw)或身体表面积(bsa)给药)(例如，每三周)施用，且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)以例如每三周约0.01mg/kg至约50mg/kg(例如，约15mg/kg)且至多1200mg的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)以阶梯式给药方案(例如，基于受试者的体重(bw)或身体表面积(bsa)给药)(例如，每三周)施用，且pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，诸如阿特珠单抗)以例如每三周0.01mg/kg至50mg/kg(例如，15mg/kg)且至多1200mg的剂量施用。此类给药方案可用于治疗体重相对较低(例如，40kg或更少(例如，5kg至40kg、15kg至40kg或5kg至15kg))的受试者，并已经通过基于成人数据估计的药代动力学参数外推的生物模拟研究开发。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的剂量为基于受试者体重的阶梯式剂量(例如，体重(bw)＞40kg：600mg；bw＞15kg且≤40kg：400mg；和bw≤15kg：300mg)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量为基于受试者体重的剂量(例如，15mg/kg)。在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))的剂量为基于受试者身体表面积的剂量(例如，身体表面积(bsa)＞1.25m2：600mg；bsa＞0.75m2且≤1.25m2：450mg；bsa＞0.5m2且≤0.75m2：350mg；和bsa≤0.5m2：300mg)。在一些情况下，每三周将该剂量(例如，约600mg)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与基于受试者体重(例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))组合施用。在一些情况下，每三周将阶梯式剂量(例如，体重(bw)＞40kg：600mg；bw＞15kg且≤40kg：400mg；和bw≤15kg：300mg)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与基于受试者体重(例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))组合施用。在一些情况下，每三周将阶梯式剂量(例如，体重(bw)＞40kg：600mg；bw＞15kg且≤40kg：400mg；和bw≤15kg：300mg)的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与基于受试者身体表面积(例如，bsa＞1.25m2：600mg；bsa＞0.75m2且≤1.25m2：450mg；bsa＞0.5m2且≤0.75m2：350mg；和bsa≤0.5m2：300mg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))组合施用。在一些实施例中，pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))以每三周1200mg的最大剂量施用。在一些情况下，联合疗法与一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或非铂类化疗剂(例如，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨))一起施用。[0932]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约250mg至约350mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约350mg至约450mg之间(例如，每三周约400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约550mg至约650mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。在一些情况下，在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))与基于受试者体重的阶梯式剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)组合施用，其中该受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，约400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，向体重小于或等于15kg的受试者施用每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向体重大于15kg且小于或等于40kg的受试者施用每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约400mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向体重大于40kg的受试者施用每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0933]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在250mg至350mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在350mg至450mg之间(例如，每三周400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周550mg至650mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者体重的阶梯式剂量，其中受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周300mg的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周400mg的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周600mg的剂量施用。在一些情况下，在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))与基于受试者体重的阶梯式剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)组合施用，其中该受试者的体重为(a)小于或等于15kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于15kg且小于或等于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，400mg)的剂量施用；或(c)大于40kg，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，向体重小于或等于15kg的受试者施用每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向体重大于15kg且小于或等于40kg的受试者施用每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周400mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向体重大于40kg的受试者施用每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0934]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)治疗患有癌症的受试者的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约250mg至约350mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约300mg至约400mg之间(例如，每三周约350mg)的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约400mg至约500mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约550mg至约650mg之间(例如，每三周约600)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周450mg的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。[0935]在一些情况下，在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))与基于受试者身体表面积的阶梯式剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)组合施用，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，约350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量施用。在一些情况下，向身体表面积小于或等于0.5m2的受试者施用每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约300mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于0.5m2且小于或等于0.75m2的受试者施用每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约350mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于0.75m2且小于或等于1.25m2的受试者施用每三周在约10mg至约1000mg之间(例如，每三周约450mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于1.25m2的受试者施用每三周在约30mg至约1200mg之间(例如，每三周约600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0936]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在250mg至350mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在300mg至400mg之间(例如，每三周350mg)的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在400mg至500mg之间(例如，每三周450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在550mg至650mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)的有效量为基于受试者身体表面积的阶梯式剂量，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周300mg的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周400mg的剂量施用；或(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周450mg的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周600mg的剂量施用。[0937]在一些情况下，在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))与基于受试者身体表面积的阶梯式剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)组合施用，其中该受试者的身体表面积为(a)小于或等于0.5m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量施用；(b)大于0.5m2且小于或等于0.75m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，350mg)的剂量施用；(c)大于0.75m2且小于或等于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周450mg)的剂量施用；或(d)大于1.25m2，并且抗tigit拮抗剂抗体以每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量施用。在一些情况下，向身体表面积小于或等于0.5m2的受试者施用每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周300mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于0.5m2且小于或等于0.75m2的受试者施用每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周350mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于0.75m2且小于或等于1.25m2的受试者施用每三周在10mg至1000mg之间(例如，每三周450mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。在一些情况下，向身体表面积大于1.25m2的受试者施用每三周在30mg至1200mg之间(例如，每三周600mg)的剂量的抗tigit拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如，在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))。[0938]化疗剂的给药[0939]各种化疗剂的治疗有效量是本领域已知的并且在本发明中被考虑。在特定情况下，一种或多种化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和/或一种或多种非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺))、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))根据本文所述的剂量施用。[0940]铂类化疗剂[0941]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为足以实现1至50mg/ml/min(例如，2至25mg/ml/min、3至15mg/ml/min、4至10mg/ml/min或5mg/ml/min，例如，2mg/ml/min、3mg/ml/min、4mg/ml/min、5mg/ml/min、6mg/ml/min、7mg/ml/min、8mg/ml/min、9mg/ml/min、10mg/ml/min、11mg/ml/min、12mg/ml/min、13mg/ml/min、14mg/ml/min、15mg/ml/min、20mg/ml/min、25mg/ml/min、30mg/ml/min、35mg/ml/min、40mg/ml/min、45mg/ml/min、50mg/ml/min)的auc的剂量。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为在21天给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为在21天给药周期的第1天的足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为当在培美曲塞或吉西他滨后施用时足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量。在一些情况下，卡铂的有效量为当在紫杉醇后施用时足以实现auc＝6mg/ml/min的剂量。[0942]auc可以使用calvert公式计算(calvert等人，j.clin.oncol.1989，7：1748-56)：[0943]总剂量(mg)＝(目标auc)×(肾小球滤过率[gfr] 25)[0944]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为200mg至1500mg(例如，300mg至1200mg、400mg至1100mg或500mg至1000mg，例如，300mg至400mg、400mg至500mg、500mg至600mg、600mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至900mg、900mg至1000mg、1000mg至1100mg或1100mg至1200mg，例如，约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg或约1500mg)。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为约500mg至1000mg(例如，约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg)。[0945]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为在约20mg/m2至约200mg/m2之间(例如，在约20mg/m2至约150mg/m2之间，例如，在约30mg/m2至约125mg/m2之间，例如，在约40mg/m2至约110mg/m2之间，例如，在约50mg/m2至约100mg/m2之间，例如，在约60mg/m2至约90mg/m2之间，例如，在约70mg/m2至约80mg/m2之间，例如，约75mg/m2，例如，75mg/m2)。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为约75mg/m2。在一些情况下，顺铂的有效量为约75mg/m2。在一些情况下，顺铂的有效量为每三周约75mg/m2。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为在20mg/m2至200mg/m2之间(例如，在20mg/m2至150mg/m2之间，例如，在30mg/m2至125mg/m2之间，例如，在40mg/m2至110mg/m2之间，例如，在50mg/m2至100mg/m2之间，例如，在60mg/m2至90mg/m2之间，例如，在70mg/m2至80mg/m2之间，例如，75mg/m2，例如，75mg/m2)。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)的有效量为75mg/m2。在一些情况下，顺铂的有效量为75mg/m2。在一些情况下，顺铂的有效量为每三周75mg/m2。[0946]在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)经静脉内(例如，历经30至120分钟输液)向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，卡铂历经30至60分钟输液而静脉内施用。在一些情况下，顺铂历经60至120分钟输液而静脉内施用。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)每三周向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)在21天给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)向受试者或受试者群体施用。[0947]紫杉烷[0948]向人施用的紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)的治疗有效量将在约25至约300mg/m2范围内(例如，约25mg/m2、约50mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2或约300mg/m2(例如，25mg/m2、50mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、225mg/m2、250mg/m2、275mg/m2或300mg/m2))，无论通过一次或多次施用。例如，在一些实施例中，施用约175mg/m2的紫杉醇。在一些实施例中，施用175mg/m2的紫杉醇。在一些实施例中，紫杉醇以每三周在约175mg/m2至约200mg/m2之间的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每三周约175mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每三周约200mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每三周在175mg/m2至200mg/m2之间的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每三周175mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每三周200mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，紫杉醇以每3周175mg/m2iv施用。在一些实施例中，紫杉醇以每3周175mg/m2iv向亚洲种族/民族施用。在一些实施例中，紫杉醇以每3周200mg/m2iv施用。在一些实施例中，紫杉醇以每3周200mg/m2iv向非亚洲种族/民族施用。在一些实施例中，施用约100mg/m2的nab-紫杉醇在一些实施例中，施用100mg/m2的nab-紫杉醇在一些实施例中，nab-紫杉醇以每周100mg/m2iv施用。在一些实施例中，nab-紫杉醇以100mg/m2iv每四周三次(例如，在28天给药周期的第1、8和15天)施用。在一些实施例中，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)可以每周，每2周，每3周，每4周，在每个21天周期的第1、8和15天，或在每个28天周期的第1、8和15天施用。[0949]在一些实施例中，紫杉烷(例如，紫杉醇或nab-紫杉醇)经静脉内(例如，历经3小时输液)向受试者或受试者群体施用。在一些实施例中，每三周向受试者或受试者群体施用紫杉烷。在一些实施例中，紫杉烷在21天给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)向受试者或受试者群体施用。在一些实施例中，每三周向受试者施用紫杉醇。在一些实施例中，紫杉醇在21天给药周期的约第1天向受试者或受试者群体施用。在一些实施例中，每三周向受试者或受试者群体施用nab-紫杉醇在一些实施例中，nab-紫杉醇在21天给药周期的约第1天向受试者或受试者群体施用。[0950]抗代谢物[0951]在一些情况下，作为本文所述方法的一部分施用的抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为10至10000mg/m2(例如，20至8000mg/m2、30至5000mg/m2、40至2500mg/m2、50至2000mg/m2、100至1500mg/m2或400至1200mg/m2，例如，约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2、约1000mg/m2、约1100mg/m2、约1200mg/m2、约1250mg/m2、约1300mg/m2、约1400mg/m2、约1500mg/m2、约1750mg/m2、约2000mg/m2、约3000mg/m2、约4000mg/m2、约5000mg/m2、约6000mg/m2、约7000mg/m2、约8000mg/m2、约9000mg/m2或约10000mg/m2)。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为在约500mg/m2至约1250mg/m2之间(例如，20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1250mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2、1500mg/m2、1750mg/m2、2000mg/m2、3000mg/m2、4000mg/m2、5000mg/m2、6000mg/m2、7000mg/m2、8000mg/m2、9000mg/m2或10000mg/m2)。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为约500mg/m2。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为约1000mg/m2。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为约1250mg/m2。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为500mg/m2。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为1000mg/m2。在一些情况下，抗代谢药(例如，培美曲塞或吉西他滨)的有效量为1250mg/m2。[0952]在一些情况下，作为本文所述方法的一部分施用的培美曲塞的有效量为10至1000mg/m2(例如，20至900mg/m2、30至800mg/m2、40至700mg/m2、50至650mg/m2、100至600mg/m2或200至550mg/m2，例如约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2或约1000mg/m2)。在一些情况下，培美曲塞的有效量为约500mg/m2。在一些情况下，培美曲塞的有效量为每三周约500mg/m2。在一些情况下，培美曲塞的有效量为500mg/m2。在一些情况下，培美曲塞的有效量为每三周500mg/m2。[0953]在一些实施例中，培美曲塞经静脉内(例如，历经10分钟输液)向受试者或受试者群体施用。在一些实施例中，每三周向受试者或受试者群体施用培美曲塞。在一些实施例中，培美曲塞在21天给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)向受试者或受试者群体施用。[0954]在一些情况下，作为本文所述方法的一部分施用的吉西他滨的有效量为10至10000mg/m2(例如，20至8000mg/m2、30至5000mg/m2、40至2500mg/m2、50至2000mg/m2、100至1500mg/m2或400至1250mg/m2，例如，约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2、约1000mg/m2、约1100mg/m2、约1200mg/m2、约1250mg/m2、约1300mg/m2、约1400mg/m2、约1500mg/m2、约1750mg/m2、约2000mg/m2、约3000mg/m2、约4000mg/m2、约5000mg/m2、约6000mg/m2、约7000mg/m2、约8000mg/m2、约9000mg/m2或约10000mg/m2(例如，20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1250mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2、1500mg/m2、1750mg/m2、2000mg/m2、3000mg/m2、4000mg/m2、5000mg/m2、6000mg/m2、7000mg/m2、8000mg/m2、9000mg/m2或10000mg/m2))。在一些情况下，吉西他滨的有效量在约500mg/m2至约1250mg/m2之间。在一些情况下，吉西他滨的有效量为约500mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为约1000mg/m2。在一些情况下，当在卡铂之前给予时，吉西他滨的有效量为约1000mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为约1250mg/m2。在一些情况下，当在顺铂之前给予时，吉西他滨的有效量为约1250mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为在21天给药周期的第1和8天的约1000mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为在21天给药周期的第1和8天的约1250mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为1000mg/m2。在一些情况下，当在卡铂之前给予时，吉西他滨的有效量为1000mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为1250mg/m2。在一些情况下，当在顺铂之前给予时，吉西他滨的有效量为1250mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为在21天给药周期的第1和8天的1000mg/m2。在一些情况下，吉西他滨的有效量为在21天给药周期的第1和8天的1250mg/m2。[0955]在一些实施例中，吉西他滨经静脉内(例如，历经30分钟输液)向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，吉西他滨在21天给药周期的约第1天(例如，第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天)向受试者或受试者群体施用。在一些情况下，吉西他滨在21天给药周期的约第1天和约第8天(例如，第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天或第11天)向受试者或受试者群体施用。[0956]拓扑异构酶ii抑制剂[0957]在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为10至1000mg/m2(例如，20至800mg/m2、30至700mg/m2、40至500mg/m2、50至300mg/m2、75至200mg/m2或80至150mg/m2，例如，约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2或约1000mg/m2(例如，20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2或1000mg/m2))。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为约100mg/m2。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为每三周在第1至3天的约100mg/m2。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)的有效量为每三周在第1至3天的100mg/m2。[0958]在一些实施例中，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷)经静脉内(例如，历经60分钟输液)向受试者施用。[0959]在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的有效量为10至1000mg/m2(例如，20至800mg/m2、30至700mg/m2、40至500mg/m2、50至300mg/m2、75至200mg/m2或80至150mg/m2，例如，约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、约150mg/m2、约160mg/m2、约170mg/m2、约180mg/m2、约190mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2或约1000mg/m2(例如，20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2或1000mg/m2))。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的有效量为约60mg/m2。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的有效量为60mg/m2。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的有效量为约100mg/m2。在一些情况下，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的有效量为100mg/m2。在一些情况下，减少或延迟拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)的剂量以避免毒性。[0960]在一些实施例中，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)可以每周，每2周，每3周，每4周，在每个21天周期的第1、8和15天，或在每个28天周期的第1、8和15天施用。在一些实施例中，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)可以每2周施用。[0961]在一些实施例中，烷化剂(例如，环磷酰胺)作为iv快速注射历经3至5分钟向受试者施用。在一些实施例中，烷化剂(例如，环磷酰胺)作为iv输液历经15至30分钟施用。在一些实施例中，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)经静脉内(例如，历经60分钟输液)向受试者施用。[0962]烷化剂[0963]向人施用的烷化剂(例如，环磷酰胺)的治疗有效量将在约400至约800mg/m2范围内(例如，约400mg/m2、约425mg/m2、约450mg/m2、约475mg/m2、约500mg/m2、约525mg/m2、约550mg/m2、约575mg/m2、约600mg/m2、约625mg/m2、约650mg/m2、约675mg/m2、约700mg/m2、约725mg/m2、约750mg/m2、约775mg/m2或约800mg/m2(例如，400mg/m2、425mg/m2、450mg/m2、475mg/m2、500mg/m2、525mg/m2、550mg/m2、575mg/m2、600mg/m2、625mg/m2、650mg/m2、675mg/m2、700mg/m2、725mg/m2、750mg/m2、775mg/m2或800mg/m2))，无论通过一次或多次施用。例如，在一些实施例中，施用约600mg/m2的烷化剂(例如，环磷酰胺)。在一些实施例中，每两周施用约600mg/m2的烷化剂(例如，环磷酰胺)。在一些实施例中，施用约600mg/m2的环磷酰胺。在一些实施例中，每两周施用约600mg/m2的环磷酰胺。在一些实施例中，每两周施用600mg/m2的烷化剂(例如，环磷酰胺)。在一些实施例中，烷化剂(例如，环磷酰胺)可以每周，每2周，每3周，每4周，在每个21天周期的第1、8和15天，在每个28天周期的第1和22天，或在每个28天周期的第1、8和15天施用。[0964]在一些实施例中，烷化剂(例如，环磷酰胺)作为iv快速注射历经3至5分钟向受试者施用。在一些实施例中，烷化剂(例如，环磷酰胺)作为iv输液施用。[0965]集落刺激因子的给药[0966]向人施用的集落刺激因子(csf)(例如，g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭)的治疗有效量将在约1至约100mg范围内(例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约45mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg)。例如，在一些实施例中，施用约6mg。在一些方面，向人施用的集落刺激因子(csf)(例如，g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭)的治疗有效量将1至100mg范围内(例如，1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg)。在一些实施例中，施用6mg的乙二醇化非格司亭。在一些实施例中，集落刺激因子为乙二醇化非格司亭。在一些实施例中，集落刺激因子为非格司亭。在一些实施例中，施用约6mg的乙二醇化非格司亭。[0967]向人施用的集落刺激因子(例如，g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭)的治疗有效量将在约1至约400mcg/kg/天的范围内(例如，约1mcg/kg/天、约2mcg/kg/天、约3mcg/kg/天、约4mcg/kg/天、约5mcg/kg/天、约6mcg/kg/天、约7mcg/kg/天、约8mcg/kg/天、约9mcg/kg/天、约10mcg/kg/天、约15mcg/kg/天、约20mcg/kg/天、约25mcg/kg/天、约50mcg/kg/天、约75mcg/kg/天、约100mcg/kg/天、约125mcg/kg/天、约150mcg/kg/天、约175mcg/kg/天、约200mcg/kg/天、约225mcg/kg/天、约250mcg/kg/天、约275mcg/kg/天、约300mcg/kg/天、约325mcg/kg/天、约350mcg/kg/天、约375mcg/kg/天或约400mcg/kg/天)。例如，在一些实施例中，施用约250mcg/m2/天。在一些实施例中，向人施用的集落刺激因子(例如，g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭)的治疗有效量将在1至400mcg/kg/天的范围内(例如，1mcg/kg/天、2mcg/kg/天、3mcg/kg/天、4mcg/kg/天、5mcg/kg/天、6mcg/kg/天、7mcg/kg/天、8mcg/kg/天、9mcg/kg/天、10mcg/kg/天、15mcg/kg/天、20mcg/kg/天、25mcg/kg/天、50mcg/kg/天、75mcg/kg/天、100mcg/kg/天、125mcg/kg/天、150mcg/kg/天、175mcg/kg/天、200mcg/kg/天、225mcg/kg/天、250mcg/kg/天、275mcg/kg/天、300mcg/kg/天、325mcg/kg/天、350mcg/kg/天、375mcg/kg/天或400mcg/kg/天)。例如，在一些实施例中，施用250mcg/m2/天。在一些实施例中，集落刺激因子(例如，g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭))作为皮下注射施用。在一些实施例中，集落刺激因子为沙格司亭。在一些实施例中，沙格司亭以约250mcg/m2/天的剂量向人施用。在一些实施例中，沙格司亭以250mcg/m2/天的剂量向人施用。[0968]vegf拮抗剂的给药[0969]在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周(例如，在每个21天给药周期的第1天(例如，第1天±3天)在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如，约15±1mg/kg，例如，约15±0.5mg/kg，例如，约15±0.2mg/kg，例如，约15±0.1mg/kg，例如，约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周(例如，在每个14天给药周期的第1天(例如，第1天±3天)或在每个28天给药周期的第1天(例如，第1天±3天)和第15天(例如，第15天±3天))在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如，在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约20mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约12.5mg/kg之间，例如，约10±2mg/kg、约10±1mg/kg、约10±0.5mg/kg、约10±0.2mg/kg或约10±0.1mg/kg，例如，约10mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如，在约7.5mg/kg至约12.5mg/kg之间，例如，在约8mg/kg至约12mg/kg之间，例如，在约9mg/kg至约11mg/kg之间，例如，在约9.5mg/kg至约10.5mg/kg之间，例如，约10±1mg/kg，例如，约10±0.5mg/kg，例如，约10±0.2mg/kg，例如，约10±0.1mg/kg，例如，约10mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的约10mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的约5mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的约7.5mg/kg的剂量。[0970]在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如没在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在10mg/kg至20mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±2mg/kg、15±1mg/kg、15±0.5mg/kg、15±0.2mg/kg或15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在10mg/kg至15mg/kg之间，例如，在12.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在14mg/kg至15mg/kg之间，例如，15±1mg/kg，例如，15±0.5mg/kg，例如，15±0.2mg/kg，例如，15±0.1mg/kg，例如，15mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每三周施用的15mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周在0.01mg/kg至50mg/kg受试者体重之间(例如，在0.01mg/kg至45mg/kg之间，例如，在0.1mg/kg至40mg/kg之间，例如没在1mg/kg至35mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至30mg/kg之间，例如，在5mg/kg至25mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至20mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至12.5mg/kg之间，例如，10±2mg/kg、10±1mg/kg、10±0.5mg/kg、10±0.2mg/kg或10±0.1mg/kg，例如，10mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周在0.01mg/kg至15mg/kg受试者体重之间(例如，在0.1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在0.5mg/kg至15mg/kg之间，例如没在1mg/kg至15mg/kg之间，例如，在2.5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在5mg/kg至15mg/kg之间，例如，在7.5mg/kg至12.5mg/kg之间，例如，在8mg/kg至12mg/kg之间，例如，在9mg/kg至11mg/kg之间，例如，在9.5mg/kg至10.5mg/kg之间，例如，10±1mg/kg，例如，10±0.5mg/kg，例如，10±0.2mg/kg，例如，10±0.1mg/kg，例如，10mg/kg)的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的10mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的5mg/kg的剂量。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的有效量为每两周施用的7.5mg/kg的剂量。[0971]在一些情况下，与作为单一疗法施用的pd-1轴结合拮抗剂的标准剂量相比，在联合疗法(例如，与抗tigit拮抗剂抗体，诸如本文公开的抗tigit拮抗剂(例如，替瑞利尤单抗)和/或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))的联合治疗)中施用的vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))的剂量可以减少。[0972]在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))静脉内施用。在一些情况下，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))历经约90±15分钟(例如，约75分钟、约76分钟、约77分钟、约78分钟、约79分钟、约80分钟、约81分钟、约82分钟、约83分钟、约84分钟、约85分钟、约86分钟、约87分钟、约88分钟、约89分钟、约90分钟、约91分钟、约92分钟、约93分钟、约94分钟、约95分钟、约96分钟、约97分钟、约98分钟、约99分钟、约100分钟、约101分钟、约102分钟、约103分钟、约104分钟或约105分钟)静脉内施用。替代性地，在一些实施例中，vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))皮下施用。[0973]l.pd-l1表达的评定[0974]可以评定根据本文所述的任何方法、用途和供使用的组合物治疗的受试者中的pd-l1的表达。该方法、用途和供使用的组合物可以包括确定从受试者获得的生物样品(例如，肿瘤样品)中pd-l1的表达水平。在一些情况下，患者患有膀胱癌并且样品为经尿道膀胱肿瘤切除术(turbt)样品。在一些情况下，样品为膀胱切除术或肾输尿管切除术样品。在一些情况下，样品为段切除术、叶切除术、双叶切除术或全肺切除术样品。在一些情况下，样品为淋巴结清扫术样品。在其他实例中，从受试者获得的生物样品(例如，肿瘤样品)中的pd-l1表达水平已经在治疗启动之前或治疗启动之后确定。pd-l1表达可以使用任何合适的方法来确定。例如，pd-l1表达可以如美国专利申请号us20180030138a1和us20180037655a1中所述确定。可使用任何合适的肿瘤样品，例如，福尔马林固定且石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品、存档肿瘤样品、新鲜肿瘤样品或冷冻肿瘤样品。[0975]例如，pd-l1表达可以根据表达可检测的pd-l1表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比来确定，作为肿瘤样品中表达可检测的pd-l1表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞的百分比，和/或作为肿瘤样品中表达可检测pd-l1表达水平的肿瘤细胞的百分比。应当理解，在任何前述实例中，肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比可以是肿瘤浸润性免疫细胞在从受试者获得的肿瘤样品的切片中覆盖的肿瘤面积的百分比，例如，如通过ihc使用抗pd-l1抗体(例如sp142抗体)所评定。可以使用任何合适的抗pd-l1抗体，包括例如sp142(ventana)、sp263(ventana)、22c3(dako)、28-8(dako)、e1l3n(cellsignalingtechnology)、4059(prosci，inc.)、h5h1(advancedcelldiagnostics)和9a11。在一些实例中，抗pd-l1抗体为sp142。在其他实例中，抗pd-l1抗体为sp263。在一些实例中，抗pd-l1抗体为22c3。在一些实例中，抗pd-l1抗体为28-8。[0976]在一些实例中，从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中小于1％的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中1％或更多的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中1％至小于5％的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中5％或更多的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中5％至小于50％的肿瘤细胞中或在肿瘤样品中50％或更多的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。[0977]在一些实例中，从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平，该肿瘤浸润免疫细胞占据小于1％的肿瘤样品、超过1％的肿瘤样品、1％到小于5％的肿瘤样品、大于5％的肿瘤样品、5％到小于10％的肿瘤样品或大于10％的肿瘤样品。[0978]在一些方面，从受试者获得的肿瘤样品在占肿瘤样品的5％至19％(例如，tic5％至19％)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平；例如，具有pd-l1低的pd-l1表达水平。在一些方面，从受试者获得的肿瘤样品在占肿瘤样品的≥20％(例如，tic≥20％)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平；例如，具有pd-l1高的pd-l1表达水平。在一些实施例中，已确定具有大于或等于5％的tic的肿瘤样品与大于或等于1的cps相当。[0979]在一些实施例中，可以分别根据表1和/或表2中所示的诊断评定标准针对在肿瘤浸润性免疫细胞和/或肿瘤细胞中的pd-l1阳性对肿瘤样品进行评分。[0980]表1.肿瘤浸润免疫细胞(ic)ihc诊断标准[0981][0982]表2.肿瘤细胞(tc)ihc诊断标准[0983][0984]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者患有pd-l1选择的肿瘤(例如，肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)占据的肿瘤区域的比例大于或等于5％，如通过使用sp142抗体的ihc所确定)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤中由表达pd-l1的免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域比例大于或等于5％。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142、sp263、22c3或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体28-8。[0985]在一些情况下，已确定ic大于或等于5％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic评分为2或3(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于10％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于50％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定ic大于或等于1％且小于30％(例如，如使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法所确定)。[0986]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过ihc测定法确定。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于5％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于1％且小于5％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于5％且小于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，占该肿瘤样品的大于或等于10％的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于1％且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于5％且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。在一些情况下，已确定肿瘤样品为，该肿瘤样品中大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的pd-l1表达水平。[0987]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者患有pd-l1选择的肿瘤(例如，pd-l1高(例如，肿瘤样品中pd-l1肿瘤比例得分(tps)大于或等于50％，如通过使用sp263的ihc抗体所确定)。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤为pd-l1高选择的肿瘤。在一些情况下，pd-l1选择的肿瘤是下述肿瘤，已经通过免疫组化(ihc)测定法确定，该肿瘤中tps大于或等于50％。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263、sp142、22c3或28-8。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp142。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，已确定tps大于或等于50％(例如，如使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定tps小于50％(例如，如使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定tps大于或等于1％(例如，如使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法所确定)。在一些情况下，已确定tps大于或等于1％且小于50％(例如，如使用ventana(sp263)pd-l1ihc测定法所确定)。[0988]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的蛋白质表达水平已通过ihc测定法确定。在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体sp263。在一些情况下，已确定肿瘤样品具有大于或等于50％的肿瘤样品的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。在一些情况下，已确定肿瘤样品具有小于50％的肿瘤样品的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。在一些情况下，已确定肿瘤样品具有大于或等于1％且小于50％的肿瘤样品的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[0989]在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体22c3。在一些情况下，ihc测定法为pharmdx22c3ihc测定法。在一些情况下，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％，如通过用抗pd-l1抗体22c3正染色所确定。在一些实施例中，已确定肿瘤样品具有大于或等于10的综合阳性得分(cps)或大于或等于1％的肿瘤样品中的肿瘤比例得分(tps)，例如，如使用抗pd-l1抗体22c3作为pharmdx22c3ihc测定法的一部分所确定。在一些实施例中，已确定肿瘤样品具有大于或等于10的cps或大于或等于1％且小于50％的肿瘤样品中的tps，例如，如使用抗pd-l1抗体22c3作为pharmdx22c3ihc测定法的一部分所确定。在一些实施例中，已确定肿瘤样品具有大于或等于20的cps或大于或等于50％的肿瘤样品中的tps，例如，如使用抗pd-l1抗体22c3作为pharmdx22c3ihc测定法的一部分所确定。在一些实施例中，已确定具有大于或等于1的cps的肿瘤样品与大于或等于5％的tic相当。[0990]在一些情况下，ihc测定法使用抗pd-l1抗体28-8。在一些情况下，ihc测定法为pharmdx28-8ihc测定法。在一些情况下，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％，如通过用抗pd-l1抗体28-8正染色所确定。[0991]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，获自个体的肿瘤样品具有可检测的pd-l1的核酸表达水平。在一些情况下，可检测的pd-l1的核酸表达水平已通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或其组合确定。在一些情况下，样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下，组织样品是肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。[0992]m.tigit表达的评定[0993]可以评定根据本文所述的任何方法、用途和供使用的组合物治疗的受试者中的tigit的表达。该方法、用途和供使用的组合物可以包括确定从受试者获得的生物样品(例如，肿瘤样品)中tigit的表达水平。在其他实例中，从受试者获得的生物样品(例如，肿瘤样品)中的tigit表达水平已经在治疗启动之前或治疗启动之后确定。tigit表达可以使用任何合适的方法来确定。可使用任何合适的肿瘤样品，例如，福尔马林固定且石蜡包埋的(ffpe)肿瘤样品、存档肿瘤样品、新鲜肿瘤样品或冷冻肿瘤样品。[0994]例如，tigit表达可以根据表达可检测的tigit表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比来确定，作为肿瘤样品中表达可检测的tigit表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞的百分比，和/或作为肿瘤样品中表达可检测tigit表达水平的肿瘤细胞的百分比。应当理解，在任何前述实例中，肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比可以是肿瘤浸润性免疫细胞在从受试者获得的肿瘤样品的切片中覆盖的肿瘤面积的百分比，例如，如通过ihc使用抗tigit拮抗剂抗体所评定。可以使用任何合适的抗tigit拮抗剂抗体。在一些实例中，抗tigit拮抗剂抗体为10a7(wo2009/126688a3；美国专利号：9,499,596)。[0995]n.评定egfr和alk畸变[0996]在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者没有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。在一些情况下，在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中，受试者不具有egfr基因突变(例如，致敏或活化egfr基因突变)或alk基因重排(例如，alk融合致癌基因)。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。[0997]用于检测突变状态egfr和alk的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于使用下一代测序方法，诸如frampton等人(naturebiotechnology.31(11)：1023-1033(2013)，其通过引用整体并入本文)描述的靶向基因下拉(genepulldown)和测序方法，对来自临床样品(例如，肿瘤活检样品或血液样品(例如，血液中的循环肿瘤dna))的dna测序。这种下一代测序方法可以与本文公开的任何方法合用，以检测各种突变(例如，插入、缺失、碱基取代、焦点基因扩增和/或纯合基因缺失)，同时能够使用小样品(例如，来自小芯针活检、细针抽吸和/或细胞块)或固定样品(例如，福尔马林固定和石蜡包埋(ffpe)样品)。检测egfr和alk突变状态的其他方法包括荧光原位杂交(fish)和免疫组化(ihc)方法。用于检测alk突变状态的示例性方法在美国专利号9,651,555中公开，该专利通过引用整体并入本文。在一些情况下，抗alk(d5f3)ihc测定法用于确定alk基因的突变状态。[0998]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为致敏egfr突变。致敏egfr突变在本领域中是众所周知的并且包括在美国专利公开号：us2018/0235968和juan等人(therapeuticadvancesinmedicaloncology.9(3)：201-216，2017)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18至21中任一个中的突变(例如，外显子18、外显子19、外显子20和/或外显子21中的突变)。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子19的缺失(del19)。在其他情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l858r点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719x点突变，其中″x″最常见的是c、a或s。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719s点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的g719a点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子18中的s720f点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861q点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为外显子21中的l861r点突变。在其他情况下，致敏egfr突变为t790m点突变。在一些情况下，致敏egfr突变为e709x点突变，其中″x″最常见的是k、a或h。在一些情况下，致敏egfr突变为s768i点突变。[0999]在本文所述的任何方法的一些情况下，该突变为alk基因重排。alk基因重排在本领域是众所周知的并且包括在美国专利号9,651,555和du等人(thoraciccancer.9：423-430，2018)中描述的那些，该文献通过引用整体并入本文。在一些情况下，alk基因重排导致产生致癌alk酪氨酸激酶，该激酶活化下游信号通路，导致细胞增殖和生存增加。在一些情况下，alk基因重排为与选自由eml4、kif5b、klc1、tfg、tpr、hip1、strn、dctn1、sqstm1、npm1、bcl11a、birc6、ranbp2、atic、cltc、tmp4和msn所组成组的基因的alk重排，该重排导致形成融合致癌基因。在一些情况下，alk基因重排为与alk的eml4重排，该重排导致形成融合致癌基因eml4-alk。[1000]iv.示例性抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和其他药剂[1001]示例性抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、化疗剂、集落刺激因子和vegf拮抗剂可用于根据所述本文的本发明方法、用途和供使用的组合物治疗患有癌症的受试者(例如，人)。[1002]a.示例性抗tigit拮抗剂抗体[1003]本发明提供可用于治疗受试者(例如，人)的癌症的抗tigit拮抗剂抗体。[1004]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗(cas登记号：1918185-84-8)。替瑞利尤单抗(基因泰克公司)也称为mtig7192a。[1005]在某些情况下，抗tigit拮抗剂抗体包括至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下项的hvr：(a)包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列的hvr-l1，(e)包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列的hvr-l2；和/或(f)包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列的hvr-l3，或者一个或多个上述hvr和与seqidno：1-6中的任一个具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)的其一个或多个变体的组合。[1006]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体可包括：(a)hvr-h1，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；(b)hvr-h2，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；(c)hvr-h3，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；(d)hvr-l1，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；(e)hvr-l2，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和(f)hvr-l3，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其包含与evqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvssnsaawnwirqspsrglewlgktyyrfkwysdyavsvkgritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctresttydllagpfdywgqgtlvtvss(seqidno：17)具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：17的序列，或与qvqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvssnsaawnwirqspsrglewlgktyyrfkwysdyavsvkgritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctresttydllagpfdywgqgtlvtvss(seqidno：18)具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：18的序列；和/或vl结构域，其包含与divmtqspdslavslgeratinckssqtvlyssnnkkylawyqqkpgqppnlliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqyystpftfgpgtkveik(seqidno：19)具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：19的序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其包含与序列seqidno：17具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：17的序列；和/或vl结构域，其包含与序列seqidno：19具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：19的序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其包含seqidno：17的氨基酸序列；和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其包含与序列seqidno：18具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：17的序列；和/或vl结构域，其包含与序列seqidno：19具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno：19的序列。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体具有：vh结构域，其包含seqidno：18的氨基酸序列；和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[1007]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体包括重链和轻链序列，其中：(a)重链包含以下氨基酸序列：[1008]evqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvssnsaawnwirqspsrglewlgktyyrfkwysdyavsvkgritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctresttydllagpfdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno：33)；并且(b)轻链包含以下氨基酸序列：[1009]divmtqspdslavslgeratinckssqtvlyssnnkkylawyqqkpgqppnlliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqyystpftfgpgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno：34)。[1010]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(fr)中的至少一个、两个、三个或四个：fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和/或fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列，或者上述fr中的一者或多者与一个或多个其变体的组合，该一个或多个其变体与seqidno：7至10中的任一者具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)。在一些情况下，例如抗体进一步包括：fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列。[1011]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区fr中的至少一个、两个、三个或四个：fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和/或fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列，或者上述fr中的一者或多者与一个或多个其变体的组合，该一个或多个其变体与seqidno：11至14中的任一者具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)。抗tigit拮抗剂抗体可进一步包括，例如，以下重链可变区fr中的至少一个、两个、三个或四个：fr-h1，其包含evqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：15)的氨基酸序列；fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和/或fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列，或者上述fr中的一者或多者与一个或多个其变体的组合，该一个或多个其变体与seqidno：12至15中的任一者具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体包括：fr-h1，其包含evqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：15)的氨基酸序列；fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。在另一种情况下，例如，抗tigit拮抗剂抗体可进一步包括以下重链可变区fr中的至少一个、两个、三个或四个：fr-h1，其包含qvqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：16)的氨基酸序列；fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和/或fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列，或者上述fr中的一者或多者与一个或多个其变体的组合，该一个或多个其变体与seqidno：12至14和16中的任一者具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体包括：fr-h1，其包含qvqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：16)的氨基酸序列；fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[1012]在另一方面，提供一种抗tigit拮抗剂抗体，其中该抗体包含如以上提供的任何情况下的vh和如以上提供的任何情况下的vl，其中一个或两个可变结构域序列包括翻译后修饰。[1013]在一些情况下，上述任何一个抗tigit拮抗剂抗体除了能够与人tigit结合之外，也能够与兔tigit结合。在一些情况下，上述任何一个抗tigit拮抗剂抗体能够与人tigit和食蟹猴(cyno)tigit结合。在一些情况下，上述任何一个抗tigit拮抗剂抗体能够与人tigit、cynotigit和兔tigit结合。在一些情况下，上述任何一个抗tigit拮抗剂抗体能够与人tigit、cynotigit和兔tigit结合，但不能与鼠tigit结合。[1014]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体以约10nm或更低的kd与人tigit结合和以约10nm或更低的kd与cynotigit结合(例如以约0.1nm至约1nm的kd与人tigit结合，以约0.5nm至约1nm的kd与cynotigit结合，例如以约0.1nm或更低的kd与人tigit结合，以约0.5nm或更低的kd与cynotigit结合)。[1015]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体与tigit特异性结合并抑制或阻断tigit与脊髓灰质炎病毒受体(pvr)的相互作用(例如，拮抗剂抗体抑制由tigit与pvr结合介导的细胞内信号传导)。在一些情况下，拮抗剂抗体以10nm或更低(例如，1nm至约10nm)的ic50值抑制或阻断人tigit与人pvr的结合。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体与tigit特异性结合并抑制或阻断tigit与pvr的相互作用，而不影响pvr-cd226相互作用。在一些情况下，拮抗剂抗体以50nm或更低(例如，1nm至约50nm，例如1nm至约5nm)的ic50值抑制或阻断cynotigit与cynopvr的结合。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体抑制和/或阻断cd226与tigit的相互作用。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体抑制和/或阻断tigit破坏cd226同源二聚化的能力。[1016]在一些情况下，本文所述的方法或用途可包括使用或施用分离的抗tigit拮抗剂抗体，该抗体与上述任何抗tigit拮抗剂抗体竞争结合tigit。例如，该方法可以包括施用分离的抗tigit拮抗剂抗体，该抗体与具有以下六个hvr的抗tigit拮抗剂抗体竞争结合tigit：(a)hvr-h1，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；(b)hvr-h2，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；(c)hvr-h3，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；(d)hvr-l1，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列，(e)hvr-l2，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；以及(f)hvr-l3，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。本文所述的方法还可包括施用与上述抗tigit拮抗剂抗体结合相同表位的分离的抗tigit拮抗剂抗体。[1017]在一些方面，抗tigit拮抗剂抗体为具有完整的fc介导的效应子功能(例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448或tj-t6)或增强的效应子功能(例如，sgn-tgt)的抗体。[1018]在其他方面，抗tigit拮抗剂抗体为缺乏fc介导的效应子功能的抗体(例如，domvanalimab、bms-986207、asp8374或com902)。[1019]在一些方面，抗tigit拮抗剂抗体为iggl类抗体，例如，替瑞利尤单抗、维博利单抗、domvanalimab、bms-986207、etigilimab、bgb-a1217、sgn-tgt、eos084448(eos-448)、tj-t6或ab308。[1020]在其他方面，抗tigit拮抗剂抗体为igg4类抗体，例如，asp8374或com902。[1021]可用于本发明的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)，包括含有此类抗体的组合物，可以与pd-1轴结合拮抗剂(例如，pd-l1结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体，例如，阿特珠单抗)、pd-1结合拮抗剂(例如，抗pd-1拮抗剂抗体，例如，帕博利珠单抗)和pd-l2结合拮抗剂(例如，抗pd-l2拮抗剂抗体))。[1022]在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体起到抑制tigit信号传导的作用。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体抑制tigit与其结合配偶体的结合。示例性tigit结合配偶体包括cd155(pvr)、cd112(pvrl2或nectin-2)和cd113(pvrl3或nectin-3)。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体能够抑制tigit与cd155之间的结合。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体可以抑制tigit与cd112之间的结合。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体抑制tigit与cd113之间的结合。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体抑制免疫细胞中tigit介导的细胞信号传导。在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体通过消耗调节性t细胞来抑制tigit(例如，当接合fcγr时)。[1023]在一些实施例中，抗tigit抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，抗tigit抗体为选自由fab、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段组成的组的抗体片段。在一些实施例中，抗tigit抗体为人源化抗体。在一些实施例中，抗tigit抗体为人抗体。在一些实施例中，本文所述的抗tigit抗体与人tigit结合。在一些实施例中，抗tigit抗体为fc融合蛋白。[1024]在一些实施例中，抗tigit抗体选自由以下项组成的组：替瑞利尤单抗(mtig7192a、rg6058或ro7092284)、维博利单抗(mk-7684)、asp8374(ptz-201)、eos884448(eos-448)、sea-tgt(sgn-tgt))、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、ibi939、domvanalimab(ab154)、m6223、ab308、ab154、tj-t6、mg1131、nb6253、hlx301、hlx53、sl-9258(tigit-fc-light)、stw264和ybl-012。在一些实施例中，抗tigit抗体选自由以下项组成的组：替瑞利尤单抗(mtig7192a、rg6058或ro7092284)、维博利单抗(mk-7684)、asp8374(ptz-201)、eos-448和sea-tgt(sgn-tgt)。抗tigit抗体可以是替瑞利尤单抗(mtig7192a、rg6058或ro7092284)。[1025]可用于本文公开的方法的抗tigit抗体的非限制性示例及其制备方法在pct公开号wo2018183889a1、wo2019129261a1、wo2016106302a9、wo2018033798a1、wo2020020281a1、wo2019023504a1、wo2017152088a1、wo2016028656a1、wo2017030823a2、wo2018204405a1、wo2019152574a1和wo2020041541a2；美国专利号us10,189,902、us10,213,505、us10,124,061、us10,537,633和us10,618,958；以及美国专利公开号2020/0095324、2019/0112375、2018/0371083和2020/0062859中描述，其各自通过引用整体并入本文。可用于本文公开的方法的抗tigit抗体的其他非限制性示例及其制备方法在pct公开号wo2018204363a1、wo2018047139a1、wo2019175799a2、wo2018022946a1、wo2015143343a2、wo2018218056a1、wo2019232484a1、wo2019079777a1、wo2018128939a1、wo2017196867a1、wo2019154415a1、wo2019062832a1、wo2018234793a3、wo2018102536a1、wo2019137548a1、wo2019129221a1、wo2018102746a1、wo2018160704a9、wo2020041541a2、wo2019094637a9、wo2017037707a1、wo2019168382a1、wo2006124667a3、wo2017021526a1、wo2017184619a2、wo2017048824a1、wo2019032619a9、wo2018157162a1、wo2020176718a1、wo2020047329a1、wo2020047329a1、wo2018220446a9；美国专利号us9,617,338、us9,567,399、us10,604,576和us9,994,637；以及美国专利公开号us2018/0355040、us2019/0175654、us2019/0040154、us2019/0382477、us2019/0010246、us2020/0164071、us2020/0131267、us2019/0338032、us2019/0330351、us2019/0202917、us2019/0284269、us2018/0155422、us2020/0040082、us2019/0263909、us2018/0185480、us2019/0375843、us2017/0037133、us2019/0077869、us2019/0367579、us2020/0222503、us2020/0283496、cn109734806a和cn110818795a中描述，其各自通过引用整体并入本文。[1026]可用于本文公开的方法的抗tigit抗体包括asp8374(ptz-201)、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、m6223、ibi939、eos-448、domvanalimab(ab154)、维博利单抗(mk-7684)和sea-tgt(sgn-tgt)。可用于本文公开的方法的其他抗tigit抗体包括agen1307；agen1777；抗体克隆物pab2197和pab2196(agenusinc.)；抗体克隆物tbb8、tdc8、3tb3、5tb10和d1y1a(安徽安科生物科技集团有限公司)、抗体克隆物mab1、mab2、mab3、mab4、mab5、mab6、mab7、mab8、mab9、mab10、mab11、mab12、mab13、mab14、mab15、mab16、mab17、mab18、mab19、mab20、mab21(安斯泰来制药(astellaspharma/potenzatherapeutics))、抗体克隆物hu1217-1-1和hu1217-2-2(百济神州(beigene))、抗体克隆物4d4和19g(布列根和妇女医院(brigham&women′shospital))、抗体克隆物11g11、10d7、15a6、22g2、tigitg2a和tigitg1d265a，包括具有经修饰的重链恒定区的此类抗体(百时美施贵宝(bristol-myerssquibb))；抗体克隆物10a7、cpa.9.086、cpa.9.083.h4(s241p)、cpa.9.086.h4(s241p)、cha.9.547.7.h4(s241p)和cha.9.547.13.h4(s241p)(compugen)；抗pvrig/抗tigit双特异性抗体(compugen)、抗体克隆物315293、328189、350426、326504和331672(福瑞德哈金森肿瘤研究中心(fredhutchinsoncancerresearchcenter))；抗体克隆物t-01、t-02、t-03、t-04、t-05、t-06、t-07、t-08、t-09和t-10(gensunbiopharmainc.)；抗体克隆物1h6、2b11、3a10、4a5、4a9、4h5、6a2、6b7、7f4、8e1、8g3、9f4、9g6、10c1、10f10、11g4、12b7、12c8、15e9、16c11、16d6和16e10(合肥瑞达免疫药物研究所有限公司)；抗体克隆物h3c5h1、h3c5h2、h3c5h3、h3c5h4、h3c5h3-1、h3c5h3-2、h3c5h3-3、h3c5l1和h3c5l2(igmbiosciencesinc.)；抗体克隆物90d9、101e1、116h8、118a12、131a12、143b6、167f7、221f11、222h4、327c9、342a9、344f2、349h6和350d10(i-mabbiopharma)；抗体克隆物adi-27238、adi-30263、adi-30267、adi-30268、adi-27243、adi-30302、adi-30336、adi-27278、adi-30193、adi-30296、adi-27291、adi-30283、adi-30286、adi-30288、adi27297、adi-30272、adi-30278、adi-27301、adi-30306和adi-30311(信达生物(innoventbiologics，inc.))；抗体克隆物26518、29478、26452、29487、29489、31282、26486、29494、29499、26521、29513、26493、29520、29523、29527、31288、32919、32931、26432和32959(iteostherapeutics)；抗体克隆物m1707、m1708、m1709、m1710、m1711、h1707、h1708、h1709、h1710和h1711(江苏恒瑞医药股份有限公司)；抗体克隆物tig1、tig2和tig3(jnbiosciencesllc)；抗体克隆物(例如，ky01、ky02、ky03、ky04、ky05、ky06、ky07、ky08、ky09、ky10、k11、k12、k13、k14、k15、k16、k17、k18、k19、k20、k21、k22、k23kymabtigit(抗体2)和tooltigit(抗体4)(kymablimited)；具有1d05(抗pd-l1)天然可变结构域和kymabtigit抗原结合位点(abs)结构域的双特异性抗体1d05/内部抗tigitwith(bispecific1)、具有kymabtigit天然可变结构域和1d05abs结构域的内部抗tigit/1d05(bispecific2)、具有toon抗tigit天然可变结构域和tool抗pd-l1abs结构域的tool抗tigit/tool抗pd-l1(bispecific3)、具有tool抗pd-l1天然可变结构域和tool抗tigitabs结构域的tool抗pd-l1/tool抗tigit(bispecific4)(kymablimited)；抗体克隆物和克隆物变本14d7、26b10、hu14d7、hu26b10、14a6、hu14a6、28h5、31c6、hu31c6、25g10、mbs43、37d10、18g10、11a11、c18g10和lb155.14a6.g2.a8(默克(merck))；etigilimab(omp-313m32)(mereobiopharma)；抗体克隆物64g1e9b4、100c4e7d11、83g5h11c12、92e9d4b4、104g12e12g2、121c2f10b5、128e3f10f3f2、70a11a8e6、11d8e124a、16f10h12c11、8f2d8e7、48b5g4e12、139e2c2d2、128e3g7f5、as19584、as19852、as19858、as19886、as19887、as19888、as20160、as19584vh26、as19584vh29、as19584vh30、as19584vh31、as19886vh5、as19886vh8、as19886vh9、as19886vh10、as19886vh19、as19886vh20、as19584vh28-fc、as19886vh5-fc、as19886vh8-fc、as19584-fc和as19886-fc(南京传奇生物科技有限公司)；抗体克隆物are克隆物：ab58、ab69、ab75、ab133、ab177、ab122、ab86、ab180、ab83、ab26、ab20、ab147、ab12、ab66、ab176、ab96、ab123、ab109、ab149、ab34、ab61、ab64、ab105、ab108、ab178、ab166、ab29、ab135、ab171、ab194、ab184、ab164、ab183、ab158、ab55、ab136、ab39、ab159、ab151、ab139、ab107、ab36、ab193、ab115、ab106、ab13f8、ab127、ab165、ab155、ab19、ab6、ab187、ab179、ab65、ab114、ab102、ab94、ab163、ab110、ab80、ab92、ab117、ab162、ab121、ab195、ab84、ab161、ab198、ab24、ab98、ab116、ab174、ab196、ab51、ab91、ab185、ab23、ab7、ab95、ab100、ab140、ab145、ab150、ab168、ab54、ab77、ab43、ab160、ab82、ab189、ab17、ab103、ab18、ab130、ab132、ab134、ab144；arg克隆物：ab2、ab47、ab49、ab31、ab53、ab40、ab5、ab9、ab48、ab4、ab10、ab37、ab33、ab42、ab45；arv克隆物：ab44、ab97、ab81、ab188、ab186、ab62、ab57、ab192、ab73、ab60、ab28、ab32、ab78、ab14、ab152、ab72、ab137、ab128、ab169、ab87、ab74、ab172、ab153、ab120、ab13、ab113、ab16、ab56、ab129、ab50、ab90、ab99、ab3、ab148、ab124、ab22、ab41、ab119、ab157、ab27、ab15、ab191、ab190、ab79、ab181、ab146、ab167、ab88、ab199、ab71、ab85、ab59、ab141、ab68、ab143、ab46、ab197、ab175、ab156、ab63、ab11、ab182、ab89、ab8、ab101、ab25、ab154、ab21、ab111、ab118、ab173、ab38、ab76、ab131、ab1、ab67、ab70、ab170、ab30、ab93、ab142、ab104、ab112、ab35、ab126和ab125(里格尔制药公司(rigelpharmaceuticals，inc.))；casc-674(西雅图遗传学公司(seattlegenetics))；抗体克隆物2、2c、3、5、13、13a、13b、13c、13d、14、16、16c、16d、16e、18、21、22、25、25a、25b、25c、25d、25e、27、54、13igg2a无岩藻糖化的、13higg1野生型和13lala-pg(西雅图遗传学公司)；js006(上海君实生物医药科技股份有限公司)；抗tigitfc抗体和双特异性抗体pd1xtigit(xencor)、抗体克隆物vsig9#1(vsig9.01)和258-cs1#4(#4)(希伯来大学有限公司伊松研究发展有限公司(yissumresearchdevelopmentcompanyofthehebrewuniversityofjemsalemltd.))；yh29143(yuhanco，ltd.)；抗体克隆物s02、s03、s04、s05、s06、s11、s12、s14、s19、s32、s39、s43、s62、s64、f01、f02、f03、f04、32d7、101h3、10a7和1f4(yuhanco、ltd.)；抗zb7r1克隆物318.4.1.1(e9310)、318.28.2.1(e9296)、318.39.1.1(e9311)、318.59.3.1(e9400)和318.77.1.10(zymogenetics，inc)。[1027]在一些实施例中，抗tigit抗体选自由以下项组成的组：替瑞利尤单抗、asp8374(ptz-201)、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、m6223、ibi939、eos884448(eos-448)、domvanalimab(ab154)、维博利单抗(mk-7684)和sea-tgt(sgn-tgt)。asp874(ptz-201)为pct公开号wo2018183889a1和美国专利公开号2020/0095324中所述的抗tigit单克隆抗体。bgb-a1217为如pct公开号wo2019129261a1中所述的抗tigit抗体。bms-986207(ono-4686)为如pct公开号wo2016106302a9、美国专利号10,189,902和美国专利公开号2019/0112375中所述的抗tigit抗体。com902(cgen-15137)为如pct公开号wo2018033798a1和美国专利号10,213,505和10,124,061中所述的抗tigit抗体。ibi939为如pct公开号wo2020020281a1中所述的抗tigit抗体。eos884448(eos-448)为pct公开号中wo2019023504a1中描述的抗tigit抗体。domvanalimab(ab154)为如pct公开号wo2017152088a1和美国专利号10,537,633中所述的抗tigit单克隆抗体。维博利单抗(mk-7684)为pct公开号wo2016028656a1，wo2017030823a2，wo2018204405a1和/或wo2019152574a1，美国专利号10,618,958和美国专利公开号2018/0371083中所述的抗tigit抗体。sea-tgt(sgn-tgt)为如pct公开号wo2020041541a2和美国专利公开号2020/0062859中所述的抗tigit抗体。[1028]在一些实施例中，抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗(cas登记号：1918185-84-8)。替瑞利尤单抗(基因泰克公司)也称为mtig7192a、rg6058或ro7092284。替瑞利尤单抗为pct公开号wo2003072305a8、wo2004024068a3、wo2004024072a3、wo2009126688a2、wo2015009856a2、wo2016011264a1、wo2016109546a2、wo2017053748a2和wo2019165434a1，以及美国专利公开号2017/0044256、2017/0037127、2017/0145093、2017/260594、2017/0088613、2018/0186875、2019/0119376，以及美国专利号us9873740b2、us10626174b2、us10611836b2、us9499596b2、us8431350b2、us10047158b2和us10017572b2中所述的抗tigit拮抗剂单克隆抗体。[1029]在一些实施例中，抗tigit抗体包含本文公开的任何抗tigit抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(cdr)。在一些实施例中，抗tigit抗体包含本文公开的任何抗tigit抗体的六个cdr。在一些实施例中，抗tigit抗体包含选自由替瑞利尤单抗、asp8374(ptz-201)、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、m6223、ibi939、eos884448(eos-448)、domvanalimab(ab154)、维博利单抗(mk-7684)和sea-tgt(sgn-tgt)组成的组的抗体中任一抗体的六个cdr。[1030]在一些实施例中，抗tigit抗体包含重链和轻链，其中重链包含本文公开的任何一种抗tigit抗体的重链可变区(vh)序列，并且轻链包含同一抗体的轻链可变区(vl)。在一些实施例中，抗tigit抗体包含选自由替瑞利尤单抗、asp8374(ptz-201)、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、m6223、ibi939、eos884448(eos-448)、domvanalimab(ab154)、维博利单抗(mk-7684)和sea-tgt(sgn-tgt)组成的组的抗tigit抗体的vh和vl。[1031]在一些实施例中，抗tigit抗体包含本文公开的任何抗tigit抗体的重链和轻链。在一些实施例中，抗tigit抗体包含选自由替瑞利尤单抗、asp8374(ptz-201)、bgb-a1217、bms-986207(ono-4686)、com902(cgen-15137)、m6223、ibi939、eos884448(eos-448)、domvanalimab(ab154)、维博利单抗(mk-7684)和sea-tgt(sgn-tgt)组成的组的抗tigit抗体的重链和轻链。[1032]在一些实施例中，根据本文所述实施例中任一项的抗tigit拮抗剂抗体可单独或组合地结合如以下第c节所述的任何特征。[1033]b.pd-1轴结合拮抗剂[1034]本文提供用于治疗受试者(例如，人)的癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的pd-1轴结合拮抗剂。pd-1轴结合拮抗剂可包括pd-l1结合拮抗剂、pd-1结合拮抗剂和pd-l2结合拮抗剂。可以使用任何合适的pd-1轴结合拮抗剂。[1035]1.pd-l1结合拮抗剂[1036]在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。在其他情况下，pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与pd-1的结合。在又一些情况下，pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与b7-1的结合。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与pd-1和b7-1两者的结合。pd-l1结合拮抗剂可以是但不限于抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抑制pd-l1的小分子(例如，gs-4224、incb086550、max-10181、incb090244、ca-170或absk041)。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抑制pd-l1和vista的小分子。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为ca-170(也称为aupm-170)。在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抑制pd-l1和tim3的小分子。在一些情况下，该小分子为wo2015/033301和wo2015/033299中所述的化合物。[1037]在一些情况下，pd-l1结合拮抗剂为抗pd-l1抗体。本文考虑并描述了多种抗pd-l1抗体。在本文的任何情况下，分离的抗pd-l1抗体可以结合人pd-l1，例如uniprotkb/swiss-prot登录号q9nzq7-1中所示的人pd-l1，或其变体。在一些情况下，抗pd-l1抗体能够抑制pd-l1与pd-1之间和/或pd-l1与b7-1之间的结合。在一些情况下，抗pd-l1抗体是单克隆抗体。在一些情况下，抗pd-l1抗体是选自由fab、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段组成的组的抗体片段。在一些情况下，抗pd-l1抗体是人源化抗体。在一些情况下，抗pd-l1抗体是人抗体。示例性抗pd-l1抗体包括阿特珠单抗、mdx-1105、medi4736(德瓦鲁单抗)、msb0010718c(阿维单抗)、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007和hs-636。可用于本发明方法的抗pd-l1抗体的示例及其制备方法在国际专利申请公开号wo2010/077634和美国专利号8,217,149中描述，其各自通过引用整体并入本文。[1038]在一些情况下，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)包括至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下项的hvr：(a)hvr-h1序列为gftfsdswih(seqidno：20)；(b)hvr-h2序列为awispyggstyyadsvkg(seqidno：21)；(c)hvr-h3序列为rhwpggfdy(seqidno：22)，(d)hvr-l1序列为rasqdvstava(seqidno：23)；(e)hvr-l2序列为sasflys(seqidno：24)；且(f)hvr-l3序列为qqylyhpat(seqidno：25)。[1039]在一些情况下，抗pd-l1抗体包含：[1040](a)hvr-h1、hvr-h2和hvr-h3序列，其分别为seqidno：20、seqidno：21和seqidno：22，和[1041](b)hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3序列，其分别为seqidno：23、seqidno：24和seqidno：25。[1042]在一些情况下，抗pd-l1抗体(阿特珠单抗)包含重链和轻链序列，其中：(a)重链可变(vh)区序列包含氨基酸序列：[1043]evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsdswihwvrqapgkglewvawispyggstyyadsvkgrftisadtskntaylqmnslraedtavyycarrhwpggfdywgqgtlvtvss(seqidno：26)；且(b)轻链可变(vl)区序列包含氨基酸序列：[1044]diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdvstavawyqqkpgkapklliysasflysgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqylyhpatfgqgtkveikr(seqidno：27)。[1045]在一些情况下，抗pd-l1抗体(阿特珠单抗)包含重链和轻链序列，其中：(a)重链包含以下氨基酸序列：[1046]evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsdswihwvrqapgkglewvawispyggstyyadsvkgrftisadtskntaylqmnslraedtavyycarrhwpggfdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyastyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seqidno：28)；且(b)轻链包含氨基酸序列：[1047]diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdvstavawyqqkpgkapklliysasflysgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqylyhpatfgqgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno：29)。[1048]在一些情况下，抗pd-l1抗体包含(a)vh结构域，该vh结构域包含与seqidno：26的序列具有至少95％的序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)的氨基酸序列，或包含seqidno：47的序列；(b)vl结构域，该vl结构域包含与seqidno：27的序列具有至少95％的序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)的氨基酸序列，或包含seqidno：48的序列；或(c)如(a)中所述的vh结构域和如(b)中所述的vl结构域。在一个实施例中，抗pd-l1抗体包含阿特珠单抗，其包含：(a)seqidno：28的重链氨基酸序列，和(b)seqidno：29的轻链氨基酸序列。[1049]在一些情况下，抗pd-l1抗体为阿维单抗(cas登记号：1537032-82-8)。阿维单抗，也称为msb0010718c，是人单克隆igg1抗pd-l1抗体(merckkgaa，pfizer)。[1050]在一些情况下，抗pd-l1抗体为德瓦鲁单抗(cas登记号：1428935-60-7)。德瓦鲁单抗，也称为medi4736，为wo2011/066389和us2013/034559中所述的fc优化的人单克隆igg1κ抗pd-l1抗体(medimmune，阿斯利康)。[1051]在一些情况下，抗pd-l1抗体为mdx-1105(百时美施贵宝)。mdx-1105，也称为bms-936559，为wo2007/005874中所述的抗pd-l1抗体。[1052]在一些情况下，抗pd-l1抗体为ly3300054(礼来公司(elililly))。[1053]在一些情况下，抗pd-l1抗体为sti-a1014(索伦托公司(sorrento))。sti-a1014是人抗pd-l1抗体。[1054]在一些情况下，抗pd-l1抗体为kn035(苏州康宁杰瑞公司(suzhoualphamab))。kn035是从骆驼噬菌体展示文库生成的单结构域抗体(dab)。[1055]在一些情况下，抗pd-l1抗体包含可裂解的部分或接头，当被(例如，通过肿瘤微环境中的蛋白酶)裂解时，该部分或接头激活抗体抗原结合结构域以使其结合其抗原，例如，通过移除非结合空间部分进行。在一些情况下，抗pd-l1抗体为cx-072(cytomxtherapeutics)。[1056]在一些情况下，抗pd-l1抗体包含来自以下专利中描述的抗pd-l1抗体的六个hvr序列(例如，三个重链hvr和三个轻链hvr)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域：us20160108123、wo2016/000619、wo2012/145493、美国专利号9,205,148、wo2013/181634或wo2016/061142。[1057]在更进一步具体方面，抗pd-l1抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面，最小的效应子功能来自″无效应子的fc突变″或无糖基化突变。在更进一步的情况下，无效应子fc突变是恒定区中的n297a或d265a/n297a取代。在更进一步的情况下，无效应子fc突变是恒定区中的n297a取代。在一些情况下，分离的抗pd-l1抗体是无糖基化的。抗体的糖基化通常是n-连接或o-连接的。n-连接是指碳水化合物部分连接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-x-丝氨酸和天冬酰胺-x-苏氨酸，其中x是脯氨酸以外的任何氨基酸，是将碳水化合物部分酶促连接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此，多肽中这些三肽序列中任一个的存在产生潜在的糖基化位点。o-联糖基化是指糖n-乙酰基半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一个与羟基氨基酸(最通常为丝氨酸或苏氨酸，尽管也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸)的连接。通过改变氨基酸序列以去除上述三肽序列之一(对于n-连接的糖基化位点)，可以方便地从抗体去除糖基化位点。可以通过将糖基化位点内的天冬酰胺、丝氨酸或苏氨酸残基取代为另一个氨基酸残基(例如，甘氨酸、丙氨酸或保守取代)来进行变异。[1058]2.pd-1结合拮抗剂[1059]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂为pd-1结合拮抗剂。例如，在一些情况下，pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1的结合。在其他情况下，pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l2的结合。在又一些情况下，pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1和pd-l2两者的结合。pd-1结合拮抗剂可以是但不限于抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的fc区)融合的pd-l1或pd-l2的细胞外或pd-1结合部分的免疫粘附素)。例如，在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为fc融合蛋白。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂是amp-224。amp-224也称为b7-dcig，为wo2010/027827和wo2011/066342中所述的pd-l2-fc融合可溶性受体。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为肽或小分子化合物。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为aunp-12(pierrefabre/aurigene)。参见例如，wo2012/168944、wo2015/036927、wo2015/044900、wo2015/033303、wo2013/144704、wo2013/132317和wo2011/161699。在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为抑制pd-1的小分子。[1060]在一些情况下，pd-1结合拮抗剂为抗pd-1抗体。在本文公开的方法和用途中可以利用多种抗pd-1抗体。在本文的任何情况下，pd-1抗体可以与人pd-1或其变体结合。在一些情况下，抗pd-1抗体为单克隆抗体。在一些情况下，抗pd-1抗体为选自由fab、fab′、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段组成的组的抗体片段。在一些情况下，抗pd-1抗体是人源化抗体。在其他情况下，抗pd-1抗体为人抗体。示例性的抗pd-1拮抗剂抗体包括纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、pdr001(斯巴达珠单抗)、regn2810(西米普利单抗)、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103和hab21。[1061]在一些情况下，抗pd-1抗体是纳武单抗(cas登记号：946414-94-4)。纳武单抗(百时美施贵宝/ono)，也称为mdx-1106-04、mdx-1106、ono-4538、bms-936558和为wo2006/121168中所述的抗pd-1抗体。[1062]在一些情况下，抗pd-1抗体为帕博利珠单抗(cas登记号：1374853-91-4)。帕博利珠单抗(默克)，也称为mk-3475、merck3475、派姆单抗、sch-900475和为wo2009/114335中所述的抗pd-1抗体。[1063]在一些情况下，抗pd-1抗体为medi-0680(amp-514；阿斯利康)。medi-0680是人源化igg4抗pd-1抗体。[1064]在一些情况下，抗pd-1抗体为pdr001(cas注册号1859072-53-9；诺华)。pdr001是人源化igg4抗pd-1抗体，可阻断pd-l1和pd-l2与pd-1的结合。[1065]在一些情况下，抗pd-1抗体为regn2810(再生元公司(regeneron))。regn2810是人抗pd-1抗体。[1066]在一些情况下，抗pd-1抗体为bgb-108(百济神州)。[1067]在一些情况下，抗pd-1抗体为bgb-a317(百济神州)。[1068]在一些情况下，抗pd-1抗体为js-001(上海君实生物)。js-001是人源化抗pd-1抗体。[1069]在一些情况下，抗pd-1抗体为sti-a1110(索伦托公司(sorrento))。sti-a1110是人抗pd-1抗体。[1070]在一些情况下，抗pd-1抗体为incshr-1210(因赛特医疗公司(incyte))。incshr-1210是人igg4抗pd-1抗体。[1071]在一些情况下，抗pd-1抗体为pf-06801591(辉瑞)。[1072]在一些情况下，抗pd-1抗体为tsr-042(也称为anb011；tesaro/anaptysbio)。[1073]在一些情况下，抗pd-1抗体为am0001(armobiosciences)。[1074]在一些情况下，抗pd-1抗体为enum244c8(enumeralbiomedicalholdings)。enum244c8是抗pd-1抗体，可抑制pd-1的功能而不阻止pd-l1与pd-1的结合。[1075]在一些情况下，抗pd-1抗体为enum388d4(enumeralbiomedicalholdings)。enum388d4是抗pd-1抗体，可竞争性抑制pd-l1与pd-1的结合。[1076]在一些情况下，抗pd-1抗体包含来自以下专利中所述的抗pd-1抗体的六个hvr序列(例如，三个重链hvr和三个轻链hvr)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域：wo2015/112800、wo2015/112805、wo2015/112900、us20150210769、wo2016/089873、wo2015/035606、wo2015/085847、wo2014/206107、wo2012/145493、us9,205,148、wo2015/119930、wo2015/119923、wo2016/032927、wo2014/179664、wo2016/106160和wo2014/194302。[1077]在更进一步具体方面，抗pd-1抗体具有降低的或最小的fc介导的效应子功能。在又一个具体方面，最小的fc介导的效应子功能来自″无效应子的fc突变″或无糖基化突变。在更进一步的情况下，无效应子fc突变是恒定区中的n297a或d265a/n297a取代。在一些情况下，分离的抗pd-1抗体是无糖基化的。[1078]3.pd-l2结合拮抗剂[1079]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂为pd-l2结合拮抗剂。在一些情况下，pd-l2结合拮抗剂是抑制pd-l2与其配体结合配偶体结合的分子。在具体方面，pd-l2结合配体配偶体是pd-1。pd-l2结合拮抗剂可以是但不限于抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽或小分子。[1080]在一些情况下，pd-l2结合拮抗剂为抗pd-l2抗体。在本文的任何情况下，抗pd-l2抗体可以与人pd-l2或其变体结合。在一些情况下，抗pd-l2抗体是单克隆抗体。在一些情况下，抗pd-l2抗体为选自由fab、fab′、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段组成的组的抗体片段。在一些情况下，抗pd-l2抗体是人源化抗体。在其他情况下，抗pd-l2抗体为人抗体。在更进一步具体方面，抗pd-l2抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面，最小的效应子功能来自″无效应子的fc突变″或无糖基化突变。在更进一步的情况下，无效应子fc突变是恒定区中的n297a或d265a/n297a取代。在一些情况下，分离的抗pd-l2抗体是无糖基化的。[1081]可用于本发明的pd-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)，包括含有此类分子的组合物，可与抗tigit拮抗剂抗体组合使用。[1082]在进一步方面，pd-1轴结合拮抗剂为根据上述任一情况的pd-1轴结合拮抗剂抗体，可单独或组合地结合如以下第c节所述的特征。[1083]c.抗体形式和特性[1084]1.抗体亲和力[1085]在某些情况下，本文所提供的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)、抗vegf抗体和/或抗il-6r抗体的解离常数(kd)为≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm或≤0.001nm(例如10-8m或更低，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)。[1086]在一个实例中，通过放射性标记的抗原结合测定法(ria)测量kd。在一个实例中，采用目的抗体的fab形式及其抗原进行ria。例如，通过在一系列未标记的抗原滴定存在下用最小浓度(125i)标记的抗原平衡fab，然后用抗fab抗体包被的板捕获结合的抗原，来测量fab对抗原的溶液结合亲和力(参见例如，chenetal.，j.mol.biol.293：865-881(1999))。为确定用于测定法的条件，用在50mm碳酸钠(ph9.6)中5μg/ml捕获抗fab抗体(cappellabs)包被微孔板(thermoscientific)过夜，随后在室温(大约23℃)用在pbs中2％(w/v)牛血清白蛋白阻断二至五小时。在非吸附板(nunc#269620)中，将100pm或26pm[125i]-抗原与目的fab的连续稀释液(例如，遵循在prestaetal.，cancerres.57：4593-4599(1997)中抗vegf抗体(fab-12)的评定)混合。然后将目的fab孵育过夜；然而，孵育可以持续更长时间(例如，约65小时)以确保达到平衡。此后，将混合物转移至捕获板以在室温下孵育(例如，一小时)。随后移除溶液并且用在pbs中的0.1％聚山梨酯20洗涤该板八次。当板已干燥时，添加150μl/孔的闪烁体(microscint-20tm；packard)，并且在topcounttmγ计数器(packard)上对板计数十分钟。选择给出小于或等于20％最大结合的各fab的浓度以用于竞争性结合测定中。[1087]根据另一种情况，使用表面等离子体共振测定法测量kd。例如，使用-2000或-3000(biacore，inc.，piscataway，nj)在25℃下用固定的抗原cm5芯片以～10个响应单位(ru)进行测定。在一种情况下，根据供应商说明书，用n-乙基-n′‑(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(edc)及n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)活化羧甲基化的葡聚糖生物感测器芯片(cm5，biacore，inc.)。将抗原用10mm醋酸钠ph4.8稀释至5μg/ml(约0.2μm)，之后以5μl/分钟的流量进行注射以获得大约10响应单位(ru)的偶联蛋白。注射抗原之后，注射1m乙醇胺以阻断未反应的基团。关于动力学测量，在25℃，以约25μl/min的流量，注射在含有0.05％聚山梨酯20(tween-20tm)表面活性剂(pbst)的pbs中的fab的两倍连续稀释液(0.78nm至500nm)。使用简单的一对一langmuir结合模型(evaluationsoftware3.2版)，通过同时拟合缔合与解离感测器图来计算缔合速率(kon)与解离速率(koff)。平衡解离常数(kd)计算为比率koff/kon。参见，例如，chen等人，j.mol.biol.293：865-881(1999)。若通过上述表面等离子体共振测定得出缔合速率超过106m1s1，则可通过使用荧光淬灭技术测定缔合速率，即如在分光计诸如配备止流装置的分光光度计(avivinstruments)或8000系列slm-amincotm分光光度计(thermospectronic)中用搅拌比色杯所测得的，在浓度渐增的抗原存在下，测量在25℃的pbsph7.2中的20nm抗抗原抗体(fab形式)的荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)的增加或减少。[1088]2.抗体片段[1089]在某些情况下，本文提供的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)为抗体片段。抗体片段包括但不限于fab、fab′、fab′‑sh、f(ab′)2、fv、和scfv片段，以及下文描述的其他片段。关于某些抗体片段的综述，参见hudson等人，nat.med.9：129-134(2003)。关于scfv片段的综述，参见例如，pluckthün在theharmacologyofmonoclonalantibodies，vol.113，rosenburgandmooreeds.，(springer-verlag，newyork)，pp.269-315(1994)中所述；还可参见wo93/16185；以及美国专利号5,571,894和5,587,458。关于对包含补救受体结合表位残基并具有增加的体内半衰期的fab片段和f(ab′)2片段的讨论，参见美国专利号5,869,046。[1090]双体抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可以是二价或双特异性的。参见例如，ep404,097；wo1993/01161；hudson等人，nat.med.9：129-134(2003)；和hollinger等人，proc.natl.acad.sci.usa90：6444-6448(1993)。三体抗体和四体抗体也在hudson等人，nat.med.9：129-134(2003)中进行了描述。[1091]单结构域抗体为包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些情况下，单结构域抗体为人单结构域抗体(domantis，inc.，waltham，ma；参见，例如，美国专利号6,248,516b1)。[1092]抗体片段可以通过各种技术制备，包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及由重组宿主细胞(例如，大肠杆菌或噬菌体)产生，如本文所述。[1093]3.嵌合和人源化抗体[1094]在某些情况下，本文提供的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于，例如，美国专利号4,816,567和morrison等人，proc.natl.acad.sci.usa，81：6851-6855(1984)中。在一个实例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人恒定区。在另一个实例中，嵌合抗体为其中类别或亚类已经与亲本抗体的类别或亚类改变的″类别转换″抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。[1095]在某些实例中，嵌合抗体为人源化抗体。通常，将非人抗体人源化以减少对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中hvr，例如cdr(或其部分)源自非人抗体，而fr(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实例中，人源化抗体中的一些fr残基被来自非人抗体(例如，hvr残基所来源于的抗体)的相应残基置换，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。[1096]人源化抗体及其制备方法在例如almagro和fransson，front.biosci.13：1619-1633(2008)中综述，并且进一步描述于例如riechmann等人，nature332：323-329(1988)；queen等人，proc.nat′lacad.sci.usa86：10029-10033(1989)；美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；kashmiri等人，methods36：25-34(2005)(描述了特异性决定区(sdr)移植)；padlan，mol.immunol.28：489-498(1991)(描述了″表面再塑″)；dall′acqua等人，methods36：43-60(2005)(描述了″fr改组″)；以及osboum等人，methods36：61-68(2005)和klimka等人，br.j.cancer，83：252-260(2000)(描述了用于fr改组的″指导选择″方法)中。[1097]可用于人源化的人框架区包括但不限于：使用″最佳拟合″方法选择的框架区(参见例如sims等人，j.immunol.151：2296(1993))；来源于轻链或重链可变区的特定子组的人抗体的共有序列的框架区(参见，例如，carter等人，proc.natl.acad.sci.usa，89：4285(1992)；以及presta等人，j.immunol.，151：2623(1993))；人成熟(体细胞突变)框架区或人类种系框架区(参见，例如，almagro和fransson，front.biosci.13：1619-1633(2008))；以及来源于筛选fr文库的框架区(参见，例如，baca等人，j.biol.chem.272：10678-10684(1997)和rosok等人，j.biol.chem.271：22611-22618(1996))。[1098]4.人抗体[1099]在某些情况下，本文提供的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)为人抗体。可以使用本领域已知的各种技术来产生人抗体。人抗体一般描述于vandijk和vandewinkel，curt.opin.pharmacol.5：368-74(2001)以及lonberg，curr.opin.immunol.20：450-459(2008)中。[1100]可以通过以下方式来制备人抗体：将免疫原施用于转基因动物，所述转基因动物已被修饰以响应于抗原激发而产生具有人可变区的完整人抗体或完整抗体。此类动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座，所述全部或部分人免疫球蛋白基因座替代内源性免疫球蛋白基因座，或者在动物的染色体外存在或随机整合至动物的染色体中。在此类转基因小鼠中，内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。关于从转基因动物获得人抗体的方法的综述，参见lonberg，nat.biotech.23：1117-1125(2005)。另外参见例如描述xenomousetm技术的美国专利号6,075,181和6,150,584；描述技术的美国专利号5,770,429；描述k-m技术的美国专利号7,041,870，以及描述技术的美国专利申请公开号us2007/0061900)。可以进一步修饰来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区，例如通过与不同的人恒定区组合。[1101]人抗体也可以通过基于杂交瘤的方法制备。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞系。(参见例如kozborj.immunol.，133：3001(1984)；brodeur等人，monoclonalantibodyproductiontechniquesandapplications，第51-63页(marceldekker，inc.，newyork，1987)；以及boemer等人，j.immunol.，147：86(1991)。)经由人b细胞杂交瘤技术产生的人抗体也如li等人，proc.natl.acad.sci.usa，103：3557-3562(2006)所述。另外的方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系产生单克隆人igm抗体)和ni，xiandaimianyixue，26(4)：265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)中描述的那些方法。人类杂交瘤技术(trioma技术)也描述于vollmers和brandlein，histologyandhistopathology，20(3)：927-937(2005)和vollmers和brandlein，methodsandfindingsinexperimentalandclinicalpharmacology，27(3)：185-91(2005)中。[1102]人抗体还可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的fv克隆可变结构域序列产生。然后可以将此类可变结构域序列与预期的人恒定结构域结合。从抗体文库中选择人抗体的技术描述如下。[1103]5.源自文库的抗体[1104]本发明的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体和/或抗pd-1拮抗剂抗体)可以通过筛选组合文库中具有所需活性的抗体来分离。例如，本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库并筛选此类文库以获得具有所需结合特征的抗体。此类方法在，例如，hoogenboom等人，methodsinmolecularbiology178：1-37(o′brien等人，编，humanpress，totowa，nj，2001)中综述并且进一步描述于，例如，在mccafferty等人，nature348：552-554；clackson等人，nature352：624-628(1991)；marks等人，j.mol.biol.222：581-597(1992)；marks和bradbury，inmethodsinmolecularbiology248：161-175(lo，ed.，humanpress，totowa，nj，2003)；sidhu等人，j.mol.biol.338(2)：299-310(2004)；lee等人，j.mol.biol.340(5)：1073-1093(2004)；fellouse，proc.natl.acad.sci.usa101(34)；12467-12472(2004)；和lee等人，j.immunol.methods284(1-2)：119-132(2004)中。[1105]在某些噬菌体展示方法中，将vh和vl基因的所有组成成分通过聚合酶链式反应(pcr)单独克隆，并在噬菌体文库中随机重组，然后可以从该噬菌体文库中筛选抗原结合噬菌体，如在winter等人，ann.rev.immunol.，12：433-455(1994)中所描述的。噬菌体通常将抗体片段展示为单链fv(scfv)片段或fab片段。来自经免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体，而无需构建杂交瘤。可选地，可以克隆所有天然组成成分(例如，来自人的所有天然组成成分)以提供针对广泛的非自身抗原和自身抗原的抗体的单一来源，而无需任何免疫，如griffiths等人，emboj，12：725-734(1993)所描述的。最后，还可通过以下方式来制得天然文库：克隆来自干细胞的未重排的v基因区段；以及使用含有随机序列的pcr引物来编码高度可变的cdr3区域并完成体外重排，如由hoogenboom和winter，j.mol.biol.，227：381-388(1992)所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括，例如：美国专利号5,750,373，和美国公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。[1106]从人抗体文库中分离的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)或抗体片段在本文中视为人抗体或人抗体片段。[1107]6.抗体变体[1108]在某些情况下，考虑了本发明的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)的氨基酸序列变体。如本文详细所述，可以基于所希望的结构和功能特性来优化抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)。例如，可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体可以通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当的修饰或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失、和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和置换的任何组合以实现最终构建体，前提条件为最终构建体具有所需特征，例如，抗原结合。[1109]i.取代、插入和缺失变体[1110]在某些情况下，提供具有一个或多个氨基酸取代的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)变体。用于取代突变的目的位点包括hvr和fr。保守置换在表3中的″优选置换″标题下示出。更多实质性改变提供于表3的″示例性取代″标题下，并且在下文参考氨基酸侧链类别进行了进一步描述。可以将氨基酸取代引入目的抗体中，并且对产物进行所需活性(例如，保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性，或改善的adcc或cdc)筛选。[1111]表3.示例性和优选的氨基酸取代[1112][1113]可根据共同的侧链特性将氨基酸分组：[1114](1)疏水性；正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；[1115](2)中性亲水性：cys、ser、thr、asn、gln；[1116](3)酸性：asp、glu；[1117](4)碱性：his、lys、arg；[1118](5)影响链取向的残基：gly，pro；[1119](6)芳族：trp、tyr、phe。[1120]非保守性取代将需要用这些类别中的一个的成员交换另一类别。[1121]一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如，人源化抗体或人抗体)的一个或多个高变区残基。通常，相对于亲本抗体，选为用于进一步研究的一个或多个所得变体将在某些生物学特性方面(例如，亲和力增加、免疫原性降低)有改变(例如，改善)和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。示例性取代变体是亲和力成熟抗体，其可例如使用诸如本文所述的那些基于噬菌体展示的亲和力成熟技术方便地生成。简言之，将一个或多个hvr残基突变并且将变体抗体展示在噬菌体上并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。[1122]例如，可改变(例如，取代)hvr，以改善抗体亲和力。此类改变可发生于hvr″热点″中，即由体细胞成熟过程中发生高频突变的密码子编码的残基(参见例如：chowdhury，methodsmol.biol.207：179-196(2008))和/或与抗原接触的残基(检测所得变体vh或vl的结合亲和力)。通过构建并自二级文库重新选择而实现的亲和力成熟已描述于例如hoogenboom等人，methodsinmolecularbiology178：1-37(o′brien等人编，humanpress，totowa，nj，(2001))中。在亲和力成熟的一些实例中，通过多种方法(例如，易错pcr、链改组或寡核苷酸定向突变)中的任一者将多样性引入出于成熟目的而挑选的可变基因中。然后创建一个二级文库。然后筛选该文库以鉴定具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及hvr定向方法，其中将若干hvr残基(例如，每次4-6个残基)随机化。参与抗原结合的hvr残基可例如使用丙氨酸扫描突变或建模来特异性地鉴定。特别是cdr-h3和cdr-l3经常成为目标。[1123]在某些实例中，置换、插入或缺失可出现在一个或多个hvr内，只要此类改变基本上不降低抗体结合抗原的能力。例如，可在hvr中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如，如本文提供的保守性取代)。此类改变可以在hvr的抗原接触残基之外。在上文提供的变体vh和vl序列的某些情况下，每个hvr保持不变，或包含不超过一个、两个或三个氨基酸取代。[1124]可用于鉴定可被靶向诱变的抗体残基或区域的方法称作″丙氨酸扫描诱变″，如cunningham和wells(1989)science，244：1081-1085所述。在此方法中，鉴定残基或一组靶残基(例如，带电残基，诸如arg、asp、his、lys和glu)并用中性或带负电的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。可替代地或另外地，利用抗原-抗体复合物的晶体结构鉴定抗体与抗原之间的接触点。可靶向或消除作为取代的候选的此类接触残基和相邻残基。可筛选变体以确定它们是否具备期望的特性。[1125]氨基酸序列插入包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合，以及一个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有n末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括与增加抗体的血清半衰期的酶(例如，对于adept)或多肽的抗体的n末端或c末端的融合。[1126]ii.糖基化变体[1127]在某些情况下，可以改变本发明的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)以增加或降低抗体糖基化的程度。对本发明的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)添加或缺失糖基化位点可以通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点来方便地实现。[1128]当抗体包含fc区时，附接于其上的碳水化合物可以被改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含具有支链的双触角寡糖，所述双触角寡糖通常通过n-键结连接于fc区的ch2结构域的asn297。参见，例如，wright等人tibtech15：26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如，甘露糖、n-乙酰基葡糖胺(glcnac)、半乳糖和唾液酸，以及连接于双触角寡糖结构的″茎″中的glcnac的岩藻糖。在一些情况下，对本发明的抗体中的寡糖进行修饰，以产生具有某些改善的特性的抗体变体。[1129]在一种情况下，提供抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)变体，其具有缺乏连接(直接或间接)到fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如，此类抗体中岩藻糖的含量可以为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。岩藻糖的量为通过计算相对于通过maldi-tof质谱测得的与asn297附接的所有糖结构(例如，复合、杂合和高甘露糖结构)的总和，糖链中在asn297处的岩藻糖的平均量，确定，如wo2008/077546中所述。asn297是指位于fc区中约297位的天冬酰胺残基(fc区残基的eu编号)；然而，由于抗体中的微小序列变化，asn297也可以位于297位上游或下游大约±3个氨基酸，即在294位和300位之间。此类岩藻糖基化变体可具有改善的adcc功能。参见例如美国专利公开号us2003/0157108(presta，l.)；us2004/0093621(kyowahakkokogyoco.，ltd)。有关″去岩藻糖化″或″岩藻糖缺陷型″抗体变体包括：us2003/0157108；wo2000/61739；wo2001/29246；us2003/0115614；us2002/0164328；us2004/0093621；us2004/0132140；us2004/0110704；us2004/0110282；us2004/0109865；wo2003/085119；wo2003/084570；wo2005/035586；wo2005/035778；wo2005/053742；wo2002/031140；okazaki等人，j.mol.biol.336：1239-1249(2004)；yamane-ohnuki等人，biotech.bioeng.87：614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的示例包括蛋白岩藻糖基化缺陷的lec13cho细胞(ripka等人arch.biochem.biophys.249：533-545(1986)；美国专利申请号us2003/0157108a1，presta，l；和wo2004/056312a1，adams等人，特别是实例11)，和敲除细胞系，诸如α-1，6-岩藻糖基转移酶基因(fut8)敲除的cho细胞(参见，例如，yamane-ohnuki等人biotech.bioeng.87：614(2004)；kanda，y.等人，biotechnol.bioeng.，94(4)：680-688(2006)；和wo2003/085107)。[1130]鉴于上述，在一些情况下，本发明的方法包括在分次、剂量递增给药方案的背景下向受试者施用抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗))和/或包含去糖基化位点突变的pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体)变体。在一些情况下，去糖基化位点突变降低了抗体的效应子功能。在一些情况下，去糖基化突变是一种取代突变。在一些情况下，抗体包含在fc区中的取代突变，其降低了效应子功能。在一些情况下，取代突变在氨基酸残基n297、l234、l235和/或d265(eu编号)处。在一些情况下，取代突变选自由以下项组成的组：n297g、n297a、l234a、l235a、d265a和p329g。在一些情况下，取代突变在氨基酸残基n297处。在一种优选情况下，取代突变为n297a。[1131]抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)变体进一步提供有二等分的寡糖，例如，其中附接于抗体的fc区的双触角寡糖被glcnac二等分。此类抗体变体可具有减少的岩藻糖基化和/或改善的adcc功能。此类抗体变体的实例描述于例如wo2003/011878(jean-mairet等人)、美国专利号6,602,684(umana等人)和us2005/0123546(umana等人)中。还提供了在连接于fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这样的抗体变体可以具有改善的cdc功能。此类抗体变体描述于例如wo1997/30087(patel等人)；wo1998/58964(raju，s.)；以及wo1999/22764(raju，s.)中。[1132]iii.fc区变体[1133]在某些情况下，将一个或多个氨基酸修饰引入本发明的抗tigit拮抗剂(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体)的fc区，从而产生fc区变体(参见例如us2012/0251531)。fc区变体可包含人fc区序列(例如人igg1、igg2、igg3或igg4fc区)，其在一个或多个氨基酸位置上包含氨基酸修饰(例如取代)。[1134]在某些情况下，本发明考虑具有一些但不是全部效应子功能的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)变体，这使其成为应用的期望候选物，其中抗体的体内半衰期是重要的，而某些效应子功能(诸如补体和adcc)是不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定，以确认cdc和/或adcc活性的降低/耗尽。例如，可以进行fc受体(fcr)结合测定以确保抗体缺乏fcγr结合(因此可能缺乏adcc活性)，但是保留fcrn结合能力。介导adcc的原代细胞，即nk细胞，仅表达fc(riii，而单核细胞表达fc(ri、fc(rii和fc(riii。造血细胞上的fcr表达汇总在ravetch和kinet，annu.rev.immunol.9：457-492(1991)的第464页的表3中。用于评定目的分子的adcc活性的体外测定法的非限制性示例描述于美国专利号5,500,362(参见例如hellstrom，i.等人proc.nat′lacad.sci.usa83：7059-7063(1986))和hellstrom，i等人，proc.nat′lacad.sci.usa82：1499-1502(1985)；5,821,337(参见bruggemann，m.等人，j.exp.med.166：1351-1361(1987))。替代性地，可以采用非放射性测定方法(参见例如，用于流式细胞术的actitm非放射性细胞毒性测定(celltechnology，inc.mountainview，ca)；以及cytotox非放射性细胞毒性测定(promega，madison，wi))。用于此类测定法的有用效应细胞包括外周血单核细胞(pbmc)和自然杀伤(nk)细胞。替代地或另外地，可例如在诸如在clynes等人，proc.nat′lacad.sci.usa95：652-656(1998)中公开的动物模型中体内评估目的分子的adcc活性。也可以进行c1q结合测定以确认抗体不能结合c1q，因此缺乏cdc活性。参见例如wo2006/029879和wo2005/100402中的c1q和c3c结合elisa。为了评定补体活化，可以执行cdc测定(参见例如gazzano-santoro等人j.immunol.methods202：163(1996)；cragg，m.s.等人blood.101：1045-1052(2003)；以及cragg，m.s.和m.j.glennieblood.103：2738-2743(2004))。fcrn结合和体内清除/半衰期测定也可以使用本领域已知的方法执行(参见例如petkova，s.b.等人，int′l.immunol.18(12)：1759-1769(2006))。[1135]具有降低的效应子功能的抗体包括具有一个或多个fc区残基238、265、269、270、297、327和329的取代的那些(美国专利号6,737,056和8,219,149)。此类fc突变体包括在两个或多个第265、269、270、297和327位氨基酸处具有取代的fc突变体，包括所谓的″dana″fc突变体，其残基265和297被取代为丙氨酸(美国专利号7,332,581和8,219,149)。[1136]在某些情况下，抗体中野生型人fc区的位置329处的脯氨酸被甘氨酸或精氨酸或足够大的氨基酸残基取代，从而破坏在fc的脯氨酸329与fcgriii的色氨酸残基trp87和trp110之间形成的fc/fcγ受体界面内的脯氨酸夹层(sondermann等人：nature406，267-273(20jul.2000))。在某些情况下，抗体包含至少一个进一步的氨基酸取代。在一种情况下，进一步的氨基酸取代为s228p、e233p、l234a、l235a、l235e、n297a、n297d或p331s，并且在又一种情况下，该至少一个另外的氨基酸取代为人igg1fc区的l234a和l235a或人igg4fc区的s228p和l235e(参见例如us2012/0251531)，并且在又一种情况下，该至少一个另外的氨基酸取代为人igg1fc区的l234a和l235a以及p329g。[1137]描述了具有改善的或降低的与fcr的结合的某些抗体变体。(参见例如美国专利号6,737,056；wo2004/056312；以及shields等人，j.biol.chem.9(2)：6591-6604(2001)。)[1138]在某些情况下，抗体变体包含具有一个或多个改善adcc的氨基酸取代的fc区，例如，在fc区的位置298、333和/或334处的取代(残基的eu编号)。[1139]在一些情况下，在fc区中进行导致改变(即，改善或减少)c1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(cdc)的改变，例如，如美国专利号6,194,551、wo99/51642以及idusogie等人j.immunol.164：4178-4184(2000)中所述。[1140]具有延长的半衰期和改善的新生儿fc受体(fcrn)结合、负责将母体igg转移至胎儿(guyer等人，j.immunol.117：587(1976)；以及kim等人，j.immunol.24：249(1994))的抗体描述于us2005/0014934a1(hinton等人)中。那些抗体包含这样的fc区，所述fc区中具有改善fc区与fcrn的结合的一个或多个取代。此类fc变体包括在以下fc区残基中的一处或多处具有取代的fc变体：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如对fc区残基434的取代(美国专利号7,371,826)。[1141]有关fc区变体的其他实例，另外参见：duncan和winter，nature322：738-40(1988)；美国专利号5,648,260；美国专利号5,624,821；以及wo94/29351。[1142]在一些方面，抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和/或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)包含fc区，该fc区包含n297g突变(eu编号)。[1143]在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体)包含一个或多个重链恒定结构域，其中该一个或多个重链恒定结构域选自第一ch1(ch11)结构域、第一ch2(ch21)结构域、第一ch3(ch31)结构域、第二ch1(ch12)结构域、第二ch2(ch22)结构域和第二ch3(ch32)结构域。在一些情况下，一个(种)或多个(种)重链恒定结构域中的至少一个与另一个重链恒定结构域配对。在一些情况下，ch31和ch32结构域各自包含突起或空腔，并且其中ch31结构域中的突起或空腔分别可定位在ch32结构域中的空腔或突起中。在一些情况下，ch31和ch32结构域在介于所述突起与空腔之间的界面处相遇。在一些情况下，ch21和ch22结构域各自包含突起或空腔，并且其中ch21结构域中的突起或空腔分别可定位在ch22结构域中的空腔或突起中。在其他情况下，ch21和ch22结构域在所述突起与空腔之间的界面处相遇。在一些情况下，抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)和/或抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)为igg1抗体。[1144]iv.经半胱氨酸工程改造的抗体变体[1145]在某些情况下，期望产生经半胱氨酸工程化改造的抗tigit拮抗剂抗体和/或pd-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)，例如″thiomab″，其中press，totowa，nj，2003)，第245-254页，其描述抗体片段在大肠杆菌中的表达。)抗体可在表达后在可溶性级分中从细菌细胞糊中分离，并且可以进一步纯化。[1153]除了原核生物外，诸如丝状真菌或酵母等真核微生物也是用于编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主，所述真核微生物包括真菌和酵母菌株，其糖基化途径已经″人源化″，从而导致产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体。参见gerngross，nat.biotech.22：1409-1414(2004)，和lietal.，nat.biotech.24：210-215(2006)。[1154]用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物细胞和昆虫细胞。已经鉴定出了许多可以与昆虫细胞一起使用的杆状病毒株，特别是用于转染草地夜蛾(spodopterafrugiperda)细胞。[1155]植物细胞培养物也可用作宿主。参见例如，美国专利号5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(描述了用于在转基因植物中产生抗体的plantibodiestm技术)。[1156]脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他示例为由sv40转化的猴肾cv1系(cos-7)；人胚肾系(293或293细胞，如例如在graham等人，j.genvirol.36：59(1977)中所述)；幼仓鼠肾细胞(bhk)；小鼠塞尔托利氏细胞(tm4细胞，如例如在mather，biol.reprod.23：243-251(1980)中所述)；猴肾细胞(cv1)；非洲绿猴肾细胞(vero-76)；人宫颈癌细胞(hela)；犬肾细胞(mdck)；布法罗大鼠肝细胞(brl3a)；人肺细胞(w138)；人肝细胞(hepg2)；小鼠乳腺肿瘤细胞(mmt060562)；tri细胞(如例如在mather等人，annalsn.y.acad.sci.383：44-68(1982)中所述)；mrc5细胞；以及fs4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(cho)细胞，其包括dhfr-cho细胞(urlaub等人，proc.natl.acad.sci.usa77：4216(1980))；以及骨髓瘤细胞系诸如y0、ns0和sp2/0。关于适用于抗体生产的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如yazaki和wu，methodsinmolecularbiology，第248卷(b.k.c.lo编，humanapress，totowa，nj)，第255-268页(2003)。[1157]免疫缀合物[1158]还提供免疫缀合物，该免疫缀合物包含如本文公开的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和/或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗)或抗pd-1拮抗剂抗体(例如，帕博利珠单抗))缀合至一种或多种细胞毒性剂诸如化疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如，蛋白质毒素，细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，或其片段)或放射性同位素，用于本文所述的方法或用途。[1159]在一些情况下，免疫缀合物为抗体-药物缀合物(adc)，其中抗体缀合至一种或多种药物，包括但不限于美登木素类(参见美国专利号5,208,020、5,416,064和欧洲专利ep0425235b1)；auristatin，诸如单甲基auristatin药物部分de和df(mmae和mmaf)(参见美国专利号5,635,483和5,780,588以及7,498,298)；多拉司他汀；卡奇霉素或其衍生物(参见美国专利号5,712，374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296；hinman等人，cancerres.53：3336-3342(1993)；和lode等人，cancerres.58：2925-2928(1998))；蒽环类药物，诸如柔红霉素或多柔比星(参见kratz等人，currentmed.chem.13：477-523(2006)；jeffrey等人，bioorganic&med.chem.letters16：358-362(2006)；torgov等人，bioconj.chem.16：717-721(2005)；nagy等人，proc.natl.acad.sci.usa97：829-834(2000)；dubowchik等人，bioorg.&med.chem.letters12：1529-1532(2002)；king等人，j.med.chem.45：4336-4343(2002)；以及美国专利号6,630,579)；甲氨蝶呤；长春地碱；紫杉烷，诸如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛、特塞他赛和奥他他赛(ortataxel)；单端孢霉毒素和cc1065。[1160]在另一种情况下，免疫缀合物包含，如本文所述的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)或pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))缀合至酶活性毒素或其片段，该酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉a链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素a链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒蛋白a链、相思豆毒蛋白a链、蒴莲根毒素a链、α-次黄嘌呤、油桐蛋白、石竹蛋白(dianthinprotein)、美洲商陆蛋白(phytolacaamericanaprotein)(papi、papii和pap-s)、苦瓜抑制剂、姜黄素、巴豆毒素、肥皂草抑制剂、明胶、丝林霉素(mitogellin)、局限曲霉素、酚霉素、依诺霉素和单端孢菌素。[1161]在另一情况下，免疫缀合物包含，如本文所述的抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)和/或如本文所述的pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)(例如，阿特珠单抗)缀合至放射性原子缀合以形成放射性缀合物。多种放射性同位素可用于制备放射性缀合物。实例包括at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时，它可能包含用于闪烁显像研究的放射性原子，例如，tc99m或i123，或用于核磁共振(nmr)成像(也称为磁共振成像，mri)的自旋标记物，诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。[1162]可以使用多种双功能蛋白偶联剂，诸如n-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)、4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(smcc)、亚氨基硫杂环戊烷(it)、亚氨基酯的双官能衍生物(诸如己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺基酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2，6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1，5-二氟-2，4-二硝基苯)制备抗体和细胞毒剂的缀合物。例如，可以如vitetta等人，science238：1098(1987)中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(mx-dtpa)为一种示例性螯合剂，用于将放射性核苷酸缀合至抗体。参见wo94/11026。连接基可以为促进细胞中细胞毒性药物释放的″可切割连接基″。例如，可以使用对酸不稳定的连接基、肽酶敏感的连接基、对光不稳定的连接基、二甲基连接基或含二硫键的连接基(chari等人，cancerres.52：127-131(1992)；美国专利号5,208,020)。[1163]本文的免疫缀合物或adc明确考虑但不限于用交联剂制备的此类缀合物，包括但不限于市售的(例如，来自piercebiotechnology，inc.，rockford，il.，u.s.a)bmps、emcs、gmbs、hbvs、lc-smcc、mbs、mpbh、sbap、sia、siab、smcc、smpb、smph、磺基-emcs、磺基-gmbs、磺基-kmus、磺基-mbs、磺基-siab、磺基-smcc和磺基-smpb和svsb(琥珀酰亚氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)。[1164]不包含抗tigit拮抗剂抗体或pd-1轴结合拮抗剂的adc也可用于本文所述的方法中。在一些情况下，adc为维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗。[1165]d.化疗剂[1166]1.铂类化疗剂[1167]铂类化疗剂包括含有铂作为分子的组成部分的有机化合物。通常，铂类化疗剂为铂的配位络合物。药剂包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。[1168]铂类化疗剂(诸如顺铂、卡铂、奥沙利铂和沙铂(staraplatin))是广泛使用的抗肿瘤药物，其引起dna交联为单加合物、链间交联物、链内交联物或dna蛋白交联物。铂类化疗剂通常作用于鸟嘌呤的相邻n-7位置，形成1，2链内交联((poklaretal.(1996).proc.natl.acad.sci.u.s.a.93(15)：7606-11；rudd等人(1995).cancerchemother.pharmacol.35(4)：323-6)。所得的交联抑制癌细胞中的dna修复和/或dna合成。[1169]卡铂为用于本文所述方法中的示例性铂配位化合物。卡铂的化学名称为二氨[1，1-环丁烷二羧基(2-)-o，o′]-铂，(sp-4-2)，且卡铂具有以下结构式：[1170][1171]卡铂是分子式为c6h12n2o4pt的晶体粉末，且分子量为371.25。它以约14mg/ml的比率溶于水，且1％溶液的ph为5至7。它实际上不溶于乙醇、丙酮和二甲基乙酰胺。卡铂主要产生链间dna交联，这种作用是细胞周期非特异性的。卡铂可以以商品名biocarn、blastocarb、blastoplatin、carbokem、carbomax、carbopa、carboplan、carboteen、carbotinal、cytocarb、ducarb、karplat、kemocarb、naproplat、neoplatin、niscarbo、oncocarbin、tevacarb、womastin等来商购。[1172]可用于本发明方法的另一种示例性铂类化疗剂为顺铂，其具有以下结构：[1173][1174]2.非铂类化疗剂[1175]非铂类化疗剂为另一类可用作本文所述方法、用途和组合物的一部分的化疗剂。示例性的非铂类化疗剂包括抗代谢药(例如，培美曲塞和吉西他滨)、拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星、依托泊苷、替尼泊苷、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331)、烷化剂(例如，环磷酰胺)和紫杉烷(例如，紫杉醇(例如，纳米颗粒-白蛋白结合型(nab)-紫杉醇)、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛、米拉他赛、特塞他赛和/或orataxel)。[1176]3.抗代谢物[1177]抗代谢药干扰和抑制(全部或部分)细胞(例如，癌细胞)内的内源(正常)代谢过程。抗代谢药包括吉西他滨、培美曲塞、卡培他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、克拉屈滨、巯嘌呤和普拉曲沙(pralatrexate)。[1178]吉西他滨为用于本文所述方法的示例性抗代谢药，且具有以下结构：[1179][1180]在一些情况下，培美曲塞可以作为本发明方法的一部分施用。培美曲塞具有以下结构：[1181][1182]4.拓扑异构酶ii抑制剂[1183]拓扑异构酶ii的抑制剂(例如，依托泊苷(vp-16)、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸和hu-331)也是广泛使用的抗肿瘤药物，其在形成酶介导的dna断裂之后稳定化拓扑异构酶iedna共价复合物(即，″裂解复合物″)。此类裂解复合物的积累诱导细胞死亡途径。[1184]蒽环类是从链霉菌中提取的一种类型的拓扑异构酶ii抑制剂。示例包括多柔比星(阿霉素)、道诺霉素(柔红霉素)、表柔比星、伊达比星、紫红霉素(rhodomycin)、吡柔比星、戊柔比星(valrubicin)、n-三氟乙酰多柔比星-14-戊酸、阿克拉霉素、吗啉代多柔比星(吗啉代-dox)、氰基吗啉代-多柔比星(氰基吗啉代-dox)、2-吡咯啉代-多柔比星(2-pdox)、5-亚氨基道诺霉素、米托蒽醌和阿克拉霉素a(阿柔比星(aclarubicin))。在一些实施例中，蒽环类与烷化剂组合施用，例如，多柔比星与环磷酰胺组合(用ac治疗)。[1185]多柔比星为用于本文所述方法的示例性拓扑异构酶ii抑制剂。它的化学名称为10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-l-来苏-己糖吡喃糖苷)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(2-羟基乙酰基)-1-甲氧基-(8s，10s)-5，12-萘二酮。多柔比星具有以下结构：[1186][1187]依托泊苷为用于本文所述方法的示例性拓扑异构酶ii抑制剂。依托泊苷通常作为前药依托泊苷磷酸酯施用，其化学名称为：4′‑去甲基表鬼臼毒素9-[4，6-o-(r)-亚乙基-d-吡喃葡萄糖苷]，4′(磷酸二氢酯)。[1188]依托泊苷磷酸酯具有以下结构：[1189][1190]依托泊苷磷酸酯，即依托泊苷的磷酸酯，为鬼臼毒素的半合成衍生物，通过去磷酸化转化为依托泊苷。依托泊苷通过与dna拓扑异构酶ii相互作用或形成自由基来诱导dna链断裂，从而导致细胞周期阻滞(主要在细胞周期的g2阶段)和细胞死亡。依托泊苷可作为toposartm、vp-16、actitop、aside、bioposide、ctop、cytop、eposed、eside、ethopul、etolon、etonis、etoplast、etosid、etovel、fytop、fytosid、lastet、nzytop、oncoside、placid、posid、retopson、tevaside、topok、toposide等来商购。[1191]5.紫杉烷[1192]紫杉烷为可以与微管蛋白结合、促进微管组装以及稳定和/或防止微管解聚的化疗剂。本文包括的紫杉烷包括紫杉类药物10-脱乙酰浆果赤霉素iii和/或其衍生物。示例性紫杉烷包括但不限于，紫杉醇(即，cas#33069-62-4)、多西他赛(即，cas#114977-28-5)、拉罗他赛、卡巴他赛、米拉他赛、特塞他赛和/或orataxel。在一些实施例中，紫杉烷为白蛋白包被的纳米颗粒(例如，nab-紫杉醇，即和/或nab-多西他赛，abi-008)。在一些实施例中，紫杉烷为nab-紫杉醇在一些实施例，紫杉烷配制在中(例如，)和/或吐温诸如聚山梨醇酯80中(例如，)。在一些实施例中，紫杉烷为脂质体包封的紫杉烷。在一些实施例中，紫杉烷为紫杉烷的前药形式和/或缀合形式(例如，dha与紫杉醇共价缀合、聚谷氨酸紫杉醇和/或碳酸亚油酯-紫杉醇)。在一些实施例中，紫杉醇配制为基本上不含表面活性剂(例如，在不存在cremaphor和/或吐温的情况下，诸如紫杉醇)。[1193]在一些情况下，紫杉醇作为本发明方法的一部分施用。紫杉醇可具有以下结构：[1194][1195]在一些情况下，该方法或用途包括施用纳米白蛋白结合型(nab)-紫杉醇。[1196]6.烷化剂[1197]烷化剂为引起dna损伤的化疗剂。烷化剂包括氮芥、亚硝基脲和烷基磺酸盐。示例性烷化剂包括但不限于，环磷酰胺、1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲、1，4-丁二醇二甲磺酸盐、(2s)-2-氨基-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}丙酸、3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1，3，2-氧杂氮杂膦2-氧化物和1-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基脲。在一些实施例中，烷化剂为环磷酰胺。环磷酰胺可具有以下结构：[1198][1199]本领域技术人员将理解任何上述化疗剂可以以各种形式施用，例如盐形式，这视为本发明的一部分。[1200]e.示例性集落刺激因子[1201]集落刺激因子为刺激细胞增殖的蛋白质。集落刺激因子包括g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)和gm-csf(例如，沙格司亭)。在一些实施例中，集落刺激因子为g-csf(例如，乙二醇化非格司亭或非格司亭)。在一些实施例中，g-csf为乙二醇化非格司亭。在一些实施例中，g-csf为非格司亭。在一些实施例中，集落刺激因子为gm-csf(例如，沙格司亭)。在一些实施例中，gm-csf为沙格司亭。[1202]f.示例性vegf拮抗剂[1203]本发明提供可用于治疗受试者(例如，人)的癌症的vegf拮抗剂。本发明的vegf拮抗剂包括能够与vegf结合、降低vegf表达水平或中和、阻断、抑制、消除、降低或干扰vegf生物活性的任何分子。示例性的人vegf在uniprotkb/swiss-prot登录号p15692，基因id(ncbi)：7422下显示。[1204]在一些情况下，vegf拮抗剂为抗vegf抗体。在一些实施例中，抗vegf抗体为贝伐单抗，也称为″rhumabvegf″或贝伐单抗为重组人源化抗vegf单克隆抗体，其根据presta等人(cancerres.57：4593-4599，1997)产生。它包含突变的人igg1框架区和来自鼠抗hvegf单克隆抗体a.4.6.1的阻断人vegf与其受体结合的抗原结合互补决定区。贝伐珠单抗的约93％的氨基酸序列，包括大部分框架区，来源于人igg1，并且约7％的序列来源于鼠抗体a4.6.1。贝伐单抗的分子质量约为149,000道尔顿，并且是糖基化的。贝伐单抗和其他人源化抗vegf抗体进一步描述2005年2月26日授权的美国专利号6,884,879，其全部公开内容通过引用明确并入本文。在一些情况下，抗vegf抗体包含贝伐单抗的重链可变(vh)区序列和轻链可变(vl)区序列。[1205]其他优选的抗体包括g6或b20系列抗体(例如，g6-31、b20-4.1)，如pct申请公开号wo2005/012359中所述。关于其他优选的抗体，参见美国专利号7,060,269、6,582,959、6,703,020、6,054,297；wo98/45332；wo96/30046；wo94/10202；ep0666868b1；美国专利申请公布号2006009360、20050186208、20030206899、20030190317、20030203409和20050112126；以及popkov等人(journalofimmunologicalmethods288：149-164，2004)。其他优选的抗体包括与人vegf上的功能表位结合的抗体，该表位包含残基f17、m18、d19、y21、y25、q89、191、k101、e103和c104，或者替代地，包含残基f17、y21、q22、y25、d63、183和q89。[1206]在其他情况下，vegf拮抗剂为抗vegfr2抗体或相关分子(例如，雷莫芦单抗(ramucirumab)、tanibirumab、阿柏西普(aflibercept))；抗vegfr1抗体或相关分子(例如，艾芦库单抗(icrucumab)、阿柏西普(vegftrap-eye；)或ziv-阿柏西普(vegftrap；))；双特异性vegf抗体(例如mp-0250、伐努赛珠单(vanucizumab)(vegf-ang2)或us2001/0236388中公开的双特异性抗体)；双特异性抗体，其包括抗vegf、抗vegfr1和抗vegfr2臂中的两者的组合；抗vegfa抗体(例如，贝伐单抗、塞伐单抗(sevacizumab))；抗vegfb抗体；抗vegfc抗体(例如，vgx-100)；抗vegfd抗体；或非肽小分子vegf拮抗剂(例如，帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼(axitinib)、凡德他尼(vandetanib)、瑞戈非尼(stivarga)、卡博替尼(cabozantinib)、乐伐替尼(1envatinib)、尼达尼布(nintedanib)、奥兰替尼(orantinib)、泰拉替尼(telatinib)、多维替尼(dovitinig)、西地拉尼(cediranib)、莫特塞尼(motesanib)、磺胺替尼(sulfatinib)、阿帕替尼(apatinib)、福瑞替尼(foretinib)、法米替尼(famitinib)或替沃扎尼(tivozanib))。[1207]在进一步方面，根据上述任何情况的抗vegf拮抗剂(例如，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗))可单独或组合地结合如上述第c节所述的特征。[1208]g.额外治疗剂[1209]可用于本发明(例如，与抗tigit拮抗剂抗体组合)的额外治疗剂包括治疗性抗体诸如阿仑单抗(campath)、贝伐单抗(基因泰克)；西妥昔单抗(imclone)；帕尼单抗(安进(amgen))、利妥昔单抗(基因泰克/百健艾迪(biogenidec))、帕妥珠单抗(2c4，基因泰克)、曲妥珠单抗(基因泰克)、托西莫单抗(bexxar，corixia)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(惠氏)。与所述化合物联合的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗、阿利珠单抗、巴比妥珠单抗、莫比伐珠单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、塞妥珠单抗(certolizumabpegol)、西孚昔珠单抗(cidfusituzumab)、西土珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、伊匹单抗、拉贝珠单抗(1abetuzumab)、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗、尼妥珠单抗、诺罗维珠单抗(nolovizumab)、奴马维珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥玛珠单抗、帕丽珠单抗、帕考珠单抗(pascolizumab)、培孚昔单抗(pecfusituzumab)、培土珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、拉利维珠单抗(ralivizumab)、兰尼单抗、瑞丽维珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、瑞希维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢丽珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗、西利珠单抗、松妥珠单抗(sontuzumab)、替珠单抗(tacatuzumabtetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、土库昔珠单抗(tucusituzumab)、乌马维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗、尤特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗和抗白介素-12(abt-874/j695，惠氏研究和雅培实验室)(抗白介素-12是一种重组的人特有序列全长igg1λ抗体，经基因修饰以鉴别白介素-12p40蛋白)。[1210]治疗性抗体还包括与egfr结合的抗体。与egfr结合的抗体的示例包括mab579(atcccrlhb8506)、mab455(atcccrlhb8507)、mab225(atcccrl8508)、mab528(atcccrl8509)(参见，美国专利号4,943,533，mendelsohn等人)及其变体，例如嵌合的225(c225或西妥昔单抗；)和重塑的人225(h225)(参见，wo96/40210，imclonesystemsinc.)；imc-11f8，一种靶向egfr的完全人抗体(imclone)；结合ii型突变体egfr的抗体(美国专利号5,212,290)；如美国专利号5,891,996中所述结合egfr的人源化和嵌合抗体；以及结合egfr的人抗体，卡诸如abx-egf或帕尼单抗(参见wo98/50433，安尼克斯(abgenix)/amgen)；emd55900(stragliotto等人eurcancer32a：636-640(1996))；emd7200(马妥珠单抗)，一种针对egfr的人源化egfr抗体，与egf和tgf-α竞争而与egfr结合(emd/默克公司(merck))；人egfr抗体，humax-egfr(genmab)；完全人抗体，称为e1.1、e2.4、e2.5、e6.2、e6.4、e2.11、e6。3和e7.6.3，并在us6,235,883中进行了描述；mdx-447(梅达雷克斯公司(medarexinc))；以及mab806或人源化mab806(johns等人，j.biol.chem.279(29)：30375-30384(2004))。可以将抗egfr抗体与细胞毒性剂缀合，从而生成免疫缀合物(参见，例如，ep659,439a2，默克专利公司(merckpatentgmbh))。[1211]可用于本文提供的方法、组合物和用途的额外治疗剂包括靶向共抑制靶标(例如，ctla-4、lag3、tim3、btla和/或vista)的药剂，诸如ctla-4拮抗剂，例如，抗ctla-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗)；靶向共刺激靶标(例如，cd226、ox-40、cd28、cd27、cd137、hvem和/或gitr)的药剂；放疗；抗血管生成剂；凋亡剂；和抗微管蛋白剂。[1212]v.药物组合物、制剂和试剂盒[1213]本文所述的任何抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体)、vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂(例如，卡铂或顺铂)和非铂类化疗剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺)、紫杉烷(例如，紫杉醇，例如，nab-紫杉醇)和/或拓扑异构酶ii抑制剂(例如，多柔比星)))、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭)可用于药物组合物和制剂中。抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体)、vegf拮抗剂、一种或多种化疗剂、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭)可以通过将一种、两种、三种、四种或多于四种具有所期望纯度的药剂与一种或多种任选的药用载体混合来制备(remington′spharmaceuticalsciences第16版，osol，a.编(1980))，以冻干制剂或水溶液的形式。药用载体在所用的剂量和浓度下对受治疗者一般无毒，并且包括但不限于：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如edta；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(peg)。本文的示例性药用载体还包括间质药物分散剂诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(shasegp)，例如，人可溶性ph-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rhuph20(baxterinternational，inc.)。某些示例性shasegp和使用方法，包括rhuph20，描述于美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968中。在一个方面中，将shasegp与一种或多种另外的糖胺聚糖酶(诸如软骨素酶)组合。[1214]示例性的冻干抗体制剂描述于美国专利号6,267,958中。水性抗体制剂包括在美国专利号6,171,586和wo2006/044908中描述的那些，后者中的制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲剂。[1215]示例性的阿特珠单抗制剂包含冰醋酸、l-组氨酸、聚山梨醇酯20和蔗糖，ph为5.8。例如，阿特珠单抗可以在20ml小瓶中提供，该小瓶含有1200mg阿特珠单抗，其配制在冰醋酸(16.5mg)、l-组氨酸(62mg)、聚山梨醇酯20(8mg)和蔗糖(821.6mg)中，ph为5.8。在另一实例中，阿特珠单抗可以在14ml小瓶中提供，该小瓶含有840mg阿特珠单抗，其配制在冰醋酸(11.5mg)、l-组氨酸(43.4mg)、聚山梨醇酯20(5.6mg)和蔗糖(575.1mg)中，ph为5.8。[1216]示例性的替瑞利尤单抗制剂包含组氨酸溶液，该组氨酸溶液含有聚山梨醇酯20、蔗糖、l-甲硫氨酸和wfi。替瑞利尤单抗可以在15ml小瓶中提供，该小瓶中含有10ml替瑞利尤单抗药物产品，替瑞利尤单抗抗体的近似浓度为60mg/ml。[1217]本文的制剂还可含有多于一种对于所治疗的特定适应症是必需的活性成分，优选是具有不会彼此不利地影响的互补活性的活性成分。例如，可能期望进一步提供额外的治疗剂。此类活性成分适当地以对预期目的有效的量组合存在。[1218]活性成分可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中；在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中；或在粗乳液中。此类技术公开于remington′spharmaceuticalsciences第16版，osol，a.编(1980)。[1219]可以制备缓释制备物。缓释制备物的合适实例包括含有抗体的固态疏水聚合物的半透性基质，所述基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。待用于体内施用的制剂通常是无菌的。例如，无菌可以通过无菌过滤膜过滤而容易地实现。[1220]本发明提供试剂盒，其包括例如抗tigit拮抗剂抗体，该抗tigit拮抗剂抗体用于根据本文所述的任何方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。[1221]在本发明的另一实施例中，提供一种试剂盒，其包括例如抗tigit拮抗剂抗体，该抗tigit拮抗剂抗体用于根据本文所述的任何方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。在一些情况下，该试剂盒进一步包括pd-1轴结合拮抗剂。在一些情况下，制品或试剂盒进一步包括包装插页，该包装插页包括使用抗tigit拮抗剂抗体与pd-1轴结合拮抗剂组合来治疗癌症或延缓癌症进展的说明(例如，在患者中)。[1222]在本发明的另一实施例中，提供一种试剂盒，其包括pd-1轴结合拮抗剂，该pd-1轴结合拮抗剂用于根据本文所述的任何方法与抗tigit拮抗剂抗体组合使用来治疗患有癌症的受试者。在一些情况下，该试剂盒进一步包括抗tigit拮抗剂抗体。在一些情况下，制品或试剂盒进一步包括包装插页，该包装插页包括使用pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体(例如，替瑞利尤单抗)组合来治疗患者的癌症或延缓癌症进展的说明。[1223]在另一实施例中，试剂盒包括替瑞利尤单抗，替瑞利尤单抗用于根据本文所述的任何方法与阿特珠单抗组合使用来治疗患有癌症的受试者。在一些实施例中，试剂盒进一步包括阿特珠单抗。在一些情况下，制品或试剂盒还包括包装插页，该包装插页包括使用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合来治疗患者的癌症或延缓癌症进展的说明。[1224]在另一实施例中，试剂盒包括阿特珠单抗，阿特珠单抗用于根据本文所述的任何方法与替瑞利尤单抗组合使用来治疗患有癌症的受试者。在一些实施例中，试剂盒进一步包括替瑞利尤单抗。在一些情况下，制品或试剂盒还包括包装插页，该包装插页包括使用阿特珠单抗与替瑞利尤单抗组合来治疗患者的癌症或延缓癌症进展的说明。[1225]在一些情况下，pd-1轴结合拮抗剂和tigit拮抗剂抗体在同一容器中或分开的容器中。合适的容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。容器可以由多种材料形成，例如玻璃、塑料(诸如聚氯乙烯或聚烯烃)或金属合金(诸如不锈钢或哈氏合金)。在一些情况下，容器容纳制剂，容器上或与容器相关的标签可以指示使用说明。制品或试剂盒还可以包括从商业和用户角度出发期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装插页。在一些情况下中，制品进一步包括一种或多种其他试剂(例如，额外化疗剂和抗肿瘤剂)。用于一种或多种试剂的合适容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。[1226]在一些实施例中，包括pd-1轴结合拮抗剂和抗tigit拮抗剂抗体的试剂盒进一步包括vegf拮抗剂、化疗剂(例如，铂类化疗剂或非铂类化疗剂)、adc(例如，维汀-恩弗妥单抗或戈维替康-沙西妥珠单抗)和/或csf(例如，乙二醇化非格司亭、非格司亭或沙格司亭)。[1227]在制品或试剂盒中可以包括本文所述的任何pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体。任何制品或试剂盒可包括根据本文所述的任何方法向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体的说明。[1228]vi.实例[1229]表4.实例内容表[1230][1231][1232]以下是本发明的方法的实例。应当理解，在给出以上提供的一般描述的情况下，可以实践各种其他实施例。[1233]实施例1.一项关于替瑞利尤单抗作为单药施用以及在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合施用在患有局部晚期或转移性肿瘤的患者中的安全性和药代动力学的ia/ib期、开放标签、剂量递增研究[1234]本研究评估替瑞利尤单抗(mtig7192a)在作为单药施用时(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合施用时(ib期)在患有局部晚期或转移性肿瘤的患者中的安全性、pk、药效学和初步抗肿瘤活性。下表5中概述了研究的具体目标和相对应的终点。[1235]表5.目标和终点[1236][1237][1238]a.研究设计[1239]这是一项首次在人体中进行的i期开放标签、多中心、全球、剂量递增研究，旨在评估替瑞利尤单抗作为单药在患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者中的安全性、耐受性和pk，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适，或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理。本研究还旨在使得评估替瑞利尤单抗在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗一起施用时在患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者中的安全性、耐受性和pk成为可能，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适，或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理，或研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是对于这些患者为可接受的治疗选项。[1240]图1为显示ib期化疗扩展和ib期q4w给药扩展的流程图。在剂量递增阶段，大约3至6名患者的队列各自在递增的剂量水平下进行评估，以确定替瑞利尤单抗作为单药或与阿特珠单抗组合的mtd或最大施用剂量(mad)。[1241]在剂量扩展阶段，患者入组并以处于或低于mtd或mad的替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合(ib期)进行治疗。在每个21天周期的第1天或每个28天周期的第1天(ib期q4w剂量扩展)通过iv输液将替瑞利尤单抗作为单药施用(ia期)或施用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗的组合(ib期队列，不与化学疗法合用)，其中在不与化学疗法合用的ib期队列中，替瑞利尤单抗在阿特珠单抗之前施用。在没有不可接受的毒性或临床上令人信服的疾病进展证据的情况下，基于研究人员对益处和风险的有利评定，替瑞利尤单抗(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合(ib期)在第1周期后继续使用。[1242]在ib期化学疗法扩展队列和ib期q4w剂量扩展队列(图1)中，完成了3名患者的安全性导入。在继续入组之前，imc和研究人员彻底审查来自安全性导入的所有相关安全性数据。[1243]在化学疗法扩展队列中，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与三个队列中的每个队列中的特定化学疗法方案组合：队列a中，卡铂或顺铂和培美曲塞；队列b中，卡铂和紫杉醇；以及队列c中，卡铂或顺铂和依托泊苷(参见图1)。在每个队列中，治疗包括诱导期和维持期。在诱导期，基于21天周期，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的组合与化学疗法一起通过iv输液施用，队列a和b共4持续6个周期，而队列c持续4个周期。队列a和b的诱导治疗周期数由研究人员酌情决定。[1244]在诱导期后，不曾经历疾病进展或不可接受的毒性的患者继续用维持疗法治疗。在维持期内，队列b和c中的患者仅继续使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，而队列a的患者继续使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与培美曲塞。在所有化学疗法扩展队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前施用。当给予化学疗法时，化学疗法在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用。[1245]在整个研究过程中以及在最后一剂研究治疗药物后至少90天或直至开始另一种全身性抗癌疗法之前(以先发生者为准)，密切监测所有患者的不良事件。不良事件根据ncictcae4.0版进行分级。[1246]为了表征替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合(ib期)的pk特性、免疫原性应答和药效学效应，在给药前后的不同时间点采集血液样品。依据中期pk分析的结果，在研究后期可减少pk采样的频率。[1247]患者在筛选时和在研究期间进行肿瘤评定，这些评定通过标准的实体瘤疗效评估(recist)v1.1标准进行测量。即使在研究的ia期或ib期部分符合标准的recistv1.1疾病进展标准，患者仍可被允许继续研究治疗，前提是患者符合继续治疗的标准。终止研究的ia期部分的患者可能被允许转入研究的ib期部分并接受用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合治疗，前提是他们符合交叉标准并同意对可及病灶进行活检。[1248]将大约60至320名患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的恶性肿瘤的患者纳入研究的扩展队列，这些患者已在可用标准疗法后进展；或对这些患者而言，标准疗法已被证明无效或无法忍受，或被认为不合适；或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理。对于研究的ib期部分，可将以下患者纳入扩展队列，对于这些患者，研究药剂在与或不与化学疗法合用的情况下与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[1249]该扩展阶段包括确定的患者队列，以更好地表征替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合(ib期)在特定癌症环境中的安全性、耐受性、pk变异性、药效学活性和初步抗肿瘤活性。扩展队列的入组在处于或低于替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合(ib期)的mad或mtd的选定剂量水平启动，如由该研究的研究人员基于对积累的安全性、耐受性、pk、药效学和抗肿瘤活性数据的评定所确定。[1250]在研究的ia期部分，多达大约40名患者被纳入计划的扩展队列，该队列包括pd-l1选择的和/或tigit选择的多种肿瘤适应症，包括nsclc、rcc、tnbc、黑色素瘤、hnscc、oc、gc(包括gej癌)、ubc和crc(包括mss或msi-low的crc)。[1251]在研究的ib期部分(不与化学疗法合用)中，大约20至40名患者被纳入以下计划的适应症特异性扩展队列的每个队列中：nsclc：癌症免疫疗法(cit)初治(例如，未用抗pd-l1/pd-1进行先前治疗)；nsclc：经过cit治疗(例如，包括用抗pd-l1/pd-1的先前治疗)；rcc；tnbc；黑色素瘤；hnscc；oc；gc，包括gej癌；ubc；crc，包括mss或msi-low的crc；特定肿瘤适应症(包括黑色素瘤、oc、rcc和ubc)的活检队列。[1252]在研究的ib期化学疗法扩展部分，大约20至40名患者被纳入以下计划的化疗扩展队列中的每个队列中(见图1)：[1253]队列a：[1254]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与[1255]顺铂或卡铂和培美曲塞组合[1256]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与[1257]培美曲塞[1258]队列b：[1259]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与[1260]卡铂和紫杉醇组合[1261]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗[1262]队列c：[1263]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与[1264]顺铂或卡铂和依托泊苷组合[1265]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗[1266]每个队列中的治疗组合如表6所示。[1267]表6.化学疗法扩展队列中的治疗方案[1268][1269]b.ib期化学疗法扩展队列：给药和施用[1270]在诱导期，特定化学疗法扩展队列中的患者接受以下项：[1271]队列a在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是顺铂75mg/m2iv或卡铂6mg/ml·minauciv与培美曲塞500mg/m2iv的组合。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四到六个周期的诱导期治疗。[1272]队列b在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是卡铂6mg/ml·minauciv与紫杉醇200mg/m2iv的组合。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四到六个周期的诱导期治疗。[1273]队列c在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是顺铂75mg/m2iv或卡铂auc5mg/ml·miniv，然后在每21天周期的第1至3天接受依托泊苷100mg/m2iv。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四个周期的诱导期治疗。[1274]在诱导期之后，在不存在不可接受的毒性、临床上令人信服的疾病进展和/或临床益处丧失的情况下，在进行仔细评估并与患者充分讨论潜在风险和益处后，研究人员酌情决定继续进行维持期中的治疗。在维持期，特定化学疗法扩展队列中的患者接受以下项：[1275]队列a在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是培美曲塞500mg/m2iv；接受队列b在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv；队列c在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv。[1276]如果出现毒性事件但没有疾病进展，则单独地终止单个化学疗法或免疫疗法药剂。[1277]c.ib期q4w给药扩展队列[1278]ib期q4w给药扩展队列的目标为更好地表征安全性、耐受性、pk和初步疗效数据，并在用替瑞利尤单抗840mgiv与阿特珠单抗1680mgiv组合以每4周(28天)给药计划治疗的患者中探索药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。[1279]ib期q4w队列包括大约20至40名肿瘤患者，这些患者可以基于筛选或重新筛选期间对肿瘤组织的前瞻性测试进行pd-l1选择和/或tigit选择。如果医学监察员基于与研究人员的讨论认为如此，则存档组织不足或不可用的患者可能符合入组该队列的条件。可将患有研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项的肿瘤类型的患者纳入这些扩展队列中。[1280]d.ib期的每个特定于适应症的扩展队列中患者的额外入选标准[1281]nsclc队列(cit初治)包括患有组织学证实的无法治愈的晚期nsclc的患者，这些患者先前未用cit(研究或批准的)(包括抗pd-l1/pd-1和/或抗ctla-4)治疗，对于这些患者，如果cit(包括抗pd-l1/pd-1药剂)被当地监管机构批准用作针对nsclc的治疗，则研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。其肿瘤具有已知的致敏表皮生长因子受体(egfr)突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用egfr酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的间变性淋巴瘤激酶(alk)重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用alk酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的ros1重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用ros1酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的brafv600e突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用达拉非尼与曲美替尼组合治疗不耐受。[1282]nsclc队列(经过cit治疗)包括患有组织学证实的无法治愈的晚期nsclc的患者，这些患者先前曾用cit(研究或批准的)(包括抗pd-l1/pd-1)治疗。其肿瘤具有已知的致敏egfr突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用egfr酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的alk重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用alk酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的ros1重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用ros1酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。其肿瘤具有已知的brafv600e突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用达拉非尼与曲美替尼组合治疗不耐受。患者必须已在cit单一疗法和/或联合疗法(研究或批准的)期间经历过有记录的疾病进展，该疗法必须包括先前抗pd-l1/pd-1。[1283]至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法或联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评定确认的pr或cr的记录的最佳应答，这些患者可以入组。至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法和/或联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评定的sd的记录的最佳应答，这些患者可以入组。至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法和/或联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评定的疾病进展(pd)的记录的最佳应答，这些患者可以入组。作为单一疗法和/或作为联合疗法的先前抗pd-l1/pd-1必须代表在入组此扩展队列中之前施用的最新全身性抗癌疗法。主要因毒性或不耐受性而终止先前抗pd-l1/pd-1单一疗法和/或联合疗法的患者不符合该扩展队列的入组条件。[1284]tnbc队列包括患有组织学证实的无法治愈、晚期雌激素受体(er)阴性、孕激素受体(pgr)阴性和人egfr2(her2)阴性乳腺腺癌(三阴性)的患者。三阴性状态必须按照美国临床肿瘤学会美国病理学家学院(asco-cap)指南的定义进行记录：＜1％的肿瘤细胞核对er有免疫反应且＜1％的肿瘤细胞核对孕酮受体有免疫反应，并且her2测试表明ihc1 、ihc0或原位杂交(ish)阴性[1285]crc队列包括患有组织学证实的无法治愈的晚期结肠或直肠腺癌的患者。患有阑尾起源肿瘤的患者不符合条件。[1286]gc队列包括患有组织学证实的不能手术、局部晚期或转移性或复发性胃或gej腺癌，不适合根治性疗法的患者。患有1型gej肿瘤(由rüdigersiewert等人(2000)定义为远端食管腺癌)且肿瘤中心位于解剖食管胃交界处上方1至5cm内)的患者符合参加研究的条件。患有食管癌(鳞状细胞癌或腺癌)的患者在与医学监察员讨论后可能符合条件。其肿瘤为her2阳性的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用her2靶向抗体/her2抑制剂治疗不耐受。her2阳性定义为ihc3 或ihc2 /ish (其中ish阳性定义为her2：cep17比率≥2)，如通过对原发性肿瘤或转移性病灶的局部实验室测试所评定。由于组织不足或无法获得(例如，存档和/或活检)而没有进行her2测试，因此肿瘤的her2状态未知的患者，可能仍然符合条件。[1287]hnscc队列包括患有组织学证实的不能手术、局部晚期或转移性、复发性或持续性头颈部鳞状细胞癌(口腔、口咽、下咽或喉)，不适合根治性治疗的患者。患有头颈部任何其他原发性解剖部位的hnscc的患者、患有原发性不明的hnscc的患者或患有非鳞状组织学肿瘤的患者不符合条件。患有鼻咽部hnscc的患者可能符合条件。hnscc的hpv状态必须为已知的。[1288]ubc队列包括患有组织学证实的无法治愈的晚期尿路上皮移行细胞癌(包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道)的患者。具有混合组织学的患者需要具有显性的移行细胞模式。[1289]黑色素瘤队列包括患有组织学证实的无法治愈的晚期转移性黑色素瘤的患者。如果cit(包括抗pd-l1/pd-1剂和/或抗ctla-4剂)被当地监管机构批准作为针对黑色素瘤的治疗，则对于患有黑色素瘤的患者，研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。其肿瘤具有已知的brafv600突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用braf抑制剂和/或mek抑制剂治疗不耐受。进行入组管理，使得该队列中不超过大约20％的患者为患有眼部(葡萄膜)黑色素瘤的患者。[1290]oc队列包括患有组织学证实的无法治愈的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者。将交界性卵巢上皮肿瘤(例如，低恶性潜能的肿瘤、非典型增生性肿瘤)排除在外。[1291]rcc队列包括患有组织学证实的无法治愈的晚期rcc的患者，该rcc包括透明细胞组织学成分和/或肉瘤样组织学成分。如果cit(包括抗pd-l1/pd-1剂)被当地监管机构批准作为针对rcc的治疗，则对于患有rcc的患者，研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[1292]e.给药和施用[1293]在本研究的ib期部分中，除了在ib期q4w给药队列中施用阿特珠单抗1680mgivq4w之外，与替瑞利尤单抗组合施用的阿特珠单抗的剂量为每三周1200mgiv。该剂量是固定的，且不依赖于体重。在所有不进行化学疗法的ib期队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗输液和后续的观察期后施用。在ib期化学疗法扩展队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前施用。[1294]阿特珠单抗的初始剂量历经60(±10)分钟递送。如果可以耐受第一次输液而没有与输液相关的不良事件，则第二次输液可以历经30(±10)分钟递送。如果30分钟输液是可以耐受的，则所有后续输液都可以历经30(±10)分钟递送。对于第1周期，阿特珠单抗给药之后是90分钟的观察期。所有后续的阿特珠单抗输液之后都可以是30分钟的观察期。之前在另一项临床试验中接受过阿特珠单抗的患者可能会以之前耐受的最快速度接受初始剂量。[1295]ib期扩展队列中的化学疗法[1296]化学疗法在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液和后续的观察期后施用。在诱导期内，只要在21天的周期内已至少一次施用了至少一种化学疗法组分，则化学疗法周期计入诱导化学疗法周期的预定数量。没有给予化学疗法组分的周期不计入诱导化疗周期的总数。[1297]根据当地的标准护理和制造商的说明，患者接受止吐药和iv化疗剂水化。然而，由于类固醇的免疫调节效应，应在临床可行的范围内尽量减少使用类固醇的预防性用药。[1298]队列a-阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂/顺铂加培美曲塞[1299]在每个21天周期的第1天，所有符合条件的患者按以下次序接受药物输液：[1300]诱导：阿特珠单抗＞替瑞利尤单抗＞培美曲塞＞卡铂或顺铂[1301]在诱导期中的4至6个周期后，患者按以下施用次序开始维持疗法：[1302]维持：阿特珠单抗＞替瑞利尤单抗＞培美曲塞[1303]表7.培美曲塞和卡铂或顺铂的治疗方案[1304][1305]auc＝浓度-时间曲线下面积；iv＝静脉内；q3w＝每3周。[1306]表8列出了针对诱导期内培美曲塞和卡铂或顺铂和针对维持期内培美曲塞治疗施用的建议输液时间。[1307]表8.紫杉醇的预防性用药[1308][1309]iv＝静脉内；po＝口服[1310]队列b-阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂加紫杉醇[1311]在每个21天周期的第1天，所有符合条件的患者按以下次序接受药物输液：[1312]诱导：阿特珠单抗＞替瑞利尤单抗＞紫杉醇＞卡铂[1313]表8列出了针对队列b中患者进行诱导治疗的建议预防性用药。表9列出了针对在诱导期内紫杉醇和卡铂治疗施用的建议输液时间。[1314]表9.紫杉醇和卡铂的治疗方案[1315][1316]auc＝浓度-时间曲线下面积；iv＝静脉内；q3w＝每3周。[1317]队列c-阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂或顺铂加依托泊苷[1318]在每个21天周期的第1天，按以下次序向所有符合条件的患者施用研究药物输注：[1319]诱导：阿特珠单抗＞替瑞利尤单抗＞顺铂或卡铂＞依托泊苷[1320]在诱导期后，患者按以下施用次序开始维持疗法：[1321]维持：阿特珠单抗＞替瑞利尤单抗[1322]表10列出了针对诱导期内卡铂或顺铂和依托泊苷治疗施用的建议输液时间。[1323]表10.卡铂或顺铂和依托泊苷的治疗方案[1324][1325]iv＝静脉内；q3w＝每3周。[1326]顺铂[1327]表11中示出不同队列中顺铂的施用指南。[1328]表11.顺铂施用时机和指南[1329][1330][1331]iv＝静脉内[1332]备注：患者在接受顺铂之前和之后必须接受足够的止吐治疗和适当的水化。进一步的细节请参阅当地临床实践指南。[1333]卡铂[1334]表12中示出不同队列中顺铂的施用指南。[1335]表12.卡铂施用时机和指南[1336][1337]auc＝时间-浓度曲线下面积；iv＝静脉内[1338]备注：根据当地实践指南，卡铂施用时应给予标准止吐剂，使用calvert公式计算auc5或6的卡铂剂量(calvert等人，j.clin.oncol.1989，7：1748-56)：[1339]出于本研究的目的，gfr视为等同于计算的肌酸酐清除率(crcl)。根据机构指南或cockcroft和gault(1976)中描述的方法，使用以下公式来计算crcl：[1340][1341]其中：crcl＝肌酐清除率(ml/min)[1342]年龄＝以年为单位的患者年龄[1343]wt＝以kg为单位的患者体重[1344]scr＝血清肌酐(mg/dl)[1345]对于血清肌酐水平异常低的患者，可以通过使用最小肌酐水平0.8mg/dl来估计gfr或将估计的gfr封顶为125ml/min。[1346]如果通过同位素稀释质谱法基于血清肌酐测量值估计患者的gfr，美国fda建议医生考虑限制卡铂的剂量以达到所期望的暴露(auc)，从而避免因过量服用而导致的潜在毒性。基于卡铂标签中描述的calvert公式，最大剂量可如下计算：[1347]卡铂最大剂量(mg)＝目标auc(mg·min/ml)×(gfr 25ml/min)。[1348]对于肾功能正常的患者，最大剂量基于gfr估计值，该估计值封顶为150ml/min。不应使用更高的估计的gfr值。[1349]对于目标auc＝6，最大剂量为6×150＝900mg。[1350]对于目标auc＝5，最大剂量为5×150＝750mg。[1351]对于目标auc＝4，最大剂量为4×150＝600mg。[1352]培美曲塞[1353]表13中示出队列a中培美曲塞的施用指南。[1354]表13.培美曲塞施用时机和指南[1355][1356]iv＝静脉内[1357]施用的预防性用药剂量依从处方信息。所有符合培美曲塞疗法条件的患者应在培美曲塞施用前至少5天、施用当天和施用后至少2天避免服用具有长消除半衰期的非甾体抗炎药。[1358]紫杉醇[1359]表14中示出队列b中紫杉醇的施用指南。[1360]表14.紫杉醇施用时机和指南[1361][1362]iv＝静脉内[1363]亚洲种族/民族的患者的紫杉醇起始剂量较低，为175mg/m2iv，历经3小时。紫杉醇的较低起始剂量是基于亚洲国家患者的血液学毒性总体发生率高于非亚洲国家的患者，正如在肺癌临床试验的内部安全性审查中所观察到的。正如本研究中所使用的，亚洲种族/民族是指一个泛民族/种族群体，包括生活在或祖先起源于东亚、东南亚或南亚的不同人群。该术语在特定患者中的适用性由治疗研究人员酌情决定，并应基于患者的临床特征和原籍国。[1364]依托泊苷[1365]表15中示出队列c中依托泊苷的施用指南。[1366]表15.依托泊苷施用时机和指南[1367][1368]iv＝静脉内[1369]实施例2.一项关于阿特珠单抗和化学疗法与替瑞利尤单抗组合的ib/ii期、开放标签、随机研究[1370]本研究评估阿特珠单抗和化学疗法(纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇(nab-紫杉醇)和吉西他滨)与替瑞利尤单抗组合在不曾接受针对转移性胰腺导管腺癌(pdac)的先前全身性疗法的患者中的疗效、安全性和药代动力学。本研究评估了基于免疫疗法的治疗组合在患有转移性pdac的患者中的疗效、安全性和药代动力学。[1371]a.研究设计[1372]将队列1中的患者随机分配到对照组(化学疗法)或由阿特珠单抗和化学疗法与替瑞利尤单抗组合组成的实验臂。实验臂的入组分两期进行：初步期和扩展期。在初步期，大约有20名患者入组。暂停随机化以允许对最少6名患者进行安全性评估。安全性评估基于来自最少6名患者的安全性数据，这些患者已接受治疗的至少一个剂量(即给定组合的每种药剂的一个剂量)并在至少一个完整治疗周期内完成了安全性随访评定。如果确定该组合足够安全，则再恢复该臂的入组。如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期可将大约25名的额外患者纳入该臂中。可以纳入额外患者以确保治疗臂之间在人口统计学和基线特征方面的平衡，包括潜在的预测性生物标志物，以进行进一步的亚组分析。[1373]将患者随机分配到治疗臂，且随机化比率取决于开放入组的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的入组以等待初步期的结果分析)，其中规定划拨到对照臂的可能性不超过35％。[1374]本研究的结束定义为当最后一名患者完成最后一次访视(lplv)之日，包括通过电话或在诊所进行的生存随访。研究的总长度(从第一名患者的筛选到研究的结束)将在大约3至5年。[1375]表16概述了活动时间表。[1376]表16.活动时间表[1377][1378][1379]ada＝抗药抗体；atezo chemo tira＝阿特珠单抗加化学疗法(nab-紫杉醇和吉西他滨)加替瑞利尤单抗；cit＝癌症免疫疗法；ct＝计算机断层扫描；discon.＝终止；ecog＝东部肿瘤协作组；ecrf＝电子病例报告表；hbv＝乙型肝炎病毒；nab-紫杉醇＝纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇；pk＝药代动力学；rbr＝研究生物样品库；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版；t3＝三碘甲状腺原氨酸；t4＝甲状腺素；treat.＝治疗；tsh＝促甲状腺激素。[1380]在治疗日，除非另有说明，所有评定均应在给药前进行。[1381]a如果因节假日、假期或其他情况而无法访视，如果已获得医学监察员同意，则可以在指定窗口之外进行访视。[1382]b建议不迟于随机化后7天启动治疗。[1383]c患者在研究治疗的最后一次给药后不超过30天返回诊所进行治疗终止访视。确认疾病进展时的访视可用作治疗终止访视。然后患者进行随访评定。[1384]d生命体征包括呼吸率、脉搏率、患者处于坐姿时的收缩压和舒张压、脉搏血氧饱和度和体温。将新的或恶化的临床上显著的异常记录在不良事件ecrf上。对于阿特珠单抗的第一次输液，应在输液前60分钟内测量生命体征，如果有临床指征，则应在输液期间每15(±5)分钟和输液后30(±10)分钟测量生命体征。对于后续输液，应在输液前60分钟内测量生命体征，如果有临床指征或在先前输液期间出现症状，则应在输液期间和输液后30(±10)分钟测量生命体征。对于替瑞利尤单抗的第一次输液，应在输液前60分钟内测量生命体征，并且在输液期间每15(±5)分钟和输液后每30(±10)分钟测量生命体征。对于替瑞利尤单抗的后续输液，应在输液前60分钟内测量生命体征，如果有临床指征或在先前输液期间出现症状，则应在输液期间和输液后15(±10)分钟测量生命体征。[1385]e全面的体格检查包括评估头、眼、耳、鼻和喉，以及心血管、皮肤、肌肉骨骼、呼吸、胃肠道、泌尿生殖系统和神经系统。将新的或恶化的临床上显著的异常记录在不良事件ecrf上。[1386]f在指定时间点进行有限的、针对症状的检查，并在其他时间点根据临床指征进行。将新的或恶化的临床上显著的异常记录在不良事件ecrf上。[1387]g建议患者在记录ecg之前以仰卧位休息至少10分钟。[1388]h血液学包括wbc计数、rbc计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数和分类计数(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、其他细胞)。[1389]i实验室测试必须在第1周期第1天之前的96小时内以及在治疗期间指定的后续访视之前的24小时内进行。[1390]j如果筛选实验室评定是在第1周期第1天之前的96小时内进行的，则无需重复。[1391]k化学成分(血清或血浆)包括碳酸氢盐或总二氧化碳(如果被认为是该地区的标准护理)、钠、钾、镁、氯化物、葡萄糖、bun或尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白、磷、钙、总胆红素、alp、alt和ast。[1392]ltsh、游离t3(或未进行游离t3的部位的总t3)和游离t4在筛选时和第1周期的第1天以及之后的每三个周期(即第4、7、10等周期)评定。[1393]m在筛选时定量hbvdna呈阳性的患者(根据合格标准必须＜500iu/ml)在每三个周期(即第3、6、9等周期)的第1天、在治疗终止时(±7天)以及在治疗终止后3、6、9和12个月(在每个时间点，±14天)进行额外的hbvdna测试。研究治疗和程序可以在处理hbvdna的同时进行，但研究人员应在获得结果后立刻对其进行审查。如果hbvdna升高至＜500iu/ml，则在继续研究治疗之前需要咨询医学监察员，并建议咨询乙型肝炎专业的肝病专家或胃肠病专家。[1394]n所有有生育能力的女性在治疗期间的指定访视时以及在研究治疗的最后一次给药后的3个月和6个月时都进行了尿液或血清妊娠测试。如果尿液妊娠测试呈阳性，则必须通过血清妊娠测试确认。[1395]o包括ph、比重、葡萄糖、蛋白质、酮和血液；试纸条允许。[1396]p自身抗体分析包括抗核抗体、抗双链dna、循环抗中性粒细胞胞浆抗体和核周抗中性粒细胞胞浆抗体。[1397]q对于发展出提示自身免疫性疾病(例如，红斑狼疮)的体征或症状的患者，应重复进行自身抗体分析。[1398]r不适用于未获批准进行rbr采样的站点。仅对在参与地点提供书面知情同意以参与的患者进行。[1399]s如果研究人员认为临床可行，患者在由研究人员确定的不可接受的毒性或临床益处丧失时进行肿瘤活检样品收集。活检应在确定不可接受的毒性或丧失临床益处后40天内进行，或在下一次抗癌治疗之前进行，以较早者为准。此外，在扩展期入组的患者在治疗启动后4周(±7天)(如果认为临床可行)接受肿瘤活检样品收集，除非已经从最少15名用相同cit组合治疗的患者收集了治疗期间组织样品并且确定这些组织样品是可评估的。[1400]t同意任选活检的患者在治疗启动后4周(±7天)进行肿瘤活检样品收集，如果认为临床可行(不适用于在扩展期入组且已经进行治疗期间活检的患者)，并且可能根据研究人员的判断，在任何其他时间进行额外的治疗期间活检。[1401]u患者在基线时、在治疗启动后的前48周内每6周(±1周)以及在之后每12周(±2周)进行肿瘤评定，无论剂量延迟如何，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展，但在影像学疾病进展后继续治疗的患者除外；此类患者每6周(±1周)进行肿瘤评定，直至研究人员确定丧失临床益处。因此，对于因疾病进展以外的原因停止治疗的患者，即使他们开始新的非方案指定的抗癌治疗，肿瘤评定仍应按计划继续进行。[1402]v在基线时鉴定的所有可测量和/或可评估的病灶应根据上述肿瘤评定时间表在后续每次肿瘤评估中重新评定(见脚注″t″)。后续肿瘤评定应使用在筛选时用来评定疾病部位的相同放射学过程(例如，与ct扫描相同的造影剂方案)。[1403]w包括患者使用除方案规定的研究治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究治疗启动前10天直到治疗终止访视。[1404]x研究治疗启动后，报告所有不良事件均，直到研究治疗的最后一次给药后30天或直到启动新的全身性抗癌疗法，以先发生者为准，且继续报告危重不良事件和特别关注的不良事件，直到研究治疗药物的最后一次给药后135天或直到开始新的全身性抗癌治疗，以先发生者为准。在此期间之后，应报告所有死亡，无论原因如何。研究人员应对每个不良事件进行随访，直到事件已消退到基线级或更出色、事件被研究人员评估为稳定、患者失访或患者撤回同意。应尽一切努力跟踪被认为与研究治疗或试验相关程序有关的所有危重不良事件，直到可以报告最终结果。[1405]y阿特珠单抗在每个28天周期的第1和15天通过iv输液以840mg的固定剂量施用。阿特珠单抗的初始剂量历经60(±15)分钟递送。如果先前输液被耐受而没有与输液相关的不良事件，则后续输液历经30(±10)分钟递送，如果患者在先前输液中经历了与输液相关的不良事件，则后续输液历经60(±15)分钟递送。[1406]z继续治疗，直到由研究人员确定出现不可接受的毒性或临床益处丧失。[1407]aa替瑞利尤单抗在每个28天周期的第1和15天通过iv输液以420mg的固定剂量施用。替瑞利尤单抗抗的初始剂量历经60(±10)分钟递送。如果先前输液被耐受而没有与输液相关的不良事件，则后续输液历经30(±10)分钟递送，如果患者在先前输液中经历了与输液相关的不良事件，则后续输液历经60(±10)分钟递送。在第1周期的第1天，替瑞利尤单抗在完成阿特珠单抗输液后60分钟施用。如果先前阿特珠单抗输液被耐受而没有irr，则后续输液之间的间隔为30分钟；如果患者在先前阿特珠单抗输液中经历irr，则间隔60分钟。[1408]bb在第1、8和15天，患者接受nab-紫杉醇125mg/m2，通过iv输液历经30(±5)分钟施用，然后是吉西他滨1000mg/m2，通过iv输液历经30(±5)分钟施用。在第1周期的第1天，nab-紫杉醇在完成替瑞利尤单抗输液后60分钟施用，以便在替瑞利尤单抗施用后进行观察。如果先前替瑞利尤单抗输液被耐受而没有irr，则后续输液之间的间隔为30分钟；如果患者在先前替瑞利尤单抗输液中经历irr，则间隔60分钟。[1409]cc治疗终止后，大约每3个月经由打电话、患者病历和/或门诊访视收集关于生存随访和新抗癌疗法(包括靶向疗法和免疫疗法)的信息，直至死亡(除非患者退出同意或研究终结)。如果患者请求退出随访，该请求必须记录在源文件中并由研究人员签名。如果患者退出研究，研究工作人员可以使用公共信息源(例如，户籍记录)仅获取关于生存状态的信息。[1410]评定和监测[1411]在整个研究过程中密切监测所有患者的不良事件，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版(ncictcaev4.0)对不良事件进行分级。患者在前48周内每6周(从第1周期的第1天)进行肿瘤评定，然后每6或12周进行肿瘤评定。应答由研究人员使用recistv1.1评估。基于研究人员评定的个体病灶数据以编程方式确定按照修改后的基于免疫的治疗剂(irecist)的recistv1.1的应答。如果在实验臂中证明了临床活动性，则可以提交该臂的肿瘤评定扫描以供独立审查机构进行评估。[1412]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，例如，通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以在获得医学监察员批准后提交存档肿瘤组织，前提是该组织是在入组前3个月内获得的，并且患者自活检时起不曾接受任何抗癌疗法。如果研究人员认为在临床上可行，则收集因不可接受的毒性、根据recistv1.1的疾病进展或研究人员确定的临床益处丧失而终止第1阶段的患者的肿瘤组织。对于在扩展期入组实验臂的患者，在第1阶段治疗启动后4周(如果临床可行)收集治疗期间肿瘤组织样品，除非已经从最少15名用相同cit组合治疗的收集了治疗期间组织样品并确定这些组织样品是可评估的。这些样品用于生物标志物研究(参见生物标志物评定的基本原理)。[1413]为了表征阿特珠单抗和其他治疗剂的药代动力学(pk)特性和/或免疫原性，在研究治疗施用之前和期间的不同时间点收集血液样品(表17)。在审查实时安全性数据和可用的pk数据的基础上，可以修改治疗方案。[1414]表17.药代动力学、免疫原性和生物标志物样品的时间表[1415][1416][1417][1418]ada＝抗药抗体；atezo chemo tira＝阿特珠单抗加化学疗法(nab-紫杉醇和吉西他滨)加替瑞利尤单抗；nab-紫杉醇＝纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇；pbmc＝外周血单核细胞；pk＝药代动力学。[1419]备注：基于新出现的安全性或疗效数据，pk和ada样品的数量可能会减少，或者样品收集可能会完全停止。此外，如果没有必要，可能不会分析收集的样品。基于新出现的生物标志物数据，生物标志物样品的数量可能会减少，或者样品收集可能会完全停止。[1420]实验室、生物标志物和其他生物样品[1421]探索性生物标志物研究包括但不限于，分析与肿瘤免疫生物学相关的基因或基因特征、pd-l1、与t细胞激活相关的细胞因子、t细胞受体库、癌胚抗原或免疫细胞及其亚群的密度、定位和活化状态，并且可能涉及dna或rna提取、体细胞突变分析和ngs(包括wes)的使用。[1422]将用于以下实验室测试的样品送到研究站点的当地实验室进行分析：[1423]·血液学：wbc计数、rbc计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数和分类计数(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、其他细胞)[1424]·化学成分分(血清或血浆)：cpk、碳酸氢盐或二氧化碳(如果被认为是该地区的标准护理)、钠、钾、镁、氯化物、葡萄糖、bun或尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白、磷、钙、总胆红素、alp、alt和ast[1425]·凝血：inr和aptt[1426]·甲状腺功能测试：促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸(t3)(或未进行游离t3的部位的总t3)和游离甲状腺素(也称为t4)[1427]·铁蛋白和γ-谷氨酰转移酶[1428]·hiv血清学，除非当地法规不允许[1429]·hav血清学：havigm[1430]·hbv血清学：hbsag、总hbcab和(如果hbsag测试为阴性而总hbcab测试为阳性)hbvdna[1431]如果患者在筛查时hbsag检测呈阴性且总hbcab检测呈阳性，则还必须进行hbvdna检测以确定患者是否感染了hbv。[1432]·hcv血清学：hcv抗体和(如果hcv抗体测试呈阳性)hcvrna[1433]如果患者在筛选时hcv抗体测试呈阳性，则还必须进行hcvrna测试以确定患者是否具有活动性hcv感染。[1434]·hev血清学：hevigm[1435]·c反应蛋白[1436]·ldh[1437]·ca19-9[1438]·ebv血清学：[1439]-ebvvcaigm[1440]-ebvvcaigg或ebnaigg[1441]-ebvpcr(仅在有临床指征时)[1442]·妊娠测试[1443]所有有生育能力的妇女在第1阶段筛选时都进行了血清妊娠测试。在指定的后续访视中进行尿液或血清妊娠测试。如果尿液妊娠测试呈阳性，则必须通过血清妊娠测试确认。[1444]如果女性处于月经初潮，未达到绝经后状态(连续≥12个月的闭经，没有更年期以外的确定原因)，并且未经过手术绝育(去除卵巢和/或子宫)，则视为具有生育能力。[1445]·尿液分析(ph、比重、葡萄糖、蛋白质、酮和血液)[1446]试纸条尿液分析是允许的。然而，如果含有贝伐单抗的臂开放入组，则在筛选时试纸条尿液分析中蛋白质≥2 的患者必须进行24小时尿液收集以进行蛋白质分析。[1447]将用于以下实验室测试的样品送到中心实验室或研究站点的当地实验室进行分析：[1448]·可溶性cd25[1449]将以下样品送到一个或几个中心实验室或赞助者处进行分析：[1450]·用于分析自身抗体的血清样品：抗核抗体、抗双链dna、循环抗中性粒细胞胞浆抗体和核周抗中性粒细胞胞浆抗体[1451]·用于通过使用经过验证的测定法进行pk分析的血浆或血清样品[1452]·用于通过使用经过验证的测定法进行免疫原性分析的血浆或血清样品[1453]·用于生物标志物探索性研究的血浆、血清和外周血单核细胞(pbmc)样品[1454]·用于确定pd-l1表达和生物标志物的探索性研究的在基线收集的肿瘤组织样品[1455]从所有患者收集来自原发性病灶或转移性病灶的基线肿瘤组织样品，优选通过在进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以在获得医学监察员批准后提交存档肿瘤组织，前提是该组织是从在入组前3个月内进行的活检获得的，并且患者自活检时起不曾接受任何抗癌疗法。[1456]石蜡块中的代表性ffpe肿瘤标本(优选)或至少16张含有未染色、新切割的连续切片的载玻片必须连同相关病理报告一起提交。如果只有10至15张载玻片可用，则在获得医学监察员批准后，患者可能仍符合参加研究的条件。[1457]基于总的和活的肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好的质量。样品必须含有最少50个活的肿瘤细胞，无论针规或取回方法如何，这些细胞都可以保留细胞环境和组织架构。经由切除、芯针活检(至少三个芯，18号针或更大[优选16号针]，包埋入单个石蜡块)或切除、切开、打孔或钳夹活检收集的样品是可接受的。细针抽吸(定义为不保留组织架构并产生细胞悬液和/或涂片的样品)、刷洗、来自胸腔积液的细胞沉淀和灌洗样品是不可接受的。已脱钙的来自骨转移灶的肿瘤组织是不可接受的。[1458]剩余的存档肿瘤组织块按要求或在研究数据库最终关闭18个月后返回站点，以先到者为准。[1459]·在扩展期入组实验臂的患者：在治疗启动后4周(±7天)收集肿瘤组织样品(如果研究人员认为临床上可行)，用于生物标志物的探索性研究[1460]如果已经从最少15名用相同cit组合治疗的患者收集了治疗期间组织样品并确定这些组织样品是可评估的，则不收集样品。[1461]优选通过切除、芯针活检(优选至少三个芯)或切除、切开、打孔或钳夹活检收集的样品。[1462]·在不可接受的毒性、根据recistv1.1的疾病进展或研究人员确定的临床益处丧失时收集的肿瘤组织样品，如果研究人员认为临床可行，用于生物标志物的探索性研究[1463]活检应在确定不可接受的毒性、疾病进展或丧失临床益处后40天内进行，或在下一次抗癌治疗之前进行，以较早者为准。优选通过切除、芯针活检(优选至少三个芯)或切除、切开、打孔或钳夹活检收集的样品。[1464]阿特珠单抗剂量和时间表[1465]阿特珠单抗以每两周一次(q2w)840mg的固定剂量施用(在每个28天周期的第1天和第15天，840mg)。[1466]替瑞利尤单抗剂量和时间表[1467]替瑞利尤单抗以q2w420mg的固定剂量施用(在每个28天周期的第1天和第15天，420mg)。预计在420mgq2w的剂量之后的平均浓度等效于每三周一次(q3w)600mg的平均浓度。基于来自研究go30103的可用药代动力学(pk)、疗效和安全性数据，选择600mgivq3w的固定替瑞利尤单抗的剂量，在该研究中，患者接受单药替瑞利尤单抗或替瑞利尤单抗加阿特珠单抗。未达到mtd，并且在使用替瑞利尤单抗单一疗法或使用2至1200mgq3w的剂量的替瑞利尤单抗与阿特珠单抗1200mgq3w组合时未观察到dlt。此外，在接受替瑞利尤单抗(2至600mgq3w的剂量)与阿特珠单抗组合的145名可评估患者中，在3名患者中观察到了针对替瑞利尤单抗的抗药物抗体(ada)的产生。从30mgq3w的剂量的替瑞利尤单抗开始，观察到外周tigit受体在cd4 、cd8 和nk细胞上的完全占据，并且在所有较高剂量下保持持续。当与阿特珠单抗1200mgq3w组合给予时，在30至600mgq3w的替瑞利尤单抗的剂量下观察到抗肿瘤活性(影像学部分缓解)。[1468]剂量和施用[1469]患者接受如概述的治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。[1470]参与者按照表18中概述的说明在每个28天周期的第1和15天接受阿特珠单抗840mgiv输液。[1471]参与者按照表19中概述的说明在每个28天周期的第1和15天接受替瑞利尤单抗420mgiv输液。在第1周期的第1天，替瑞利尤单抗在完成阿特珠单抗输液后60分钟施用。如果先前阿特珠单抗输液不使用预防性用药而给予且被耐受而没有输液相关反应(irr)，则后续输液之间的间隔为30分钟，或如果患者在先前阿特珠单抗输液中经历irr，则间隔60分钟。[1472]参与者在每个28天周期的第1、8和15天接受nab-紫杉醇125mg/m2iv输液，通过iv输液历经30(±5)分钟施用，然后是吉西他滨1000mg/m2，通过iv输液历经30(±10)分钟施用。在第1周期的第1天，nab-紫杉醇在完成替瑞利尤单抗输液后60分钟施用。如果先前替瑞利尤单抗输液被耐受而没有irr，则后续输液之间的间隔为30分钟；如果患者在先前替瑞利尤单抗输液中经历irr，则间隔60分钟。[1473]表18.第一次和后续阿特珠单抗输液的施用[1474][1475]表19.第一次和后续替瑞利尤单抗输液的施用[1476][1477]剂量调整[1478]在本研究中，阿特珠单抗或替瑞利尤单抗没有剂量调整。对于药物相关毒性的管理，nab-紫杉醇的剂量可以减少25mg/m2(一个剂量水平)，最多两次，吉西他滨的剂量可以减少200mg/m2(一个剂量水平)，最多两次，如表20中所概述。[1479]如果在两次剂量减少后需要进一步减少nab-紫杉醇和/或吉西他滨的剂量，则停用该药物(或两种药物，如果适用)，但患者可以根据研究人员的判断继续其他研究治疗。剂量减少后，在后续施用过程中，研究人员可以酌情增加剂量。[1480]表20.nab-紫杉醇和吉西他滨的推荐剂量减少[1481]初始剂量第一次剂量减少第二次剂量减少nab-紫杉醇125mg/m2100mg/m275mg/m2吉西他滨1000mg/m2800mg/m2600mg/m2[1482]伴随疗法[1483]伴随疗法包括患者使用除方案规定的研究治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究治疗启动前10天到治疗终止访视。[1484]允许患者在研究期间使用以下疗法：[1485]·集落刺激因子(csf)诸如粒细胞集落刺激因子(g-csf)和红细胞生成刺激剂(esa)，根据当地实践/机构指南或美国临床肿瘤学会造血csf指南(smith等人2006)和美国血液学会/美国临床肿瘤学会esa指南(rizzo等人2010)[1486]支持在接受每周化学疗法(即，nab-紫杉醇)的患者中使用长效(聚乙二醇化)形式的g-csf的证据有限。因此，研究人员应考虑优先使用g-csf的常规制剂。[1487]·口服避孕药[1488]·激素替代疗法[1489]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[1490]·灭活流感疫苗[1491]·在研究治疗启动后施用醋酸甲地孕酮作为食欲刺激剂[1492]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[1493]·施用吸入糖皮质激素用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[1494]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[1495]·使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的激素疗法用于前列腺癌[1496]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[1497]姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间应停止用nab-紫杉醇和吉西他滨治疗。姑息性放射疗法期间可继续用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗。[1498]·对脑部的放射疗法概述如下：[1499]其颅外肿瘤负荷稳定或对研究治疗有应答且后续发现具有三个或更少脑转移灶的患者可以接受脑部放射疗法(立体定向放射外壳或全脑放疗)，前提是满足以下所有标准：[1500]-患者在完成cns定向疗法后没有进展或出血的证据。[1501]-患者没有对于作为cns疾病疗法的皮质类固醇的持续需求。[1502]在放射疗法完成后需要进行皮质类固醇疗法超过7天的患者必须终止研究治疗。[1503]-如果需要，抗惊厥疗法以稳定剂量施用。[1504]根据研究人员的判断，抗组胺剂、解热剂和/或镇痛剂的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输注施用。[1505]一般来讲，根据当地的标准做法，研究人员应根据临床指征使用支持性疗法来管理患者的护理。经历输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效用药进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[1506]入选标准[1507]患者符合以下标准：[1508]·签署知情同意书时年龄为≥18岁[1509]·ecog体能状态为0或1[1510]·组织学或细胞学证实的转移性pdac[1511]转移性pdac的明确诊断是通过在临床和影像学数据的背景下评估组织病理学数据来做出的。[1512]患有内分泌或腺泡胰腺癌的患者不符合参加研究的条件。[1513]·未进行针对pdac的先前全身性治疗[1514]·预期寿命≥3个月，如由研究人员所确定[1515]·代表性的肿瘤标本的可用性，该标本适用于经由中心测试确定pd-l1和/或其他生物标志物状态[1516]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以在获得医学监察员批准后提交存档肿瘤组织，前提是该组织是从在入组前3个月内进行的活检获得的，并且患者自活检时起不曾接受任何抗癌疗法。[1517]石蜡块中的代表性福尔马林固定石蜡包埋肿瘤标本(优选)或至少16张含有未染色、新切割的连续切片的载玻片必须在研究入组前连同相关病理报告一起提交。如果只有10至15张载玻片可用，则在获得医学监察员批准后，患者可能仍符合参加研究的条件。[1518]·签署知情同意书[1519]·根据研究人员的判断，依从研究方案的能力[1520]·根据recistv1.1的可测量的疾病(至少一个靶病灶)[1521]只有在放射后该部位明确记录了疾病进展时，才能将先前辐射过的病灶视为可测量的疾病。[1522]·适当的血液和终末器官功能，通过在研究治疗启动前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[1523]-anc≥1.5x109/l(1500/μl)，在筛选实验室测试前的14天内无粒细胞集落刺激因子支持[1524]-wbc计数≥2.5x109/l(2500/μl)[1525]-淋巴细胞计数≥0.5x109/l(500/μl)[1526]-血小板计数≥100x109/l(100,000/μl)，在筛选实验室测试前的7天内无输血[1527]-血红蛋白≥90g/l(9.0g/dl)[1528]在与医学监察员讨论后，可以对患者输血以满足该标准。[1529]-ast、alt和alp≤2.5x正常值上限(uln)，但以下情况除外：[1530]记录有肝转移的患者：ast和alt≤5xuln[1531]记录有肝或骨转移的患者：alp≤5xuln[1532]-血清胆红素≤1.5xuln，但以下情况除外：[1533]患有已知吉尔伯特病的患者：血清胆红素水平≤3xuln[1534]-肌酐清除率≥50ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)[1535]-血清白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)[1536]-对于未接受抗凝治疗的患者：inr或aptt≤1.5xuln[1537]·对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂方案[1538]·活检可及的肿瘤[1539]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子[1540]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子[1541]安全性[1542]采取措施确保参与本研究的患者的安全性，包括使用严格的入选和排除标准以及在研究期间对患者进行密切监测。研究治疗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。如所述报告不良事件。[1543]逐字记录的不良事件术语映射到监管活动医学词典词库术语，并且根据ncictcaev4.0对不良事件严重程度进行分级。[1544]通过汇总不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征和ecg的变化以及对研究药物的暴露来评定安全性。在每个阶段内按治疗臂汇总联合治疗的暴露和安全性随访的长度。[1545]汇总了在治疗启动后发生的治疗中出现的不良事件。对于每名患者，在总结中使用每个不良事件的最大报告严重程度按严重程度等级。所有治疗中出现的不良事件、危重不良事件、导致退出研究治疗的不良事件、3级不良事件、死亡和死亡原因均按映射术语、适当的同义词水平和ncictcae严重程度等级列出和汇总。相关实验室、生命体征(脉搏率、呼吸率、血压、脉搏血氧饱和度和体温)和ecg数据按时间显示，并在适当处标明等级。此外，使用选定实验室测试的转置表来汇总基线和最大基线后严重程度等级。汇总了生命体征和ecg的变化。[1546]阿特珠单抗与诸如以下风险相关：irr和免疫介导的肝炎、肺炎、结肠炎、胰腺炎、糖尿病、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、格林-巴利综合征、肌无力综合征或重症肌无力、脑膜脑炎、心肌炎、肾炎和肌炎。免疫介导的反应可能涉及任何器官系统，并可能导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和巨噬细胞活化综合征(被认为是阿特珠单抗的潜在风险)。[1547]以下是使用nab-紫杉醇时在患有pdac的患者中观察到的最常见的不良事件：中性粒细胞减少、疲劳、周围神经病、恶心、脱发、周围水肿、腹泻、发热、呕吐、食欲下降、皮疹和脱水。还观察到以下不良事件：骨髓抑制(主要是中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症)、颅神经麻痹、过敏反应、肺炎、肌痛、关节痛、心脏毒性(心肌疾病、心力衰竭、心绞痛、心动过速、室性心律失常)、囊样黄斑水肿、stevens-johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症、败血症、输液部位反应/外渗、肝毒性(药源性肝损伤)、急性肾功能衰竭、溶血性尿毒症综合征和药源性红斑狼疮。[1548]使用吉西他滨时最常见的不良事件为恶心/呕吐、贫血、肝转氨酶升高、中性粒细胞减少、alp增加、蛋白尿、发烧、血尿、皮疹、血小板减少、呼吸困难和外周水肿。[1549]irr为替瑞利尤单抗的已确定风险。虽然替瑞利尤单抗的临床评估有限且并非所有风险都是已知的，但作为tigit的拮抗剂，替瑞利尤单抗有望增强t细胞和nk细胞增殖、生存和功能。因此，替瑞利尤单抗可能会增加自身免疫性炎症(也称为免疫介导的不良事件)的风险。此外，由于替瑞利尤单抗具有完整的fc效应子功能，因此通过抗体依赖性细胞毒性(adcc)引起的淋巴细胞减少是一种理论上的风险。[1550]由于替瑞利尤单抗是一种治疗性单克隆抗体并靶向免疫细胞，因此可能会发生与过敏反应、靶介导的细胞因子释放和/或紧急ada相关的irr。此类反应的临床体征和症状可能包括寒战、发冷、喘息、瘙痒、潮红、皮疹、低血压、低氧血症和发烧。在用单独的或与阿特珠单抗组合的替瑞利尤单抗治疗的患者中报告了irr。大多数事件为轻度至中度且可控的。[1551]为了尽量减少irr的风险和后遗症，替瑞利尤单抗的初始剂量历经60分钟施用，然后是60分钟的观察期。如果前一次输液耐受性良好，则可以缩短后续输液和观察时间。替瑞利尤单抗的所有输液均在适当的医疗环境中施用。[1552]非临床模型已表明tigit信号传导中断在自身免疫性中的作用。在敲除模型(tigit-/-)中，tigit信号传导的丢失导致过度增殖的t细胞应答和实验性自身免疫性脑炎(eae)的恶化。用次优剂量的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽对tigit-/-和野生型b6小鼠进行免疫以诱导eae。与野生型b6小鼠相比，大多数tigit-/-小鼠发展出严重的eae(joller等人2011)。[1553]旨在增强抗肿瘤t细胞应答的治疗剂的临床经验已证明，自身免疫性炎性病症的发展是一种普遍风险，并因此可能被认为是替瑞利尤单抗的潜在风险。几乎针对所有器官系统描述了此类免疫介导的不良事件，包括但不限于，结肠炎、肝炎、肺炎、内分泌病、眼毒性、胰腺毒性、神经毒性、心肌炎、肾炎、肌炎和皮疹。[1554]将有自身免疫性疾病病史的患者排除在本研究之外。此外，将具有与先前免疫疗法相关的严重免疫介导的不良事件或在先前免疫疗法终止后未消退至基线的不良事件病史的患者排除在本研究之外。[1555]在这项研究中，认为指定的免疫介导的不良事件是特别关注的不良事件，并相应地捕获该不良事件。[1556]鉴于替瑞利尤单抗的igg1骨架具有完整的fc效应子功能，adcc介导的淋巴细胞计数减少是一种潜在风险。然而，在食蟹猴的重复给药毒性研究中，总体淋巴细胞计数没有出现与替瑞利尤单抗相关的下降。[1557]在实体瘤的i期研究(研究go30103)中，在用单独的或与阿特珠单抗组合的替瑞利尤单抗治疗的患者中观察到瞬时淋巴细胞计数减少而没有临床后遗症。因为这一替瑞利尤单抗诱导淋巴细胞减少的潜在风险，将淋巴细胞计数＜0.5x109/l(500/μl)的患者排除在该研究之外。在整个研究过程中监测全血计数。[1558]以下不良事件是与阿特珠单抗、nab-紫杉醇、吉西他滨和替瑞利尤单抗组合使用相关的潜在重叠毒性：免疫介导的毒性，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞活化综合征等；胃肠道毒性；血液学毒性；和皮肤学毒性。[1559]在每个周期的第1天，要求患者具有≥1.5×109/l(1500/μl)的anc和≥100×109/l(100,000/μl)的血小板计数，以接受用nab-紫杉醇和吉西他滨治疗。[1560]由于毒性的治疗中断[1561]在经历被认为与研究治疗相关的毒性的患者中，可能会暂时停用阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗。如果启动皮质类固醇治疗毒性，则必须在≥1个月内逐渐减量至等效于≤10mg/天口服泼尼松或等效剂量，然后才能恢复用药。如果阿特珠单抗或替瑞利尤单抗停药＞12周，患者终止使用该药物。然而，该药物可能会停药＞12周，以便患者在恢复治疗前逐渐减少皮质类固醇的用量。如果医学监察员同意患者可能获得临床益处，则可在停用＞12周后恢复使用阿特珠单抗或替瑞利尤单抗。[1562]基于现有的作用机制特征，替瑞利尤单抗可能引起与阿特珠单抗相似但独立于阿特珠单抗的不良事件。替瑞利尤单抗还可能加剧与阿特珠单抗相关的不良事件的频率或严重程度，或者可能具有与阿特珠单抗不重叠的毒性。由于这些情况在临床环境中可能无法彼此区分，免疫介导的不良事件通常应归因于两种药剂，并且应将应答免疫介导的不良事件的剂量中断或治疗终止应用于替瑞利尤单抗和阿特珠单抗两者。[1563]在经历被认为与研究治疗相关的毒性的患者中，可能会暂时停用nab-紫杉醇和/或吉西他滨治疗。如果由于毒性而停用nab-紫杉醇或吉西他滨＞56天，则应终止使用两种化疗药物。然而，如果医学监察员同意患者可能获得临床益处，则可在停用＞56天后恢复使用nab-紫杉醇或吉西他滨。[1564]如果终止使用阿特珠单抗，也应终止使用替瑞利尤单抗，但如果患者可能获得临床益处，则可继续使用nab-紫杉醇和吉西他滨，如由研究人员所确定。如果终止使用nab-紫杉醇、吉西他滨或替瑞利尤单抗，但如果研究人员确定患者可能获得临床益处，则可以继续使用其他药物，如由研究人员所确定。[1565]统计[1566]最终研究分析基于通过研究终止收集的患者数据。如果没有另外指定，则疗效分析基于疗效可评估群体，定义为所有患者在他们的分配的治疗方案中接受每种药物的至少一个剂量，并且安全性分析基于安全性可评估群体，定义为所有接受任何量的研究治疗的患者。[1567]按样品体量对数据进行描述和汇总。通过均值、标准偏差、中位数和范围汇总连续变量。通过使用计数和百分比来汇总分类变量。如果样品体量较小，则使用列表代替表格。[1568]本研究并非旨在为假设测试做出明确的功效和i类错误考虑。相反，本研究旨在获得基于免疫疗法的治疗组合在向患有转移性pdac的患者施用时的初步疗效、安全性和pk数据。[1569]表21示出实验臂与对照臂之间的orr估计差异，以及90％置信区间，各自在初步期的样品体量为15名患者，假设渐近正态性。[1570]表21.各自15名患者的实验臂与对照臂之间客观缓解率的估计差异(初步期)[1571][1572]表22示出实验臂与对照臂之间的orr估计差异，以及90％置信区间，各自在初步期及组合的扩展期的样品体量为40名患者，假设渐近正态性。[1573]表22.各自15名患者的实验臂与对照臂之间客观缓解率的估计差异(初步期)[1574][1575]目标和终点[1576]研究的目标和相应终点的汇总可以在表23中找到。[1577]表23.目标和相应的终点[1578][1579][1580]ada＝抗药抗体；dor＝缓解持续时间；irecist＝改进的recistv1.1，用于基于免疫的治疗剂；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；recist＝实体瘤疗效评估标准。[1581]研究人员使用recistv1.1评估单个时间点的总体应答。根据irecist的总体应答未捕获在ecrf中，而是根据研究人员评定估的ecrf中记录的单个病灶数据以编程方式计算。[1582]疗效分析[1583]主要疗效终点为客观缓解。计算每个臂的orr，即完全或部分缓解的患者比例，以及90％置信区间(clopper-pearson方法)。计算实验臂与对照臂之间的orr差异，以及90％置信区间。置信区间通过渐近正态性方法估计，具体取决于样品体量。[1584]次要疗效终点为pfs、os、特定时间点(例如6个月)的os、缓解持续时间(dor)和疾病控制，pfs、dor和疾病控制由研究人员根据recistv1.1确定。dor是针对具有完全或部分缓解的疗效可评估的患者得出的。对于在研究阶段不曾记录疾病进展或死亡的患者，在最后一次肿瘤评定当天删失pfs和dor。在os分析时仍然存活的患者在已知他们存活的最后日期删失。[1585]kaplan-meier方法用于估计pfs、os和dor的中位数，且通过使用brookmeyer和crowley方法构建90％置信区间。使用kaplan-meier方法估计特定时间点的os率，且基于针对方差的greenwood估计来计算90％置信区间。计算每个治疗臂的疾病控制率，即疾病稳定≥12周、部分缓解或完全缓解的患者比例，且通过使用clopper-pearson精确方法估计90％置信区间。[1586]探索性疗效终点为研究人员根据irecist确定的客观缓解、pfs、dor和疾病控制；以及在两个阶段内在后续时间点ca19-9相对于基线的变化。dor是针对具有完全或部分缓解的疗效可评估的患者得出的。汇总了ca19-9随时间推移相对于基线的变化。此外，可以计算每个治疗臂的ca19-9相对于基线最大下降≥50％或其他阈值的患者比例，通过使用clopper-pearson精确方法估计90％置信区间。[1587]药代动力学分析[1588]可以收集稀疏样品用于阿特珠单抗(接受至少一个阿特珠单抗剂量的患者)和与阿特珠单抗组合给予的特定药物(接受至少一个该药物剂量的患者)的潜在pk分析。各种研究药物的血清或血浆浓度可报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂、周期和天数汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。各种研究药物的个体和中位血清或血浆浓度可以按治疗臂和周期和天绘制。可以将组合药物的pk数据与来自内部和公开的先前研究的可用历史资料比较。阿特珠单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和曲线下面积。[1589]免疫原性分析[1590]若适合，可评估阿特珠单抗和其他研究治疗的免疫原性(有关详细信息，请参阅特定于臂的附录)。免疫原性分析包括所有进行至少一种抗药物抗体(ada)评定的患者。根据接受的治疗将患者分组，或者如果在研究中止前未接受治疗，则根据分配的治疗分组。[1591]对于阿特珠单抗，按治疗组汇总基线时(基线发生率)和基线后(基线后发生率)的ada阳性和ada阴性患者的数量和比例。在确定基线后发生率时，如果患者为ada阴性或基线数据缺失，但在研究药物暴露后出现ada应答(治疗诱导的ada应答)，或者如果他们在基线时为ada阳性并且一个或多个基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少0.60个滴度单位(治疗增强的ada应答)，则认为患者为ada阳性。如果患者为ada阴性或基线数据缺失并且所有基线后样本均为阴性，或者如果他们在基线时为ada阳性但没有任何基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少0.60个滴度单位(治疗不受影响)，则认为患者为ada阴性。[1592]对于测试针对其的ada的其他研究治疗，ada阳性是根据为这些药物的先前研究建立的标准方法确定的。ada状态与安全性、疗效、pk和生物标志物终点之间的关系可经由描述性统计进行分析和报告。[1593]实施例3.一项关于替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合在患有三阴性乳腺癌的患者中的安全性、有效性和药代动力学的ib期、开放标签、多队列研究[1594]本实例描述一项ib期、开放标签、多队列研究，该研究旨在评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合在患有转移性三阴性乳腺癌(tnbc)的患者中的安全性、有效性和药代动力学。该研究由以下队列组成：[1595]·队列a纳入不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法的患有不可切除、局部晚期或转移性程序性死亡配体1(pd-l1)阳性tnbc(一线转移性tnbc)患者。患者接受替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和nab-紫杉醇组合。[1596]a.研究设计[1597]这项ib期、多队列、开放标签、多中心、全球研究旨在研究替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和nab-紫杉醇组合在不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法的患有不可切除的局部晚期或转移性pd-l1阳性tnbc(称为队列a，转移性tnbc)的患者中的安全性和耐受性、初步疗效和药代动力学。使用sp142pd-l1ihc测定法评定pd-l1阳性。图2例示说明针对队列a的研究设计。[1598]符合条件的患者(即pd-l1阳性患者)入组，在每28天周期的第1天通过iv输液接受替瑞利尤单抗(840mg)和阿特珠单抗(1680mg)加在每28天周期的第1、8和15天通过iv输液向患者施用的nab-紫杉醇(100mg/m2)。[1599]在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，nab-紫杉醇施用目标为至少六个周期，没有最大值。[1600]为了评定药物组合在肿瘤微环境中的作用机制和可能的耐药机制，可任选地在第2周期的第1天在给药前收集肿瘤组织。[1601]为了测试在肿瘤微环境中对药物组合的耐药机制，所有患者在出现疾病进展的第一个证据时都接受强制性肿瘤活检收集(如果临床上可行)，该证据如由研究人员根据recistv1.1评定(在开始新的抗癌疗法之前)。[1602]无论治疗延迟如何，在基线和在第1周期的第1天后的第一个48周内每8周(±7天)对患者进行肿瘤评估。完成第48周肿瘤评定后，无论治疗延迟如何，需要每12周(±7天)进行肿瘤评估，直到如由研究人员根据recistv1.1确定的疾病进展、撤回同意、死亡或研究终结，以先发生者为准。[1603]研究治疗在如由研究人员根据recistv1.1确定的疾病进展时终止。根据研究人员评估的recistv1.1，对于不明确的进展发现(例如，非常小的或不确定的新病灶或淋巴结；现有病灶中的囊性变化或坏死)，可继续治疗，直到下一次计划内的评定。如果在该下一次计划内的评定中确认进展，则进展日期应为怀疑进展时的该较早日期。[1604]b.给药和施用[1605]治疗方案汇总在图2中。[1606]在计划输液阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和化学疗法当天，化学疗法待在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液后施用。[1607]在阿特珠单抗输液(1680mg)后，患者接受840mg替瑞利尤单抗。[1608]阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和化学疗法的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[1609]关于药物制备、储存和施用的详细说明，请参阅药房手册。[1610]替瑞利尤单抗和阿特珠单抗[1611]队列a中的患者接受在每个28天周期的第1天通过iv输液q4w以1680mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是在每个28天周期的第1天通过iv输液q4w以840mg的固定剂量施用的替瑞利尤单抗。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表24中概述的说明施用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗输液(包括观察期)。[1612]表24.第一次和后续替瑞利尤单抗输液和阿特珠单抗输液的施用[1613][1614][1615][1616]nab-紫杉醇[1617]nab-紫杉醇根据当地处方信息施用。本研究中nab-紫杉醇的起始剂量水平为100mg/m2，在每个28天周期的第1、8和15天历经30分钟静脉内施用，用药3周/停药1周。nab-紫杉醇应在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用。nab-紫杉醇在每个周期的第8天和第15天单独施用。nab-紫杉醇的施用频率不应超过每7天。[1618]站点应遵循其机构标准护理来确定用于肥胖患者的nab-紫杉醇剂量，并在患者体重变化的事件中调整剂量。药物施用期间应密切监测输液部位是否存在浸润。[1619]在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，nab-紫杉醇施用目标为至少六个周期，没有最大值。[1620]有关nab-紫杉醇的制备和施用的更多详细信息，请参阅当地的处方信息。[1621]剂量调整[1622]在本研究中，阿特珠单抗或替瑞利尤单抗没有剂量调整。关于nab-紫杉醇的管理(即剂量调整和治疗中断规则)，请参阅表25。[1623]表25.nab-紫杉醇的建议减少剂量[1624]nab-紫杉醇起始剂量125mg/m2第一次剂量减少100mg/m2第二次剂量减少终止[1625]c.伴随疗法[1626]伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究药物启动前7天到治疗终止访视。[1627]允许的疗法[1628]允许患者在研究期间使用以下疗法：[1629]·年失败率＜1％的口服避孕药[1630]·激素替代疗法[1631]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[1632]·灭活流感疫苗[1633]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[1634]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[1635]·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[1636]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[1637]·双膦酸盐用于预防骨骼事件[1638]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[1639]姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间可继续用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗治疗。应根据机构标准护理中断nab-紫杉醇治疗。[1640]根据研究人员的判断，抗组胺剂、解热用药和/或镇痛剂的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输注施用。[1641]警示疗法[1642]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，应考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可根据研究人员的判断施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[1643]根据研究人员的判断，建议使用全身性皮质类固醇，以治疗与阿特珠单抗治疗相关的特定不良事件。[1644]禁止疗法[1645]禁止使用以下伴随疗法，如下所述：[1646]·在开始研究治疗之前的不同时间段内(取决于药剂)以及研究治疗期间，目的在于治疗癌症的伴随疗法(包括但不限于化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法和草药疗法)，无论是卫生当局批准的或实验性的，直到记录到疾病进展并且患者已终止除姑息性放射疗法之外的研究治疗[1647]·在研究治疗启动前28天内和研究治疗期间的研究性疗法[1648]·在研究治疗启动前4周内、阿特珠单抗治疗期间和末次剂量的研究治疗后5个月内，减毒活疫苗(例如，)[1649]·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间，全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和il-2)，因为这些药物可能会增加与阿特珠单抗和替瑞利尤单抗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险[1650]在研究治疗期间，全身性免疫抑制用药(包括但不限于硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺)，因为这些药物可能会改变阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的疗效和安全性[1651]·普那布林(plinabulin)是一种用于减少化学疗法引起的中性粒细胞减少症的在研新分子，不允许作为g-csf/gmcsf的替代品。[1652]d.入选标准[1653]患者必须符合以下一般标准才能进入研究：[1654]·签署知情同意书[1655]·签署知情同意书时年龄≥18岁的女性和男性[1656]·依从研究方案的能力[1657]·ecog体能状态为0或1[1658]·足够的血液学和终末器官功能，定义为以下实验室结果，该结果在研究治疗启动(第1周期的第1天)前的14天内获得的结果：[1659]-anc≥1.5×109/l(1500/μl)，在第1周期的第1天前的2周内没有g-csf支持[1660]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(≥500/μl)[1661]-血小板计数≥100×109/l(≥100,000/μl)，在第1周期的第1天前的2周内未进行输血[1662]-血红蛋白≥90g/l(≥9g/dl)患者可能需要输血或接受红细胞生成治疗以满足这一标准。[1663]-ast、alt和alp≤2.5×正常值上限(uln)[1664]-血清胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[1665]纳入了患有已知吉尔伯特病且血清胆红素水平≤3×uln的患者。[1666]-inr和aptt≤1.5×uln[1667]这仅适用于不接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者应保持稳定剂量。[1668]-肌酐清除率≥30ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)[1669]-血清白蛋白≥25g/l(≥2.5g/dl)[1670]·筛选时hiv测试呈阴性[1671]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性[1672]·筛选时乙型肝炎表面抗体(hbsab)测试呈阳性，或hbsab呈阴性[1673]在筛选时伴有以下任一项：[1674]-总乙型肝炎核心抗体(hbcab)呈阴性[1675]-总hbcab测试呈阳性，随后是定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml[1676]仅对hbsag测试呈阴性、hbsab测试呈阴性且总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[1677]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性[1678]仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[1679]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕方法，并同意不捐献卵子，定义如下：[1680]在治疗期间以及持续至阿特珠单抗最后一次给药后至少5个月、替瑞利尤单抗最后一次给药后90天、nab-紫杉醇最后一次给药后1个月、卡铂或多柔比星最后一次给药后6个月或环磷酰胺最后一次给药后12个月，以较晚者为准，女性必须保持禁欲或使用导致每年失败率＜1％的避孕方法。在该同一时期，女性必须避免捐献卵子。[1681]如果女性处于月经初潮，未达到绝经后状态(连续≥12个月的闭经，没有更年期以外的确定原因)，并且未经过手术绝育(去除卵巢和/或子宫)，则视为具有生育能力。[1682]如果持续且正确地使用，每年失败率为＜1％的避孕方法的示例包括与抑制排卵相关的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕、双侧输卵管栓塞、男性绝育、宫内节育器、宫内激素释放系统和性禁欲。[1683]应该根据临床研究的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。[1684]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[1685]想要在研究治疗终止后妊娠的女性应在研究治疗启动之前寻求有关卵母细胞保存的建议，因为化学疗法治疗可能导致不可逆的不孕症。[1686]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子，定义如下：[1687]在治疗期间和在替瑞利尤单抗最后一次给药后的90天或nab-紫杉醇、卡铂、多柔比星或环磷酰胺的最后依次给药后6个月内，以较晚者为准，与有生育能力的女性伴侣或妊娠期女性伴侣一起，男性必须保持禁欲或使用避孕套加一种年失败率为＜1％的额外避孕方法。在该同一时期，男性必须避免捐献精子。[1688]应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。[1689]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[1690]想要在研究治疗启动后生个孩子的男性应在研究治疗启动之前寻求有关精子保存的建议，因为化学疗法治疗可能导致不可逆的不孕症。[1691]·对于非绝经后(≥12个月的非治疗所致闭经)或已接受绝育手术的女性，需要在研究治疗启动前的14天内获得阴性血清妊娠测试结果[1692]·依从计划内的访视、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的意愿和能力队列a中的患者必须符合以下进入研究的癌症特定标准：[1693]·预期寿命≥12周[1694]·转移性或局部晚期不可切除、组织学记录的tnbc(不存在her2、er和孕酮受体(pgr)表达，如通过当地测试所确定)[1695]当地实验室评定将her2阴性定义为以下任一情况(wolff等人，2018年)：[1696]原位杂交(ish)非扩增(her2与cep17的比率＜2.0或单探针平均her2基因拷贝数＜4个信号/细胞)，或ihc0或ihc1 。[1697]er和pgr阴性定义为＜1％的细胞表达激素受体，如通过ihc测定法所确定。[1698]·仅纳入经集中测试并发现呈pd-l1阳性的患有转移性tnbc肿瘤的患者[1699]如果临床可行，则必须提交从复发的转移性或局部晚期疾病(如果适用)中获得的肿瘤标本。[1700]石蜡块(优选)中的代表性ffpe肿瘤标本(存档标本或来自复发的疾病的新鲜预处理组织)或至少20张未染色的载玻片[1701]肿瘤组织应具有基于总的和存活的肿瘤含量的良好质量，并且必须在入组前使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法评估pd-l1表达，其中阳性定义为肿瘤的≥1％的区域由任何强度的表达pd-l1的肿瘤浸润性免疫细胞占据，如由中心实验室所确定。其肿瘤组织不可评估pd-l1表达的患者不符合条件。[1702]如果提交了多个肿瘤标本，如果至少有一个标本是可评估的且pd-l1表达呈阳性(无论该组织来自存档标本还是来自复发的疾病)，则患者可能符合条件。[1703]可接受的样品包括用于深层肿瘤组织的芯针活检(最少三个芯针)或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检。[1704]石蜡块中的ffpe肿瘤标本为优选。[1705]细针抽吸、刷洗、胸腔积液细胞沉淀、骨转移灶和灌洗样品是不可接受的。来自骨转移灶的肿瘤组织对于pd-l1表达是不可评估的，因此是不可接受的。[1706]·未针对不可手术的、局部晚期或转移性tnbc进行先前化学疗法化疗或靶向全身性疗法[1707]针对转移性疾病的先前放射疗法是允许的。放射疗法没有要求的最短清除期。患者应当已从放射治疗的影响中恢复。[1708]如果在研究治疗启动前≥12个月完成治疗，则允许在新辅助或辅助环境中进行先前化学疗法(包括紫杉烷类)和/或cit(仅限抗pd-l1或抗pd-1剂)。[1709]·可测量的疾病，如由研究人员根据recistv1.1所评定[1710]只有在放射后该部位明确记录了疾病进展时，才能将先前辐射过的病灶视为可测量的疾病。[1711]e.排除标准[1712]将满足以下任何标准的患者排除在研究之外：[1713]·怀孕或哺乳，或在以下时间打算怀孕：在研究治疗期间，在替瑞利尤单抗治疗后90天内，在阿特珠单抗治疗后5个月内，在nab-紫杉醇、卡铂或多柔比星治疗后6个月内，或在环磷酰胺治疗后12个月内，以更长者为准[1714]有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[1715]·有证据表明存在显著的不受控制的并发疾病，可能会影响对方案的依从性或结果的解释，包括显著的肝脏疾病(诸如肝硬化、不受控制的严重癫痫发作或上腔静脉综合征)[1716]·显著的心血管疾病，诸如纽约心脏协会心脏病(ii级或更高级别)、在研究治疗启动前3个月内发生过心肌梗塞、不稳定心律失常或不稳定心绞痛[1717]将已知lvef为＜53％的患者排除在外。[1718]不符合上述标准的患有已知冠状动脉疾病或充血性心力衰竭的患者。[1719]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症而住院[1720]·在研究治疗启动前2周内用口服或iv抗生素治疗接受常规抗生素预防(例如，预防慢性阻塞性肺疾病恶化或用于拔牙)的患者符合条件。[1721]·在研究治疗启动前28天内进行过大手术或预计在研究期间需要进行除用于诊断外的大手术[1722]放置中心静脉通路导管(例如，端口或类似导管)不视为大手术，因此是允许的。[1723]·对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的重度变态反应性、过敏或其他超敏反应史[1724]·已知对cho细胞中产生的生物药物或替瑞利尤单抗或阿特珠单抗制剂的任何成分具有过敏性或变态反应[1725]·自身免疫性疾病的活动性或病史，包括但不限于，重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎[1726]有自身免疫性介导的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合本研究的条件。[1727]患有1型糖尿病且正在接受稳定的胰岛素给药方案的患者符合本研究的条件。[1728]患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，无银屑病关节炎)的患者是允许的，前提是其满足以下条件：[1729]一皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积[1730]一疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇[1731]一在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化[1732]-对于先前在接受另一种免疫刺激性抗癌剂时经历过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者，在考虑使用阿特珠单抗时应谨慎。[1733]·先前异基因干细胞或实体器官移植[1734]·特发性肺纤维化(包括肺炎)、药源性肺炎、机化性肺炎(即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎)病史，或在筛选时在胸部计算机断层扫描(ct)扫描时发现活动性肺炎的证据[1735]允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[1736]·在筛选时ebv病毒衣壳抗原(vca)igm测试呈阳性应根据临床指征进行ebv聚合酶链反应(pcr)测试，以筛选活动性感染或疑似慢性活动性感染。[1737]排除ebvpcr测试呈阳性的患者。[1738]·活动性肺结核(tb)[1739]·在研究治疗启动前4周内接种减毒活疫苗或预期在研究期间需要接种此类减毒活疫苗[1740]患者必须同意在研究治疗启动前28天内、治疗期间或研究治疗最后一次给药后5个月内不接受减毒活疫苗(例如，)。[1741]·用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法进行先前治疗，包括抗ctla-4，但抗pd-1或抗pd-l1治疗性抗体除外[1742]·在研究治疗启动前4周内或5个该药物的药物消除半衰期(以较长者为准)内，用全身免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素或il-2)治疗[1743]·在研究治疗启动前2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于，强的松、地塞米松、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗tnf]药剂)治疗，或在研究期间预期需要使用全身性免疫抑制用药[1744]曾接受急性、低剂量、全身性免疫抑制用药(例如，用于治疗恶心的一次性剂量的地塞米松)的患者可以入组该研究。[1745]对需要类固醇预治疗的对iv造影剂有变态反应史的患者应使用磁共振成像(mri)进行基线和后续肿瘤评定[1746]允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病，使用盐皮质激素(如氟氢可的松)治疗于直立性低血压患者，和使用低剂量补充皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全。[1747]将符合以下任何特定于癌症的排除标准的队列a中的患者排除在研究之外：[1748]·pd-l1阴性ffpe肿瘤组织，如根据sp142pd-l1ihc测定法所确定，其中阳性定义为≥1％的肿瘤区域由任何强度的表达pd-l1的肿瘤浸润性免疫细胞占据[1749]·未经手术和/或放疗进行明确治疗的脊髓压迫症，或先前经诊断和治疗的脊髓压迫症，但没有证据表明筛选前疾病在临床上稳定＞2周[1750]·已知的中枢神经系统(cns)疾病，已治疗的无症状cns转移灶除外，前提是满足以下所有标准：[1751]-仅允许幕上和小脑转移(即没有转移到中脑、脑桥、髓质或脊髓)[1752]-无需持续使用皮质类固醇治疗cns疾病[1753]-在研究治疗启动前7天内未进行立体定向放射或14天内未进行全脑放射[1754]-在完成cns定向疗法和筛选影像学研究之间无中期进展的临床证据[1755]备注：在筛选扫描时检测到新的无症状cns转移灶的患者必须接受放射疗法和/或针对cns转移灶的手术。治疗后，如果满足所有其他标准，这些患者可能符合条件，无需在入组之前进行额外的脑部扫描。[1756]·软脑膜疾病[1757]·不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水[1758]留置导管(例如，)的患者是允许的。[1759]·不受控制的肿瘤相关疼痛[1760]需要麻醉性止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。[1761]适合姑息性放疗后的症状性病灶(例如，骨转移或引起神经碰触的转移)应在入组前进行治疗。患者应当已从放射治疗的影响中恢复。不要求最短恢复期。[1762]无症状转移病灶的进一步的生长可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛(例如，当下与脊髓压迫无关的硬膜外转移)，则应考虑对患者进行(如果合适，在入组之前)局部区域治疗。[1763]·不受控制的高钙血症(＞1.5mmol/l的离子化钙或钙＞12mg/dl或校正后血清钙大于uln)或需要继续使用双膦酸盐治疗的症状性高钙血症[1764]正在接受专门用于预防骨骼事件的双膦酸盐疗法并且无临床显著的高钙血症病史的患者符合条件。[1765]·在研究治疗启动前5年内除tnbc以外的恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os＞90％)和经治疗达到预期治愈结果的恶性肿瘤(诸如经充分治疗的宫颈或基底原位癌、局限性前列腺癌或鳞状细胞皮肤癌)除外[1766]·已知对nab-紫杉醇或其任何赋形剂过敏[1767]f.分析[1768]对所有患者执行安全性分析。[1769]功效分析对队列a和b使用itt方法，其中任何入组的患者都包括在分析中，无论患者是否接受任何指定的研究药物。也可以进行基于itt群体子集的分析。[1770]除非另有说明，否则假设检验为双侧检验。[1771]样品体量[1772]队列a的目的为评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和nab-紫杉醇组合对主要疗效终点(定义为客观缓解)的效应。与历史数据相比，应答的比例被认为具有或不具有进一步研发潜力。没有正式的假设检验。统计数据以两侧90％ci呈现。在提出继续或停止开发的建议时，会考虑全体数据，包括次要疗效终点的结果，包括但不限于pfs、os和亚组分析结果。[1773]主要疗效分析为估计预期获得cr或pr的患者的真实比例(即orr)。来自类似疾病环境中已完成和正在进行的研究的数据可作为历史对照以用于行比较。目前可用的数据指示，在局部晚期不可切除或转移性pd-l1阳性tnbc中，历史确认的应答率约为53％(u.s.packageinsert)。[1774]假设观察到的应答率为67.5％，40名患者的样品体量似乎足以为点估计且为双侧90％ci的下限提供充分的精度，以排除＜53％的无临床意义的应答概率。具体而言，如果40名患者中至少有27人实现应答，则可以得出应答率高于53％的结论。预计到疗效分析时，可从正在进行的研究中获得预期实现应答的患者比例的更新估计，并将其用作参考数据。[1775]表26列出了基于40名患者的样品，在观察到的比例范围内实现应答的真实概率的双侧90％clopper-pearson精确ci。表27和表28给出了基于在各种阈值下观察到的orr点估计以及潜在的真实orr检出阳性信号和阴性信号的概率。[1776]表26.实现应答的真实概率的双侧clopper-pearson精确置信区间[1777][1778]表27.宣告阳性信号的概率(观察到的orr大于或等于所选阈值)[1779][1780]表28.宣告阴性信号的概率(观察到的orr小于所选阈值)[1781][1782]安全性分析[1783]安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度，方案规定的生命体征，实验室异常以及其他方案指定的被认为对研究的安全性评估至关重要的测试。不良事件根据ncictcaev5.0进行分级。[1784]安全性通过汇总不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征的变化、研究治疗暴露和免疫原性进行评估，如通过ada所测量，并由治疗臂呈现。[1785]不良事件的逐字描述映射到meddra术语。[1786]治疗中出现的事件(定义为在研究治疗的第一次给药期间或之后发生的事件)按meddra术语、适当的meddra水平和ncictcaev5.0等级进行汇总，无论由研究人员评定的与研究药物的关系如何。对于每例患者，如果多次发生相同的不良事件，则在总结中使用所报告的最大严重程度。[1787]单独汇总以下治疗中出现的不良事件：导致研究药物停用的不良事件、导致剂量减少或中断的不良事件、≥3级不良事件、5级不良事件、危重不良事件和特别关注的不良事件。[1788]汇总所有死亡和死因。[1789]按时间点汇总相关实验室值，并且(当适当时)确定ncictcae3级和4级值。按治疗组列出ncictcae等级的变化。[1790]暴露、不良事件、实验室数据和生命体征数据的分析[1791]安全性通过汇总研究治疗暴露、不良事件、实验室测试结果的变化以及生命体征和ecg的变化进行评估。[1792]研究治疗暴露(诸如治疗持续时间、接受的总剂量以及周期数和剂量修改次数)用描述性统计进行汇总。[1793]所有逐字记录的不良事件术语映射到meddra词库术语，并且根据ncictcaev5.0对不良事件严重程度进行分级。在第一次研究治疗给药期间或之后发生的所有不良事件、危重不良事件、导致死亡的不良事件、特别关注的不良事件和导致研究治疗终止的不良事件(即治疗中出现的不良事件)通过映射的术语、适当的词库水平和严重性等级进行汇总。对于不同严重程度的事件，在总结中使用最高等级。汇总死亡和死因。[1794]相关实验室、生命体征(脉搏率、呼吸率、血压、脉搏血氧饱和度和体温)和ecg数据按时间显示，并在适当处标明等级。此外，使用选定实验室测试的转置表来汇总基线和最大基线后严重程度等级。汇总了生命体征和ecg的变化。[1795]疗效分析[1796]主要功效目标[1797]队列a的主要疗效目标为基于以下终点评定替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和nab-紫杉醇组合的疗效：[1798]·orr，定义为具有cr或pr的患者的比例，如由研究人员使用recistv1.1所确定[1799]需要确认pr或cr。不符合这一标准的患者(包括未经任何基线后肿瘤评定的患者)视为无应答者。orr被定义为发生客观缓解的患者比例。[1800]一旦所有患者均已经历了至少两次肿瘤评瓶，就对疗效数据进行最早查看。[1801]次要功效目标[1802]队列a的次要疗效目标为基于以下终点获得关于替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和nab-紫杉醇组合的疗效的初步数据：[1803]·pfs，定义为从入组到第一次发生疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间，如由研究人员根据recistv1.1所确定[1804]不曾经历疾病进展或尚未死亡的患者的数据在相应分析的临床截止日期之前最后一次知道他们活着且无进展之日或在临床截止日期当天删失。没有基线后信息的患者在入组之日删失。[1805]·dor，定义为从第一次发生有记录的客观缓解到产生疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间，如由研究人员根据recistv1.1所确定[1806]不曾经历疾病进展或尚未死亡的患者的数据在最后一次肿瘤评定之日删失。如果在首次发生cr或pr的日期后未进行肿瘤评定，则dor数据在首次发生cr或pr之日删失。[1807]·os，定义为从入组到任何原因导致的死亡的时间[1808]在分析时未报告为已死亡的患者在最后已知他们存活之日删失。没有基线后信息的患者在入组之日删失。[1809]药代动力学分析[1810]收集样品用于pk分析并将本研究中的暴露与先前研究中获得的暴露进行比较。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的血清浓度和nab-紫杉醇、卡铂、多柔比星和环磷酰胺的血浆浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂和周期汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。[1811]个体和中位血清替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度按治疗臂和天绘制。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和auc，如数据得到保证。可以探索相关pk参数与剂量、安全性、疗效或生物标志物结果的潜在相关性。[1812]免疫原性分析[1813]免疫原性分析包括进行任何ada评定的患者，患者根据所接受的治疗进行分组。在治疗和随访两者期间，治疗中出现的ada阳性患者和ada阴性患者的数量和比例按治疗臂汇总。[1814]ada状态与安全性、疗效和pk终点之间的关系可通过描述性统计进行分析和报告。[1815]生物标志物分析[1816]虽然没有对探索性生物标志物进行正式的统计分析，但可以在本研究的背景下分析数据，并与其他研究的数据作为总体汇总。[1817]实施例4.一项关于替瑞利尤单抗作为单药以及与阿特珠单抗和/或其他抗癌疗法组合在患有局部晚期或转移性肿瘤的患者中的安全性和药代动力学的ia/ib期、开放标签、剂量递增研究[1818]本实例描述了一项首次在人体中进行的i期开放标签、多中心、全球、剂量递增研究，旨在评估：[1819](ia期)替瑞利尤单抗作为单药在患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者中的安全性、耐受性和pk，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适，或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理；和[1820](ib期)替瑞利尤单抗在与标准护理疗法组合施用时在以下患者中的安全性、耐受性和pk：患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适；或以下患者，研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理，或研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是对于这些患者为可接受的治疗选项。[1821]a.研究设计[1822]这项首次在人体中进行的i期开放标签、多中心、全球、剂量递增研究，旨在评估替瑞利尤单抗作为单药在患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者中的安全性、耐受性和pk，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适，或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理。这在研究的ia期部分进行评定。[1823]本研究还旨在使得替瑞利尤单抗在与标准护理疗法组合施用时在以下患者中的安全性、耐受性和pk成为可能：患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的肿瘤的患者，对于这些患者，标准疗法不存在、已证明无效或无法耐受或被认为不合适；或以下患者，研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理，或研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是对于这些患者为可接受的治疗选项。这在研究的ib期部分的多个队列中进行了研究：[1824]·ib期：替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增队列(图4)[1825]·ib期：特定于适应症的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗剂量递增队列(图4)[1826]·ib期：替瑞利尤单抗和阿特珠单抗系列活检队列(图4)[1827]·ib期：替瑞利尤单抗和阿特珠单抗每4周(q4w)给药扩展队列(图4)[1828]·ib期：替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与化学疗法组合扩展队列(队列a至d；图5)[1829]·ib期：替瑞利尤单抗与非化学疗法组合扩展队列(队列nc1和nc2；图6)[1830]本研究的ib期部分在已完成对至少两个剂量水平的单药替瑞利尤单抗的dlt评估后启动，并且研究人员和imc已对所有相关的单药安全性数据进行了彻底审查。如果认为合适，ib期部分以不高于初始替瑞利尤单抗剂量水平的剂量水平启动，使用与ia期部分中相同的剂量递增方案和全面的安全性监测计划。此外，在使用单药替瑞利尤单抗的研究的ia期部分具有进展的患者可以选择转入研究的ib期部分。[1831]研究的ia期和ib期两个部分均由筛选期、治疗期和治疗后随访期组成。患者在两个阶段入组，一个剂量递增阶段和一个剂量扩展阶段；ia期和ib期分别参见图3和图4。另外，图4示出系列活检和q4w队列，而图5示出ib期化学疗法扩展队列，且图6示出ib期非化学疗法扩展队列。在剂量递增阶段，大约3至6名患者的队列各自在递增的剂量水平下进行评估，以确定替瑞利尤单抗作为单药或与阿特珠单抗组合的mtd或最大施用剂量(mad)。为了获得额外的安全性和药效学数据以更全面地为扩展队列的剂量选择提供信息，更多患者可以在已显示不超过基于下述剂量递增标准的相关mtd的剂量水平下入组补位(backfill)队列。出于剂量递增决策的目的，这些患者不作为dlt可评估的群体的一部分而被包括。[1832]在剂量扩展阶段，患者入组并以处于或低于mtd或mad的替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或与阿特珠单抗和/或其他抗癌疗法组合(ib期)进行治疗。[1833]替瑞利尤单抗作为单一药物(ia期)，或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗或替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗的组合(不与化学疗法合用的ib期队列)在每个21天周期的第1天或在每个28天周期的第1天(ib期q4w给药扩展)通过iv输液施用。在不与化学疗法合用的ib期队列中，替瑞利尤单抗在阿特珠单抗、贝伐单抗或帕博利珠单抗之前施用。在没有不可接受的毒性或临床上令人信服的疾病进展证据的情况下，基于研究人员对益处和风险的有利评定，替瑞利尤单抗(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和/或其他抗癌疗法组合(ib期多占队列)可在第1周期后继续使用。[1834]在ib期化学疗法和非化学疗法扩展队列和ib期q4w剂量扩展队列中，完成了3名患者的安全性导入。在继续入组之前，imc和研究人员彻底审查来自安全性导入的所有相关安全性数据。[1835]在四个化学疗法扩展队列中的每一个队列中，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗均与特定的化学疗法方案相结合：队列a中的卡铂或顺铂和培美曲塞，队列b中的卡铂和紫杉醇，队列c中的卡铂或顺铂和依托泊苷，以及队列d中的卡培他滨。在队列a、b和c中，治疗由诱导期和维持期组成。在诱导期，基于21天周期，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的组合与化学疗法一起通过iv输液施用，队列a和b持续4至6个周期，而队列c持续4个周期。队列a和b的诱导治疗周期数由研究人员酌情决定。[1836]在诱导期后，不曾经历疾病进展或不可接受的毒性的患者继续用维持疗法治疗。在维持期内，队列b和c中的患者仅继续使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，而队列a的患者继续使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与培美曲塞。[1837]在维持期内，队列a继续以21天周期使用阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和培美曲塞。在队列b中，根据方案go30103第4版入组的患者继续以21天周期使用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗。在队列b中，根据方案go30103第5版后更晚版本入组的患者继续以28天周期使用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗。队列c开始以28天周期使用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗。[1838]在队列d中，患者用替瑞利尤单抗、阿特珠单抗和卡培他滨治疗，直到不可接受的毒性或丧失临床获益，如由研究人员所确定。患者在每个21天周期的第1至14天以1250mg/m2的剂量每天两次(bid)口服卡培他滨。在第1周期的第1天，卡培他滨的第一剂量在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液之前在门诊施用。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的组合以21天周期通过iv输液施用。[1839]在所有化学疗法扩展队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前施用。[1840]在整个研究过程中密切监测所有患者的不良事件。不良事件根据ncictcae4.0版进行分级。[1841]为了表征替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合(ib期)的pk特性、免疫原性应答和药效学效应，在给药前后的不同时间点采集血液样品。依据中期pk分析的结果，在研究后期可减少pk采样的频率。[1842]患者在筛选时和在研究期间进行肿瘤评定，这些评定通过标准的实体瘤疗效评估(recist)v1.1标准进行测量。[1843]即使在研究的ia期或ib期部分符合标准的recistv1.1疾病进展标准，患者仍可被允许继续研究治疗，前提是患者符合继续治疗的标准(图7)。终止研究的ia期部分的患者可能被允许转入研究的ib期部分并接受用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合治疗，前提是他们符合交叉标准并同意对可及病灶进行活检(图8)。[1844]永久终止替瑞利尤单抗(ia期)或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与化学疗法、替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗或替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗(ib期)的患者将在研究治疗的最后一次给药后30天内返回门诊进行研究治疗终止访视。无论是否启动另一种全身性抗癌疗法，在研究治疗的最后一次给药后长达90天内，进一步监测和记录特别关注的不良事件。在研究治疗的最后一次给药后长达90天内或直到另一种全身性抗癌疗法启动之前(以先发生者为准)，监测并记录所有其他不良事件。除非患者要求退出随访，否则研究中的所有患者大约每3个月跟踪一次生存和后续抗癌治疗信息，直到死亡、失访或研究终止。[1845]imc定期评估在本研究中治疗的所有患者的累积安全性数据。在研究的ia期(单药替瑞利尤单抗)部分的前两个剂量队列已完成dlt评定后，由imc评估安全性汇总数据。imc审查安全性数据，以给出是否在不改变ia期方案的情况下继续入组的建议；开始使用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的研究的ib期部分的入组，以审查来自安全性导入队列的安全性数据并给出是否继续进行ib期化学疗法扩展队列、非化学疗法扩展队列和q4w给药扩展队列入组的建议；修改安全性监测和/或资格标准；增加额外的安全审查以解决新出现的安全问题；或终止研究。在不存在将会排除它的安全问题的情况下，在研究的ia期部分继续累计(accrual)，同时进行安全性分析。[1846]为了进一步减轻潜在的意外不良事件的风险，imc还定期审查进入研究的ia期和ib期部分的扩展队列中的患者的安全性数据，特别是基于新出现的试验安全性数据而就研究执行提出建议，以确保在接受研究治疗时的患者安全性。imc对无效性的中期分析也还在ia期和ib期的扩展队列中进行。此外，医学监察员可能会要求提供额外的安全报告，并可能在研究期间的任何时间召开imc临时会议，以审查正在进行的安全性数据以平衡风险收益。[1847]在剂量递增阶段，至少3名患者在每个替瑞利尤单抗剂量水平下按照下述剂量递增规则进行治疗，以确定替瑞利尤单抗作为单药或与阿特珠单抗组合的mtd或mad。在ia期或ib期检查新剂量水平的替瑞利尤单抗的每个新剂量递增队列中的前3名患者的入组是错开的，使得他们各自的第1周期、第1天治疗间隔≥7天施用。在定义为21天(第1周期第1至21天)的dlt评定窗口期间，密切监测所有患者的不良事件。[1848]任何由于dlt以外的原因而未完成dlt评定窗口的剂量递增患者均视为对于剂量递增决策和mtd评定而言是不可评估的，并且可以由相同剂量水平的其他患者替代。在dlt评估窗口期间，接受影响dlt评估的支持性护理(不包括下文所述的支持性护理)的且未经历dlt的患者可以由医学监察员酌情决定更换。在dlt评定窗口期间因dlt以外的原因保持研究治疗的任何组成部分而使得下一次计划剂量的施用延迟超过7天的患者，视为对于剂量递增决策和mtd或mad评定而言是不可评估的，并且可以由相同剂量水平的其他患者替代。[1849]在研究的ia期部分接受治疗并且在仅使用替瑞利尤单抗时发展出疾病进展的患者可能符合在研究的ib期部分接受治疗的条件(图8)，前提是满足特定的转组合格标准。[1850]剂量限制毒性的定义[1851]在研究的ia期和ib期两个部分中，如果以下任何事件在dlt评定窗口期间发生并且被研究人员评定为与研究治疗相关，则将其视为dlt：[1852]·≥3级非血液、非肝脏不良事件，但以下情况除外：[1853]-3级恶心、呕吐或腹泻，使用标准护理疗法，其在≤3天内消退至≤2级[1854]-3级疲劳，其在≤3天内消退至≤2级[1855]-3级发烧(定义为＞40℃，持续≤24小时)[1856]-3级燃瘤不良事件(定义为已知或疑似肿瘤部位处的局部疼痛、刺激或皮疹)，其在≤7天内消退至≤2级[1857]-3级实验室异常，其无症状且研究人员认为不是临床显著的[1858]-3级皮疹，施用等效于强的松10mg/天或更少的疗法，其在≤7天内消退至≤2级[1859]-3级关节痛，其可通过支持性护理得到充分管理或在7天内消退至≤2级[1860]-3级自身免疫性甲状腺炎或其他内分泌异常，其可以通过内分泌治疗来管理，该内分泌治疗不需要启动全身性皮质类固醇(肾上腺功能不全的替代类固醇除外)[1861]·≥4级中性粒细胞减少症(绝对中性粒细胞计数(anc)＜500/μl)，持续＞7天[1862]·≥3级发热性中性粒细胞减少症[1863]·≥4级贫血[1864]·≥4级血小板减少症或与临床显著出血相关的3级血小板减少症[1865]·≥3级血清肝转氨酶(alt或ast)升高，持续＞7天[1866]对于因肝转移而在基线时出现1级alt或ast升高的患者，只有也作为≥3×基线的≥3级升高持续＞7天才视为dlt。[1867]·≥3级血清总胆红素升高[1868]alt或ast＞3×正常值上限(uln)和总胆红素＞2×uln[1869]剂量递增规则[1870]入组首先从研究的ia期部分开始。替瑞利尤单抗的起始剂量为2mg，每21天iv施用。替瑞利尤单抗的剂量在连续剂量水平之间增加≤4倍，且用于评估替瑞利尤单抗的建议近似剂量水平为2mg、8mg、30mg、100mg、400mg和1200mg。可以降低连续剂量水平之间的最大剂量增加。基于新出现的非临床疗效、临床安全性和/或临床pk数据，可以评估替瑞利尤单抗的额外的中间剂量水平。[1871]除了任何dlt之外，还在剂量递增决策之前审查其他可用的相关人口统计、不良事件、实验室、剂量管理、pk(如果可用)和药效学(如果可用)数据，这些决策由医学监察员与主要研究人员和委员会作出，该委员会包括但不限于安全性科学家、统计学家、pk科学家和/或临床试验管理人员。[1872]剂量递增按照以下规则进行。[1873]·最少3名患者入组每个剂量水平(队列)。[1874]·如果前3名dlt可评估的患者无一在dlt评定窗口期间经历dlt，则可以继续以如上所述确定的增加剂量水平入组下一队列。[1875]·如果给定队列中的前3名dlt可评估的患者中有1名经历dlt，则至少另外3名患者以相同的剂量水平入组(例如，队列扩展为6名患者)。如果小于三分之一的可评估的患者经历dlt(例如，6名患者中有＜2名)，则继续剂量递增，并且可以继续以增加的剂量水平入组下一队列。[1876]·如果在一个队列中按剂量水平在至少三分之一的dlt可评估的患者中观察到dlt(例如，6名患者中有≥2名)，则超过mtd，并且停止剂量递增。前一个队列扩展到最少6名患者，除非6名患者已经以该水平进行了评估。但是，如果超过mtd的剂量水平比前一个剂量水平高≥2倍，则6名患者可以以中等剂量水平进行评估。[1877]·如果在任何剂量水平上都超过了mtd，则宣告最高剂量为mtd，在该最高剂量下，不到三分之一的dlt可评估的患者(即6名患者中有＜2名)经历dlt。[1878]·如果在任何剂量水平都未超过mtd，则宣告本研究中施用的最高剂量为mad。[1879]·如果基于研究人员对非dlt不良事件(包括第1周期后发生的事件和在扩展队列中观察到的事件)的评估得到保证，则任何已显示不超过mtd的剂量水平都可以扩展。[1880]基于对可用的初步实时安全性数据和可用的初步pk数据(从ia期和/或ib期研究收集)的审查，ia期和/或ib期的剂量增加可能会在被认为合适时停止或限制。[1881]在研究的ia期部分的前两个给药队列完成dlt评定后，研究人员和imc审查安全性数据，并建议是否启动研究的ib期部分。如果认为启动ib期是合适的，则可以在研究的两个部分同时继续入组。替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的起始剂量为2mg，且阿特珠单抗以1200mgiv的固定剂量施用，其中两种药物每21天施用。研究的ib期部分中的替瑞利尤单抗剂量在任何时候都没有超过研究的ia期部分中的最高剂量，该最高剂量已显示为不超过mtd。如果在研究的ib期部分中在队列1中超过了联合mtd，则可以考虑将较低剂量的替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合使用。[1882]为了获得额外的安全性和药效学数据以更全面地为扩展队列的剂量选择提供信息，可以在研究的ia期和/或ib期部分的剂量水平上纳入更多的患者，这些剂量水平已显示为不超过基于上述剂量递增标准的mtd或mad。出于剂量递增决策的目的，这些患者不被视为dlt可评估的群体的一部分。这些患者必须有安全地可及的肿瘤，并且必须同意进行活检。为了告知药效学评定，基于筛选或预筛选期间对肿瘤组织的前瞻性测试，纳入了患有表达pd-l1和/或tigit的肿瘤的患者。此外，多达大约12名额外的患者可以在处于或低于mtd或mad的选定剂量水平下入组ia期或ib期研究，以便在开始剂量扩展阶段之前提供额外的安全性数据。[1883]仅在研究的ia期部分，发展出放射学进展的患者和/或不再从单药替瑞利尤单抗获得临床益处的患者可能符合在研究的ib期部分接受治疗的条件，前提是他们具有安全地可及的肿瘤，同意活检，并且满足指定的转组标准。[1884]ia期和ib期的扩展阶段[1885]将患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的恶性肿瘤的患者纳入研究的扩展队列，这些患者已在可用标准疗法后进展；或对这些患者而言，标准疗法已被证明无效或无法忍受，或被认为不合适；或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理。仅对于研究的ib期部分，可将以下患者纳入扩展队列，对于这些患者，研究药剂在与或不与化学疗法或抗vegf抗体合用的情况下与抗pd-l1/pd-1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[1886]该扩展阶段由确定的患者队列组成，以更好地表征替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或与以下项：阿特珠单抗，阿特珠单抗和化学疗法，阿特珠单抗和贝伐单抗，或帕博利珠单抗组合(ib期)在特定癌症环境中的安全性、耐受性、pk变异性、药效学活性和初步抗肿瘤活性。扩展队列的入组在处于或低于替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或与以下项：阿特珠单抗，阿特珠单抗和化学疗法，阿特珠单抗和贝伐单抗，或帕博利珠单抗组合(ib期)的mad或mtd的选定剂量水平启动，如由该研究的研究人员基于对积累的安全性、耐受性、pk、药效学和抗肿瘤活性数据的评定所确定。[1887]在研究的ia期部分，多达大约40名患者被纳入计划的扩展队列，该队列包括pd-l1选择的和/或tigit选择的多种肿瘤适应症，包括nsclc、rcc、tnbc、黑色素瘤、hnscc、oc、gc(包括gej癌)、ubc和crc(包括mss或msi-low的crc)。[1888]在研究的ib期部分(不与化学疗法合用)中，大约20至40名患者可被纳入多种肿瘤适应症中，包括以下计划的特定于适应症的扩展队列的每个队列中：[1889]·nsclc：癌症免疫疗法(cit)初治(例如，未用抗pd-l1/pd-1进行先前治疗)；[1890]·nsclc：cit治疗的(例如，包括用抗pd-l1/pd-1的先前治疗)[1891]·rcc[1892]·tnbc[1893]·黑色素瘤[1894]·hnscc[1895]·oc[1896]·gc，包括gej癌[1897]·ubc[1898]·crc，包括mss或msi-low的crc[1899]·特定肿瘤适应症(包括黑色素瘤、oc、rcc和ubc)的活检队列[1900]在研究的ib期化学疗法扩展部分，大约20至40名患者被纳入以下计划的化疗扩展队列中的每个队列中(见图5)：[1901]·队列a：[1902]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与顺铂或卡铂和培美曲塞组合[1903]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与培美曲塞组合[1904]·队列b：[1905]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与卡铂和紫杉醇组合[1906]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗[1907]·队列c：[1908]-诱导期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与顺铂或卡铂和依托泊苷组合[1909]-维持期-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗[1910]·队列d：[1911]-阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与卡培他滨组合[1912]在研究的ib期q4w给药化学疗法扩展部分，大约20至40名患者可被纳入计划队列中(见图4)。[1913]在研究的ib期非化学疗法扩展部分，大约20至40名患者被纳入以下计划的非化疗扩展队列中的每个队列中(见图6)。[1914]·队列nc1：[1915]-替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗[1916]·队列nc2：[1917]-替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗[1918]研究药物与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是针对其的可接受的治疗选择的cit初治患者仅被认为符合入组该研究的ib期部分的相关扩展队列的条件。否则，基于研究人员酌情决定，将患者分配到研究的ia期或ib期部分的可用扩展位。[1919]鉴于替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合(ib期)的安全性在对处于剂量递增阶段的患者进行评估后可能无法完全表征，并非所有潜在的不良事件或它们发生的可能性都可以在入组扩展队列时知道。持续评估所有可用的安全性数据，以评定对所研究剂量水平的耐受性。为了进一步减轻潜在的意外不良事件的风险，imc定期审查进入研究的ia期和ib期部分的扩展队列中的所有患者的安全性数据，并就与患者安全性相关的研究执行提出建议。如果在扩展阶段队列中观察到的3级或4级毒性或其他不可接受的毒性的频率表明在ia期或ib期该剂量水平已超过mtd，则停止该剂量水平的累计。然后将考虑在扩展阶段以较低的剂量水平恢复入组。此外，如果累积的安全性、耐受性、pk或药效学数据表明，扩展队列中的剂量水平对于评估替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合(ib期)的初步抗肿瘤活性并非最佳，则考虑在该队列中以不同的剂量水平纳入新患者。在ia期或ib期的扩展阶段所研究的剂量水平在任何时候均不超过最高剂量水平，该最高剂量水平已显示为不超过ia期或ib期的相应剂量递增阶段的mtd。[1920]在ib期化学疗法扩展队列、ib期q4w给药扩展队列和ib期非化学疗法扩展队列中，imc还在每个队列的前3名患者在安全性导入期间全部完成1个研究治疗周期后监测初始安全性(参见图7)。imc审查该队列前3名患者的所有安全性数据，以确定研究治疗是否可以被耐受，其中由imc和研究人员对风险作出的可接受的评定允许患者继续给药。如果研究治疗在每个队列的安全性导入中被认为是可耐受的，则可以在每个队列中继续以相同剂量的替瑞利尤单抗入组，直到进行中期安全性分析。这发生在大约20名患者入组后，包括安全性导入中的患者。[1921]imc还通过在每个队列中大约20名患者完成第一次肿瘤评定后进行中期分析，在研究的ia期和ib期部分监测在扩展队列中的疗效。如果在该扩展队列中未检测到由研究人员确定的抗肿瘤活性和/或临床益处，则可以停止入组，如imc与研究研究人员协商后所决定。如果在该扩展队列的患者中检测到由研究人员确定的抗肿瘤活性和/或临床益处，则imc可能允许继续入组直到大约40名患者。任何扩展队列的样品体量均没有增加到超过40名可评估的患者。同意进行系列活检但没有可评估的样品的患者可能会被替换为每个扩展队列中最多40名可评估的患者中的一部分。[1922]ia期扩展队列[1923]ia期扩展队列的目的为更好地表征安全性、耐受性、pk和初步疗效数据，并探索在用替瑞利尤单抗以等于或小于其单药mtd或mad的剂量水平治疗的患者中的药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。该队列由大约20至40名患有pd-l1选择和/或tigit选择的肿瘤的患者组成。入组最初仅限于患有以下肿瘤类型的患者：nsclc、rcc、tnbc、黑色素瘤、hnscc、oc、gc(包括gej癌)、ubc和crc(包括mss和msi-low)。如果在本研究的其他肿瘤类型的患者中观察到由研究人员确定的抗肿瘤活性和/或临床益处，则可以扩展和/或修改入组以包括其他适应症。[1924]在ia期入组该队列的患者中，多达大约一半的患者必须具有安全地可及的肿瘤病灶，并同意接受治疗前和治疗期间的活检(核心针、打孔、钳夹或切除/切口)。可以纳入其他患者，以确保该队列中大约一半的患者具有可评估的系列活检，该系列活检具有足够的活肿瘤含量。[1925]发展出放射学进展的患者和/或不再从单药替瑞利尤单抗获得临床益处的该ia期扩展队列中的患者可能符合转组并在研究的ib期部分接受治疗的条件(图8)，前提是该患者具有安全地可及的肿瘤，同意活检，并且满足指定的转组标准。[1926]ib期特定于适应症的扩展队列[1927]ia期特定于适应症的扩展队列的目的为更好地表征安全性、耐受性、pk和初步疗效数据，并探索在用替瑞利尤单抗以等于或小于其与阿特珠单抗组合的mtd或mad的剂量水平治疗的患有特定类型癌症的患者中的药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。每个特定于适应症的扩展队列最初纳入多达大约20名患有肿瘤的患者，这些肿瘤基于筛选或预筛选期间肿瘤组织的前瞻性测试是pd-l1选择的和/或tigit选择的，并且包括多种肿瘤适应症，包括以下肿瘤类型：[1928]·nsclc：cit初治[1929]·这些患者不曾接受先前cit(研究或批准的)，包括抗pd-l1/pd-1和/或抗ctla-4，并且仅在研究药剂与抗pd-l1抗体组合被认为是一种可接受的治疗选项时才入组。[1930]·nsclc：cit治疗的[1931]这些患者曾接受先前cit(研究或批准的)，包括抗pd-l1/pd-1。[1932]·tnbc[1933]·rcc[1934]·crc[1935]·胃癌(gc)，包括胃食管交界处(gej)癌[1936]·hnscc[1937]·ubc[1938]·黑色素瘤[1939]·oc[1940]在20名患者入组后，imc开会执行中期分析，以确定是否存在如由研究人员评定的抗肿瘤活性和/或临床益处的证据，以便继续入组直到大约40名患者。[1941]在ib期入组这些特定于适应症的队列中的每个队列的患者中，多达大约一半的患者必须具有安全地可及的肿瘤病灶，并同意接受治疗前和治疗期间的活检(例如，核心针、打孔、钳夹或切除/切口活检)。可以纳入其他患者，以确保该队列中大约一半的患者具有可评估的系列活检，该系列活检具有足够的活肿瘤含量。[1942]ib期系列活检扩展队列[1943]ib期系列活检扩展队列的目的为探索药效学活性的潜在肿瘤生物标志物，并更好地表征在用处于或低于与阿特珠单抗联合使用的mtd或mad的替瑞利尤单抗剂量水平治疗的患有特定类型癌症的患者中的安全性、耐受性、pk和初步疗效数据。该队列由大约20至40名患有肿瘤的患者组成，这些肿瘤基于筛选或预筛选期间肿瘤组织的前瞻性测试是pd-l1选择的和/或tigit选择的，并且可包括以下肿瘤类型：[1944]·黑色素瘤[1945]·rcc[1946]·oc[1947]·ubc[1948]入组该系列活检扩展队列的患者必须有安全地可及的肿瘤病灶，因为他们需要进行两次肿瘤活检：1)治疗前活检：在所有合格标准(除了对可用档案组织的要求)已经满足后且在用研究药物给药之前的基线时，和2)治疗期间活检：在替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的第一次施用后大约2周(第1周期的第15至21天或之间)。recist靶病灶不进行活检。[1949]组织活检方法可包括核心针、打孔、钳夹或切除/切口活检。提供所需新鲜活检的患者也应提交存档肿瘤标本(如果有)。[1950]在该系列活检队列中，在以下情况下，可以使用最近的档案标本代替新鲜的基线活检：[1951]·标本符合样品标准(例如，芯数或冲头尺寸)。[1952]·标本是在提议的第1周期第1天的3个月内或在医学监测员批准的时间间隔内收集的。[1953]·标本是在最近的全身性疗法和/或对相关解剖区域施用的任何放疗之后收集的。[1954]·标本来自与治疗活检的提议部位相同的病灶或器官。[1955]发现其基线活检无法评估(即，由于样品中材料不足或缺乏肿瘤细胞)的患者仍接受研究治疗并考虑进行治疗期间活检。出于系列活检评定的目的，可替换此类患者，以及发现其治疗期间(on-treatment)活检无法评估的患者或活检没有足够活肿瘤含量的任何患者。额外的任选活检可以由研究人员酌情决定并征得患者同意，优选地在影像学应答或进展时收集。[1956]扩展队列中的任选活检[1957]入组扩展队列的患者被要求考虑任选活检(例如，核心针、穿孔、钳夹或切除/切口活检)，以探索与替瑞利尤单抗作为单药或与阿特珠单抗组合的活性相关的药效学变化。管理每个扩展队列的入组，使得多达大约一半的应计患者为那些具有安全地可及的肿瘤病灶并同意接受这些任选活检的患者。在这种情况下，建议的活检时间点与上述相同：在所有合格标准(可用档案组织的要求除外)已满足后的基线，以及第一次施用替瑞利尤单抗后约2周(在第1周期的第15至21天或之间)。[1958]如果基线样品不可评估并且没有最近的档案样品可用于比较，则不需要进行治疗期间活检。出于系列活检评定的目的，可替换具有不可评估的基线或治疗期间活检(即活检没有足够的活肿瘤含量)的患者。[1959]提供任选的基线活检的患者也应提交存档肿瘤标本(如果有)。[1960]ib期化学疗法扩展队列[1961]ib期化学疗法扩展队列的目的为更好地表征安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效数据，并在用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合治疗的患者中探索药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。[1962]每个队列由大约20至40名患有肿瘤的患者组成，这些肿瘤可以基于筛选或预筛选期间对肿瘤组织的前瞻性测试是pd-l1选择的和/或tigit选择的。如果医学监察员基于与研究人员的讨论认为如此，则存档组织不足或不可用的患者可能符合入组该队列的条件。可将患有研究药剂与抗-pd-l1抗体和化学疗法组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项的肿瘤类型的患者纳入这些扩展队列中。在每个研究队列中，具有特定肿瘤类型(例如，nsclc、sclc、tnbc)的患者或具有特定治疗史(例如，cit初治)的患者的数量可能有限。[1963]每个队列中的治疗组合如表29所示。[1964]表29.化学疗法扩展队列中的治疗方案[1965][1966][1967]a对于队列a、具有q3w维持的队列b(根据方案go30103第4版入组)和队列d的患者。[1968]b对于具有q4w维持的队列b(根据方案go30103第5版或更晚版本入组)和队列d的患者。[1969]每个队列有3名患者的初始安全性导入(见图5)。在队列中的前3名患者已完成21天的研究治疗后(即第1周期的第1至21天)，imc审查该队列的所有安全性数据以确定研究治疗是否可以耐受，其中存在由imc和研究人员对风险作出的可接受的评定允许患者继续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗和化学疗法的给药。任何因治疗相关毒性以外的原因未完成前21天治疗的患者可能会被相同剂量水平的其他患者替代。如果在最少3名患者已入组并已完成21天的研究治疗后，imc认为研究治疗在队列的安全性导入中是可耐受的，则可以继续入组该队列，直到总计大约20名患者入组。imc审查每个队列中的前大约20名患者的疗效数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列的入组可继续，最多总计大约40名患者。[1970]如果600mg剂量的替瑞利尤单抗在任何队列的安全性导入期间不耐受，则可以为该队列中纳入的另外3名患者启动较低剂量的替瑞利尤单抗的安全性导入。在该队列的前3名患者已完成21天的研究治疗(第1周期的第1至21天)后，评估该较低剂量组的安全性数据。然后将纳入大约3名安全性导入中的额外患者，以进一步评定替瑞利尤单抗在该较低剂量的安全性和耐受性。仅替瑞利尤单抗的剂量可减少；阿特珠单抗的剂量没有变化。对化学疗法进行剂量调整，如有必要，遵循以下指南。如果可以耐受这种较低剂量的研究治疗，则以较低剂量继续入组，直到每个队列中总计大约20名患者入组，包括处于较低剂量安全性导入中的患者。imc审查每个队列中20名患者的数据，以评估安全性和有效性。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列可继续以较低剂量入组，最多总计大约40名患者。[1971]如果600mg剂量的替瑞利尤单抗在安全性导入期间耐受良好，并且新出现的临床pk数据(例如，pk数据与化学疗法不同)和/或药效学数据(例如，受体占有率)表明待使用更高剂量的替瑞利尤单抗，则开始对每个队列中接下来入组的3名患者进行更高剂量的替瑞利尤单抗安全性导入。该较高剂量不超过每3周1200mg，这是mtg7192a在本研究的ia期和ib期两个部分中的最大评定剂量，并且观察到的最大浓度(cmax)不高于以每3周1200mg的剂量水平观察到的最大浓度。如果这种更高剂量的替瑞利尤单抗的研究治疗可以耐受，则继续以更高剂量入组安全性导入中，直到至少有6名患者已入组并已完成了21天的研究治疗。如果imc认为该更高剂量的研究治疗在安全性导入中可以耐受，则可以继续以该更高剂量的替瑞利尤单抗入组，直到每个队列中总计入组大约20名患者。imc审查每个队列中的前20名患者的数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险特征，则该队列可继续以较高剂量入组，最多总计大约40名患者。[1972]ib期化学疗法扩展队列：给药和施用[1973]队列a、b和c中的患者可分2期接受治疗：诱导期和维持期。在诱导期，特定化学疗法扩展队列中的患者接受以下项：[1974]·队列a在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是培美曲塞500mg/m2iv，之后是顺铂75mg/m2iv或卡铂6mg/mlmin的auciv。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四到六个周期的诱导期治疗。[1975]·队列b在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是紫杉醇200mg/m2iv，之后是卡铂6mg/mlmin的auciv。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四到六个周期的诱导期治疗。[1976]·队列c在每个21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是顺铂75mg/m2iv或卡铂auc5mg/mlminiv，然后在每21天周期的第1至3天接受依托泊苷100mg/m2iv。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下进行四个周期的诱导期治疗。[1977]对于队列a和c，顺铂或卡铂的选择由研究人员酌情决定，尽管接受特定铂类化疗剂的患者数量可能有限。对于队列a和b，在诱导期施用的周期数(四到六)由研究人员酌情决定。[1978]在诱导期之后，在不存在不可接受的毒性、临床上令人信服的疾病进展和/或临床益处丧失的情况下，在进行仔细评估并与患者充分讨论潜在风险和益处后，研究人员酌情决定可继续进行维持期中的治疗。[1979]在维持期，对于队列a、根据方案第4版入组的队列b和队列d，每q3w继续研究治疗；或者对于根据方案第5版或更晚版本入组的队列b和队列c，每q4w继续研究治疗。[1980]在维持期，特定化学疗法扩展队列中的患者接受以下项：[1981]·队列a在每21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv，之后是培美曲塞500mg/m2iv[1982]·队列b在每28天周期的第1天接受阿特珠单抗1680mgiv，然后是替瑞利尤单抗840mgiv。如果患者根据go30103第4版入组，则队列b中的患者继续在每21天周期的第1天接受阿特珠单抗1200mgiv，然后是替瑞利尤单抗600mgiv[1983]·队列c在每28天周期的第1天接受阿特珠单抗1680mgiv，然后是替瑞利尤单抗840mgiv。[1984]队列d中的患者用卡培他滨、阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗，直到不可接受的毒性或丧失临床获益，如由研究人员所确定。患者在每个21天周期的第1至14天以1250mg/m2的剂量bid口服卡培他滨。在第1周期的第1天，卡培他滨的第一剂量在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液之前在门诊施用。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的组合以21天周期通过iv输液施用。[1985]如果出现毒性事件但没有疾病进展或丧失治疗益处，则可单独地终止单独的化学疗法或免疫疗法药剂。然而，只有在没有禁忌症并与医学监察员讨论后，才能考虑单独使用阿特珠单抗或单独使用替瑞利尤单抗(与或不与化学疗法合用)治疗。[1986]ib期q4w给药扩展队列[1987]ib期q4w给药扩展队列的目标为更好地表征安全性、耐受性、pk和初步疗效数据，并在用替瑞利尤单抗840mgiv与阿特珠单抗1680mgiv组合以每4周(28天；q4w)给药计划治疗的患者中探索药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。[1988]ib期q4w队列由大约20至40名患有肿瘤的患者组成，这些肿瘤可以基于筛选或预筛选期间对肿瘤组织的前瞻性测试是pd-l1选择的和/或tigit选择的。如果医学监察员基于与研究人员的讨论认为如此，则存档组织不足或不可用的患者可能符合入组该队列的条件。可将患有研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项的肿瘤类型的患者纳入这些扩展队列中。在每个研究队列中，具有特定肿瘤类型(例如，nsclc、sclc)的患者或具有特定治疗史(例如，cit初治)的患者的数量可能有限。[1989]该队列有3名患者的初始安全性导入(见图4)。在队列中的前3名患者已完成28天的研究治疗后(即第1周期的第1至28天)，imc审查该队列的所有安全性数据以确定研究治疗是否可以耐受，其中存在由imc和研究人员对风险作出的可接受的评定允许患者继续替瑞利尤单抗与阿特珠单抗的给药。任何因治疗相关毒性以外的原因未完成前28天治疗的患者可能会被相同剂量水平的其他患者替代。如果在最少3名患者已入组并已完成28天的研究治疗后，imc认为研究治疗在队列的安全性导入中是可耐受的，则可以继续入组该队列，直到总计大约20名患者入组。imc审查每个队列中的前大约20名患者的疗效数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列的入组可继续，最多总计大约40名患者。[1990]如果840mg剂量的替瑞利尤单抗在任何队列的安全性导入期间不耐受，则可以为该队列中纳入的另外3名患者启动较低剂量的替瑞利尤单抗的安全性导入。在该队列的前3名患者已完成28天的研究治疗(第1周期的第1至28天)后，评估该较低剂量组的安全性数据。大约3名额外患者将入组安全性导入中，以进一步评定替瑞利尤单抗在该较低剂量的安全性和耐受性。仅替瑞利尤单抗的剂量可减少；阿特珠单抗的剂量没有变化。如果可以耐受这种较低剂量的研究治疗，则以较低剂量继续入组，直到每个队列中总计大约20名患者入组，包括处于较低剂量安全性导入中的患者。imc审查每个队列中20名患者的数据，以评估安全性和有效性。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列可继续以较低剂量入组，最多总计大约40名患者。[1991]如果840mg剂量的替瑞利尤单抗在安全性导入期间耐受良好，并且新出现的临床pk数据和/或药效学数据(例如，受体占有率)表明待使用更高剂量的替瑞利尤单抗，则开始对每个队列中接下来入组的3名患者进行更高剂量的替瑞利尤单抗安全性导入。该较高剂量不超过1200mg，这是mtg7192a在本研究的ia期和ib期两个部分中的最大评定剂量，并且观察到的最大浓度(cmax)不高于以每3周1200mg的剂量水平观察到的最大浓度。如果这种更高剂量的替瑞利尤单抗的研究治疗可以耐受，则继续以更高剂量入组安全性导入中，直到至少有6名患者已入组并已完成了28天的研究治疗。如果imc认为该更高剂量的研究治疗在安全性导入中可以耐受，则可以继续以该更高剂量的替瑞利尤单抗入组，直到每个队列中总计入组大约20名患者。imc审查每个队列中的前20名患者的数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列继续以较高剂量入组，最多总计大约40名患者。[1992]ib期非化学疗法扩展队列[1993]ib期非化学疗法扩展队列的目的为更好地表征安全性、耐受性和初步疗效数据，并在用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗组合以及替瑞利尤单抗与帕博利珠单抗组合治疗的患者中探索药效学活性的潜在肿瘤生物标志物。[1994]每个队列由大约20至40名患有肿瘤的患者组成，这些肿瘤可以基于筛选或预筛选期间对肿瘤组织的前瞻性测试是pd-l1选择的和/或tigit选择的。如果医学监察员基于与研究人员的讨论认为如此，则存档组织不足或不可用的患者可能符合入组该队列的条件。可将患有研究药剂与抗pd-l1/pd-1组合与或不与贝伐单抗合用的临床试验被认为是可接受的针对其的治疗选项(根据研究人员判断)的肿瘤类型的患者纳入这些扩展队列中。在每个研究队列中，具有特定肿瘤类型(例如，hcc、黑色素瘤)的患者或具有特定治疗史(例如，cit初治)的患者的数量可能有限。[1995]每个队列中的治疗组合如表30所示。[1996]表30.按队列的治疗组合[1997][1998]a按施用顺序[1999]每个队列有大约3名患者的初始安全性导入(见图6)。在队列中的前3名患者已完成3周(21天)的研究治疗后(即第1周期的第1至21天)，imc审查该队列的所有安全性数据以确定研究治疗是否可以耐受，其中存在由imc和研究人员对风险作出的可接受的评定允许患者继续替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗(队列nc1)或替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗(队列nc2)的给药。任何因治疗相关毒性以外的原因未完成前3周治疗的患者可能会被相同剂量水平的其他患者替代。如果在最少3名患者已入组并已完成3周的研究治疗后，imc认为研究治疗在队列的安全性导入中是可耐受的，则可以继续入组该队列，直到总计大约20名患者入组。imc审查每个队列中的前大约20名患者的疗效数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列的入组可继续，最多总计大约40名患者。[2000]如果600mg剂量的替瑞利尤单抗在任何队列的安全性导入期间不耐受，则可以为该队列中纳入的另外大约3名患者启动较低剂量的替瑞利尤单抗的安全性导入。在该队列的前3名患者已完成3周的研究治疗(第1周期的第1至21天)后，评估该较低剂量组的安全性数据。然后将纳入大约3名安全性导入中的额外患者，以进一步评定替瑞利尤单抗在该较低剂量的安全性和耐受性。仅替瑞利尤单抗的剂量可减少；帕博利珠单抗或阿特珠单抗与贝伐单抗的剂量没有变化。如果可以耐受这种较低剂量的研究治疗，则以较低剂量继续入组，直到每个队列中总计大约20名患者入组，包括处于较低剂量安全性导入中的患者。imc审查每个队列中20名患者的数据，以评估安全性和有效性。如果imc确定存在有利的益处-风险，则该队列可继续以较低剂量入组，最多总计大约40名患者。[2001]如果600mg剂量的替瑞利尤单抗在安全性导入期间耐受良好，则可以为每个队列中纳入的接下来大约3名患者启动较高剂量的替瑞利尤单抗的安全性导入。该较高剂量不超过每3周1200mg，这是替瑞利尤单抗在本研究的ia期和ib期两个部分中的最大评定剂量，并且观察到的最大浓度(cmax)不高于以每3周1200mg的剂量水平观察到的最大浓度。如果这种更高剂量的替瑞利尤单抗的研究治疗可以耐受，则继续以更高剂量入组安全性导入中，直到至少有6名患者已入组并已完成了3周的研究治疗。如果imc认为该更高剂量的研究治疗在安全性导入中可以耐受，则可以继续以该更高剂量的替瑞利尤单抗入组，直到每个队列中总计入组大约20名患者。imc审查每个队列中的前20名患者的数据，以评估安全性和疗效。如果imc确定存在有利的益处-风险特征，则该队列可继续以较高剂量入组，最多总计大约40名患者。[2002]替瑞利尤单抗和阿特珠单抗和其他非化学疗法药剂的剂量减少[2003]一般而言，本研究中没有针对替瑞利尤单抗的剂量减少。然而，如果可获得的累积安全性数据表明最初选择作为单一药物(ia期)或与阿特珠单抗组合使用(ib期)的替瑞利尤单抗剂量水平超过mtd或mad，则可能会停止在该剂量水平的累计，如果适用时，停止进一步剂量递增。[2004]在这种情况下，如果满足以下标准，个体患者可以选择将替瑞利尤单抗剂量减少至新剂量水平：[2005]·患者最初分配的剂量等于(或大于)已对进一步入组关闭的剂量水平[2006]·研究人员认为，总体益处/风险平衡有利于在ia期或ib期继续治疗[2007]对于阿特珠单抗，没有患者内剂量减少；阿特珠单抗待以每21天1200mg或每28天1680mg的固定剂量施用(q4w给药扩展队列)。[2008]对于贝伐单抗，没有患者内剂量减少；贝伐单抗待以每3周15mg/kg的固定剂量施用。[2009]对于帕博利珠单抗，没有患者内剂量减少；帕博利珠单抗待以每3周200mg的固定剂量施用。[2010]疾病进展后的治疗[2011]在与医学监察员讨论之后由研究人员酌情决定，在满足疾病进展的标准的recistv1.1标准后，患者可在研究的ia期或ib期部分中继续研究治疗，前提是患者满足以下所有标准(参见图7)：[2012]·没有症状和体征(包括实验室值恶化，例如，新的或恶化的高钙血症)，则表明疾病进展明确[2013]·东部肿瘤协作组(ecog)体内状况没有下降[2014]·在重复给药前无法通过方案允许的医疗干预措施轻松管理和稳定的关键解剖部位没有肿瘤进展。关键解剖部位包括cns、中心气道、大血管和其他器官或组织，在该处继发于肿瘤进展的功能受损预计会导致严重和/或不可逆的残疾或死亡。[2015]患者必须同意确认与治疗研究人员就影像学进展后继续研究治疗的益处-风险平衡进行的讨论。[2016]如果在后续ia期或ib期肿瘤评定中证实影像学疾病进展，如果患者继续满足上述标准并具有持续的临床益处，则在与医学监察员讨论后，研究人员可酌情决定继续研究治疗，该临床益处如由以下至少一项所证明：[2017]·一处或多处可评估的病灶的肿瘤缩小(直径相对于基线减少至少30％)[2018]·由研究人员评定的由潜在癌症引起的一种或多种症状或体征的改善(例如，减少对针对疼痛的麻醉剂的需求、减少与胸腔积液有关的呼吸困难、体重增加)[2019]仅在研究的ia期部分，如上文所概述，用单药替瑞利尤单抗治疗且发展出疾病进展和/或不再获得临床益处的患者可能符合在研究的ib期部分用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合治疗的条件，前提是患者具有安全地可及的肿瘤，同意活检，并满足指定的转组标准。[2020]在化学疗法扩展队列a、b、c和d中，疾病进展后的治疗必须包括与或不与化学疗法合用的免疫疗法(阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗)，并且不能用单独的化学疗法治疗。[2021]在进展时从单药替瑞利尤单抗治疗到替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的转组[2022]在研究的ia期部分用替瑞利尤单抗作为单药治疗的患者中，发展出疾病进展的患者和/或不再获得临床益处的患者可能有符合在研究的ib期部分接受用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合治疗的条件(见图8)，前提是满足以下条件：[2023]·在研究的ia期部分，患者必须有影像学记录的疾病进展，包括胸部、腹部和骨盆的ct扫描。[2024]·患者不得经历需要终止替瑞利尤单抗治疗的毒性，并且不得在研究治疗的最后一次给药期间经历毒性，该毒性将会把在ib期研究中用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合治疗排除在外。[2025]·患者必须满足所有入选和排除标准。[2026]·在研究的ib期部分治疗的第一天或之前，任何与替瑞利尤单抗相关的不良事件必须已消退至≤1级或基线等级。在研究人员与患者仔细评估和讨论益处-风险平衡并获得医学监察员的批准后，可以允许例外情况。[2027]·在单药替瑞利尤单抗期间进展后用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗治疗必须被认为是可以接受的，如在研究人员仔细评定并与患者讨论益处-风险平衡并获得医学监察员批准后所确定。[2028]具有安全地可及的疾病部位的患者需要进行肿瘤活检。该活检可在ib期研究中给药替瑞利尤单抗和阿特珠单抗之前的任何时间进行。也可以在给药替瑞利尤单抗和阿特珠单抗后的第1周期的第15至21天或之间收集任选的治疗期间活检。recist靶病灶不进行活检。[2029]在ib期研究中，用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合进行转组治疗的剂量和时间表需要获得医学监察员的批准。一般而言，转入研究的ib期部分的患者接受最高剂量的替瑞利尤单抗，该最高剂量已显示不超过其与阿特珠单抗组合时的mtd(图7)。因此，在ib期研究中评估的替瑞利尤单抗的剂量水平可能与在ia期研究中在同一患者中评估的剂量水平不同。在ia期研究中对替瑞利尤单抗作为单一药物的剂量和/或时间表进行了调整的患者在ib期继续接受相同剂量和/或时间表的替瑞利尤单抗，只要替瑞利尤单抗的该剂量先前已经证明没有超过替瑞利尤单抗与阿特珠单抗合用时的mtd。[2030]从研究的ia期部分转组到研究的ib期部分的患者按以下方式治疗：[2031]·在ia期研究中的治疗终止访视时获得的评定可用作研究ib期部分联合治疗的筛选评定。必须在开始联合方案治疗的第一天前2周内重复/获得以下重新筛选评定，以便重新建立基线治疗前临床和疾病状态：靶向身体检查、ecog状态、血液学和血清化学实验室测试、凝血组、淀粉酶、脂肪酶、甲状腺功能测试和尿液分析。[2032]·不需要重复对乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、巨细胞病毒(cmv)和ebv的筛选试验，除非临床怀疑这些试验结果为阳性，因为它们最后一次是在ia期研究的筛选期间执行的。[2033]·还必须在开始ib期研究联合治疗的第一天前6周内进行影像学肿瘤评定，包括胸部、腹部和骨盆的ct扫描，除非已经完成这些评定以记录疾病进展，因为该评定成为入组ib期研究的患者的新基线扫描。[2034]·在ib期研究中，患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合进行治疗，直到出现与肿瘤评定相关的第二疾病进展事件，该肿瘤评定记录初始研究治疗期间的进展性疾病、临床恶化、对联合治疗的不耐受和/或联合治疗的临床益处丧失。如前所述，由研究人员在与医学监察员讨论后酌情决定，患者可以在ib期研究中符合标准的recistv1.1疾病进展标准后继续研究治疗，前提是他们符合所有指定的标准。[2035]·对转组患者的安全性和疗效进行评估。[2036]持续监测从ia期到ib期转组治疗之前获得的肿瘤活检的临床数据和探索性数据。[2037]从ia期部分到ib期研究的转组可能随时受到限制或暂停。其原因可能包括安全性、患者入组情况不理想和/或数据记录不完整。[2038]c.研究治疗[2039]给药和施用[2040]替瑞利尤单抗作为单药施用(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合施用(ib期)在具有紧急医疗设施的环境中进行，该设施可使用重症监护病房和受过培训以监测和应对医疗紧急情况的工作人员。[2041]对于研究ib期部分的治疗(不进行化学疗法的队列)，在计划内的研究治疗输液日，替瑞利尤单抗在阿特珠单抗之前施用，且有一个中间观察期。[2042]对于ib期化学疗法扩展队列中的治疗，在计划内的研究治疗输液日，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前使用，且有一个中间观察期。化学疗法在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用，且有一个针对替瑞利尤单抗的中间观察期。[2043]对于ib期非化学疗法扩展队列中的治疗，在计划内的研究治疗输液日，替瑞利尤单抗在阿特珠单抗与贝伐单抗(cohortnc1)或帕博利珠单抗(cohortnc2)之前施用，且有一个中间观察期。贝伐单抗在替瑞利尤单抗和阿特珠单抗之后施用，且有一个针对贝伐单抗的中间观察期。[2044]有关替瑞利尤单抗、阿特珠单抗或贝伐单抗的剂量制备和施用说明的详细信息，请参阅相应的研究人员手册和go30103药学手册。[2045]有关顺铂、卡铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨、依托泊苷和帕博利珠单抗的剂量制备和施用说明的详细信息，请参阅包装插页或smpc。[2046]ia期和ib期中的替瑞利尤单抗[2047]待在本研究的ia期和ib期部分评估的替瑞利尤单抗的大约剂量水平为每3周通过iv输液施用2mg、8mg、30mg、100mg、400mg和1200mg。其他不超过ia期或ib期mtd的剂量水平，或ia期和/或ib期新的替瑞利尤单抗给药时间表可在与参与的研究人员协商后基于新的非临床疗效、临床安全性和临床pk数据进行评估。超过替瑞利尤单抗1200mg剂量水平的评估需要具有支持理由的方案修订。对于ib期化学叫法和非化学疗法扩展队列，替瑞利尤单抗600mg为通过iv输液每3周施用的初始剂量。对于具有q4w维持的ib期化学疗法队列b和队列c，替瑞利尤单抗的剂量在维持期间变为840mg。对于ib期q4w给药队列，840mg替瑞利尤单抗为通过iv输液q4w施用的初始剂量。剂量不取决于体重。[2048]该840mgq4w给药方案得到pk建模和模拟以及暴露-安全性分析结果的支持。该840mgq4w给药方案后的平均浓度与每3周600mg给药方案的平均浓度相当，这在研究go30103和go40290中进行了评估。该840mgq4w给药方案的cmax在稳态时比600mg每3周给药方案的cmax高28％，但落在临床观察到的最高施用剂量的暴露范围内(研究go30103中的每3周1200mg)。基于来自研究go30103数据对替瑞利尤单抗暴露-安全性关系进行初步分析(替瑞利尤单抗剂量为每3周2-1200mg，作为单一疗法或与每3周1200mg阿特珠单抗组合施用)表明，替瑞利尤单抗表现出扁平的暴露-安全性关系。总之，鉴于暴露在观察到的有效暴露范围内，并且替瑞利尤单抗似乎具有扁平的暴露-安全关系，该840mgq4w给药方案具有与每3周600mg给药方案相当的安全性和疗效。[2049]在研究的ia期中，替瑞利尤单抗的初始剂量历经90(±10)分钟递送(但对于经历输液相关症状的患者，输液可能会减慢或中断)，之后进行240分钟的观察。在ib期研究中，替瑞利尤单抗的初始剂量历经60(±10)分钟递送，之后是60分钟的观察期。如果初始输液被耐受且没有输液相关的不良事件，则ia期的第二次输液可历经60(±10)分钟递送，之后是60分钟的观察期，而ib期的第二次输液可历经30(±10)分钟递送，之后是30分钟的观察期。如果ia期的60分钟输液耐受良好，则ia期的第三次输液可历经30(±10)分钟递送，之后是30分钟的观察期。如果ia期的第三次输液或ib期的第二次输液耐受良好，则ia期或ib期的所有后续输液可历经30(±10)分钟递送，之后是30分钟的观察期。先前在ia期接受单药替瑞利尤单抗并且现在在ib期接受替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的患者可接受以患者先前耐受的最快速度的ib期初始剂量。[2050]除指定者之外，本研究(ia期或ib期)中没有针对替瑞利尤单抗的剂量减少。提供了针对替瑞利尤单抗的剂量调整和治疗中断或终止指南。提供了在特定不良事件管理背景下关于研究药物施用的指导。[2051]记录与研究药物过量或不正确施用相关的不良事件。[2052]ib期中的阿特珠单抗[2053]在本研究的ib期部分中，与替瑞利尤单抗组合施用的阿特珠单抗的剂量为每3周1200mgiv。对于具有q4w维持的ib期化学疗法队列b和队列c，阿特珠单抗的剂量在维持期间变为1680mg。在ib期q4w给药队列中，施用阿特珠单抗1680mgivq4w。该剂量是固定的，且不依赖于体重。[2054]在所有不进行化学疗法的ib期队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗输液和后续的观察期后施用。在ib期化学疗法扩展队列中，阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前施用。[2055]阿特珠单抗的初始剂量历经60(±10)分钟递送。如果可以耐受第一次输液而没有与输液相关的不良事件，则第二次输液可以历经30(±10)分钟递送。如果30分钟输液是可以耐受的，则所有后续输液都可以历经30(±10)分钟递送。对于第1周期，阿特珠单抗给药之后是60分钟的观察期。所有后续的阿特珠单抗输液之后都可以是30分钟的观察期。之前在另一项临床试验中接受过阿特珠单抗的患者可能会以之前耐受的最快速度接受初始剂量。[2056]本研究中没有针对阿特珠单抗的剂量减少。提供了剂量调整和治疗中断或终止的指南。提供了在特定不良事件管理背景下关于研究药物施用的指导。[2057]记录与研究药物过量或不正确施用相关的不良事件。[2058]ib期扩展中的非化学疗法队列[2059]队列nc1：替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗[2060]替瑞利尤单抗和阿特珠单抗和贝伐单抗队列中的患者接受如表31中概述的治疗，直到不可接受的毒性或临床益处丧失，如由研究人员在综合评定后所确定。建议在不迟于入组后7天启动治疗；但是，研究治疗的第一次给药不得在芯活检或其他手术过程后7天内进行。[2061]表31.队列nc1的治疗方案[2062][2063]iv＝静脉内[2064]a药物按施用顺序列出。所有药物在每个21天周期的第1天通过iv输液施用。[2065]b在第1周期的第1天，贝伐单抗在完成阿特珠单抗输液后60分钟施用。如果患者在先前的药物输液期间经历输液相关反应，则后续输液之间的间隔为60分钟。如果先前的药物输液可以耐受而没有输液相关反应，则间隔可减少至30分钟。[2066]队列nc2：替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗[2067]替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗队列中的患者接受如表32中概述的治疗，直到不可接受的毒性或临床益处丧失，如由研究人员在综合评定后所确定。建议在不迟于入组后7天启动治疗；但是，研究治疗的第一次给药不得在芯活检或其他手术过程后7天内进行。[2068]表32.队列nc2的治疗方案[2069][2070]iv＝静脉内[2071]a药物按施用顺序列出。所有药物在每个21天周期的第1天通过iv输液施用。[2072]b在第1周期的第1天，帕博利珠单抗在完成替瑞利尤单抗输液后60分钟施用。如果患者在先前的替瑞利尤单抗输液期间经历输液相关反应，则后续输液之间的间隔为60分钟。如果先前的替瑞利尤单抗输液在没有预防性用药的情况下给予且可以耐受而没有输液相关反应，则间隔可减少至30分钟。[2073]ib期非化学疗法扩展队列：给药和施用[2074]队列nc1中的患者在每3周周期的第1天接受替瑞利尤单抗600mgiv，然后是阿特珠单抗1200mgiv，然后是贝伐单抗15mg/kgiv。施用治疗，直到由研究人员确定出现不可接受的毒性或临床益处丧失。[2075]队列nc2中的患者在每3周周期的第1天接受替瑞利尤单抗600mgiv，然后是帕博利珠单抗200mgiv。施用治疗，直到由研究人员确定出现不可接受的毒性或临床益处丧失。[2076]如果出现毒性事件和治疗益处丧失，则可单独地终止免疫疗法药剂。然而，只有在没有禁忌症并与医学监察员讨论后，才能考虑单独使用帕博利珠单抗或贝伐单抗或阿特珠单抗或替瑞利尤单抗治疗。[2077]ib期扩展队列中的贝伐单抗[2078]贝伐单抗在每个21天周期的第1天通过iv输液以15mg/kg的固定剂量施用。贝伐单抗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。提供了因为毒性而进行剂量调整和治疗中断或终止的指南。[2079]在第一次贝伐单抗输液之前不允许进行预防性用药。如果患者因之前的任何药物输液而出现irr，则可由研究人员酌情决定施用抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药。在输液前60分钟内测量生命体征(脉搏率、呼吸率、血压和体温)。贝伐单抗的初始剂量历经90(±10)分钟递送。如果可以耐受第一次输液而没有与输液相关的不良事件，则第二次输液可以历经60(±10)分钟递送。如果60分钟输液是可以耐受的，则所有后续输液都可以历经30(±10)分钟递送。对于第1周期，贝伐单抗给药之后是60分钟的观察期。所有后续的贝伐单抗输液之后都可以是30分钟的观察期。之前接受过贝伐单抗的患者可能会以之前耐受的最快速度接受初始剂量。告知患者关于输液后症状延迟的可能性，并指示他们在出现此类症状时联系他们的研究医生。提供关于生命体征测量的说明。[2080]ib期扩展队列中的帕博利珠单抗[2081]在本研究的ib期非化学性疗法扩展队列中，与替瑞利尤单抗组合施用的帕博利珠单抗的剂量为每3周200mgiv。该剂量是固定的，且不依赖于体重。[2082]有关帕博利珠单抗的剂量制备、储存、施用和治疗中断或终止说明的指导，参阅帕博利珠单抗方信息。[2083]ib期扩展队列中的化学疗法[2084]化学疗法(卡培他滨除外)在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液和后续的观察期后施用。[2085]在诱导期内，只要在21天的周期内已至少一次施用了至少一种化学疗法组分，则化学疗法周期计入诱导化学疗法周期的预定数量。没有给予化学疗法组分的周期不计入诱导化疗周期的总数。[2086]在治疗(诱导或维持)期间，在满足pd的recistv1.1标准后，允许具有临床益处证据的患者继续治疗。[2087]根据当地的标准护理和制造商的说明，患者接受止吐药和iv化疗剂水化。然而，由于类固醇的免疫调节效应，在临床可行的范围内尽量减少使用类固醇的预防性用药。[2088]提供了针对化学疗法的剂量调整和治疗中断或终止指南。[2089]队列a：阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂/顺铂加培美曲塞[2090]在每个21天周期的第1天，所有符合条件的患者按以下次序接受药物输液：[2091]诱导：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗→培美曲塞→卡铂或顺铂[2092]在诱导期中的4至6个周期后，患者按以下施用次序开始维持疗法：[2093]维持：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗→培美曲塞[2094]表33列出了培美曲塞的建议预防性用药。表7列出了针对诱导期内培美曲塞和卡铂或顺铂和针对维持期内培美曲塞治疗施用的建议输液时间。[2095]表33.培美曲塞的术前用药[2096][2097]bid＝每天两次；im＝肌肉内；po＝口服；q9w＝每9周。[2098]队列b：阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂加紫杉醇[2099]在每个21天周期的第1天，所有符合条件的患者按以下次序接受药物输液：[2100]诱导：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗→紫杉醇→卡铂[2101]在诱导期中的4至6个周期后，如果患者按照第4版方案入组，则在每个21天周期的第1天开始维持疗法，如果按照第5版或更晚版本入组，则在每个28天周期的第1天开始维持疗法。所有符合条件的患者均按以下施用次序接受药物输液：[2102]维持：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗[2103]表8列出了针对队列b中患者进行诱导治疗的建议预防性用药。表9列出了针对在诱导期内紫杉醇和卡铂治疗施用的建议输液时间。[2104]队列c：阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加卡铂或顺铂[2105]在每个21天周期的第1天，按以下次序向所有符合条件的患者施用研究药物输注：[2106]诱导：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗→顺铂或卡铂→依托泊苷[2107]在诱导期后，患者在每个28天周期的第1天按以下施用次序开始维持疗法：[2108]维持：阿特珠单抗→替瑞利尤单抗[2109]表10列出了针对诱导期内卡铂或顺铂和依托泊苷治疗施用的建议输液时间。[2110]队列d：卡培他滨加阿特珠单抗加替瑞利尤单抗[2111]在每个21天周期的第1天，按以下次序向所有符合条件的患者施用研究药物：[2112]卡培他滨→阿特珠单抗→替瑞利尤单抗[2113]表34列出了卡培他滨治疗施用的建议长度、给药途径和方案。[2114]表34.卡培他滨和替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的队列治疗方案[2115][2116]bid＝每天两次；po＝口服。[2117]a药物按施用顺序列出。[2118]顺铂[2119]表11中示出不同队列中顺铂的施用指南。[2120]卡铂[2121]表12中示出不同队列中卡铂的施用指南。[2122]培美曲塞[2123]表13中示出队列a中培美曲塞的施用指南。[2124]紫杉醇[2125]表14中示出队列b中紫杉醇的施用指南。[2126]依托泊苷[2127]表15中示出队列c中依托泊苷的施用指南。[2128]卡培他滨[2129]卡培他滨作为150mg和500mg克片剂提供。患者接受如表35中概述的治疗，直到出现如由研究人员确定的不可接受的毒性或丧失临床益处。[2130]表35.卡培他滨施用时机和指南[2131][2132]bid＝每天两次；po＝口服。[2133]卡培他滨与水一起服用，且在饭后30分钟内服用。指示患者将使用过和未使用过的药物返回研究站点。[2134]d.伴随疗法[2135]伴随疗法包括患者使用任何用药(例如，处方药、非处方药、草药或顺势疗法药物和/或营养补充剂)从筛选动前7天到治疗终止访视。[2136]允许的疗法[2137]在本研究(ia期或ib期)中经历输液相关症状的患者可以根据标准实践(对于美国以外的站点，可按照当地惯例替代等效用药)用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或雷尼替丁或另一种h2受体拮抗剂进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。由主治医师酌情决定，可以在ia期或ib期的第≥2周期中使用抗组胺药进行预防性用药。[2138]全身性皮质类固醇、免疫抑制用药和tnf-α拮抗剂可能减弱用替瑞利尤单抗作为单药或用替瑞利尤单抗与抗pd-l1/pd-1组合治疗的潜在有益免疫效应，但可以由主治医师在紧急情况下酌情决定或在与医学监察员协商后施用。如果可行，可考虑皮质类固醇、免疫抑制用药或tnf-α拮抗剂的替代品。在与医学监察员协商后，主治医师可酌情决定针对在第≥2周期施用的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、贝伐单抗和帕博利珠单抗进行预防性用药。允许使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素(例如，氟氢可的松用于直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者)。允许使用生理剂量的皮质类固醇治疗肾上腺功能不全。还允许施用甲地孕酮作为食欲刺激剂。与医学监察员讨论其他用药的计划使用情况。[2139]对于ib期化学疗法扩展队列中的患者，在以下情况下也可以给予止吐药和全身性类固醇：[2140]·施用适当的止吐预防。如果可行，鼓励使用由5-ht3受体和nk1r拮抗剂组成的非甾体止吐方案(hesketh等人jclinoncol2017；35：3240-3261)。[2141]·队列a中接受培美曲塞的所有患者均可给予地塞米松(或等效物)预治疗，以降低皮肤反应的发生率和严重程度。在临床试验中，地塞米松4mg在培美曲塞施用的前一天、当天和后一天通过口服bid给予。[2142]·可以向接受紫杉醇的队列b中的所有患者给予地塞米松(或等效物)预治疗。在临床试验中，地塞米松20mg在紫杉醇施用前12小时和6小时通过口服给予。[2143]与医学监察员讨论预防性抗生素的计划使用(例如，在手术干预后)。研究药物治疗一直持续到抗生素疗程结束。[2144]使用口服避孕药、激素替代疗法、预防性或治疗性抗凝疗法(诸如低分子量肝素或稳定剂量水平的华法林)或其他用于非恶性适应症的维持疗法的患者应继续使用。具有生殖潜力的男性和女性应使用高效的避孕手段。[2145]对于化学疗法扩展队列中的患者，谨慎进行以下用药：[2146]·在接受培美曲塞的轻度至中度肾功能不全(肌酐清除率[crcl]为45至79ml/min)的患者(队列a)中，谨慎施用非甾体抗炎药(nsaid)。在培美曲塞施用2天、当天和后2天，避免使用消除半衰期短的nsaid(例如，双氯芬酸、吲哚美辛)。在不存在关于培美曲塞与半衰期较长的nsaid(例如，美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone))之间潜在相互作用的数据的情况下，服用这些nsaid的患者应在培美曲塞前5天、当天和后2天中断给药。如果必需伴随施用nsaid，则密切监测患者的毒性，尤其是骨髓抑制、肾脏和胃肠道毒性。[2147]·耳毒性药物诸如氨基糖苷类和袢利尿剂可能加强接受顺铂或卡铂的患者的耳毒性。对抗组胺药与顺铂合用进行了仔细审查，因为它们可能会掩盖耳毒性症状，诸如头晕和耳鸣。在接受顺铂或卡铂的患者中密切监测锂和抗惊厥药(包括苯妥英)的水平。在服用口服抗凝剂和顺铂的患者中密切监测inr。[2148]·在服用华法林伴随依托泊苷(队列c)的患者中报告了凝血时间延长，如通过高于基线inr的增加所证明。密切监测接受华法林和依托泊苷的患者的inr频率。[2149]·应频繁监测接受伴随剂卡培他滨(队列d)和口服香豆素衍生物抗凝剂疗法的患者的抗凝应答(inr或凝血酶原时间)，以便相应地调节抗凝剂剂量。在伴随服用卡培他滨与香豆素衍生物抗凝剂(诸如华法林和苯丙香豆素)的患者中，已经报导了凝血参数改变和/或出血和死亡。对于正在服用cyp2c9底物亚叶酸和苯妥英的卡培他滨(队列d)患者，需要采取额外的预防措施。[2150]对于非化学疗法扩展队列中的患者，谨慎进行以下用药：[2151]·在接受贝伐单抗，主要是与双膦酸盐组合使用的患者中，已经报导了颌骨坏死。因此，在接受伴随剂双膦酸盐的患者中，必须谨慎使用贝伐单抗。[2152]禁止疗法[2153]研究期间禁止使用以下疗法：[2154]·旨在治疗癌症的任何伴随疗法，无论是卫生当局批准的还是实验性的，包括(但不限于)以下：化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法、研究性药物或草药疗法[2155]如果患者在其他方面受益，则可以考虑使用放射疗法来缓解疼痛(例如，治疗已知的骨转移灶)。对于ia期或ib期中的剂量递增队列中的患者，姑息性放射疗法延期，直到dlt评定窗口完成。经医学监察员同意，可在放射疗法期间暂停研究治疗施用。[2156]经医学监察员批准，经历混合应答的患者可进行局部疗法(例如，手术、立体定向放射外科、放射疗法、射频消融)以控制三个或更少的病灶。[2157]根据recistv1.1，对靶病灶进行放射疗法或切除的患者后续会使该靶病灶变得无法评估以进行应答确定。[2158]·在研究期间的任何时候以及研究治疗最后一次给药后的5个月内，都禁止使用减毒活疫苗(例如，流感疫苗)。[2159]·在整个研究期间，不允许患者接受免疫刺激剂，包括但不限于ifn-α、ifn-γ或il-2。这些药剂与阿特珠单抗组合可能会增加自身免疫性病症的风险。[2160]·传统草药，因为这些药物通常经不完全地表征并且可能导致意外的药物-药物相互作用，从而导致或混淆毒性评定。[2161]针对队列nc1考虑的特定于患有hcc的患者的禁用疗法：[2162]·禁止使用目前使用的全剂量抗凝剂、治疗剂量的溶栓疗法和抗血小板疗法。[2163]允许使用针对预防性使用抗凝剂或溶栓疗法的当地标签推荐剂量。[2164]允许使用低剂量阿司匹林(＜325mg/天)。强烈建议同时施用质子泵抑制剂以减少潜在的胃肠道损伤。[2165]如果患者在仍接受研究药物治疗的同时经历静脉血栓栓塞事件，尽管进行了抗凝治疗，患者仍有可能继续保持研究用药。[2166]·禁止使用目前使用的华法林或香豆素类产品(包括用于预防性用途)。[2167]允许预防性使用低剂量抗凝剂、普通肝素或lmwh。根据asco指南，优选的抗凝治疗选择是lmwh(lymangh等人jclinoncol2015；33：654-6)。[2168]禁止在接受研究药物的同时伴随长期使用nsaid，但长期低剂量阿司匹林(＜325mg/天)除外。然而，当与质子泵抑制剂共同施用以减少潜在的胃肠道损伤时，为了缓解医疗状况(例如，头痛、发烧)的症状，允许间歇或短期服用口服nsaid。[2169]d.入选标准[2170]患者必须满足以下条件才能进入研究：[2171]一般标准[2172]·签署知情同意书(icf)[2173]·年龄≥18岁[2174]·根据研究人员的判断，能够依从研究方案[2175]·东部肿瘤协作组(ecog)体力状况为0或1[2176]·预期寿命≥12周[2177]·足够的血液和终末器官功能，由在首次研究治疗(第1周期第1天)前14天内获得的以下实验室结果定义：[2178]·绝对中性粒细胞计数(anc)≥1,500个细胞/μl[2179]·白细胞(wbc)计数≥2,500/μl[2180]·淋巴细胞计数≥500/μl[2181]·血小板计数≥100,000/μl(在第1周期第1天前的14天内无输血)[2182]·血红蛋白≥9g/dl[2183]·根据当地护理标准，患者可能需要输血或可接受促红细胞生成治疗。[2184]·总胆红素≤1.5×正常值上限(uln)[2185]·接受紫杉醇(队列b)的患者必须具有≤1.25×uln的总胆红素[2186]·ast和alt≤3×uln[2187]·碱性磷酸酶≤2.5×uln，但以下情况除外：[2188]·患有经记录的肝转移或骨转移的患者可能具有≤5×uln的碱性磷酸酶[2189]·血清白蛋白≥2.5g/dl[2190]·pt和活化部分凝血活酶时间(aptt)≤1.5×uln[2191]这仅适用于未接受治疗性抗凝的患者。[2192]接受治疗性抗凝的患者剂量稳定。[2193]·实测或计算的肌酐清除率≥50ml/min，基于cockcroft-gault肾小球滤过率估计：[2194](140-年龄)×(以千克计的体重)×(0.85，如果为女性)72×(以mg/dl计的血清肌酐)[2195]接受顺铂(队列a或队列c)的患者必须具有≥60ml/min的实测或计算的肌酐清除率，基于cockcroft-gaultgfr估计[2196]·有生育能力的女性(包括接受过输卵管结扎术的女性)必须在第1周期第1天之前的14天内进行血清妊娠测试并记录为阴性。[2197]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子，定义如下：[2198]·在治疗期间和在替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内、阿特珠单抗最后一次给药后5个月内、帕博利珠单抗最后一次给药后4个月内以及贝伐单抗和化学疗法(培美曲塞、顺铂、卡铂、紫杉醇、依托泊苷和卡培他滨)最后一次给药后6个月内，女性必须保持禁欲或使用年失败率＜1％的避孕方法。在该同一时期，女性必须避免捐献卵子。[2199]·如果女性处于月经初潮后，未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经，除更年期以外没有确定的原因)，并且不曾进行手术绝育(切除卵巢、输卵管和/或子宫)或调查人员确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)，则认为妇女有生育潜力。生育潜力的定义可能会根据当地的指导方针或法规进行调整。[2200]·年失败率＜1％的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。[2201]·激素避孕法必须辅以屏障法。[2202]·根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[2203]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子，定义如下：[2204]·与未妊娠的有生育能力的女性伴侣一起，在治疗期间以及在替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内、卡培他滨最后一次给药后3个月内和任何其他化学疗法药物最后一次给药后6个月内，未进行手术绝育的男性必须保持禁欲或使用避孕套加年失败率＜1％的额外避孕方法。在该同一时期，男性必须避免捐献精子[2205]·与妊娠的女性伴侣一起，在治疗期间以及在替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内、卡培他滨最后一次给药后3个月内和化学疗法最后一次给药后6个月内，男性必须保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。[2206]·根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[2207]e.特定于癌症的入选标准[2208]·具有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的恶性肿瘤组织学记录的患者，该患者已在至少一种可用标准疗法后进展；或对这些患者而言，标准疗法已被证明无效或无法忍受，或被认为不合适；或研究药剂的临床试验是公认的对于这些患者的标准护理。[2209]·如果在至少一种可用标准疗法后进展的患者有额外的已批准标准治疗方案可用，则研究医生必须在获得参与本研究的知情同意之前讨论那些治疗的风险和益处。这种讨论必须记录在患者记录中。[2210]·仅对于ib期研究的扩展队列，具有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的恶性肿瘤组织学记录的患者，且研究药剂与抗pd-l1抗体组合在与或不与化学疗法合用的情况下的临床试验对于该患者为可接受的治疗选项，这些患者也可能符合条件。[2211]·患者具有福尔马林固定、石蜡包埋(ffpe)块(优选)或≥15张未染色载玻片形式的确认可用的代表性肿瘤标本，并附有相关的病理学报告。[2212]·可接受的样品还可以包括用于深层肿瘤组织的芯针活检(至少三个芯针)或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或活检钳活检。[2213]·不接受细针抽吸(fna)样品、刷拭物、来自积液或腹水的细胞沉淀以及灌洗样品。[2214]·来自骨转移灶的肿瘤组织不能评估pd-l1和/或tigit(具有ig和itim结构域的t细胞免(i)疫受体)表达，因此不可接受。[2215]·如来自不同时间点(诸如初始诊断时间和疾病复发时间)和/或多个转移性肿瘤的足够的组织可用，优先考虑最近收集的组织(最好在最近的全身性疗法之后)。基于可用性，可收集给定患者的多个样品；但是，对块状或≥15张未染色载玻片的要求应待通过单一活检或切除标本来满足。[2216]·在签署主要研究知情同意书(icf)之前，患者可以签署预筛选icf，以明确允许收集和测试存档或新鲜肿瘤标本。[2217]·如果患者满足以下任何情况，则在与医学监察员讨论后，存档组织不足或不可用的患者可能符合条件：[2218]·可以提供至少10张未染色的连续载玻片[2219]·愿意同意并接受肿瘤的治疗前芯、打孔或切除/切口活检样品收集(请参阅上文有关可接受的样品的描述)[2220]·待纳入剂量递增队列[2221]·待纳入化学疗法扩展队列(ib期)[2222]·待纳入q4w剂量扩展队列(ib期)[2223]·对于补位队列或扩展队列中的患者，必须在入组前评估提交的存档肿瘤组织的pd-l1和/或tigit表达。[2224]·患有根据recistv1.1的可测量的疾病的患者[2225]·先前照射过的病灶计为靶病灶。[2226]·旨在用于活检的病灶不计为靶病灶。[2227]f.补位ia期和ib期已清除队列的患者的额外入选标准[2228]·补位队列入组仅限于其肿瘤具有pd-l1和/或tigit表达的患者。因此，必须在入组前提交存档肿瘤组织并评估pd-l1和/或tigit表达。其肿瘤组织不可评估pd-l1和/或tigit表达的患者不符合条件。可以评估免疫浸润细胞或肿瘤细胞中的pd-l1和/或tigit表达。如果提交了多个肿瘤标本(例如，档案标本和来自复发的疾病的组织)，如果至少有一个标本可评估pd-l1和/或tigit，则患者可能符合条件。患者的pd-l1和/或tigit得分分别为样品中的最大pd-l1和/或tigit得分。[2229]·患者必须患有以下肿瘤类型之一的pd-l1选择和/或tigit选择的肿瘤：非小细胞肺癌(nsclc)、肾细胞癌(rcc)、三阴性乳腺癌(tnbc)、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌(hnscc)、卵巢癌(oc)、胃癌(gc)(包括胃食管交界处(gej)癌)、尿路上皮膀胱癌(ubc)和结直肠癌(crc)(包括微卫星稳定(mss)和微卫星不稳定性低(msi-low))。[2230]·患者必须有可及的病灶，允许进行总计一到两次活检(治疗前和治疗期间)或一次活检(治疗期间，如果可以提交档案组织代替治疗前活检)，且没有不可接受的显著程序性并发症风险。[2231]·可接受的样品包括用于深层肿瘤组织的芯针活检或淋巴结，或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检。不接受fna、来自积液或腹水的细胞沉淀、灌洗样品和骨活检。考虑用于芯针活检的靶病变被认为适合在给定时间点取回最少三个，但理想情况下为五个芯(最小直径18号)。[2232]·如果多个病灶可用，则如果可行，待在所有时间点对同一肿瘤病灶进行活检，以避免引入与肿瘤或转移部位相关的异质性。[2233]g.扩展队列中患者的额外入选标准[2234]·扩展队列的入组仅限于其肿瘤为pd-l1和/或tigit选择的患者。因此，必须在入组前提交存档肿瘤组织并评估pd-l1和/或tigit表达。其肿瘤组织不可评估pd-l1和/或tigit表达的患者不符合条件。可以评估免疫浸润细胞或肿瘤细胞中的pd-l1和/或tigit表达。如果提交了多个肿瘤标本(例如，档案标本和来自复发的疾病的组织)，如果至少有一个标本可评估pd-l1和/或tigit表达，则患者可能符合条件。患者的pd-l1和/或tigit得分分别为样品中的最大pd-l1和/或tigit得分。[2235]·对入组进行管理，使得每个扩展队列中大约多达一半的应计患者是同意接受任选活检的患者。[2236]·对于入组ib期系列活检扩展队列的患者，需要进行活检。[2237]h.ia期扩展队列患者的额外入选标准[2238]·患者必须患有pd-l1选择和/或tigit选择的肿瘤，包括以下肿瘤类型：nsclc、rcc、tnbc、黑色素瘤、hnscc、oc、gc(包括gej癌)、ubc和crc[2239]i.ib期的每个特定于适应症的扩展队列中患者的额外入选标准[2240]·nsclc队列(cit-初治)：患有组织学证实的无法治愈的晚期nsclc的患者，这些患者先前未用cit(研究或批准的)(包括抗pd-l1/pd-1和/或抗ctla-4(细胞毒t淋巴细胞相关蛋白4))治疗，对于这些患者，如果cit(包括抗pd-l1/pd-1药剂)被当地监管机构批准用作针对nsclc的治疗，则研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[2241]·其肿瘤具有已知的致敏egfr突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用egfr酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2242]·其肿瘤具有已知的间变性淋巴瘤激酶(alk)重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用alk酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2243]·其肿瘤具有已知的ros1重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用ros1酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2244]·其肿瘤具有已知的brafv600e突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用达拉非尼与曲美替尼组合治疗不耐受。[2245]·nsclc队列(cit治疗的)：患有组织学证实的无法治愈的晚期nsclc的患者，这些患者先前曾用cit(研究或批准的)(包括抗pd-l1/pd-1)治疗。[2246]·其肿瘤具有已知的致敏egfr突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用egfr酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2247]·其肿瘤具有已知的alk重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用alk酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2248]·其肿瘤具有已知的ros1重排的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用ros1酪氨酸激酶抑制剂治疗不耐受。[2249]·其肿瘤具有已知的brafv600e突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用达拉非尼与曲美替尼组合治疗不耐受。[2250]·患者必须已在cit单一疗法和/或联合疗法(研究或批准的)期间经历过有记录的疾病进展，该疗法必须包括先前抗pd-l1/pd-1。[2251]·作为单一疗法和/或作为联合疗法的先前抗pd-l1/pd-1必须代表在入组此扩展队列中之前施用的最新全身性抗癌疗法。[2252]·至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法或联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评定确认的部分缓解(pr)或完全缓解(cr)的记录的最佳缓解，这些患者可以入组。[2253]·至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法和/或作为联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评定的疾病稳定(sd)的记录的最佳应答，这些患者可以入组。[2254]·至少大约10名患者在接受先前抗pd-l1/pd-1作为单一疗法和/或作为联合疗法时，在任何时间经历了根据recistv1.1的研究人员评估的疾病进展(pd)的记录的最佳应答，这些患者可以入组。[2255]·作为单一疗法和/或作为联合疗法的先前抗pd-l1/pd-1必须代表在入组此扩展队列中之前施用的最新全身性抗癌疗法。[2256]·主要因毒性或不耐受性而终止先前抗pd-l1/pd-1单一疗法和/或联合疗法的患者不符合该扩展队列的入组条件。[2257]·tnbc队列：患有组织学证实的无法治愈、晚期雌激素受体(er)阴性、孕激素受体阴性和人表皮生长因子受体2(her2)阴性的乳腺腺癌(三阴性)的患者[2258]·三阴性状态必须按照美国临床肿瘤学会美国病理学家学院(asco-cap)指南的定义进行记录：[2259]·＜1％的肿瘤细胞核对于er具有免疫反应性，且＜1％的肿瘤细胞核对于孕酮受体具有免疫反应性[2260]并且[2261]·her2测试显示免疫组织化学(ihc)1 、ihc0或原位杂交(ish)阴性[2262]·crc队列：患有组织学证实的无法治愈的晚期结肠或直肠腺癌的患者[2263]·患有阑尾起源肿瘤的患者不符合条件。[2264]·gc队列：患有组织学证实的不能手术、局部晚期或转移性或复发性胃或gej腺癌，不适合根治性疗法的患者[2265]·患有1型gej肿瘤(定义为远端食管腺癌)且肿瘤中心位于解剖食管胃交界处上方1至5cm内)的患者符合该研究的条件[2266]·患有食管癌(鳞状细胞癌或腺癌)的患者在与医学监察员讨论后可能符合条件。[2267]·其肿瘤为her2阳性的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用her2靶向抗体/her2抑制剂治疗不耐受。[2268]·her2阳性定义为ihc3 或ihc2 /ish (其中ish阳性定义为her2：cep17比率≥2)，如通过对原发性肿瘤或转移性病灶的局部实验室测试所评定[2269]·由于组织不足或无法获得(例如，存档和/或活检)而没有进行her2测试，因此肿瘤的her2状态未知的患者，在与医学监察员讨论后，可能仍然符合条件。[2270]·hnscc队列：患有组织学证实的不能手术、局部晚期或转移性、复发性或持续性头颈部鳞状细胞癌(口腔、口咽、下咽或喉)，不适合根治性治疗的患者[2271]·患有头颈部任何其他原发性解剖部位的hnscc的患者、患有原发性不明的hnscc的患者或患有非鳞状组织学肿瘤的患者不符合条件。[2272]·在与医学监察员讨论后，患有鼻咽部hnscc的患者可能符合条件。[2273]·hnscc的hpv状态必须为已知的。[2274]·ubc队列：患有组织学证实的无法治愈的晚期尿路上皮移行细胞癌(包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道)的患者[2275]·具有混合组织学的患者需要具有显性的移行细胞模式。[2276]·黑色素瘤队列：患有组织学证实的无法治愈的晚期转移性黑色素瘤的患者[2277]·如果cit(包括抗pd-l1/pd-1剂和/或抗ctla-4剂)被当地监管机构批准作为针对黑色素瘤的治疗，则对于患有黑色素瘤的患者，研究药剂与抗pd-l1/pd-1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[2278]·其肿瘤具有已知的brafv600突变的患者也必须已经历疾病进展(治疗期间或治疗后)或对用braf抑制剂和/或促分裂原蛋白活化激酶(mek)抑制剂治疗不耐受。[2279]·进行入组管理，使得该队列中不超过大约20％的患者为患有眼部(葡萄膜)黑色素瘤的患者。[2280]·oc队列：患有组织学证实的无法治愈的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者[2281]·将交界性卵巢上皮肿瘤(例如，低恶性潜能的肿瘤、非典型增生性肿瘤)排除在外。[2282]·rcc队列：患有组织学证实的无法治愈的晚期rcc的患者，该rcc包括透明细胞组织学成分和/或肉瘤样组织学成分[2283]·如果cit(包括抗pd-l1/pd-1剂)被当地监管机构批准作为针对rcc的治疗，则对于患有rcc的患者，研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[2284]j.ia期系列活检扩展队列患者的额外入选标准[2285]·患者必须患有pd-l1选择和/或tigit选择的肿瘤，可包括以下肿瘤类型：黑色素瘤、oc、rcc和ubc[2286]·如果cit(包括抗pd-l1/pd-1剂)被当地监管机构批准作为针对这些适应症的治疗，则对于患有黑色素瘤或rcc的患者，研究药剂与抗pd-l1抗体组合的临床试验被认为是可接受的治疗选项。[2287]·患者必须有可及的病灶，允许进行总计一到两次活检(治疗前和治疗期间)或一次活检(治疗期间，如果可以提交档案组织代替治疗前活检)，且没有不可接受的显著程序性并发症风险。[2288]·可接受的样品包括用于深层肿瘤组织的芯针活检或淋巴结，或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检。不接受fna、来自积液或腹水的细胞沉淀、灌洗样品和骨活检。考虑用于芯针活检的靶病变被认为适合在给定时间点取回最少三个，但理想情况下为五个芯(最小直径18号)。[2289]如果多个病灶可用，则如果可行，待在所有时间点对同一肿瘤病灶进行活检，以避免引入与肿瘤或转移部位相关的异质性。[2290]k.排除标准[2291]将满足以下任何标准的患者排除在外：[2292]一般排除标准[2293]·无法依从研究和随访程序[2294]·妊娠、泌乳或哺乳[2295]·显著的心血管疾病，例如纽约心脏协会心脏病(ii级或更高级别)、过去3个月内发生过心肌梗塞、不稳定心律失常和/或不稳定心绞痛[2296]·已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒、酒精性或其他肝炎、肝硬化和遗传性肝病或者目前酗酒[2297]·控制不佳的2型糖尿病，定义为筛选血红蛋白a1c≥8％或空腹血糖≥160mg/dl(或8.8mmol/l)[2298]·在第1周期第1天前28天内接受过大手术，或者预计在研究过程中需要进行大手术[2299]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现和/或临床实验室发现，根据这些发现合理怀疑存在症禁忌使用研究药物或可能影响对结果的解释或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症。[2300]l.特定于癌症的排除标准[2301]·在研究治疗启动前3周内，进行任何抗癌疗法，无论是研究或批准的，包括化学疗法、激素疗法和/或放射疗法，但以下情况除外：[2302]·使用促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂或拮抗剂的激素疗法用于前列腺癌[2303]·激素替代疗法或口服避孕药[2304]·经当地监管机构批准的用于治疗癌症的酪氨酸激酶抑制剂(tki)已在第1周期第1天前＞7天终止；基线扫描必须在先前tki终止后获得，并且关于归因于先前癌症治疗的不良事件的标准必须得以满足[2305]·在第1周期第1天前＞1周的草药疗法[2306]·在第1周期第1天前＞2周的针对疼痛转移或潜在敏感部位(例如，硬膜外腔)转移的姑息性放射疗法[2307]·从本研究的ia期部分转组到使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的ib期研究的患者允许在进入ib期研究之前用替瑞利尤单抗作为单药治疗。[2308]·基于使用cit的先前治疗的资格取决于药物的机制类别和患者正在考虑参与的队列，如下所述。此外，所有关于归因于先前癌症治疗的不良事件有关的标准必须得以满足。[2309]ia期和ib期的所有队列(剂量递增、补位和扩展)：[2310]·不允许使用先前抗tigit药物，但以下情况除外：[2311]·允许在ia期研究中用替瑞利尤单抗治疗的患者可以入组ib期研究，前提是满足规定的标准。[2312]·允许使用癌症疫苗和/或细胞因子进行先前治疗，前提是在最后一次给药与建议的第1周期第1天之间已过去了至少6周或5个药物半衰期(以较短者为准)。[2313]·对于任何先前全身性癌症治疗，最短清除时间为3周。[2314]·待与医学监察员讨论本方案中未明确描述的先前癌症免疫疗法以确定潜在的合格性。[2315]阶段ia和阶段ib中的剂量递增和补位队列(在剂量递增期间入组)：[2316]·允许用免疫检查点抑制剂(诸如抗pd-l1/pd-1)、免疫调节mab和/或mab衍生疗法进行先前治疗，前提是在最后一次给药与建议的第1周期第1天之间已经过去了至少5个该药物的消除半衰期。[2317]·允许用免疫调节剂(包括toll样受体(tlr)激动剂、吲哚胺2，3-双加氧酶或色氨酸-2，3-双加氧酶(ido/tdo)抑制剂或ox40激动剂)进行先前治疗，前提是在最后一次给药与建议的第1周期第1天之间过去了至少6周。[2318]阶段ia和阶段ib中的剂量递增和补位队列(在剂量扩展期间入组)：[2319]·允许用免疫检查点抑制剂、免疫调节mab和/或mab衍生疗法进行先前治疗，前提是在最后一次给药与建议的第1周期第1天之间已经过去了至少6周，但以下情况除外：[2320]先前抗pd-l1/pd-1经历至少3周的清除期[2321]先前抗ctla-4经历至少6周的清除期[2322]·在ib期nsclccit治疗的扩展队列中，最近的全身性治疗为抗pd-l1/pd-1作为单一疗法或联合疗法。[2323]·在ib期的nsclccit初治扩展队列中，不允许使用免疫检查点抑制剂(诸如抗pd-l1/pd-1)、免疫调节mab和/或mab衍生疗法进行先前治疗。[2324]允许使用免疫调节剂(包括tlr激动剂、ido/tdo抑制剂或ox40激动剂)进行先前治疗，前提是在上次治疗的最后一次给药与提议的第1周期第1天之间已经过去了至少5个药物半衰期或最少3周，但以下情况除外：[2325]在ib期的nsclccit初治扩展队列中，不允许使用其他免疫调节剂进行先前治疗。[2326]·任何归因于先前癌症免疫疗法的免疫介导4级不良事件发生史(通过替代疗法得到控制的内分泌疾病或无症状的血清淀粉酶或脂肪酶升高除外)-[2327]·任何归因于先前癌症免疫疗法的免疫介导3级不良事件发生史(通过替代疗法得到控制的内分泌疾病或无症状的血清淀粉酶或脂肪酶升高除外)，该不良事件导致先前免疫治疗剂永久终止和/或在第1周期第1天前≤6个月发生。[2328]·尚未消退至≤1级的由先前抗癌治疗引起的不良事件，但脱发、白癜风或通过替代疗法得到控制的内分泌疾病除外[2329]·所有与先前癌症免疫疗法相关的免疫介导不良事件(通过替代疗法得到控制的内分泌疾病或稳定型白斑病除外)必须已经完全消退至基线。[2330]·因免疫介导不良事件接受皮质类固醇治疗的患者必须证明在停用皮质类固醇后≥4周内无相关症状或体征。[2331]·患有nsclc肺淋巴上皮瘤样癌亚型的患者[2332]·原发性cns恶性肿瘤、未经治疗的cns转移灶或活动性cns转移灶(进展或需要皮质类固醇来控制症状)[2333]具有经治疗的cns转移病史的患者为合格的，前提为他们符合以下所有标准：[2334]·cns外部的可测量的疾病[2335]·没有使用皮质类固醇治疗cns转移的持续要求，在加入之前的≥2周中止皮质类固醇，并且没有可归因于cns转移的持续症状[2336]·允许使用稳定剂量的抗惊厥药。[2337]·在完成cns定向疗法后的放射摄影证明病情有所改善，并且没有证据表明在完成cns定向疗法与筛选放射摄影研究之间有临时进展[2338]·筛选cns影像学研究距放射疗法完成后≥4周[2339]·软脑膜疾病[2340]·不受控制的肿瘤相关疼痛[2341]·适合姑息性放射疗法的症状性病灶(例如，骨转移灶或引起神经卡压的转移灶)应在入组前进行治疗。[2342]·无症状转移病灶的进一步的生长可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛(例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移)，则考虑对患者进行局部区域治疗，若适合，在入组之前)。[2343]·需要反复进行引流程序(每个月一次或更频繁)的不受控制的胸膜积液或腹水[2344]·留置导管(例如，pleurx导管)的患者是允许的。[2345]·在第1周期第1天前5年内，除正在研究的疾病以外的恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外(诸如经充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、局部前列腺癌或导管原位癌)[2346]·不受控制的高钙血症(＞1.5mmol/l离子钙或ca＞12mg/dl或校正后血清钙≥uln)或需要继续使用双膦酸盐疗法或地诺单抗(denosumab)的症状性高钙血症。[2347]正在接受双膦酸盐治疗或地诺单抗专门用于预防骨骼事件并且无临床显著的高钙血症病史的患者符合入组条件。然而，正在使用地诺单抗的患者必须愿意并且符合在研究期间接受双膦酸盐代替地诺单抗的条件。[2348]·患者患有未经手术和/或放疗进行明确治疗的脊髓压迫症，或先前经诊断和治疗的脊髓压迫症，但没有证据表明筛选前疾病在临床上稳定≥2周。[2349]m.特定于治疗的排除标准[2350]·自身免疫性疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、舍格林综合征、贝尔麻痹(仅自身免疫病因)、格林巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎，但以下情况除外：[2351]有自身免疫性甲状腺功能减退症病史并且接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者可能符合入组标准。[2352]患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，无银屑病关节炎)的患者可能符合入组标准，前提是他们满足以下条件：[2353]·皮疹的面积必须小于体表面积的10％。[2354]·疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。[2355]·在过去12个月内，未发生基础疾病的急性加重情况(例如，不需要补骨脂素加紫外线a辐射(puva)、甲氨蝶呤、类维生素a、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂、高效或口服皮质类固醇)[2356]·在第1周期第1天前2周内用全身性免疫抑制用药治疗(包括但不限于强的松＞10mg/天、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和肿瘤环伺因子-α[tnf-α]拮抗剂)[2357]在与医学监察员讨论并获得批准后，接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物(例如，用于治疗恶心的一次性剂量的地塞米松)的患者可以入组研究。[2358]允许使用吸入性皮质类固醇(例如，用于治疗慢性阻塞性肺疾病的氟替卡松)。[2359]允许使用口服盐皮质激素(例如，用于直立性低血压患者的氟氢可的松)。[2360]允许使用生理剂量的皮质类固醇治疗肾上腺功能不全。[2361]·特发性肺纤维化、肺炎(包括药物引起的肺炎)、机化性肺炎(即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等)病史，或在筛查胸部ct扫描时发现活动性肺炎的证据[2362]允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[2363]·hiv感染检测呈阳性[2364]·活动性乙型肝炎(定义为筛选时乙型肝炎表面抗原[hbsag]测试呈阳性)[2365]过去发生过或已消退的乙型肝炎感染(定义为hbsag测试呈阴性且针对乙型肝炎核心抗原的igg抗体[抗hbc]呈阳性)的患者符合条件。必须在第1周期第1天前获得这些患者的乙型肝炎病毒(hbv)dna，并且必须证明无活动性感染。[2366]·活动性丙型肝炎[2367]丙型肝炎病毒(hcv)抗体呈阳性的患者仅在hcvrna的聚合酶链反应(pcr)结果呈阴性时才符合条件。[2368]·筛选时活动性ebv感染和已知或疑似慢性活动性ebv感染[2369]仅当ebvigm和/或ebvpcr为阴性时，ebvigg和/或ebna呈阳性的患者才符合条件。[2370]·活动性肺结核[2371]·在第1周期第1天前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染、菌血症或严重肺炎的并发症而住院[2372]·最近发生的不满足上述严重感染标准的感染，包括以下情况：[2373]·在第1周期第1天前2周内出现感染的迹象或症状[2374]·在第1周期第1天前2周内接受口服或iv抗生素[2375]·接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病)的患者有资格。[2376]·先前接受过同种异体骨髓移植或先前接受过实体器官移植[2377]·在第1周期第1天前4周内接种减毒活疫苗或预期在研究期间需要接种此类减毒活疫苗[2378]·流感疫苗接种仅在流感季节给予。在第1周期第1天前4周内或研究期间的任意时间以及最后一次研究治疗后5个月内，患者不得接种减毒活流感疫苗(例如，)。[2379]·对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的重度变态反应性、过敏或其他超敏反应史[2380]·已知对cho细胞产品过敏[2381]·对阿特珠单抗制剂成分有变态反应或有过敏反应[2382]n.特定于化学疗法扩展队列的排除标准[2383]·已知对铂或含铂化合物严重变态反应或过敏反应[2384]·特定于顺铂的排除标准[2385]·具有已知听力受损的患者(仅顺铂治疗)[2386]·如根据ncictcaev4.0标准定义的≥2级周围神经病(仅顺铂治疗)[2387]·实测或计算的肌酐清除率≤60ml/min(仅顺铂治疗)，基于cockcroft-gaultgfr估计：[2388][2389]o.特定于队列a的排除标准[2390]·已知对培美曲塞有严重变态反应或过敏反应[2391]p.特定于队列b的排除标准[2392]·已知对紫杉醇有严重变态反应或过敏反应[2393]·已知对含有el的产品(例如，注射用环孢素浓缩物和注射用替尼泊苷浓缩物)有严重过敏反应的历史[2394]q.特定于队列c的排除标准[2395]·已知对依托泊苷有严重变态反应或过敏反应[2396]r.特定于队列d的排除标准[2397]·对卡培他滨药物制剂的任何成分过敏[2398]·无法吞服药丸[2399]·吸收不良综合征，显著影响胃肠功能的疾病，胃或小肠切除术，或溃疡性结肠炎[2400]·已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏症或对氟嘧啶疗法有严重和意外反应史[2401]·要求同时使用抗病毒剂索利夫定(sorivudine)(抗病毒)或化学相关类似物，诸如溴夫定(brivudine)(在包括卡培他滨在内的研究治疗开始后4周内不允许使用这些药物)[2402]s.特定于队列nc1的排除标准[2403]·高血压控制不充分(定义为收缩压＞150mmhg和/或舒张压＞100mmhg)，基于≥2次治疗的平均≥3次血压读数；允许进行抗高血压疗法以实现这些参数[2404]·高血压危象或高血压脑病史[2405]·在研究治疗启动前6个月内的显著血管疾病(例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近发生的外周动脉血栓形成)[2406]·研究治疗启动前1个月内有咯血史(每次发作≥2.5ml鲜红色血液)[2407]·出血素质或显著凝血障碍的证据(在不存在治疗性抗凝的情况下)[2408]·当前或最近(研究治疗启动前≤10天)使用阿司匹林(＞325mg/天)或氯吡格雷(＞75mg/天)[2409]·备注：只要在研究治疗启动前7天内inr和/或aptt在治疗限度(根据机构标准)内并且患者在研究治疗启动前≥2周内一直接受稳定剂量的抗凝剂，允许使用出于治疗性目的的全剂量口服或胃肠外抗凝；允许预防性使用抗凝剂[2410]·在研究治疗启动前3天内进行芯活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置[2411]·研究治疗启动前6个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史[2412]·在研究治疗启动前6个月内有肠梗阻史和/或胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与潜在疾病相关的亚闭塞性或闭塞性综合征，或者需要在研究治疗启动前6个月内进行常规肠外水化、肠外营养或管饲[2413]·如果患者已接受确定性(手术)治疗以消退症状，则在初步诊断时出现亚闭塞或闭塞综合征的体征或症状或肠梗阻的患者可以入组[2414]·腹腔穿刺术或最近的手术无法解释的腹部游离空气的证据[2415]·危重、不愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折[2416]·≥2级蛋白尿，如通过试纸尿液分析中≥2 蛋白质和24小时尿液收集物中≥1.0g蛋白质所证明[2417]·所有筛选时具有试纸尿液分析中≥2 蛋白质的患者都必须进行24小时尿液收集以获取蛋白质。[2418]·具有试纸尿液分析中＜2 蛋白质的患者符合研究入组条件。[2419]·涉及主要气道或血管的转移性疾病，或位于中央的大体积纵隔肿瘤肿块(距隆突＜30mm)[2420]·研究治疗启动前6个月内的腹腔内炎症过程史，包括但不限于消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎[2421]·研究治疗启动前28天内的放射疗法或研究治疗启动前60天内的腹部/盆腔放射疗法[2422]·研究治疗启动前28天内的大手术、开放活检或显著外伤；或在研究治疗启动前60天内的腹部手术、腹部干预或严重的腹部外伤；或预期在研究过程中需要进行大手术或未从任何此类手术的副作用中恢复[2423]t.评估[2424]密切监测患者的安全性和耐受性，并在每次给药替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或替瑞利尤单抗与以下药物组合前评估毒性：阿特珠单抗、阿特珠单抗与化学疗法、阿特珠单抗与贝伐单抗或帕博利珠单抗(ib期)。仅当临床评定和当地实验室测试结果可接受时才进行给药。[2425]除非指定时间窗口，否则所有评估均在预定访问日期当天进行。除非另有说明，否则在研究治疗当天计划内的评定在研究药物输液之前进行。[2426]病史、基线状况、伴随用药和人口统计数据[2427]病史包括癌症病史(包括但不限于先前癌症疗法和/或先前cit和程序以及肿瘤特征诸如激素受体状态或突变状态)、其他临床显著的疾病、手术、吸烟史、饮酒和/或药物滥用、生殖状态和筛选访视前7天内患者使用的所有用药(例如，处方药、非处方药、草药或顺势疗法和营养补充剂)。[2428]对于那些从研究的ia期转组到ib期部分的患者，在疾病进展后重新启动治疗时的重新筛选病史包括在方案指定的随访期间未捕获的在初始治疗终止后发生的任何癌症相关程序或与研究治疗相关的任何不良事件。[2429]人口统计数据包括年龄、性别和自我报告的种族/民族。记录种族/民族是因为该变量对观察到的pk、药效学、毒性和/或对治疗的应答的差异的潜在贡献。[2430]生命体征[2431]生命体征包括在患者坐姿测量的体温、呼吸率、脉搏率以及收缩压和舒张压。[2432]在研究治疗日，在当天第一次研究药物输液前60分钟内测量生命体征。[2433]对于ia期中的第一次替瑞利尤单抗输液，在输液期间每15(±5)分钟、在输液结束时(±5分钟)、在输液结束后30(±10)分钟、120(±15)分钟和240(±15)分钟测量生命体征。[2434]对于ib期中的第一次替瑞利尤单抗输液，在输液期间每15(±5)分钟、在输液结束时(±5分钟)和在输液结束后30(±10)分钟测量生命体征。对于所有不使用化学疗法的ib期队列，阿特珠单抗或帕博利珠单抗的第一次输液在完成替瑞利尤单抗输液后60分钟施用；贝伐单抗的第一次输液在完成阿特珠单抗输液后60分钟施用。[2435]对于使用化学疗法的ib期队列，替瑞利尤单抗的第一次输液在完成阿特珠单抗输液后60分钟施用。[2436]对于阿特珠单抗和帕博利珠单抗的第一次和后续输液，以及后续的替瑞利尤单抗输液，如果有临床指征或如果在先前输液中出现症状，则在输液期间和输液后30(±10)分钟测量生命体征。[2437]对于贝伐单抗的第一次输液，如果有临床指征或在先前输液中出现症状，则在输液期间、输液结束时(±5分钟)和输液后30(±10)分钟测量生命体征。[2438]如果先前的替瑞利尤单抗或阿特珠单抗输液被耐受而没有irr或，则替瑞利尤单抗与阿特珠单抗或帕博利珠单抗之间，或阿特珠单抗与贝伐单抗之间和(对于所有不使用化学疗法的ib期队列)，或阿特珠单抗与替瑞利尤单抗之间(对于使用化学疗法的ib期队列)的后续输液间隔为30分钟；或者如果患者在先前的替瑞利尤单抗或阿特珠单抗输液时经历irr，则为60分钟。[2439]在化学疗法扩展a、b和c队列中，在完成最后一次化学疗法输液后30(±10)分钟内在第1周期测量和记录额外的生命体征(例如，队列a：在卡铂或顺铂后；队列b：在卡铂后；队列c：在依托泊苷后)。在后续周期中，如果有临床指征，则在化学疗法输液后测量和记录额外的生命体征。[2440]记录筛选访视时收集的生命体征。对于此后的每次访视，只记录在当天第一次研究药物输液之前获得的或者构成不良事件(例如，发烧时的温度)或不良事件的主要表现(例如，与输液相关反应的血压或与心律失常相关的心率)的那些生命体征。按方案收集的所有生命体征都记录在患者的病历中。[2441]通过脉搏血氧仪在基线测量血氧饱和度。[2442]体格检查[2443]在筛选时进行的全面体格检查包括评估头、眼、耳、鼻和喉，以及心血管、皮肤、肌肉骨骼、呼吸、胃肠道、泌尿生殖系统和神经系统。[2444]评定ecog性能状态。[2445]在后续访视(或临床指征)中，进行了有限的、针对症状的身体检查。相对于基线异常的变化记录在患者的病历中。新的或恶化的临床显著异常记录为不良事件。[2446]作为肿瘤评定的一部分，体格检查还包括评估淋巴结病、脾肿大、肝肿大和皮肤肿瘤或转移灶。监测所有患者的cns转移症状，并且通过全神经系统检查来追踪报告的这些症状。根据临床指征进行脑磁共振成像(mri)扫描或对比增强头部ct扫描，以确认或否认新的或恶化的脑受累。[2447]肿瘤和应答评估[2448]筛选[2449]所有已知的疾病部位必须在筛选时记录并在随后的每次肿瘤评估中重新评定。[2450]筛选和后续肿瘤评定必须包括胸部、腹部和骨盆的ct扫描(若适合，按机构标准使用iv造影剂(除非有禁忌症)和口服造影剂)或mri扫描。如果在正电子发射断层扫描(pet)/ct扫描仪中进行了用于肿瘤评定的ct扫描，则必须进行ct采集以符合全造影ct扫描的标准。[2451]在筛选具有经治疗的脑转移灶的患者时需要进行脑部成像(mri或造影增强ct)，并且基于提示新的或恶化的cns转移的症状或体征按临床指征进行脑部成像。在头部ct不明确的情况下，则需要进行脑部mri以明确疑似脑转移灶的存在或范围。[2452]根据潜在疾病的指征进行进一步研究诸如骨扫描和头颈部ct扫描(例如，头颈部ct扫描适用于患有hnscc的患者)，以及如果存在上述最小评定时间表可能无法证明的任何部位是否存在疾病临床怀疑，也应进行进一步研究。由研究人员酌情决定，可使用对根据recistv1.1的可测量的疾病的其他评定方法。[2453]在整个研究过程中使用了与筛选时评定疾病部位相同的影像学程序(例如，ct扫描的造影方案相同)。必须使用与基线研究相同的影像学程序对每次肿瘤评定进行稳定的脑转移评估。没有脑转移的患者不需要进行脑部扫描来评定肿瘤，除非有临床依据。研究人员使用recistv1.1基于上述体格检查和成像方式评定应答。研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recistv1.1。如果可以，由同一位评估人员进行评定，以确保访视之间的内部一致性。[2454]进行肿瘤评定。如果怀疑是pd，研究人员可酌情决定随时进行扫描。[2455]在最初的研究治疗终止后(如果由于疾病进展以外的原因终止)，进行随访肿瘤评定，直到至死亡、疾病进展、另一种全身性抗癌治疗启动、失访、撤回同意或研究终结，以先发生者为准。[2456]监测在根据recistv1.1的影像学疾病进展后继续治疗的患者，在6(±2)周内进行随访扫描(即，当扫描频率为每2个周期时，在下一次计划内的肿瘤评定时；当扫描频率为每4个周期时，作为计划外的肿瘤评定)，或者如果有临床指征，则更早。此后每2个周期继续进行肿瘤评定，直到两次连续扫描显示相对于显示影像学疾病进展的第一次扫描的稳定性或改善，此时扫描频率恢复或转换为每4个周期(如果适用)。研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recist1.1。[2457]实验室、生物标志物和其他生物样品[2458]ia期和ib期的本地实验室测试[2459]以下实验室测试在研究站点的当地实验室进行：[2460]·血液学(cbc，包括rbc计数、血红蛋白、血细胞比容、wbc分别计数[中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞和其他细胞]和血小板计数)[2461]·血清/血浆化学成分(钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、bun或尿素、肌酐、葡萄糖、钙、镁、磷、总胆红素、alt、ast、碱性磷酸酶、ldh、总蛋白和白蛋白)[2462]·血清铁蛋白和c反应蛋白(crp)[2463]·凝血(pt、aptt和inr)[2464]·淀粉酶和脂肪酶[2465]·妊娠测试：所有有生育能力的女性(包括接受过输卵管结扎术的女性)在筛选时均进行血清妊娠测试。在研究治疗持续期间定期进行尿液妊娠测试。如果尿液妊娠测试结果为阳性，则延迟给药，直到通过血清妊娠测试确定患者的状态。[2466]·尿液分析(比重、ph、葡萄糖、蛋白质、酮和血液)[2467]·甲状腺功能测试(促甲状腺激素[tsh]、游离t3和游离t4)[2468]·ebv血清学(ebvigm、ebvigg和/或ebna])和/或ebvpcr[2469]如果患者的ebvigg和/或ebna血清学呈阳性，则需要在第1周期第1天前进行ebvigm测试和/或ebvpcr测试，以考虑是否符合条件。[2470]·cmv血清学(cmvigg)[2471]·hbv血清学(hbsag、hbsag抗体和乙型肝炎核心抗原)[2472]如果患者的抗hbc血清学呈阳性，则应在第1周期第1天前获得hbvdna测试。[2473]·hcv血清学(抗hcv)[2474]如果患者的抗hcv血清学呈阳性，则需要在第1周期第1天前进行hcvrna测试以考虑是否符合条件。[2475]·所有患者在入选研究之前均进行hiv测试，将hiv阳性患者排除在研究之外[2476]·肿瘤标志物(如果适用且信息丰富)，包括但不限于ca-125、ca19-9、癌胚抗原(cea)、前列腺特异性抗原(psa)、β-hcg、afp、ca15-3和ca27.29[2477]ia期和ib期的中心实验室测试[2478]下面列出的测试在中心实验室进行。可能需要对经收集用于pk或ada分析的样品进行额外的免疫原性表征、pk、生物标志物和/或免疫原性测定法开发和验证；因此，这些样品将在最终临床研究报告完成后的5年内销毁，或者根据当地法规更早销毁。[2479]对血液样品进行的评定[2480]·ada测定[2481]获得血清样品以使用经过验证的测定法测量对替瑞利尤单抗的ada(ia期和ib期)[2482]获得血清样品使用经过验证的测定法以测量对阿特珠单抗的ada(仅ib期)[2483]·pk测定[2484]获得血清样品以使用经过验证的测定法测量替瑞利尤单抗浓度(ia期和ib期)[2485]获得血清样品以使用经过验证的测定法测量阿特珠单抗浓度(仅ib期)[2486]获得血浆样品以使用经过验证的测定法测量顺铂、卡铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨和依托泊苷浓度(仅ib期化学疗法扩展队列)。[2487]·自身抗体测试[2488]获得血清样品以进行自身抗体测试，包括但不必限于抗核抗体、抗双链dna、抗中性粒细胞胞浆抗体和甲状腺过氧化物酶抗体，该测试待基于研究期间的临床事件进行，无论是在个体患者或跨研究群体。[2489]·血液中的生物标志物测定[2490]在筛选访视时和治疗期间从所有符合条件的患者中获取血液样品用于生物标志物评估。[2491]·全基因组测序(wgs)[2492]为wgs采集一个血样，并可能送到一个或多个实验室进行分析。wgs数据和相关临床数据可能会与未参与研究的研究者共享，也可能会提交给政府或其他健康研究数据库，以便与其他研究者广泛共享，以进行人类健康和疾病研究。研究参与者没有通过姓名或任何其他个人身份信息来鉴定。[2493]wgs取决于每个站点的irb/ec以及(如果适用)适当的监管机构的审查和批准。如果该站点尚未获批进行wgs，则该评定不适用于该站点。[2494]wgs数据在本研究的背景下进行分析，并与其他研究一起进行探索，以更好地了解疾病病理生物学并指导新治疗方法的开发。鉴于这些分析的复杂性和探索性，wgs数据和分析仅用于研究目的，不与研究人员或研究参与者共享。[2495]这些样品无限期地储存，直到用完，或者直到患者要求销毁他们的样品。[2496]对肿瘤样品进行的评定[2497]可使用包括但不限于ihc、if和qrt-pcr的方法对存档和新鲜肿瘤样品中的免疫相关和肿瘤相关生物标志物的状态(包括但不限于pd-l1、tigit、pvr和/或cd226在特定细胞类型上的表达；以及浸润性t细胞的盛行率和/或激活)进行评估。可以纯化肿瘤rna和/或dna，并通过rna测序和wgs进行表征。如果以临床和非临床数据为指导，还可以评定其他探索性生物标志物。[2498]·存档肿瘤组织：对于入组研究的所有患者[2499]如果可用，则从所有患者收集在本研究之外获得的用于其他目的的存档肿瘤组织样品(优选石蜡块；至少15个未染色的载玻片是可接受的)。对于ia期或ib期的所有患者，必须在进入研究之前确认存档肿瘤组织的可用性。细针抽吸物、来自积液或腹水的细胞沉淀、灌洗样品和骨活检不满足存档组织的要求。[2500]如来自不同时间点(诸如初始诊断时间和疾病复发时间)和/或多个转移性肿瘤的足够的组织可用，优先考虑最近收集的组织(最好在最近的全身性疗法之后)。[2501]存档组织不足或不可用的患者可能仍然符合条件。[2502]存档肿瘤组织用于评估潜在的预测性生物标志物，使用特征化的测定法来分析蛋白质、rna和dna。[2503]·所需的肿瘤活检：对于入组ib期系列活检扩展队列的患者[2504]时间点：在两个时间点获得系列活检：1)在满足所有资格标准后，在基线进行治疗前活检，以及2)在替瑞利尤单抗和阿特珠单抗两者的第一次施用后大约2周(即在第1周期的第15至21天或之间)进行治疗期间活检。[2505]可以由研究人员酌情决定收集额外的任选活检，优选地在影像学进展时(尤其是在怀疑假性进展时)或在应答时。[2506]系列肿瘤活检用于评估肿瘤药效学生物标志物和潜在的预测性生物标志物，使用特征化的测定法来分析蛋白质、rna和dna。[2507]·用于从ia期转组到ib期的在进展时的肿瘤组织活检：对于在研究人员评定影像学疾病进展后考虑从研究的ia期转组到ib期部分的患者[2508]如果研究人员认为样品收集在临床上可行并且患者已提供书面知情同意，则需要在进展时进行活检。可获得由用于深层肿瘤组织的芯针活检或淋巴结，或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检组成的肿瘤组织样品。[2509]在进展时的活检用于评估肿瘤药效学生物标志物和潜在的预测性生物标志物，使用特征化的测定法来分析蛋白质、rna和dna。[2510]·任选的肿瘤活检：对于提供特定知情同意以进行任选活检的患者，尤其是入组ia期或ib期扩展队列中的多达一半的患者[2511]同意进行任选活检的患者在满足所有资格标准后在基线时提供肿瘤活检，并且在第一次施用替瑞利尤单抗作为单药(ia期)后大约2周或在第一次施用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗大约2周(ib期)(即，在第1周期的第15至21天或之间)。[2512]对于具有已确认的、延长的cr和/或pr(例如，持续时间为大约1年)且有可及残留肿块的患者，建议对该残留肿块进行活检以评定存活的肿瘤细胞(与纤维化或坏死组织相比)。[2513]可以使用芯针、穿孔、切除活检(如上所述)或钳夹活检收集肿瘤组织样品。有关所选活检技术的进一步指导，请参阅上述关于强制性肿瘤活检的样品规范。[2514]任选的肿瘤活检用于评估肿瘤药效学生物标志物和潜在的预测性生物标志物，使用特征化的测定法来分析蛋白质、rna和dna。[2515]·样品规范：对于ia期和ib期的所有患者，所需的和任选的活检应满足以下样品要求[2516]可获得由深层肿瘤组织的芯针活检或淋巴结，或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检组成的肿瘤组织样品。不接受细针抽吸物、来自积液或腹水的细胞沉淀、灌洗样品和骨活检。考虑用于芯针活检的靶病变被认为适合在给定时间点取回至少三个芯(最小直径18号)。如果可以，连续穿过同一病灶的间距应为≥1厘米。[2517]如果多个病灶可用，优选从与治疗前活检相同的病灶(或器官)获得治疗期间活检(如果可行)以避免引入与转移部位相关的异质性。[2518]recist靶病灶不进行活检。[2519]组织样品及其衍生物(诸如dna和rna)被无限期地储存，或者直到用完或患者要求销毁他们的样品。[2520]·使用ia期和ib期的所有患者的剩余样品[2521]如果患者在研究过程中的任何时间进行医学指示的程序(即支气管镜检查、食管胃十二指肠镜检查、结肠镜检查等)，该程序得到可能提供关于替瑞利尤单抗作为单药(ia期)或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合在与或不与化学疗法合用的情况下(ib期)的活性(无论是抗肿瘤还是自身免疫)信息的肿瘤组织或其他组织，可获得对于医学诊断而言并非必需的任何剩余样品或样品的一部分(体液样品或剩余肿瘤组织)用于探索性分析。患者必须提供特定的知情同意，以便收集和评估这些样品。[2522]剩余肿瘤样品用于评估肿瘤药效学生物标志物和潜在的预测性生物标志物，使用特征化的测定法来分析蛋白质、rna和dna。[2523]心电图[2524]对于单独的替瑞利尤单抗(ia期)的剂量递增队列和补位队列，在特定时间点获得一式三份的ecg记录；并且对于所有其他患者，获得单次ecg记录。在不同日期采集的ecg在时间上尽可能地匹配。必须在每个时间点(±5分钟)获得三个可解释的ecg记录(例如，没有伪影)。三个读数的平均值用于确定ecg间期(例如，pr、qrs、qt)。根据临床指征，可以在计划外的时间点获得额外的ecg。[2525]所有ecg记录必须使用配备基于计算机的间期测量的标准高质量、高保真数字心电图机进行。导联放置尽可能一致。必须在患者仰卧位休息至少10分钟后进行ecg记录。所有ecg均应在同一时间计划内的其他程序(例如，生命体征测量、抽血)之前获得，并且不得在任何餐后3小时内获得。如果遵循该指南可能对患者具有挑战性，则可以将进餐与ecg记录之间的时间缩短至2.5小时或缩短至机构标准，只要针对所有时间点保持相同的最短时间即可。在ecg前休息期间和ecg记录期间，应避免可能引起心率变化的情况，包括环境干扰(例如，电视、收音机、谈话)。[2526]出于安全监测目的，研究人员必须审查、签署所有ecg描记图并注明日期。记录作为正常或异常、有或没有临床意义的ecg的总体评定。ecg描记图的纸质或电子副本作为患者永久研究文件的一部分在站点保存。[2527]如果在特定的给药后时间点，通过使用fridericia公式(qtcf)校正的平均qt间期为＞500ms和/或比基线值长＞60ms，则必须记录另一ecg，理想地在接下来的5分钟内记录，并继续ecg监测，直到qtcf在两次连续的ecg上稳定下来。由研究人员酌情决定，可以实施标准护理治疗。如果没有在该时间点安排pk样品，则获得计划外的pk样品。研究人员评估患者潜在的并发风险因素(例如，电解质异常、已知会延长qt间期的药物、严重的心动过缓)。[2528]癌症相关程序[2529]与癌症相关的内科、外科和放射程序的收集从第1天开始，并在研究的ia期和ib期两个部分的整个治疗期间和生存期随访期间进行。[2530]抗药抗体测试[2531]替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗可能会引发针对自身的免疫反应。经验证的筛选、确认和滴度测定用于在ia期使用替瑞利尤单抗作为单药进行治疗之前、期间和之后的多个时间点检测ada，或者在ib期使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的组合与或不与化学疗法合用进行治疗的多个时间点检测ada。将ada应答与相关临床终点关联，以了解其临床意义。可以使用额外的ada测定法(例如，中和抗体测定法)来进一步表征ada应答。[2532]u.患者和研究治疗终止[2533]患者终止[2534]患者终止研究与研究治疗终止不同，前者发生在患者死亡、失访或撤回同意随访时。[2535]患者有权随时以任何理由自愿退出研究。此外，研究人员有权随时让患者退出研究。退出研究的原因可能包括但不限于以下情况：[2536]·患者随时撤回同意[2537]·如果患者继续参与研究，则研究人员确定的任何医疗状况都可能危及他或她的安全性[2538]·研究人员确定这符合患者的最大利益[2539]尽一切努力获取有关退出研究的患者的信息。记录退出研究或随访的主要原因。但是，在撤回同意后，不会出于任何原因对患者进行追踪。退出研究的患者不会被替换。[2540]研究治疗终止[2541]如果患者经历以下任何一种情况，则必须终止研究治疗：[2542]·归因于疾病进展的症状恶化(即继发于疾病的不受控制的疼痛或不受控制的腹水等)，该疾病进展如由研究人员在综合评定所有影像学数据、活检结果和临床状态后所确定。[2543]·与研究治疗相关的不可耐受的毒性(包括免疫介导的不良事件的发展)，考虑到个体患者对疗法的潜在应答和事件的严重性，研究人员确定该毒性是不可接受的[2544]·如果患者继续进行研究治疗，则研究人员确定的任何医疗状况都可能危及他或她的安全性[2545]·使用非方案全身性抗癌疗法[2546]·妊娠[2547]患者有权随时以任何理由自愿退出研究治疗。此外，研究人员有权随时让患者退出研究治疗。退出研究治疗的原因可能包括但不限于以下情况：[2548]·研究人员确定这符合患者的最大利益[2549]·患者不依从[2550]主要由于疾病进展以外的原因而终止研究治疗的患者继续进行肿瘤评定，并且所有终止研究治疗的患者继续每3个月进行生存期随访，除非撤回同意。[2551]终止研究治疗的患者被要求在最后一次研究治疗给药后≤30天返回门诊进行研究治疗终止访视。[2552]应答评定显示pd(其导致终止替瑞利尤单抗(ia期)或终止替瑞利尤单抗和阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗或者替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗的组合(ib期))的访视可用作治疗终止访视(如适用)，在这种情况下，与治疗终止访视相关的所有评定均在当时进行。[2553]在研究治疗终止后，追踪所有患者的生存期和后续抗癌疗法。大约每3个月通过电话、患者病历和/或门诊访视收集生存和后续抗癌疗法随访信息，直到死亡、失访或研究终结除非患者要求退出随访。有关后续抗癌疗法的信息包括全身性疗法(例如，化学疗法、靶向疗法、激素疗法或cit)、手术(例如，切除转移性疾病)和放射程序(例如，对肿瘤病灶进行放射疗法)。[2554]如果患者退出研究，站点工作人员可以使用公共信息源(例如，户籍记录)仅获取关于生存状态的信息。[2555]v.分析[2556]目标和终点[2557]本研究评估替瑞利尤单抗在作为单药施用时(ia期)或与阿特珠单抗或其他抗癌疗法组合施用时(ib期)在患有局部晚期或转移性肿瘤的患者中的安全性、pk、药效学和初步抗肿瘤活性。下表36中概述了研究的具体目标和相对应的终点。[2558]表36.ia期和ib期的目标和相对应的终点[2559][2560]药代动力学目标：[2561][2562][2563]活性目标：[2564][2565][2566]活性分析[2567]下述分析基于根据recistv1.1对客观缓解的定义。[2568]当适合时，按剂量水平或肿瘤类型列出所有经治疗的患者的应答片评定数据、客观缓解持续时间、pfs和os。[2569]客观缓解率[2570]orr的分析包括在ia期或ib期研究中接受任何数量的研究治疗并在基线时患有可测量疾病的患者。客观缓解定义为cr或pr，如由研究者评定所确定并通过在初始记录后≥4周的重复评定所确认。将缺失基线或无应答评定的患者归类为无应答者。如果适用，按照肿瘤类型和剂量估计和汇总客观缓解率。[2571]缓解持续时间[2572]在有客观缓解的患者中，客观缓解的持续时间定义为从最初的完全或部分缓解到疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准。对于在研究结束前没有死亡或疾病进展或失访的患者，客观缓解的持续时间在最后一次肿瘤评定的当天删失。[2573]无进展生存期[2574]pfs的分析包括已接受任何量的研究治疗量的患者。pfs定义为从研究治疗第一天直到记录的疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准。对于在研究结束前未记录pd或死亡或失访的患者，pfs在最后一次肿瘤评定当天删失。对于没有任何基线后肿瘤评定估的患者，pfs在研究治疗的第一天删失。[2575]总生存期[2576]os的分析包括已接受任何量的研究治疗量的患者。os定义为从任何研究治疗的第一次给药到研究期间因任何原因导致死亡的时间。对于在研究结束前未死亡的患者或失访的患者，os在最后已知的存活之日删失。[2577]安全性分析[2578]安全性通过汇总dlt、不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征和ecg的变化以及任何研究治疗(替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、贝伐单抗、帕博利珠单抗、卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨、依托泊苷)的暴露来评定。所有接受任何量的研究治疗药物的患者均包括在安全性分析中。[2579]不良事件的逐字描述映射到同义词库术语。不良事件数据按研究站点、剂量队列或适合的肿瘤类型、患者数量和研究日列出。在治疗的第1天或之后发生的事件通过映射的术语、适合的同义词库水平和ncictcaev4.0等级进行汇总。此外，危重的不良事件(包括死亡)，均单独列出并汇总。[2580]列出了导致治疗终止的不良事件。在完成dlt评定窗口之前因dlt以外的原因退出研究的患者视为针对dlt和mtd评定是不可评估的。[2581]按时间汇总相关实验室、生命体征和ecg数据，并且(当适合时)确定ncictcae3级和4级值。可以评定ada应答的发生率(血清抗替瑞利尤单抗或抗阿特珠单抗的存在)以及与pk、药效学和安全性参数的潜在相关性。[2582]药代动力学分析[2583]在ia期研究中，个体和平均血清替瑞利尤单抗浓度对时间的数据按剂量水平制成表格并作图。替瑞利尤单抗的药代动力学按估计总auc、cmax、cmin、总cl、vss和终末半衰期(如对于所收集的资料适合)汇总。将这些参数的估计值制成表格并汇总(均值、标准偏差和变异系数)。评估了患者间的变异性和药物积累。[2584]在ib期研究中，将血清替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度数据(cmax和cmin)制成表格，并按每个收集时所处周期的剂量水平汇总。描述性统计包括均值、中位数、标准偏差和范围，视情况而定。如数据得到保证，可确定和汇总其他pk参数。数据可以与历史数据比较，因为这些结果提供关于替瑞利尤单抗或阿特珠单抗pk是否会因其他药物的共同施用而改变的初步信息。[2585]在ib期化学疗法扩展队列中，收集了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的血清浓度以及卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨和依托泊苷的血浆浓度。使用如上所述的描述性统计汇总替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨和依托泊苷的浓度。将数据与历史数据比较，因为这些结果提供关于替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇、卡培他滨和依托泊苷pk是否因其他药物的共同施用而改变的初步信息。[2586]药效学分析包括评定肿瘤组织和血液中的药效学生物标志物(如果可用)。若适合，进行额外的pk和药效学分析。如果需要，可以基于在早期患者中观察到的生物标志物应答对生物标志物采样时间进行潜在调节。[2587]免疫原性分析[2588]如果患者在基线时为ada阴性然后在研究药物施用后产生ada应答，则认为患者具有治疗诱导的ada应答。如果患者在基线时为ada阳性并且一个或多个基线后样品的滴度比基线样品的滴度至少高4倍(即≥0.60滴度单位)，则认为患者具有治疗增强的ada应答。如果患者在所有时间点均为ada阴性，则认为患者为ada阴性。如果患者在基线时为ada阳性但没有任何基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少4倍，则认为患者不受治疗影响。[2589]替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的ada结果按研究的ia期和ib期部分的患者和周期进行汇总并列出。[2590]ia期和ib期扩展队列的中期分析[2591]由imc对ia期和ib期的每个扩展队列执行中期分析，以指导在没有活性证据时可能提前停止入组。在入组扩展队列的大约20名患者完成1至2次肿瘤评定后，imc开会进行中期分析。如果中期分析表明，如通过使用替瑞利尤单抗(ia期)或替瑞利尤单抗在与或不与化学疗法合用的情况下与阿特珠单抗组合或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和贝伐单抗组合或替瑞利尤单抗与帕博利珠单抗组合(ib期)的客观肿瘤应答所表现的活性低于该患者组的关注阈值(例如，如果在前20名患者中未观察到应答)，imc可能会建议停止扩展队列入组。[2592]例如，如果真实orr为5％，则在前20名患者中未观察到应答的概率约为35％，如果真实orr为10％，则在前20名患者中未观察到应答的概率约为12％。[2593]如果有证据表明活性或如果没有足够的特定患者入组以进行充分评估(例如，具有特定肿瘤类型、特定肿瘤pd-l1和/或tigit表达状态和/或特定的cit历史记录的患者)，则imc可也可建议继续入组到该扩展队列中。[2594]在所有情况下，根据医学监察员与研究调查人员协商后的imc建议，基于无效性做出停止扩展队列入组的决定。医学监察员还可能要求imc召开额外的临时会议，以审查ia期或ib期每个扩展队列中的持续数据。[2595]w.替瑞利尤单抗的临床研究汇总[2596]这项正在进行的研究(go30103)提供了初步临床数据，该研究在患有局部晚期或转移性肿瘤的患者中评估替瑞利尤单抗。截至2019年12月2日的临床截止日期，研究go30103共有190名患者入组，其中42名患者入组ia期部分，而171名患者入组ib期部分，包括在疾病进展后从ia期转组的23名患者。[2597]一项正在进行的ii期研究(go40290，也称为cityscape)正在评估替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与安慰剂加阿特珠单抗在化学疗法初治的患有局部晚期不可切除或转移性pd-l1选择的nsclc的患者中的疗效和安全性，排除具有致敏表皮生长因子受体(egfr)突变或alk易位的患者。[2598]临床药代动力学和免疫原性[2599]截至2019年12月2日的数据截止日期，基于可用数据(在研究go30103的ia期部分中每3周施用的2至1200mg替瑞利尤单抗和在ib期部分中每3周施用的2至1200mg替瑞利尤单抗与每3周施用的1200mg阿特珠单抗组合)，使用标准的非室pk方法执行初步pk分析。一替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的药代动力学似乎与替瑞利尤单抗作为单药施用的药代动力学一致。初步的群体pk分析显示，在以每3周100mg至1200mg范围的剂量作为单一疗法或与每3周1200mg阿特珠单抗组合进行iv施用后，替瑞利尤单抗暴露大致按剂量增加。初步群体pk分析估计替瑞利尤单抗清除率为0.28l/天，线性药物消除半衰期为大约15天。在研究go30103的ib期部分中，154名可评估的患者中有3名(1.9％)发展出针对替瑞利尤单抗的抗药物抗体(ada)。初步数据表明，替瑞利尤单抗ada对pk没有明显影响。然而，ada阳性患者的数量少，不足以评定ada对替瑞利尤单抗药代动力学的影响。[2600]临床安全性[2601]截至2019年12月2日的数据截止日期，研究go30103的ia期部分的42名患者的安全性数据可用。无论与替瑞利尤单抗的关系如何，ia期常见的不良事件(在所有患者的≥10％中报告)包括疲劳、便秘、呕吐、食欲下降、贫血、咳嗽、呼吸困难、头痛、输液相关反应(irr)、恶性肿瘤进展、恶心和瘙痒。与替瑞利尤单抗相关的常见不良事件(在≥10％的患者中报告)包括疲劳和irr。[2602]≥3级不良事件(基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版[ncictcaev4.0])，无论是否归因于研究药物，在研究go30103的ia期部分中在16名患者(38.1％)中报告，其中3名患者(7.1％)经历治疗相关的≥3级不良事件。研究人员认为与替瑞利尤单抗相关的≥3级不良事件包括淀粉酶升高、血肌酐升高、肝衰竭(如下所述)、irr和皮疹。[2603]截至2019年12月2日的数据截止日期，171名患者入组研究go30103的ib期部分，包括在疾病进展后从ia期转组的23名患者。在ib期治疗的171名患者中，163名患者(95.9％)经历至少一次不良事件，包括经历至少一次治疗相关不良事件的110名患者(64.7％)。ib期常见不良事件(在所有患者的≥10％中报告)，无论与替瑞利尤单抗的关系如何，包括瘙痒、发热、贫血、皮疹、恶性肿瘤进展、便秘、食欲下降、腹泻、咳嗽、虚弱、呕吐和疲劳。与替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗相关的常见不良事件(在≥10％的患者中报告)包括瘙痒和皮疹。[2604]≥3级不良事件(基于ncictcaev4.0)，无论是否归因于研究药物，在研究go30103的ib期部分中在91名患者(53.5％)中报告，其中21名患者(12.4％)经历治疗相关的≥3级不良事件。研究人员认为与替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗相关的≥3级不良事件包括淋巴细胞计数减少、脂肪酶增加、淋巴细胞减少、淀粉酶增加、肾上腺功能不全、虚弱、心脏压塞、头痛、高血糖、高脂血症、高转氨酶血症、肺炎、皮疹瘙痒、横纹肌溶解、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒和脂肪酶。[2605]入组研究go30103的ia期单一疗法扩展队列的患者发生致命的肝毒性病例，最终导致暴发性肝功能衰竭。在筛选时，患者的转氨酶在正常范围内。在给药前的c1d1，ast和alt已升至1级。在c1d1替瑞利尤单抗施用期间，患者发展出对剂量中断和标准治疗有应答的输液反应；该患者接受了替瑞利尤单抗的预期1200mg剂量中的约733mg。在研究第8天，alt/ast升至3级，与3级皮疹相关；该患者每天用强的松60mg治疗。到研究第12天，皮疹有所改善，但ast和alt为4级(胆红素和pt-国际标准化比(inr)正常)，并添加了第二种免疫抑制剂(硫唑嘌呤)。尽管使用了两种免疫抑制剂，但患者病情持续恶化，并发展出明显的肝功能衰竭伴胆红素升高和进行性肝性脑病，最终导致在研究第30天死亡。肝炎的多种替代病因被排除在外，包括病毒性(hbv、hcv)、伴随用药或解剖异常。在研究第16天进行的肝活检显示融合的亚大块坏死伴少量炎性浸润，解释为中毒性肝炎。[2606]在此事件之后，对安全性数据的分析指示，在研究go30103的ia期和ib期部分给药的受试者中，不良事件发现没有显著变化，并且没有发现新的显著不良事件。[2607]截至2019年6月30日的数据截止日期，在ii期盲法研究go40290中，向135名安全性可评估的患者施用替瑞利尤单抗(每3周600mg)与阿特珠单抗组合或安慰剂与阿特珠单抗组合。对于所有级别的不良事件(98.5％与95.6％)、≥3级ae(41.8％与44.1％)、危重ae(34.3％与35.3％)和导致治疗终止的ae(7.5％与10.3％)，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的安全性与安慰剂和阿特珠单抗相似。47.8％的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗臂中的患者以及32.4％的安慰剂加阿特珠单抗臂中的患者报告了特别关注的不良事件。2019年12月的更新数据显示了类似的安全性。[2608]台湾一名69岁患有转移性淋巴上皮瘤样癌亚型nsclc(pd-l1阳性)的男性报告了一例ebv再活化和可能的继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hlh)的致命病例，这可能与亚裔患者的ebv感染有关。在筛选时，患者的血清epstein-barr核抗原(ebna)抗体测试呈阳性，但治疗研究人员证实没有活动性ebv感染的临床症状。在第1周期第1天，患者接受研究药物阿特珠单抗和替瑞利尤单抗两者，并且对治疗的耐受性良好。在第10天，患者发展出发烧，据信是由于上呼吸道感染，用抗生素治疗。在第2周期第1天，患者接受阿特珠单抗，并在输液后20分钟发展出2级发烧。因为发烧被推测为阿特珠单抗irr，所以第2周期没有施用替瑞利尤单抗。患者因发烧住院，但对感染原因的检查结果为阴性。发烧消退后，患者于第2周期第8天出院。在第2周期第15天，患者因间歇性发烧再次住院并被转移到重症监护病房，因为他发展出休克伴低血压、代谢性酸中毒、急性肾损伤、全血细胞减少、凝血障碍、出血、精神状态改变、转氨酶升高、高胆红素血症和呼吸衰竭。患者血液中ebv滴度较高，且骨髓活检与hlh一致。其他感染性病因的培养结果为阴性。尽管使用类固醇和多种免疫抑制剂(托珠单抗、羟氯喹和依那西普)进行治疗，患者在第2周期第31天恶化并死亡。总体而言，患者已接受替瑞利尤单抗的一个剂量(在第1周期)和阿特珠单抗的两个剂量(在第1和2周期)。虽然在本次修订时事件的确切原因尚不清楚，调查仍在进行中，但现有信息表明，该患者具有罕见的nsclc组织学亚型和疑似慢性活动性ebv感染，该感染在使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗后重新活化。鉴于研究药物暴露与患者临床病程之间的时间关系，患者似乎发展为继发性hlh。自从这例患有肺淋巴上皮瘤样癌的患者出现ebv再活化的指示病例以来，安全性数据已经过仔细审查，在ii期研究(go40290)或当前的i期研究中没有观察到其他病毒再活化病例(go30103)。[2609]截至2019年12月2日的数据截止日期，已有42名患者用替瑞利尤单抗单药进行治疗。接受单药替瑞利尤单抗的患者经历了irr。在ia期，5名患者(12％)经历了irr。与irr相关的体征和症状通常是轻微的，且包括发热、寒战、潮热、高血压、淋巴结病、恶心、肌痛和皮肤损伤。所有irr病例均通过支持性措施成功治疗。由于12％的患者在输液单药替瑞利尤单抗期间和之后发生irr，因此irr从潜在风险转移到已确定风险。虽然替瑞利尤单抗没有其他已确定的风险，但当替瑞利尤单抗作为单一药物施用时，tigit共抑制途径的参与可能会增加自身免疫性炎症的风险。因此，替瑞利尤单抗作为单药可能会引起与阿特珠单抗相似的不良事件。这种免疫介导的不良事件已被其他免疫检查点抑制剂(诸如抗ctla-4和抗pd-l1/pd-1)充分表征。[2610]这是替瑞利尤单抗与抗pd-l1/pd-1药物组合的首次临床评估。虽然替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的临床评估受限且并非所有风险都已知，但截至2019年12月2日，已有200多名患者用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合进行治疗。虽然目前还没有确定替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合给予的独特风险，但当替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合施用时，tigit共抑制途径的参与可能会增加一些免疫反应的风险，包括hlh和mas。因此，当与阿特珠单抗一起给予时，替瑞利尤单抗可能会加剧阿特珠单抗相关的不良事件，或者可能具有与阿特珠单抗非重叠的毒性。[2611]迄今为止，使用适应性免疫的互补调节剂组合的最大临床经验来自伊匹单抗与纳武单抗组合的试验。另一种抗tigit抗体mk-7684(维博利单抗)与帕博利珠单抗组合时，在患有晚期肿瘤的患者中显示出可接受的安全性和有前景的抗肿瘤活性。基于这些数据，预计联合免疫介导的不良事件将可服从监测并且在临床环境中可管理，尽管频率和严重程度与任一单药抑制剂相比可能会增加。[2612]临床疗效[2613]截至2019年12月2日的数据截止日期，对于入组研究go30103的ia期部分的患者，尚未报告客观缓解；最佳应答是疾病稳定(sd)，在42名进行研究期间肿瘤评定的患者中有8名。在研究的ib期部分，在未接受过癌症免疫疗法(cit)的患有多种肿瘤类型(包括nsclc、hnscc和三阴性乳腺癌)的患者中观察到客观缓解，包括171名患者中有4名具有完全缓解(cr)且171名患者中有23名具有部分缓解(pr)。[2614]截至2019年6月30日的数据截止日期，来自盲法、随机、ii期研究go40290的数据显示，与安慰剂和阿特珠单抗相比，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的组合改善了itt群体的orr和pfs。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的orr为31.3％(95％ci：19.5至43.2)，相比之下，安慰剂和阿特珠单抗为16.2％(95％ci：6.7至25.7。研究人员评定的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的pfs为5.4个月(95％ci：4.2，未达到)，相比之下，安慰剂和阿特珠单抗的pfs为3.6个月(95％ci：2.7至4.4)，且hr为0.57(95％ci：0.37至0.90。[2615]使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与化学疗法的ib期[2616]在晚期实体瘤的多项大型随机iii期试验中，与单独的化学疗法相比，在标准化学疗法中添加抗pd-l1/pd-1可改善患者的os和pfs。这些试验研究了在非鳞状nsclc中将抗pd-1添加到培美曲塞和铂类化学疗法中(gandhi等人nengljmed2018；378：2078-92)以及在鳞状nsclc中添加到卡铂和紫杉醇或nab-紫杉醇中(paz-ares等人nengljmed2018；379：2040-51)。这些试验还研究了在广泛期sclc中将抗pd-l1添加到卡铂和依托泊苷中(horn等人nengljmed2018；379：2220-9)以及在tnbc中添加到nab-紫杉醇中(schmid等人nengljmed2018；379：2108-21)。作为这些试验的结果，抗pd-l1/pd-1与化学疗法组合已被fda和ema批准用于患有晚期癌症的患者。由于非临床数据表明，伴随剂抗tigit和抗pd-l1/pd-1比单独的单药抗pd-l1/pd-1更能增强抗肿瘤免疫应答，因此假设将抗tigit添加到与化学疗法联合的抗pd-l1/pd-1中可能比将抗pd-l1/pd-1添加到化学疗法中更有效。[2617]将抗pd-l1/pd-1与化学疗法组合所产生的安全性通常与每种药剂的在多项晚期实体瘤的临床试验中观察到的已知毒性效应一致(gandhi等人nengljmed2018；378：2078-92；horn等人nengljmed2018；379：2220-9；paz-ares等人nengljmed2018；379：2040-51；schmid等人nengljmed2018；379：2108-21)。鉴于替瑞利尤单抗与阿特珠单抗之间的作用机制相似，预期替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合施用的安全性可能与将抗tigit和抗pd-l1组合的免疫相关毒性以及个体化疗剂的毒性一致。因此，ib期化学疗法扩展队列的设计和安全性管理计划结合了广泛的化学疗法临床经验以及针对将抗tigit与抗pd-l1组合以降低参与患者的潜在风险所描述的考虑因素。[2618]使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗与贝伐单抗的ib期[2619]强有力的科学依据和新出现的临床数据表明，组合的pd-l1、vegf和tigit抑制可能对多种肿瘤类型具有临床益处。[2620]在化学疗法初治的患有iv期nsclc的患者中，研究go29436(impower150)的结果表明，与单独使用贝伐单抗和化学疗法相比，阿特珠单抗加贝伐单抗和化学疗法可显著延长os(socinski等人nengljmed2018；378：2288-301)。对于患有无法手术、局部晚期或转移性rcc的患者，研究wo29637(immotion151)的结果表明，在初治的患者群体中，与舒尼替尼相比，用阿特珠单抗和贝伐单抗组合治疗后的pfs有所改善(motzer等人jclinoncol2018；36(6_suppl)：578；rini等人lancet2019；393：2404-15)。一线hcc的ib期研究go30140发现，23名可评估患者的orr为65％，涉及病因、地理、基线甲胎蛋白水平和肝外扩散(stein等人jclinoncol2018；36(suppl15)：4074；lee等人lancetoncol.2020jun；21(6)：808-820)。基于这些结果，该治疗被授予突破性认定，并在随机iii期研究yo40245(imbrave150)研究中得到证实。研究yo40245(imbrave150)旨在评估阿特珠单抗和贝伐单抗与索拉非尼相比在未接受先前全身性治疗的患有晚期或转移性hcc的患者中的疗效和安全性。该研究以2：1的比例随机纳入501名患者。最近的研究结果表明了pfs和os的统计学显著和临床显著的改善。与索拉非尼臂相比，阿特珠单抗加贝伐单抗臂的死亡风险降低了42％(分层hr＝0.58(95％ci：0.42至0.79)；中位os，ne与13.24个月)。独立审查机构根据实体瘤疗效评估标准(recist)v1.1评定的pfs显示有利于联合治疗的改善(分层hr＝0.59(95％ci：0.47至0.76)；中位pfs，6.83与4.27个月)(cheng等人annoncol2019；30：ix186-ix187；finn等人nengljmed2020；382：1894-1905)。[2621]这些是阿特珠单抗与贝伐单抗之间在不同肿瘤类型中潜在协同作用的示例，这支持进一步探索与替瑞利尤单抗的组合。[2622]实施例5.在一项关于抗tigit抗体替瑞利尤单抗作为单药以及与阿特珠单抗组合在患有晚期实体瘤的患者中的ia/ib期剂量递增研究中的药代动力学、药效学、安全性和有效性[2623]a.患者特征[2624]研究的ia期和ib期部分中的患者的基线特征显示在表37中。ia期和ib期两者的患者包括进行重度预治疗的群体，其中42％的ia期患者和37％的ib期患者已进行了大于或等于四种先前癌症疗法。ia期和ib期患者共享相似的基线特征。[2625]表37.基线特征[2626][2627][2628]该研究的ia期和ib期部分中的大多数患者因疾病进展而终止治疗(ia期为42％，ib期为76％)。ib期转组患者无一有应答。患者处置示于表38。[2629]表38.患者处置[2630][2631]b.替瑞利尤单抗的药代动力学和药效学[2632]测量了替瑞利尤单抗作为单药(ia期)和与阿特珠单抗组合(ib期)的药代动力学。替瑞利尤单抗的暴露随着作为单药和与阿特珠单抗组合的剂量而增加(图9)。与阿特珠单抗组合没有改变替瑞利尤单抗的药代动力学[2633]测量了替瑞利尤单抗作为单药(ia期)的药效学(图10)。以每三周2mg、8mg、30mg、100mg、400mg、600mg和1200mg的剂量测量cd8 t细胞和nk细胞上外周tigit受体的占有率。在大于或等于30mg的替瑞利尤单抗剂量下观察在第二天(c1d2)后外周tigit受体的完全和持续占据。[2634]c.安全性[2635]不良事件的汇总示于表39。ia期和ib期部分的3至5级不良事件的总体发生率较低，也没有任何5级不良事件。替瑞利尤单抗作为单药或与阿特珠单抗组合时未观察到剂量限制性毒性。在ia期和ib期中，在大于或等于10％的患者中存在的所有不良事件分别显示在图11和12中。所有免疫介导的不良事件示于表40。替瑞利尤单抗作为单药和与阿特珠单抗组合具有良好的耐受性。[2636]表39.不良事件的安全性汇总[2637][2638]表40.所有免疫介导的不良事件[2639][2640]d.功效[2641]对ia期和ib期剂量递增研究进行了初步疗效分析。在ia期部分，在神经内分泌癌、卵巢癌和直肠癌中观察到肿瘤尺寸减小(图13)。尽管在研究的ia期部分没有客观缓解，但大多数患者患有通常对癌症免疫疗法(cit)没有应答性的肿瘤类型，患有具有低pd-l1表达的肿瘤，或接受过重度预治疗。在nsclc、tnbc、hnscc和食管癌类型的研究的ib期部分中观察到客观缓解(图14)。[2642]在用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合进行治疗的患者中，pd-l1阳性nsclc肿瘤(包括cit初治肿瘤)的尺寸大大减小(图14)。用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合进行治疗的cit初治pd-l1阳性nsclc具有46％的总应答率，其中包括两个完全缓解和几个显示持久性的应答(图15和16)。[2643]实例6：阿特珠单抗与替瑞利尤单抗和贝伐单抗组合用于晚期肝癌[2644]肝癌为全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大常见原因，每年有854,000例新病例和810,000例死亡。肝细胞癌(hcc)为最常见的原发性肝癌形式，占所有原发性肝恶性肿瘤的大约90％。不太常见的原发性肝癌包括肝内胆管癌(icca)、血管肉瘤和肝母细胞瘤。[2645]研究yo40245(imbrave150)是一项正在进行的随机iii期研究，评估在患有晚期或转移性hcc的患者中作为一线治疗的阿特珠单抗加贝伐单抗与索拉非尼相比。这项研究首次证明了在与索拉非尼的头对头比较中，一种新颖治疗组合在os和无进展生存期(pfs)方面具有统计学显著和临床显著的改善。在初步分析时，与索拉非尼臂相比，阿特珠单抗加贝伐单抗臂的死亡风险降低了42％(分层危害比[hr]＝0.58[95％ci：0.42至0.79]；p＝0.0006；中位os，不可估计[ne]与13.24个月)。独立审查机构-根据recistv1.1评定的pfs也证明了有利于联合治疗的具有统计学显著和临床显著的改善(分层hr＝0.59[95％ci：0.47至0.76]；p＜0.0001；中位pfs，6.83与4.27个月)。总体而言，在hcc中，阿特珠单抗加贝伐单抗组合通常具有良好的耐受性和可管理的毒性，且安全性与个别研究治疗的已知风险一致并且与潜在疾病一致(cheng等人imbrave150：efficacyandsafetyresultsfromaph3studyevaluatingatezolizumab(atezo) bevacizumab(bev)vssorafenib(sor)asfirsttreatment(tx)forpatients(pts)withunresectablehepatocellularcarcinoma(hcc).esmoasia2019会议记录：2019年11月22日至24日[引用：2019年11月27日]；新加坡)。[2646]这是一项ib/ii期、开放标签、多中心、随机、伞式研究，在不曾接受针对其疾病的先前全身性疗法的患有局部晚期或转移性肝细胞癌(hcc)的患者中进行。[2647]将患者随机分配到对照臂(阿特珠单抗加贝伐单抗[atezo bev])或由阿特珠单抗和贝伐单抗与替瑞利尤单抗组合组成的治疗臂(atezo bev tira)。[2648]对照臂(atezo bev)[2649]阿特珠单抗加贝伐单抗(atezo bev)臂中的患者接受如下表中概述的治疗。[2650]表41.atezo bev臂的治疗方案[2651][2652]atezo bev＝阿特珠单抗加贝伐单抗。[2653]atezo bev tira[2654]阿特珠单抗加贝伐单抗加替瑞利尤单抗(atezo bev tira)臂中的患者接受如下表中概述的治疗。[2655]表42.atezo bev tira臂的治疗方案[2656][2657]atezo bev tir＝阿特珠单抗加贝伐单抗加替瑞利尤单抗；irr＝输液相关反应。[2658]a在第1周期第1天，替瑞利尤单抗在完成贝伐单抗输液后60分钟施用。如果先前贝伐单抗输液不使用预防性用药而给予且被耐受而没有irr，则后续输液之间的间隔将会为30分钟，或如果患者在先前贝伐单抗输液中经历irr，则间隔60分钟。[2659]b.入选标准[2660]患者必须满足以下所有标准：[2661]·年龄≥18岁。[2662]·治疗前7天内ecog体能状态为0或1。[2663]·在肝硬化患者中通过组织学/细胞学或临床aasld标准确诊的局部晚期或转移性和/或不可切除的hcc[2664]对于没有组织学确诊的肝硬化患者，需要根据aasld标准进行临床确认。[2665]·随机化前7天内child-pugha级[2666]·不适合根治性手术和/或局部区域疗法的疾病[2667]在手术和/或局部区域疗法后疾病进展的患者符合条件。[2668]·没有进行针对hcc的先前全身性治疗(包括全身性研究药剂)[2669]允许用在标签中注明具有抗癌活性的草药疗法(包括传统中药)进行的先前治疗，前提是这些药物在随机化之前已终止。[2670]·预期寿命≥3个月。[2671]下表描述了功效和安全性目标和终点。与安慰剂atezo bev(即，没有tira)相比，预期用本文的atezo bev tira三重组合治疗的患者将实现疗效终点中的一个或多个(orr、pfs、os、dor和/或疾病控制)，同时具有可接受的毒性。[2672]表44.目标和相应的终点[2673][2674][2675]ada＝抗药物抗体；dor＝缓解持续时间；hcc＝肝细胞癌；hccmrecist＝特定于hcc修改的recist；irecist＝针对基于免疫的治疗剂修改的recistv1.1；ncictcaev5.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版；orr＝客观缓解率；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；recist＝实体瘤疗效评估标准。[2676]表45.目标和相应的终点[2677][2678]ada＝抗药物抗体；dor＝缓解持续时间；hcc＝肝细胞癌；hccmrecist＝特定于hcc修改的recist；irecist＝针对基于免疫的治疗剂修改的recistv1.1；ncictcaev5.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版；orr＝客观缓解率；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；recist＝实体瘤疗效评估标准。[2679]实施例7.一项关于阿特珠单抗加卡铂和依托泊苷在与或不与替瑞利尤单抗合用的情况下在患有未经治疗的广泛期小细胞肺癌的患者中的iii期、随机、双盲、安慰剂对照研究[2680]本实例描述一项随机、iii期、全球、多中心、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估通过os、pfs、orr和dor测量的阿特珠单抗加化学疗法在es-sclc患者中的抗肿瘤效应是否可以通过将抗tigit抗体替瑞利尤单抗添加到阿特珠单抗和化学疗法中得到改善。在患有es-sclc且针对其广泛期疾病为化学疗法初治的患者中，将替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和ce组合的安全性和疗效与用安慰剂与阿特珠单抗和ce组合的治疗进行比较。[2681]a.研究设计[2682]下文描述了一项随机、iii期、多中心、双盲、安慰剂对照研究的细节，该研究用于评价替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和ce组合相较于用安慰剂与阿特珠单抗和ce组合的治疗在患有es-sclc并且对于其广泛期疾病为化学疗法初治的患者中的安全性和疗效。图17说明了研究设计。[2683]符合条件的患者按东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(0与1)、ldh(≤正常值上限(uln)与＞uln)以及脑转移的存在或病史(是对否)进行分层并以1：1的比例随机化以接受如表46所示的以下治疗方案之一。有关ecog体能状态的进一步细节提供于oken等人，am.j.clinoncol.1982，5：649-655中。[2684]将总计大约470名患者随机化。主要群体(pp)包括大约400名患者，假设具有15％盛行率的基线时脑转移存在或脑转移病史。意向治疗(itt)群体包括所有患者。[2685]表46.研究性治疗分组[2686][2687][2688]诱导治疗以21天为一个周期，进行四个周期。在诱导期之后，患者继续进行使用阿特珠单抗加替瑞利尤单抗(a臂)或阿特珠单抗加安慰剂(b臂)的维持疗法。在维持期内，允许根据当地护理标准进行预防性颅脑照射(pci)，并在预防性颅脑照射电子病例报告表(ecrf)上进行报告。允许用于对症管理的姑息性放射。下表47提供了表46中治疗方案的给药和施用时间表。[2689]表47.治疗方案的给药和施用时间表[2690][2691]在每个周期的第1天，按以下顺序向所有符合条件的患者施用研究药物：[2692]a臂：阿特珠单抗、替瑞利尤单抗、卡铂和依托泊苷[2693]b臂：阿特珠单抗、安慰剂、卡铂和依托泊苷[2694]根据当地的标准护理和制造商的说明，患者可接受止吐药以及iv卡铂和依托泊苷水化。在临床可行的范围内，尽量减少使用皮质类固醇的预防性用药。所有用药都记录在适当的伴随用药ecrf中。[2695]在诱导期内，研究治疗应按以下方式进行[2696]在第1天：[2697]1.阿特珠单抗1200mg历经60(±15)分钟(对于第一次输液，而对于后续输液则缩短至30[±10]分钟)静脉内施用(参见表48)，之后是[2698]2.替瑞利尤单抗/安慰剂600mg历经60(±15)分钟(对于第一次输液，而对于后续输液则缩短至30[±10]分钟)静脉内施用(参见表48)，之后是[2699]3.卡铂历经30至60分钟静脉内施用，以实现5mg/ml/min的初始目标浓度-时间曲线下面积(auc)(calvert公式给药)，之后是-[2700]4.依托泊苷(100mg/m2)历经60分钟静脉内施用。在诱导期内，依托泊苷(100mg/m2)也将在第2和3天历经60分钟静脉内施用。[2701]没有给予化学疗法的周期不计入诱导化疗周期的总数。在诱导期后，患者开始进行使用阿特珠单抗加替瑞利尤单抗/安慰剂的维持疗法。卡铂和依托泊苷的建议输液时间根据当地护理标准进行调整。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[2702]继续治疗直到根据recistv1.1的影像学疾病进展，或只要患者正在经历如由研究人员所评定的临床益处，在综合评定影像学数据、活检结果(如果可用)和临床状态后没有归因于疾病进展的不可接受的毒性或症状恶化就继续治疗。满足根据recistv1.1的疾病进展标准的患者如果满足所有入选标准，则允许继续进行入研究治疗(替瑞利尤单抗加阿特珠单抗或安慰剂加阿特珠单抗)。[2703]阿特珠单抗[2704]患者在每个21天周期的第1天接受通过iv输液施用的1200mg阿特珠单抗。阿特珠单抗的剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表48中概述的说明施用阿特珠单抗输液。阿特珠单抗剂量未经调整。有关阿特珠单抗的剂量制备、储存和施用说明的更多细节，请参见药房手册和/或阿特珠单抗研究人员手册。[2705]替瑞利尤单抗/安慰剂[2706]在阿特珠单抗施用和观察期(参见表48)之后，患者在每个21天周期的第1天接受通过iv输液施用的600mg替瑞利尤单抗/安慰剂。替瑞利尤单抗/安慰剂剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表48中概述的说明施用替瑞利尤单抗/安慰剂输液。替瑞利尤单抗/安慰剂剂量未经调整。有关替瑞利尤单抗/安慰剂的剂量制备、储存和施用说明的更多细节，请参见药房手册和/或替瑞利尤单抗研究人员手册。[2707]表48.第一次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂输液的施用[2708][2709][2710][2711]卡铂[2712]在诱导期内，卡铂在完成替瑞利尤单抗/安慰剂后通过iv输液历经30至60分钟施用，以实现5mg/ml/min(calvert公式给药)的初始目标auc，并根据当地实践指南使用标准止吐剂。在临床可行的范围内，可尽量减少使用皮质类固醇的预防性用药。卡铂输液时间根据当地护理标准进行调整。[2713]auc5的卡铂剂量可以使用calvert公式计算(calvert等人，j.clin.oncol.1989，7：1748-56)：[2714]calvert公式：[2715]总剂量(mg)＝(目标auc)×(肾小球滤过率[gfr] 25)[2716]备注：calvert公式中用于计算基于auc的给药的gfr应不超过125ml/min。[2717]如本文所用，gfr视为等同于肌酐清除率(crcl)。根据机构准则或通过cockcroft和gault，nephron1976，16：31-41的方法，使用以下公式来计算crcl：[2718]crcl＝(140-年龄)×(wt)[2719](×0.85，如果是女性)[2720]72×scr[2721]其中：crcl＝以ml/min计的肌酐清除率[2722]年龄＝以岁计的患者年龄[2723]wt＝以kg计的患者体重[2724]scr＝以mg/dl计的血清肌酐[2725]备注：对于血清肌酐水平异常低的患者，通过使用最小肌酐水平0.8mg/dl来估计gfr或将估计的gfr限制为125ml/min。[2726]如果通过同位素稀释质谱法基于血清肌酐测量值估计患者的gfr，医生考虑限制卡铂的剂量以达到所期望的暴露(auc)，从而避免因过量服用而导致的潜在毒性。根据卡铂标签中描述的calvert公式，最大剂量可计算如下：[2727]最大卡铂剂量(mg)＝目标auc(mg×min/ml)×(gfr 25ml/min)[2728]对于肾功能正常的患者，最大剂量基于gfr估计值，该估计值封顶为125ml/min。不应使用更高的估计的gfr值。[2729]对于目标auc＝5，最大剂量为5x(125 25)＝5×150＝750mg。[2730]对于目标auc＝4，最大剂量为4x(125 25)＝4×150＝600mg。[2731]依托泊苷[2732]在诱导期内，在每个周期的第1天，依托泊苷(100mg/m2)在卡铂施用后通过iv输液历经60分钟施用。在每个周期的第2和3天，依托泊苷(100mg/m2)通过iv输液历经60分钟施用。根据当地的护理标准进行预防性用药。在临床可行的范围内，可尽量减少使用皮质类固醇的预防性用药。依托泊苷输液时间可根据当地护理标准进行调整。[2733]评估在基线时无脑转移的患者的基本原理(用于统计分析的主要群体)[2734]脑部是es-sclc患者常见的转移部位，一些研究显示高达18％的患者在诊断时有脑转移，且预计高达80％的患者在诊断后的头2年内会出现脑部疾病(seute等人，cancer，100：801-806，2004；pacheco和bunn，clinlungcancer，20：148-160，2019)。一般来说，免疫疗法和化学疗法组合的益处已在患有es-sclc的患者中得到证实。然而，如在impower133试验中所见，在基线时有脑转移的患者中，这种益处可能会减弱，该患者亚组的危害比(hr)为1.07，而无脑转移患者的危害比(hr)为0.68(horn等人，newengljmed，379：2220-2229，2018)。[2735]keynote-604是另一项3期试验，该试验表明，与没有接受一线免疫疗法加化学疗法的患者相比，在诊断时具有脑转移的es-sclc患者可能获得更少或没有总体生存益处。事实上，具有脑转移的患者的oshr为1.32，相比之下，无脑转移的患者的oshr为0.75(rudin等人，jclinoncology，38：2369-2379，2020)。caspian研究最初报告具有脑转移的患者的oshr为0.69，然而，在更新的分析中，hr变为0.79。在初始报告和更新报告中没有脑转移的患者的oshr分别为0.74和0.76(paz-ares等人，nengljmed，379：2040-2051，2018；paz-ares等人，amsocclinoncol2020，abstract9002，2020)。[2736]了解研究方案在两个患者亚组中的益处至关重要，因此，实施测试统计测试层次以首先测试pp，然后再测试itt。[2737]b.评估[2738]患者在基线时并在第1周期第1天后48周内每6周(±7天)进行肿瘤评定。在随机化之前或随机化后四个星期内提交治疗前肿瘤组织(存档或新获得的)样品。该标本附有相关的病理报告。尽管可以提交任何可用的肿瘤组织样品，但鼓励提交石蜡块(首选)或10个(或更多)连续、新鲜切割、未染色的切片中的代表性肿瘤样品用于生物标志物分析(例如，pd-l1状态、标志物与免疫生物学或sclc生物学有关，诸如t细胞标志物或通过ngs在提取的dna、rna或其他生物分子上鉴定的非遗传生物标志物)。示例性样品类型包括从切除术、芯针、切除、切口、穿孔、钳夹活检、细针抽吸和细胞沉淀样品(例如，来自胸腔积液和灌洗样品)制备的福尔马林固定石蜡包埋(ffpe)样品。基于总的和活的肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好的质量。进行脱钙的来自骨转移灶的肿瘤组织不可用。[2739]完成第48周的肿瘤评定后，每9周(±7天)进行肿瘤评定。在出现根据recistv1.1的疾病进展后继续治疗的患者进行肿瘤评定，直到治疗停止。因根据recistv1.1的放射学疾病进展以外的原因(例如，毒性、症状恶化)终止治疗的患者将在第1周期第1天后48周内继续每6周(±7天)，然后每9周(±7天)进行计划内的肿瘤评定后，无论患者是否开始新的抗癌疗法。[2740]收集血清样品以监测替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的药代动力学。在选定的患者中，收集血浆样品用于化学疗法药代动力学。安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度、方案规定的生命体征和实验室异常。[2741]肿瘤活检在影像学进展时进行。示例性样品类型包括从切除术、芯针、切除、切口、穿孔、钳夹活检、细针抽吸和细胞沉淀样品(例如，来自胸腔积液和灌洗样品)制备的ffpe样品。可以从组织中提取dna和/或rna。[2742]c.患者报告的结果[2743]收集患者报告的结果(pro)数据以记录治疗益处并更全面地标准替瑞利尤单抗 阿特珠单抗的临床特征。使用以下问卷收集pro数据：eortcqlq-c30，单项eortcil46，从pro-ctcae和eq-5d-5l中选择项目。[2744]eortcqlq-c30是一种经过验证且可靠的自我报告问卷(aaronson等人，j.natl.cancerinst.1993，85：365-76；fitzsimmons等人，eur.j.cancer1999，35：939-41)，由30个问题组成，评定患者机能的五个方面(身体、情绪、角色、认知和社会)、三个症状量表(疲劳、恶心和呕吐、疼痛)、全球健康/生活质量，以及六个单项(呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻和经济困难)。可以为多项目量表获得量表得分。[2745]eortcqlq-c30模块需要大约15分钟来完成。此外，还收集了单项eortcil46。这个经过验证的单项问题评定整体的副效应影响。[2746]pro-ctcae是一个经过验证的项目库，用于表征78种患者可报告的对症治疗毒性的存在、频率、严重程度和对日常功能的干扰(basch等人，j.natlcancerinst.2014，106：1-11；dueck等人，jamaoncol.2015，1：1051-52)。proctcae包含124个问题，按5点likert量表(频率、严重性和干扰)或二分法(存在/不存在)评级。包括的治疗毒性术语可以是主观的，有或没有可观察到的成分(例如，分别为呕吐和恶心)，或主要是可观察到的主观成分(例如，皮疹)。标准的pro-ctcae回忆期限是″过去7天″。为本研究选择了被认为最适用于当前治疗的三种症状的子集。[2747]eq-5d-5l是一种通用的、基于偏好的健康效用问卷，包含有关活动能力、自我保健、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁的问题，用于构建患者健康状况的综合。eq-5d-5l需要大约2分钟来完成。eq-5d-5l将在本研究中用于经济建模。[2748]pro问卷的纸质版本在治疗访视期间自行管理，且现场人员在随访期间通过电话对患者进行调查，这样就可以在不要求患者前往临床现场的情况下收集数据。pro数据由现场人员输入研究数据库。[2749]为确保问卷有效性且数据标准符合卫生当局的要求，除非另有说明，否则在收到任何有关疾病状态的信息之前，在进行可能存在偏离患者回答的非pro评定之前，并且在研究治疗施用之前，由患者完整地完成计划在门诊访视期间进行的调查问卷。[2750]调查问卷(eortcqlq-c30、eortcil46、pro-ctcae(选择项目)和eq-5d-5l)在诱导期内在第1周期第1天(基线)在研究药物施用前完成；然后在每一个研究治疗周期(即，第2周期第1天；第3周期第1天；和第4周期第1天)在研究药物施用前完成。在维持期内，调查问卷在每两个研究治疗周期(即第5周期第1天；第7周期第1天；第9周期第1天等)在研究药物施用前完成，并在研究治疗终止访视时完成。在生存期随访期间，在3个月(±30天)时的第一次生存期随访和6个月(±30天)时的第二次生存期随访时收集pro。因根据recistv1.1的影像学疾病进展以外的任何原因(例如，毒性、症状恶化)终止研究治疗的患者将完成eortcqlq-c30、pro-ctcae(选择项目)和eq-5d-5l肿瘤评定访视，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、死亡、失访、同意撤回或主办方终结研究，以先发生者为准。无法提供其母语调查问卷的患者可免于完成所有pro评定。[2751]并非源自pro数据的不良事件报告。[2752]d.终点[2753]研究人员评定的pfs(由发明人根据recistv1.1评定)和pp中的os是本研究的共同主要终点。pp和itt群体中的客观缓解率、pp和itt群体中的缓解持续时间以及itt群体中的pfs和os是次要终点。[2754]无进展生存期[2755]pfs是随机化日期与第一次记录疾病进展日期(由研究人员根据recistv1.1评定)或死亡日期之间的时间，以先发生者为准。在数据截止日期之前未经历疾病进展或未死亡的患者在最后一次肿瘤评定时删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在随机化时删失。[2756]pfs作为终点可以反映肿瘤的生长情况，并且可以在确定生存益处之前进行评定；此外，其确定通常不会被后续疗法混淆。pfs的改善是否代表直接的临床益处或临床益处替代物取决于新治疗与现有疗法相比的效应幅度和益处-风险(美国食品和药物管理局(2007)guidanceforindustry.clinicaltrialendpointsfortheapprovalofcancerdrugsandbiologics)。[2757]为确保研究人员评定pfs作为主要终点的有效性，已经实施了许多措施：显著的目标益处幅度和研究评定，这将允许对益处-风险进行稳健的评估(常规recistv1.1标准来定义影像学疾病进展，在两个治疗组臂具有相同的固定评定间隔，以及pfs的稳健定义以及用于评定、量化和分析pfs的前瞻性定义的方法，包括敏感性分析)。[2758]当在pp中已观察到大约300个pfs事件(400名患者中的75％)时，就对pfs的共同主要终点进行初步分析。这提供了96％的功效来检测pfs的目标hr为0.56，两侧显著性水平为0.001，基于以下项：遵循指数分布的pfs曲线；安慰剂 阿特珠单抗 ec臂的中位pfs为5.2个月，且替瑞利尤单抗 阿特珠单抗 ec组臂为9.2个月(对应于目标hr为0.56)；pfs在12个月内的退出率为5％；并且没有对pfs的中期分析。[2759]对于pfs观察到的hr为0.68或更高，对应于治疗臂之间的统计学显著差异。也就是说，hr为0.68是该分析的最小可检测差异；这对应于中位pfs改善了2.4个月，从安慰剂 阿特珠单抗 ce臂的5.2个月提高到替瑞利尤单抗 阿特珠单抗 ce臂的7.6个月。[2760]kaplan-meier方法用于估计每个治疗臂的中位pfs，并构建kaplan-meier曲线以提供治疗臂之间差异的视觉描述。brookmeyer-crowley方法将用于构建每个治疗臂的中位pfs的95％ci(brookmeyerandcrowley，biometrics1982，38：29-41)。[2761]使用kaplan-meier方法估计每个治疗臂在随机化后6个月时和1年时的pfs率，用greenwood公式得出的标准误差计算95％ci。两个治疗臂之间pfs率差异的95％ci是使用正态近似方法估计的。[2762]总生存期[2763]os是本研究的共同主要终点。os是随机化日期与因任何原因死亡之间的时间。os的改善被普遍认为是患有晚期/不可切除或转移性肺癌的患者临床益处的最佳衡量标准。[2764]使用分层对数秩检验比较治疗臂之间的pfs和os。使用分层cox比例危害模型估计pfs和os的hr。提供hr的95％ci。分层因素是那些用于从ixrs随机化的因素(即ecog体能状态和乳酸脱氢酶(ldh))。如果存在过度分层的风险，可以从分层分析中去除分层因素。如果在ixrs与ecrf记录之间观察到相当大的差异，还将提供基于电子病例报告表(ecrf)上记录的分层因素的分析。还提供了未分层分析的结果。[2765]当在pp中已观察到大约288例死亡(400名患者中的72％)时，就对os的共同主要终点进行最终分析。这提供了85％的功效来检测os的目标hr为0.70，两侧显著性水平为0.049，基于以下项：遵循指数分布的os曲线；安慰剂 阿特珠单抗 ec臂的中位os为12.3个月，且替瑞利尤单抗 阿特珠单抗 ec臂为17.6个月(对应于目标hr为0.70)；os在24个月内的退出率为5％；以及一项计划的os中期分析，约占信息部分的70％，其中统计显著性的中期边界基于o′brien-fleming函数的lan-demets近似确定。[2766]对于pp中的os观察到的hr为0.789或更高，对应于治疗臂之间的统计学显著差异。也就是说，hr为0.789是该分析的最小可检测差异；这对应于中位os改善了3.3个月，从安慰剂 阿特珠单抗 ce臂的12.3个月提高到替瑞利尤单抗 阿特珠单抗 ce臂的15.6个月。[2767]下表49汇总了os的中期分析和最终分析的时机，以及附加的应计假设。[2768]表49.总生存期的分析时机[2769][2770][2771]fpi＝第一个病人；ia＝中期分析；pp＝主要群体；os＝总生存期[2772]a使用0.049的两侧α计算功效[2773]os中期分析在最终pfs分析时执行。kaplan-meier方法用于估计每个治疗臂的中位os，并构建kaplan-meier曲线以提供治疗臂之间差异的视觉描述。brookmeyer-crowley方法将用于构建每个治疗臂的中位os的95％ci(brookmeyerandcrowley，biometrics1982，38：29-41)。[2774]使用kaplan-meier方法估计每个治疗臂在随机化后1和2年时的os率，用greenwood公式得出的标准误差计算95％ci。两个治疗臂之间os率差异的95％ci是使用正态近似方法估计的。[2775]次要功效终点[2776]意向治疗群体中的无进展生存期和总生存期[2777]如果pp中的os差异是统计学显著的，则在itt群体中测试pfs和os，遵循相同的α分配比率(1：49)和α循环策略，用于分析上述共同主要疗效终点。itt群体中的pfs和os将与pp同时分析，使用与上述相同的方法，但用于从ixrs随机化的所有三个分层因素(即ecog体能状态、ldh以及脑转移的存在或历史)包括在itt群体的分层分析中。如果存在过度分层的风险，可以从分层分析中去除分层因素。[2778]确认的客观缓解率[2779]确认的客观缓解可以是相隔≥4周连续2次的确认的cr或pr，由研究人员使用recistv1.1确定。不符合这些标准的患者(包括未经任何基线后肿瘤评估的患者)被视为无反应者。[2780]确认的orr定义为具有确认的客观缓解的患者的比例。用于确认的orr的分析群体是基线时具有可测量疾病的pp和itt群体。使用clopperpearson方法计算每个治疗臂的确认的orr的估计值及其95％ci。使用二项分布的正态近似确定两个治疗臂之间确认的orr差异的ci。[2781]缓解持续时间[2782]在具有如研究人员使用recistv1.1在pp和itt群体中所确定的确认的客观缓解的患者中评估确认的应答的dor。确认的应答的dor是从第一次出现确认的客观缓解的日期直到第一次记录如由研究人员根据recistv1.1所确定的疾病进展或死亡的日期的时间间隔，以先发生者为准。在分析时未发生进展且未死亡的患者将在末次肿瘤评定日期时删失。dor基于患者的非随机化子集(具体而言，实现客观缓解的患者)，因此未针对该终点进行正式假设检验。治疗臂之间的比较出于描述目的而做出。利用针对pfs分析所详述的方法进行dor分析。[2783]分层因素[2784]分层因素是用于从ixrs随机化的因素(即ecog体能状态、ldh以及脑转移的存在或历史)。如果至少有一个层次(即，跨ecog体能状态[0与1]、ldh[≤uln与＞uln]以及脑转移的存在或病史[是与否]按ixrs的分层因素水平的组合)具有小于10个事件(pfs或os事件)，将含有最小患者数量的水平的分层因子(3个分层因子中的一个：ecog体能状态、ldh以及脑转移存在或历史，按ixrs)从分层分析中去除。继续去除分层因子，直到没有小于10个事件(pfs或os事件)的层。分层分析中使用的最后一组分层因素适用于计划进行分层分析的所有终点。如果在ixrs与ecrf记录之间观察到相当大的差异，还提供基于电子病例报告表(ecrf)上记录的分层因素的分析。[2785]e.资格[2786]如果患者对于其es-sclc为化学疗法初治且满足资格标准，则患者符合条件，该资格标准包括以下项：年龄为18岁或更大；根据研究人员的判断，依从研究方案的能力；ecog体能状态为0或1；经组织学或细胞学证实的es-sclc(根据修改后的退伍军人管理局肺研究组(valg)分期系统(micke等人，lungcancer2002，37：271-6))；未进行针对es-sclc的先前全身性治疗；已接受针对局限期sclc的先前放化疗的患者必须已接受以治愈为目的的治疗，并且在化学疗法、胸部放射疗法或放化疗的最后一次给药/最后一个周期与es-sclc的诊断之间具有至少6个月的无治疗间隔；可测量的疾病，如通过recistv1.1所定义(如果(1)自放射疗法以来，该位点的疾病进展已近明确记录，且(2)该先前照射的病灶不是唯一的可测量疾病位点，先前照射的病灶可仅视为可治疗的疾病)；提交治疗前肿瘤组织样品；对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂方案；筛选时hiv测试呈阴性；筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性；足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义，在研究治疗启动(第1周期第1天)前14天内获得：在没有粒细胞集落刺激因子支持下，绝对中性粒细胞计数(anc)≥1.5×109/l(1500/μl)；淋巴细胞计数≥0.5×109/l(500/μl)；在无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(100,000/μl)；血红蛋白≥90g/l(9g/dl)(患者可根据当地护理标准进行输血或接受红细胞生成治疗以满足此标准)；inr或aptt≤1.5×uln(对于未接受治疗性抗凝的患者，inr或aptt≤1.5×uln)；ast、alt和alp≤2.5×uln，但以下情况除外：(记录有肝转移的患者：ast和/或alt≤5×uln；记录有肝或骨转移的患者：alp≤5×uln)；胆红素≤1.5×uln(但以下情况除外：患有已知吉尔伯特病的患者：胆红素≤3×uln)；肌酐≤1.5×uln；白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)。[2787]排除标准包括：有症状或活跃进展的cns转移(注意：具有经治疗(即，局部cns定向疗法)或未经治疗的cns病灶的无症状患者符合条件，前提是满足以下所有标准：可测量疾病，根据recistv1.1，必须存在于cns之外；患者没有因cns疾病引起的颅内出血或脊髓出血病史；转移仅限于小脑或幕上区(即没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓)；患者没有由cns疾病引起的症状(即没有头痛、恶心、呕吐、抽搐、瘫痪等)；患者没有对于用于cns疾病的抗惊厥药的持续需要；患者没有对于用于cns疾病的地塞米松/皮质类固醇的持续需要(先前未经治疗的患者也不得有任何需要或接受地塞米松/皮质类固醇用于cns疾病的病史)；对于具有先前经治疗的cns转移的患者在cns定向治疗完成与随机化之间没有中期cns进展的证据；对于先前未经治疗的患者，没有与cns疾病相关的脑水肿(例如，血管源性水肿)的证据；对于先前未经治疗的患者，筛选时需要进行使用造影剂的脑磁共振成像(mri)扫描，并且是所有后续计划内的随访肿瘤评定的首选方式(注意：如果满足以下标准，则使用造影剂的计算机断层扫描(ct)扫描对于所有后续计划内的随访肿瘤评定可能是可接受的：在筛选时必须进行使用造影剂的脑部mri和ct扫描两者，以评定未治疗的cns疾病；使用造影剂的ct扫描可用于可靠地评估在使用造影剂的筛选mri中鉴定的病灶；如果使用造影剂的ct扫描不能用于可靠地评估在使用造影剂的筛选mri中鉴定的病灶，则必须在所有后续计划内的随访肿瘤评定中进行使用造影剂的mri扫描；并且在每一次肿瘤评定时使用相同的模式；未使用手术和/或放射明确治疗的脊髓压迫，或先前诊断和治疗的脊髓压迫，没有证据表明该疾病在随机化前已经临床稳定≥1周；软脑膜疾病；不受控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流程序(每月一次或更频繁)的腹水；无论引流频率如何，使用留置导管(例如)的患者都是允许的；不受控制的或有症状的高钙血症(离子钙＞1.5mmol/l，总血清钙＞12mg/dl，或校正钙＞uln)；已知临床显著的肝病，包括活动性病毒性、酒精性或其他肝炎，肝硬化和遗传性肝病，或当前酗酒；随机化前5年内除sclc以外的其他恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，预期5年os＞90％)并经治疗以具有与其治愈结果的恶性肿瘤(诸如充分治疗的原位宫颈癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、经以治愈为目的的手术治疗的局限性前列腺癌、经以治愈为目的的手术治疗的原位导管乳腺癌)除外；自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动性或病史，但以下情况除外：(正在进行甲状腺替代激素疗法的具有自身免疫相关甲状腺机能减退病史的患者符合该研究条件；患有受控的1型糖尿病且正在进行胰岛素方案治疗的或者符合该研究条件；患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现(例如，排除患有银屑病性关节炎的患者)的白癜风的患者符合该研究条件，前提是满足所有以下条件：皮疹必需覆盖＜10％的身体表面积；疾病必须在基线时得到充分控制且仅需要低效力外用皮质类固醇；在先前12个月内，未发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、维甲酸、生物药剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效力或口服皮质类固醇的基础疾病急性恶化；特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺炎或特发性肺炎的病史，或筛选胸部ct扫描上的活动性肺炎证据；辐射领域中的放射性肺炎(纤维化)史是允许的；筛选时的活动性ebv感染或者已知或怀疑的慢性活动性ebv感染；ebvigg和/或ebv核抗原(ebna)呈阳性的患者只有在ebvigm和/或ebv聚合酶链反应(pcr)呈阴性时才符合条件；活动性肺结核；在随机化时的严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎住院；显著心血管疾病，诸如纽约心脏协会心脏病(ii级或更高级别)、在随机化前3个月内发生过心肌梗塞或脑血管意外、不稳定心律失常或不稳定心绞痛；患有已知冠状动脉疾病、不满足上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数＜50％的患者必须接受治疗医师认为最佳的稳定医疗方案，并在适当时咨询心脏病专家；在随机化前28天内进行除用于针对之外的大手术或预期在研究进程期间需要进行大手术；先前异基因骨髓移植或实体器官移植；任何其他疾病、代谢功能障碍、身体检查发现或临床实验室发现，合理怀疑存在与使用研究药物相反的疾病或病症，或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症的高风险中；患者患有干扰其理解、遵循和/或依从研究程序的能力的疾病或病症；在研究治疗启动前28天内，用任何其他研究药剂治疗；目前针对hbv或hcv用抗病毒疗法治疗；在随机化前4周内施用减毒活疫苗，或预期在研究期间将需要这种减毒活疫苗；在随机化前4周内、在治疗期间以及在研究治疗的最后一次给药后5个月内，患者必须接受减毒活流感疫苗(例如，)；用cdl37拮抗剂或免疫检查点阻断疗法、抗ctla-4、抗tigit、抗pd-1和抗pd-l1治疗性抗体进行的先前治疗；在随机化前4周或5个药物清除半衰期(以更长者为准)内，用全身性免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素和白介素2(il-2))治疗；在随机化前1内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于，皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子(抗tnf)剂)治疗，或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制用药，但以下情况除外：在获得医学监察员确认后，接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件；接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病(copd)或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件；对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度变态过敏反应史；已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对阿特珠单抗或替瑞利尤单抗制剂的任何成分过敏；对卡铂或依托泊苷具有变态反应史；妊娠或哺乳，或打算在研究治疗期间，在替瑞利尤单抗或安慰剂最后一次给药后90天内，在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内或在卡铂或依托泊苷最后一次给药后6个月内妊娠；有生育能力的妇女必须在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果为阴性。[2788]f.细胞因子释放综合征[2789]针对替瑞利尤单抗/安慰剂或阿特珠单抗的第1周期的施用，没有预防性用药指示。然而，使用替瑞利尤单抗/安慰剂或阿特珠单抗时经历细胞因子释放综合征(crs)的患者可针对后续输液接受抗组胺药、解热药和/或镇痛药(例如，对乙酰氨基酚)的预防性用药。crs定义为在任何免疫疗法施用后导致内源性或输液的t细胞和/或其他免疫效应细胞活化或接合的超生理反应。症状可能是进行性的，总是包括一开始就发烧，并且可包括低血压、毛细血管渗漏(缺氧)和终末器官功能障碍(lee等人，biolbloodmarrowtransplant，25(4)：625-638，2019)。crs已在嵌合抗原受体t细胞疗法和双特异性t细胞接合抗体疗法中得到充分证明，但在靶向pd-1或pd-l1的免疫疗法中也有报道(rotz等人，pediatrbloodcancer，64：e26642，2017；adashekandfeldman，joncolpractice，15：502-504，2019)，包括阿特珠单抗。[2790]实施例8.一项关于替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合加培美曲塞和卡铂/顺铂对比帕博利珠单抗加培美曲塞和卡铂/顺铂在患有先前未经治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌的患者中的ii期、随机、双盲、安慰剂对照研究[2791]本实例描述了一项随机、ii期、全球、多中心、双盲研究，旨在评估相较于安慰剂与帕博利珠单抗加培美曲塞和卡铂/顺铂组合，替瑞利尤单抗与阿特珠单抗加培美曲塞和卡铂/顺铂组合在先前未经治疗的患有局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌(nsclc)的患者中的疗效和安全性。[2792]a.研究设计[2793]符合本研究条件的患者包括先前未经治疗的男性和女性患者，其年龄为≥18岁，具有东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(0与1)，患有局部晚期不可切除或转移性非鳞状nsclc，没有egfr或alk基因组畸变。[2794]将其肿瘤具有已知egfr或alk重排的患者被排除在该研究之外。患有具有未知egfr或alk突变状态的肿瘤的患者需要在入组前进行测试。符合条件的患者按pd-l1表达(肿瘤比例得分(tps)/肿瘤细胞(tc)＜1％与1％-49％与≥50％，通过局部或中心测定法)、地理区域(亚洲与非亚洲)和ecog体能状态(0对1)进行分层，并以1∶1的比例随机化以接受以下治疗方案：[2795]a臂：替瑞利尤单抗与阿特珠单抗加培美曲塞和顺铂/卡铂组合；[2796]b臂：安慰剂与帕博利珠单抗加培美曲塞和顺铂/卡铂组合。[2797]卡铂或顺铂的选择按照研究人员的选择。卡铂或顺铂的选择是在随机化之前做出的，并且在第1周期的第1天之后不能更改。[2798]随机化方案旨在确保纳入大致相等数量的患者，充分代表所有pd-l1表达亚组(tps/tc＜1％、1％-49％和≥50％)。为了反映在一线nsclc患者中观察到的pd-l1表达的自然分布，在每次使用研究性ventanapd-l1(sp263)伴随诊断(cdx)测定法进行中心测试时，入组每个pd-l1亚组的患者的比例封顶为大约80名患者(约占计划入组总数的40％)。考虑到本地与中心结果的差异，如果亚组的入组(如中心结果所定义)处于超出上限的轨迹，则实施基于本地pd-l1状态的选择性入组。[2799]臂a和臂b的诱导治疗以21天为周期施用4个周期。在诱导期之后，患者将继续如下概述的维持疗法。[2800]·a臂：替瑞利尤单抗与阿特珠单抗加培美曲塞组合[2801]·b臂：安慰剂与帕博利珠单抗加培美曲塞组合[2802]在第1周期第1天后的48周内，无论治疗剂量是否延迟，患者均在基线和每6周(±7天)接受肿瘤评定。完成第48周肿瘤评定后，此后需要每9周(±7天)进行肿瘤评定，无论剂量是否延迟，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、同意撤回、研究终止或死亡，以先发生者为准。在根据recistv1.1的疾病进展后继续治疗的患者将以上述频率接受肿瘤评定，直到研究治疗终止。因除根据recistv1.1的影像学疾病进展以外的原因(例如，毒性、症状恶化)而终止治疗的患者，无论患者是否开始新的抗癌疗法，都将会继续进行计划内的肿瘤评定，其频率与如果患者维持研究性治疗所遵循的频率相同(即，在第1周期的第1天后，每6周[±7天]一次，持续48周；然后每9周[±7天]一次)，直到出现根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、研究终结或死亡，以先发生者为准。[2803]要求患者在治疗期间、在研究治疗终止时以及在研究治疗终止访视时完成患者报告的结果调查问卷(eortcqlq-c30、eortcqlq-lc13和eortcil46)。[2804]在研究访视时的安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度，方案规定的生命体征，实验室异常以及其他方案指定的被认为对研究的安全性评估至关重要的测试。[2805]在研究期间，收集血清样品以监测替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的药代动力学，并检测针对替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的抗体的存在。[2806]收集患者样品，包括存档和新鲜肿瘤组织、血清、血浆和血液样品，用于探索性生物标志物评定。[2807]在研究期间，满足根据recistv1.1的疾病进展标准并显示临床益处证据的患者可以由研究人员酌情决定继续使用替瑞利尤单抗/安慰剂和阿特珠单抗/帕博利珠单抗治疗，前提是患者满足以下所有标准：[2808]·研究者评估的临床益处证据[2809]·没有症状和体征(包括实验室值恶化(例如，新的或恶化的高钙血症))，则表明疾病进展明确[2810]·没有可归因于疾病进展的ecog表现状态下降[2811]·在方案允许的医学干预措施无法解决的关键解剖部位(例如软脑膜疾病)无肿瘤进展[2812]·患者必须提供书面同意书，以承认推迟其他治疗选项以支持在根据recistv1.1的初始影像学进展时继续进行研究治疗。[2813]研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recistv1.1。根据irecist的客观缓解是基于研究人员在每个指定时间点对单个病变的评定以编程方式计算的。[2814]b.给药和施用[2815]治疗方案汇总在图18中。[2816]阿特珠单抗和帕博利珠单抗[2817]在每个21天周期的第1天，患者在a臂中接受固定剂量20ml(1200mg)阿特珠单抗或在b臂中接受8ml(200mg)帕博利珠单抗。根据表50中概述的说明施用阿特珠单抗/帕博利珠单抗输液。[2818]表50.第一次和后续阿特珠单抗、帕博利珠单抗、替瑞利尤单抗和安慰剂输液的施用[2819][2820][2821]替瑞利尤单抗和安慰剂[2822]在每个21天周期的第1天，患者在a臂中接受固定剂量10ml(600mg)替瑞利尤单抗或在b臂中接受10ml安慰剂。根据表50中概述的说明施用替瑞利尤单抗/安慰剂输液。[2823]培美曲塞、顺铂和卡铂[2824]表51列出了培美曲塞、卡铂或顺铂治疗施用的剂量和建议的输液时间。[2825]表51.培美曲塞、卡铂或顺铂的治疗方案[2826][2827][2828]根据当地的护理标准和制造商的说明，患者接受了止吐药和iv水化以进行铂-培美曲塞治疗。然而，由于它们的免疫调节作用，在临床上可行时，用类固醇作术前用药是受限的。此外，如果发生培美曲塞相关的皮疹，建议在临床上可行时局部使用类固醇作为一线治疗。[2829]表52列出了培美曲塞的建议预防性用药。[2830]表52.培美曲塞的术前用药[2831][2832]在诱导期内，只要在21天的周期内已至少一次施用了至少一种铂类化学疗法组分，则化学疗法周期计入诱导化学疗法的四个周期。没有给予化学疗法的周期不计入诱导化疗周期的总数。[2833]剂量调整[2834]根据处方信息和当地护理标准，允许对培美曲塞和顺铂/卡铂的剂量进行调整。[2835]下面提供了剂量调整指南。一旦减少，剂量就不能再增加回100％。[2836]如果患者在两次剂量减少后经历任何血液学或非血液学3级或4级毒性，或由于毒性延迟治疗超过63天，则终止用培美曲塞或顺铂/卡铂治疗。[2837]血液学毒性[2838]在每个周期开始时，anc为≥1500/μl且血小板计数为≥100,000/μl。治疗最多可延迟63天，以便有足够的时间恢复。根据美国临床肿瘤学会(asco)和nccn指南(smith等人2015；nccn2019)，可以使用生长因子。恢复后，在后续周期开始时根据先前周期的最低血小板和中性粒细胞值调整剂量(表53)。如果需要因anc和血小板两者而调整剂量，患者将接受较低的剂量。[2839]表53.因血液学毒性的化疗剂量调整[2840][2841]研究人员对骨髓抑制、感染或发热性中性粒细胞减少症的早期和明显迹象保持警惕和警觉，以便及时和适当地管理这些并发症。让患者意识到这些体征，并鼓励他们尽早就医。[2842]如果由于血液学毒性而停止化学疗法，则每周获得全血细胞计数(包括分类wbc)，直到计数达到所述治疗的下限。然后重新开始治疗。[2843]不建议因贫血而减少剂量。根据研究人员机构的指南为患者提供支持。[2844]非血液学毒性[2845]对于非血液学毒性(表54)，治疗最多延迟63天，直到消退至小于或等于患者的基线值(如果患者在基线时没有该毒性，则为≤1级)。在下一周期开始时的剂量减少根据前一周期中给药剂量的非血液学毒性进行。表54提供了针对非血液学毒性的推荐剂量修改。[2846]表54.因血液学毒性的化疗剂量调整[2847][2848][2849]腹泻是通过足够的抗腹泻药物来控制的。恶心和/或呕吐可以用足够的止吐药控制。对于3级或4级神经毒性，化学疗法在改善后以先前剂量的50％恢复或立即终止(基于研究人员的临床判断)。[2850]c.伴随疗法[2851]伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究药物启动前7天到研究终止访视。所有这些用药都会报告给研究人员并记录下来。[2852]允许的疗法[2853]允许患者在研究期间使用以下疗法：[2854]·年失败率＜1％的口服避孕药[2855]·激素替代疗法[2856]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[2857]在没有影像学疾病进展记录的患者中，强烈建议最大限度地进行对症管理的支持性护理，并避免将会干扰肿瘤靶标病灶评定的放射疗法。姑息性放射疗法期间可继续用替瑞利尤单抗/安慰剂和阿特珠单抗/帕博利珠单抗治疗。[2858]·核因子-b配体靶向疗法的受体激活剂以增加骨矿物质密度[2859]·双膦酸盐以减缓骨质流失的进程[2860]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[2861]·灭活流感疫苗[2862]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[2863]·盐皮质激素(例如氟氢可的松)[2864]·施用吸入型或低剂量糖皮质激素用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[2865]·低剂量盐皮质激素用于体位性低血压或低剂量盐皮质激素和皮质类固醇用于肾上腺皮质功能不全。允许对培美曲塞和顺铂或卡铂进行预防性用药。由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗/帕博利珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂输注施用。[2866]一般来说，研究人员用除那些临床上被定义为警告或禁止疗法(根据当地标准实践)之外的其他支持疗法来管理患者的护理。出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2-肾上腺素能激动剂)[2867]警示疗法[2868]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可由研究人员酌情决定施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[2869]由研究人员酌情决定，建议使用全身性皮质类固醇，以治疗与替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗相关的特定不良事件[2870]禁止疗法[2871]禁止使用以下伴随疗法，如下所述：[2872]·在研究治疗开始前28天内和研究治疗期间禁止任何试验用疗法(在方案中规定的研究治疗之外)。[2873]·在开始研究治疗之前的不同时间段内(取决于药剂)以及研究治疗期间，禁止使用目的在于治疗癌症的伴随疗法(包括但不限于化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法和草药疗法)，直到记录到疾病进展并且患者已终止除某些环境下的姑息性放射疗法之外的研究治疗。[2874]·在研究治疗启动前4周内、在研究治疗期间以及在研究治疗的最后一次给药后5个月内，减毒活疫苗[2875]·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间，全身免疫调节剂(包括但不限于干扰素和il-2)，因为这些药物可能会增加与研究治疗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险[2876]·在研究治疗期间，全身性免疫抑制用药(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺)，因为这些药物可能会改变研究治疗的疗效和安全性[2877]d.入选标准[2878]患者必须满足以下条件才能进入研究：[2879]·签署知情同意书[2880]·签署知情同意书时年龄为≥18岁[2881]·依从研究方案的能力[2882]·ecog体能状态为0或1[2883]·组织学或细胞学记录的局部晚期不可切除或[2884]转移性非鳞状nsclc[2885]患有混合nsclc组织学肿瘤的患者必须基于主要组织学成分被分类为非鳞状细胞癌。患有混合nsclc和小细胞肺癌的患者不符合该研究的条件。[2886]·未进行针对转移性非鳞状nsclc的先前全身性治疗[2887]已接受针对非转移性疾病的具有治愈意图的新辅助、辅助化学疗法、放射疗法或放化疗的患者，自化学疗法和/或放射疗法的最后一次给药以来，必须在随机化后经历至少12个月的无治疗间隔。[2888]·已知肿瘤pd-l1状态，通过使用当地卫生当局批准的测定法(sp263[优选]，或仅当sp263不可用时使用22c3)或如果获得批准的本地测试不可用，通过中心实验室测定法(研究性ventana[sp263]cdx测定法)[2889]确认在福尔马林固定石蜡包埋(ffpe)块(优选)或至少15至20张未染色的连续载玻片中代表性肿瘤标本的可用性以及相关病理报告。如果需要对egfr突变和/或alk易位进行集中测试，则必须另外提供5张未染色的载玻片。[2890]基于总的和存活的肿瘤含量(即，至少有100个存活的肿瘤细胞具有保留的细胞环境和组织结构)，肿瘤组织的质量很好。可接受的样品包括来自切除的样品、用于深部肿瘤组织的芯针活检(对于新鲜采集的活检至少需要三个芯)或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、打孔或钳夹活检，或支气管内超声(ebus)芯针活检。[2891]支气管内超声经支气管针抽吸(ebus-tbna)，有时称为细针抽吸，是可以接受的(特别是如果使用更大号的针)，前提是组织具有如上所述的良好质量(即最少100个存活肿瘤细胞具有保留的细胞背景和组织结构)。对于针抽吸，建议使用18号或更大的针。[2892]不保留组织架构并产生细胞悬液和/或细胞涂片的细针抽吸、刷洗、来自胸腔积液的细胞沉淀和灌洗样品是不可接受的。[2893]来自骨转移灶的肿瘤组织不能通过ihc评估肿瘤pd-l1表达，因此是不可接受的。[2894]如果存档组织不足或不可用，如果活检位点是安全地可及的，患者可以在筛选时进行活检。如果无法提供活检，如果可以提供≥10张未染色的连续载玻片，则患者在与医学监察员讨论后仍符合条件。[2895]·可测量的疾病，如通过recistv1.1所定义[2896]如果在该部位明确记录了疾病进展，则仅先前照射的病灶可视为可测量的疾病，因为辐射和先前照射的病灶不是可测量疾病的唯一位点。[2897]·预期寿命≥12周[2898]·适当的血液和终末器官功能，通过在研究治疗启动(第1周期第1天)前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[2899]-无粒细胞集落刺激因子支持下，anc≥1.5×109/l(≥1500/μl)[2900]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(≥500/μl)[2901]-无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(≥100,000/μl)[2902]-血红蛋白≥90g/l(≥9g/dl)[2903]根据当地护理标准，患者可能需要输血或接受促红细胞生成治疗以满足这一标准。[2904]-ast、alt和alp≤2.5×正常值上限(uln)，但以下情况除外：[2905]记录有肝转移的患者：ast和alt≤5×uln[2906]记录有肝或骨转移的患者：alp≤5×uln[2907]-总胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[2908]患有已知吉尔伯特病的患者：胆红素水平≤3×uln[2909]-肌酐清除率(crcl)≥40ml/min(对于顺铂，需要≥60ml/min)，使用cockcroft-gault公式(cockcroftandgault1976)计算或通过24小时尿液收集用于确定crcl[2910]-白蛋白≥25g/l(≥2.5g/dl)[2911]·对于未接受治疗性抗凝的患者：inr和aptt≤1.5×uln[2912]·对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂方案[2913]·筛选时hiv测试呈阴性[2914]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性[2915]·筛选时乙型肝炎表面抗体(hbsab)测试呈阳性，或筛选时hbsab检测呈阴性并伴有以下任一情况：[2916]-总乙型肝炎核心抗体(hbcab)呈阴性[2917]-总hbcab测试呈阳性，之后(根据当地实验室定义)乙型肝炎病毒(hbv)dna测试呈阴性[2918]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性。仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[2919]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子，定义如下：[2920]在治疗期间和在替瑞利尤单抗或安慰剂最后一次给药后90天内、阿特珠单抗或帕博利珠单抗最后一次给药后5个月内、培美曲塞和卡铂或顺铂最后一次给药后6个月内，女性必须保持禁欲或使用年失败率＜1％的避孕方法。在该同一时期，女性必须避免捐献卵子。[2921]如果女性处于月经初潮后，未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经，除更年期以外没有确定的原因)，并且没因手术(即切除卵巢、输卵管和/或子宫)或调查人员确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)而永久不育，则认为妇女有生育潜力。生育潜力的定义可能会根据当地的指导方针或法规进行调整。[2922]每年失败率为＜1％的避孕方法的实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。[2923]根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。[2924]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不充分的避孕方法。[2925]想要在研究治疗终止后妊娠的女性应在研究治疗启动之前寻求有关卵母细胞保存的建议，因为卡铂治疗可能导致不可逆的不孕症。[2926]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕方法，并同意不捐赠精子，定义如下：[2927]与未妊娠的有生育能力的女性伴侣一起，在治疗期间以及在替瑞利尤单抗或安慰剂最后一次给药后90天内、阿特珠单抗或帕博利珠单抗最后一次给药后4个月内、培美曲塞和卡铂或顺铂最后一次给药后6个月内，未进行手术绝育的男性必须保持禁欲或使用避孕套加年失败率＜1％的额外避孕方法，以避免暴露胚胎和/或遗传毒性。在该同一时期，男性必须避免捐献精子。[2928]与妊娠的女性伴侣一起，在治疗期间以及在替瑞利尤单抗或安慰剂最后一次给药后90天内、阿特珠单抗或帕博利珠单抗最后一次给药后4个月内、卡铂和紫杉醇殴nab-紫杉醇最后一次给药后6个月内，男性必须保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。[2929]根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。[2930]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不充分的避孕方法。[2931]想要在研究治疗启动后生个孩子的男性应在研究治疗启动之前寻求有关精子保存的建议，因为用培美曲塞、顺铂或卡铂治疗可能导致不可逆的不孕症。[2932]e.排除标准[2933]如果患者患有已知具有egfr基因或alk融合癌基因中的突变的nsclc，则将其排除在研究之外。具有未知egfr或alk状态的混油非鳞状nsclc的患者在预筛选或筛选时进行测试。egfr和/或alk状态在本地或中心实验室进行评定。使用卫生当局批准的检测外显子18至21中突变的经过验证的测试在组织学或细胞学上进行egfr状态的局部评定。如果提交样品用于中心egfr和/或alk测试，则提供额外的载玻片。[2934]f.评估[2935]在整个研究过程中密切监测患者的安全性和耐受性。每次给药前对患者进行毒性评定；只有在临床评定和当地实验室测试值可接受时才进行给药。[2936]病史、基线状况、伴随用药和人口统计数据[2937]医疗史，包括临床上显著的疾病、手术、癌症病史(包括先前癌症疗法和程序)和肺癌突变状态(例如，egfr和alk)、生殖状况、吸烟史以及饮酒和滥用药物，在基线记录。另外，记录患者在研究治疗开始前7天内使用的所有药物(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)。在每次随访身体检查时，都获得间隔病史，并记录用药和变态反应的任何变化。[2938]人口统计数据包括年龄、性别和自我报告的种族/民族。[2939]体格检查[2940]在筛选时进行全面体格检查且包括评估头、眼、耳、鼻和喉，以及心血管、皮肤、肌肉骨骼、呼吸、胃肠道、泌尿生殖系统和神经系统。记录在基线鉴定的任何异常。[2941]有限的、针对症状的体格检查在特定的基线后访视和临床指征时执行。在患者笔记中记录了从基线的变化异常。记录新的或恶化的临床显著异常。[2942]生命体征[2943]生命体征包括在患者坐姿测量的呼吸率、脉搏率以及收缩压和舒张压，以及体温。[2944]在基线观察到的异常记录在一般病史和基线状况ecrf上。在后续访视时，记录新的或恶化的临床显著异常。[2945]ecog体能状态[2946]体能状态使用ecog体能状态在基线测量，并在整个研究期间定期评定[2947]肿瘤和应答评估[2948]筛选和后续肿瘤评定必须包括胸部和腹部ct扫描(若适合，按机构标准使用iv造影剂(除非有禁忌症)和口服造影剂)。筛查时需要根据临床指示进行使用造影剂的骨盆ct扫描，或在随后的应答评估中按照当地的护理标准进行。胸部、腹部和骨盆的使用造影剂的mri扫描与胸部的非造影ct扫描可用于对于使用造影剂的ct扫描有禁忌的患者(即对碘类造影剂过敏或肾清除功能受损的患者)。[2949]筛选时必须进行头部ct(使用造影剂)或使用造影剂的mri扫描(如果对于ct造影剂有禁忌)，以评估所有患者的cns转移。如果进行使用造影剂的ct并且认为脑转移的存在不明确，则需要对脑部进行mri扫描以确认或否认在基线时cns转移的诊断。[2950]如果在正电子发射断层扫描(pet)/ct扫描仪中进行了用于肿瘤评定的ct扫描，则必须进行ct采集以符合全造影诊断性ct扫描的标准。[2951]如果有临床指征，将进行进一步的研究，诸如颈部的骨扫描和ct扫描。由研究人员酌情决定，可使用对根据recistv1.1的可测量的疾病的其他评定方法。[2952]在获得知情同意之前且在第1周期第1天后的28天内按标准护理进行肿瘤评定，而不是重复测试。所有已知的疾病部位，包括可测量和/或不可测量的疾病，必须在筛选时记录并在每次后续肿瘤评估时重新评定。[2953]无论治疗延迟如何，将在基线和在第1周期第1天后的48周内每6周(±7天)对患者进行肿瘤评定。完成第48周肿瘤评定后，无论治疗延迟如何，均需要每9周(±7天)进行肿瘤评定，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展(或对于在根据recistv1.1的疾病进展后继续研究治疗的患者，临床益处丧失、撤回同意、死亡或研究终结，以先发生者为准。由研究人员酌情决定，如果怀疑疾病进展或丧失临床益处，则可随时进行扫描。[2954]研究人员使用recistv1.1基于成像方式评定应答。研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recistv1.1。如果可以，由同一位评估人员进行评定，以确保访视之间的内部一致性。在下一周期给药之前，必须由研究人员审查结果。[2955]可继续用替瑞利尤单抗/安慰剂和阿特珠单抗/帕博利珠单抗进行研究治疗，只要患者正在经历如由研究人员所评定的临床益处，在综合评定影像学数据、活检结果(如果可用)和临床状态后没有归因于疾病进展的不可接受的毒性或症状恶化就继续治疗。满足根据recistv1.1的疾病进展标准的患者如果满足所有指定标准并提供书面同意，则允许继续研究治疗。[2956]因根据recistv1.1的影像学疾病进展以外的原因(例如毒性、症状恶化)而终止治疗的患者将继续以上述频率进行计划内的肿瘤评定，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、死亡或终止研究，以先发生者为准。在不存在根据recistv1.1的影像学疾病进展的情况下开始新的抗癌疗法的患者将继续以上述频率进行肿瘤评定，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、死亡或研究终结，以先发生者为准。[2957]研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recistv1.1。总体肿瘤评定根据irecist基于所有靶标病灶、非靶标病灶和新病灶的条目进行。为了促进评估根据irecist的应答，对于在进展后继续接受研究治疗的患者，必须在根据recistv1.1的疾病进展后继续进行肿瘤评定。这包括持续测量靶病灶，评估非靶病灶(包括监测任何已显示明确进展的非靶病灶的进一步恶化)，以及在所有后续评定中评估任何新鉴定的病灶(包括测量，如果病灶是可测量的)。[2958]心电图[2959]筛选时和有临床指征时需要ecg。尽可能从同一台机器获取每位患者的ecg。导联放置尽可能一致。必须在患者仰卧位休息至少10分钟后进行ecg记录。[2960]出于安全监测目的，研究人员必须审查所有ecg描记图。ecg描记图的副本作为患者永久研究文件的一部分在站点保存。任何形态学波形变化或其他ecg异常都必须记录。[2961]临床结果评定[2962]完成pro问卷以记录治疗益处并更全面地表征替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加卡铂与紫杉醇/nab-紫杉醇的临床特征。使用以下问卷收集pro数据：eortcqlq-c30、eortcqlq-lc13和eortcil46中的单项。[2963]调查问卷(eortcqlq-c30、eortcqlq-lc13和eortcil46)在第1周期第1天在研究药物施用前(基线)完成；然后在每一个治疗周期直到第4周期的第1天(即，第2周期第1天；第3周期第1天；和第4周期第1天)在研究药物药物施用之前完成。[2964]在第5周期，调查问卷在每两个研究治疗周期在第1天(即第5周期第1天；第7周期第1天；第9周期第1天，以此类推)在研究药物施用前完成，直到研究治疗终止访视，并在研究治疗终止访视时完成。[2965]用于全基因组测序或全外显子组测序的血液样品[2966]在参与站点，收集血液样品用于dna提取，以能够进行wgs或wes，从而鉴定可预测对研究药物的应答、与进展为更严重的疾病状态相关、与对研究药物的获得性耐药性相关、与发展不良事件易感性相关的变体，这可以改善不良事件监测或调查，或者可以增加对疾病生物学和药物安全性的知识和了解。从血液中提取的dna可以与从组织中提取的dna进行比较，以通过区分种系变体与体细胞变体来鉴定体细胞变体。样品可能被送到一个或多个实验室进行分析。[2967]为wgs或wes收集并提交血液样品取决于每个站点的irb/ec以及(如果适用)适当的监管机构对探索性研究的审查和批准。[2968]基因组学越来越多地告知研究人员对疾病病理生物学的了解。wgs和wes分别提供了基因组和外显子组的全面表征，并且与本研究中收集的临床数据一起，可增加开发新的治疗方法或监测疗效和安全性或预测哪些患者更有可能对药物做出应答或发生不良事件的新方法的机会。数据在本研究的背景下进行分析，但也可以与其他研究的数据聚集在一起进行探索。更大数据集的可用性将有助于鉴定和表征重要的生物标志物和途径，以支持未来的药物开发。[2969]为wgs或wes收集的血液样品将被保存到不再需要或用完为止。[2970]用于研究生物样品库的样品[2971]研究生物样品库(rbr)是一组集中管理的设施，用于长期储存人类生物样品，包括体液、实体组织及其衍生物(例如dna、rna、蛋白质、肽)。rbr样品的收集、储存和分析有助于新药剂的合理设计和诊断测试的开发，这可能会在未来为患者提供个性化的药物疗法。[2972]rbr的样品是从明确同意参与这项任选研究的患者收集的。分析rbr样品以实现以下一项或多项目标：[2973]·研究生物标志物与疗效或疾病进展的关联[2974]·鉴定与发生不良事件的易感性相关或可能导致改善的不良事件监测或调查的安全性生物标志物[2975]·增加对疾病生物学和药物安全性的认识和了解[2976]·研究药物应答，包括药物效应以及药物吸收和处置的过程[2977]·开发生物标志物或诊断测定法并确定这些测定法的性能特征[2978]样品收集[2979]以下样品储存在rbr中并用于研究目的，包括但不限于，与替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、非鳞状nsclc或药物安全性相关的生物标志物研究：[2980]·剩余的血液、血清、血浆和肿瘤组织样品(返回站点的剩余存档组织块除外)及其任何衍生物(例如，dna、rna、蛋白质、肽)，包括来自在研究过程中由研究人员酌情决定进行的医学指示程序(例如，支气管镜检查、食管胃十二指肠镜检查、结肠镜检查)的剩余组织样品[2981]·在第1周期第1天给药前以及在第2周期第15天于第3周期第1天给药前之间采集的任选粪便样品。这些样品可以在家中收集。[2982]上述样品可送到一个或多个实验室，用于经由wgs、wes或其他基因组分析方法进行种系或体细胞变异体分析。基因组学越来越多地告知研究人员对疾病病理生物学的了解。wgs和wes分别提供了基因组和外显子组的全面表征，并且与本研究中收集的临床数据一起，可增加开发新的治疗方法或监测疗效和安全性或预测哪些患者更有可能对药物做出应答或发生不良事件的新方法的机会。[2983]从rbr样品生成的数据在本研究的背景下进行分析，但也可以与其他研究的数据聚集在一起进行探索。更大数据集的可用性将有助于鉴定和表征重要的生物标志物和途径，以支持未来的药物开发。[2984]g.治疗和患者终止[2985]治疗终止[2986]如果患者经历以下任何一种情况，则必须永久终止研究治疗：[2987]·与研究治疗相关的不可耐受的毒性(包括免疫介导的不良事件的发展)，考虑到个体患者对疗法的潜在应答和事件的严重性，研究人员确定该毒性是不可接受的[2988]·如果患者继续接受研究治疗，则研究人员确定的任何医疗状况都可能危及他或她的安全性[2989]·研究人员确定治疗终止符合受试者的最大利益[2990]·妊娠[2991]·使用非方案指定的抗癌疗法[2992]·根据recistv1.1的影像学疾病进展(除非研究治疗在影像学进展之后继续)[2993]·对于在影像学疾病进展后继续治疗的患者，临床益处丧失(如果在影像学疾病进展后继续用替瑞利尤单抗/安慰剂和阿特珠单抗/帕博利珠单抗治疗)，如由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(若可用)和临床状态(例如，症状恶化)后所确定[2994]研究治疗终止的主要原因记录在适当的ecrf中。提前终止研究治疗的患者将不会被替换。[2995]患者在研究治疗的最后一次给药后≤30天返回诊所进行研究药物终止访视。应答评定显示疾病进展的访视可用作治疗终止访视。因疾病进展或临床益处丧失以外的任何原因终止研究治疗的患者(对于在影像学疾病进展后继续治疗的患者)将继续进行肿瘤应答评定和pro评定。[2996]在研究治疗终止和根据recistv1.1的疾病进展后，大约每3个月通过电话、患者医疗记录和/或门诊访视收集有关生存期随访和新抗癌疗法的信息，直至死亡(除非患者撤回同意)[2997]h.分析[2998]疗效分析[2999]在itt群体中执行疗效分析，其中患者根据他们的随机化治疗进行分组。两个治疗臂之间的orr和pfshr差异的估计值连同它们的95％ci一起计算。[3000]共同主要疗效终点的假设检验也将在itt群体中进行。[3001]疾病进展和客观缓解的所有共同主要分析均基于研究人员使用recistv1.1对肿瘤评定的审查。[3002]主要功效终点[3003]共同主要疗效终点是确认的orr和pfs。[3004]确认的orr定义为在相隔≥4周连续两次实现客观缓解(以cr或pr为特征)的患者的比例。[3005]客观缓解按治疗臂评估，未进行基线后总体应答评定的患者计为无应答者。[3006]两个臂之间的orr差异的估计值连同其95％ci一起计算。mantel-haenszel检验用于在两侧显著性水平5％下比较两个治疗臂之间的orr，按方案定义的分层因素分层。[3007]pfs定义为随机化日期与第一次记录疾病进展日期或死亡日期之间的时间，以先发生者为准。在分析时未经历疾病进展或未死亡的患者在最后一次肿瘤评定时删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在随机化时删失。[3008]使用分层对数秩检验比较治疗臂之间的pfs。[3009]使用分层cox比例危害模型估计pfs的hr及其95％ci。[3010]kaplan-meier方法用于估计每个治疗臂的中位pfs，并构建kaplan-meier曲线以提供治疗臂之间差异的视觉描述。[3011]次要功效终点[3012]总生存期[3013]os定义为从随机化到任何原因导致的死亡的时间。在数据截止时还活着的患者的数据在已知他们还活着的最后日期删失。来自没有基线后信息的患者的数据在随机化之日删失。分层cox比例危害模型用于估计oshr及其95％ci。kaplan-meier方法用于估计每个治疗臂的os曲线和中位os。[3014]确认的缓解的持续时间[3015]dor定义为从第一次发生有记录的客观缓解到产生疾病进展或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。dor的分析将仅包括对研究治疗实现客观缓解的患者。dor使用kaplan-meier方法估计。由于dor的确定是基于患者的非随机子集，因此不进行正式的假设检验。[3016]患者报告的结果[3017]使用eortcqlq-lc13、ghs/qol对咳嗽、呼吸困难和胸痛症状以及使用eortcqlq-c30对身体机能的ttcd定义为从随机化之日到第一次确认的有临床意义的恶化的时间。经证实的具有临床意义的症状恶化定义为症状得分从基线增加≥10分且该增加必须在至少两次连续评定中保持，或初始从基线增加≥10分，然后死亡。经证实的具有临床意义的关于ghs/qol和身体机能的症状恶化定义为ghs/qol或身体机能量表得分从基线降低≥10分且该降低必须在至少两次连续评定中保持，或初始从基线降低≥10分，然后死亡。[3018]对于ttcd，如果患者在临床截止日期时没有经历确认的具有临床意义的恶化事件，则在他们最后一次完成评定时删失他们的数据。如果未进行基线或基线后评定，则在随机化之日对患者进行删失。[3019]使用与pfs相同的方法分析使用eortc量表的ttcd。[3020]根据eortc评分手册指南，报告了关于eortcqlq-c30、eortcqlq-lc13和eortcil46(困扰于副效应的项目)调查问卷的所有项目和子量表的汇总统计数据以及相对于基线线性转换得分的平均变化。[3021]安全性分析[3022]安全性分析包括所有经治疗的患者，这些患者定义为接受任何量的研究治疗的随机化患者。[3023]安全性分析按治疗臂进行，并基于接受的实际治疗。具体而言，如果患者接受任何数量的替瑞利尤单抗或阿特珠单抗，则无论在随机化时的初始治疗分配如何，都将患者包括在臂a的安全性分析中。[3024]汇总了药物暴露，包括持续时间、剂量和剂量强度。不良事件的逐字描述映射到meddra同义词库术语。[3025]由研究人员根据ncictcaev5.0对所有不良事件的严重程度进行分级，且crs的严重程度也将由研究人员根据astct共识分级量表进行分级。所有不良事件均按治疗臂和ncictcae分级进行汇总。crs也将按治疗臂和astct共识等级进行汇总。此外，据此汇总了危重的不良事件和导致研究治疗终止或中断的不良事件。同一事件的多次出现按最大严重性计数一次。鉴定了数值在正常范围外部的实验室数据。此外，还按治疗臂汇总了选定的实验室数据，包括ada结果。汇总所有和死因。[3026]药代动力学分析[3027]收集pk样品用于pk分析并将本研究中的暴露与先前研究中获得的暴露进行比较。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的血清浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂和周期汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。[3028]个体和中位血清替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度按治疗臂和天绘制。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和auc，如数据得到保证。可以探索相关pk参数与安全性、疗效或生物标志物结果的潜在相关性。[3029]免疫原性分析[3030]免疫原性分析包括进行任何ada评定的患者，患者根据所接受的治疗进行分组。按治疗臂汇总了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗治疗两者中出现的ada阳性患者和ada阴性患者的数量和比例。ada状态与安全性、疗效和pk终点之间的关系可经由描述性统计进行分析和报告。[3031]生物标志物分析[3032]可以进行生物标志物分析，以努力了解相关标志物(例如，tigit)与研究治疗的疗效的关联。可以在其肿瘤具有高生物标志物表达的患者群体中探索疗效结果，如通过ihc和/或rna分析所确定。wgs数据的探索性分析可以在本研究的背景下执行，并与来自其他研究的数据一起进行探索，以增加研究者对疾病病理生物学的了解并指导新治疗方法的开发。wgs不适用于未获监管批准进行wgs采样的站点。[3033]探索性分析[3034]为了评估由人口统计学(例如，年龄、性别和种族/民族)和基线预后特征(例如，通过中心实验室测试、地理区域和ecog得出的pd-l1表达)定义的亚组中研究结果的一致性，检查了这些亚组中确认的orr和pfs的共同主要疗效终点。为每个水平的分类变量分别生成确认的orr和pfs的汇总，以便在两个治疗臂之间进行比较。[3035]中期分析[3036]本研究计划对累积安全性数据进行定期分析。当在itt群体中观察到大约86个pfs事件时，执行pfs的疗效中期分析。这预计将在第一个患者被随机化后大约19个月发生。当大约120名患者已进行至少两次肿瘤评定时，还将对orr执行早期分析。这预计将在第一个患者被随机化后大约14个月发生。[3037]实施例9.一项关于评估新辅助和辅助替瑞利尤单抗加阿特珠单抗在与或不与铂类化学疗法合用的情况下在患有先前未经治疗的局部晚期可切除的ii期、iiia期或选择iiib非小细胞肺癌的患者中的安全性和有效性的ii期、开放标签、多中心研究[3038]a.研究设计概述[3039]go42501是一项关于评估新辅助和辅助阿特珠单抗(atezo)加替瑞利尤单抗(tira)在与或不与铂类化学疗法(chemo)合用的情况下在患有先前未经治疗的组织学或细胞学确认的可切除的ii期、iiia期或选择iiib(仅限t3n2)nsclc的患者中的安全性和有效性的ii期、开放标签、多中心研究。该研究旨在建立概念验证临床数据，证明使用atezo tira或atezo tira chemo的新辅助治疗是安全的、可耐受的，并且对患有早期可切除nsclc的患者的手术结果没有临床上显著的负面效应。该研究还旨在评估新辅助atezo tira或atezo tira chemo的潜在抗肿瘤效应，如通过主要病理缓解(mpr)所测量。该研究的设计具有灵活性，可以在新的治疗组合可用时开放新的队列。[3040]施用的研究治疗在表55中提供。在本方案中，″研究治疗″是指作为本研究一部分向患者分配的治疗组合(即atezo tira、atezo tira chemo或化学疗法)。[3041]表55.施用的研究治疗[3042][3043][3044]atezo＝阿特珠单抗；chemo＝铂类化学理发；pd-l1＝程序性死亡配体1；tira＝替瑞利尤单抗。[3045]a研究人员选择施用化学疗法作为辅助治疗。[3046]图19呈现了研究设计的概述。基于pd-l1状态将患者分配到一个队列并接受如下治疗：[3047]队列a(pd-l1高)：新辅助atezo tira，持续4个周期；之后进行手术切除以及辅助atezo tira，持续16个周期，或辅助化学疗法，持续4个周期。[3048]队列b(pd-l1所有参与者)：新辅助atezo tira chemo，持续4个周期；之后进行手术切除以及辅助atezo tira，持续16个周期。[3049]铂类化学疗法方案的选择由研究人员基于组织学亚型和启动时记录的情况酌情决定。本研究允许以下铂类化学疗法方案。[3050]·对于非鳞状nsclc：[3051]-顺铂 培美曲塞[3052]-卡铂 培美曲塞[3053]-卡铂 紫杉醇[3054]·对于鳞状nsclc：[3055]-顺铂 吉西他滨[3056]-卡铂 吉西他滨[3057]-卡铂 紫杉醇[3058]由独立的中心病理学实验室以及研究人员所在的病理学实验室评定手术标本的病理缓解(mpr和病理完全缓解(pcr))。此外，可以对剩余的手术标本(原发性肿瘤组织和解剖淋巴结)进行探索性生物标志物分析。[3059]对于手术切除时存在确认的病理性n2 病或肿瘤边缘阳性(ypn2和/或r1/r2)的患者，允许进行术后放射疗法(port)并且必须在辅助atezo tira治疗之前或在辅助铂类化学疗法之后施用。[3060]所有患者在筛选时通过计算机断层扫描(ct)和正电子发射断层扫描(pet)两者完成计划内的胸部和腹部肿瘤评定，并且在新辅助治疗的第2和第4周期后仅通过ct完成评定。手术后继续进行肿瘤评定，直到复发。如果疾病随访评定显示疾病复发的证据，则应通过病理学和/或扫描中明确的影像学证据进行确认。如果扫描显示模棱两可的结果(例如，纵隔淋巴结短轴长度为＜1.5cm，肺实质病变或内脏病变最长直径为＜1cm)，则应进行活检。活检应在开始下一次抗癌疗法之前进行。如果进行活检以确认疾病复发，强烈建议提交任何剩余的活检组织用于探索性生物标志物研究。如果活检不可行或不安全，必须在4至8周内再次进行确认性扫描。[3061]如果活检未显示疾病复发的证据(例如，非恶性浸润)，患者可以继续进行计划内的研究治疗、评定和/或随访。在不存在疾病复发的情况下，疾病随访评定应继续进行，直到疾病复发、撤回同意、死亡、失访或主办方终止研究，以先发生者为准。[3062]在新辅助治疗期(两个队列)内和辅助治疗期内，所有患者在每个周期的第1天进行安全性、耐受性和探索性评定。治疗终止后，定期对患者进行随访以了解生存状态和任何额外的抗癌治疗。安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度，方案规定的生命体征和实验室异常，以及其他方案指定的被认为对研究的安全性评估至关重要的测试。不良事件由研究人员根据美国国家癌症研究所(nci)不良事件通用术语标准(ctcae)5.0版(v5.0)进行分级。[3063]收集患者样品，包括存档和新鲜肿瘤和/或淋巴结组织以及血清、血浆和血液，用于未来的探索性生物标志物评定。此外，向患者提供同意为探索性微生物组研究进行任选的粪便收集的机会。[3064]下表56中概述了研究的具体目标和相对应的终点。[3065]表56.目标和相应的终点[3066][3067][3068][3069]ada＝抗药物抗体；astct＝美国移植与细胞疗法学会；atezo tira＝阿特珠单抗加替瑞利尤单抗；atezo tira chemo＝阿特珠单抗加替瑞利尤单抗加铂类化学疗法；crs＝细胞激素释放症候群；ctdna＝循环肿瘤dna；efs＝无事件生存期；eortc＝欧洲癌症研究和治疗组织；ghs/qol＝总体健康状态和生活质量；il＝项目清单；mpr＝主要病理缓解；ncictcaev5.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版；nsclc＝non-非小细胞肺癌；pbmc＝外周血单核细胞；pcr＝病理完全缓解；pk＝药代动力学；pro＝患者报告的结果；qlq-c30＝癌症生活质量调查问卷；qlq-lc13＝生活质量调查问卷肺癌模块；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版。[3070]b.治疗分配和安全性导入[3071]患者在筛选时必须符合进行具有治愈意图的r0切除的条件，并且必须满足本文规定的所有资格标准。不满足参与本研究的标准(筛选失败)的患者可能有资格获得两次重新筛选机会(每位参与者总共进行三次筛选)，由研究人员酌情决定。[3072]基于肿瘤pd-l1状态的治疗分配和安全性导入[3073]在提供知情同意后，患者进行筛选程序，包括通过sp263免疫组织化学(ihc)(基于肿瘤细胞(tc)的测定法)对pd-l1状态进行集中评定。[3074]入组以如下逐步方式完成(参见图20)，每个队列中入组了大约41名患者：[3075]1.最初为安全性导入：[3076]-六名筛选时患有pd-l1肿瘤比例得分(tps)为≥50％的肿瘤的患者入组队列a(pd-l1高队列)；[3077]-队列b(pd-l1所有参与者队列)从6名患有pd-l1tps为＜50％的肿瘤的患者入组开始。[3078]2.评估每个队列的安全性，且如果认为安全：[3079]-仅将患者纳入队列b(pd-l1所有参与者)，包括患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者，直到8名患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者被纳入该队列。[3080]-其余的队列b患者则包括患有pd-l1tps为＜50％的肿瘤的患者。[3081]3.在总计8名患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者被入组队列b(pd-l1所有参与者)后，恢复队列a(pd-l1高)的入组，所有患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的后续患者均入组该队列。[3082]安全性导入[3083]考虑到与研究治疗相关的潜在手术延迟、取消或并发症，暂停每个队列的入组，以便在大约6名患者完成新辅助治疗并完成手术或改变手术计划后进行安全性评估。队列可能不会以相同的速度入组，并且每个队列都被分开且独立地评估。[3084]安全性评估基于安全性和手术数据。基于对数据的审查，建议继续入组该队列或关闭该队列。在安全性导入期，如果患者因特殊关注的不良事件或疾病进展以外的原因不进行手术，则他或她可能会被替换。[3085]手术和辅助治疗[3086]患者在完成四个周期的新辅助疗法后接受手术切除其肿瘤。手术前，主治外科医生和肿瘤内科医生重新评定患者。[3087]术前访视应在新辅助治疗最后一次给药后30天内进行；重复肺功能测试(pft)(如果有临床指征)以及相关评定应根据当地机构实践进行。如果主治外科医生和肿瘤内科医生两者均判断为临床可行，则应在术前就诊后30天内进行手术程序。[3088]对于在计划内的肿瘤评定(第2周期和第4周期之后)或在新辅助治疗期间的任何时间发现疾病进展且仍被认为可切除和非转移性的患者，如果适合，则进行手术并仍然符合所有研究治疗和评定的条件。[3089]如果研究人员计划让患者在没有疾病进展的情况下在完成所有四个周期的新辅助治疗之前进行手术，则必须咨询医学监察员。[3090]对于由于疾病进展而提前终止新辅助治疗且未进行手术的患者，终止额外的临床研究程序并继续接受如由研究人员所确定的其他治疗。此类患者留在研究中进行生存期随访。对于对新辅助治疗有应答但由于不可预见的医疗问题(例如，肺栓塞或心肌梗塞)而无法进行手术的患者，该患者可以继续进行方案指定的治疗，诸如化学疗法(队列a[pd-l1高])或atezo tira(队列a或b)和放射疗法。[3091]手术切除后，患者继续接受辅助atezo tira或辅助化学疗法(仅队列a[pd-l1高])，直到出现以下情况之一：根据当地护理标准(soc)施用最多四个周期的辅助化学疗法、16个周期的辅助atezo tira、不可接受的毒性、疾病复发、死亡或患者和/或医生决定终止研究治疗。[3092]研究结束和研究时长[3093]这项研究的结束定义为当最后一名患者最后一次访视的日期，这将发生在最后一名患者在手术后接受研究药物的最后一次给药后大约3年。[3094]研究的总长度(从第一名患者的筛选到研究的结束)将在大约5至6年。[3095]c.研究设计的基本原理[3096]本研究评估了atezo tira或atezo tira chemo作为新辅助治疗用于患有先前未经治疗的局部晚期nsclc的患者的手术安全性和可行性。该研究还评估了新辅助atezo tira或atezo tira chemo，之后是辅助atezo tira或辅助化学疗法的疗效、药代动力学、免疫原性和安全性。[3097]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗剂量和时间表的基本原理[3098]阿特珠单抗以1200mgq3w的固定剂量施用(每个21天周期的第1天，1200mg)，这是阿特珠单抗的批准剂量，如处方信息中所概述。在1mg/kg至20mg/kgq3w的剂量范围内观察到抗肿瘤活性。在研究go27381(pcd4989g)中，未达到阿特珠单抗的最大耐受剂量，并且未在任何剂量下观察到剂量限制性毒性(dlt)。1200mgq3w的固定剂量(等效于15mg/kgq3w的平均基于体重的剂量)是基于两项非临床研究(deng等人，mabs，8：593-603，2016)和可用的临床药代动力学(pk)、疗效和安全性数据来选择的。[3099]替瑞利尤单抗在每个21天周期的第1天以600mg的固定剂量静脉内q3w施用。基于来自研究go30103的可用临床药代动力学、疗效和安全性数据，选择600mgivq3w的替瑞利尤单抗固定剂量，在该研究中，患者接受单药替瑞利尤单抗或替瑞利尤单抗加阿特珠单抗。在研究go30103中，未达到最大耐受剂量，并且在替瑞利尤单抗单一疗法或与阿特珠单抗1200mgq3w组合(替瑞利尤单抗剂量范围为2至1200mgq3w)时未观察到dlt。从30mgq3w的替瑞利尤单抗剂量水平开始，观察到外周tigit受体在cd4 、cd8 和nk细胞上的完全占据，并且在所有较高剂量下保持持续。当与阿特珠单抗1200mgq3w组合给予时，在30至600mgq3w的替瑞利尤单抗的剂量范围内观察到抗肿瘤活性(如通过影像学部分缓解(pr)所评定)。[3100]在ii期研究go40290中，所有入组阿特珠单抗加替瑞利尤单抗臂的患者均接受600mg替瑞利尤单抗。在这个剂量下，替瑞利尤单抗被耐受，相较于安慰剂与阿特珠单抗组合，阿特珠单抗加替瑞利尤单抗的组合导致pfs有临床意义的改善和更高的orr。鉴于在600mg观察到有利的效益-风险比，本研究使用相同剂量的替瑞利尤单抗。[3101]患者群体的基本原理[3102]该研究纳入了患有可切除的ii期、iiia期和选择iiib(仅限t3n2)nsclc的患者，如筛选时所确定。患有具有高pd-l1表达(tps≥50％，如在中心实验室通过sp263通过免疫组化[ihc]所确定)的肿瘤患者入组队列a(pd-l1高)，而所有参与者(无论pd-l1表达水平如何)均入组队列b(pd-l1所有参与者)。[3103]新辅助和辅助化学疗法对患有早期可切除nsclc的患者显示出显著但适度的益处，但在这种治疗环境中，改善预后的需求仍有很大的未满足需求。[3104]通过细胞毒化学疗法杀死肿瘤细胞可能会使免疫系统暴露于高水平的肿瘤抗原。在这种情况下，通过阻断pd-l1和tigit途径来增强肿瘤特异性t细胞免疫可能会导致比单thoraconcol，8：1084-1090，2013)。william及其同事在md安德森癌症中心进行的一项回顾性研究(william等人，jthoraconcol，8：222-228，2013)表明，在160名接受新辅助铂类化学疗法的患者中，mpr是比实体瘤临床应答评估标准(recist)应答更强大的os预测因子。[3112]主办方认为，基于mpr与os改善幅度的相关性，使用mpr作为替代终点有重要的理由。目前，存在将mpr评估为主要或次要目标的正在进行中的化学疗法加pd-l1/pd-1抑制剂与单独化学疗法的全球iii期新辅助注册试验。使用mpr作为替代终点有可能提高临床研究的有效性并加速nsclc患者的新疗法。[3113]实施例10.go42501研究的材料和方法[3114]大约82名ii期、iiia期或选择iiib期(仅限t3n2)患者入组go42501研究。[3115]a.入选标准[3116]患者必须满足下面列出的入选标准才符合进入研究的条件。[3117]·签署知情同意书时年龄为≥18岁。[3118]·依从研究方案的能力。[3119]·组织学或细胞学确认的ii期、iiia期或选择iiib(仅限t3n2)鳞状或非鳞状组织学的非小细胞肺癌(nsclc)。分期应基于第8版美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟nsclc分期系统。[3120]-患有t4原发性nsclc的患者仅在尺寸(肿瘤＞7cm)基础上符合条件。具有累及膈膜、纵隔、心脏、大血管、气管、反复性喉返神经、食管、椎体、隆突和同侧不同叶的单独肿瘤结节的患者不符合条件。[3121]-患有混合组织学(鳞状细胞和非鳞状细胞)的nsclc的患者符合条件，并且必须基于主要组织学成分(非鳞状细胞或鳞状细胞)进行分类。[3122]可以基于临床分期对患者进行筛选，但对于pet阳性n2淋巴结，需要通过侵入性纵隔分期(例如，ct引导活检、支气管内超声、纵隔镜检查)进行n2淋巴结受累的强制性术前记录。5级和6级淋巴结的术前分期是任选的。[3123]·ct扫描显示nsclc的实性或亚实性外观，无纯磨玻璃影(ggo)。对于亚实性病灶，应仅基于实性成分而不包括ggo成分来测量肿瘤尺寸(即临床t分期)。[3124]·经手术主治外科医生和参与研究的肿瘤内科医生在研究入组前确认，在筛选时符合进行具有治愈目的的r0切除术的条件。[3125]·符合治愈性手术切除条件的足够肺功能，包括肺容量、肺活量测定和弥散能力，如通过在计划的切除术后6个月内进行(并且如果有临床指征，则在筛选时重复进行)的肺功能测试(pft)所评定；并满足以下条件中的至少一项：[3126]-预测的术后(ppo)1秒用力呼气量(fev1)和ppo肺一氧化碳扩散能力(dlco)≥40％。[3127]-最大耗氧量(vo2max)≥15ml/kg/min。[3128]ο如果ppofev1或ppodlco为＜40％或计划进行全肺切除术，则必须进行心肺运动测试且vo2max≥15ml/kg/min。[3129]ο如果pft在计划的切除术后6个月之前进行或先前不曾进过，则必须在筛选期内进行。[3130]·符合接受基于铂类的化学疗法方案的条件。针对每名患者的预期方案中的每种个体化学疗法治疗(即卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇或吉西他滨)的处方信息中的警告和注意事项部分用于确定资格。[3131]·可测量的疾病，如由研究人员根据recistv1.1所评定。[3132]·代表性的肿瘤样品的可用性，该样品适用于通过中心测试确定pd-l1状态和其他探索性生物标志物。[3133]·东部肿瘤协作组(ecog)体力状况为0或1。[3134]·正常预期寿命，不包括肺癌死亡风险。[3135]·适当的血液和终末器官功能，通过在研究治疗启动前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[3136]-无粒细胞集落刺激因子支持下，中性粒细胞绝对计数(anc)≥1.5×109/l(1500/μl)。[3137]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(500/μl)。[3138]-无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(100,000/μl)。[3139]-血红蛋白≥90g/l(9g/dl)。可向患者输血以满足该标准。[3140]-天冬氨酸转氨酶(ast)、丙氨酸转氨酶(alt)和碱性磷酸酶(alp)≤2.5×正常值上限(uln)。[3141]-总胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：患有已知吉尔伯特病的患者：总胆红素≤3×uln。[3142]-肌酐清除率≥45ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)。对于预期接受顺铂的患者：肌酐清除率≥60ml/min。[3143]-血清白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)[3144]-对于未接受治疗性抗凝的患者：inr或aptt≤1.5×uln[3145]·对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂方案。[3146]·筛选时hiv测试呈阴性。[3147]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性。[3148]·筛选时乙型肝炎表面抗体(hbsab)测试呈阳性，或筛选时hbsab检测呈阴性并伴有以下任一情况：[3149]-总乙型肝炎核心抗体(hbcab)呈阴性。[3150]-总hbcab测试呈阳性，之后是定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml。仅对hbsag测试呈阴性、hbsab测试呈阴性且总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[3151]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性。仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[3152]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕方法，并同意不捐献卵子。[3153]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用安全套，并同意不捐献精子。[3154]b.排除标准[3155]将满足以下所列任何标准的患者被排除在研究之外。[3156]·nsclc，其组织学为大细胞神经内分泌癌、肉瘤样癌或未另行指定的nsclc。[3157]·小细胞肺癌(sclc)组织学或具有任何sclc成分的nsclc。[3158]·可能会干扰患者理解、遵循和/或依从研究程序的能力的疾病或状况。[3159]·任何针对肺癌的先前疗法，包括免疫疗法、化学疗法或放射疗法。[3160]·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。患有1型糖尿病且正在接受胰岛素方案的患者符合该研究的条件。如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，银屑病关节炎患者除外)的患者符合本研究的资格：[3161]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积。[3162]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。[3163]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化。[3164]·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或在胸部ct扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据。[3165]·活动性肺结核。[3166]·开始研究治疗前3个月内患有显著的心血管疾病(诸如纽约心脏协会ii级或更高级别的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外)、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。[3167]·在研究治疗启动前4周内进行过大手术或预计在研究期间需要进行大手术。[3168]·nsclc，其具有活化egfr突变或alk融合癌基因。对于具有非鳞状nsclc组织学的患者：未知的egfr和/或alk状态需要在筛选时进行测试。alk和/或egfr状态可在当地评定或提交中央实验室测试。[3169]·已知的c-ros癌基因1(ros1)重排。对于研究入选，不需要在筛选时进行ros1测试；然而，经具有已知的ros1重排的患者排除在外。[3170]·筛选前5年内有除nsclc以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os率＞90％)的恶性肿瘤除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或i期子宫癌。[3171]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症或研究人员认为可能影响患者安全的任何活动性感染而住院。[3172]·在研究治疗启动前2周内用治疗性口服或iv抗生素治疗。接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。[3173]·先前异基因干细胞或实体器官移植。[3174]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁止使用研究药物，可能影响对结果的解释或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症[3175]·在研究治疗启动之前的4周内用减毒活疫苗治疗，或者预期在研究治疗期间、在替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内或在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内需要此类疫苗。正在用化学疗法(即卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇或吉西他滨)治疗的患者不应接受活疫苗。[3176]·目前用针对hbv的抗病毒疗法治疗。[3177]·筛选时epstein-barr病毒(ebv)病毒衣壳抗原免疫球蛋白m(igm)测试呈阳性。应根据临床指征进行ebvpcr测试，以筛选急性感染或疑似慢性活动性感染。排除ebvpcr测试呈阳性的患者。[3178]·在研究治疗启动前42天内用研究性疗法治疗。[3179]·用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法进行先前治疗，包括抗ctla-4、抗pd-1、抗tigit和抗pd-l1治疗性抗体。[3180]·在研究治疗启动前4周内或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内，用全身性免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素和il-2)治疗。[3181]·在研究治疗启动前的2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α[tnf-α]剂)治疗，或预期-在研究治疗期间需要全身性免疫抑制剂用药，但以下情况除外：[3182]-接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件。[3183]-接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病(copd)或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件。[3184]·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度变态过敏反应史。[3185]·已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对阿特珠单抗或替瑞利尤单抗制剂的任何成分过敏。[3186]·已知对患者在研究期间可能接受的化学疗法方案的任何成分有变态反应或过敏。[3187]·妊娠或哺乳，或打算在研究治疗期间，在替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内，在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内或在培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、卡铂或顺铂最后一次给药后6个月内妊娠。有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[3188]c.治疗分配[3189]该研究是一项开放标签研究。[3190]具有高pd-l1表达(tps≥50％，如在中心实验室通过sp263ihc所确定)的患者入组队列a(pd-l1高)，而所有参与者(无论pd-l1表达水平如何)均入组队列b(pd-l1所有参与者)。入组以如下逐步方式完成(参见图20)，每个队列中入组了大约41名患者：[3191]1.最初为安全性导入：[3192]-六名筛选时患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者入组队列a(pd-l1高队列)；[3193]-队列b(pd-l1所有参与者队列)从6名患有pd-l1tps为＜50％的肿瘤的患者入组开始。[3194]2.评估每个队列的安全性，且如果认为安全：[3195]-仅将患者纳入队列b(pd-l1所有参与者)，包括患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者，直到8名患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者被纳入该队列。[3196]-其余的队列b患者则包括患有pd-l1tps为＜50％的肿瘤的患者。[3197]3.在总计8名患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的患者被入组队列b(pd-l1所有参与者)后，恢复队列a(pd-l1高)的入组，所有患有pd-l1tps为≥50％的肿瘤的后续患者均入组该队列。[3198]d.研究治疗剂量、施用和依从性[3199]每种研究治疗成分均按表57中规定的剂量和频率施用。[3200]表57.研究治疗成分方案[3201][3202][3203]auc＝浓度-时间曲线下面积；iv＝静脉内。[3204]a.卡铂当在培美曲塞或吉西他滨后给予时，应以初始目标auc为5mg/ml/min施用；而当在紫杉醇后给予时，以初始目标auc为6mg/ml/min施用。[3205]b.吉西他滨当在卡铂前给予时，应以1000mg/m2施用；而当在顺铂前给予时，以1250mg/m2施用。[3206]c.对于亚洲种族/民族的患者，紫杉醇应以175mg/m2施用，而对于非亚洲种族/民族的患者，以200mg/m2施用。[3207]新辅助治疗期包括四个周期的atezo tira或atezo tira chemo。每个周期持续时间为21天。在每个周期的第1天，按以下顺序向所有符合条件的患者施用研究药物：[3208]·队列a(pd-l1高)：(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗。[3209]·队列b(pd-l1所有参与者)：研究人员给予组织学亚型和当地soc施用所列方案中的一种。[3210]-(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗，(3)紫杉醇，(4)卡铂[3211]-(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗，(3)培美曲塞，(4)(卡铂或顺铂)[3212]-(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗，(3)吉西他滨，(4)(卡铂或顺铂)[3213]阿特珠单抗(1200mg)和替瑞利尤单抗(600mg)以固定剂量施用。如果可以，患者在入组当天接受研究治疗的第一次给药。如果无法在入组当天进行治疗，则第一次给药不迟于入组后5天。[3214]对于第1周期，不允许进行针对阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的初级预防(抗组胺药、退热药和/或镇痛药)的预防性用药。根据当地的soc和制造商的说明，患者应接受止吐药和所选化学疗法主体方案的iv水化。然而，由于皮质类固醇的免疫调节效应，应在临床可行的范围内尽量减少使用皮质类固醇的预防性用药。[3215]在手术后14至60天内或最后一次port治疗后7至42天内开始使用atezo tira进行辅助治疗。如果要进行辅助化学疗法，则在手术后28至72天内开始治疗，之后在辅助化疗后21至60天内开始进行port(如果选择)。在术后辅助治疗期间，按以下顺序施用输液(每位患者一种方案)。队列a(pd-l1高)方案的选择由研究人员针对每位患者酌情决定。[3216]·队列a(pd-l1高)：研究人员施用下列方案中的一种。[3217]-(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗[3218]-(1)紫杉醇，(2)卡铂[3219]-(1)培美曲塞，(2)(卡铂或顺铂)[3220]-(1)吉西他滨，(2)(卡铂或顺铂)[3221]·队列b(pd-l1所有参与者)：(1)阿特珠单抗，(2)替瑞利尤单抗[3222]阿特珠单抗和替瑞利尤单抗[3223]阿特珠单抗在每个21天周期的第1天通过iv输液以1200mg的固定剂量施用。阿特珠单抗的剂量是固定的，且不依赖于体重。不允许减少剂量。[3224]在阿特珠单抗施用和观察期之后，患者在每个21天周期的第1天接受通过iv输液施用的600mg替瑞利尤单抗。替瑞利尤单抗剂量是固定的，且不依赖于体重。不允许减少剂量。[3225]研究治疗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液根据表58中概述的说明施用。[3226]表58.研究治疗成分方案[3227][3228][3229][3230]irr＝输液相关反应[3231]阿特珠单抗和替瑞利尤单抗剂量延迟[3232]只要阿特珠单抗和替瑞利尤单抗均未永久终止，则以下规则适用：[3233]·正常情况下，治疗周期从每个21天周期的第1天给药阿特珠单抗和替瑞利尤单抗开始。如果任一研究药物因相关毒性而延迟，则建议另一种研究药物也延迟，因为阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的安全性相似。[3234]·在一种研究药物因药物相关毒性而延迟给药但另一种研究药物按计划给予的情况下，建议延迟的研究药物在下一次计划内输液时施用(即，在下一个计划内的21天周期)。[3235]化疗[3236]站点应遵守以下信息和当地处方信息。通常，站点还应遵循其机构和当地的soc，以确定在患者体重发生变化时进行的剂量调整。如果治疗周期由于化疗方案的任一成分导致的毒性而延迟或中断，则应保留两个化学疗法成分，如果恢复，则应恢复两个成分以保持同步。[3237]紫杉醇[3238]亚洲种族/民族的患者接受较低的紫杉醇起始剂量，为175mg/m2iv，历经3小时。亚洲种族/民族患者的紫杉醇起始剂量较低是基于亚洲国家患者的血液学毒性总体发生率高于非亚洲国家患者，这是在由独立数据监测委员会对impower150和impower131研究结果进行安全性审查期间观察到的。术语″亚洲种族/民族″是指一个泛民族/种族群体，包括生活在或祖先起源于东亚、东南亚或南亚的不同人群。这一术语在特定患者中的适用性由治疗研究人员酌情决定，并应基于患者的临床特征和原籍国。[3239]紫杉醇注射液必须在输液前稀释。紫杉醇应在0.9％氯化钠usp；5％葡萄糖注射液，usp；5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液，usp；或林格注射液中的5％葡萄糖中稀释，最终浓度为0.3至1.2mg/ml。药物施用期间应密切监测输液部位是否存在浸润。[3240]不建议将未稀释的浓缩液与用于制备输液用溶液的增塑聚氯乙烯(pvc)设备或装置接触。紫杉醇应通过微孔膜不大于0.22μm的在线过滤器施用。使用过滤器装置诸如过滤器(其包含短的入口和出口pvc涂层管)，不会导致邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯的显著浸出。[3241]站点应遵循其机构soc指南来确定患者体重变化时紫杉醇剂量的调整。对于紫杉醇输液，对于具有更快(历经90分钟)或更慢(第一次输液长达4小时)紫杉醇输液制度政策的站点，允许3小时输液时间的例外情况。[3242]培美曲塞[3243]机构应遵循培美曲塞的标准施用程序。培美曲塞的施用应通过iv输液历经至少10分钟施用。施用的预防性用药剂量应符合处方信息。所有符合培美曲塞疗法条件的患者应在培美曲塞施用前至少5天、施用当天和施用后至少2天避免服用具有长药物消除半衰期的非甾体抗炎药。[3244]吉西他滨[3245]吉西他滨应在卡铂或顺铂前历经30分钟通过iv输液施用。注意，吉西他滨的剂量在卡铂之前施用时与在顺铂之前施用时是不同的(表57)。吉西他滨必须在输液前稀释。将推荐用于重构吉西他滨的稀释剂是0.9％氯化钠注射液，usp，不含防腐剂。吉西他滨的施用应根据当地实践和处方信息进行。[3246]卡铂[3247]卡铂应在完成紫杉醇或培美曲塞施用后立即通过iv输液施用，历经15至30分钟，以实现6mg/ml/min的初始目标浓度-时间曲线下面积(auc)(calvert公式给药)并根据当地实践指南使用标准止吐药。[3248]使用calvert公式计算auc6mg/ml/min的卡铂剂量(calvert等人，jclinoncol，7：1748-1756，1989)：[3249]总剂量(mg)＝(目标auc)×(肾小球滤过率[gfr] 25)[3250]calvert公式中用于计算基于auc的给药的gfr应不超过125ml/min。出于本研究的目的，gfr视为等同于肌酸酐清除率(crcl)。crcl通过机构指南或通过cockcroft和gault(nephron，16：31-41，(1976))的方法使用以下公式计算：[3251]crcl＝((140-age)(wt)/(72×scr))×0.85，如果是女性[3252]其中：crcl＝以ml/min计的肌酐清除率；年龄＝以岁计的患者年龄；wt＝以kg计的患者体重；[3253]scr＝以mg/dl计的血清肌酐。[3254]对于血清肌酐水平异常低的患者，应使用最小肌酐水平0.8mg/dl来估计gfr或将估计的gfr封顶为125ml/min。如果通过同位素稀释质谱法基于血清肌酐测量值估计患者的gfr，fda建议医生考虑限制卡铂的剂量以达到所期望的暴露(auc)，从而避免因过量服用而导致的潜在毒性。[3255]基于卡铂标签中描述的calvert公式，最大剂量可如下计算：[3256]卡铂最大剂量(mg)＝目标auc(mg·min/ml)(gfr×25ml/min)[3257]对于肾功能正常的患者，最大剂量基于gfr估计值，该估计值封顶为125ml/min。不应使用更高的估计的gfr值。对于auc＝6，最大剂量为6×(125 25)＝900mg。对于目标auc＝5，最大剂量为5×(125 25)＝750mg。对于目标auc＝4，最大剂量为4×(125 25)＝600mg。[3258]顺铂[3259]顺铂在完成培美曲塞或吉西他滨输液后大约30分钟历经1至2小时以75mg/m2的剂量通过iv输液施用，或按照机构soc施用。患者在接受顺铂之前和之后必须接受足够的止吐治疗和适当的水化。[3260]e.手术治疗计划[3261]拥有早期可切除nsclc经验的主治胸外科医生在筛选时评估患者，以确定手术适合性和是否符合手术切除的条件。患者在筛选时必须符合进行具有治愈目的的r0切除的条件。不允许为了使患者可手术而进行降期的意图。[3262]在筛选时，必须基于入选标准中概述的肺功能测试(pft)确认患者的手术适合性。ppofev1和ppodlco使用以下方法计算(brunelli等人，chest，143(5suppl)：e166s-e190s，2013)：[3263]·如果进行灌注方法(肺通气/灌注扫描(vq扫描))：[3264]ppofev1或ppodlco＝术前fev1或dlco×(1-x)[3265]其中：x＝经切除的肺的总灌注的分数[3266]·解剖方法：[3267]ppofev1或ppodlco＝术前fev1或dlco×(1-(y/z))[3268]其中：y＝待去除的功能性或通畅肺段的数量；z＝19，功能性肺段的总数。注意，功能性肺段的总数(19)由下式表示右肺中10个节段(上叶中3个，中叶中2个，下叶中5个)和左肺中9个节段(上叶中5个，下叶中4个)。[3269]在完成新辅助治疗后且在手术前由主治外科医生和肿瘤内科医生对患者进行重新评定。应根据当地soc进行术前评估，包括但不限于，血液测试、凝血、心脏测试或pft(如果有指征)、麻醉评定和其他评估程序。[3270]手术过程应尽可能在术前访视后30天内进行。如果无法在此时间窗内进行手术(例如，由于长期的不良事件)，则应咨询医学监察员。如果计划在术前访视后超过30天进行手术，则应在计划的手术之前获得重复的ct扫描。[3271]切除应经由开放式或微创手术(例如，开胸术、胸骨切口术、蛤壳或半蛤壳切口，或电视胸腔镜手术[vats]或机器人辅助vats)来完成。[3272]应进行原发肿瘤和受累淋巴结(r0)的病理完全切除。需要通过段切除术、叶切除术、双叶切除术或全肺切除术进行解剖切除。对于所有切除，应包括所有解剖结构的划分(例如，动脉、支气管、静脉)。不允许楔形切除。包括不提供上述解剖细节的节段(例如，心尖或上段楔形切除)的深楔形切除不计为段切除术。[3273]肺门和纵隔淋巴结清扫或取样是强制性的。对于右侧切除术，这至少涉及4r、7、10r和11r级的淋巴结。[3274]鼓励包含2r级淋巴结。对于左侧切除术，这至少涉及5/6、7、10l和11l级的淋巴结。对于下叶切除，鼓励包括8或9级。[3275]f.术后放射疗法[3276]对于在手术切除时存在确认的病理性n2 疾病(ypn2)或肿瘤切缘阳性(r1或r2)的患者，允许进行术后放射疗法(port)并且必须在atezo tira辅助治疗之前或在辅助铂类化学疗法之后施用。[3277]应根据机构和/或国际指南进行适形3维或调强放射治疗，推荐剂量为50至66戈瑞(gy)，每次1.8至2戈瑞。强烈推荐的限制条件包括，在叶切除术后对于肺的平均剂量≤20gy且v20(接受20gy或更多辐射剂量的肺体积百分比)不超过31％，或在全肺切除术后的平均肺剂量为8gy且v20≤5％。[3278]g.伴随疗法[3279]伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究药物启动前7天到治疗终止访视。[3280]允许的疗法[3281]允许患者在研究期间使用以下疗法：[3282]·年失败率＜1％的口服避孕药。[3283]·激素替代疗法。[3284]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)。[3285]·灭活流感疫苗。[3286]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂。[3287]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)。[3288]·施用皮质类固醇用于copd或哮喘。[3289]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全。[3290]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗输注施用。[3291]一般而言，按照当地护理实践，研究人员应使用支持疗法而不是根据临床指征定义为谨慎或禁止疗法的疗法来管理患者的护理(包括先前病症)。[3292]出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[3293]对经阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗的患者的谨慎疗法[3294]皮质类固醇和tnf-α抑制剂[3295]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，应考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可由研究人员酌情决定施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[3296]由研究人员酌情决定，建议使用全身性皮质类固醇，以治疗与阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗相关的特定不良事件。[3297]禁止疗法[3298]禁止使用以下伴随疗法，如下所述：[3299]·在开始研究治疗之前的不同时间段内以及研究治疗期间禁止用于取决于药剂的治疗癌症的伴随疗法(包括但不限于化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法和草药疗法)，无论是卫生当局批准的或实验性的，直到记录到疾病进展并且患者已中止研究治疗。[3300]·在研究治疗启动前42天内和研究治疗期间的研究性疗法。[3301]·在研究治疗启动前的4周内、研究治疗期间、替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内和阿特珠单抗最后一次给药后5个月内，禁止使用减毒活疫苗(例如)。正在用化学疗法(即卡铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇或吉西他滨)治疗的患者不应接受活疫苗。[3302]·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间，禁止使用全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和il-2)，因为这些药物可能会增加与阿特珠单抗和替瑞利尤单抗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险。[3303]·在研究治疗期间，全身性免疫抑制用药(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺)，因为这些药物可能会改变研究治疗的疗效和安全性。[3304]h.研究评估[3305]在整个研究过程中密切监测患者的安全性和耐受性。每次给药前应对患者进行毒性评定；只有在临床评定和当地实验室测试值可接受时才进行给药。[3306]除非另有说明，否则所有治疗访视必须在计划内的日期后±3天进行。除非指定时间窗口，否则所有评定均应在指定访视当天进行。每次给药前必须对患者进行毒性评定；只有在临床评定和当地实验室测试值可接受时才进行给药。除非另外指定，否则应在给药前进行计划在研究治疗施用当天进行的评定。[3307]可以在每个周期的第1天前≤4天进行以下评定：[3308]·有限的体格检查[3309]·当地实验室测试[3310]除肿瘤评定外，第1周期第1天前≤4天进行的筛选评定无需在第1周期第1天重复。[3311]如果遇到假期、周末或其他事件排除了计划内的给药，给药可以推迟到之后最近的日期，随后的给药继续按21天的时间表进行。如果治疗推迟不到3天，患者可以恢复原计划。[3312]i.肿瘤应答和疾病状态随访评估[3313]在手术后和辅助治疗期内，在第一年，从手术之日起每4个月对所有患者(两个队列)通过施用iv造影剂的胸部ct(包括肝脏和肾上腺)进行疾病状态随访评定，然后在第二年每6个月进行。如果对于使用造影剂的ct扫描有禁忌(例如，在肾清除功能受损的患者中)，可以进行胸部非造影ct扫描。未经历过复发的患者在术后3至5年期间，每6个月通过使用iv造影剂的胸部ct(包括肝脏和肾上腺)对疾病进行疾病状态随访评定。[3314]疾病状态随访评定应在计划内随访评估的允许时间窗内进行。疾病状态随访评定的允许时间窗在第1年为±7天，在第2至3年为±14天，而在此后为±4周。[3315]手术后疾病复发应通过病理学和/或明确的影像学证据进行确认。如果扫描显示模棱两可的结果(例如，纵隔淋巴结短轴长度为＜1.5cm，肺实质病变或内脏病变最长直径为＜1cm)，则应进行活检。如果活检不可行或不安全，则应在4至8周内再次进行确认性扫描。如果确认性扫描确认疾病复发，则应在之前显示可疑事件的确认性扫描日期记录该事件。[3316]活检应在开始下一次抗癌疗法之前进行。如果活检未显示疾病复发的证据(例如，非恶性浸润)，则患者可以继续进行计划内的研究治疗、评定和/或随访。[3317]对于因疾病进展或复发以外的原因(例如，由于毒性)而提前终止治疗的患者，应继续进行肿瘤或疾病状态的随访评定。在不存在疾病进展或复发的情况下，应继续对所有患者进行肿瘤或疾病状态随访评定，无论他们是否开始新的抗癌疗法，直到疾病进展或复发、撤回同意、死亡、失访或由主办方终止研究，以先发生者为准。[3318]j.研究治疗终止[3319]如果患者经历以下任何一种情况，则必须永久终止研究治疗：[3320]·与阿特珠单抗或替瑞利尤单抗相关的不可耐受的毒性(包括免疫介导的不良事件的发展)，考虑到个体患者对疗法的潜在应答和事件的严重性，研究人员确定该毒性是不可接受的。如果在新辅助治疗期内终止阿特珠单抗和替瑞利尤单抗，则化学疗法可以继续进行。[3321]·与研究治疗的其他成分相关的不可耐受的毒性。如果在新辅助治疗期内因化学疗法相关毒性而终止任何或所有化疗剂，仍应使用atezo tira。[3322]·如果患者继续进行研究治疗，则任何医疗状况都可能危及他或她的安全性。[3323]·研究人员或主办方确定治疗终止符合受试者的最大利益。[3324]·使用另一种非方案指定的抗癌疗法。[3325]·妊娠。[3326]·在新辅助治疗期内，根据recistv1.1的明确的影像学疾病进展。[3327]·在辅助治疗期内，疾病复发的病理证实的或明确的影像学证据。[3328]接受至少2个周期的新辅助治疗并提前终止研究治疗的患者不会被替换。如果提前终止治疗的原因不是特别关注的不良事件或疾病进展，则接受小于两个新辅助治疗周期的患者可能会被替换。[3329]对于在接受四个周期之前终止新辅助研究治疗(例如，由于治疗不耐受或缺乏应答)的患者，由治疗肿瘤内科医生和主治外科医生评定手术切除或非手术护理标准治疗措施(如果不适合手术)。进行计划的方案指定手术的患者仍然符合所有术后研究治疗和程序的条件。[3330]患者在研究治疗的最后一次给药后≤30天返回诊所进行研究治疗终止访视。疾病评定显示疾病进展或确认疾病复发的访视可用作治疗终止访视。因疾病进展或复发以外的任何原因终止研究治疗的患者将继续接受肿瘤或疾病状态评定。[3331]实施例11.go42501研究的安全性评定[3332]a.安全性计划[3333]对于本研究中患者的安全性计划基于预期的作用机制、非临床研究的结果、类似分子的已发表数据、在i期和ii期研究中单独使用替瑞利尤单抗和与阿特珠单抗组合的临床经验以及阿特珠单抗的临床安全性概况。[3334]采取措施确保参与本研究的患者的安全性，包括使用严格的入选和排除标准以及在研究期间对患者进行密切监测。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[3335]b.不良事件的管理[3336]剂量调整[3337]在该研究中，阿特珠单抗或替瑞利尤单抗没有剂量调整，包括剂量减少。[3338]治疗中断[3339]若适合，可暂停研究治疗以管理毒性。基于现有的作用机制特征，替瑞利尤单抗可能引起与阿特珠单抗相似但独立于阿特珠单抗的不良事件，可能加剧阿特珠单抗相关不良事件的频率或严重程度，或可能具有与阿特珠单抗不重叠的毒性。由于这些情况在临床环境中可能无法彼此区分，免疫介导的不良事件通常应归因于两种研究药物，并且应将应答免疫介导的不良事件的剂量中断或治疗终止应用于阿特珠单抗和替瑞利尤单抗两者。[3340]在辅助环境中，阿特珠单抗和替瑞利尤单抗最多可保持12周。如果替瑞利尤单抗因任何原因中断＞12周，患者必须永久终止替瑞利尤单抗治疗，但如果没有禁忌症并在讨论确定毒性是否被认为与替瑞利尤单抗和/或组合有关后，可以继续使用阿特珠单抗。如果研究人员判断患者可能会从子啊＞12周后恢复使用替瑞利尤单抗得到临床益处，则可以例外。在这种情况下，可以重新开始替瑞利尤单抗。如果阿特珠单抗中断＞12周，患者必须永久终止阿特珠单抗。然而，如果研究人员判断患者可能在＞12周后从阿特珠单抗获得临床益处，则可以重新开始阿特珠单抗。继续使用单药阿特珠单抗向患者给药需要继续满足所有其他研究资格标准。[3341]不允许在永久终止阿特珠单抗后继续施用单药替瑞利尤单抗。[3342]如果患者必须逐渐减少用于治疗不良事件的类固醇，阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗可能会在自最后一次给药以来≥12周后再暂停使用一段时间，而替瑞利尤单抗可能会在自最后一次给药以来≥12周后再暂停施用一段时间直到类固醇终止，或直到类固醇减少至≤10mg/天的强的松剂量(或等效剂量)。可允许因毒性以外的原因中断剂量。在终止两种研究治疗后，监测患者的安全性和疗效。[3343]c.安全性参数和定义[3344]安全性评定由以下项组成：监测和记录不良事件，包括危重不良事件和特别关注的不良事件，执行方案指定的安全实验室评定，测量方案指定的生命体征，以及进行其他方案指定的被认为对研究的安全评估至关重要的测试。[3345]不良事件[3346]根据ich的良好临床实践指南，不良事件是指在临床研究受试者中使用药品时发生的任何不良医学事件，无论其因果关系如何。因此，不良事件可以是以下任何一种：[3347]·与使用药品暂时相关的任何不利和非预期的体征(包括异常的实验室检查结果)、症状或疾病，无论是否被认为与该药品有关。[3348]·任何新疾病或现有疾病的恶化(已知疾病的特征、频率或严重程度恶化)。[3349]·基线时不存在的间歇性医疗状况(例如，头痛)的复发。[3350]·与症状相关的实验室值或其他临床测试(例如，ecg、x射线)的任何恶化或导致研究治疗或伴随治疗改变或研究治疗终止。[3351]·与方案规定的干预相关的不良事件，包括在分配研究治疗之前发生的不良事件(例如，筛选侵入性程序，诸如活检)。[3352]危重不良事件[3353]危重不良事件是满足以下任何标准的任何不良事件：[3354]·是致命的(即，不良事件实际上引起或导致死亡)。[3355]·是危及生命的(即，在研究人员看来，不良事件使患者面临直接的死亡风险)。这不包括任何如果以更严重的形式发生或被允许继续就可能会导致死亡的不良事件。[3356]·需要或延长住院时间。[3357]·导致持续或显著的残疾/能力丧失(即，不良事件导致患者进行正常生活功能的能力受到实质性破坏)。[3358]·是暴露于研究治疗的母亲所生的新生儿/婴儿的先天性异常/出生缺陷。[3359]·是研究人员判断的显著医疗事件(例如，可能危及患者或可能需要医学/手术干预以防止上述结果之一)。[3360]术语″严重″和″危重″不是同义词。严重性是指不良事件的强度(例如，分级为轻度、中度或重度，或根据ncictcae)；事件本身可能具有相对较小的医学意义(诸如没有任何进一步发现的严重头痛))。[3361]特别关注的不良事件[3362]本研究特别关注的不良事件如下：[3363]·潜在的药源性肝损伤病例，包括alt或ast升高结合胆红素升高或临床黄疸(如由海氏规律(hy′slaw)所定义)。[3364]·怀疑通过研究治疗进行的传染性病原体传播，如下定义：[3365]任何生物体、病毒或感染性颗粒(例如，传播传染性海绵状脑病的朊病毒蛋白)，无论是致病性的还是非致病性的，均视为感染性病原体。可能根据临床症状或实验室检查结果怀疑传染源的传播，这些症状和检查结果指示暴露于药品的患者发生感染。该术语仅适用于怀疑研究治疗受到污染的情况。[3366]·肺炎。[3367]·结肠炎。[3368]·内分泌疾病：糖尿病、胰腺炎、肾上腺功能不全、甲状腺机能亢进和垂体炎。[3369]·肝炎，包括ast或alt＞10×uln。[3370]·全身性红斑狼疮。[3371]·神经系统疾患：格林-巴利综合征、肌无力综合征或重症肌无力和脑膜脑炎。[3372]·提示过敏反应、输液相关反应、细胞因子释放综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和巨噬细胞活化综合征的事件。[3373]·肾炎。[3374]·眼毒性(例如，葡萄膜炎、视网膜炎、视神经炎)。[3375]·肌炎。[3376]·肌病，包括横纹肌溶解症。[3377]·≥2级心脏疾患(例如，心房颤动、心肌炎、心包炎)。[3378]·血管炎。[3379]·自身免疫性溶血性贫血。[3380]·严重的皮肤反应(例如，stevens-johnson综合征、大疱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症)。[3381]不良事件严重程度的评定[3382]ncictcae(v5.0)的不良事件严重程度分级量表用于评定不良事件的严重程度。在报告crs的严重程度时，除了ncictcaev5.0外，还应使用美国移植和细胞治疗协会(astct)crs共识分级量表。[3383]实施例12.go42501研究的统计考虑和分析计划[3384]对入组go42501研究的所有患者进行疗效和安全性分析，这些患者在每个队列中接受了研究药物的至少一个剂量。[3385]样品体量的确定[3386]该研究的主要疗效目标为评估主要病理缓解(mpr)率。大约41名患者入组该研究的每个队列。假设观察到的mpr率为61％，这个样品体量为每个队列中mpr率的点估计提供了足够的精确度，其中两侧95％ci的下限超过46％，这个比率可以保证在这种情况下进一步研究联合疗法。[3387]研究的执行的汇总[3388]汇总了入组、终止或完成研究的患者数量。列出并汇总了提前退出研究的原因。列出了每个治疗队列的入组和主要方案偏差。[3389]a.人口统计和基线特征汇总[3390]人口统计信息，诸如年龄和种族，均制成表格。呈现了描述性统计，包括连续参数的平均值、标准偏差和范围，以及分类参数的百分比和频率。呈现了针对总体群体和针对每个治疗队列的汇总。除非另有说明，否则基线测量是在患者接受研究药物任何成分的第一剂量之前获得的最后可用数据。[3391]b.安全性分析[3392]对于每个队列，安全性分析包括所有接受研究治疗的至少一次给药的入组患者。[3393]汇总了研究治疗暴露，包括治疗持续时间、剂量和剂量强度。[3394]评估每个队列的手术延迟的发生率和时长、手术和术后并发症的发生率和/或与研究治疗相关的手术取消次数。[3395]不良事件的逐字描述映射到meddra同义词库术语。由研究人员根据ncictcaev5.0对所有不良事件的严重程度进行分级，且crs的严重程度也由研究人员根据astct共识分级量表进行分级。这些汇总按治疗臂提供。所有不良事件均按治疗臂和ncictcae分级进行汇总。crs也按治疗臂和astct共识等级进行汇总。此外，还汇总了导致退出研究治疗、导致剂量减少或中断、与研究治疗相关的治疗中出现的不良事件、严重(即≥3级)不良事件、致命(即5级)不良事件和危重不良事件以及特别关注的不良事件。同一事件的多次出现按最大严重性计数一次。鉴定了数值在正常范围外部的实验室数据。此外，按治疗臂汇总了选定的实验室数据，包括ada结果和生命体征的变化。汇总所有和死因。[3396]c.疗效分析[3397]疗效分析群体包括接受研究治疗的至少一次给药的所有入组患者。[3398]主要功效终点[3399]mpr率定义为已实现mpr的患者的比例，并针对疗效分析群体中的每个治疗队列进行估计。mpr定义为手术切除原发肿瘤时有≤10％的残留可存活肿瘤，如由中央病理实验室所评定。未进行手术的患者视为对于mpr无应答者。报告了使用clopper-pearson方法计算的mpr率的两侧95％ci。[3400]次要功效终点[3401]病理完全缓解(pcr)率定义为已实现pcr的患者的比例。pcr定义为在手术切除时没有任何可存活的原发性肿瘤，如由中央病理学实验室所评定。使用与用于疗法分析群体的每个治疗队列的mpr率相同的统计方法分析pcr率。[3402]无事件生存期(efs)定义为从研究药物第一次给药到以下任何事件(以先发生者为准)的时间：由研究人员根据recistv1.1评定的排除手术的疾病进展；局部或远处疾病复发(包括发生新的原发性nsclc)；或因任何原因死亡。未经历导致手术无法进行的疾病进展、局部或远处疾病复发或在分析时死亡的患者在最后一次肿瘤或疾病随访评定时删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在研究药物第一次给药之日删失。efs使用kaplan-meier方法对疗效分析群体的每个治疗队列进行评估。[3403]d.药代动力学分析[3404]收集样品用于pk分析并将本研究中的暴露与先前研究中获得的暴露进行比较。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的血清浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按队列和周期汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。[3405]阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的个体和中位血清浓度按队列和天数绘制。阿特珠单抗和替瑞利尤单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和auc，如数据得到保证。可以探索相关pk参数与安全性、疗效或生物标志物结果的潜在相关性。[3406]e.免疫原性分析[3407]免疫原性分析包括进行任何抗药物抗体(ada)评定的患者，患者根据所接受的治疗进行分组。按队列汇总了阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗两者中出现的ada阳性患者和ada阴性患者的数量和比例。ada状态与安全性、疗效和pk终点之间的关系可经由描述性统计进行分析和报告。[3408]f.生物标志物分析[3409]进行探索性生物标志物分析以便探索癌症的多种病理、免疫学和基因组特征与这些患者的临床结果之间的关系。这些分析包括但不限于对肿瘤微环境和/或外周中免疫细胞和ctdna的表征。在生物标志物亚组(例如，基于pd-l1和tigit状态)中分析包括mpr、pcr和efs在内的临床疗效结果，以在可行的情况下评估治疗益处。[3410]实施例13.抗tigit拮抗剂抗体与pd-1轴结合拮抗剂组合在患有宫颈癌的患者中的疗效[3411]评估用抗tigit拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗tigit拮抗剂抗体，例如，替瑞利尤单抗)与pd-1轴结合拮抗剂(例如，抗pd-l1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗))组合治疗和阿特珠单抗单一疗法在患有转移性和/或复发性pd-l1阳性(肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞[tic]≥5％)宫颈癌的患者中的疗效和安全性，该评估在该患者在使用至少一种铂类但不超过两种先前全身性疗法的情况下进展或复发后进行。要符合条件，患者必须具有0或1的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态并且患有转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。[3412]临床试验由单期组成，如下文详细描述和图21所示。[3413]随机化[3414]在这项研究中，大约160名患者入组并分配到替瑞利尤单抗与阿特珠单抗或阿特珠单抗单一疗法的两个治疗臂之一。通过使用置换区组随机化方法以3∶1的比率进行随机化，以确保每个治疗臂的分配平衡。随机化根据ecog体能状态(0与1)、先前使用放化疗或放疗(是与否)和治疗史(持续性与复发性疾病)进行分层。[3415]资格[3416]该研究根据以下入选标准纳入了最小年龄为18岁的女性患者：[3417]-在1至2线先前全身性化学疗法后经组织学确认的复发性或持续性宫颈的鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌(神经内分泌、透明细胞和肉瘤组织学是不允许的)，不适合用全身性化学疗法、手术和/或放射疗法进行治愈性治疗。[3418]至少一种先前线的铂类全身性化学疗法。放射疗法时给予放射增敏顺铂不被视为全身性化学疗法。[3419]-放射学可测量的疾病[3420]-东部肿瘤协作组(ecog)体力状况为0或1[3421]-用于研究分析的宫颈癌组织(存档或新鲜活检标本)[3422]-预期寿命至少12周[3423]-足够的血液学和器官功能[3424]-有生育能力的女性必须愿意依从适当的避孕措施[3425]基于以下标准将患者排除在入组之外：[3426]-在随机化前28天内和研究治疗期间用具有治疗意图的研究性疗法治疗[3427]-任何中枢神经系统(cns)或脑转移[3428]-活动的自身免疫性疾病或免疫缺陷或病史[3429]-活动性肺结核[3430]-已知的、临床显著的肝病[3431]-随机化时根据研究人员判断的严重感染[3432]-用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法、抗ctla-4、抗tigit、抗pd-1和抗pd-l1治疗性抗体进行先前治疗[3433]-在随机化前4周内或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内用全身性免疫刺激剂治疗[3434]-在随机化前1周内使用全身性免疫抑制用药治疗或在研究期间预期需要全身性免疫抑制用药[3435]-妊娠或哺乳期妇女。[3436]-已知对替瑞利尤单抗或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏[3437]a.研究治疗剂量和施用[3438]治疗期间，患者接受1200mg固定剂量的阿特珠单抗或1200mg固定剂量的阿特珠单抗和600mg固定剂量的替瑞利尤单抗。阿特珠单抗以1200mgq3w的固定剂量施用(在每个21天周期的第1天，1200mg)。在每个21天周期的第1天，向实验臂中的所有患者以600mgivq3w的固定剂量施用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合。[3439]在替代性试验中，在施用当天，根据表59中概述的说明将阿特珠单抗作为单一疗法施用。在第一次输液之前，在开始输液前60分钟内记录患者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。第一次阿特珠单抗输液历经60(±15)分钟施用，同时在输液期间每15(±5)分钟并在输液后30(±10)分钟记录患者的生命体征。如果在第一次输液期间没有经历输液相关不良事件，则后续输液可历经30(±10)分钟施用。生命体征的输液前记录应在开始阿特珠单抗输液前60分钟内继续记录。[3440]表59.第一次和后续阿特珠单抗单一疗法输液的施用[3441][3442][3443]在替代性试验中，在施用当天，根据表60中概述的说明将阿特珠单抗在替瑞利尤单抗之前施用。在第一次输液之前，在开始输液前60分钟内记录患者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。第一次阿特珠单抗输液历经60(±15)分钟施用，同时在输液期间每15(±5)分钟并在输液后30(±10)分钟记录患者的生命体征。第一次抗tigit抗体(例如，本文公开的抗tigit抗体，例如，替瑞利尤单抗)输液历经60(±10)分钟施用，同时在输液期间每15(±5)分钟并在输液后30(±10)分钟记录患者的生命体征。如果在第一次输液期间没有经历输液相关不良事件，则后续输液可历经30(±10)分钟施用。生命体征的输液前记录应在开始阿特珠单抗输液前60分钟内继续记录。[3444]可继续治疗，只要患者正在经历临床益处，在综合评定影像学数据、活检结果和临床状态后没有归因于疾病进展的不可接受的毒性或症状恶化就继续治疗。满足根据独立审查委员会(irc)确定的recistv1.1的不确定疾病进展标准的患者如果满足所有指定标准，将被允许继续治疗(替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合或仅阿特珠单抗)。[3445]表60.第一次和后续替瑞利尤单抗和阿特珠单抗输液的施用[3446][3447][3448]b.伴随疗法[3449]某些伴随疗法是允许的。伴随疗法包括患者使用除方案规定的研究治疗外的任何药物(例如，口服避孕药、激素替代疗法、处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)从研究治疗开始前七天到治疗中断访视。允许患者在研究期间使用以下伴随疗法。[3450]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，应考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可由研究人员酌情决定施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[3451]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续研究治疗输注施用。[3452]c.疗效终点[3453]为了评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合相较于阿特珠单抗单一疗法的疗效，测量客观缓解率(orr)作为主要终点，其中orr定义为间隔大于或等于4周连续两次经历完全缓解(cr)或部分缓解(pr)(如由研究人员根据recistv1.1所确定)的患者的百分比。一旦所有患者均已入组并且在这些患者中已实现大约6个月的最小随访，就进行主要疗效分析，这些患者保持随访以进行orr评定。在主要分析中，其orr评定缺失的患者视为未实现应答。关于比例的单样品z检验用于将替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合臂的orr与历史参考值进行比较。计算每个治疗臂的orr估计值及其95％ci(clopper-pearson；clopper和pearson1934)。预期组合臂中orr的95％ci下限(表61)和单一疗法臂中观察到的orr(表62)应排除参考点。[3454]表61.将替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合臂中的orr与14.6％的参考点比较的总体统计功效[3455][3456]mdo＝最小可检测观察结果；orr＝总应答率。[3457]a来源：chung等人2019。[3458]bmdo定义为在最终分析中导致统计显著性的最小观察到的orr。[3459]表62.阿特珠单抗单一疗法臂中观察到的orr大于orr最终分析的参考点的概率[3460][3461]orr＝总应答率。[3462]本研究的次要疗效目标为基于缓解持续时间(dor)、疾病控制率(dcr)、最佳临床应答(bcr)、无进展生存期(pfs)和总生存期(os)来评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的疗效以及阿特珠单抗单一疗法的疗效。对于具有客观缓解的患者，dor定义为从第一次发生有记录的客观缓解(cr或pr)到疾病进展或因任何原因死亡之日(以先发生者为准)的时间，如由irc根据recistv1.1所确定。dcr定义为具有cr、pr或sd的患者的比例，如由irc根据recistv1.1所确定。bcr定义为具有cr、pr或sd的患者的比例，如由研究人员所确定。pfs定义为从随机化到第一次发生疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间，如由irc根据recistv1.1所确定。os定义为从随机化到任何原因导致的死亡的时间。[3463]其他探索性疗效终点可进一步包括疾病控制(定义为≥6周的sd或cr或pr)，如由研究人员根据recistv1.1所确定。[3464]为了评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合相较于阿特珠单抗单一疗法的安全性和耐受性，对不良事件(ae)的发生率、性质和严重程度(例如，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版(ncictcaev5.0)分级的ae)进行测量(未在ncictcae中具体列出的不良事件根据表63进行测量)。细胞因子释放综合征(crs)的严重程度也根据美国移植和细胞治疗学会crs共识分级量表确定。此外，还测量了在施用替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合期间和之后的生命体征、体格检查结果和临床实验室结果相较于阿特珠单抗单一疗法的临床显著变化。[3465]表63.ncictcae中未明确列出的事件的不良事件严重程度分级量表[3466][3467]a工具性日常生活活动是指准备饭菜、购买杂货或衣服、使用电话、管理金钱等。[3468]b日常生活中的自理活动包括洗澡、穿衣和脱衣、自己饮食、上厕所和服药，这些都是由非卧床不起的患者进行的。[3469]结果测量的时间范围[3470]主要结果测量即客观缓解率(orr)的时间范围，将是第一次发生有记录的客观缓解到疾病进展或因任何原因死亡之日，以先发生者为准(长达36个月)。次要结果测量的时间范围可在表64中找到。[3471]表64.次要结果测量的时间范围[3472][3473][3474]d.生物标志物[3475]收集患者样品，包括存档肿瘤组织以及血清、血浆、全血和粪便，用于随机研究中所有患者的探索性生物标志物评估。除了评定pd-l1状态外，还分析了与替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗的耐药性、疾病进展和临床益处相关的生物标志物。例如，分析了与替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗的临床益处和安全性相关的潜在预测性和预后性生物标志物。[3476]在基线收集的肿瘤组织和血液样品(如果研究人员认为临床上可行，在疾病进展时收集的肿瘤组织)使全外显子组测序(wes)和/或下一代测序(ngs)能够鉴定体细胞突变，该体细胞突变可预测对研究治疗的应答、与进展为更严重的疾病状态相关、与对研究治疗的获得性耐药性相关、与发展不良事件的易感性相关或可以增加对疾病生物学的知识和了解。[3477]生物标志物包括但不限于，肿瘤组织上的pd-l1和/或tigit表达；来自肿瘤组织和/或来自血液中的循环肿瘤dna的种系和体细胞突变(包括但不限于，突变负荷、msi和mmr缺陷)，通过wgs和/或ngs、与肿瘤免疫生物学有关的对基因(例如，cd274)或基因标签(例如，teffector基因)的分析进行鉴定；pd-l1；tigit；hpv改变；淋巴细胞亚群；t细胞受体库；与t细胞和nk细胞活化有关的细胞因子和源自血浆的细胞因子。[3478]为了评定pd-l1/pd-1通路对主要患者群体的orr、pfs、dor和/或os的效应，可以评估肿瘤组织和/或血液中的蛋白质、rna、dna、肿瘤突变负荷和其他探索性生物标志物之间的关系对疗效、安全性、pk、免疫原性和患者报告结果(pro)的效应。此外，为了评定tigit通路对主要群体中orr、pfs、dor和/或os追踪的效应可以在其肿瘤具有tigit表达的患者群体中评估orr、dor、pfs和os，如通过蛋白质和/或rna表达所定义。[3479]可以进行探索性生物标志物分析，以努力了解这些标志物(例如，tigitihc状态)与研究治疗的疗效的关联。可以在其肿瘤具有高tigit表达的患者群体中探索疗效结果，如通过ihc和/或rna分析所确定。wgs数据的探索性分析可以在本研究的背景下执行，并与来自其他研究的数据一起进行探索，以增加研究者对疾病病理生物学的了解并指导新治疗方法的开发。[3480]e.免疫原性分析[3481]为了评估对替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的免疫应答，评定了治疗中出现的抗药物抗体(ada)的发生率及其对安全性、疗效和药代动力学(pk)的潜在影响。[3482]截至2019年12月，在研究go30103的ia期部分中，未检测到针对替瑞利尤单抗的治疗中出现的抗药抗体(ada)。在研究go30103的ib期部分中，154名可评估的患者中有3名(1.9％)针对替瑞利尤单抗的治疗中出现的ada呈阳性。截止2019年10月，在研究go40290中，66名所评估的患者中有1名(1.5％)针对替瑞利尤单抗的治疗中出现的ada呈阳性。截止2019年10月，在研究go40290中，66名所评估的患者中有1名(1.5％)针对替瑞利尤单抗的治疗中出现的ada呈阳性，且该患者仅在一个时间点呈阳性。[3483]f.药代动力学分析[3484]为了表征当替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合给予时的药代动力学，在不同时间点从受试者中确定替瑞利尤单抗的血清浓度。此外，为了表征阿特珠单抗与替瑞利尤单抗组合施用或作为单一疗法施用时的药代动力学，在研究期间在不同时间点从受试者获得阿特珠单抗的血浆浓度。[3485]实施例14.一项关于替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合在患有三阴性乳腺癌的患者中的安全性、有效性和药代动力学的ib期、开放标签、多队列研究[3486]本实例描述一项ib期、开放标签、多队列研究，该研究旨在评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗和化学疗法组合在患有早期三阴性乳腺癌(etnbc)的患者中的安全性、有效性和药代动力学。该研究由以下队列组成：[3487]·队列b纳入了符合手术条件的患有经临床评定的t2-4dtnbc的患者(pd-l1所有参与者群体)。将患者以1：1的比率随机化到以下两个治疗臂之一：[3488]-a臂：替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇和卡铂组合，之后是替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、多柔比星和环磷酰胺组合(简称替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac-carbo-ac)[3489]-b臂：替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇组合，之后是替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、多柔比星和环磷酰胺组合(简称替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac-ac)[3490]此外，将ac和g-csf(例如，非格司亭或乙二醇化非格司亭)或gm-csf作为背景治疗在nab-紫杉醇后向队列b中的患者施用。[3491]该研究旨在能够评定新辅助替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇和卡铂组合，之后是ac或新辅助替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇组合，之后是ac在最初经临床评定为t2-4dtnbc的符合手术条件的患者中的安全性和耐受性、初步疗效和药代动力学[3492]a.研究设计[3493]这项ib期、多队列、开放标签、多中心、全球性研究旨在研究新辅助替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇和卡铂组合，之后是多柔比星和环磷酰胺(ac)或新辅助替瑞利尤单抗与阿特珠单抗、nab-紫杉醇组合，之后是ac在最初经临床评定为t2-4dtnbc(pd-l1所有参加者群体)的符合手术条件的患者中的安全性和耐受性、初步疗效和药代动力学。图22例示说明针对队列b的研究设计。[3494]同意并符合条件的患者以1∶1的比率随机化到以下两个治疗臂之一：[3495]·a臂(最多大约20名患者)：替瑞利尤单抗(420mg)和阿特珠单抗(840mg)通过iv输液q2w施用，与通过iv输液qw施用的nab-紫杉醇(125mg/m2)和通过iv输液q3w施用的卡铂(浓度-时间曲线下面积[auc]：5mg/ml/min])组合，持续四个周期；之后是替瑞利尤单抗(420mg)和阿特珠单抗(840mg)与多柔比星(60mg/m2)和环磷酰胺(600mg/m2)组合，通过iv输液q2w施用，以粒细胞集落刺激因子(g-csf；例如，非格司亭或乙二醇化非格司亭)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)支持，持续四个剂量。[3496]·b臂(最多大约20名患者)：替瑞利尤单抗(420mg)和阿特珠单抗(840mg)通过iv输液q2w施用，与通过iv输液qw施用的nab-紫杉醇(125mg/m2)组合，持续12周；之后是替瑞利尤单抗(420mg)和阿特珠单抗(840mg)与多柔比星(60mg/m2)和环磷酰胺(600mg/m2)组合，通过iv输液q2w施用，以g-csf(例如，非格司亭或乙二醇化非格司亭)或gm-csf支持，持续四个剂量。[3497]探索性终点(病理完全缓解(pcr)；从乳腺和淋巴结中根除浸润性肿瘤(ypt0/为ypn0))在完成新辅助疗法和手术后通过当地审查建立。手术应在新辅助疗法最后一次给药后不早于14天但不迟于6周后进行。血小板计数应在手术前检查，且应为≥75,000个细胞/μl。[3498]术后患者管理可能包括有临床指征的放射疗法，对未实现pcr的患者的管理应遵循当前的护理标准指南。[3499]建议在基线时通过体格检查或通过任何放射影像学成像评定为具有临床阳性腋窝淋巴结的患者在随机化前进行细针抽吸或芯针活检，并且在确定性手术时进行腋窝淋巴结清扫术(alnd)或至少前哨淋巴结活检(slnb)。基线细针抽吸或芯针活检的结果用于确定淋巴结分期(根据国际癌症控制联盟/美国癌症联合委员会[uicc/ajcc]的解剖分期组，第8版)，因此，活检结果为阳性的患者应分期为淋巴结阳性(n1-n3c)，而活检结果为阴性或模棱两可的患者应分期为淋巴结阴性(n0)，无论任何其他临床测量结果如何。[3500]对于基线时临床或细针活检或芯针活检证实腋窝淋巴结阴性的患者，在完成新辅助疗法后的腋窝手术管理可能包括slnb或alnd。如果执行slnb，强烈建议切除超过一个淋巴结(最少两到三个)，并且所有前哨淋巴结大转移为阳性的患者都应接受alnd，无论阳性淋巴结的数量如何。[3501]在研究期间，患者以计划内的时间间隔进行临床和放射学肿瘤评定。[3502]为了评估药物组合在肿瘤微环境中的作用机制和可能的耐药机制，可在第2周期的第1天在给药前收集肿瘤组织。[3503]肿瘤组织通过活检收集，除非临床上不可行，如研究人员所评定和记录，并且在疾病进展的第一个证据时(在新的抗癌治疗开始之前)收集。这些样品用于分析与耐药性或疾病进展相关的肿瘤组织生物标志物以及替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合的临床益处。[3504]b.给药和施用[3505]治疗方案汇总在图22中。[3506]在计划输液阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和化学疗法当天，化学疗法待在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输液后施用。[3507]在阿特珠单抗输液(840mg)后，患者接受420mg替瑞利尤单抗。[3508]阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和化学疗法的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[3509]关于药物制备、储存和施用的详细说明，请参阅药房手册。[3510]替瑞利尤单抗和阿特珠单抗[3511]队列b中的患者接受在每个28天周期的第1和15天通过iv输液q2w以840mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是还在每个28天周期的第1和15天通过iv输液q2w以420mg的固定剂量施用的替瑞利尤单抗(参见图22)。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表65中概述的说明施用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗输液(包括观察期)。[3512]表65.第一次和后续替瑞利尤单抗输液和阿特珠单抗输液的施用[3513][3514][3515]nab-紫杉醇[3516]nab-紫杉醇作为iv输液历经30分钟向患者给予。[3517]nab-紫杉醇应在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用。nab-紫杉醇的剂量为125mg/m2，通过iv输液qw向患者施用12周。nab-紫杉醇的施用频率不应超过每7天。[3518]在患者体重变化时，研究中心应遵循其机构护理标准来确定nab-紫杉醇的剂量调整。研究药物施用期间应密切监测输液部位是否存在浸润。[3519]有关nab-紫杉醇的制备和施用的更多详细信息，请参阅当地的处方信息。[3520]卡铂[3521]卡铂在完成nab-紫杉醇施用后通过历经15至60分钟的短期iv输液施用，以实现目标auc为5mg/ml/min，每3周一次，共4个剂量。[3522]没有针对卡铂过量的已知解毒剂。如必要，患者可能需要与骨髓抑制和肾、肝和听觉功能损害相关的支持性治疗。高达1600mg/m2的剂量与患者感到极度不适并伴有腹泻和脱发有关。使用高于推荐剂量的卡铂也与视力丧失有关。有关更多详细信息，请参阅当地的卡铂处方信息。[3523]环磷酰胺[3524]根据当地的护理标准，环磷酰胺应历经3至5分钟iv推注或iv输液。ac应在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用。环磷酰胺的剂量为600mg/m2静脉内施用。允许因毒性而延迟剂量和减少剂量。在g-csf或gm-csf支持下，环磷酰胺q2w给药四个剂量(剂量密集ac)。备注：不允许口服环磷酰胺。[3525]化学疗法引起的恶心和呕吐应根据临床指征进行预防和治疗。因为全身性皮质类固醇可能会减弱用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗的潜在有益免疫效应，因此在临床可行时应考虑替代性药剂。[3526]有关环磷酰胺的制备和施用的详细信息，请参阅当地的处方信息。[3527]多柔比星[3528]根据当地的护理标准，多柔比星应历经3至5分钟iv推注或作为iv输液历经15至30分钟给予。ac应在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗之后施用。多柔比星的剂量为60mg/m2，通过iv输液向患者施用。允许因毒性而延迟和减少剂量。在g-csf或gm-csf支持下，多柔比星q2w给药四个剂量(剂量密集ac)。[3529]有关多柔比星的制备和施用的详细信息，请参阅当地的处方信息[3530]预防性用药和支持性护理[3531]一般来说，化学疗法支持性护理应根据美国临床肿瘤学会(asco)、欧洲癌症研究与治疗组织(eortc)或esmo指南或当地护理标准进行。[3532]化学疗法引起的恶心和呕吐应根据临床指征进行预防和治疗。因为全身性皮质类固醇可能会减弱用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗治疗的潜在有益免疫效应，因此在临床可行时应考虑替代性药剂，但该方案中提供的指南除外。[3533]根据当地政策，预防性g-csf或gm-csf可用于降低血液学毒性的风险，并且在化学疗法的ac部分期间是必需的。根据当地政策，允许使用g-csf或gm-csf治疗中性粒细胞减少症。[3534]剂量调整[3535]在本研究中，阿特珠单抗或替瑞利尤单抗没有剂量调整。关于nab-紫杉醇的管理(即剂量调整和治疗中断规则)，请参阅表25。有关卡铂、多柔比星或环磷酰胺相关毒性的管理(即剂量调整和治疗中断规则)的指南，请参阅每种药物各自的当地处方信息。[3536]c.伴随疗法[3537]伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究药物启动前7天到治疗终止访视。[3538]允许的疗法[3539]允许患者在研究期间使用以下疗法：[3540]·年失败率＜1％的口服避孕药[3541]·激素替代疗法[3542]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[3543]·灭活流感疫苗[3544]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[3545]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[3546]·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[3547]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[3548]·双膦酸盐用于预防骨骼事件[3549]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[3550]姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间可继续用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗治疗。应根据机构标准护理中断nab-紫杉醇治疗。[3551]·g-csf(例如，非格司亭或乙二醇化非格司亭)或gm-csf治疗允许接受化学疗法(nab-紫杉醇)的患者，并且在化疗的ac部分期间是必需的[3552]应根据asco、eortc或esmo指南或当地标准实践对患者进行初级预防；即，在≥60岁和/或有合并症的患者中(smith等人2006；crawford等人2010；aapro等人2011)。[3553]支持在每周接受nab-紫杉醇的患者中使用长效(聚乙二醇化)形式的g-csf的证据有限，研究人员应考虑优先考虑g-csf的常规制剂。[3554]根据研究人员的判断，抗组胺剂、解热用药和/或镇痛剂的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输注施用。[3555]警示疗法[3556]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，应考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可根据研究人员的判断施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[3557]根据研究人员的判断，建议使用全身性皮质类固醇，以治疗与阿特珠单抗治疗相关的特定不良事件。[3558]禁止疗法[3559]禁止使用以下伴随疗法，如下所述：[3560]·在开始研究治疗之前的不同时间段内(取决于药剂)以及研究治疗期间，目的在于治疗癌症的伴随疗法(包括但不限于化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法和草药疗法)，无论是卫生当局批准的或实验性的，直到记录到疾病进展并且患者已终止除姑息性放射疗法之外的研究治疗[3561]·在研究治疗启动前28天内和研究治疗期间的研究性疗法[3562]·在研究治疗启动前4周内、阿特珠单抗治疗期间和末次剂量的研究治疗后5个月内，减毒活疫苗(例如，)[3563]·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间，全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和il-2)，因为这些药物可能会增加与阿特珠单抗和替瑞利尤单抗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险[3564]·在研究治疗期间，全身性免疫抑制用药(包括但不限于硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺)，因为这些药物可能会改变阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的疗效和安全性[3565]与卡铂化学疗法相关的其他限制[3566]·禁止与黄热病疫苗同时使用，并且避免与其他减毒活疫苗一起接种。[3567]·可以施用死疫苗或灭活疫苗；但是，对此类疫苗的应答可能会减弱。[3568]·不建议同时使用苯妥英钠或磷苯妥英钠，因为存在痉挛恶化风险、毒性增强风险或细胞毒药物丧失疗效的风险。[3569]·应谨慎地同时使用以下药剂：环孢素、肾毒性或耳毒性药物(例如，氨基糖苷类、万古霉素、卷曲霉素和利尿剂，包括袢利尿剂[增加、加重或累积毒性的风险])。[3570]·应避免同时进行(一起或相隔≤7天)放射疗法。[3571]d.入选标准[3572]患者必须符合以下一般标准才能进入研究：[3573]·签署知情同意书[3574]·签署知情同意书时年龄≥18岁的女性和男性[3575]·依从研究方案的能力[3576]·ecog体能状态为0或1(参见附录5)[3577]·足够的血液学和终末器官功能，定义为以下实验室结果，该结果在研究治疗启动(第1周期的第1天)前的14天内获得的结果：[3578]-anc≥1.5×109/l(1500/μl)，在第1周期的第1天前的2周内没有g-csf支持[3579]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(≥500/μl)[3580]-血小板计数≥100×109/l(≥100,000/μl)，在第1周期的第1天前的2周内未进行输血[3581]-血红蛋白≥90g/l(≥9g/dl)[3582]患者可能需要输血或接受红细胞生成治疗以满足这一标准。[3583]-ast、alt和alp≤2.5×正常值上限(uln)[3584]-血清胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[3585]纳入了患有已知吉尔伯特病且血清胆红素水平≤3×uln的患者。[3586]-inr和aptt≤1.5×uln[3587]这仅适用于不接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者应保持稳定剂量。[3588]-肌酐清除率≥30ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)[3589]-血清白蛋白≥25g/l(≥2.5g/dl)[3590]·筛选时hiv测试呈阴性[3591]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性[3592]·筛选时乙型肝炎表面抗体(hbsab)测试呈阳性，或hbsab呈阴性在筛选时伴有以下任一项：[3593]-总乙型肝炎核心抗体(hbcab)呈阴性[3594]-总hbcab测试呈阳性，随后是定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml[3595]仅对hbsag测试呈阴性、hbsab测试呈阴性且总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[3596]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性[3597]仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[3598]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕方法，并同意不捐献卵子，定义如下：[3599]在治疗期间以及持续至阿特珠单抗最后一次给药后至少5个月、替瑞利尤单抗最后一次给药后90天、nab-紫杉醇最后一次给药后1个月、卡铂或多柔比星最后一次给药后6个月或环磷酰胺最后一次给药后12个月，以较晚者为准，女性必须保持禁欲或使用导致每年失败率＜1％的避孕方法。在该同一时期，女性必须避免捐献卵子。[3600]如果女性处于月经初潮，未达到绝经后状态(连续≥12个月的闭经，没有更年期以外的确定原因)，并且未经过手术绝育(去除卵巢和/或子宫)，则视为具有生育能力。[3601]如果持续且正确地使用，每年失败率为＜1％的避孕方法的示例包括与抑制排卵相关的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕、双侧输卵管栓塞、男性绝育、宫内节育器、宫内激素释放系统和性禁欲。[3602]应该根据临床研究的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。[3603]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[3604]想要在研究治疗终止后妊娠的女性应在研究治疗启动之前寻求有关卵母细胞保存的建议，因为化学疗法治疗可能导致不可逆的不孕症。[3605]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子，定义如下：[3606]在治疗期间和在替瑞利尤单抗最后一次给药后的90天或nab-紫杉醇、卡铂、多柔比星或环磷酰胺的最后依次给药后6个月内，以较晚者为准，与有生育能力的女性伴侣或妊娠期女性伴侣一起，男性必须保持禁欲或使用避孕套加一种年失败率为＜1％的额外避孕方法。在该同一时期，男性必须避免捐献精子。[3607]应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。[3608]定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不可接受的避孕方法。[3609]想要在研究治疗启动后生个孩子的男性应在研究治疗启动之前寻求有关精子保存的建议，因为化学疗法治疗可能导致不可逆的不孕症。[3610]·对于非绝经后(≥12个月的非治疗所致闭经)或已接受绝育手术的女性，需要在研究治疗启动前的14天内获得阴性血清妊娠测试结果[3611]·依从计划内的访视、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的意愿和能力患者必须满足以下特定于癌症的进入资格标准：[3612]·组织学记录的tnbc(阴性her2、er和pr状态，如通过本地测试所评定)[3613]当地实验室评定将her2阴性定义为以下任一情况(wolff等人，2018年)：[3614]ish非扩增(her2与cep17比率＜2.0或单探针平均her2基因拷贝数＜4信号/细胞)或ihc0或ihc1 。er和pgr阴性定义为ihc分析发现＜1％的细胞表达激素受体。[3615]患有多灶性肿瘤(超过一个离散肿瘤局限于与原发肿瘤相同的象限中)的患者符合条件，前提是至少一个病灶经取样、局部确认并记录为tnbc。[3616]患有多中心肿瘤(涉及超过一个离散象限的多个肿瘤)的患者符合条件，前提是所有离散病灶经取样、局部确认并记录为tnbc。[3617]·确认的肿瘤pd-l1评定，如通过对石蜡块中的代表性ffpe肿瘤组织样品(优选)或至少20张未染色载玻片进行中心测试所记录[3618]肿瘤组织应具有基于总的和存活的肿瘤含量的良好质量，并且必须在入组前使用ventana(sp142)pd-l1ihc测定法评估pd-l1表达，其中阳性定义为肿瘤的≥1％的区域由任何强度的表达pd-l1的肿瘤浸润性免疫细胞占据，如由中心实验室所确定。其肿瘤组织不可评估pd-l1表达的患者不符合条件。[3619]如果提交了多个肿瘤标本，如果至少有一个标本针对pd-l1是可评估的，则患者可能符合条件。可接受的样品包括用于深层肿瘤组织的芯针活检(最少三个芯针)或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检。[3620]石蜡块中的ffpe肿瘤标本为优选。[3621]细针抽吸、刷洗、胸腔积液细胞沉淀、骨转移灶和灌洗样品是不可接受的。[3622]·至少一次影像学或临床测量的原发性乳腺肿瘤尺寸为＞2cm[3623]·表现分期：ct2-ct4、cn0-cn3和cm0[3624]·患者同意在完成新辅助治疗后进行适当的手术管理(例如，包括腋窝淋巴结手术和部分或全乳切除术)[3625]·基线左心室射血分数(lvef)≥53％，如根据超声心动图(echo)或多门控采集(muga)扫描所测量[3626]e.排除标准[3627]将满足以下任何标准的患者排除在研究之外：[3628]·怀孕或哺乳，或在以下时间打算怀孕：在研究治疗期间，在替瑞利尤单抗治疗后90天内，在阿特珠单抗治疗后5个月内，在nab-紫杉醇、卡铂或多柔比星治疗后6个月内，或在环磷酰胺治疗后12个月内，以更长者为准[3629]有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[3630]·有证据表明存在显著的不受控制的并发疾病，可能会影响对方案的依从性或结果的解释，包括显著的肝脏疾病(诸如肝硬化、不受控制的严重癫痫发作或上腔静脉综合征)[3631]·显著的心血管疾病，诸如纽约心脏协会心脏病(ii级或更高级别)、在研究治疗启动前3个月内发生过心肌梗塞、不稳定心律失常或不稳定心绞痛[3632]将已知lvef为＜53％的患者排除在外。[3633]不符合上述标准的患有已知冠状动脉疾病或充血性心力衰竭的患者。[3634]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症而住院[3635]·在研究治疗启动前2周内用口服或iv抗生素治疗接受常规抗生素预防(例如，预防慢性阻塞性肺疾病恶化或用于拔牙)的患者符合条件。[3636]·在研究治疗启动前28天内进行过大手术或预计在研究期间需要进行除用于诊断外的大手术[3637]放置中心静脉通路导管(例如，端口或类似导管)不视为大手术，因此是允许的。[3638]·对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的重度变态反应性、过敏或其他超敏反应史[3639]·已知对cho细胞中产生的生物药物或替瑞利尤单抗或阿特珠单抗制剂的任何成分具有过敏性或变态反应[3640]·自身免疫性疾病的活动性或病史，包括但不限于，重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎[3641]有自身免疫性介导的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合本研究的条件。[3642]患有1型糖尿病且正在接受稳定的胰岛素给药方案的患者符合本研究的条件。[3643]患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，无银屑病关节炎)的患者是允许的，前提是其满足以下条件：[3644]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积[3645]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇[3646]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化[3647]·先前异基因干细胞或实体器官移植[3648]·特发性肺纤维化(包括肺炎)、药源性肺炎、机化性肺炎(即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎)病史，或在筛选时在胸部计算机断层扫描(ct)扫描时发现活动性肺炎的证据[3649]允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[3650]·在筛选时ebv病毒衣壳抗原(vca)igm测试呈阳性[3651]应根据临床指征进行ebv聚合酶链反应(pcr)测试，以筛选活动性感染或疑似慢性活动性感染。[3652]排除ebvpcr测试呈阳性的患者。[3653]·活动性肺结核[3654]·在研究治疗启动前4周内接种减毒活疫苗或预期在研究期间需要接种此类减毒活疫苗[3655]患者必须同意在研究治疗启动前28天内、治疗期间或研究治疗最后一次给药后5个月内不接受减毒活疫苗(例如，)。[3656]·用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法进行先前治疗，包括抗ctla-4，但抗pd-1或抗pd-l1治疗性抗体除外[3657]·在研究治疗启动前4周内或5个该药物的药物消除半衰期(以较长者为准)内，用全身免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素或il-2)治疗[3658]·在研究治疗启动前2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于，强的松、地塞米松、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗tnf]药剂)治疗，或在研究期间预期需要使用全身性免疫抑制用药[3659]曾接受急性、低剂量、全身性免疫抑制用药(例如，用于治疗恶心的一次性剂量的地塞米松)的患者可以入组该研究。[3660]允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病，使用盐皮质激素(如氟氢可的松)治疗于直立性低血压患者，和使用低剂量补充皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全。[3661]·浸润性乳腺癌病史[3662]·iv期(转移性)乳腺癌[3663]·用于治疗和预防乳腺癌的先前全身性疗法[3664]·使用蒽环类、铂或紫杉烷用于任何恶性肿瘤的先前疗法[3665]备注：患有非多形性lcis(未经治疗或用手术治疗)的患者符合条件。[3666]·同步双侧浸润性乳腺癌[3667]·对原发性肿瘤和/或腋窝淋巴结进行的先前切口和/或切除活检[3668]·在新辅助疗法启动前的腋窝淋巴结清扫[3669]·筛选前5年内有其他恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os＞90％)的那些除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌或i期子宫癌[3670]·研究治疗启动前12个月内有脑血管意外史[3671]·心肺功能障碍，定义为在研究治疗启动之前出现以下任何一种情况：[3672]-ncictcaev5.0≥3级由症状的充血性心力衰竭或纽约心脏协会ii级或更高级别心脏病史[3673]-需要抗心绞痛用药的心绞痛、不能通过适当用药进行控制的危重心律失常、严重传导异常或临床显著的瓣膜疾病[3674]-高风险的无法控制的心律失常(即心动过速，静息心率＞100/min，显著的室性心律失常[室性心动过速]或更高级别房室[av]传导阻滞[二级房室av传导阻滞2型[mobitz2]或三级av传导阻滞])[3675]-与左心室功能障碍、心律失常或心脏缺血相关的显著症状(≥2级)[3676]-研究治疗启动前12个月内的心肌梗塞[3677]-不受控制的高血压(收缩压＞180mmhg及/或舒张压＞100mmhg)[3678]-ecg上有透壁性梗死的证据[3679]-氧疗法的需求[3680]·已知对nab-紫杉醇、环磷酰胺、多柔比星或卡铂制剂的成分有变态反应或过敏[3681]·已知对g-csf或gm-csf制剂有变态反应或过敏[3682]f.分析[3683]安全性分析[3684]患者以1∶1的比例随机化到队列b中的两个臂之一，以评定阿特珠单抗 nab-pac-carbo ac相对于替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac ac的安全性。没有对主要安全性终点进行正式的统计比较，且安全性分析是描述性的。因此，没有进行正式的功效计算。样品体量被认为足以提供描述性安全性分析，以评定阿特珠单抗 nab-pac-carbo-ac相对于替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac-ac的耐受性。计划的样品体量允许以≥10％的真实发生率观察不良事件，在每个治疗臂和两个治疗臂的组合中具有可接受的概率(见表66)。[3685]表66.鉴于真实发生率，观察到不良事件的机会[3686][3687][3688]安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度，方案规定的生命体征，实验室异常以及其他方案指定的被认为对研究的安全性评估至关重要的测试。不良事件根据ncictcaev5.0进行分级。[3689]安全性通过汇总不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征的变化、研究治疗暴露和免疫原性进行评估，如通过ada所测量，并由治疗臂呈现。[3690]不良事件的逐字描述映射到meddra术语。[3691]治疗中出现的事件(定义为在研究治疗的第一次给药期间或之后发生的事件)按meddra术语、适当的meddra水平和ncictcaev5.0等级进行汇总，无论由研究人员评定的与研究药物的关系如何。对于每例患者，如果多次发生相同的不良事件，则在总结中使用所报告的最大严重程度。[3692]单独汇总以下治疗中出现的不良事件：导致研究药物停用的不良事件、导致剂量减少或中断的不良事件、≥3级不良事件、5级不良事件、危重不良事件和特别关注的不良事件。[3693]汇总所有死亡和死因。[3694]按时间点汇总相关实验室值，并且(当适当时)确定ncictcae3级和4级值。按治疗组列出ncictcae等级的变化。[3695]暴露、不良事件、实验室数据和生命体征数据的分析[3696]安全性通过汇总研究治疗暴露、不良事件、实验室测试结果的变化以及生命体征和ecg的变化进行评估。[3697]研究治疗暴露(诸如治疗持续时间、接受的总剂量以及周期数和剂量修改次数)用描述性统计进行汇总。[3698]所有逐字记录的不良事件术语映射到meddra词库术语，并且根据ncictcaev5.0对不良事件严重程度进行分级。在第一次研究治疗给药期间或之后发生的所有不良事件、危重不良事件、导致死亡的不良事件、特别关注的不良事件和导致研究治疗终止的不良事件(即治疗中出现的不良事件)通过映射的术语、适当的词库水平和严重性等级进行汇总。对于不同严重程度的事件，在总结中使用最高等级。汇总死亡和死因。[3699]相关实验室、生命体征(脉搏率、呼吸率、血压、脉搏血氧饱和度和体温)和ecg数据按时间显示，并在适当处标明等级。此外，使用选定实验室测试的转置表来汇总基线和最大基线后严重程度等级。汇总了生命体征和ecg的变化。[3700]疗效分析[3701]疗效分析使用itt方法，其中任何入组患者都包括在分析中，无论患者是否接受任何分配的研究药物，其中队列b中的患者根据在随机化时分配的治疗以1∶1的比例进行分组。也可以进行基于itt群体子集的分析。除非另有说明，否则假设检验为双侧检验。[3702]队列b的探索性疗效目标为基于以下终点研究替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac-carbo-ac相对于替瑞利尤单抗和阿特珠单抗 nab-pac-ac的疗效：[3703]·pcr，定义为从乳房和淋巴结两者中根除肿瘤(ypt0/是ypn0)[3704]这一疗效终点是在新辅助疗法和手术完成后建立的。缺失pcr评定的患者计数为未实现pcr。[3705]·efs，定义为从随机化到记录疾病复发、进展或任何原因死亡的时间[3706]在分析时没有事件的患者在最后已知他们存活且没有事件之日删失。[3707]没有基线后信息的患者在随机化之日删失。[3708]·os，定义为从随机化到任何原因导致的死亡之日的时间[3709]在分析时未报告为已死亡的患者在最后已知他们存活之日删失。没有基线后信息的患者在随机化之日删失。[3710]药代动力学分析[3711]收集样品用于pk分析并将本研究中的暴露与先前研究中获得的暴露进行比较。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的血清浓度和nab-紫杉醇、卡铂、多柔比星和环磷酰胺的血浆浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂和周期汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。[3712]个体和中位血清替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度按治疗臂和天绘制。替瑞利尤单抗和阿特珠单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和auc，如数据得到保证。可以探索相关pk参数与剂量、安全性、疗效或生物标志物结果的潜在相关性。[3713]免疫原性分析[3714]免疫原性分析包括进行任何ada评定的患者，患者根据所接受的治疗进行分组。在治疗和随访两者期间，治疗中出现的ada阳性患者和ada阴性患者的数量和比例按治疗臂汇总。[3715]ada状态与安全性、疗效和pk终点之间的关系可通过描述性统计进行分析和报告。[3716]生物标志物分析[3717]虽然没有对探索性生物标志物进行正式的统计分析，但可以在本研究的背景下分析数据，并与其他研究的数据作为总体汇总。[3718]实施例15.一项关于阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂作为一线治疗在患有复发性/转移性pd-l1阳性头颈部鳞状细胞癌的患者中的ii期、随机、双盲研究[3719]本实例描述了一项ii期、随机、双盲、全球研究，旨在评估阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂作为一线(1l)治疗在头颈癌(scchn)的复发性/转移性pd-l1阳性鳞状细胞中的疗效和安全性。该研究由以下臂组成：[3720]a臂：患者接受在每个21天周期的第1天通过iv输液每3周(q3w)以1200mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w以600mg的固定剂量向患者施用的替瑞利尤单抗。[3721]b臂：患者接受在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w以1200mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w施用的安慰剂。[3722]a.研究设计[3723]这项ii期、随机、双盲、全球研究旨在评估阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂作为1l治疗在复发性/转移性pd-l1阳性scchn中的疗效和安全性。符合条件的患者包括男性和女性患者，其年龄≥18岁，东部肿瘤协作组(ecog)体能状态为0或1，患有不适合以治愈为目的的局部疗法的复发性疾病和/或转移性pd-l1阳性scchn(肿瘤相关免疫细胞(tic)≥5％)，并且不曾接受针对复发/转移性疾病的先前全身性疗法。[3724]在筛选期间，由中心实验室使用研究性ventanapd-l1(sp263)伴随诊断(cdx)测定法对来自每名可能符合条件的患者的肿瘤标本进行前瞻性测试，以了解pd-l1表达。只有集中评定的具有tic≥5％的pd-l1呈阳性的患者才符合条件。pd-l1表达定义为tic为5％-19％的pd-l1低和tic≥20％的pd-l1高。[3725]符合条件的患者按口咽癌的人乳头瘤病毒(hpv)状态(hpv阳性口咽癌：是与否)和pd-l1状态(pd-l1：低与高)进行分层。每个pd-l1亚组(pd-l1低[tic5％-19％]和pd-l1高[tic≥20％])的入组人数上限为计划总入组人数的大约55％(即大约66名患者)。[3726]符合条件的患者以2∶1的比例随机化以接受阿特珠单抗加替瑞利尤单抗(a臂)或阿特珠单抗加安慰剂(b臂)：[3727]a臂：患者接受在每个21天周期的第1天通过iv输液每3周(q3w)以1200mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w以600mg的固定剂量向患者施用的替瑞利尤单抗。[3728]b臂：患者接受在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w以1200mg的固定剂量施用的阿特珠单抗，然后是在每个21天周期的第1天通过iv输液q3w施用的安慰剂。[3729]患者在基线时进行肿瘤评定，在第1周第1天后的前30周内每6周(±7天)进行肿瘤评定，并在第30周肿瘤评定完成后每9周(±7天)进行肿瘤评定。无论治疗是否延迟，肿瘤评定继续按计划进行，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展或者在根据recistv1.1的影像学疾病进展后继续研究治疗的患者丧失临床益处、撤回同意、死亡或主办方终结研究，以先发生者为准。由研究人员酌情决定，如果怀疑疾病进展或丧失临床益处，则必须随时进行扫描。[3730]在不存在根据recistv1.1的影像学疾病进展的情况下终止研究治疗(出于任何原因，包括但不限于临床衰退或毒性)的患者继续以上述频率进行计划内的肿瘤评定，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、死亡或主办方终结研究，以先发生者为准。在不存在根据recistv1.1的影像学疾病进展的情况下，没有无论患者是否开始新的抗癌疗法，都应继续进行肿瘤评定估。研究人员根据recistv1.1确定单个时间点的客观缓解。[3731]收集血清样品以监测阿特珠单抗和替瑞利尤单抗pk，并检测针对阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的抗体的存在。收集患者样品，包括存档和新鲜肿瘤组织、血浆和血液样品，用于探索性生物标志物评定。[3732]安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度，以及其他方案指定的测试，诸如实验室异常，这些测试被认为对研究的安全性评估至关重要。[3733]研究治疗终止后，大约每3个月通过电话、患者医疗记录和/或门诊访视收集生存期随访信息，直至死亡、失访或主办方终结研究，以先发生者为准。除非患者要求退出生存期随访(此要求必须记录在源文件中并由研究人员签署)，否则应定期联系所有患者以获取生存和新的抗癌疗法信息。如果患者退出生存期随访，研究工作人员可以使用公共信息源(例如，户籍记录)获取关于生存状态的信息。[3734]可继续治疗，只要患者正在经历如由研究人员所评定的临床益处，在综合评定影像学数据、活检结果(如果可用)和临床状态后没有归因于疾病进展的不可接受的毒性或症状恶化就继续治疗。满足根据recistv1.1的疾病进展标准但继续局域临床益处的患者，如果他们满足所有概述的标准并提供书面同意，则允许继续治疗(阿特珠单抗加替瑞利尤单抗或阿特珠单抗加安慰剂)。[3735]b.给药和施用[3736]治疗方案汇总在图23中。[3737]阿特珠单抗[3738]所有患者在每个21天周期的第1天接受通过iv输液施用的1200mg阿特珠单抗。阿特珠单抗的剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表67中概述的说明施用阿特珠单抗输液。[3739]表67.第一次和后续阿特珠单抗输液的施用[3740][3741][3742]替瑞利尤单抗和安慰剂[3743]在阿特珠单抗施用和观察期(参见表67)之后，患者在每个21天周期的第1天接受通过iv输液施用的600mg替瑞利尤单抗/安慰剂。替瑞利尤单抗/安慰剂剂量是固定的，且不依赖于体重。根据表68中概述的说明施用替瑞利尤单抗/安慰剂输液。[3744]表68.第一次和后续替瑞利尤单抗/安慰剂输液的施用[3745][3746][3747]阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂[3748]只要阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂均未永久终止，则以下规则适用：[3749]·正常情况下，治疗周期从每个21天周期的第1天给药阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂开始。如果任一研究药物由于药物相关毒性而延迟，则建议另一种研究药物也延迟，因为阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的安全性相似；然而，如果研究人员认为合适，一个周期可以从施用其他研究药物开始。[3750]·在一种研究药物因药物相关毒性而延迟给药但另一种研究药物按计划给予的情况下，建议延迟的研究药物在下一次计划内输液时施用(即，在下一个计划内的21天周期)。[3751]剂量调整[3752]在本研究中，阿特珠单抗或替瑞利尤单抗/安慰剂没有剂量调整，包括剂量减少。[3753]c.伴随疗法[3754]伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究治疗启动前7天到治疗终止访视。[3755]允许的疗法[3756]允许患者在研究期间使用以下疗法：[3757]·年失败率＜1％的口服避孕药[3758]·激素替代疗法[3759]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[3760]·灭活流感疫苗[3761]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[3762]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[3763]·施用吸入型或低剂量皮质类固醇用于copd或哮喘[3764]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[3765]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[3766]在没有根据recistv1.1的影像学疾病进展记录的患者中，强烈建议最大限度地进行对症管理的支持性护理，并避免干扰肿瘤靶标病灶评定的放射疗法。[3767]姑息性放射疗法期间可继续用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂治疗。[3768]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂输注施用。[3769]一般而言，按照当地护理实践，研究人员应使用支持疗法而不是根据临床指征定义为谨慎或禁止疗法的疗法来管理患者的护理(包括先前病症)。出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[3770]警示疗法[3771]全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇或tnf-α抑制剂的情况下，考虑替代品，包括抗组胺药。如果替代方案不可行，则可根据研究人员的判断施用全身性皮质类固醇和tnf-α抑制剂。[3772]由研究人员酌情决定，建议使用全身性皮质类固醇，以治疗与阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗相关的特定不良事件。[3773]禁止疗法[3774]禁止使用以下伴随疗法，如下所述：[3775]·在开始研究治疗之前的不同时间段内(取决于药剂)以及研究治疗期间，禁止使用目的在于治疗癌症的伴随疗法(包括但不限于手术、化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法和草药疗法)，无论是卫生当局批准的或实验性的，直到记录到疾病进展并且患者已终止研究治疗，但在某环境下的姑息性放射疗法和局限疗法除外。[3776]·在研究治疗启动前28天内和研究治疗期间禁止使用研究性疗法。[3777]·在研究治疗启动前的4周内、研究治疗期间、阿特珠单抗最后一次给药后5个月内和替瑞利尤单抗/安慰剂最后一次给药后90天内，禁止使用减毒活疫苗(例如)。[3778]·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间，禁止使用全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和il-2)，因为这些药物可能会增加与研究治疗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险。[3779]·在研究治疗期间，禁止使用全身性免疫抑制用药(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺)，因为这些药物可能会改变研究治疗的疗效和安全性。[3780]d.入选标准[3781]患者必须满足以下条件才能进入研究：[3782]·签署知情同意书[3783]·签署知情同意书时年龄为≥18岁[3784]·依从研究方案的能力[3785]·经组织学或细胞学证实的复发性/转移性scchn，累及口咽、口腔、喉或下咽，其被使用局部疗法不可治愈[3786]患有任何组织学的鼻咽或腮腺原发部位肿瘤的患者不符合条件。[3787]·口咽癌hpv状态测试的已知结果，如通过p16免疫组织化学(ihc)、原位杂交或基于聚合酶链的测定法所局部确定[3788]备注：不需要对口腔、喉和下咽癌进行hpv测试。[3789]·未进行针对转移性和/或复发性scchn的先前全身性疗法[3790]接受作为针对局部晚期疾病的多模式治疗(例如，同步放化疗)一部分的全身性疗法且其全身性疗法给药最后一次给药在随机化前≥6个月的患者是允许的。[3791]·根据recistv1.1确定的可测量疾病[3792]只有在放射后该部位明确记录了疾病进展时，才能将先前辐射过的病灶视为可测量的疾病。[3793]·tic≥5％的肿瘤pd-l1表达，如通过研究性ventanapd-l1(sp263)cdx测定法所确定并通过对先前获得的存档肿瘤组织或来自预筛选/筛选时的活检的代表性肿瘤组织标靶的中心测试所记录。在大约66名患者(计划入组总数的55％)入组pd-l1亚组(pd-l1低(tic5％-19％)和pd-l1高(tic≥20％))后，该pd-l1亚组中的其他患者未入组。[3794]确认在福尔马林固定石蜡包埋(ffpe)块(优选)或至少20张包含未染色、新鲜切割的连续切片的载玻片中代表性肿瘤标本的可用性以及相关病理报告。如果只有15至19张载玻片可用，则在获得医学监察员确认后，患者可能仍符合该研究的条件。[3795]如果存档肿瘤组织不可用或被确定不适合所需的测试，则必须从预筛选/筛选时进行的活组织检查中获得肿瘤组织。如果患者的存档组织检测结果不满足资格标准，也可以在预筛选/筛选时进行活检。[3796]·ecog体能状态为0或1[3797]·预期寿命≥12周[3798]·足够的血液和终末器官功能，通过在随机化前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[3799]-无粒细胞集落刺激因子支持下，anc≥1.5×109/l(1500/μl)[3800]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(500/μl)[3801]-无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(100,000/μl)[3802]-血红蛋白≥90g/l(9g/dl)[3803]根据当地soc，患者可能需要输血或接受促红细胞生成治疗以满足这一标准。[3804]-ast、alt和碱性磷酸酶(alp)≤2.5×正常值上限(uln)，但以下情况除外：[3805]记录有肝转移的患者：ast和alt≤5×uln[3806]记录有肝或骨转移的患者：alp≤5×uln[3807]-总胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[3808]患有已知吉尔伯特病的患者：总胆红素≤3×uln[3809]-肌酐≤1.5×uln[3810]-白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)[3811]-对于未接受治疗性抗凝的患者：inr和aptt≤1.5×uln[3812]·对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂[3813]·筛选时hiv测试呈阴性[3814]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性[3815]·筛选时乙型肝炎表面抗体(hbsab)测试呈阳性，或筛选时hbsab检测呈阴性并伴有以下任一情况：[3816]-总乙型肝炎核心抗体(hbcab)呈阴性[3817]-总hbcab测试呈阳性，之后是定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml[3818]必须对hbsag测试呈阴性、hbsab测试呈阴性且总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[3819]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性[3820]-必须对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[3821]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，如下定义：[3822]在治疗期间以及在阿特珠单抗最后次给药后的5个月内和替瑞利尤单抗/安慰剂最后一次给药后的90天内，女性必须保持禁欲或使用年失败率＜1％的避孕方法。[3823]如果女性处于月经初潮后，未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经，除更年期以外没有确定的原因)，并且没因手术(即切除卵巢、输卵管和/或子宫)或调查人员确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)而永久不育，则认为妇女有生育潜力。生育潜力的定义可能会根据当地的指导方针或法规进行调整。[3824]每年失败率为＜1％的避孕方法的实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。[3825]应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断是不充分的避孕方法。如果当地指南或法规有要求，当地公认的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息在当地知情同意书中说明。[3826]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕套，并同意不捐赠精子，定义如下：[3827]与有生育能力的女性伴侣或妊娠的女性伴侣一起，男性在用替瑞利尤单抗/安慰剂治疗期间以及在替瑞利尤单抗/安慰剂最后一次给药后90天内必须保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。在该同一时期，男性必须避免捐献精子。[3828]应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断不是充分的防止药物暴露的方法。如果当地指南或法规有要求，有关禁欲可靠性的信息在当地知情同意书中说明。[3829]e.排除标准[3830]将满足以下任何标准的患者排除在研究之外：[3831]·适用于具有治愈意图的局部疗法的疾病[3832]·在针对局部晚期scchn的治愈意图全身性治疗最后一次给药后6个月内出现进展或复发性疾病[3833]·与手术或其先前疗法相关的≥2级未消退毒性[3834]患有≤2级脱发或神经病变的患者是允许的。[3835]接受大手术的患者必须已充分恢复，包括从与干预相关的任何并发症中恢复。[3836]经与医学监察员协商后，具有可管理的且预计不会因研究药物治疗而加重的不可逆毒性的患者。[3837]·有症状的、未经治疗的或积极进展的中枢神经系统(cns)转移[3838]具有经治疗的cns病灶的无症状患者符合条件，前提是满足以下所有标准：[3839]-根据recistv1.1确定的可测量疾病必须存在于cns之外。[3840]-患者无颅内出血或脊髓出血史。[3841]-患者在随机化前的7天内未进行立体定向放射疗法，在随机化前的14天内未进行全脑放射疗法，或在随机化动前的28天内未进行神经外科切除术。[3842]-患者没有对于作为cns疾病疗法的皮质类固醇的持续需求。允许使用稳定剂量的抗惊厥疗法。[3843]·软脑膜疾病的病史[3844]·不受控制的肿瘤相关疼痛[3845]需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。[3846]适合姑息性放疗后的症状性病灶(例如，骨转移或引起神经碰触的转移)应在入组前进行治疗。[3847]患者应当已从放射治疗的影响中恢复。不要求最短恢复期。[3848]在进一步增长的情况下可能导致功能缺陷或顽固性疼痛的无症状性转移性病灶(例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移)，应在入组前考虑进行局部区域治疗(如果合适的话)。[3849]·不受控制的或有症状的高钙血症[3850]·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：[3851]有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。[3852]患有1型糖尿病且正在接受胰岛素方案的患者符合该研究的条件。[3853]如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，银屑病关节炎患者除外)的患者符合[3854]本研究的资格：[3855]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积[3856]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇[3857]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化[3858]·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或在胸部计算机断层扫描(ct)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据[3859]允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[3860]·活动性肺结核[3861]·开始研究治疗前3个月内患有显著的心血管疾病(诸如纽约心脏协会ii级或更高级别的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外)、不稳定心律失常或不稳定心绞痛[3862]·在研究治疗启动前4周内进行过除用于诊断外的大手术或者计划或预计在研究期间需要进行大手术[3863]·随机化前5年内有除scchn以外的额外恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os率＞90％)的恶性肿瘤除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或i期子宫癌[3864]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症而住院[3865]·在研究治疗启动前2周内用治疗性口服或iv抗生素治疗[3866]接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。[3867]·先前异基因干细胞或实体器官移植[3868]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁止使用研究药物，可能影响对结果的解释或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症[3869]·在研究治疗启动之前的4周内用减毒活疫苗治疗，或者预期在研究治疗期间、在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内或在替瑞利尤单抗/安慰剂最后一次给药后90天内需要此类疫苗。[3870]·目前用针对hbv或hcv的抗病毒疗法治疗[3871]·筛选时epstein-barr病毒(ebv)病毒衣壳抗原(vca)igm测试呈阳性[3872]应根据临床指征进行ebv聚合酶链反应(pcr)测试，以筛选急性感染或疑似慢性活动性感染。排除ebvpcr测试呈阳性的患者。[3873]·在研究治疗启动前28天内用研究性疗法治疗[3874]·用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法进行先前治疗，包括抗ctla-4、抗tigit、抗pd-l1和抗pd-1治疗性抗体[3875]·在研究治疗启动前4周内或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内，用全身性免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素和白介素2[il-2])治疗[3876]·在研究治疗启动前的2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗tnf-α剂)治疗，或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制用药，但以下情况除外：[3877]-在获得医学监察员确认后，接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件。[3878]-接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的吸入型或低剂量皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件。[3879]·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度变态过敏反应史[3880]·已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对阿特珠单抗或替瑞利尤单抗制剂的任何成分过敏[3881]·妊娠或哺乳，或计划在研究期间、在阿特珠单抗的最后一次给药5个月内或在替瑞利尤单抗/安慰剂的最后一次给药后90天内妊娠。[3882]有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[3883]f.评估[3884]在整个研究过程中密切监测患者的安全性和耐受性。每次给药前对患者进行毒性评定；只有在临床评定和当地实验室测试值可接受时才进行给药。[3885]病史、基线状况、伴随用药和人口统计数据[3886]医疗史，包括临床上显著的疾病、手术、癌症病史(包括先前癌症疗法和程序)、生殖状况、吸烟史以及饮酒和滥用药物，在基线记录。另外，记录患者在研究治疗开始前7天内使用的所有药物(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)。在每次随访身体检查时，都获得间隔病史，并记录用药和变态反应的任何变化。[3887]人口统计数据包括年龄、性别和自我报告的种族/民族。[3888]ecog体能状态[3889]使用ecog性能状态量表测量性能状态。[3890]体格检查[3891]在筛选时必须进行全面体格检查且应包括评估头、眼、耳、鼻和喉，以及心血管、皮肤、肌肉骨骼、呼吸、胃肠道、泌尿生殖系统和神经系统。应记录在基线鉴定的任何异常。[3892]有限的、针对症状的体格检查应在特定的基线后访视和临床指征时执行。应在患者笔记中记录相对于基线的变化异常。新的或恶化的临床显著异常应记录为不良事件。[3893]体格检查[3894]生命体征包括呼吸率、脉搏率、收缩压和舒张压以及体温的量度。记录在基线观察到的异常以及在后续访视中的新的或恶化的临床显著异常。[3895]肿瘤和应答评估[3896]筛选评定和后续肿瘤评定必须包括胸部和腹部的ct扫描(口服或iv造影剂)以及头颈部(颅底到锁骨)的ct扫描(口服或iv造影剂)或磁共振成像(mri)(使用造影剂)。应根据临床指征或在筛选和后续应答评估时根据当地soc对骨盆进行使用造影剂的ct扫描。如果有造影剂ct扫描的禁忌(例如，肾脏清除功能受损的患者)，应进行胸部非造影剂ct扫描，并必须对头颈部、腹部和骨盆(若适用)进行使用造影剂的mri扫描。如果在基线和后续应答评估中有临床指征，还应进行进一步的研究，诸如骨扫描。[3897]应根据临床指征对脑部进行使用造影剂的ct扫描或使用造影剂的mri扫描(如果使用造影剂的ct有禁忌)，以在筛选和后续应答评估中评估cns转移。如果进行使用造影剂的ct扫描并且认为脑转移的存在不明确，则需要对头部进行mri扫描以确认或否认在基线时cns转移的诊断。患有活动性或未经治疗的cns转移的患者不符合该研究的条件。除非有临床指征，否则在筛选时有经照射的脑转移病史的患者在后续应答评估中不需要进行脑部扫描。[3898]如果在正电子发射断层扫描(pet)/ct扫描仪中进行了用于肿瘤评定的ct扫描，则必须进行ct采集以符合全造影诊断性ct扫描的标准。[3899]可以使用在获得知情同意之前作为soc进行的肿瘤评定，而不是重复测试，前提是扫描具有诊断质量并且在随机化后28天内进行。[3900]所有后续肿瘤评定都必须使用筛选时使用的相同影像学模式(例如，使用造影剂的ct扫描)和程序(例如，相同的ct扫描造影方案)。所有已知的疾病部位，包括可测量和/或不可测量的疾病，必须在筛选时记录并在每次后续肿瘤评估时重新评定。[3901]患者在基线时进行肿瘤评定，在第1周第1天后的前30周内每6周(±7天)进行肿瘤评定，并在第30周肿瘤评定完成后每9周(±7天)进行肿瘤评定。无论治疗是否延迟，肿瘤评定继续按计划进行，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展或者在根据recistv1.1的影像学疾病进展后继续研究治疗的患者丧失临床益处、撤回同意、死亡或主办方终结研究，以先发生者为准。由研究人员酌情决定，如果怀疑疾病进展或丧失临床益处，也必须随时进行扫描。[3902]在不存在根据recistv.1.1的影像学疾病进展的情况下终止研究治疗(出于任何原因，包括但不限于临床衰退或毒性)的患者继续按照上述时间表进行肿瘤应答评定，无论是否开始新的抗癌疗法。肿瘤评定继续进行，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、死亡或主办方终止研究，以先发生者为准。由研究人员使用recistv1.1基于上述成像模式评定应答。研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定应仅基于recistv1.1。如果可以，应由同一位评估人员进行评估，以确保访视的内部一致性。[3903]研究人员在所有时间点对整体肿瘤应答的评定仅基于recistv1.1。对于在进展后继续接受研究治疗的患者，必须在根据recistv1.1的疾病进展后继续进行肿瘤评定。这包括靶标病灶的持续测量、非靶标病灶的评估以及在所有后续评定中对任何新鉴定的病灶的评估。[3904]实验室、生物标志物和其他生物样品[3905]将用于以下实验室测试的样品送到研究站点的当地实验室进行分析：[3906]·血液学：wbc计数、rbc计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数和分类计数(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)[3907]·化学成分(血清或血浆)：碳酸氢盐或总二氧化碳(如果被认为是该地区soc)、钠、钾、氯化物、葡萄糖、bun或尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白、磷酸盐、钙、总胆红素、alp、alt、ast和ldh[3908]·凝血：inr和aptt[3909]·甲状腺功能测试：促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸(t3)(或未进行游离t3的部位的总t3)和游离甲状腺素(也称为t4)[3910]·ebv血清学，包括以下[3911]οebvvcaigm[3912]οebvvcaigg或epstein-barr病毒核抗原(ebna)igg[3913]ο如果有临床指征：ebvpcr[3914]·hiv血清学[3915]·hbv血清学，由以下内容组成：[3916]ο所有患者的hbsag、hbsab和总hbcab[3917]οhbsag和hbsab测试呈阴性且总hbcab呈阳性的患者的hbvdna[3918]筛选时定量hbvdna呈阳性的患者(根据资格标准必须为＜500iu/ml)进行如活动时间表中概述的额外hbvdna测试。[3919]·hcv血清学：hcv抗体和(如果hcv抗体测试呈阳性)hcvrna[3920]·对于患有累及口咽部的scchn的患者：通过p16ihc、原位杂交或基于pcr的测定法确定肿瘤组织的hpv状态[3921]·妊娠测试[3922]所有有生育能力的妇女段筛选时都进行了血清妊娠测试。在研究治疗期间，在每个周期的第1天进行尿液妊娠试验。在治疗终止访视时也进行尿液妊娠试验。如果尿液妊娠测试呈阳性，则必须通过血清妊娠测试确认。[3923]如果女性处于月经初潮后，未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经，除更年期以外没有确定的原因)，并且没因手术(即切除卵巢、输卵管和/或子宫)或调查人员确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)而永久不育，则认为妇女有生育潜力。[3924]·尿液分析(包括ph、比重、葡萄糖、蛋白质、酮和血液)；试纸条允许[3925]将以下样品送到一个或几个中心实验室或主办方或设计者处进行分析：[3926]·用于分析自身抗体的血清样品：抗核抗体、抗双链dna、循环抗中性粒细胞胞浆抗体和核周抗中性粒细胞胞浆抗体[3927]·用于c反应蛋白的血清样品[3928]·用于通过使用经过验证的测定法进行阿特珠单抗和替瑞利尤单抗pk分析的血清样品[3929]·用于通过使用经过验证的测定法评定阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的ada的血清样品[3930]·用于生物标志物的探索性研究的血液和血浆样品[3931]可以处理血液样品以获得外周血单核细胞(pbmc)和其他衍生物(例如rna、dna等)。[3932]·存档或在基线获得的新收集的肿瘤组织样品，用于确定pd-l1表达并用于生物标志物的探索性研究[3933]在研究入组之前，石蜡块中的代表性ffpe肿瘤标本(优选)或至少20张含有未染色、新切割的连续切片的载玻片必须连同相关病理报告一起提交。如果只有15至19张载玻片可用，则在获得医学监察员批准后，患者可能仍符合该研究的条件。[3934]基于总的和活的肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好的质量。[3935]样品必须含有最少50个活的tc，无论针规或取回方法如何，这些细胞都可以保留细胞环境和组织架构。[3936]通过切除、芯针活检(优选至少三个芯，包埋在单个石蜡块中)或切除、切开、打孔或钳夹活检收集的样品可接受。细针抽吸(定义为不保留组织架构并产生细胞悬液和/或涂片的样品)、刷洗、来自胸腔积液的细胞沉淀和灌洗样品是不可接受的。已脱钙的来自骨转移灶的肿瘤组织是不可接受的。[3937]如果存档肿瘤组织不可用或被确定不适合所需的测试，则需要治疗前肿瘤活检。如果患者的存档组织测试结果不满足合资格标准，也可以进行治疗前肿瘤活检。[3938]·在进展时获得的肿瘤组织样品，如果认为在临床上可行，用于生物标志物的探索性研究[3939]进展时的活检应在进展后40天内或在下一次抗癌疗法之前进行，以较早者为准。[3940]优选通过切除、芯针活检(优选至少三个芯)或切除、切开、打孔或钳夹活检收集的样品。[3941]ngs可能由foundationmedicine进行。如果由foundationmedicine进行，研究人员可以通过foundationmedicine的门户网站获得ngs报告。如果当地法律允许，研究人员可以与患者分享和讨论结果，除非患者另有选择。ngs报告是出于研究目的而生成的，并不是为了指导未来的治疗决策而提供的。不满足测试标准的样品无法获得结果。[3942]探索性生物标志物研究可包括但不限于，分析与肿瘤免疫生物学、pd-l1、tigit、淋巴细胞亚群和t细胞受体库相关的肿瘤基因改变、hpv状态或基因特征。研究可能涉及dna、无细胞dna或rna的提取；分析突变和其他肿瘤特异性基因组变异；以及通过使用全面基因组的ngs进行基因组分析。从血液中提取的dna可以与从组织中提取的dna进行比较，以通过区分种系变体与体细胞变体来鉴定体细胞变体。ngs方法可包括组织和血液样品的wgs或wes，但血液样品的wgs或wes仅在参与站点进行。[3943]有关取样程序、储存条件和装运说明，请参阅实验室手册。[3944]除非患者明确同意将其剩余样品储存用于任选的探索性研究，否则生物样品将在最终临床研究报告完成前销毁，但以下情况除外：[3945]·可能需要收集用于pk或免疫原性分析的血清样品来进行额外的免疫原性表征以及进行pk或免疫原性测定发的开发和验证；因此，这些样品将在最终临床研究报告完成后的5年内销毁。[3946]·为生物标志物研究收集的血液、血浆和pbmc样品将在最终临床研究报告完成后的5年内销毁，但经过wgs或wes的组织样品除外，这些样品会一直保存到不再需要或直到他们用完。但是，储存期是根据irb/ec批准的知情同意书和适用法律(例如，卫生当局的要求)。[3947]·对于入组的患者，剩余的存档组织块应要求或不迟于最终临床研究报告后18个月返回站点，以先到者为准。对于未入组的患者，剩余的存档组织块将在资格确定后不迟于6周返回站点。[3948]当患者退出研究时，仍可分析在退出日期之前收集的样品，除非患者明确要求销毁样品或当地法律要求销毁样品。但是，如果样品在撤出之前已经过测试，则这些测试的结果仍将作为整体研究数据的一部分。[3949]鉴于探索性生物标志物分析的复杂性和探索性，除非法律要求，否则通常不会将来自这些分析的数据提供给研究人员或患者(来自foundationmedicin的报告除外，该报告仅适用于在疾病进展时中获得的活检)。任何所执行的研究的汇总结果都可以根据有效的研究数据发布主办方政策获得。[3950]心电图[3951]在筛选时和在研究期间的其他时间点有临床指征时需要ecg。应尽可能从同一台机器获取每位患者的ecg。导联放置应尽可能一致。必须在患者仰卧位休息至少10分钟后进行ecg记录。[3952]出于安全监测目的，研究人员必须审查、签署所有ecg描记图并注明日期。ecg描记图的副本作为患者永久研究文件的一部分在站点保存。任何形态学波形变化或其他ecg异常都必须记录在ecrf上。[3953]临床结果评定[3954]pro问卷已完成，以更全面地表征阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂的临床特征。此外，pro问卷能够捕捉每位患者对阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂的直接体验。[3955]通过使用以下问卷收集pro数据：[3956]·项目库v2.0-身体机能-短表10b[3957]·项目库v1.0-疲劳-短表4a[3958]·项目库v1.1-疼痛干扰-短表4a[3959]·数字分级量表v1.0-疼痛强度1a[3960]·患者对严重程度的总体印象(pgi-s)[3961]·患者对变化及其重要性的总体印象(pgi-ci)[3962]·最重要的症状(mis)[3963]·pro-ctcae[3964]pro调查问卷(即pgi-s/pgi-ci、mis和pro-ctcae)在治疗期间和治疗终止访视时完成。[3965]用于临床结果评定的数据收集方法[3966]用于表征阿特珠单抗加替瑞利尤单抗和阿特珠单抗加安慰剂的临床特征的pro问卷在研究期间的特定时间点由自我施用或由门诊调查人员施用(若适合)。通过使用pgi-s/pgi-ci、mis和pro-ctcae调查问卷获得的pro数据。[3967]在门诊，除非另有说明，否则在患者收到有关疾病状态的任何信息之前、在进行非pro评定之前以及在进行研究治疗之前，都会施用这些问卷。[3968]纸质pro调查问卷(若适合，翻译成当地语言)计划在门诊访视期间进行，必须由患者在临床访视开始时在其他研究评定之前和研究治疗施用之前在研究站点完成，以尽可能避免任何评定偏差。患者完成由现场工作人员提供的调查问卷的纸质版本。允许进行调查人员评定，但只能由门诊工作人员对无法自行完成测量的患者执行。[3969]研究人员应在患者离开研究站点之前检查所有调查问卷的完整性。[3970]在门诊访视期间，pro问卷应按如下所述进行施用：[3971]·在施用问卷之前不应讨论患者的健康状况。[3972]·站点必须施用主办方提供的每种问卷的正式版本。不得从方案中复制问卷。[3973]·站点应为患者留出足够的时间来完成问卷，预计在第1和第2周期的第1天为15分钟，随后的每个周期小于10分钟。[3974]·站点应在安静的区域施用，尽量减少打扰和中断。[3975]·应指导患者尽其所能回答问题；没有正确或错误的答案。[3976]·站点工作人员不应诠释或解释问题，但可应要求逐字阅读问题。[3977]·患者在完成问卷时不应获得他人(例如，家人或朋友)的建议或帮助。[3978]·站点工作人员应检查所有已完成的问卷，并应要求患者纠正在适当位置未明确标记的任何应答。如果应答遗漏，站点工作人员应要求患者填写该项目或确认该项目是故意留空的。[3979]临床结果评定问卷的描述[3980]项目库v2.0-身体机能-短表10b[3981]项目库v2.0-身体机能-短表10b由10个问题组成，旨在测量自我报告的身体活动能力，包括上肢(灵巧)、下肢(行走或活动)和中央区域(颈部、背部)的功能，以及工具性日常生活活动。所有问题均按1至5分计分，其中5分表示患者的最高功能能力，且1分表示患者的最低功能能力。回忆期限为7天。[3982]项目库v1.0-疲劳-短表4a[3983]项目库v1.0-疲劳-短表4a由四个项目组成，旨在评估一系列自我报告的疲劳症状和患者执行日常活动的能力。调查问卷中的项目询问患者在过去七天内经历的疲劳水平。这些项目以1至5分计分，其中5分代表患者经历的最高疲劳水平，且1分代表患者经历的最低疲劳水平。回忆期限为7天。[3984]项目库v1.1-疼痛干扰-短表4a[3985]项目库v1.1-疼痛干扰-短表-4a由四个自我报告量表的问题组成，旨在评估疼痛对患者生活相关方面的后果/干扰。所有问题均以1至5分计分，其中5分表示疼痛干扰的最高水平，且1分表示患者经历的疼痛干扰的最低水平。回忆期限为7天。[3986]数字分级量表v1.0-疼痛强度1a[3987]数字分级量表v1.0-疼痛强度1a由一个自我报告量表上的问题组成，旨在评估患者的平均疼痛水平。[3988]该问题以1至10分计分，其中10分相当于″可想象的最严重疼痛″，且1分相当于″无疼痛″。回忆期限为7天。[3989]患者对严重程度的总体印象(pgi-s)[3990]患者对严重程度的总体印象(pgi-s)是一项自我报告的单项测量，用于评估患者在过去7天内对其整体状况严重程度的印象。pgi-s采用5点应答量表，其中5分表示″非常严重″，且1分表示″无″(改编自guy等人1976)。[3991]患者对变化及其重要性的总体印象(pgi-ci)[3992]患者对变化的总体印象是一项自我报告的单项测量，用于评估患者对其状况与开始研究时相比的变化的印象。它采用7点应答量表，其中7分表示″非常差″，且1分表示″得到非常大的改善″(改编自guy等人1976)。在对患者对变化的总体印象的后续问题中，要求患者说明所经历的变化对他们是否重要，如果重要，则应答选项为″是″，如果患者未经历任何变化，则应答选项为″否″或″不适用″。[3993]最重要的症状(mis)[3994]最重要症状调查问卷的目的是确定在过去7天内哪些症状对患者最为困扰。mis基于华盛顿大学生活质量问卷2.0及更高版本的重要性评级量表，并添加了与疾病和/或治疗相关的一些症状(rogers等人，2002)。要求患者选择过去一周中最麻烦的4种症状。[3995]pro-ctcae[3996]pro-ctcae是一个经过验证的项目库，用于表征78种患者可报告的对症治疗毒性的存在、发生频率、严重程度和/或对日常功能的干扰承担(basch等人2014；dueck等人2015)。pro-ctcae含有124个问题，这些问题按二分法(确定存在与不存在)或5分制(确定发生频率、严重程度和对日常功能的干扰)进行评级。治疗毒性可能发生在可观察到的体征(例如，呕吐)或不可观察到的症状(例如，恶心)中。标准的pro-ctcae回忆期限是″先前7天″。[3997]已为本研究选择了被认为最适用于当前治疗的11种症状的子集。症状的选择是基于先前对阿特珠单抗加替瑞利尤单抗的研究(rodriguez-abreu等人2020)、患者和临床医生报告的与免疫疗法相关的对症治疗毒性(hansen等人2020)以及对测量头颈癌的症状建议(cella等人2011；chera等人2014)[3998]用于全基因组测序或全外显子组测序的血液样品[3999]在参与的站点，收集血液样品用于dna提取，以能够进行wgs或wes，从而鉴定别肿瘤中特异性发生的变异，这些变异可预测对研究药物的应答，与进展到更严重的疾病状态相关。从血液中提取的dna可以与从组织中提取的dna进行比较，以通过区分种系变体与体细胞变体来鉴定体细胞变体。样品可能被送到一个或多个实验室进行分析。[4000]为wgs或wes收集并提交血液样品取决于每个站点的irb/ec以及(如果适用)适当的监管机构对探索性研究的审查和批准。如果站点尚未获批进行wgs或wes，则该方案的这一部分不适用于该站点。[4001]基因组学越来越多地告知研究人员对疾病病理生物学的了解。wgs和wes分别提供了基因组和外显子组的全面表征，并且与本研究中收集的临床数据一起，可增加开发新的治疗方法或监测疗效和安全性或预测哪些患者更有可能对药物做出应答或发生不良事件的新方法的机会。数据在本研究的背景下进行分析，但也可以与其他研究的数据聚集在一起进行探索。更大数据集的可用性有助于鉴定和表征重要的生物标志物和途径，以支持未来的药物开发。[4002]有关取样程序、储存条件和装运说明，请参阅实验室手册。[4003]为wgs或wes收集的血液样品将被保存到不再需要或用完为止。但是，储存期是根据irb/ec批准的知情同意书和适用法律(例如，卫生当局的要求)。[4004]用于研究生物样品库的样品[4005]研究生物样品库(rbr)是一组集中管理的设施，用于长期储存人类生物样品，包括体液、实体组织及其衍生物(例如dna、rna、蛋白质、肽)。rbr样品的收集、储存和分析有助于新药剂的合理设计和诊断测试的开发，这可能会在未来为患者提供个性化的药物疗法。[4006]rbr的样品是从明确同意参与这项任选研究的患者收集的。分析rbr样品以实现以下一项或多项目标：[4007]·研究生物标志物与疗效或疾病进展的关联[4008]·鉴定与发生不良事件的易感性相关或可能导致改善的不良事件监测或调查的安全性生物标志物[4009]·增加对疾病生物学和药物安全性的认识和了解[4010]·研究药物应答，包括药物效应以及药物吸收和处置的过程[4011]·开发生物标志物或诊断测定法并确定这些测定法的性能特征[4012]样品收集[4013]以下样品储存在rbr中并用于研究目的，包括但不限于，与阿特珠单抗、替瑞利尤单抗、头颈癌或药物安全性相关的生物标志物研究：[4014]·剩余的血液、血浆、pbmc和肿瘤组织样品(返回站点的剩余存档组织块除外)及其任何衍生物(例如，dna、rna、蛋白质、肽)，包括来自在研究过程中由研究人员酌情决定进行的医学指示程序(例如，支气管镜检查、食管胃十二指肠镜检查、结肠镜检查)的剩余组织样品[4015]·在研究期间的任何时间收集用于dna提取的任选血液样品[4016]·在第1周期第1天给药前以及在第2周期第15天于第3周期第1天给药前之间采集的任选粪便样品。这些样品可以在家中收集。[4017]上述样品可送到一个或多个实验室，用于通过全基因组测序、微生物培养、种系或体细胞变体经由wgs、wes或其他基因组分析方法的进行微生物群落分析。基因组学越来越多地告知研究人员对疾病病理生物学的了解。wgs和wes分别提供了基因组和外显子组的全面表征，并且与本研究中收集的临床数据一起，可增加开发新的治疗方法或监测疗效和安全性或预测哪些患者更有可能对药物做出应答或发生不良事件的新方法的机会。[4018]从rbr样品生成的数据在本研究的背景下进行分析，但也可以与其他研究的数据聚集在一起进行探索。更大数据集的可用性有助于鉴定和表征重要的生物标志物和途径，以支持未来的药物开发。[4019]rbr样品将被保存到不再需要或用完为止。但是，rbr储存期是根据irb/ec批准的知情同意书和适用法律(例如，卫生当局的要求)。[4020]g.治疗和患者终止[4021]治疗终止[4022]如果患者经历以下任何一种情况，则必须永久终止研究治疗：[4023]·与研究治疗相关的不可耐受的毒性(包括免疫介导的不良事件的发展)，考虑到个体患者对疗法的潜在应答和事件的严重性，研究人员确定该毒性是不可接受的[4024]·如果患者继续进行研究治疗，则任何医疗状况都可能危及他或她的安全性[4025]·研究人员或主办方确定治疗终止符合受试者的最大利益[4026]·使用另一种非方案抗癌疗法[4027]·妊娠[4028]·根据recistv1.1的影像学疾病进展[4029]以下情况除外：在满足recistv1.1疾病进展标准后，如果患者满足针对在出现影像学进展后继续治疗改善的所有标准，则允许患者继续研究治疗。[4030]·对于在出现根据recistv1.1的影像学进展后继续治疗的患者：临床益处丧失，如由研究人员在综合评定影像学数据、活检结果(如果可用)和临床状态后所确定[4031]研究治疗终止的主要原因应记录在适当的ecrf中。提前终止研究治疗的患者不会被替换。[4032]患者在研究治疗的最后一次给药后≤30天返回诊所进行研究治疗终止访视。应答评定显示疾病进展时的访视可用作治疗终止访视，在这种情况下，与治疗终止访视相关的所有评定都应在那时进行。[4033]如果患者因被认为与研究治疗相关的不良事件(包括特别关注的不良事件)而终止研究治疗，并且该事件在研究治疗最后一次给药后30天仍在持续，则必须跟踪该事件直到事件消退或研究人员确定事件已变得稳定或不可逆转。[4034]随访评定[4035]肿瘤评定[4036]在不存在根据recistv.1.1的影像学疾病进展的情况下终止研究治疗(出于任何原因，包括但不限于临床衰退或毒性)的患者必须继续进行如上述活动计划中概述的肿瘤评定，无论患者是否开始新的抗癌疗法，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展、撤回同意、死亡或主办方终结研究，以先发生者为准。由研究人员酌情决定，如果怀疑是疾病进展，则必须随时进行扫描。[4037]生存期和后续疗法[4038]治疗终止后，大约每3个月通过电话、患者病历和/或门诊访视收集有关生存期随访和新抗癌疗法的信息，直至死亡(除非患者撤回对生存期随访的同意或主办方终止研究)。[4039]有关后续抗癌疗法的信息包括全身性疗法(例如，化学疗法、靶向疗法、免疫疗法)、手术(例如，切除局部和/或转移性疾病)和放射程序(例如，对肿瘤病灶进行放射疗法)。[4040]患者终止[4041]患者有权随时以任何理由自愿退出研究。此外，研究人员有权随时让患者退出研究。[4042]患者终止研究的原因可能包括但不限于以下情况：[4043]·患者撤回同意[4044]·研究终止或站点关闭[4045]·失访[4046]·患者不依从性，定义为不遵守研究人员或主办方确定的方案要求[4047]应尽一切努力获得患者终止研究的原因。终止治疗的主要原因应记录在适当的ecrf中。如果患者请求退出研究(即要求退出所有生存期随访)，该请求必须记录在源文件中并由研究人员签名。退出研究(即生存期随访)的患者不会被替换。[4048]如果患者退出研究(即生存期随访)，研究工作人员可以使用公共信息源(例如，户籍记录)获取关于生存状态的信息。[4049]h.分析[4050]疗效分析[4051]主要功效终点[4052]主要疗效终点为确认的orr。确认的客观缓解定义为相隔≥4周连续2次的确认的cr或pr，由研究人员使用recistv1.1确定。不满足这些标准的患者(包括未经任何基线后肿瘤评定的患者)视为无应答者。确认的orr定义为具有确认的客观缓解的患者的比例。[4053]一旦所有患者均已入组并且在这些患者中已实现大约5个月的最小随访，就进行主要疗效分析，这些患者保持随访以进行orr评定。[4054]主要疗效分析群体由根据其指定治疗分组的所有随机化患者组成。使用clopperpearson方法计算每个治疗臂的orr的估计值及其95％ci。[4055]次要功效终点[4056]缓解持续时间[4057]dor是已实现确认的客观缓解的患者中评定的，如由研究人员根据recistv1.1所确定。dor定义为从第一次出现确认的客观缓解的日期直到第一次记录如由研究人员根据recistv1.1所确定的疾病进展或因任何原因死亡的日期的时间间隔，以先发生者为准。在分析时未发生进展且未死亡的患者在末次肿瘤评定日期时删失。使用kaplan-meier方法估计每个治疗组的中位dor，并且生成kaplan-meier曲线。利用brookmeyer-crowley方法构建每个治疗组中位dor的95％ci。[4058]无进展生存率，包括6个月时的无进展生存率[4059]pfs定义为随机化日期与第一次记录由研究人员根据recistv1.1评定的疾病进展日期或死亡日期之间的时间，以先发生者为准。在数据截止日期之前未经历疾病进展或未死亡的患者在最后一次肿瘤评定时删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在随机化时删失。[4060]使用kaplan-meier方法估计每个治疗组的中位pfs，并且生成kaplan-meier曲线。利用brookmeyer-crowley方法构建每个治疗组中位pfs的95％ci。使用kaplan-meier方法估计每个治疗臂在随机化后6个月时的pfs率，用greenwood公式得出的标准误差计算95％ci。[4061]总生存率，包括6个月和12个月的总生存率[4062]os定义为随机化日期与因任何原因死亡之间的时间。在截止日期时未报告为已死亡的患者的数据在最后已知他们存活之日删失。没有基线后信息的患者的数据在随机化之日删失。使用与关于pfs所述者相同的方法分析在6个月和12个月时的os和os率。[4063]患者报告的结果[4064]使用项目库v2.0-身体机能-短表10b的身体机能ttcd定义为从随机化日期到第一次确认有临床意义的恶化的时间。确认有临床意义的身体机能恶化定义为相对于基线的有临床意义的下降，必须在至少两次连续评定中保持，或者相对于基线的最初有临床意义的增加然后死亡。t得分变化＞4分被认为对身体机能分量表得分具有临床意义。[4065]ttcd在itt群体中评定。在临床截止日期未经历确认的具有临床意义的恶化的患者在他们完成评定的最后时间删失。如果未进行基线或基线后评定，则在随机化之日对患者进行删失。使用与pfs相同的方法分析使用量表的ttcd。[4066]量表(疼痛、疲劳和身体机能)的探索性分析包括汇总统计数据和itt群体相对于基线的平均变化，如通过使用疼痛、疲劳和身体机能调查问卷报告并根据评分手册计算所报告。[4067]为pgi-ci、pgi-s和最重要的症状提供了包括计数和比例在内的汇总统计，并且该汇总统计是探索性的。[4068]pro-ctcae的分析本质上是探索性的且主要是描述性的，重点是描述研究期间的疾病模式和对症治疗毒性。这些探索性分析的结果与其他安全性分析分开呈现。根据当前nci对数据处理的建议，在项目水平上分析pro-ctcae数据。对于每个治疗臂，在每次评定时报告按″频率″、″严重性″、″干扰″和″存在″类别报告症状的患者的数量(百分比)。[4069]此外，将症状的频率与该症状的严重程度进行交叉制表，以探索该症状发生时的影响。还提供了在研究期间报告症状严重程度为″严重″或″非常严重″的患者百分比的按治疗臂汇总表。[4070]安全性分析[4071]安全性分析群体由所有接受至少一个剂量的阿特珠单抗或替瑞利尤单抗/安慰剂的随机化患者组成。[4072]安全性分析按治疗臂进行，并基于接受的实际治疗。具体而言，如果患者接受任何数量的替瑞利尤单抗，则无论在随机化时的初始治疗分配如何，都将患者包括在阿特珠单抗加替瑞利尤单抗臂的安全性分析中。[4073]汇总了药物暴露，包括持续时间、剂量和剂量强度。[4074]不良事件的逐字描述映射到meddra叙词术语并根据ncictcaev5.0进行分级，crs的严重程度也由研究人员根据astct共识分级量表进行分级。所有不良事件均按治疗臂和ncictcae分级进行汇总。crs也按治疗臂和astct共识等级进行汇总。此外，据此汇总了危重的不良事件、免疫介导的不良事件和导致研究治疗终止或中断的不良事件。同一事件的多次出现按最大严重性计数一次。[4075]按治疗臂汇总所有死亡和死因。[4076]鉴定了数值在正常范围外部的实验室数据。此外，还汇总了选定的实验室数据，包括ada结果。[4077]药代动力学分析[4078]本研究收集了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的pk样品。将替瑞利尤单抗和阿特珠单抗血清浓度数据(最小血清浓度和最大血清浓度)制成表格并进行汇总。[4079]描述性统计包括平均值、中位数、范围和标准偏差，若适合。[4080]基于数据的可用性，若适合，进行额外的pk分析。[4081]免疫原性分析[4082]免疫原性分析包括进行任何ada评定的患者，患者根据所接受的治疗进行分组。治疗中出现的ada阳性患者和ada阴性患者的数量和比例按治疗臂汇总。[4083]ada状态与安全性、疗效和pk终点之间的关系可通过描述性统计进行分析和报告。[4084]生物标志物分析[4085]生物标志物分析是探索性的。描述性统计用于汇总生物标志物亚组及其与疗效终点的关系；数据可以在本研究的背景下进行分析，也可以与其他研究的数据一起进行分析。[4086]中期分析[4087]当大约60名患者已入组并已有机会完成大约至少5个月的随访时，imc计划进行疗效中期分析并对其审查。[4088]实施例16.一项关于评估多种基于免疫疗法的治疗和组合在患有肌层浸润性膀胱癌(mibc)的患者中的疗效和安全性的ib/ii期、开放标签、多中心、随机伞式研究[4089]从诊断肌层浸润性膀胱癌(mibc)到膀胱切除术的时间通常为4至8周，为患者提供新辅助疗法以改善复发率和os的机会之窗。新辅助化疗的益处是适度的，与单独的膀胱切除术相比，接受新辅助化疗的患者的总生存期(os)增加5％(vale等人，eururol，48：202-205，2005)。实现病理完全缓解(pcr)的患者从接受基于顺铂的新辅助化学疗法中获益最多，随访5年时有80-90％的患者存活；然而，高达50％的患者可能有手术时残留的高危疾病(pt2或更高)，5年生存率低于50％(rosenblatt等人，eururol，61：1229-1238，2011；bhindi等人，eururol，72：660-664，2017)。因此，pcr可以作为针对mibc的新辅助疗法的疗效和生存增加的替代标志物。[4090]wo39613是一项关于评估多种基于免疫疗法的治疗和组合在患有不符合顺铂使用条件的mibc的患者中的疗效和安全性的ib/ii期、开放标签、多中心、随机伞式研究。该研究的设计具有灵活性，以在新疗法可用时开放新的治疗臂，关闭表现出最小临床活动性或不可接受的毒性的现有治疗臂，或调整患者群体(例如，关于先前抗癌治疗或生物标志物状态)。将患者随机分配到对照臂(阿特珠单抗(atezo))或由阿特珠单抗与替瑞利尤单抗组合组成的实验臂(atezo tira))(图24和表69)。[4091]表69.治疗方案[4092][4093]atezo：阿特珠单抗；mibc：肌层浸润性膀胱癌；tira：替瑞利尤单抗。a主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。因此，所有实验臂可能不会同时开放入组。b如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期将大约25名的额外患者纳入该臂中。c随机化比率取决于开放随机化的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的随机化以等待初步期的结果分析)，其中规定划拨到对照臂的可能性不超过35％。[4094]表70汇总了阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的目标和提议的作用机制分类。[4095]表70.阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的目标和提议的作用机制分类[4096][4097]pd-l1＝程序性死亡配体1；tigit＝具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体。[4098]下表71中概述了研究的具体目标和相对应的终点。[4099]表71.目标和相应的终点[4100][4101][4102][4103]ada＝抗药抗体；cr＝完全缓解；dor＝缓解持续时间；efs＝无事件生存期；irecist＝免疫recist；mibc＝肌层浸润性膀胱癌；ncictcaev4.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版；os＝总生存期；pk＝药代动力学；rfs＝无复发生存期。[4104]研究人员使用recistv1.1评估单个时间点的总体应答。根据irecist的总应答由主办方基于研究人员评定的个体病变数据以编程方式计算。[4105]大约150至350名患者入组，分为mibc队列1(pd-l1 )和mibc队列2(pd-l1-)。实验臂的入组分两期进行，即初步期和扩展期。在初步期，mibc队列1(pd-l1 )和mibc队列2(pd-l1-)的所有治疗臂都是相同的。在使用ventanapd-l1(sp142)测定法对经尿道膀胱肿瘤切除术(turbt)样品进行集中pd-l1测试后，将患者分配到mibc队列1(pd-l1 )或mibc队列2(pd-l1-)。将pd-l1免疫细胞(ic)得分为2或3(ic2/3，对应于在覆盖≥5％的由肿瘤细胞、相关的瘤内和连续的瘤周基质所占据的肿瘤区域的肿瘤浸润免疫细胞中存在任何强度的可辨别pd-l1染色)的患者分配到mibc队列1(pd-l1 )。将ic得分为0或1(ic0/1，对应于在覆盖≤5％的由肿瘤细胞、相关的瘤内和连续的瘤周基质所占据的肿瘤区域的肿瘤浸润免疫细胞中存在任何强度的可辨别pd-l1染色)的患者分配到mibc队列2(pd-l1-)。[4106]在初步期内，多达30名患者入组atezo tira臂，且大约15名患者入组每个mibcpd-l1队列的所有其他臂。如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期将大约25名的额外患者纳入该臂中。[4107]主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。具有不足的临床活动性或不可接受的毒性的实验臂不扩展。可以纳入额外患者以确保治疗臂之间在人口统计学和基线特征方面的平衡，包括潜在的预测性生物标志物，以便进行进一步的亚组分析。[4108]随机化比率取决于可用的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的入组以等待初步期的结果分析)，其中规定划拨到对照臂的可能性不超过35％。随机化考虑了特定于臂的排除标准。如果患者满足为该臂概述的任何排除标准，则他们不符合特定臂的条件。[4109]阿特珠单抗对照臂和实验臂中的患者经治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。患者接受长达1年的手术后治疗，然后是2年的3个月随访评定。[4110]a.评定和监测[4111]在整个研究过程中密切监测所有患者的不良事件，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版(ncictcaev4.0)对不良事件进行分级。患者在前54周内每9周(在第1周期的第1天开始)进行肿瘤评定，然后每12周进行肿瘤评定。由研究人员使用recistv1.1评定的应答(eisenhauer等人，eurjcancer，45：228-247，2009)。如果在实验臂中证明了临床活动性，则主办方可能要求提交该臂的肿瘤评定扫描以供独立读取机构进行评估。[4112]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以提交存档肿瘤组织。肿瘤组织也从因不可接受的毒性或临床益处丧失而终止第1阶段的患者收集，如由研究人员所确定(如果研究人员认为临床上可行)。这些样品以及在研究期间收集的血液样品用于生物标志物研究。[4113]为了表征阿特珠单抗和其他治疗剂的药代动力学(pk)特性和/或免疫原性，在研究治疗施用之前和期间的不同时间点获得血液样品。[4114]b.研究结束和研究时长[4115]该研究的结束定义为当两个阶段中的最后一名患者完成最后一次访视之日，包括通过电话或在访视站点进行的生存期随访。[4116]研究的总长度(从第一名患者的筛选到研究的结束)将在大约3至5年。[4117]c.研究设计的基本原理[4118]研究基本原理和益处-风险评定[4119]该研究旨在通过鉴定早期信号并建立患有不符合顺铂使用条件的mibc的患者的概念验证临床数据来加速癌症免疫疗法(cit)组合的开发。[4120]铂类新辅助化学疗法与os改善相关，但仅适用于少数患者。鉴于对不符合顺铂使用条件的mibc患者的治疗选项相对有限，以及与局部晚期或转移性uc治疗相关的不良预后和潜在毒性，这些群体需要治疗选项并因此被认为适合进行新颖治疗候选者的试验。目前流行的cit方法是通过靶向t细胞抑制因子(诸如程序性死亡配体1(pd-l1)/程序性死亡1(pd-1))来规避免疫逃逸机制并重振抗肿瘤应答。[4121]cit已显示出明显的临床疗效，在多种晚期恶性肿瘤中观察到显著的生存益处，并且有证据表明pd-1/pd-l1检查点阻断可在患有uc的患者中产生pcr和持久应答(powles等人，natmed，25：1706-1714，2019；necchi等人，intjclinoncol，36：3353-3360，2018)。尽管这些靶点已为各种癌症适应症带来了显著的临床治疗成功，但正在进行的研究指示，一系列逐步事件对于产生有效的抗肿瘤免疫应答而言是必需的(chenandmellman，immunity，39：1-10，2013)。每个事件对于有效应答都至关重要，并且每个事件也容易受到若干肿瘤免疫逃逸机制的影响。因此，需要鉴定和规避导致有效抗癌免疫应答缺乏或自其逃逸的各种因素，这对于传播癌症免疫和推进cit领域而言至关重要。阿特珠单抗与针对不同免疫逃逸机制或新型第二代cpi的药剂组合可进一步提高该群体的应答率并降低疾病复发率。[4122]患有mibc的患者的潜在风险与研究治疗相关不良事件有关。在大多数国家，患者在确诊尿路上皮癌与手术之间平均等待4至8周。参与这项包括术前治疗的试验预计不会导致参与者的相关手术延迟。此外，在abacus研究中，阿特珠单抗不影响可操作性或增加与手术相关的风险(powles等人，natmed，25：1706-1714，2019)。[4123]肌层浸润性膀胱癌的围手术期治疗的基本原理[4124]新辅助疗法和手术后的维持疗法的治疗性共享尚不清楚。wo39613研究旨在评定治疗疗效并对连续患者组织进行广泛的生物标志物分析。[4125]imvigor010是一项iii期随机研究，其将mibc患者随机分配以接受阿特珠单抗，与作为手术切除和淋巴结清扫后的辅助治疗的观察结果比较。尽管该研究未达到其主要终点，即在意向治疗群体中显示阿特珠单抗辅助疗法的无病生存益处，但对t3和t4患者的亚组分析以及非临床数据(liu等人，cancerdiscov，6：1382-1399，2016；pai等人，immunity，50：477-492，2019；hussain等人，jclinoncol，38(15suppl.)：5000，2020)表明免疫疗法可能需要患者有残留或活动性疾病才能使检查点免疫治疗有效。[4126]d.免疫疗法在患有不适合基于顺铂的化学疗法的肌层浸润性膀胱癌的患者中的证据[4127]大约50％的患有mibc的患者不符合接受基于顺铂的新辅助化学疗法的条件，且目前没有针对这些患者的建议围手术期全身性治疗；膀胱切除术伴双侧盆腔淋巴结清扫术是标准护理。此外，由于个人偏好或其他合并症，符合新辅助化学疗法条件的患有mibc的患者中只有不到一半会接受新辅助化学疗法。因此，需要新的疗法来改善患有mibc的患者的预后。[4128]如果患者的肿瘤是pd-l1 的，pd-1/pd-l1检查点免疫疗法被批准用于所有在针对muc的化学疗法期间进展的患者和患有1lmuc的患者，这些患者要么不符合铂类化学疗法的条件要么不符合基于顺铂的化学疗法的条件。研究pd-1/pd-l1检查点新辅助免疫疗法在患有mibc的患者中的安全性和疗效的最大研究是abacus和pure-01研究(powles等人，natmed，25：1706-1714，2019；necchi等人，intjclinoncol，36：3353-3360，2018)。[4129]e.病理完全缓解作为主要终点的基本原理[4130]病理性完全缓解(pcr)和病理降级(探索性终点)已被验证为这种情况下活性的替代标志物，因为它与持久的无缓解生存期相关(rosenblatt等人，eururol，61：1229-1238，2011；bhindi等人，eururol，72：660-664，2017)。[4131]增加的基线cd8t细胞浸润和pd-l1 疾病已被证明会增加在新辅助环境中使用免疫疗法的pcr的概率(powles等人，natmed，25：1706-1714，2019)。[4132]f.使用阿特珠单抗作为比较剂的基本原理[4133]对于在手术切除之前或之后为拒绝或不符合基于顺铂的新辅助化学疗法的患有mibc的患者提供全身性疗法而言，不存在标准护理。[4134]选择阿特珠单抗作为比较治疗是因为abacus和pure-01研究已经表明，pd-1/pd-l1检查点免疫疗法对患有mibc的患者是有活性且安全的，其应答率与历史上观察到的基于顺铂的化学疗法相当。基于abacus和pure-01数据，与muc相比，mibc通常发炎更严重，因此更有可能从pd-1/pd-l1检查点免疫疗法受益，因为在imvigor211和kn-045研究中分别仅在25％和28.5％的针对muc进行治疗的患者中观察到了pd-l1表达。[4135]评估免疫疗法组合的随机研究将为不符合基于顺铂的化学疗法的条件的患有mibc的患者鉴定安全且有效的治疗，同时也显著增加对癌症生物学的理解，并提高在为所有患有mibc的患者设计新试验和治疗时的迭代能力。该研究还可能包括使用已证明足够临床安全性的免疫疗法组合的未来可能的臂和队列。[4136]g.分开的pd-l1 和pd-l1-队列的基本原理[4137]pd-1/pd-l1阻断已获fda批准用于2lmuc且用于患有pd-l1 muc的患者，这些患者不符合接受基于顺铂的化学疗法的条件，但未获批用于患有mibc的患者。尽管在abacus研究中，经阿特珠单抗治疗的患有pd-l1 疾病的患者的pcr益处(37.1％；n＝13/35)比患有pd-l1-疾病的患者(24.5％；n＝12/49)更大，但一些患有pd-l1-疾病的患者仍可能从阿特珠单抗或免疫疗法组合获益。该研究的设计使主办方能分开地评估阿特珠单抗和其他免疫疗法组合在这些患者亚群中的疗效，并在没有证据表明受益的情况下，在不影响其他队列研究的情况下关闭每个队列中多个臂的入组。[4138]h.研究围手术期疗法对肌层浸润性膀胱癌队列的ctdna的影响的基本原理[4139]循环肿瘤dna(ctdna)浓度随时间的变化有可能用于检测疾病复发(moding等人，natcancer，1：176-183，2020)。可以无创地收集从癌细胞脱落到外周血中的ctdna，并测试是否存在肿瘤特异性突变。uc的几个特征使其成为利用ctdna检测预测疾病复发的有力候选者：[4140]·uc携带高体细胞突变率；因此，极少数量的基因或靶向区域可以为预测疾病特征提供大量信息(等人，bladdercancer，4：1929，2018)。[4141]·已观察到uc中的转移性复发具有克隆起源，在突变分析中与原始肿瘤没有显著差异(thomsen等人，scirep，7：11702，2017)。[4142]·对uc中配对肿瘤的分析确定了很少的亚克隆，从而增强了确定性疗法后纵向ctdna检测的预后潜力(lamy等人，cancerres，76：5894，2016；nodentoft等人，cellrep，7：1649-1663，2014)。[4143]·使用naterasignateractdna测定法对纵向取自68名接受新辅助化学疗法并接受膀胱切除术的患有mibc的患者的样品进行分析。该分析发现，在膀胱切除术后任何时间点样品均呈ctdna阳性的患者的总体复发率为76％，而膀胱切除术后保持ctdna阴性的患者的总体复发率为0％(中位随访21个月)(christiensen等人jclinoncol.37(18)：1547-1557，2019)。[4144]这些数据呈现mibc患者的生物标志物选择的亚群，这些患者对紧急治疗选项的需求未得到满足。但目前尚无关于以下项的数据：1)新辅助免疫疗法对患有尿路上皮癌的患者中膀胱切除术前后的ctdna的影响；2)维持性免疫疗法是否有助于预防用新辅助免疫疗法治疗的患者在膀胱切除术后尿路上皮癌的复发；3)维持性免疫疗法是否会降低疾病复发的风险，如果用新辅助免疫疗法治疗的患者在膀胱切除术后具有可测量的ctdna。[4145]作为本研究的一部分，在4个时间点对所有用阿特珠单抗和阿特珠单抗加替瑞利尤单抗治疗的患有pd-l1 mibc的患者进行ctdna的回溯式测量：1)在第1周期的第1天前；2)在膀胱切除术前；3)在膀胱切除术后4至6周；和4)在膀胱切除术后6个月。研究了这些时间点的ctdna结果与无事件生存期(efs)和os之间的关联。这些结果将为在接受检查点免疫疗法的患者中研究新辅助的影响以及维持治疗价值的未来研究提供设计方面的信息。在这些时间点在研究的其他臂中研究了ctdna，以等待这些研究的结果和在其他臂中观察到的临床活动性。[4146]这种设计和ctdna的使用允许评估1)新辅助疗法对ctdna和病理应答的影响；2)手术对在新辅助免疫疗法疗后残留ctdna的影响；3)维持性免疫疗法是否能降低患有mibc的患者术后ctdna和疾病复发的风险。[4147]实施例17.wo39613研究的材料和方法[4148]a.入选标准[4149]患者必须满足以下所有标准：[4150]·年龄≥18岁。[4151]·根据研究人员的判断，依从方案的能力。[4152]·东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)为0或1。[4153]·拒绝基于顺铂的新辅助化学疗法或不适合基于顺铂的新辅助疗法的患者。本研究的不符合顺铂使用条件定义为肌酐清除率＜60ml/min和/或≥2级的听力丧失和/或≥2级的神经病。[4154]·适合并计划进行膀胱切除术。[4155]·组织学记录的mibc(pt2-4、n0、m0)，也称为tcc或膀胱尿路上皮细胞癌。[4156]οturbt后的残留疾病(手术意见、膀胱镜检查/内窥镜检查或放射学存在)。[4157]ο具有混合组织学的患者需要具有显性的移行细胞模式。[4158]·turbt的可用性，该标本适用于通过中心测试确定pd-l1和其他生物标志物状态。[4159]οturbt标本必须连同相关的病理报告一起提交。肿瘤组织通过两种不同的方法处理(即，单独的生物标志物分析需要石蜡固定组织和新鲜组织)。膀胱或上尿路的肿瘤组织应基于总的和存活的肿瘤含量具有良好的质量，并且必须包含经当地病理学检查证实的肿瘤的肌层侵袭性成分(即t2或更大)。[4160]ο具有来自在其mibc进程中不同时间执行的程序的额外组织样品(例如，来自先前turbt的样品)的患者将被请求(但不要求)也提交这些样品以进行集中测试。[4161]·ct或mri显示的n0或m0疾病(注册后4周内)。[4162]·适当的血液和终末器官功能，通过在研究治疗启动前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[4163]-无g-csf支持下，中性粒细胞绝对计数(anc)≥1.5x109/l(1500/μl)[4164]-白细胞(wbc)计数≥2.5x109/l(2500/μl)[4165]-淋巴细胞计数≥0.5x109/l(500/μl)[4166]-无输血的情况下，血小板计数≥100x109/l(100,000/μl)[4167]-血红蛋白≥90g/l(9.0g/dl)[4168]患者可能需要输血；但是，在进行针对合格性的筛选实验室测试的2周内不允许输血。[4169]患有具有低促红细胞生成素生成的孤立肾或慢性肾病的患者可以使用促红细胞生成素刺激剂。[4170]-ast、alt和碱性磷酸酶(alp)≤2.5x正常值上限(uln)[4171]-胆红素≤1.5xuln，但以下情况除外：[4172]患有已知吉尔伯特病的患者：胆红素水平≤3xuln[4173]-白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)[4174]-肌酐清除率≥30ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)[4175]-对于未接受治疗性抗凝的患者：[4176]部分凝血活酶时间(ptt)或aptt≤1.5xuln[4177]凝血酶原时间(pt)或国际标准化比率(inr)≤1.5xuln[4178]·筛选时hiv测试呈阴性。[4179]ο除非当地法规不允许，否则没有先前hiv测试结果呈阳性的患者将在筛选时接受hiv测试。[4180]·筛选时总乙型肝炎核心抗体(hbcab)测试呈阴性，或筛选时总hbcab测试呈阳性，之后定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml[4181]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或筛选时hcv抗体测试呈阳性，之后hcvrna测试呈阴性。[4182]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子。[4183]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子。[4184]b.排除标准[4185]将满足以下任何标准的患者排除在外。排除标准中的事件等级基于ncictcaev4.0。[4186]·在研究治疗启动之前使用全身性免疫刺激剂(包括但不限于靶向ctla-4、干扰素和白细胞介素2)进行的先前治疗[4187]·仅符合对照臂的条件[4188]·先前异基因干细胞或实体器官移植[4189]·在研究治疗启动前的2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子α剂)治疗，或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制剂用药，但以下情况除外：[4190]接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件。[4191]接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件。[4192]·在研究治疗启动之前的4周内用减毒活疫苗治疗，或者预期在使用阿特珠单抗治疗期间或在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内需要此类疫苗。[4193]·不受控制的肿瘤相关疼痛。需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。[4194]·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：[4195]有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。[4196]患有1型糖尿病且正在接受稳定的胰岛素方案的患者符合该研究的条件。[4197]如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，银屑病关节炎患者除外)的患者符合本研究的资格：[4198]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积。[4199]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。[4200]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化。[4201]·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或在胸部计算机断层扫描(ct)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据。[4202]·筛选前2年内有除uc以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os率＞90％)的恶性肿瘤除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或i期子宫癌。以治愈为目的进行治疗且无psa复发的患有局限性前列腺癌(定义为≤pt2c期，gleason得分≤7，且在前列腺癌诊断时的前列腺特异性抗原(psa)≤20ng/ml)的患者符合条件。初治且正在进行主动监督的患有先存低危前列腺癌(定义为ct1/t2a期，gleason得分≤6，且psa≤10ng/ml)的患者符合条件。[4203]·活动性肺结核(tb)(即，有tb的体征和症状)。[4204]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症或研究人员认为可能影响患者安全的任何活动性感染而住院。[4205]·在研究治疗启动前2周内用治疗性口服或iv抗生素治疗。接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。[4206]·显著的心血管疾病，诸如纽约心脏协会心脏病(iii级或更高级别)、在随机化前3个月内发生过心肌梗塞或脑血管意外、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。[4207]·不受控制的高血压(定义为收缩压＞140mmhg和/或舒张压＞95mmhg)。允许进行抗高血压治疗以实现这些参数。[4208]·研究治疗启动开始前28天内发生≥3级出血或出血事件。[4209]·在研究治疗启动前4周内进行过除用于诊断外的大手术或预计在研究期间需要进行除膀胱切除术或肾输尿管切除术外的大手术。放置中心静脉通路导管(例如，端口或类似导管)不视为大手术，因此是允许的。[4210]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁止使用研究药物，可能影响对结果的解释，损害患者参与研究的能力或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症。[4211]·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度过敏反应史。[4212]·已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或重组人抗体有过敏反应。[4213]·已知对任何研究药物或其赋形剂(包括组氨酸、海藻糖二水合物和聚山梨醇酯20)不耐受或过敏。[4214]·已知对预防性用药所需的任何药物(对乙酰氨基酚、雷尼替丁、苯海拉明和甲基强的松龙)不耐受。[4215]·妊娠或哺乳，或打算在研究期间妊娠。有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[4216]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的额外排除标准[4217]将满足以下任何标准的患者排除在阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂之外：[4218]·筛选时活动性爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)感染或已知或疑似慢性活动性ebv感染[4219]将筛选时ebv病毒衣壳抗原(vca)igm测试呈阳性的患者排除在该臂之外。应根据临床指征进行ebv聚合酶链反应(pcr)测试，以筛选活动性感染或疑似慢性活动性感染。将ebvpcr测试呈阳性的患者排除在该臂之外。[4220]c.允许的疗法[4221]允许患者在研究期间使用以下疗法：[4222]·口服避孕药[4223]·激素替代疗法[4224]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或稳定剂量的低分子量肝素)[4225]·根据机构标准施用预防性抗生素或抗病毒治疗[4226]·灭活流感疫苗[4227]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[4228]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[4229]·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[4230]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[4231]·使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的激素疗法用于前列腺癌[4232]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[4233]治疗2个周期后，姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间可继续用阿特珠单抗治疗。[4234]·如下文概述的局部疗法(例如，手术、立体定向放射外科、放射疗法、射频消融)：[4235]在获得医学监察员批准后，经历需要局部疗法以控制三个或更少病灶的混合应答的患者仍符合继续研究治疗的条件。接受针对靶病灶的局部疗法的患者对于影像学应答不再是可评估的，但对于进展仍是可评估的。[4236]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗输注施用。[4237]出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[4238]d.阿特珠单抗臂的材料和方法[4239]阿特珠单抗以每3周(q3w)1200mg的固定剂量施用(在每个21天周期的第1天，1200mg)(表72)，这是批准的剂量(u.s.packageinsert；smpc)。在1至20mg/kgq3w的剂量范围内观察到抗肿瘤活性。在研究pcd4989g中，未达到阿特珠单抗的最大耐受剂量，并且未在任何剂量下观察到剂量限制性毒性。1200mgq3w的固定剂量(等效于15mg/kgq3w的平均基于体重的剂量)是基于两项非临床研究(deng等人，mabs，8：593-603，2016)和可用的临床药代动力学、疗效和安全性数据来选择的。[4240]阿特珠单抗对照臂中的患者接受治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。治疗必须在不迟于治疗分配后7天启动。患者在第3周期后接受手术；第4周期中的治疗应在手术后4至6周重新启动。[4241]表72.阿特珠单抗臂的治疗方案[4242]周期长度剂量、途径和方案21天在每个周期的第1天，阿特珠单抗1200mgiv[4243]阿特珠单抗的施用将在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[4244]根据表73中概述的说明施用阿特珠单抗输液。[4245]表73.第一次和后续阿特珠单抗输液的施用[4246][4247][4248]d.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的材料和方法[4249]阿特珠单抗如上所述施用(参见表73)。[4250]替瑞利尤单抗以600mgivq3w的固定剂量施用(在每个21天周期的第1天，600mg)。600mgivq3w的固定剂量是基于来自组合的ia期/ib期研究go30103的可用临床pk、疗效和安全性数据选择的，该研究使用单药替瑞利尤单抗或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合。在使用替瑞利尤单抗作为单药的研究的ia期部分中，未达到mtd，并且在剂量递增中未观察到dlt。截至临床截止日期，针对替瑞利尤单抗的抗药物抗体(ada)在所有剂量水平的ia期或ib期部分都很少见。在替瑞利尤单抗剂量以400mg开始时，在研究的ia期部分中的患者中观察到延长的疾病稳定。在研究的使用替瑞利尤单抗加阿特珠单抗的ib期部分中，未达到mtd。在替瑞利尤单抗与1200mg阿特珠单抗组合时，跨以30mg开始到多达600mg范围的剂量观察到抗肿瘤活性，如通过影像学部分缓解所测量。[4251]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂中的患者接受如表74中概述的治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。患者在第3周期后接受手术；第4周期中的治疗在手术后4至6周重新启动。[4252]表74.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的治疗方案[4253][4254]替瑞利尤单抗在每个21天周期的第1天通过iv输液以600mg的固定剂量施用，具有输液后观察期，如表75中所述。替瑞利尤单抗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[4255]表75.第一次和后续替瑞利尤单抗输液的施用[4256][4257]实施例18.wo39613研究的安全性评定[4258]a.安全性参数和定义[4259]安全性评定由以下项组成：监测和记录不良事件，包括危重不良事件和特别关注的不良事件，执行方案指定的安全实验室评定，测量方案指定的生命体征，以及进行其他方案指定的被认为对研究的安全评估至关重要的测试。[4260]b.不良事件[4261]根据国际协调理事会(ich)的良好临床实践指南，不良事件是指在临床研究受试者中使用药品时发生的任何不良医学事件，无论其因果关系如何。因此，不良事件可以是以下任何一种：[4262]·与使用药品暂时相关的任何不利和非预期的体征(包括异常的实验室检查结果)、症状或疾病，无论是否被认为与该药品有关。[4263]·任何新疾病或现有疾病的恶化(已知疾病的特征、频率或严重程度恶化)。[4264]·基线时不存在的间歇性医疗状况(例如，头痛)的复发。[4265]·与症状相关的实验室值或其他临床测试(例如，ecg、x射线)的任何恶化或导致研究治疗或伴随治疗改变或研究治疗终止。[4266]·与方案规定的干预相关的不良事件，包括在分配研究治疗之前发生的不良事件(例如，筛选侵入性程序，诸如活检)。[4267]危重不良事件[4268]危重不良事件是满足以下任何标准的任何不良事件：[4269]·是致命的(即，不良事件实际上引起或导致死亡)。[4270]·是危及生命的(即，在研究人员看来，不良事件使患者面临直接的死亡风险)。这不包括任何如果以更严重的形式发生或被允许继续就可能会导致死亡的不良事件。[4271]·需要或延长住院时间。[4272]·导致持续或显著的残疾/能力丧失(即，不良事件导致患者进行正常生活功能的能力受到实质性破坏)。[4273]·是暴露于研究治疗的母亲所生的新生儿/婴儿的先天性异常/出生缺陷。[4274]·是研究人员判断的显著医疗事件(例如，可能危及患者或可能需要医学/手术干预以防止上述结果之一)。[4275]术语″严重″和″危重″不是同义词。严重性是指不良事件的强度(例如，分级为轻度、中度或重度，或根据ncictcae；事件本身可能具有相对较小的医学意义(诸如没有任何进一步发现的严重头痛))。[4276]特别关注的不良事件[4277]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的特别关注的不良事件如下：[4278]·潜在的药物诱导的肝损伤病例，包括alt或ast升高结合胆红素升高或临床黄疸(如海氏定律(hy′slaw)所定义)。[4279]·怀疑通过研究治疗进行的传染性病原体传播，如下定义：[4280]任何生物体、病毒或感染性颗粒(例如，传播传染性海绵状脑病的朊病毒蛋白)，无论是致病性的还是非致病性的，均视为感染性病原体。可能根据临床症状或实验室检查结果怀疑传染源的传播，这些症状和检查结果指示暴露于药品的患者发生感染。该术语仅适用于怀疑研究治疗受到污染的情况。[4281]·肺炎。[4282]·结肠炎。[4283]·内分泌疾病：糖尿病、胰腺炎、肾上腺功能不全和垂体炎。[4284]·肝炎，包括ast或alt＞10x正常值上限。[4285]·全身性红斑狼疮。[4286]·神经系统疾患：格林-巴利综合征、肌无力综合征或重症肌无力和脑膜脑炎。[4287]·提示过敏反应、irr、细胞因子释放综合征、流感样疾病、hlh和mas的事件。[4288]·肾炎。[4289]·眼毒性(例如，葡萄膜炎、视网膜炎和视神经炎)。[4290]·肌炎。[4291]·肌病，包括横纹肌溶解症。[4292]·≥2级心脏疾患(例如，心房颤动、心肌炎、心包炎)。[4293]·血管炎。[4294]·自身免疫性溶血性贫血。[4295]·严重的皮肤反应(例如stevens-johnson综合征、大疱性皮炎或中毒性表皮坏死松解症)。[4296]实施例19.wo39613研究的统计考虑和分析计划[4297]wo39613研究分析是基于通过研究终止收集的患者数据。如果没有另外指定，则疗效分析基于疗效可评估群体，定义为所有患者在他们的分配的治疗方案中接受每种药物的至少一个剂量，并且安全性分析基于安全性可评估群体，定义为所有接受任何量的研究治疗的患者。[4298]分析结果按患者实际接受的治疗进行汇总。按样品体量对数据进行描述和汇总。通过使用均值、标准偏差、中位数以及最小和最大值汇总连续变量。通过使用计数和百分比来汇总分类变量。如果样品体量较小，则使用列表代替表格。[4299]a.样品体量的确定[4300]该wo39613研究并非旨在为假设测试做出明确的功效和i类错误考虑。相反，该研究旨在获得基于免疫疗法的治疗组合在向患有不符合顺铂使用条件的mibc的患者施用时的初步疗效、安全性和pk数据。在研究期间，将大约150至350名患者随机划拨到对照臂和实验臂。[4301]b.疗效分析[4302]主要功效终点[4303]主要疗效终点为病理完全缓解(pcr)，定义为完全切除标本中不存在残留浸润性癌的患者比例。计算每个臂的pcr率以及90％置信区间。还计算实验臂与对照臂之间的pcr差异，以及90％置信区间。置信区间是通过精确方法或wald方法估计的，取决于样品体量。将缺失或无应答评定的患者归类为无应答者。[4304]次要功效终点[4305]次要疗效终点为界标无复发生存期(rfs)、界标无事件生存期(efs)和界标总生存期(os)，各自在特定时间点(例如，12、18、24个月)。这些终点如下所述。使用kaplan-meier方法估计每个研究臂的界标rfs率、界标efs率和界标os率，通过使用greenwood公式计算90％的ci。[4306]探索性疗效终点[4307]探索性疗效终点为rfs、efs、os和病理降级率。[4308]无复发生存期(rfs)定义为从手术后第一周期的第1天到首次记录的疾病复发或任何原因导致的死亡的时间。对于没有记录的疾病复发或死亡的患者，rfs在手术后最后一次肿瘤评定当天删失。[4309]无事件生存期(efs)定义为从随机化到以下任何事件(以先发生者为准)的时间：由研究人员评定的排除手术的疾病进展；局部或远处疾病复发；或因任何原因死亡。未经历过此类事件的患者在最后一次肿瘤后肿瘤评定时删失。[4310]总生存期(os)定义为从随机化到因任何原因死亡的时间。尚未死亡的患者的数据在已知的最后一个存活日期删失。[4311]病理降级率定义为在膀胱切除时达到≤pt1pn0的患者的比例。[4312]kaplan-meier方法用于估计每个研究臂的中位rfs、efs和os。brookmeyer和crowley方法用于构建每个研究臂的中位rfs、efs和os的90％ci。[4313]c.安全性分析[4314]逐字记录的不良事件术语映射到监管活动医学词典词库术语，并且根据ncictcaev4.0对不良事件严重程度进行分级。[4315]通过汇总不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征和ecg的变化以及对研究药物的暴露来评定安全性。在每个阶段内按治疗臂汇总联合治疗的暴露和安全性随访的长度。[4316]汇总了在治疗启动后发生的治疗中出现的不良事件。对于每名患者，在总结中使用每个不良事件的最大报告严重程度按严重程度等级。所有治疗中出现的不良事件、危重不良事件、导致退出研究治疗的不良事件、≥3级不良事件、死亡和死亡原因均按映射术语、适当的同义词水平和ncictcae严重程度等级列出和汇总。[4317]相关实验室、生命体征(脉搏率、呼吸率、血压、脉搏血氧饱和度和体温)和ecg数据按时间显示，并在适当处标明等级。此外，使用选定实验室测试结果的转置表来汇总基线和最大基线后严重程度等级。汇总生命体征的变化。[4318]d.药代动力学分析[4319]收集稀疏样品用于阿特珠单抗(接受至少一个阿特珠单抗剂量的患者)和与阿特珠单抗组合给予的药物(接受至少一个该药物剂量的患者)的pk分析。各种研究药物的血清或血浆浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂、周期和天数汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。各种研究药物的个体和中位血清或血浆浓度按治疗臂和周期和天绘制。可以将组合药物的pk数据与来自内部和公开的先前研究的可用历史资料比较。浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和曲线下面积。[4320]pk参数与安全性、疗效、pk和生物标志物终点之间的关系可经由描述性统计进行分析和报告。[4321]e.免疫原性分析[4322]若合适，评定阿特珠单抗和其他研究治疗的免疫原性。免疫原性分析包括所有进行至少一种抗药物抗体(ada)评定的患者。根据接受的治疗将患者分组，或者如果在研究中止前未接受治疗，则根据分配的治疗分组。[4323]对于阿特珠单抗，按治疗组汇总基线时(基线发生率)和药物施用后(基线后发生率)的ada阳性和ada阴性患者的数量和比例。在确定基线后发生率时，如果患者为ada阴性或基线数据缺失，但在研究药物暴露后出现ada应答(治疗诱导的ada应答)，或者如果他们在基线时为ada阳性并且一个或多个基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少0.60个滴度单位(治疗增强的ada应答)，则认为患者为ada阳性。如果患者为ada阴性或基线数据缺失且所有基线后样本均为阴性，或者如果他们在基线时为ada阳性但没有任何基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少0.60个滴度单位(治疗不受影响)，则认为患者为ada阴性。[4324]对于测试针对其的ada的其他研究治疗，阳性是根据在该药物的先前研究中建立的标准方法确定的。[4325]ada状态与安全性、疗效、pk和生物标志物终点之间的关系可以通过描述性统计进行分析和报告。[4326]f.生物标志物分析[4327]进行探索性生物标志物分析以了解这些生物标志物与对研究药物的应答的关联，同时考虑疗效、安全性、pk、免疫原性和其他生物标志物终点。[4328]g.中期分析[4329]中期分析在研究期间进行，最早的中期分析发生在至少一个实验臂已完成初步期的入组并且患者已完成其手术后pcr评定时。若主办方认为适合，可进行进一步的中期分析。基于实验臂与对照臂相比的临床活动性的中期分析，后验概率可用于指导进一步入组。如果中期分析表明实验臂的活动性高于对照臂，则对于每个mibc队列，实验臂可进一步入组25名额外患者(扩展期)。做出扩展和结束该1b期试验的最终决定，该最终决定考虑整体益处-风险平衡和数据的整体性，包括到事件的时间终点和安全数据，以及新出现的外部信息。[4330]实施例20.一项关于评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗单抗组合在患有转移性尿路上皮癌(muc)的患者中的疗效和安全性的ib/ii期、开放标签、多中心、随机伞式研究[4331]wo39613是一项ib/ii期、开放标签、多中心、随机伞式研究，评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合在已经在含铂方案期间或之后进展的患有局部晚期或转移性uc的患者中的疗效和安全性。该研究的设计具有灵活性，以在新疗法可用时开放新的治疗臂，关闭表现出最小临床活动性或不可接受的毒性的现有治疗臂，或调整患者群体(例如，关于先前抗癌治疗或生物标志物状态)。最初将符合条件的患者分配到几个治疗臂中的一个(参见图25)。在第1阶段期间经历临床益处丧失或不可接受的毒性的患者可能符合在第2阶段继续使用不同治疗方案治疗的条件(参见图25)。[4332]a.第1级[4333]在第1阶段期间，将患者随机分配到对照臂(阿特珠单抗[atezo])或由阿特珠单抗与替瑞利尤单抗组合组成的实验臂(atezo tira))(参见图25和表76)。[4334]表76.第1阶段治疗方案[4335][4336]atezo＝阿特珠单抗；tira＝替瑞利尤单抗。a主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。因此，所有实验臂可能不会同时开放入组。[4337]b如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期将大约25名的额外患者纳入该臂中。c随机化比率取决于开放随机化的实验臂的数量(例如，如果添加了一个臂或暂停随机化到一个臂以等待初步期的结果分析)，并规定被划拨到对照臂组的可能性不超过35％。[4338]表77.研究药品的靶标和建议的作用机制分类[4339][4340][4341]pd-l1＝程序性死亡配体1；tigit＝具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体。[4342]实验臂的入组分两期进行：初步期和扩展期。在初步期，大约有15名患者入组。如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期可将大约25名的额外患者纳入该臂中。[4343]主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。具有不足的临床活动性或不可接受的毒性的实验臂不扩展。可以纳入额外患者以确保治疗臂之间在人口统计学和基线特征方面的平衡，包括潜在的预测性生物标志物，以便进行进一步的亚组分析。通过修订方案，可以在研究期间添加新的实验臂。[4344]将患者随机分配到治疗臂，其中第2阶段治疗臂除外。随机化比率还取决于可用的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的入组以等待初步期的结果分析)，其中规定划拨到对照臂的可能性不超过35％。随机化考虑了特定于臂的排除标准。如果患者满足为该臂概述的任何排除标准(参见下文)，则他们不符合特定臂的条件。[4345]阿特珠单抗对照臂和实验臂中的患者经治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。由于在用癌症免疫疗法(cit)(诸如阿特珠单抗)的t细胞应答(称为假性进展)的环境中，免疫细胞浸润可能导致肿瘤负荷的初始增加，因此根据实体瘤疗效评估标准1.1版(recistv1.1)的影像学进展可能不指示真正的疾病进展。在不存在不可接受的毒性的情况下，在接受用cit药物治疗期间满足根据recistv1.1的疾病进展标准的患者如果满足以下所有标准，则允许继续研究治疗：[4346]·临床益处的证据，如由研究人员在审查所有可用数据后所确定。[4347]·不存在指示明确的疾病进展的症状和体征(包括实验室值诸如新的或恶化的高钙血症)。[4348]·不存在可归因于疾病进展的ecogps下降。[4349]·在方案允许的医学干预措施无法解决的关键解剖部位(例如软脑膜疾病)无肿瘤进展。[4350]b.第2级[4351]在第1阶段期间，经历丧失临床益处(如由研究人员所确定)或不可接受的毒性的患者可能符合在第2阶段接受不同治疗组合的条件(参见图25)，前提是他们满足合格标准。符合进行超过一个治疗臂条件的第2阶段患者由研究人员分配一个治疗臂。[4352]第2阶段治疗必须在患者已经历临床益处丧失或不可接受的毒性后3个月内开始并持续，直到如由研究人员所确定的临床益处丧失或不可接受的毒性。建议患者尽快开始第2阶段治疗。[4353]若适合，主办方可基于对安全性数据、初步疗效数据和支持性信息(例如，生物标志物研究数据)的审查决定保持或终止第2阶段治疗臂的入组。[4354]c.研究设计的基本原理[4355]患者群体和阿特珠单抗对照臂的基本原理[4356]该研究纳入了在含铂方案期间或之后出现进展的患有局部晚期或转移性uc的患者。[4357]阿特珠单抗被批准用于治疗在含铂方案期间或之后出现进展的患者的uc、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌和黑色素瘤.基于来自正在进行的ii期研究go29293(imvigor210)的队列2的数据，批准对在先前含铂方案后进展的uc患者进行二线治疗，该二线治疗随后基于来自imvigor210和iii期研究go29294(imvigor211)两者的结果，在欧洲获得了用于相同适应症的完全批准。在imvigor210队列2中，截至2017年7月12日，已有310名患者入组，且观察到orr为16％(95％ci：13，21)，其中完全缓解(cr)率为7％，且中位缓解持续时间(dor)为24.8个月(95％ci：13.8，30.4)。安全性评估发现，8％的患者出现导致治疗退出的不良事件，且16％的患者出现与治疗相关的3级或4级不良事件，其中最常见的事件为疲劳、腹泻和瘙痒。12％的患者发生免疫介导事件，其中7％的患者出现3级或4级免疫介导事件(3级或4级皮疹[1％]、alt升高[2％]、血胆红素升高[2％]和横纹肌溶解[1％])。在imvigor211中，截至2017年3月13日，在意向治疗(itt)群体中观察到中位os为8.6个月，orr为13.4％(10.5，16.9)，且中位dor为21.7个月。[4358]尽管单药检查点抑制有应用前景，但只有相对较小比例的患者会受益，这突出了免疫疗法组合的必要性。本研究中的多个联合合作伙伴预期通过多种机制刺激免疫系统，旨在将阿特珠单抗的益处扩展到更大的无法手术的局部晚期和转移性uc群体。[4359]第2阶段的基本原理[4360]免疫疗法的出现为muc提供了30年来的第一次真正的进步。尽管取得了这一进步，但仍需要做更多的工作才能将益处扩大到更大比例的患者。推进免疫疗法能力的关键是更好地了解潜在的肿瘤免疫环境以及治疗顺序将如何影响应答。[4361]本研究的第2阶段部分允许一些患者在疾病进展后继续进行后续的cit组合，以推进对cit方案无应答或在该方案期间进展的患者的免疫逃逸机制的科学了解。患者入组第2阶段的关键是他们能否进行活检以评估免疫环境以及在第1阶段治疗期间可能发生的任何变化。参与第2阶段使患者和提供者能够获得具有持久应答和改善的毒性特征的治疗方案，这些方案无法通过传统化学疗法获得。第2阶段治疗将排除用其他可能更标准的选项治疗；因此，患者将在第2阶段同意过程中被告知，入组第2阶段，他们将放弃可能具有生存益处的治疗。[4362]第2阶段atezo ev臂和atezo sg臂的基本原理[4363]在临床益处丧失后，患者可能有机会接受使用atezo ev或atezo sg的2期治疗。[4364]选择atezo ev的组合用于第2阶段，因为在已接受先前cpi治疗的接受单药维汀-恩弗妥单抗的患者中记录了强烈的治疗应答。具体而言，在维汀-恩弗妥单抗的i期试验中，以推荐的ii期维汀-恩弗妥单抗剂量治疗的患有转移性膀癌胱的17名患者中有8人(47％；95％ci：23，72.2)获得了pr(petrylak等人，jclinoncol，35(15suppl)：106，2017)。这些发现表明，维汀-恩弗妥单抗可能会在后cpi领域提供益处。在维汀-恩弗妥单抗中添加阿特珠单抗有可能改善缓解的持续时间。此外，微管破坏疗法有可能诱导免疫原性细胞死亡并启动抗肿瘤免疫应答。[4365]选择atezo sg的组合用于第2阶段，因为在铂类疗法和检查点抑制剂疗法期间已进展的接受单药戈维替康-沙西妥珠单抗的患有muc的患者中观察到强烈的治疗应答。具体而言，在ii期trophy-u-01研究中，戈维替康-沙西妥珠单抗在35名患者中的orr为29％，包括在患有肝转移的患者中的orr为25.0％(agawa等人，jclinoncol，37(7suppl)：3199-3212，2019)。这些发现表明戈维替康-沙西妥珠单抗可能会在后cpi领域提供益处。在化学疗法和免疫疗法后出现进展的患者中，阿特珠单抗与戈维替康-沙西妥珠单抗的组合可以提供协同作用，使阿特珠单抗能够增强源自由戈维替康-沙西妥珠单抗的抗肿瘤活性介导的炎症的抗肿瘤免疫应答应。[4366]在初始影像学进展后仍进行基于免疫疗法的治疗的基本原理[4367]在免疫治疗剂的研究中，cr、部分缓解(pr)和疾病稳定均显示在肿瘤负荷明显增加的影像学证据之后发生。在t细胞应答的情况下由免疫细胞浸润引起的肿瘤负荷的这一初始增加称为假性进展(halesetal.，annoncol，21：1944-1951，2010)。[4368]在研究pcd4989g中，在几种肿瘤类型中观察到肿瘤生长之后的应答的证据。此外，在一些有影像学进展证据的有应答患者中，新病灶或现有病灶中新生长区域的活检显示免疫细胞但没有存活的癌细胞。由于假性进展后可能出现应答，该研究允许随机划拨到基于免疫疗法的治疗组的患者在根据recistv1.1的明显影像学进展后继续联合治疗，前提是益处-风险比被判断为受到研究人员的青睐。由于如由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失，患者应终止。[4369]下表78和79中概述了研究的具体目标和相对应的终点。[4370]表78.第1阶段的目标和对应的终点[4371][4372][4373][4374]ada＝抗药抗体；cr＝完全缓解；dor＝缓解持续时间；irecist＝免疫recist；ncictcaev4.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；pr＝部分缓解；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版。[4375]表79.第2阶段的目标和对应的终点[4376][4377][4378]ada＝抗药抗体；cr＝完全缓解；dor＝缓解持续时间；irecist＝免疫recist；ncictcaev4.0＝美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；pr＝部分缓解；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版。[4379]d.评定和监测[4380]在整个研究过程中密切监测所有患者的不良事件，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版(ncictcaev4.0)对不良事件进行分级。患者在前54周内每9周(在第1周期的第1天开始)进行肿瘤评定，然后每12周进行肿瘤评定。由研究人员使用recistv1.1评定的应答(eisenhauer等人，eurjcancer，45：228-247，2009)。如果在实验臂中证明了临床活动性，则主办方可能要求提交该臂的肿瘤评定扫描以供独立读取机构进行评估。[4381]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以提交存档肿瘤组织。肿瘤组织也从因不可接受的毒性或临床益处丧失而终止第1阶段的患者收集，如由研究人员所确定(如果研究人员认为临床上可行)。这些样品以及在研究期间收集的血液样品用于生物标志物研究。[4382]为了表征阿特珠单抗和其他治疗剂的药代动力学(pk)特性和/或免疫原性，在研究治疗施用之前和期间的不同时间点获得血液样品。[4383]e.研究结束和研究时长[4384]该研究的结束定义为当两个阶段中的最后一名患者完成最后一次访视之日，包括通过电话或在访视站点进行的生存期随访。[4385]研究的总长度(从第一名患者的筛选到研究的结束)将在大约3至5年。[4386]实施例21.wo39613muc研究的材料和方法[4387]a.第1阶段的入选标准[4388]患者必须满足下文概述的所有标准以取得进入第1阶段的资格。[4389]·签署知情同意书时年龄为≥18岁。[4390]·预期寿命≥3个月，如由研究人员所确定。[4391]·组织学记录的局部晚期(t4b，任何n；或任何t，n2-n3)或转移性uc(m1，iv期)(也称为tcc或泌尿道尿路上皮细胞癌；包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道)。具有混合组织学的患者需要具有显性的移行细胞模式。局部晚期膀胱癌必须基于盆腔侧壁或邻近内脏受累(临床t4b期)或巨块状淋巴结转移(n2-n3)而无法手术。[4392]·代表性的肿瘤标本的可用性，该标本适用于通过中心测试确定pd-l1和/或其他生物标志物状态。从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。[4393]石蜡块中的代表性福尔马林石蜡包埋(ffpe)肿瘤标本(优选)或至少16张含有未染色、新切割的连续切片的载玻片必须连同相关病理报告一起提交。如果只有10至15张载玻片可用，则患者可能仍符合该研究的条件。基于总的和活的肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好的质量。[4394]细针抽吸、刷洗、胸腔积液细胞沉淀、骨转移灶和灌洗样品是不可接受的。对于芯针活检标本，至少应提交三个芯进行评估。可用芯小于三个的患者可能仍然符合条件。turbt标本必须含有膀胱肿瘤的肌层侵袭性成分(即t2或更大)，经当地病理学检查证实。如果turbt标本不包含肌层侵袭性成分，则在随机化之前需要在膀胱切除术/肾输尿管切除术或转移扩散时获得的标本(即来自转移性病灶的样品)。[4395]·在不能手术、局部晚期或转移性uc或疾病复发的情况下，使用不超过一种含铂方案(例如，gc、mvac、carbogem)治疗期间或之后的疾病进展。方案定义为患者接受至少两个周期的含铂方案。接受先前辅助/新辅助化学疗法并在用含铂辅助/新辅助方案治疗后12个月内进展的患者视为二线患者。患者可能已经接受超过两种针对其晚期或转移性uc的先前治疗方案(包括所需的铂类方案)。患者必须在所有先前的治疗方案期间或之后证明疾病进展。放化疗后疾病进展的患者必须证明在先前放射疗法port之外的进展。[4396]b.第1阶段和第2阶段的入选标准[4397]患者必须满足下文概述的所有标准以取得进入第1阶段和第2阶段的资格。[4398]·根据研究人员的判断，依从研究方案的能力。[4399]·ecogps为0或1。[4400]·根据recistv1.1的可测量疾病(至少一个靶病灶)。只有在放射后该部位明确记录了疾病进展时，才能将先前辐射过的病灶视为可测量的疾病。[4401]·足够的血液学和终末器官功能，定义为以下实验室测试结果，该结果在研究治疗启动前14天内获得：[4402]-无粒细胞集落刺激因子(g-csf)支持下，anc≥1.5×109/l(1500/μl)。[4403]-wbc计数≥2.5×109/l(2500/μl)。[4404]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(500/μl)。[4405]-无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(100,000/μl)。[4406]-血红蛋白≥90g/l(9.0g/dl)。[4407]患者可能需要输血；但是，在进行针对合格性的筛选实验室测试的2周内不允许输血。[4408]患有具有低促红细胞生成素生成的孤立肾或慢性肾病的患者可以使用促红细胞生成素刺激剂。[4409]-ast、alt和碱性磷酸酶(alp)≤2.5×正常值上限(uln)，但以下情况除外：[4410]记录有肝转移的患者：ast和/或alt≤5×uln[4411]记录有肝或骨转移的患者：alp≤5×uln。[4412]-胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[4413]患有已知吉尔伯特病的患者：胆红素水平≤3×uln。[4414]-白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)。[4415]-肌酐清除率≥30ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)。[4416]-对于未接受治疗性抗凝的患者：[4417]ptt或aptt≤1.5×uln[4418]pt或inr≤1.5×uln。[4419]·对于接受治疗性抗凝治疗的患者：在研究治疗启动前14天内使用稳定的抗凝剂方案。[4420]·筛选时hiv测试呈阴性。除非当地法规不允许，否则没有先前hiv测试结果呈阳性的患者将在筛选时接受hiv测试。[4421]·筛选时总乙型肝炎核心抗体(hbcab)测试呈阴性，或筛选时总hbcab测试呈阳性，之后定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml。仅对总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[4422]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性。仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[4423]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子。[4424]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子。[4425]c.第2阶段的入选标准[4426]患者必须满足所有以下标准以取得进入第2阶段的资格：[4427]·阿特珠单抗对照臂中的患者：在接受对照治疗时在研究人员确定丧失临床获益后3个月内开始第2阶段治疗的能力。[4428]·第1阶段期间实验臂中的患者：在接受第1阶段治疗时经历如研究人员确定的与阿特珠单抗无关的不可接受的毒性或临床益处丧失后3个月内开始第2阶段治疗的能力。[4429]·来自在第1阶段终止时进行的活检的肿瘤标本的可用性。[4430]d.排除标准[4431]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段和第2阶段期间入组之外。排除标准中的事件等级基于ncictcaev4.0。[4432]第1阶段的排除标准[4433]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段之外：[4434]·使用t细胞共刺激疗法或cpi的先前治疗，包括抗ctla-4、抗pd-1和抗pd-l1治疗性抗体。[4435]·使用任何方案指定的研究治疗的先前治疗，包括用聚(二磷酸腺苷[adp]-核糖)聚合酶(parp)抑制剂、nectin-4靶向剂、信号调节蛋白α靶向剂、tigit靶向剂、trop-2靶向剂、fap定向疗法、4-1bb(cd137)定向疗法或拓扑异构酶1抑制剂。[4436]·在研究治疗启动前28天内用研究性疗法治疗。[4437]·在研究治疗启动前3周内进行的任何已批准的抗癌疗法，包括化学疗法或激素疗法；允许以下例外：[4438]-对骨转移或软组织病灶姑息性放射疗法应在基线成像前＞疗14天完成。[4439]-激素替代疗法或口服避孕药[4440]·仅符合对照臂的条件[4441]第1阶段和第2阶段的排除标准[4442]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段和第2阶段：[4443]·先前异基因干细胞或实体器官移植。[4444]·在研究治疗启动前4周内或5个药物半衰期(以较长者为准)内，用全身性免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和白介素2)治疗。[4445]·在研究治疗启动前的2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α剂)治疗，或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制剂用药，但以下情况除外：[4446]接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件。[4447]接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件。[4448]·在研究治疗启动之前的4周内用减毒活疫苗治疗，或者预期在使用阿特珠单抗治疗期间或在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内需要此类疫苗。[4449]·需要反复进行引流程序(每个月一次或更频繁)的不受控制的胸膜积液或腹水。允许使用留置导管(例如)。[4450]·不受控制的肿瘤相关疼痛。需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。适合姑息性放疗后的症状性病灶(例如，骨转移或引起神经碰触的转移)应在入组前进行治疗。患者应当已从放射治疗的影响中恢复。不要求最短恢复期。在进一步增长的情况下可能导致功能缺陷或顽固性疼痛的无症状性转移性病灶(例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移)，应考虑(如果合适)在入组前进行局部区域性疗法。[4451]·不受控制或有症状的高钙血症(离子化钙＞1.5mmol/l，钙＞12mg/dl，或校正钙＞uln)。[4452]·有症状的、未经治疗的或活动性进展的cns转移。具有经治疗的cns病灶的无症状患者符合条件，前提是满足以下所有标准：[4453]-根据recistv1.1确定的可测量疾病必须存在于cns之外。[4454]-患者无颅内出血或脊髓出血史。[4455]-患者在研究治疗启动前的7天内未进行立体定向放射疗法，在研究治疗启动前的14天内未进行全脑放射疗法，或在研究治疗启动前的28天内未进行神经外科切除术。[4456]-患者没有对于作为cns疾病疗法的皮质类固醇的持续需求。允许使用稳定剂量的抗惊厥疗法。[4457]·软脑膜疾病的病史。[4458]·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：[4459]有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。患有1型糖尿病且正在接受稳定的胰岛素方案的患者符合该研究的条件。如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，银屑病关节炎患者除外)的患者符合本研究的资格：[4460]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积。[4461]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。[4462]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化。[4463]·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或在胸部计算机断层扫描(ct)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据。允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[4464]·筛选前2年内有除uc以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年总生存[os]率＞90％)的恶性肿瘤除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或i期子宫癌。以治愈为目的进行治疗且无psa复发的患有局限性前列腺癌(定义为≤pt2c期，gleason得分≤7，且在前列腺癌诊断时的前列腺特异性抗原(psa)≤20ng/ml)的患者符合条件。初治且正在进行主动监督的患有先存低危前列腺癌(定义为ct1/t2a期，gleason得分≤6，且psa≤10ng/ml)的患者符合条件。[4465]·活动性肺结核(tb)(即，有tb的体征和症状)。[4466]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症或研究人员认为可能影响患者安全的任何活动性感染而住院。[4467]·在研究治疗启动前2周内用治疗性口服或iv抗生素治疗。[4468]接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。[4469]·显著的心血管疾病，诸如纽约心脏协会心脏病(iii级或更高级别)、在随机化前3个月内发生过心肌梗塞或脑血管意外、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。[4470]·不受控制的高血压(定义为收缩压＞140mmhg和/或舒张压＞95mmhg)。允许进行抗高血压治疗以实现这些参数。[4471]·研究治疗启动开始前28天内发生≥3级出血或出血事件。[4472]·在研究治疗启动前4周内进行过除用于诊断外的大手术或预计在研究期间需要进行大手术。放置中心静脉通路导管(例如，端口或类似导管)不视为大手术，因此是允许的。[4473]·来自先前抗癌疗法的不良事件尚未改善至≤1或更好，但任何等级的脱发或≤2级的周围神经病的情况除外。[4474]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁止使用研究药物，可能影响对结果的解释，损害患者参与研究的能力或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症。[4475]·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度过敏反应史。[4476]·已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或重组人抗体有过敏反应。[4477]·已知对任何研究药物或其赋形剂(包括组氨酸、海藻糖二水合物和聚山梨醇酯20)不耐受或过敏。[4478]·已知对预防性用药所需的任何药物(对乙酰氨基酚、雷尼替丁、苯海拉明和甲基强的松龙)不耐受。[4479]·进入第2阶段的患者：在第1阶段期间无法耐受阿特珠单抗。[4480]·妊娠或哺乳，或打算在研究期间妊娠。有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[4481]·进入第2阶段的患者：在同意时，免疫疗法相关不良事件尚未消退至1级或更好或基线，但以下情况例外：具有使用补充疗法得到充分管理的持续内分泌事件的患者符合条件。[4482]在第1阶段期间，atezo tira臂的附加排除标准[4483]在第1阶段期间，将满足以下任何标准的患者被排除在atezo tira臂之外：[4484]·筛选时活动性ebv感染和已知或疑似慢性活动性ebv感染。将筛选时ebv病毒衣壳抗原igm测试呈阳性的患者排除在该臂之外。根据临床指征进行ebv聚合酶链反应(pcr)测试，以筛选活动性感染或疑似慢性活动性感染。将ebvpcr测试呈阳性的患者排除在该臂之外。[4485]e.允许的疗法[4486]允许患者在研究期间使用以下疗法：[4487]·口服避孕药[4488]·激素替代疗法[4489]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或稳定剂量的低分子量肝素)[4490]·根据机构标准施用预防性抗生素或抗病毒治疗[4491]·灭活流感疫苗[4492]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[4493]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[4494]·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[4495]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[4496]·使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的激素疗法用于前列腺癌[4497]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[4498]治疗2个周期后，姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间可继续用阿特珠单抗治疗。[4499]·如下文概述的局部疗法(例如，手术、立体定向放射外科、放射疗法、射频消融)：[4500]在获得医学监察员批准后，经历需要局部疗法以控制三个或更少病灶的混合应答的患者仍符合继续研究治疗的条件。接受针对靶病灶的局部疗法的患者对于影像学应答不再是可评估的，但对于进展仍是可评估的。[4501]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗输注施用。[4502]出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[4503]d.阿特珠单抗臂的材料和方法[4504]阿特珠单抗以每3周(q3w)1200mg的固定剂量施用(在每个21天周期的第1天，1200mg)(表80)，这是批准的剂量(u.s.packageinsert；smpc)。在1至20mg/kgq3w的剂量范围内观察到抗肿瘤活性。在研究pcd4989g中，未达到阿特珠单抗的最大耐受剂量，并且未在任何剂量下观察到剂量限制性毒性。1200mgq3w的固定剂量(等效于15mg/kgq3w的平均基于体重的剂量)是基于两项非临床研究(deng等人，mabs，8：593-603，2016)和可用的临床药代动力学、疗效和安全性数据来选择的。[4505]阿特珠单抗对照臂中的患者接受治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。治疗必须在不迟于治疗分配后7天启动。患者在第3周期后接受手术；第4周期中的治疗应在手术后4至6周重新启动。[4506]表80.阿特珠单抗臂的治疗方案[4507]周期长度剂量、途径和方案21天在每个周期的第1天，阿特珠单抗1200mgiv[4508]阿特珠单抗的施用将在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[4509]根据表81中概述的说明施用阿特珠单抗输液。[4510]表81.第一次和后续阿特珠单抗输液的施用[4511][4512][4513]f.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的材料和方法[4514]阿特珠单抗如上所述施用(参见表81)。[4515]替瑞利尤单抗以600mgivq3w的固定剂量施用(在每个21天周期的第1天，600mg)。600mgivq3w的固定剂量是基于来自组合的ia期/ib期研究go30103的可用临床pk、疗效和安全性数据选择的，该研究使用单药替瑞利尤单抗或替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合。在使用替瑞利尤单抗作为单药的研究的ia期部分中，未达到mtd，并且在剂量递增中未观察到dlt。截至临床截止日期，针对替瑞利尤单抗的抗药物抗体(ada)在所有剂量水平的ia期或ib期部分都很少见。在替瑞利尤单抗剂量以400mg开始时，在研究的ia期部分中的患者中观察到延长的疾病稳定在研究的使用替瑞利尤单抗加阿特珠单抗的ib期部分中，未达到mtd。在替瑞利尤单抗与1200mg阿特珠单抗组合时，跨以30mg开始到多达600mg范围的剂量观察到抗肿瘤活性，如通过影像学部分缓解所测量。[4516]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂中的患者接受如表82中概述的治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。患者在第3周期后接受手术；第4周期中的治疗在手术后4至6周重新启动。[4517]表82.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的治疗方案[4518][4519][4520]替瑞利尤单抗在每个21天周期的第1天通过iv输液以600mg的固定剂量施用，具有输液后观察期，如表83中所述。替瑞利尤单抗的施用在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。[4521]表83.第一次和后续替瑞利尤单抗输液的施用[4522][4523]wo39613muc研究的安全性评定如实例18所述进行。[4524]实施例22.wo39613muc研究的统计考虑和分析计划[4525]wo39613研究分析是基于通过研究终止收集的患者数据。如果没有另外指定，则疗效分析基于疗效可评估群体，定义为所有患者在他们的分配的治疗方案中接受每种药物的至少一个剂量，并且安全性分析基于安全性可评估群体，定义为所有接受任何量的研究治疗的患者。[4526]分析结果按患者实际接受的治疗以及按(如果适用)阶段(第1阶段或第2阶段)进行汇总。按样品体量对数据进行描述和汇总。通过使用均值、标准偏差、中位数以及最小和最大值汇总连续变量。通过使用计数和百分比来汇总分类变量。如果样品体量较小，则使用列表代替表格。[4527]a.样品体量的确定[4528]该wo39613研究并非旨在为假设测试做出明确的功效和i类错误考虑。相反，该研究旨在获得当基于免疫疗法的治疗组合向患有局部晚期或转移性uc的在含铂方案期间或之后有进展的患者时，这些治疗组合的初步疗效、安全性和pk数据。在研究期间，将大约160至385名患者随机划拨到对照臂和实验臂。[4529]b.疗效分析[4530]主要功效终点[4531]主要疗效终点为第1阶段期间的客观缓解率(orr)，如由研究人员根据recistv1.1所确定并在上文定义(见表78)。将缺失或无应答评定的患者归类为无应答者。[4532]计算每个臂的orr(定义为具有cr或pr的患者的比例)，以及90％ci(clopper-pearson精确方法)。还计算实验臂与对照臂之间的orr差异，以及90％ci。ci是通过精确方法或wald方法估计的，取决于样品体量。[4533]次要功效终点[4534]次要疗效终点为无进展生存期(pfs)、os、特定时间点(例如，12个月)的os、dor和第1阶段期间的疾病控制，如上文所定义(见表78)。pfs、dor和疾病控制由研究人员根据recistv1.1确定。[4535]dor源自具有cr或pr的疗效可评估的患者。[4536]对于在研究阶段不曾记录疾病进展或死亡的患者，在最后一次肿瘤评定当天删失pfs和dor。在os分析时仍然存活的患者在已知他们存活的最后日期删失。[4537]kaplan-meier方法用于估计pfs、os和dor的中位数，且通过使用brookmeyer和crowley方法构建90％ci。还通过使用kaplan-meier方法估计特定时间点的os率，且基于针对方差的greenwood估计来计算90％ci。[4538]计算每个治疗臂的疾病控制率(定义为疾病稳定≥18周、pr或cr的患者比例)，且通过使用clopper-pearson精确方法估计90％ci。[4539]探索性疗效终点[4540]探索性疗效终点为如由研究人员根据irecist确定的第1阶段期间的orr、pfs、dor和疾病控制；以及如由研究人员根据recistv1.1和irecist确定的第2阶段期间的客观缓解、pfs、dor和疾病控制。orr、pfs、dor和疾病控制通过使用如上所述的相同方法进行分析。dor源自具有cr或pr的疗效可评估的患者。[4541]c.中期分析[4542]中期分析在研究期间进行，最早的中期分析发生在第1阶段中至少一个实验臂已完成初步期的入组并且患者已随访至少9周时。若认为适合，可进行进一步的中期分析。基于实验臂与对照臂相比的临床活动性的中期分析，后验概率可用于指导进一步入组。如果中期分析表明实验臂的活动性高于对照臂，则实验臂可进一步入组25名额外患者(扩展期)。将会做出关于扩展和结束这一1b期试验的最终决定，该最终决定考虑整体益处-风险平衡和数据的整体性，包括到事件的时间终点和安全数据，以及新出现的外部信息。[4543]在大约15名患者被纳入第2阶段治疗臂并随访最少9周后，还执行了中期分析。如果在阶段2治疗臂中未观察到临床活动性，则停止该臂的进一步入组。[4544]d.其他分析[4545]如实例19所述，进行安全性分析、药代动力学分析、免疫原性分析和生物标志物分析。[4546]实施例23.一项关于评估基于免疫疗法的治疗组合在患有局部晚期或转移性食管癌的患者中的疗效和安全性的ib/ii期、开放标签、多中心、随机、伞式研究。[4547]a.研究设计概述[4548]yo39609是一项ib/ii期、开放标签、多中心、随机、伞式研究，评估基于免疫疗法的治疗组合在患有食管癌的患者中的疗效、安全性和药代动力学。该研究旨在获得基于免疫疗法的治疗组合在向患有食管癌的患者施用时的初步疗效、安全性和pk数据。该研究的设计还具有灵活性，以在新疗法可用时开放新的治疗臂，关闭表现出最小临床活动性或不可接受的毒性的现有治疗臂，或调整患者群体(例如，关于先前抗癌治疗或生物标志物状态)。[4549]本研究纳入不曾接受针对其疾病的先前全身性治疗的患有食管癌的患者。将符合条件的患者随机分配到三个治疗臂中的一个。对照臂中的在第1阶段期间经历疾病进展或不可接受的毒性的患者可能符合在第2阶段继续用不同治疗方案治疗的条件。[4550]第1阶段治疗[4551]在第1阶段期间，将患有食管癌的患者随机分配至化学疗法队列臂(顺铂 5-fu)或两个实验臂中的一者：阿特珠单抗与替瑞利尤单抗和化学疗法(atezo 替瑞利尤单抗 顺铂 5-fu)组合或阿特珠单抗与化学疗法(atezo 顺铂 5-fu)组合。表84提供了第1阶段治疗方案的细节。[4552]表84.第1阶段治疗方案[4553][4554]1l＝一线；5-fu＝5-氟尿嘧啶；atezo＝阿特珠单抗；tira＝替瑞利尤单抗。a随机化比率取决于开放入组的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的入组以等待初步期的结果分析)，其中规定不超过35％的患者在给定时间随机划拨到对照臂。可以改变随机化比率以增加已证明有临床活动性前景的实验组的入组人数。b主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。具有最小临床活动性或不可接受的毒性的实验臂不进行扩展。c如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，[4555]则在扩展阶段将大约25名额外的患者纳入该臂。[4556]下表85中概述了研究第1阶段的具体目标和对应的终点。[4557]表85.第1阶段的目标和对应的终点[4558][4559][4560][4561][4562]ada＝抗药抗体；dor＝缓解持续时间；ic＝免疫细胞；ihc＝免疫组化；irecist＝改进的recistv1.1，用于基于免疫的治疗剂；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版；tc＝肿瘤细胞；tigit＝具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体。[4563]备注：研究人员使用recistv1.1评估单个时间点的总体应答。[4564]两个实验臂的入组分两期进行：初步期之后是扩展期。[4565]在第1阶段期间入组大约100至165名患者。在初步期，多达大约40名患者入组两个实验臂，以确保有足够数量的具有高tigit和pd-l1表达的患者，以促进评估该亚群中的益处和风险。如果在初步期在实验臂中观察到临床活动性，则在扩展期可将大约25名的额外患者纳入该臂中。主办方可以决定延迟或暂停给定治疗臂的入组。[4566]具有最小临床活动性或不可接受的毒性的实验臂不会进行扩展。通过修订方案，可以在研究期间添加新的实验臂。[4567]在第1阶段将患者随机分配到治疗臂，且随机化比率取决于可用的实验臂的数量(例如，如果增加一个臂或暂停一个臂的入组以等待初步期的结果分析)，其中规定划拨到对照臂的可能性不超过35％。可以改变随机化比率以增加已证明有临床活动性前景的实验组的入组人数。随机化考虑了特定于臂的排除标准。如果患者满足为该臂概述的任何排除标准，则他们不符合加入特定臂的条件。[4568]对照臂中的患者经治疗，直到出现不可接受的毒性或根据recistv1.1的疾病进展。实验臂中的患者经治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。由于在用癌症免疫疗法(cit)(诸如阿特珠单抗)的t细胞应答(称为假性进展)的环境中，免疫细胞浸润可能导致肿瘤负荷的初始增加，因此根据recistv1.1的影像学进展可能不指示真正的疾病进展。在不存在不可接受的毒性的情况下，在接受用cit药物治疗期间满足根据recistv1.1的疾病进展标准的患者如果满足以下所有标准，则允许继续研究治疗：[4569]-临床益处的证据，如由研究人员在审查所有可用数据后所确定。[4570]-不存在指示明确的疾病进展的症状和体征(包括实验室值诸如新的或恶化的高钙血症)。[4571]-不存在可归因于疾病进展的ecog体能状态下降。[4572]-在方案允许的医学干预措施无法解决的关键解剖部位(例如，软脑膜疾病)无肿瘤进展。[4573]-患者的书面同意书，以承认推迟其他治疗选项以支持在初始疾病进展时继续进行研究治疗。[4574]第2阶段治疗[4575]经历根据recistv1.1的疾病进展的对照臂中的患者可以选择在第2阶段期间接受不同的治疗组合，前提是他们满足合格标准且第2阶段臂开放入组。第2阶段治疗方案为阿特珠单抗加替瑞利尤单抗。[4576]在获得医学监察员批准后，对照臂中经历不可接受的毒性的患者可能符合进行第2阶段治疗的条件。第2阶段治疗必须在患者已经历根据recistv1.1的疾病进展或第1阶段出现不可接受的毒性后3个月内开始并持续，直到如由研究人员确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。[4577]下表86中概述了研究第2阶段的具体目标和对应的终点。[4578]表86.第2阶段的目标和对应的终点[4579][4580][4581][4582]ada＝抗药抗体；dor＝缓解持续时间；irecist＝改进的recistv1.1，用于基于免疫的治疗剂；os＝总生存期；pfs＝无进展生存期；pk＝药代动力学；recistv1.1＝实体瘤疗效评估标准1.1版。[4583]备注：研究人员使用recistv1.1评估单个时间点的总体应答。[4584]第2阶段治疗必须在患者已经历根据recistv1.1的疾病进展或第1阶段出现不可接受的毒性后3个月内开始并持续，直到如由研究人员确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。但是，建议患者尽快开始第2阶段治疗。[4585]若适合，主办方还可基于对安全性数据、初步疗效数据和支持性信息(例如，生物标志物研究数据)的审查决定终止第2阶段治疗臂的入组。[4586]b.研究结束和研究时长[4587]该研究的结束定义为当最后一名患者完成最后一次访视之日，包括通过电话或在访视站点进行的生存期随访。[4588]研究的总长度(从第一名患者的筛选到研究的结束)将在大约3至6年。[4589]c.研究设计和患者群体的基本原理[4590]该研究旨在通过鉴定早期信号并建立患有食管癌的患者的概念验证临床数据来加速癌症免疫疗法(cit)组合的开发。[4591]cit取得了非凡的成功，在多种晚期恶性肿瘤中观察到显著的生存益处。目前，普遍的cit方法是通过鉴定和靶向t细胞共抑制性表面受体诸如ctla-4和pd-l1/pd-1来规避免疫逃逸机制并且重振抗肿瘤应答。尽管这些靶点已为各种癌症适应症带来了显著的临床治疗成功，但正在进行的研究指示了产生持续的抗肿瘤免疫应答所必需的一系列逐步事件(chenandmellman，immunity，39：1-10，2013)。每个事件对于有效应答都至关重要，并且每个事件也容易受到若干肿瘤免疫逃逸机制的影响。因此，需要鉴定并规避涉及肿瘤免疫逃逸的各种因素对于传播抗肿瘤免疫应答和推进cit领域至关重要，最有可能通过组合方案实现。[4592]食管癌是一种医疗需求高度未满足的疾病，转移性食管癌的5年生存率为5％，而局部晚期疾病率为24％。患有晚期或转移性食管癌的患者的治疗选项择有限，预后差，总体生存益处最小。因此，对于这一患者群体，持续需要更有效和耐受性更好的治疗。[4593]实施例24.yo39609研究的材料和方法[4594]在yo39609研究期间，将大约100至165名在此环境中不曾接受全身性疗法的患有食管癌的患者随机分配到对照臂和实验臂。[4595]k.第1阶段的入选标准[4596]患者必须满足下文概述的所有以下标准以取得进入第1阶段的资格。[4597]·签署知情同意书时年龄为≥18岁。[4598]·ecog体能状态为0或1。[4599]·在局部晚期或转移性疾病中经组织学或细胞学确认的食管鳞状细胞癌或腺癌诊断。[4600]-转移性食管癌的明确诊断是通过在临床和影像学数据的背景下评估组织病理学数据做出的。[4601]·没有针对食管癌的先前全身性治疗，但以下情况除外：[4602]-对于在局部晚期接受化学疗法的患者：从化学疗法最后一次给药起6个月后发生转移。[4603]·对于患有腺癌的患者：在初始诊断出疾病时，先前收集和评定的肿瘤组织中不存在her2表达，如ish阴性所示。[4604]-her2阴性状态基于ish非扩增(her2与cep17的比率＜2.0或单探针平均her2基因拷贝数＜4个信号/细胞)确定为ihc0或ihc1 (如果超过一个测试结果可用并且并非所有结果都符合入选标准定义，则应与医学监察员讨论所有结果以确定患者合格性)。[4605]·预期寿命≥3个月，如由研究人员所确定。[4606]·肌酐清除率(crcl)≥50ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)。[4607]·代表性的肿瘤标本的可用性，该标本适用于通过ihc确定pd-l1和tigit水平和/或通过回溯式中心测试确定其他生物标志物状态。[4608]-从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以在医学监察员批准后提交存档肿瘤组织，前提是该组织是从在入组前6个月内进行的活检获得的，并且患者自活检时起不曾接受任何抗癌疗法。[4609]-石蜡块中的ffpe肿瘤标本(优选)或至少16张含有未染色、新切割的连续切片的载玻片必须连同相关病理报告一起提交。如果只有10至15张载玻片可用，则在医学监察员批准后，患者可能仍符合该研究的条件。[4610]l.第1阶段和第2阶段的入选标准[4611]患者必须满足下文概述的所有以下标准以取得进入第1阶段和第2阶段的资格。[4612]·签署知情同意书。[4613]·根据研究人员的判断，依从研究方案的能力。[4614]·根据recistv1.1确定的可测量疾病。只有在放射后该部位明确记录了疾病进展时，才能将先前辐射过的病灶视为可测量的疾病。[4615]·适当的血液和终末器官功能，通过在研究治疗启动前14天内获得的以下实验室测试结果定义：[4616]-无粒细胞集落刺激因子支持下，anc≥1.5×109/l(1500/μl)。[4617]-淋巴细胞计数≥0.5×109/l(500/μl)。[4618]-无输血的情况下，血小板计数≥100×109/l(100,000/μl)。[4619]-血红蛋白≥90g/l(9g/dl)。可向患者输血以满足该标准。[4620]-ast、alt和碱性磷酸酶(alp)≤2.5×正常值上限(uln)，但以下情况除外：[4621]记录有肝转移的患者：ast和alt≤5×uln。[4622]记录有肝或骨转移的患者：alp≤5×uln。[4623]-胆红素≤1.5×uln，但以下情况除外：[4624]患有已知吉尔伯特病的患者：胆红素水平≤3×uln。[4625]-白蛋白≥25g/l(2.5g/dl)。[4626]-对于未接受治疗性抗凝的患者：inr或aptt≤1.5×uln。[4627]-对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝剂方案。[4628]·筛选时hiv测试呈阴性，但以下情况除外：筛选时hiv测试呈阳性的患者符合条件，前提是他们在抗逆转录病毒治疗期间病情稳定，cd4计数≥200/μl，并且检测不到病毒载量。[4629]·筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)测试呈阴性。[4630]·筛选时总乙型肝炎核心抗体(hbcab)测试呈阴性，或筛选时总hbcab测试呈阳性，之后定量乙型肝炎病毒(hbv)dna＜500iu/ml。仅对总hbcab测试呈阳性的患者进行hbvdna测试。[4631]·筛选时丙型肝炎病毒(hcv)抗体测试呈阴性；或hcv抗体测试呈阳性，然后筛选时hcvrna测试呈阴性。仅对hcv抗体测试呈阳性的患者进行hcvrna测试。[4632]·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐献卵子。[4633]·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子。[4634]m.第2阶段的入选标准[4635]患者必须满足下文概述的所有以下标准以取得进入第2阶段的资格。[4636]·ecog体能状态为0、1或2。[4637]·在第1阶段期间随机划拨到对照臂的患者：在接受对照治疗时经历不可接受的毒性(前提是获得医学监察员批准进入第2阶段)或根据recistv1.1的疾病进展后3个月内启动第2阶段治疗的能力。[4638]·肌酐≤1.5×uln或crcl≥30ml/min(使用cockcroft-gault公式计算)。[4639]·由于不可接受的毒性或根据recistv1.1的疾病进展而在第1阶段终止时进行的活检可获得肿瘤标本(如果认为临床上可行)。[4640]n.排除标准[4641]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段和第2阶段期间入组之外。[4642]第1阶段的排除标准[4643]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段之外：[4644]·用任何方案指定的研究治疗进行的先前治疗。[4645]·已知听力受损的患者。[4646]·如根据ncictcaev4.0标准定义的≥2级周围神经病。[4647]·已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏或胸苷酸合酶基因多态性使患者易产生5-fu毒性。[4648]第1阶段和第2阶段的排除标准[4649]将满足以下任何标准的患者排除在第1阶段和第2阶段之外：[4650]·通过临床评定或成像发现食管瘘的高风险，诸如食管瘘的先前病史或相关症状或通过超声内镜发现的t4分类。[4651]·有症状的、未经治疗的或积极进展的中枢神经系统(cns)转移。具有经治疗的cns病灶的无症状患者符合条件，前提是满足以下所有标准：[4652]-根据recistv1.1确定的可测量疾病必须存在于cns之外。[4653]-患者无颅内出血或脊髓出血史。[4654]-患者在研究治疗启动前的7天内未进行立体定向放射疗法，在研究治疗启动前的14天内未进行全脑放射疗法，或在研究治疗启动前的28天内未进行神经外科切除术。[4655]-患者没有对于作为cns疾病疗法的皮质类固醇的持续需求。允许使用稳定剂量的抗惊厥疗法。[4656]-转移仅限于小脑或幕上区域(即没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓)。[4657]-没有证据表明在完成cns定向疗法与研究治疗启动之间存在中期进展。[4658]-筛选时新检测到cns转移的无症状患者在接受放射疗法或手术后符合该研究的条件，无需重复筛选脑部扫描。[4659]·筛选时活动性ebv感染和已知或疑似慢性活动性ebv感染。仅当ebvigm和/或ebvpcr为阴性时，ebvigg和/或epstein-barr核抗原(ebna)阳性的患者符合条件。[4660]·软脑膜疾病的病史。[4661]·不受控制的肿瘤相关疼痛。需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。适合姑息性放疗后的症状性病灶(例如，骨转移或引起神经碰触的转移)应在入组前进行治疗。患者应当已从放射治疗的影响中恢复。不要求最短恢复期。在进一步增长的情况下可能导致功能缺陷或顽固性疼痛的无症状性转移性病灶(例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移)，应在入组前考虑进行局部区域治疗(如果合适的话)。[4662]·需要反复进行引流程序(每个月一次或更频繁)的不受控制的胸膜积液或腹水。留置导管(例如，)的患者是允许的。[4663]·不受控制或有症状的高钙血症(离子化钙＞1.5mmol/l，钙＞12mg/dl，或校正钙＞uln)。[4664]·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：[4665]有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。[4666]患有1型糖尿病且正在接受胰岛素方案的患者符合该研究的条件。[4667]如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，银屑病关节炎患者除外)的患者符合本研究的资格：[4668]-皮疹必须覆盖＜10％的身体表面积。[4669]-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。[4670]-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线a辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化。[4671]·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或在胸部计算机断层扫描(ct)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据。允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。[4672]·活动性肺结核。[4673]·开始研究治疗前3个月内患有显著的心血管疾病(诸如纽约心脏协会ii级或更高级别的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外)、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。[4674]·在研究治疗启动前4周内进行过除用于诊断外的大手术或预计在研究期间需要进行大手术。[4675]·筛选前2年内有除食管癌以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年os率＞90％)的恶性肿瘤除外，诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或i期子宫癌。[4676]·在研究治疗启动前4周内发生过严重感染，包括但不限于，因感染、菌血症或严重肺炎的并发症而住院。[4677]·在研究治疗启动前2周内用治疗性口服或iv抗生素治疗。[4678]·接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。[4679]·先前异基因干细胞或实体器官移植。[4680]·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁止使用研究药物，可能影响对结果的解释或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症。[4681]·在研究治疗启动之前的4周内用减毒活疫苗治疗，或者预期在使用阿特珠单抗治疗期间或在阿特珠单抗最后一次给药后5个月内需要此类疫苗。[4682]·目前用针对hbv的抗病毒疗法治疗。[4683]·已知对任何研究药物或其赋形剂的变态反应或过敏。[4684]·在研究治疗启动前28天内用研究性疗法治疗。[4685]·用cd137激动剂或免疫检查点阻断疗法进行先前治疗，包括抗ctla-4、抗pd-1、抗pd-l1和抗tigit治疗性抗体。[4686]·在研究治疗启动前4周内或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内，用全身性免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素和白介素2[il-2])治疗。[4687]·在研究治疗启动前的2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗tnf-α剂)治疗，或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制用药，但以下情况除外：[4688]-在获得医学监察员批准后，接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件。[4689]-接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病(copd)或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件。[4690]·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白的重度变态过敏反应史。[4691]·已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对阿特珠单抗和替瑞利尤单抗制剂的任何成分过敏。[4692]·妊娠或哺乳，或计划在研究期间或在阿特珠单抗的最后一次给药5个月内或在替瑞利尤单抗的最后一次给药后5个月内妊娠。有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。[4693]o.允许的疗法[4694]允许患者在研究期间使用以下疗法：[4695]·口服避孕药[4696]·激素替代疗法[4697]·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)[4698]·灭活流感疫苗[4699]·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂[4700]·盐皮质激素(例如，氟氢可的松)[4701]·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘[4702]·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全[4703]·姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：[4704]姑息性放射疗法是允许的，只要它不干扰对肿瘤靶病灶的评定(例如，待辐射的病灶不能是可测量疾病的唯一部位)。姑息性放射疗法期间可继续用阿特珠单抗治疗。[4705]·如下文概述的局部疗法(例如，手术、立体定向放射外科、放射疗法、射频消融)：[4706]在获得医学监察员批准后，经历需要局部疗法以控制三个或更少病灶的混合应答的患者仍符合继续研究治疗的条件。接受针对靶病灶的局部疗法的患者对于影像学应答，但仍可评估进展。[4707]由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗输注施用。[4708]出现输液相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或h2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫，并应根据临床指征采用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素能激动剂)。[4709]p.给药和施用[4710]以下治疗臂中的患者接受如概述的治疗，直到由研究人员在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如，症状恶化，诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床益处丧失。[4711]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗 顺铂 5-氟尿嘧啶臂[4712]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗 顺铂 5-fu臂中的患者接受如表87中概述的治疗。[4713]表87.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗 顺铂 5-fu臂的治疗方案[4714][4715]5-fu＝5-氟尿嘧啶；a顺铂治疗在6剂后封顶。b顺铂和5-fu的输液时间可根据当地标准实践进行调整。[4716]阿特珠单抗 顺铂 5-氟尿嘧啶臂[4717]阿特珠单抗 顺铂 5-fu臂中的患者接受如表88中概述的治疗。[4718]表88.阿特珠单抗 顺铂 5-fu臂的治疗方案[4719][4720]5-fu＝5-氟尿嘧啶；a顺铂治疗在6剂后封顶。b顺铂和5-fu的输液时间可根据当地标准实践进行调整。[4721]对照臂(顺铂 5-fu)[4722]顺铂在前六个21天周期的第1天以80mg/m2的剂量历经120分钟通过iv输液施用。从每个21天周期的第1天开始，5-fu以800mg/m2/24小时的剂量历经第1至5天(120小时)通过连续iv输液施用。顺铂治疗持续总计6个周期，除非出现不可接受的毒性，或患者因任何原因退出研究治疗。顺铂 5-fu对照臂的患者接受治疗，直到出现不可接受的毒性或根据recistv1.1的疾病进展。[4723]对照臂的第2阶段治疗(阿特珠单抗 替瑞利尤单抗)[4724]阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂中的患者接受如表89中概述的治疗。[4725]表89.阿特珠单抗 替瑞利尤单抗臂的治疗方案[4726][4727]经历根据recistv1.1的疾病进展的患者可以选择在研究的第2阶段期间接受不同的治疗组合，前提是他们满足合格标准且第2阶段臂开放入组。[4728]经历不可接受的毒性的患者也可能符合在第2阶段期间接受治疗的条件，前提是他们满足合格标准并在已获得医学监察员批准后。第2阶段治疗必须在患者已经历疾病进展或不可接受的毒性后3个月内开始。在第1阶段期间在疾病进展或不可接受的毒性之前或当时进行的肿瘤评定可作为第2阶段的基线评定，前提是该肿瘤评定在第2阶段治疗启动(即第1周期的第1天)前28天内进行。继续第2阶段治疗，直到由研究人员确定出现不可接受的毒性或临床益处丧失。[4729]根据表90中概述的说明施用阿特珠单抗输液。[4730]表90.第一次和后续阿特珠单抗输液的施用[4731][4732][4733]根据表91中概述的说明施用替瑞利尤单抗输液。[4734]表91.第一次和后续替瑞利尤单抗输液的施用[4735][4736]q.安全性评估期[4737]考虑到阿特珠单抗 替瑞利尤单抗 顺铂 5-fu臂中的潜在重叠毒性，在大约6名患者已入组后暂停入组以进行安全性评估。安全性评估基于来自最少6名患者的安全性数据，这些患者已接受治疗的至少一个剂量(即给定组合的每种药剂的一个剂量)并在至少一个完整治疗周期内完成了安全性随访。如果确定该组合足够安全，则再恢复该臂的入组。[4738]r.评定和监测[4739]在整个研究过程中密切监测所有患者的不良事件，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版(ncictcaev4.0)对不良事件进行分级。患者在前12个月内每6周(在第1周期的第1天开始)进行肿瘤评定，然后每6或12周进行肿瘤评定。由研究人员使用recistv1.1评定应答(eisenhauer等人，eurjcancer，45：228-247，2009)。根据针对免疫疗法修改的recistv1.1(irecist)的应答由主办方基于研究人员评定的个体病灶数据以编程方式确定(seymour等人，lancetoncol，18：e143-152，2017)。如果在实验臂中证明了临床活动性，则主办方可能要求提交该臂的肿瘤评定扫描以供独立读取机构进行评估。[4740]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。如果研究人员认为活检不可行，则可以提交存档肿瘤组织。如果研究人员认为在临床上可行，则还从因不可接受的毒性、根据recistv1.1的疾病进展(对照臂)或研究人员确定的临床益处丧失(实验臂)而终止第1阶段的患者收集肿瘤组织。对于在扩展期入组实验臂的患者，在第1阶段治疗启动后4周(如果临床可行)收集治疗期间肿瘤组织样品，除非已经从最少15名用相同cit组合治疗的收集了治疗期间组织样品并确定这些组织样品是可评估的。这些样品以及在研究期间收集的血液样品用于生物标志物研究。[4741]为了表征阿特珠单抗和其他治疗剂的药代动力学(pk)特性和/或免疫原性，在研究治疗施用之前和期间的不同时间点获得血液样品。[4742]肿瘤和应答评估[4743]患者在基线时、在治疗启动后的前12个月内每6周(±1周)以及在之后每12周(±2周)进行肿瘤评定，无论剂量延迟如何，直到根据recistv1.1的影像学疾病进展，但在影像学疾病进展后继续治疗的患者除外；此类患者每8周(±1周)进行肿瘤评定，直至研究人员确定丧失临床益处。[4744]因此，对于因疾病进展或临床益处丧失以外的原因停止治疗的患者，即使他们开始新的非方案指定的抗癌治疗，肿瘤评定仍应按计划继续进行。由研究人员酌情决定，如果怀疑疾病进展，则随时重复肿瘤评定。[4745]第2阶段的基线肿瘤评定必须在第2阶段治疗启动(即第1周期的第1天)前28天内进行。对于符合第2阶段条件的患者，在第1阶段期间在根据recistv1.1的不可接受的毒性或疾病进展(对照臂)或临床益处丧失(实验臂)之前或当时进行的肿瘤评定可作为第2阶段的基线评定，前提是该肿瘤评定在第2阶段治疗启动前28天内进行。[4746]所有可测量和可评估的病灶均应在筛选时进行评定并记录(在第1阶段和第2阶段两者)。用放射疗法或手术治疗的脑转移灶不视为可测量或可评估的，但作为转移性疾病的部位记录。在获得知情同意前和研究治疗启动前28天内作为护理标准进行的肿瘤评定不必在筛选时重复。[4747]筛选评定必须包括胸部、腹部和骨盆的ct扫描(使用口服和/或iv造影剂)或磁共振成像(mri)扫描。可以获得胸部螺旋ct扫描，但不是必需的。如果有造影剂ct扫描的禁忌(即，具有造影剂变态反应或肾脏清除功能受损的患者)，应进行胸部非造影剂ct扫描以及腹部和骨盆的mri扫描(如果可行，使用iv造影剂)。如果有临床指征，还应进行颈部的骨扫描和ct扫描。由研究人员酌情决定，可使用对根据recistv1.1的可测量的疾病的其他评定方法。[4748]如果在正电子发射断层扫描/ct扫描仪中进行了用于肿瘤评定的ct扫描，则必须进行ct采集以符合全造影剂诊断性ct扫描的标准。[4749]在基线确定的所有可测量和/或可评估的病灶应在后续肿瘤评估中重新评定。在基线时鉴定的已用放射疗法或手术治疗的脑转移灶不视为可测量或可评估的，除非大脑中存在疑似疾病进展(即患者出现症状)。因此，除非有临床指征，否则不需要后续的头部ct扫描。后续肿瘤评定应使用在筛选时用来评定疾病部位的相同放射学过程(例如，与ct扫描相同的造影剂方案)。为了促进评估根据irecist的应答，对于在进展后继续接受治疗的患者，必须在根据recistv1.1的疾病进展后继续进行肿瘤评定。这包括持续测量靶病灶，评估非靶病灶(包括监测任何已显示明确进展的非靶病灶的进一步恶化)，以及在所有后续评定中评估任何新鉴定的病灶(包括测量，如果病灶是可测量的)。研究人员使用recistv1.1评估单个时间点的总体反应[4750]生物标志物评定[4751]探索性生物标志物研究可包括但不限于，分析与肿瘤分子亚型和肿瘤免疫生物学相关的基因或基因特征、pd-l1、淋巴细胞亚群、t细胞受体库、与t细胞活化或密度相关的细胞因子、ic及其子集的定位和激活状态，且可能涉及dna或rna提取、体细胞突变分析以及下一代测序(ngs)(包括全外显子组测序(wes))的使用。[4752]在基线和研究期间收集血液样品用于生物标志物评估。血液中生物标志物的变化可以提供特定治疗组合的生物学活性的证据。血液中的替代性生物标志物(诸如肿瘤负荷标志物、细胞因子、趋化因子、ic亚群、基因表达和循环肿瘤dna)与药物剂量、功效和安全性终点之间的相关性可有助于开发基于血液的生物标志物，以帮助定义未来的治疗，这些治疗可以预测哪些患者更有可能从特定治疗组合受益。[4753]从所有患者收集基线肿瘤组织样品，优选通过进入研究时进行的活检。在基线收集的肿瘤组织样品用于pd-l1和tigit表达的确定和生物标志物的探索性研究。如果研究人员认为临床可行，则从因如由研究人员确定的不可接受的毒性、根据recistv1.1的疾病进展或临床益处丧失而在第1阶段期间终止治疗的患者收集肿瘤组织，以能够进行对与研究治疗的耐药性、疾病进展和临床益处有关的肿瘤组织生物标志物进行分析。[4754]如果研究人员认为在临床上可行，则在扩展期入组实验臂的患者在第1阶段治疗启动后4周(±7天)进行治疗期间活检，除非已经从最少15名用相同cit组合治疗的收集了治疗期间组织样品并确定这些组织样品是可评估的。为了更好地了解在用cit组合治疗期间发生的潜在生物学变化(包括免疫逃逸)，收集治疗期间组织样品，提供药效学效应的证据，或确认假设的作用机制。[4755]评估肿瘤样品的生物标志物，诸如肿瘤浸润ic、pd-l1、tigit和cd8。评估每个臂内应答治疗的肿瘤微环境，包括肿瘤浸润性ic的数量和功能状态的变化，可以提供对假定作用机制的验证和对特定治疗组合已实现适当剂量和暴露的确认。[4756]可通过使用ngs(包括wes)分析肿瘤组织和血液样品，以鉴定体细胞突变，此类突变可以预测对研究药物的应答，与疾病进展至更严重状态相关，与对研究药物的获得性抗性相关，与发展出不良事件的敏感性相关，或可以增加对疾病生物学的知识和了解。[4757]实施例25.yo39609研究的统计考虑和分析计划[4758]最终研究分析基于通过研究终止收集的患者数据。如果没有另外指定，则疗效分析基于疗效可评估群体，定义为所有患者在他们的分配的治疗方案中接受每种药物的至少一个剂量，并且安全性分析基于安全性可评估群体，定义为所有接受任何量的研究治疗的患者。[4759]分析结果按患者实际接受的治疗进行汇总。只要第2阶段治疗可用，结果也按阶段(第1阶段或第2阶段)进行汇总。按样品体量对数据进行描述和汇总。通过均值、标准偏差、中位数和范围汇总连续变量。通过使用计数和百分比来汇总分类变量。如果样品体量较小，则使用列表代替表格。[4760]为第2阶段疗效和安全性分析建立了新的基线值。为了评估肿瘤应答，建立了新的基线肿瘤评定。对于其他终点(例如，生命体征或实验室测试结果相对于基线的变化)，在第2阶段期间第一次向患者给药之前的最后一个非缺失值用作新的基线。[4761]样品体量的确定[4762]本研究并非旨在为假设测试做出明确的功效和i类错误考虑。相反，本研究旨在获得基于免疫疗法的治疗组合在向患有食管癌的患者施用时的初步疗效、安全性和pk数据。[4763]该研究纳入在这种情况下不曾接受全身性疗法的患有食管癌的患者。在研究期间，将大约100至165名患者随机分配到对照臂和实验臂。[4764]g.疗效分析[4765]疗效可评估的群体定义为以指定的治疗方案接受每种药物的至少一个剂量的所有患者。疗效终点按实际治疗臂汇总。[4766]主要功效终点[4767]主要疗效终点为基于recistv1.1的第1阶段期间的客观缓解率(orr)，定义为具有客观缓解的患者的比例。客观缓解定义为相隔≥4周连续两次达到完全缓解或部分缓解，由研究人员使用recistv1.1确定。不满足这一标准的患者(包括未经基线后肿瘤评定的患者)视为无应答者。汇总了orr及其95％ci(clopper-pearson方法)。用于orr的分析群体为疗效可评估的群体。[4768]次要功效终点[4769]次要疗效终点为pfs、os、在特定时间点(例如，6个月和12个月)的os、缓解持续时间(dor)、第1阶段期间的疾病控制、患有tigit阳性肿瘤的患者的客观缓解和患有pd-l1阳性肿瘤的患者的客观缓解，如表77中所定义。pfs、dor和疾病控制由研究人员根据recistv1.1确定。[4770]dor是针对具有确认的完全或部分缓解的疗效可评估的患者得出的。对于在研究阶段不曾记录疾病进展或死亡的患者，在最后一次肿瘤评定当天删失pfs和dor。在os分析时仍然存活的患者在已知他们存活的最后日期删失。[4771]kaplan-meier方法用于估计pfs、os和dor的中位数，且通过使用brookmeyer和crowley方法构建90％置信区间(ci)。还使用kaplan-meier方法估计特定时间点的os率，且基于针对方差的greenwood估计来计算90％ci。[4772]计算每个治疗臂的疾病控制率(定义为疾病稳定≥16周、部分缓解或完全缓解的患者比例)，且通过使用clopper-pearson精确方法估计90％ci。[4773]探索性疗效终点[4774]探索性疗效终点为如由研究人员根据irecist确定的第1阶段期间的客观缓解、pfs、dor和疾病控制，以及如由研究人员根据recistv1.1和irecist确定的第2阶段期间的客观缓解、pfs、dor和疾病控制。[4775]h.安全性分析[4776]安全性分析包括接受研究治疗的任何成分的至少一个剂量的所有患者。对研究治疗的暴露按每个阶段的实际治疗组进行整体汇总。[4777]逐字记录的不良事件术语映射到监管活动医学词典词库术语，并且根据ncictcaev4.0对不良事件严重程度进行分级。[4778]通过汇总不良事件、实验室测试结果的变化、生命体征和ecg的变化以及对研究药物的暴露来评定安全性。在每个阶段内按治疗臂汇总联合治疗的暴露和安全性随访的长度。[4779]汇总了在治疗启动后发生的治疗中出现的不良事件。对于每名患者，在总结中使用每个不良事件的最大报告严重程度按严重程度等级。所有治疗中出现的不良事件、危重不良事件、导致退出研究治疗的不良事件、≥3级不良事件、死亡和死亡原因均按映射术语、适当的同义词水平和ncictcae严重程度等级列出和汇总。[4780]相关实验室、生命体征(脉搏率、呼吸率、脉搏血氧饱和度、血压和体温)和ecg数据按时间显示，并在适当处标明等级。此外，使用选定实验室测试的转置表来汇总基线和最大基线后严重程度等级。汇总了生命体征和ecg的变化。[4781]i.药代动力学分析[4782]收集稀疏样品用于阿特珠单抗(接受至少一个阿特珠单抗剂量的患者)和与阿特珠单抗组合给予的特定药物(接受至少一个该药物剂量的患者)的pk分析。各种研究药物的血清或血浆浓度报告为个体值，并在适当时及数据允许的情况下，按治疗臂、周期和天数汇总(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、范围、几何平均值和几何平均变异系数)。各种研究药物的个体和中位血清或血浆浓度按治疗臂、周期和天绘制。可以将组合药物的pk数据与来自内部和公开的先前研究的可用历史资料比较。阿特珠单抗浓度数据可与来自其他研究的数据合并，使用已建立的群体pk模型得出pk参数，诸如清除率、分布体积和浓度-时间曲线下面积。[4783]j.免疫原性分析[4784]若合适，评定阿特珠单抗和其他研究治疗的免疫原性。阿特珠单抗的免疫原性分析包括所有进行至少一种抗药物抗体(ada)评定的患者。根据接受的治疗将患者分组，或者如果在研究中止前未接受治疗，则根据分配的治疗分组。对于阿特珠单抗，按治疗臂汇总基线时(基线发生率)和基线后(基线后发生率)的ada阳性和ada阴性患者的数量和比例。对于测试针对其的ada的其他研究治疗，ada阳性是根据为这些药物的先前研究建立的标准方法确定的。ada状态与安全性、疗效、pk和生物标志物终点之间的关系可使用描述性统计进行分析和报告。[4785]k.生物标志物分析[4786]进行探索性生物标志物分析以了解这些生物标志物与对研究药物的应答的关联，同时考虑疗效和安全性终点。[4787]l.中期分析[4788]中期分析在整个研究进程中进行，最早的(阶段1)中期分析发生在至少一个实验hr0.56，95％ci：0.34-0.92)与由22c3定义的pd-l1阳性(tps≥1％)亚组之间观察到替瑞利尤单抗 阿特珠单抗与阿特珠单抗单一疗法的orr和pfs改善相当(图27a、27b、28a和28b)。在由sp263定义的pd-l1高(tc≥50％)亚组(pfshr0.23，95％ci：0.10-0.53)与由22c3定义的pd-l1高(tps≥50％)亚组之间观察到替瑞利尤单抗 阿特珠单抗与阿特珠单抗单一疗法的orr和pfs改善相当(图29a、29b、30a和30b)。[4796]通过22c3或sp263ihc评定的高pd-l1表达可能是替瑞利尤单抗 阿特珠单抗联合治疗的重要预测生物标志物。[4797]vii.其他实施例[4798]可以根据以下编号的实施例组a、b和c中的任一实施例来定义本文描述的技术的一些实施例。[4799]实施例组a：[4800]1.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[4801]2.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4802]3.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4803]4.根据实施例2或3所述的方法，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[4804]5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为igg类抗体，特别是igg1亚类抗体。[4805]6.根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[4806](a)hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[4807](b)hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[4808](c)hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[4809](d)hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[4810](e)hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[4811](f)hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[4812]7.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(fr)：[4813](a)fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[4814](b)fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[4815](c)fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[4816](d)fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列，以及以下重链可变区fr：[4817](a)fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[4818](b)fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[4819](c)fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[4820](d)fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[4821]8.根据实施例1-7中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体包括：[4822](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[4823](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[4824](c)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[4825]9.如实施例1至8中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[4826]10.根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂或pd-1结合拮抗剂。[4827]11.根据实施例1至10中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体。[4828]12.根据实施例1至11中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[4829]13.根据实施例12所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[4830]14.根据实施例1至13中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。[4831]15.根据实施例1至11中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[4832]16.根据实施例15所述的方法，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[4833]17.根据实施例2至16中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者施用有效量的铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[4834]18.根据实施例1或17所述的方法，其中非铂类化疗剂为拓扑异构酶ii抑制剂。[4835]19.根据实施例18所述的方法，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331，特别是依托泊苷。[4836]20.根据实施例18或19所述的方法，其中拓扑异构酶ii抑制剂以100mg/m2的剂量施用。[4837]21.根据实施例17至20中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，特别是卡铂。[4838]22.根据实施例17至21中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂以足以在施用当天实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用。[4839]23.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中该方法包括给药方案，该给药方案包括诱导期和维持期。[4840]24.根据实施例23所述的方法，其中诱导期包括四个初始给药周期，且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[4841]25.根据实施例23或24所述的方法，其中维持期不包括施用铂类化疗剂和/或非铂类化疗剂。[4842]26.根据实施例1至25中任一项所述的方法，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[4843]27.根据实施例1至26中任一项所述的方法，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的总生存期。[4844]28.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为肺癌。[4845]29.根据实施例28所述的方法，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)，特别是广泛期sclc(es-sclc)。[4846]30.根据实施例28所述的方法，其中肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)，特别是局部晚期不可切除的nsclc(iiib期nsclc)。[4847]31.根据实施例28所述的方法，其中肺癌为局部晚期不可切除的nsclc或转移性非鳞状nsclc。[4848]32.根据实施例28所述的方法，其中肺癌为可切除的肺癌。[4849]33.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为宫颈癌。[4850]34.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为早期三阴性乳腺癌(etnbc)。[4851]35.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为头颈癌。[4852]36.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为肝癌，特别是肝细胞癌(hcc)。[4853]37.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为膀胱癌。[4854]38.根据实施例37所述的方法，其中癌症为尿路上皮癌(uc)，特别是转移性尿路上皮癌(muc)。[4855]39.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌(pdac)。[4856]40.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中癌症为食管癌，特别是晚期或转移性食管癌。[4857]41.一种包括抗tigit拮抗剂抗体的试剂盒，其用于根据实施例1至40中任一项所述的方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。[4858]42.根据实施例41所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括一种或多种化疗剂。[4859]43.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该方法是根据实施例1至40中的任一项。[4860]44.抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物与pd-1轴结合拮抗剂组合用于治疗患有癌症的受试者，其中该治疗是根据实施例1至40中任一项所述的方法。[4861]45.根据实施例44所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[4862]46.根据实施例44所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[4863]47.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4864]48.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4865]49.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4866]50.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4867]51.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每六周约100mg至约1000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4868]52.根据实施例47至51中任一项所述的方法，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[4869]53.根据实施例52所述的方法，其中该方法包括向受试者施用铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[4870]54.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[4871]55.根据实施例53或54中所述的方法，其中该方法包括诱导期和维持期。[4872]56.根据实施例55所述的方法，其中诱导期和维持期各自包括一个或多个给药周期。[4873]57.根据实施例55或56所述的方法，其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[4874]58.根据实施例55至57中任一项所述的方法，其中维持期不包括施用所述非铂类化疗剂。[4875]59.根据实施例58所述的方法，其中维持期包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4876]60.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周约80mg至约1600mg剂量的抗pd-1拮抗剂抗体，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[4877]61.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其中帕博利珠单抗以每六周在约100mg至约1000mg之间的剂量施用。[4878]62.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和以约10mg/m2至约10000mg/m2之间的剂量每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周中用药2周/停药1周。[4879]63.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、吉西他滨和nab-紫杉醇。[4880]64.根据实施例52所述的方法，其中该一种或多种化疗剂为吉西他滨和nab-紫杉醇。[4881]65.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约1mg/kg至约35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。[4882]66.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中：[4883](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[4884](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[4885]67.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中：[4886](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[4887](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。[4888]68.根据实施例56至59、66和67中任一项所述的方法，其中诱导期包括四至六个给药周期。[4889]69.根据实施例53至59和66至68中任一项所述的方法，其中：[4890](a)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[4891](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；或[4892](c)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为依托泊苷。[4893]70.根据实施例47至69中任一项所述的方法，其中癌症为实体瘤。[4894]71.根据实施例47至70中任一项所述的方法，其中癌症为局部晚期的或转移性的。[4895]72.根据实施例47至71中任一项所述的方法，其中癌症为肺癌、胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肾脏癌、肾癌、黑色素瘤或卵巢癌。[4896]73.根据实施例72所述的方法，其中癌症为肺癌。[4897]74.根据实施例73所述的方法，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期的不可切除的nsclc。[4898]75.根据实施例74所述的方法，其中nsclc为iiib期nsclc。[4899]76.根据实施例73至75中任一项所述的方法，其中肺癌为复发性或转移性nsclc。[4900]77.根据实施例76所述的方法，其中nsclc为iv期nsclc。[4901]78.根据实施例77所述的方法，其中受试者先前不曾针对iv期nsclc进行治疗。[4902]79.根据实施例73所述的方法，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[4903]80.一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[4904]81.一种治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约8.2个月至约9.2个月。[4905]82.根据实施例80或81所述的方法，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的总生存期(os)。[4906]83.根据实施例80至82中任一项所述的方法，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月。[4907]84.根据实施例83所述的方法，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3个月至约4个月。[4908]85.一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的os。[4909]86.一种治疗患有肺癌的受试者群体的方法，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约15.3个月至约17.6个月。[4910]87.根据实施例82至86中任一项所述的方法，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月。[4911]88.根据实施例82至86中任一项所述的方法，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3个月至约5.3个月。[4912]89.根据实施例80至88中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[4913]90.根据实施例80至89中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂进一步在该四个初始给药周期后的一个或多个额外周期中施用。[4914]91.根据实施例90所述的方法，其中铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期中省略。[4915]92.根据实施例80至91中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂为卡铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷。[4916]93.根据实施例80至92中任一项所述的方法，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[4917]94.根据实例93所述的方法，其中sclc为广泛期sclc(es-sclc)。[4918]95.根据实施例94所述的方法，其中受试者或多个受试者针对es-sclc为初治。[4919]96.根据实施例80至95中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不存在脑转移或不具有脑转移病史。[4920]97.根据实施例80至96中任一项所述的方法，其中未针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[4921]98.根据实施例80至96中任一项所述的方法，其中针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[4922]99.根据实施例98所述的方法，其中通过可检测的pd-l1表达水平针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[4923]100.根据实施例80至99中任一项所述的方法，其中肺癌为转移性的。[4924]101.根据实施例100所述的方法，其中肺癌已经转移到脑部、肝脏、淋巴结和/或肾上腺。[4925]102.根据实施例100或101所述的方法，其中肺癌尚未转移到脑部。[4926]103.根据实施例100至102中任一项所述的方法，其中该治疗导致完全缓解(cr)或部分缓解(pr)。[4927]104.根据实施例80至103中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每两周、三周或四周约30mg至约1200mg的剂量施用。[4928]105.根据实施例80至104中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每两周、三周或四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[4929]106.根据实施例80至105中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂、抗tigit拮抗剂抗体、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂依次施用。[4930]107.根据实施例106所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前施用，抗tigit拮抗剂抗体在铂类化疗剂之前施用，并且铂剂在拓扑异构酶ii抑制剂之前施用。[4931]108.根据实施例80至107中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂静脉内施用。[4932]109.根据实施例80至108中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂中的一者或多者皮下施用。[4933]110.一种用于治疗患有sclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天的约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约80mg至约1600mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[4934]111.一种用于治疗患有sclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天的约300mg至约800mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约900mg至约1500mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[4935]112.根据实施例110或111所述的方法，进一步包括向受试者施用一个或多个额外的21天给药周期的以下项：在每个额外给药周期的第1天约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个额外给药周期的第1天约80mg至约1600mg的剂量的阿特珠单抗，其中卡铂和依托泊苷从该一个或多个额外给药周期的每个额外给药周期中省略。[4936]113.一种用于治疗患有es-sclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用四个初始给药周期，之后施用一个或多个额外给药周期，其中：[4937](a)该四个初始给药周期包括：在每个初始给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗，在每个初始给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，在每个初始给药周期的第1天以足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用卡铂，以及在每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用依托泊苷；并且[4938](b)该一个或多个额外给药周期包括：在每个额外给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗，以及在每个额外给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，[4939]其中该四个初始给药周期和该一个或多个额外给药周期各自为21天给药周期，并且其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用替瑞利尤单抗的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。[4940]114.一种治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、作为铂类化疗剂的第一化疗剂和作为非铂类化疗剂的第二化疗剂。[4941]115.根据实施例114所述的方法，其中不曾针对pd-l1表达对肺癌进行评估。[4942]116.根据实施例114或115所述的方法，其中受试者或多个受试者尚未经确定为具有大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[4943]117.根据实施例116所述的方法，其中受试者或多个受试者已确定为具有小于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[4944]118.根据实施例116或117所述的方法，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数通过用抗pd-l1抗体进行正染色来确定，其中抗pd-l1抗体为sp263或22c3。[4945]119.根据实施例114至118中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[4946]120.根据实施例114至119中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受针对肺癌的先前全身性疗法。[4947]121.根据实施例114至120中任一项所述的方法，其中肺癌为局部晚期肺癌。[4948]122.根据实施例114至121中任一项所述的方法，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期不可切除的nsclc或转移性非鳞状nsclc。[4949]123.根据实施例122所述的方法，其中非鳞状nsclc为iv期非鳞状nsclc。[4950]124.根据实施例114至123中任一项所述的方法，其中给药方案包括诱导期，该诱导期包括四个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在诱导期的每个给药周期的第1天施用。[4951]125.根据实施例124所述的方法，其中给药方案包括在诱导期之后的维持期，其中维持期包括一个或多个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和非铂类化疗剂在维持期的每个给药周期的第1天施用。[4952]126.根据实施例125所述的方法，其中维持期的该一个或多个给药周期不包括施用铂类化疗剂。[4953]127.根据实施例114至126中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞。[4954]128.一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以每三周约1200mg的剂量施用，卡铂以每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用或顺铂以每三周75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞以每三周约500mg/m2的剂量施用。[4955]129.一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用：[4956](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[4957](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[4958]130.一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用：[4959](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[4960](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂其中受试者不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[4961]131.一种治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以约1200mg的剂量施用，顺铂以75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞以约500mg/m2的剂量施用。[4962]132.根据实施例114至131中任一项所述的方法，其中该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3.5个月或约4.7个月。[4963]133.根据实施例114至132中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约12.5个月至约14.7个月。[4964]134.根据实施例114至133中任一项所述的方法，其中该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约5.5个月或约8.0个月。[4965]135.根据实施例114至134中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约27.5个月至约32.0个月。[4966]136.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4967]137.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[4968]138.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[4969]139.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中所述给药周期中的至少一个给药周期包括向所述受试者施用以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的所述抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[4970]140.根据实施例138或139所述的方法，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[4971]141.根据实施例140所述的方法，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[4972]142.根据实施例138至141中任一项所述的方法，其中肺癌为可切除的肺癌。[4973]143.根据实施例136至142中任一项所述的方法，其中肺癌为早期肺癌。[4974]144.根据实施例136至143中任一项所述的方法，其中肺癌为ii期、iiia期或iiib期肺癌。[4975]145.根据实施例136至144中任一项所述的方法，其中肺癌不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[4976]146.根据实施例136至145中任一项所述的方法，其中受试者符合进行以治愈为目的的r0切除术的条件。[4977]147.根据实施例136至146中任一项所述的方法，其中受试者不曾接受针对肺癌的先前疗法。[4978]148.根据实施例147所述的方法，其中先前疗法为免疫疗法、化学疗法或放射疗法。[4979]149.根据实施例136至148中任一项所述的方法，其中受试者符合接受铂类化学疗法方案的条件。[4980]150.根据实施例136至149中任一项所述的方法，其中第一给药周期在手术之前启动。[4981]151.根据实施例150所述的方法，其中在手术之前完成至少1、2、3或4个给药周期。[4982]152.根据实施例150或151所述的方法，其中在手术之前完成4个给药周期。[4983]153.根据实施例136至152中任一项所述的方法，其中至少一个给药周期在手术之后启动。[4984]154.根据实施例153所述的方法，其中在手术之后完成16个给药周期。[4985]155.根据实施例150至154中任一项所述的方法，其中手术为段切除术、叶切除术、双叶切除术或肺切除术。[4986]156.根据实施例136至155中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括放射疗法。[4987]157.根据实施例156所述的方法，其中放射疗法为术后放射疗法。[4988]158.根据实施例136至157中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括施用一种或多种化疗剂。[4989]159.根据实施例158所述的方法，其中该一种或多种化疗剂在手术之后施用。[4990]160.根据实施例159所述的方法，其中该一种或多种化疗剂在手术之后的4个给药周期中施用。[4991]161.根据实施例158至160中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[4992]162.根据实施例161所述的方法，其中：[4993](a)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[4994](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨；[4995](c)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；[4996](d)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；或[4997](e)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨。[4998]163.根据实施例136至162中任一项所述的方法，其中该治疗导致主要病理缓解(mpr)率与参考mpr率相比增加。[4999]164.根据实施例163所述的方法，其中参考mpr率为已接受治疗的受试者群体的mpr率，该治疗包括：[5000](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5001](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5002]165.根据实施例136至164中任一项所述的方法，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)和/或pcr率与参考pcr率相比增加。[5003]166.根据实施例165所述的方法，其中参考pcr率为已接受治疗的受试者群体的pcr率，该治疗包括：[5004](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5005](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5006]167.根据实施例136至166中任一项所述的方法，其中该治疗导致无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加。[5007]168.根据实施例167所述的方法，其中参考efs时间为已接受治疗的受试者群体的efs时间，该治疗包括：[5008](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5009](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5010]169.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5011]170.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[5012]171.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5013]172.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂作为新辅助治疗。[5014]173.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和：(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的铂类化疗剂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的铂类化疗剂；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷。[5015]174.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用：(a)每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷；其中该治疗为新辅助治疗。[5016]175.一种用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和：[5017](a)[5018](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或[5019](ii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂；或[5020](b)[5021](i)每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2剂量的吉西他滨；或[5022](ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇。[5023]176.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用：(a)每三周600mg的剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周1200mg的剂量的阿特珠单抗；(c)铂类化疗剂，其中铂类化疗剂为：(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的顺铂；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的吉西他滨；或(ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉醇；其中该治疗为新辅助治疗。[5024]177.一种用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(a)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(b)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5025]178.一种用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[5026]179.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5027]180.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：[5028](i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：[5029](a)每三周约1200mg剂量的替瑞利尤单抗；[5030](b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和[5031](c)[5032](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；[5033](ii)每三周的目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或[5034](iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂，和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和[5035](ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5036]181.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5037]182.一种用于治疗患有可切除的鳞状nsclc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5038]183.根据实施例136至182中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5039]184.根据实施例183所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[5040]185.根据实施例73、114至121和136至184中任一项所述的方法，其中肺癌为nsclc。[5041]186.根据实施例185所述的方法，其中nsclc为鳞状nsclc。[5042]187.根据实施例185所述的方法，其中nsclc为非鳞状nsclc。[5043]188.根据实施例72所述的方法，其中癌症为宫颈癌。[5044]189.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5045]190.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5046]191.一种为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5047](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5048](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的所述受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达，以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[5049]192.根据实施例189至191中任一项所述的方法，其中宫颈癌为鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌。[5050]193.根据实施例189至191中任一项所述的方法，其中宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性的。[5051]194.根据实施例189至193中任一项所述的方法，其中宫颈癌为转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。[5052]195.根据实施例189至194中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者已经接受至少一种先前疗法线。[5053]196.根据实施例189至195中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者已经接受两种先前疗法线。[5054]197.根据实施例189至196中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者已经接受超过两种先前疗法线。[5055]198.根据实施例189至194中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[5056]199.根据实施例195至198中任一项所述的方法，其中先前疗法为化学疗法、手术和/或放射疗法。[5057]200.根据实施例189和192至199中任一项所述的方法，其中该治疗导致临床应答。[5058]201.根据实施例200所述的方法，其中临床应答为受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[5059]202.根据实施例201所述的方法，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[5060]203.根据实施例200所述的方法，其中参考orr为至少约14.6％至约26％。[5061]204.根据实施例200所述的方法，其中临床应答为cr或pr。[5062]205.根据实施例200至204中任一项所述的方法，其中临床应答为受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[5063]206.根据实施例205所述的方法，其中：[5064](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[5065](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[5066](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[5067]207.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg剂量的阿特珠单抗。[5068]208.一种鉴定可能受益于疗法的患有宫颈癌的受试者的方法，该疗法包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，该方法包括：[5069](a)从受试者获得样品；[5070](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5071](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5072]209.一种为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5073](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5074](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5075]210.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5076]211.一种治疗患有宫颈癌的受试者的方法，该方法包括：[5077](a)从受试者获得样品；[5078](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5079](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[5080](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[5081]212.一种为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5082](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5083](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5084]213.一种治疗患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者的方法，该方法包括：[5085](a)从受试者获得样品；[5086](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5087](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[5088](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[5089]214.一种为患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5090](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5091](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5092]215.根据实施例189至214中任一项所述的方法，其中受试者经鉴定为可能受益于基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者。[5093]216.根据实施例189至215中任一项所述的方法，其中使用抗pd-l1抗体sp263检测pd-l1表达水平。[5094]217.根据实施例189至216中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[5095]218.根据实施例189至215中任一项所述的方法，其中使用抗pd-l1抗体22c3检测pd-l1表达水平。[5096]219.根据实施例189至216中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[5097]220.根据实施例72所述的方法，其中癌症为乳腺癌。[5098]221.一种治疗患有乳腺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约840mg剂量的替瑞利尤单抗、每四周约1680mg剂量的阿特珠单抗和以约100mg/m2剂量用药3周/停药1周的nab-紫杉醇。[5099]222.根据实施例220或221所述的方法，其中乳腺癌为三阴性乳腺癌(tnbc)。[5100]223.根据实施例222所述的方法，其中tnbc为不可切除的局部晚期或转移性tnbc。[5101]224.根据实施例220至223中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法。[5102]225.根据实施例220至224中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％至约67.5％。[5103]226.根据实施例222至225中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约25.0个月。[5104]227.一种治疗患有早期三阴性乳腺癌(etnbc)的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5105]228.根据实施例227所述的方法，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[5106]229.根据实施例228所述的方法，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂、紫杉烷、拓扑异构酶ii抑制剂或烷化剂。[5107]230.根据实施例227所述的方法，其中该方法进一步包括施用(a)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、和紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂；和(b)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂、和粒细胞集落刺激因子(g-csf)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)。[5108]231.根据实施例229或230所述的方法，其中烷化剂为环磷酰胺。[5109]232.根据实施例231所述的方法，其中环磷酰胺以约600mg/m2的剂量施用。[5110]233.根据实施例227至229、231和232中任一项所述的方法，其中该方法包括进一步向受试者施用g-csf或gm-csf。[5111]234.根据实施例230或233所述的方法，其中g-csf为乙二醇化非格司亭或非格司亭。[5112]235.根据实施例234所述的方法，其中g-csf为乙二醇化非格司亭。[5113]236.根据实施例235所述的方法，其中乙二醇化非格司亭以约6mg的剂量施用。[5114]237.根据实施例228、229和231至236中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向受试者施用一个或多个后续剂量的该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf。[5115]238.根据实施例228、229和231至237中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf各自每周施用一次、每两周施用一次或每三周施用一次。[5116]239.根据实施例229至238中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂每三周施用，紫杉烷每周施用，拓扑异构酶ii抑制剂每两周施用，烷化剂每两周施用，且g-csf或gm-csf每两周施用。[5117]240.根据实施例229至239中任一项所述的方法，其中紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂在给药方案的前12周施用。[5118]241.根据实施例229至240中任一项所述的方法，其中拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂和g-csf或gm-csf在给药方案的第13至19周施用。[5119]242.根据实施例227至241中任一项所述的方法，其中给药方案的总长度为19周。[5120]243.根据实施例227至242中任一项所述的方法，其中该方法为新辅助治疗。[5121]244.根据实施例227至243中任一项所述的方法，其中给药方案之后是手术。[5122]245.根据实施例244所述的方法，其中手术在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间进行。[5123]246.根据实施例244或245所述的方法，其中手术包括乳房切除术。[5124]247.根据实施例244至246中任一项所述的方法，其中手术包括腋窝淋巴结手术。[5125]248.根据实施例229至247中任一项所述的方法，其中拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[5126]249.根据实施例229至247中任一项所述的方法，其中紫杉烷为nab-紫杉醇，铂类化疗剂为卡铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[5127]250.根据实施例248或249所述的方法，其中多柔比星以约60mg/m2的剂量施用。[5128]251.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂和：[5129](a)[5130](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5131](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5132](b)[5133](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5134](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5135]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5136]252.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg剂量的pd-l1结合拮抗剂和：[5137](a)[5138](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5139](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5140](b)[5141](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5142](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5143]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5144]253.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg剂量的抗pd-l1拮抗剂抗体和：[5145](a)[5146](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5147](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5148](b)[5149](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5150](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5151]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5152]254.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每两周约600mg至约1200mg剂量的抗pd-l1拮抗剂抗体和：[5153](a)[5154](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5155](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5156](b)[5157](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5158](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5159]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5160]255.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg剂量的阿特珠单抗和：[5161](a)[5162](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5163](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5164](b)[5165](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5166](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5167]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5168]256.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每两周约600mg至约1200mg剂量的阿特珠单抗和：[5169](a)[5170](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[5171](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[5172](b)[5173](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[5174](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[5175]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5176]257.一种治疗患有etnbc的受试者的方法，该方法包括向受试者施用包括以下项的给药方案：每两周约420mg剂量的替瑞利尤单抗、每两周约840mg剂量的阿特珠单抗和：[5177](a)[5178](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[5179](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[5180](b)[5181](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[5182](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[5183]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5184]258.根据实施例220至257中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的来自受试者的肿瘤样品中的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5185]259.根据实施例258所述的方法，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[5186]260.根据实施例227至259中任一项所述的方法，其中etnbc表现为t2-4dtnbc。[5187]261.根据实施例227至260中任一项所述的方法，其中etnbc表现为ct2-ct4、cn0-cn3和cm0tnbc。[5188]262.根据实施例227至261中任一项所述的方法，其中受试者先前不曾针对etnbc进行治疗。[5189]263.根据实施例227至262中任一项所述的方法，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[5190]264.根据实施例227至263中任一项所述的方法，其中该治疗导致总生存期(os)或无事件生存期(efs)增加。[5191]265.根据实施例72所述的方法，其中癌症为头颈癌。[5192]266.根据实施例265所述的方法，其中头颈癌为头颈部鳞状细胞癌(scchn)。[5193]267.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5194]268.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法，所述方法包括向所述受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5195]269.一种为患有scchn的受试者或受试者群体选择疗法的方法，该方法包括：[5196](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[5197](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者或受试者群体选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5198]270.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5199]271.根据实施例267至270中任一项所述的方法，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[5200]272.根据实施例266至271中任一项所述的方法，其中sschn为人乳头瘤病毒(hpv)阳性。[5201]273.根据实施例266至272中任一项所述的方法，其中sschn为hpv阴性。[5202]274.根据实施例272或273所述的方法，其中通过p16ihc、原位杂交或通过pcr确定hpv状态。[5203]275.根据实施例266至274中任一项所述的方法，其中scchn为复发性和/或转移性scchn。[5204]276.根据实施例265至275中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[5205]277.根据实施例276所述的方法，其中先前疗法为针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[5206]278.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的方法，其中该治疗导致cr或pr。[5207]279.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[5208]280.根据实施例279所述的方法，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[5209]281.根据实施例279或280所述的方法，其中参考orr为至少约19％至约36％。[5210]282.根据实施例265至268和270至281中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者或受试者群体的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者或受试者群体的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者或受试者群体的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[5211]283.根据实施例282所述的方法，其中：[5212](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[5213](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[5214](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[5215]284.根据实施例282所述的方法，其中参考dor时间为至少约6.7个月至约23.4个月。[5216]285.根据实施例282所述的方法，其中参考os时间为至少约11.6个月至约14.9个月。[5217]286.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5218]287.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5219]288.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5220]289.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[5221]290.一种用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5222]291.一种治疗患有scchn的受试者的方法，该方法包括：[5223](a)从受试者获得样品；[5224](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5225](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体；和[5226](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[5227]292.一种治疗患有scchn的受试者的方法，该方法包括：[5228](a)从受试者获得样品；[5229](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5230](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体；和[5231](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[5232]293.一种治疗患有scchn的受试者的方法，该方法包括：[5233](a)从受试者获得样品；[5234](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5235](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗、每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗；和[5236](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[5237]294.一种治疗患有scchn的受试者的方法，该方法包括：[5238](a)从受试者获得样品；[5239](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5240](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；和[5241](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[5242]295.一种为患有scchn的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5243](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[5244](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5245]296.一种为患有scchn的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5246](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[5247](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[5248]297.一种为患有scchn的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5249](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[5250](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[5251]298.一种为患有scchn的受试者选择疗法的方法，该方法包括：[5252](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[5253](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗。[5254]299.根据实施例267至298中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1表达水平为通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的免疫组化(ihc)测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5255]300.根据实施例299所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的肿瘤相关免疫细胞(tic)为：[5256](a)大于或等于5％；[5257](b)大于或等于5％且小于20％；或[5258](c)大于或等于20％。[5259]301.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[5260]302.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％且小于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[5261]303.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[5262]304.根据实施例301至303中任一项所述的方法，其中受试者经鉴定为可能受益于该疗法，并且该方法进一步包括向受试者施用该疗法。[5263]305.根据实施例301至304中任一项所述的方法，其中使用ventanasp263ihc测定法确定tic。[5264]306.根据实施例267至305中任一项所述的方法，其中受试者或受试者群体经鉴定为可能受益基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者或受试者群体。[5265]307.根据实施例72所述的方法，其中癌症为肝癌。[5266]308.根据实施例307所述的方法，其中肝癌为肝细胞癌(hcc)。[5267]309.一种治疗患有肝细胞癌(hcc)的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对hcc的先前全身性治疗。[5268]310.根据实施例309所述的方法，其中该方法进一步包括向受试者或受试者群体施用vegf拮抗剂。[5269]311.一种治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂。[5270]312.根据实施例310和311所述的方法，其中vegf拮抗剂以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[5271]313.根据实施例309至312中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用。[5272]314.根据实施例313所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约30mg至约800mg的剂量施用。[5273]315.根据实施例309至314中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。[5274]316.根据实施例309至315中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每三周约80mg至约1600mg的剂量施用。[5275]317.根据实施例309至316中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用。[5276]318.根据实施例310或311所述的方法，其中vegf拮抗剂以每两周约1mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[5277]319.如实施例318所述的方法，其中vegf拮抗剂以每两周约5mg/kg至约10mg/kg剂量施用。[5278]320.根据实施例319所述的方法，其中vegf拮抗剂以每两周约5mg/kg、约7.5mg/kg或约10mg/kg的剂量施用。[5279]321.根据实施例309至311和318至320中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用。[5280]322.根据实施例309至311和318至321中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每两周约20mg至约1600mg的剂量施用。[5281]323.根据实施例309至311所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体以每四周约200mg至约2000mg的剂量施用。[5282]324.根据实施例309至311和323中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[5283]325.根据实施例309至311、323和324中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂以每四周约1400mg至约2000mg的剂量施用。[5284]326.根据实施例309至325中任一项所述的方法，其中hcc为局部晚期或转移性hcc。[5285]327.根据实施例309至326中任一项所述的方法，其中hcc为不可切除的hcc。[5286]328.根据实施例309至327中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者已经确定为具有足够的肝功能。[5287]329.根据实施例328所述的方法，其中该足够的肝功能经表征为child-pugha级。[5288]330.根据实施例309至329中任一项所述的方法，其中从受试者或多个受试者获得的hcc肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[5289]331.根据实施例309至330中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少四个给药周期。[5290]332.根据实施例331所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少16个给药周期。[5291]333.一种治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约15mg/kg剂量的贝伐单抗。[5292]334.根据实施例311至333中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受针对hcc的先前全身性疗法。[5293]335.根据实施例309至334中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.6个月至至少约6.83个月。[5294]336.根据实施例72所述的方法，其中癌症为膀胱癌。[5295]337.根据实施例336所述的方法，其中膀胱癌为肌层浸润性膀胱癌(mibc)。[5296]338.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合用铂类化疗剂治疗的条件。[5297]339.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合用铂类化疗剂治疗的条件。[5298]340.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[5299]341.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[5300]342.根据实施例338至341中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者具有＜60ml/min的肌酐清除率。[5301]343.根据实施例338至342中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的听力丧失。[5302]344.根据实施例338至343中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的神经病。[5303]345.根据实施例338至344中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者已经拒绝用铂类化疗剂治疗。[5304]346.根据实施例338或342至345中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂为顺铂。[5305]347.根据实施例338至346中任一项所述的方法，其中mibc为可进行手术的。[5306]348.根据实施例347所述的方法，其中该方法进一步包括手术。[5307]349.根据实施例348所述的方法，其中至少一个给药周期在手术之前启动。[5308]350.根据实施例348或349所述的方法，其中在手术之前完成至少1、2或3个给药周期。[5309]351.根据实施例348至350中任一项所述的方法，其中至少一个给药周期在手术后的4至6周之间启动。[5310]352.根据实施例351所述的方法，其中在手术之后完成1至17个给药周期。[5311]353.根据实施例348至352中任一项所述的方法，其中手术为膀胱切除术和/或淋巴结清扫术。[5312]354.根据实施例338至353中任一项所述的方法，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[5313]355.根据实施例338至354中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者或多个受试者的无复发生存期(rfs)与参考rfs时间相比增加，受试者或多个受试者的无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加，或受试者或多个受试者的os与参考os时间相比增加。[5314]356.根据实施例355所述的方法，其中：[5315](a)参考rfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位rfs时间；[5316](b)参考efs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位efs时间；或[5317](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[5318]357.根据实施例338至356中任一项所述的方法，其中该治疗导致病理降级。[5319]358.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该受试者符合顺铂使用条件。[5320]359.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[5321]360.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂，其中该受试者符合顺铂使用条件。[5322]361.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[5323]362.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗，其中该受试者符合顺铂使用条件。[5324]363.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗，其中该治疗为围手术期治疗。[5325]364.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗，其中受试者或多个受试者不符合使用顺铂的条件。[5326]365.一种用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和沙西妥珠单抗。[5343]382.根据实施例381所述的方法，其中(a)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周。[5344]383.根据实施例381或382所述的方法，其中(a)维汀-恩弗妥单抗在每个21天周期的第1和8天以1.25mg/kg的剂量施用，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗在每个21天周期的第1和8天以10mg/kg的剂量施用。[5345]384.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂。[5346]385.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗。[5347]386.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5348]387.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，之后施用第二给药方案，其中：[5349](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂；并且[5350](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用第二给药方案。[5351]388.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，之后施用第二给药方案，其中：[5352](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂；并且[5353](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[5354]389.一种用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，之后施用第二给药方案，其中：[5355](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗；和[5356](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[5357]390.根据实施例372至389中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至至少约31％。[5358]391.根据实施例372至390中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约7.9个月至约16.3个月。[5359]392.根据实施例72所述的方法，其中癌症为胰腺癌。[5360]393.一种治疗患有胰腺癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天约420mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天约840mg剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天约1000mg/m2剂量的吉西他滨、和在每个28天给药周期的第1、8和15天约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇。[5361]394.根据实施例392或393所述的方法，其中胰腺癌为胰腺导管腺癌(pdac)。[5362]395.根据实施例394所述的方法，其中pdac为转移性pdac。[5363]396.根据实施例392至395中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾接受针对转移性pdac的先前全身性疗法。[5364]397.根据实施例392至396中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约41.7％至约46.7％。[5365]398.根据实施例392至397中任一项所述的方法，其中与包括吉西他滨和nab-紫杉醇但不使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比，该治疗导致orr增加至少约20％。[5366]399.根据实施例392至398中任一项所述的方法，其中该治疗导致所述受试者群体的中位pfs为至少约5.5个月至约7个月。[5367]400.根据实施例392至399中任一项所述的方法，其中该治疗导致所述受试者群体的中位os为至少约8.5个月至约10.6个月。[5368]401.根据实施例72所述的方法，其中癌症为食管癌。[5369]402.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5370]403.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5371]404.一种用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[5372]405.一种用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[5373]406.根据实施例402或403所述的方法，其中受试者或多个受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[5374]407.根据实施例404至406中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者在先前治疗期间已经历疾病进展或不可接受的毒性。[5375]408.根据实施例402或403所述的方法，其中21天给药周期进一步包括铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5376]409.根据实施例408所述的方法，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[5377]410.根据实施例404至409中任一项所述的方法，其中铂类化疗剂为顺铂。[5378]411.根据实施例410所述的方法，其中顺铂在每个给药周期的第1天以约80mg/m2的剂量施用。[5379]412.根据实施例404至411中任一项所述的方法，其中非铂类化疗剂为抗代谢药。[5380]413.根据实施例412所述的方法，其中抗代谢药为5-氟尿嘧啶。[5381]414.根据实施例413所述的方法，其中5-氟尿嘧啶在每个21天周期的第1至5天以800mg/m2/24小时的剂量施用。[5382]415.根据实施例404至414中任一项所述的方法，其中食管癌为晚期或转移性食管癌。[5383]416.根据实施例402、403、408或409中任一项所述的方法，其中受试者或多个受试者不曾进行针对转移性食管癌的先前治疗。[5384]417.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[5385]418.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[5386]419.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[5387]420.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[5388](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中在铂类化疗剂六次给药后从给药方案中省略；并且[5389](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5390]421.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[5391](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略；且[5392](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5393]422.一种用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[5394](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略；且[5395](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的替瑞利尤单抗和在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5396]423.根据实施例402至422中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约14％。[5397]424.根据实施例47至423中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[5398]hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[5399]hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[5400]hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[5401]hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[5402]hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[5403]hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[5404]425.根据实施例424所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(fr)：[5405]fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[5406]fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[5407]fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[5408]fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列。[5409]426.根据实施例424所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区fr：[5410]fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[5411]fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[5412]fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[5413]fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[5414]427.根据实施例426所述的方法，其中x1为e。[5415]428.根据实施例426所述的方法，其中x1为q。[5416]429.根据实施例424-428中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体包括：[5417](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[5418](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[5419](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[5420]430.根据实施例424-429中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体包括：[5421](a)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列；和[5422](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[5423]431.根据实施例424至427、429和430中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[5424](a)vh结构域，其包含seqidno：17的氨基酸序列；和[5425](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[5426]432.根据实施例424至427和429至431中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[5427](a)重链，其包含seqidno：33的氨基酸序列；和[5428](b)轻链，其包含seqidno：34的氨基酸序列。[5429]433.根据实施例424-432中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体为单克隆抗体。[5430]434.根据实施例424-433中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体为人抗体。[5431]435.根据实施例424-434中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体为全长抗体。[5432]436.根据实施例424-427和429-436中任一项所述的方法，其中所述抗tigit拮抗剂抗体是替瑞利尤单抗。[5433]437.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420、421和424至436中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn至tgt或tj至t6。[5434]438.根据实施例437所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体具有完整的fc介导的效应子功能。[5435]439.根据实施例437或438所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体具有增强的fc介导的效应子功能。[5436]440.根据实施例437至439中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为sgn-tgt。[5437]441.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为domvanalimab、bms-986207、asp8374或com902。[5438]442.根据实施例424至431和441中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体不具有完整的fc介导的效应子功能。[5439]443.根据实施例47至442中任一项所述的方法，其中tigit拮抗剂抗体为igg类抗体。[5440]444.根据实施例443所述的方法，其中所述igg类抗体为igg1亚类抗体。[5441]445.根据实施例444所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn-tgt、tj-t6、bgb-a1217、ab308、domvanalimab或bms-986207。[5442]446.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述的方法，其中igg类抗体为igg4亚类抗体。[5443]447.如实施例446所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为asp8374或com902。[5444]448.根据实施例424至434中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为选自由fab、双fab、fab′、fab′‑sh、fv、单链可变片段(scfv)和(fab′)2片段组成的组的与tigit结合的抗体片段。[5445]449.根据实施例424至448中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为单特异性抗体。[5446]450.根据实施例424至448中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为多特异性抗体。[5447]451.根据实施例450所述的方法，其中多特异性抗为双特异性抗体。[5448]452.根据实施例424至451中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂选自由pd-l1结合拮抗剂、pd-1结合拮抗剂和pd-l2结合拮抗剂组成的组。[5449]453.根据实施例452所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂。[5450]454.根据实施例453所述的方法，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。[5451]455.根据实施例454所述的方法，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与pd-1、b7-1或pd-1和b7-1两者的结合。[5452]456.根据实施例453至455中任一项所述的方法，其中pd-l1结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[5453]457.根据实施例456所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[5454]458.根据实施例457所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。[5455]459.根据实施例456所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含以下hvr：[5456]hvr-h1序列，其包含gftfsdswih(seqidno：20)的氨基酸序列；[5457]hvr-h2序列，其包含awispyggstyyadsvkg(seqidno：21)的氨基酸序列；[5458]hvr-h3序列，其包含rhwpggfdy(seqidno：22)的氨基酸序列；[5459]hvr-l1序列，其包含rasqdvstava(seqidno：23)的氨基酸序列；[5460]hvr-l2序列，其包含sasflys(seqidno：24)的氨基酸序列；和[5461]hvr-l3序列，其包含qqylyhpat(seqidno：25)的氨基酸序列。[5462]460.根据实施例459所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[5463](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[5464](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：27的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[5465](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[5466]461.根据实施例460所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[5467](a)vh结构域，其包含seqidno：26的氨基酸序列；和[5468](b)vl结构域，其包含seqidno：27的氨基酸序列。[5469]462.根据实施例461所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[5470](a)重链，其包含seqidno：28的氨基酸序列；和[5471](b)轻链，其包含seqidno：29的氨基酸序列。[5472]463.根据实施例459至462中任一项所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为单克隆抗体。[5473]464.根据实施例459至463中任一项所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为人源化抗体。[5474]465.根据实施例463或464所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为全长抗体。[5475]466.根据实施例459至464中任一项所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为与pd-l1结合的抗体片段，其选自由以下项组成的组：fab、fab′、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段。[5476]467.根据实施例459至465中任一项所述的方法，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为igg类抗体。[5477]468.根据实施例467所述的方法，其中所述igg类抗体为igg1亚类抗体。[5478]469.根据实施例452所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-1结合拮抗剂。[5479]470.根据实施例469所述的方法，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。[5480]471.根据实施例470所述的方法，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1、pd-l2或pd-l1和pd-l2两者的结合。[5481]472.根据实施例469至471中任一项所述的方法，其中pd-1结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[5482]473.根据实施例472所述的方法，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[5483]474.根据实施例469至471中任一项所述的方法，其中pd-1结合拮抗剂为fc融合蛋白。[5484]475.根据实施例474所述的方法，其中fc融合蛋白为amp-224。[5485]476.根据实施例80至112、114至127和309至312中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5486]477.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每三周约600mg的剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5487]478.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、309、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以基于受试者体重的阶梯式剂量施用抗tigit拮抗剂抗体，其中受试者的体重为：[5488](a)小于或等于15kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；[5489](b)大于15kg且小于或等于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或[5490](c)大于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg施用。[5491]479.根据实施例47、48、77、78、82和83中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每四周约700mg至约1000mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5492]480.根据实施例47、48、59、67、323和479中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每四周约840mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5493]481.根据实施例49、50和104中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每两周约300mg至约600mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5494]482.根据实施例49、50、227、251至253、255和481中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每两周约420mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[5495]483.根据实施例47至482中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体的剂量为固定剂量。[5496]484.根据实施例54、62、63、65至67、80至109和27至2698中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[5497]485.根据实施例54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至172、189、191、267、269、286、288、291、295、301至303、309、311、313、315、338、340、358至361、372至375、384、387、388、402至405、417、420、421和484中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每三周约1200mg的剂量施用抗pd-1轴结合拮抗剂。[5498]486.根据实施例47、50、80至109和324中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每四周约1400mg至2000mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[5499]487.根据实施例47、50、59、67、324和479中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每四周约1680mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[5500]488.根据实施例48、49、80至109和481所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每两周在约600mg至约1200mg之间的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[5501]489.根据实施例48、49、80至109、227、251至253和481中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者以每两周约840mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[5502]490.根据实施例47至489中任一项所述的方法，其中pd-1轴结合拮抗剂的剂量为固定剂量。[5503]491.根据实施例60或61所述的方法，其中该方法包括向受试者以每三周200mg或每六周约400mg的固定剂量施用帕博利珠单抗。[5504]492.根据实施例54、60、62、63、65、80至109和191中任一项所述的方法，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为21天。[5505]493.根据实施例47、59、67、80至109和309至311中任一项所述的方法，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为28天。[5506]494.根据实施例49、80至109和309至311中任一项所述的方法，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为14天。[5507]495.根据实施例47至494中任一项所述的方法，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[5508]496.根据实施例47至495中任一项所述的方法，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[5509]497.根据实施例321或493所述的方法，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用抗tigit拮抗剂抗体。[5510]498.根据实施例322或493所述的方法，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂。[5511]499.根据实施例47至498中任一项所述的方法，其中该方法包括在抗tigit拮抗剂抗体之前向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂，或者抗tigit拮抗剂抗体在pd-1轴结合拮抗剂之前。[5512]500.根据实施例499所述的方法，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期。[5513]501.根据实施例500所述的方法，其中第一观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[5514]502.根据实施例500或501所述的方法，其中该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体或pd-1轴结合拮抗剂之后的第二观察期。[5515]503.根据实施例502所述的方法，其中第二观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[5516]504.根据实施例47至503中任一项所述的方法，其中该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体的同时向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[5517]505.根据实施例47至504中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者或受试者群体静脉内施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂。[5518]506.根据实施例505所述的方法，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[5519]507.根据实施例505或506所述的方法，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[5520]508.根据实施例47至114和116至507中任一项所述的方法，其中已经确定了从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品的pd-l1表达水平。[5521]509.根据实施例508所述的方法，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[5522]510.根据实施例509所述的方法，其中可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5523]511.根据实施例510所述的方法，其中已经通过包括用适用于染色的抗pd-l1抗体染色的免疫组化(ihc)测定法确定了可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5524]512.根据实施例511所述的方法，其中适用于染色的抗pd-l1抗体为抗pd-l1抗体sp263、sp142、22c3或28-8。[5525]513.根据实施例511或512所述的方法，其中使用ventanasp263ihc测定法、pharmdx22c3ihc测定法、ventanasp142ihc测定法或pharmdx28-8ihc测定法确定可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5526]514.根据实施例47至109、188、220至265和307至423中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5527]515.根据实施例47至220、265至338和370至423中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5528]516.根据实施例47至113、136至187和220至423中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体22c3染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5529]517.根据实施例47至114和116至423中任一项所述的方法，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体28-8染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5530]518.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[5531]519.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于5％且小于20％。[5532]520.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％。[5533]521.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于20％。[5534]522.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％且小于50％。[5535]523.根据实施例514所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于50％。[5536]524.根据实施例514、516和517中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％。[5537]525.根据实施例514、516和517中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。[5538]526.根据实施例514、516和517中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％且小于50％。[5539]527.根据实施例514、516和517中任一项所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[5540]528.根据实施例515所述的方法，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数为由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例。[5541]529.根据实施例515所述的方法，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[5542]530.根据实施例515所述的方法，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于5％。[5543]531.根据实施例516所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[5544]532.根据实施例516所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于10。[5545]533.根据实施例516所述的方法，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于20。[5546]534.根据实施例528至530中任一项所述的方法，其中ihc测定法为ventanasp142ihc测定法。[5547]535.根据实施例509所述的方法，其中可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的核酸表达水平。[5548]536.根据实施例535所述的方法，其中已经通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或它们的组合确定了可检测的pd-l1的核酸表达水平。[5549]537.根据实施例47至423中任一项所述的方法，其中该治疗导致受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加和/或受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加。[5550]538.根据实施例537所述的方法，其中：[5551](a)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位os时间；和/或[5552](b)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位pfs时间。[5553]539.根据实施例52、158和228中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂为一种或多种铂类化疗剂和/或一种或多种非铂类化疗剂。[5554]540.根据实施例539所述的方法，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂。[5555]541.根据实施例69、92、127、131、249和540所述的方法，其中卡铂以足以实现auc＝5mg/ml/min或auc＝6mg/ml/min的剂量施用。[5556]542.根据实施例69、127、162、164、166、168和540所述的方法，其中顺铂以约75mg/m2或80mg/m2的剂量施用。[5557]543.根据实施例539至542中任一项所述的方法，其中该一种或多种非铂类化疗剂为抗代谢药、紫杉烷或拓扑异构酶ii抑制剂。[5558]544.根据实施例62、173、174和543中任一项所述的方法，其中抗代谢药为培美曲塞、吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。[5559]545.根据实施例69、127、162和544中任一项所述的方法，其中培美曲塞以约500mg/m2的剂量施用。[5560]546.根据实施例63、64、162、398和544中任一实施例所述的方法，其中吉西他滨以约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量施用。[5561]547.根据实施例544所述的方法，其中抗代谢药为卡培他滨。[5562]548.根据实施例544或547所述的方法，其中卡培他滨以约1250mg/m2的剂量施用。[5563]549.根据权利要求173、174、229、230、239、240和543至548中任一项所述的方法，其中紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇。[5564]550.根据实施例69、162和549中任一实施例所述的方法，其中紫杉醇以约175mg/m2或约200mg/m2的剂量施用。[5565]551.根据实施例63、64、249、398和549中任一项所述的方法，其中nab-紫杉醇以约100mg/m2的剂量施用。[5566]552.如实施例80至91、229、230、239、241、251至255和543至551中任一项所述的方法，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331。[5567]553.如实施例69、92和552中任一项所述的方法，其中依托泊苷以约100mg/m2剂量施用。[5568]554.根据实施例543至553中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂各自每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。[5569]555.根据实施例543至554中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂在一个或多个给药周期的第1天施用。[5570]556.根据实施例544至555中任一项所述的方法，其中吉西他滨每四周施用三次。[5571]557.根据实施例544至556中任一项所述的方法，其中吉西他滨在一个或多个给药周期的第1、8和/或15天施用。[5572]558.根据实施例544至557中任一项所述的方法，其中卡培他滨每天施用，持续两周。[5573]559.根据实施例544至558中任一项所述的方法，其中卡培他滨在一个或多个给药周期的第1至14天施用。[5574]560.根据实施例549至559中任一项所述的方法，其中nab-紫杉醇每四周施用三次。[5575]561.根据实施例549至560中任一项所述的方法，其中nab-紫杉醇在一个或多个给药周期的第1、8和15天施用。[5576]562.根据实施例552至561中任一项所述的方法，其中依托泊苷每三周在第1至3天施用。[5577]563.根据实施例552至562中任一项所述的方法，其中依托泊苷在一个或多个给药周期的第1至3天施用。[5578]564.根据实施例543至563中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之前施用。[5579]565.根据实施例543至564中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之后施用。[5580]566.根据实施例543至565中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂静脉内或口服施用。[5581]567.根据实施例65、310和311中任一项所述的方法，其中vegf拮抗剂以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[5582]568.根据实施例312或567所述的方法，其中vegf拮抗剂以每三周约10mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[5583]569.根据实施例318或568所述的方法，其中vegf拮抗剂以每三周约15mg/kg的剂量施用。[5584]570.根据实施例65、310至312、318至320和567至569中任一项所述的方法，其中vegf拮抗剂为抗vegf抗体。[5585]571.根据实施例570所述的方法，其中抗vegf抗体包含贝伐单抗的vh结构域和vl结构域。[5586]572.根据实施例570或571所述的方法，其中抗vegf抗体为贝伐单抗。[5587]573.根据实施例65、310至312和318至320中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗，pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，且vegf拮抗剂为贝伐单抗。[5588]574.根据实施例65、310至312、318至320和567至573中任一项所述的方法，其中该方法包括在一个或多个给药周期的第1天向受试者施用vegf拮抗剂。[5589]575.根据实施例318至320中任一项所述的方法，其中该方法包括在一个或多个给药周期的第15天向受试者施用vegf拮抗剂。[5590]576.根据实施例65、310至312、318至320和567至575中任一项所述的方法，其中vegf拮抗剂静脉内施用。[5591]577.根据实施例576所述的方法，其中通过静脉输液历经90±15分钟向受试者施用vegf拮抗剂。[5592]578.根据实施例65、310至312、318至320和567至577中任一项所述的方法，其中该方法包括在vegf拮抗剂之前向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂，且vegf拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前。[5593]579.根据实施例578所述的方法，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂之后的第一观察期、在施用vegf拮抗剂之后的第二观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第三观察期。[5594]580.根据实施例579所述的方法，其中第一观察期、第二观察期和第三观察期各自的长度在约30分钟至约120分钟之间。[5595]581.根据权利要求113、128、129至131、175至182、210至214、221、256、257、270、289、290、293、294、297、298、333、362至365、385、386、389、393、419和422中任一项所述的方法，其中在施用之前，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在iv输液袋中合并。[5596]582.根据实施例47至581中任一项所述的方法，其中受试者为人。[5597]583.一种试剂盒，其包括pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体，用于根据实施例47至190、192至208、210至211、213、215至268、270至294和299至582中任一项所述的方法治疗患有癌症的受试者。[5598]584.一种试剂盒，其包括pd-1轴结合拮抗剂，该pd-1轴结合拮抗剂用于根据实施例47至190、192至208、210至211、213、215至268、270至294和299至582中任一项所述的方法与抗tigit拮抗剂抗体组合使用来治疗患有癌症的受试者。[5599]585.根据实施例584所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括抗tigit拮抗剂抗体。[5600]586.根据实施例583至585中任一项所述的试剂盒，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[5601]587.根据实施例583至586中任一项所述的试剂盒，其中pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。[5602]588.一种试剂盒，其包括抗tigit拮抗剂抗体，该抗tigit拮抗剂抗体用于根据实施例47至190、192至208、210至211、213、215至268、270至294和299至582中任一项所述的方法与pd-1轴结合拮抗剂组合使用来治疗患有癌症的受试者。[5603]589.根据实施例588所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括pd-1轴结合拮抗剂。[5604]590.根据实施例588或589所述的试剂盒，其中pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。[5605]591.根据实施例588至590中任一项所述的试剂盒，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[5606]592.根据实施例583至591中任一项所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括一种或多种化疗剂。[5607]593.根据实施例592所述的试剂盒，其中该一种或多种化疗剂为一种或多种铂类化疗剂和/或一种或多种非铂类化疗剂。[5608]594.根据实施例593所述的试剂盒，其中该一种或多种铂类化疗剂为卡铂或顺铂。[5609]595.根据实施例593或594所述的试剂盒，其中该一种或多种非铂类化疗剂为抗代谢药、紫杉烷或拓扑异构酶ii抑制剂。[5610]596.根据实施例595所述的试剂盒，其中抗代谢药为培美曲塞、吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。[5611]597.根据实施例595或596所述的试剂盒，其中紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇。[5612]598.根据实施例595至597中任一项所述的试剂盒，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331。[5613]599.根据实施例583至598所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括vegf拮抗剂。[5614]600.根据实施例599所述的试剂盒，其中vegf拮抗剂为抗vegf抗体。[5615]601.根据实施例600所述的试剂盒，其中抗vegf抗体为贝伐单抗。[5616]602.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，用于治疗患有癌症的受试者或受试者群体的方法中，其中该方法根据权利要求47至190、192至208、210至211、213、215至268、270至294和299至582中任一项进行。[5617]603.抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物与pd-1轴结合拮抗剂组合用于治疗患有癌症的受试者或受试者群体，其中该治疗是根据权利要求47至190、192至208、210至211、213、215至268、270至294和299至582中任一项所述的方法。[5618]604.根据实施例603所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[5619]605.根据实施例603所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[5620]实施例组b：[5621]1.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约500mg至约700mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用，其中该治疗还包括使用每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[5622]2.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每四周约700mg至约1000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每四周约1400mg至2000mg的剂量施用。[5623]3.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约600mg至约1200mg的剂量施用。[5624]4.根据实施例2或3所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用一种或多种化疗剂。[5625]5.根据实施例1至4中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为igg类抗体，特别是igg1亚类抗体。[5626]6.根据实施例1至5中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[5627](a)hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[5628](b)hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[5629](c)hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[5630](d)hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[5631](e)hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[5632](f)hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[5633]7.根据实施例1至6中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变框架区(fr)：[5634](a)fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[5635](b)fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[5636](c)fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[5637](d)fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列，以及以下重链可变区fr：[5638](a)fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[5639](b)fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[5640](c)fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[5641](d)fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[5642]8.根据实施例1至7中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[5643](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[5644](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[5645](c)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[5646]9.根据实施例1至8中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[5647]10.根据实施例1至9中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂或pd-1结合拮抗剂。[5648]11.根据实施例1至10中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体。[5649]12.根据实施例1至11中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[5650]13.根据实施例12所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[5651]14.根据实施例1至13中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。[5652]15.根据实施例1至11中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[5653]16.根据实施例15所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[5654]17.根据实施例2至16中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用有效量的铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5655]18.根据实施例1或17所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中非铂类化疗剂为拓扑异构酶ii抑制剂。[5656]19.根据实施例18所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331，特别是依托泊苷。[5657]20.根据实施例18或19所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中拓扑异构酶ii抑制剂经配制为以100mg/m2的剂量施用。[5658]21.根据实施例17至20中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，特别是卡铂。[5659]22.根据实施例17至21中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂以足以在施用当天实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用。[5660]23.根据实施例1至22中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法进一步包括给药方案，该给药方案包括诱导期和维持期。[5661]24.根据实施例23所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中诱导期包括四个初始给药周期，且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[5662]25.根据实施例23或24所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用铂类化疗剂和/或非铂类化疗剂。[5663]26.根据实施例1至25中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[5664]27.根据实施例1至26中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的总生存期。[5665]28.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为肺癌。[5666]29.根据实施例28所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)，特别是广泛期sclc(es-sclc)。[5667]30.根据实施例28所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)，特别是局部晚期不可切除的nsclc(iiib期nsclc)。[5668]31.根据实施例28所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc。[5669]32.根据实施例28所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为可切除的肺癌。[5670]33.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为宫颈癌。[5671]34.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症早期三阴性乳腺癌(etnbc)。[5672]35.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为头颈癌。[5673]36.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为肝癌，特别是肝细胞癌(hcc)。[5674]37.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为膀胱癌。[5675]38.根据实施例37所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为尿路上皮癌(uc)，特别转移性尿路上皮癌(muc)。[5676]39.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌(pdac)。[5677]40.根据实施例1至27中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为食管癌，特别是晚期或转移性食管癌。[5678]41.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每三周约500mg至约700mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体、经配制为以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[5679]42.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每四周约700mg至约1000mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每四周约1400mg至2000mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[5680]43.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每两周约600mg至约1200mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[5681]44.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中：(a)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每三周约500mg至约700mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体、经配制为以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；(b)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每四周约700mg至约1000mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每四周约1400mg至2000mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂；或(c)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每两周约600mg至约1200mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[5682]45.根据实施例44所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[5683]46.根据实施例44所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[5684]47.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每四周约200mg至约2000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[5685]48.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每四周约200mg至约2000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约20mg至约1600mg的剂量施用。[5686]49.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约20mg至约1600mg的剂量施用。[5687]50.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[5688]51.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每六周约100mg至约1000mg的剂量施用。[5689]52.根据实施例47至51中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用一种或多种化疗剂。[5690]53.根据实施例52所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5691]54.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用，pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周约80mg至约1600mg的剂量施用，每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[5692]55.根据实施例53至54所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括诱导期和维持期。[5693]56.根据实施例55所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中诱导期和维持期各自包括一个或多个给药周期。[5694]57.根据实施例55或56所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[5695]58.根据实施例55至57中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用非铂类化疗剂。[5696]59.根据实施例58所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每四周约200mg至约2000mg剂量施用和每四周约80mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[5697]60.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种抗pd-1拮抗剂抗体，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用，且抗pd-1拮抗剂抗体经配制为以每六周约80mg至约1600mg的剂量施用，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[5698]61.替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，该给药方案包括一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其中帕博利珠单抗经配制为以每六周在约100mg至约1000mg之间的剂量施用。[5699]62.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，每三周约80mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和以在约10mg/m2至约10000mg/m2之间的剂量每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周用药2周/停药1周。[5700]63.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用，每三周约80mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，吉西他滨和nab-紫杉醇。[5701]64.根据实施例52所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂为吉西他滨和nab-紫杉醇。[5702]65.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，每三周约80mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约1mg/kg至约35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。[5703]66.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括诱导期和维持期的给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[5704](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[5705](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[5706]67.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有癌症的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括诱导期和维持期的给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[5707](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：经配制为以每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[5708](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：经配制为以每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每四周约80mg至约2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。[5709]68.根据实施例56至59、66至67中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中诱导期包括四至六个给药周期。[5710]69.根据实施例53至59和66至68中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[5711](a)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[5712](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；或[5713](c)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为依托泊苷。[5714]70.根据实施例47至69中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为实体瘤。[5715]71.根据实施例47至70中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为局部晚期的或转移性的。[5716]72.根据实施例47至71中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为肺癌、胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肾脏癌、肾癌、黑色素瘤或卵巢癌。[5717]73.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为肺癌。[5718]74.根据实施例73所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期不可切除的nsclc。[5719]75.根据实施例74所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nsclc为iiib期nsclc。[5720]76.根据实施例73至75中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为复发性或转移性nsclc。[5721]77.根据实施例76所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nsclc为iv期nsclc。[5722]78.根据实施例77所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前不曾针对iv期nsclc进行治疗。[5723]79.根据实施例73所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[5724]80.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[5725]81.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约8.2个月至约9.2个月。[5726]82.根据实施例80或81所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的总生存期(os)。[5727]83.根据实施例80至82中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月。[5728]84.根据实施例83所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3个月至至少约4个月。[5729]85.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的os。[5730]86.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约15.3个月至约17.6个月。[5731]87.根据实施例82至86中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月。[5732]88.根据实施例82至86中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3个月至至少约5.3个月。[5733]89.根据实施例80至88中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[5734]90.根据实施例80至89中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂进一步在该四个初始给药周期后的一个或多个额外周期中施用。[5735]91.根据实施例90所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期中省略。[5736]92.根据实施例80至91中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷。[5737]93.根据实施例80至92中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[5738]94.根据实施例93所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中sclc为广泛期sclc(es-sclc)。[5739]95.根据实施例94所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者针对es-sclc为初治。[5740]96.根据实施例80至95中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不存在脑转移或具有脑转移史。[5741]97.根据实施例80至96中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中未针对pd-l1对肺癌进行选择。[5742]98.根据实施例80至96中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中针对pd-l1对肺癌进行选择。[5743]99.根据实施例98所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中通过可检测的pd-l1表达水平针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[5744]100.根据实施例80至99中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为转移性的。[5745]101.根据实施例100所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌已经转移至脑、肝、淋巴结和/或肾上腺。[5746]102.根据实施例100或101所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌尚未转移到脑部。[5747]103.根据实施例100至102中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致完全缓解(cr)或部分缓解(pr)。[5748]104.根据实施例80至103中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周、三周或四周约30mg至约1200mg的剂量施用。[5749]105.根据实施例80至104中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周、三周或四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[5750]106.根据实施例80至105中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂、抗tigit拮抗剂抗体、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂依次施用。[5751]107.根据实施例106所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前施用，抗tigit拮抗剂抗体在铂类化疗剂之前施用，并且铂剂在拓扑异构酶ii抑制剂之前施用。[5752]108.根据实施例80至107中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂静脉内施用。[5753]109.根据实施例80至108中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂中的一者或多种经皮下施用。[5754]110.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于治疗患有sclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个21天给药周期中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：在每个给药周期的第1天的经配制为以约30mg至约1200mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约80mg至约1600mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[5755]111.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于治疗患有sclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个21天给药周期中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：在每个给药周期的第1天的经配制为以约300mg至约800mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约900mg至约1500mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[5756]112.根据实施例110或111所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其中该治疗进一步包括一个或多个额外的21天给药周期的以下项：在每个额外给药周期的第1天的经配制为以约30mg至约1200mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和在每个额外给药周期的第1天约80mg至约1600mg的剂量的阿特珠单抗，其中卡铂和依托泊苷从该一个或多个额外给药周期的每个额外给药周期中省略。[5757]113.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有es-sclc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在四个初始给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，然后是一个或多个额外给药周期，其中：[5758](a)该四个初始给药周期包括：在每个初始给药周期的第1天的经配制为以约600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗，在每个初始给药周期的第1天的经配制为以约1200mg的剂量施用的阿特珠单抗，在每个初始给药周期的第1天以足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用卡铂，以及在每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用依托泊苷；并且[5759](b)一个或多个额外的给药周期包括：在每个额外给药周期的第1天的经配制为以约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和在每个额外给药周期的第1天的经配制为以约1200mg剂量施用的阿特珠单抗，[5760]其中该四个初始给药周期和该一个或多个额外给药周期各自为21天给药周期，并且其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用替瑞利尤单抗的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。[5761]114.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、作为铂类化疗剂的第一化疗剂和作为非铂类化疗剂的第二化疗剂。[5762]115.根据实施例114所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中尚未针对pd-l1表达对肺癌进行评估。[5763]116.根据实施例114或115所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者尚未经确定为具有大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[5764]117.根据实施例116所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者已经确定为具有小于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[5765]118.根据实施例116或117所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数通过用抗pd-l1抗体进行正染色来确定，其中抗pd-l1抗体为sp263或22c3。[5766]119.根据实施例114至118中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[5767]120.根据实施例114至119中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受针对肺癌的先前全身性疗法。[5768]121.根据实施例114至120中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为局部晚期肺癌。[5769]122.根据实施例114至121中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期不可切除的或转移性非鳞状nsclc。[5770]123.根据实施例122所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中非鳞状nsclc为iv期非鳞状nsclc。[5771]124.根据实施例114至123中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药方案包括诱导期，该诱导期包括四个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在诱导期的每个给药周期的第1天施用。[5772]125.根据实施例124所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药方案包括在诱导期之后的维持期，其中维持期包括一个或多个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和非铂类化疗剂在维持期的每个给药周期的第1天施用。[5773]126.根据实施例125所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期的该一个或多个给药周期不包括施用铂类化疗剂。[5774]127.根据实施例114至126中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞。[5775]128.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗经配制为以每三周约1200mg的剂量施用，卡铂经配制为以每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用或顺铂经配制为以每三周75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞经配制为以每三周约500mg/m2的剂量施用。[5776]129.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在以下项中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂：[5777](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[5778](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[5779]130.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在以下项中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂：[5780](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[5781](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂其中受试者不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[5782]131.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗经配制为以每三周约1200mg的剂量施用，顺铂经配制为以75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞经配制为以约500mg/m2的剂量施用。[5783]132.根据实施例114至131中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3.5个月或约4.7个月。[5784]133.根据实施例114至132中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约12.5个月至约14.7个月。[5785]134.根据实施例114至133中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约5.5个月或约8.0个月。[5786]135.根据实施例114至134中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约27.5个月至约32.0个月。[5787]136.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[5788]137.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量。[5789]138.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该一个或多个给药周期包括：经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用作为新辅助治疗。[5790]139.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该一个或多个给药周期包括：经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用作为新辅助治疗。[5791]140.根据实施例138或139所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至1600mg之间的剂量施用作为辅助治疗。[5792]141.根据实施例140所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括经配制为以每三周在约500mg至约700mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约900mg至1500mg之间的剂量施用作为辅助治疗。[5793]142.根据实施例138至141中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为可切除的肺癌。[5794]143.根据实施例136至142中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为早期肺癌。[5795]144.根据实施例136至143中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为为ii期、iiia期或iiib期肺癌。[5796]145.根据实施例136至144中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[5797]146.根据实施例136至145中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合进行以治愈为目的的r0切除术的条件。[5798]147.根据实施例136至146中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者不曾接受针对肺癌的先前疗法。[5799]148.根据实施例147所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中先前疗法为免疫疗法、化学疗法或放射疗法。[5800]149.根据实施例136至148中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合接受铂类化学疗法方案的条件。[5801]150.根据实施例136至149中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第一给药周期在手术前启动。[5802]151.根据实施例150所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少1、2、3或4个给药周期在手术前完成。[5803]152.根据实施例150或151所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中4个给药周期在手术前完成。[5804]153.根据实施例136至152中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第一给药周期在手术后启动。[5805]154.根据实施例153所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中16个给药周期在手术后完成。[5806]155.根据实施例150至154中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中手术为段切除术、叶切除术、双叶切除术或全肺切除术。[5807]156.根据实施例136至155中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法进一步包括放射疗法。[5808]157.根据实施例156所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中放射疗法为术后放射疗法。[5809]158.根据实施例136至157中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用一种或多种化疗剂。[5810]159.根据实施例158所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂在手术后施用。[5811]160.根据实施例159所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂在手术后在4个给药周期中施用。[5812]161.根据实施例158至160中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5813]162.根据实施例161所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[5814](a)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[5815](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨；[5816](c)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；[5817](d)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；或[5818](e)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨。[5819]163.根据实施例136至162中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致主要病理缓解(mpr)率与参考mpr率相比增加。[5820]164.根据实施例163所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考mpr率为已接受治疗的受试者群体的mpr率，该治疗包括：[5821](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5822](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5823]165.根据实施例136至164中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)和/或pcr率与参考pcr率相比增加。[5824]166.根据实施例165所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考pcr率为已接受治疗的受试者群体的pcr率，该治疗包括：[5825](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5826](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5827]167.根据实施例136至166中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加。[5828]168.根据实施例167所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考efs时间为已接受治疗的受试者群体的efs时间，该治疗包括：[5829](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[5830](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[5831]169.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约600mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[5832]170.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该一个或多个给药周期包括：经配制为以每三周在约30mg至约600mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用作为新辅助治疗。[5833]171.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，pd-1轴结合拮抗剂以每两周在约80mg至约1600mg之间的剂量，铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[5834]172.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该一个或多个给药周期包括：经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体，pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，铂类化疗剂和非铂类化疗剂作为新辅助治疗。[5835]173.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，pd-1轴结合拮抗剂以每两周在约80mg至约1600mg之间的剂量，和：(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的铂类化疗剂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的铂类化疗剂；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷。[5836]174.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括：(a)经配制为以每三周在约30mg至约600mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体；(b)经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷；其中该治疗为新辅助治疗。[5837]175.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和：[5838](a)[5839](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或[5840](ii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂；或[5841](b)[5842](i)每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2剂量的吉西他滨；或[5843](ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇。[5844]176.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括：(a)经配制为以每三周600mg的剂量施用的替瑞利尤单抗；(b)经配制为以每三周1200mg的剂量施用的阿特珠单抗；(c)铂类化疗剂，其中铂类化疗剂为：(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的顺铂；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的吉西他滨；或(ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉醇；其中该治疗为新辅助治疗。[5845]177.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(a)至少一个该给药周期包括经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(b)至少一个该给药周期包括经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5846]178.替瑞利尤单抗抗体和阿特珠单抗，用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗：(a)经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗；(b)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和(ii)至少一个该给药周期包括：经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5847]179.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括：(a)经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗；(b)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括：经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5848]180.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：[5849](i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括：[5850](a)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的替瑞利尤单抗；[5851](b)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和[5852](c)[5853](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；[5854](ii)每三周的目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或[5855](iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂，和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和[5856](ii)至少一个该给药周期包括：经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5857]181.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括：(a)经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗；(b)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括：经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5858]182.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，用于治疗患有可切除的鳞状nsclc的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括：(a)经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗；(b)经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括：经配制为以每三周约600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周约1200mg剂量施用的阿特珠单抗作为辅助治疗。[5859]183.根据实施例136至182中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[5860]184.根据实施例183所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[5861]185.根据实施例73、114至121和136至184中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为nsclc。[5862]186.根据实施例185所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nsclc为鳞状nsclc。[5863]187.根据实施例185所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nsclc为非鳞状nsclc。[5864]188.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为宫颈癌。[5865]189.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[5866]190.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量。[5867]191.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[5868](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5869](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的所述受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达，经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[5870]192.根据实施例189至191中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中宫颈癌为鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌。[5871]193.根据实施例189至191中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性的。[5872]194.根据实施例189至193中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中宫颈癌为转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。[5873]195.根据实施例189至194中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者已接受至少一种先前疗法线。[5874]196.根据实施例189至195中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者已接受至少两种先前疗法线。[5875]197.根据实施例189至196中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受至少两种先前疗法线。[5876]198.根据实施例189至194中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[5877]199.根据实施例195至198中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中先前疗法为化学疗法、手术和/或放射疗法。[5878]200.根据实施例189和192至199中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致临床应答。[5879]201.根据实施例200所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中临床应答为受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[5880]202.根据实施例201所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[5881]203.根据实施例200所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考orr为至少约14.6％至约26％。[5882]204.根据实施例200所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中临床应答为cr或pr。[5883]205.根据实施例200至204中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中临床应答为受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[5884]206.根据实施例205所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[5885](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[5886](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[5887](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[5888]207.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用，且阿特珠单抗以每两周约1200mg的剂量。[5889]208.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于鉴定可能受益于疗法的患有宫颈癌的受试者的方法，该疗法包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，该方法包括：[5890](a)从受试者获得样品；[5891](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5892](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5893]209.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[5894](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5895](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5896]210.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[5897]211.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括：[5898](a)从受试者获得样品；[5899](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5900](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[5901](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[5902]212.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[5903](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5904](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5905]213.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括：[5906](a)从受试者获得样品；[5907](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[5908](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[5909](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[5910]214.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于为患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[5911](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[5912](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，经配制为以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和经配制为以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[5913]215.根据实施例189至214中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者经鉴定为可能受益于基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者。[5914]216.根据实施例189至215中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中使用抗pd-l1抗体sp263检测pd-l1表达水平。[5915]217.根据实施例189至216中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[5916]218.根据实施例189至215中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中使用抗pd-l1抗体22c3检测pd-l1表达水平。[5917]219.根据实施例189至216中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[5918]220.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为乳腺癌。[5919]221.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有乳腺癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约840mg剂量的替瑞利尤单抗、每四周约1680mg剂量的阿特珠单抗和以约100mg/m2剂量用药3周/停药1周的nab-紫杉醇。[5920]222.根据实施例220或221所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中乳腺癌为三阴性乳腺癌(tnbc)。[5921]223.根据实施例222所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中tnbc为不可切除的局部晚期或转移性tnbc。[5922]224.根据实施例220至223中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者不曾进行针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法。[5923]225.根据实施例220至224中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％至约67.5％。[5924]226.根据实施例222至225中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约25.0个月。[5925]227.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有早期三阴性乳腺癌(etnbc)的受试者的方法中，其中该治疗包括在包括一个或多个给药周期的给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每两周约20mg至约1600mg的剂量。[5926]228.根据实施例227所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用一种或多种化疗剂。[5927]229.根据实施例228所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂、紫杉烷、拓扑异构酶ii抑制剂或烷化剂。[5928]230.根据实施例227所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法进一步包括(a)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、和紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂；和(b)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂、和粒细胞集落刺激因子(g-csf)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)。[5929]231.根据实施例229或230所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中烷化剂为环磷酰胺。[5930]232.根据实施例231所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中环磷酰胺经配制为以约600mg/m2的剂量施用。[5931]233.根据实施例227至229、231和232中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用g-csf或gm-csf。[5932]234.根据实施例230或233所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中g-csf为乙二醇化非格司亭或非格司亭。[5933]235.根据实施例234所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中g-csf为乙二醇化非格司亭。[5934]236.根据实施例235所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中乙二醇化非格司亭经配制为以约6mg的剂量施用。[5935]237.根据实施例228、229和231至236中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用一个或多个后续剂量的一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf。[5936]238.根据实施例228、229和231至237中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf各自每周施用一次、每两周施用一次或每三周施用一次。[5937]239.根据实施例229至238中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂每三周施用，紫杉烷每周施用，拓扑异构酶ii抑制剂每两周施用，烷化剂每两周施用，且g-csf或gm-csf每两周施用。[5938]240.根据实施例229至239中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂在给药方案的前12周施用。[5939]241.根据实施例229至240中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂和g-csf或gm-csf在给药方案的第13至19周施用。[5940]242.根据实施例227至241中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药方案的总长度为19周。[5941]243.根据实施例227至242中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法为新辅助治疗。[5942]244.根据实施例227至243中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中给药方案之后是手术。[5943]245.根据实施例244所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中在给药方案的最后一次给药后二至六周之间进行手术。[5944]246.根据实施例244或245所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中手术包括乳房切除术。[5945]247.根据实施例244至246中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中手术包括腋窝淋巴结手术。[5946]248.根据实施例229至247中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[5947]249.根据实施例229至247中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中紫杉烷为nab-紫杉醇，铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[5948]250.根据实施例248或249所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中多柔比星经配制为以约60mg/m2的剂量施用。[5949]251.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，pd-1轴结合拮抗剂以每两周约600mg至约1200mg的剂量，和：[5950](a)[5951](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5952](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5953](b)[5954](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5955](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5956]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5957]252.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，pd-l1结合拮抗剂以每两周约600mg至约1200mg的剂量，和：[5958](a)[5959](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5960](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5961](b)[5962](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5963](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5964]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5965]253.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种抗pd-l1拮抗剂抗体，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体，该给药方案包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，pd-l1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约600mg至约1200mg的剂量施用，和：[5966](a)[5967](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5968](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5969](b)[5970](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5971](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5972]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5973]254.替瑞利尤单抗和一种抗pd-l1拮抗剂抗体，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体，该给药方案包括：替瑞利尤单抗经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，pd-l1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约600mg至约1200mg的剂量施用，和：[5974](a)[5975](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5976](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5977](b)[5978](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5979](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5980]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5981]255.一种抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以每两周约600mg至约1200mg的剂量，和：[5982](a)[5983](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[5984](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[5985](b)[5986](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[5987](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[5988]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5989]256.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每两周约600mg至约1200mg的剂量的阿特珠单抗和：[5990](a)[5991](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[5992](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[5993](b)[5994](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[5995](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[5996]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[5997]257.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括：每两周约420mg剂量的替瑞利尤单抗、每两周约840mg剂量的阿特珠单抗和：[5998](a)[5999](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[6000](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[6001](b)[6002](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[6003](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[6004]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6005]258.根据实施例220至257中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体spl42染色的ihc测定法确定的来自受试者的肿瘤样品中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6006]259.根据实施例258所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[6007]260.根据实施例227至259中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中etnbc表现为t2-4dtnbc。[6008]261.根据实施例227至260中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中etnbc表现为ct2-ct4、cn0-cn3和cm0tnbc。[6009]262.根据实施例227至261中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前不曾接受针对etnbc进行治疗。[6010]263.根据实施例227至262中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[6011]264.根据实施例227至263中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致总生存期(os)或无事件生存期(efs)增加。[6012]265.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为头颈癌。[6013]266.根据实施例265所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中头颈癌为头颈部鳞状细胞癌(scchn)。[6014]267.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[6015]268.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量。[6016]269.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于为患有scchn的受试者或受试者群体选择疗法的方法中，该方法包括：[6017](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6018](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者或受试者群体选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用。[6019]270.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和ate诊断可，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，其阿特珠单抗以每三周约1200mg的剂量。[6020]271.根据实施例267至270中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[6021]272.根据实施例266至271中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中sschn为人乳头瘤病毒(hpv)阳性。[6022]273.根据实施例266至272中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中sschn为hpv阴性。[6023]274.根据实施例272或273所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中hpv状态通过p16ihc、原位杂交或通过pcr确定。[6024]275.根据实施例266至274中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中scchn为复发性和/或转移性scchn。[6025]276.根据实施例265至275中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[6026]277.根据实施例276所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中先前疗法为针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[6027]278.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致cr或pr。[6028]279.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[6029]280.根据实施例279所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[6030]281.根据实施例279或280所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考orr为约19％至约36％。[6031]282.根据实施例265至268和270至281中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者或受试者群体的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者或受试者群体的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者或受试者群体的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[6032]283.根据实施例282所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6033](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[6034](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[6035](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[6036]284.根据实施例282所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考dor为至少约6.7个月至约23.4个月。[6037]285.根据实施例282所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中参考os为至少约11.6个月至约14.9个月。[6038]286.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用。[6039]287.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用。[6040]288.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用。[6041]289.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[6042]290.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[6043]291.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6044](a)从受试者获得样品；[6045](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6046](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用；和[6047](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6048]292.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6049](a)从受试者获得样品；[6050](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6051](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用；和[6052](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6053]293.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6054](a)从受试者获得样品；[6055](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6056](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗、每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗；和[6057](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6058]294.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6059](a)从受试者获得样品；[6060](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6061](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；和[6062](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6063]295.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6064](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6065](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用。[6066]296.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6067](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6068](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用。[6069]297.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6070](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6071](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[6072]298.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6073](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6074](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗。[6075]299.根据实施例267至298中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1表达水平为通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的免疫组化(ihc)测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6076]300.根据实施例299所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤相关免疫细胞(tic)为：[6077](a)大于或等于5％；[6078](b)大于或等于5％且小于20％；或[6079](c)大于或等于20％。[6080]301.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6081]302.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％且小于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6082]303.一种将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6083]304.根据实施例301至303中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者经鉴定为可能受益于该疗法，并且该方法进一步包括向受试者施用该疗法。[6084]305.根据实施例301至304中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中使用ventanasp263ihc测定法确定tic。[6085]306.根据实施例267至305中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体经鉴定为可能受益于基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者。[6086]307.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为肝癌。[6087]308.根据实施例307所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肝癌为肝细胞癌(hcc)。[6088]309.一种抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有肝细胞癌(hcc)的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制用于施用，和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对hcc的先前全身性疗法。[6089]310.根据实施例309所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗进一步包括使用vegf拮抗剂。[6090]311.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂。[6091]312.根据实施例310和311所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[6092]313.根据实施例309至312中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用。[6093]314.根据实施例313所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约30mg至约800mg的剂量施用。[6094]315.根据实施例309至314中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用。[6095]316.根据实施例309至315中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周约80mg至约1600mg的剂量施用。[6096]317.根据实施例309至316中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用。[6097]318.根据实施例310或311所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每两周约1mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[6098]319.根据实施例318所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每两周约5mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。[6099]320.根据实施例319所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每两周约5mg/kg、约7.5mg/kg或约10mg/kg的剂量施用。[6100]321.根据实施例309至311和318至320中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用。[6101]322.根据实施例309至311和318至321中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每两周约20mg至约1600mg的剂量施用。[6102]323.根据实施例309至311所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每四周约200mg至约2000mg的剂量施用。[6103]324.根据实施例309至311和323中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[6104]325.根据实施例309至311、323和324中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每四周约1400mg至约2000mg的剂量施用。[6105]326.根据实施例309至325中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中hcc为局部晚期或转移性hcc。[6106]327.根据实施例309至326中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中hcc为不可切除的hcc。[6107]328.根据实施例309至327中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者已经确定为具有足够的肝功能。[6108]329.根据实施例328所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肝该足够的肝功能表征为child-pugha级。[6109]330.根据实施例309至329中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中从受试者或多个受试者获得的hcc肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[6110]331.根据实施例309至330中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少四个给药周期。[6111]332.根据实施例331所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少16个给药周期。[6112]333.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该一个或多个给药周期包括：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约15mg/kg剂量的贝伐单抗。[6113]334.根据实施例311至333中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受针对hcc的先前全身性治疗。[6114]335.根据实施例309至334中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.6个月至至少约6.83个月。[6115]336.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为膀胱癌。[6116]337.根据实施例336所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中膀胱癌为肌层浸润性膀胱癌(mibc)。[6117]338.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中受试者不符合用铂类化疗剂治疗的条件。[6118]339.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用，其中受试者不符合用铂类化疗剂治疗的条件。[6119]340.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中该治疗为围手术期治疗。[6120]341.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量，其中该治疗为围手术期治疗。[6121]342.根据实施例338至341中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者具有＜60ml/min的肌苷清除率。[6122]343.根据实施例338至342中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的听力丧失。[6123]344.根据实施例338至343中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的神经病。[6124]345.根据实施例338至344中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者已经拒绝用铂类化疗剂治疗。[6125]346.根据实施例338或342至345中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为顺铂。[6126]347.根据实施例338至346中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中mibc为可进行手术的。[6127]348.根据实施例347所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法进一步包括手术。[6128]349.根据实施例348所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个给药周期在手术前启动。[6129]350.根据实施例348或349所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少1、2或3个给药周期在手术前完成。[6130]351.根据实施例348至350中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个给药周期在手术后4至6周之间启动。[6131]352.根据实施例351所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中1至17个给药周期在手术后完成。[6132]353.根据实施例348至352中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中手术为膀胱切除术和/或淋巴结清扫术。[6133]354.根据实施例338至353中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[6134]355.根据实施例338至354中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者或多个受试者的无复发生存期(rfs)与参考rfs时间相比增加，受试者或多个受试者的无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加，或受试者或多个受试者的os与参考os时间相比增加。[6135]356.根据实施例355所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6136](a)参考rfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位rfs时间；[6137](b)参考efs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位efs时间；或[6138](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[6139]357.根据实施例338至356中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致病理降级。[6140]358.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中受试者不符合顺铂使用条件。[6141]359.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中该治疗为围手术期治疗。[6142]360.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-l1结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中受试者不符合顺铂使用条件。[6143]361.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-l1结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中该治疗为围手术期治疗。[6144]362.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且阿特珠单抗经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中受试者不符合顺铂使用条件。[6145]363.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且阿特珠单抗经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，其中该治疗为围手术期治疗。[6146]364.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，且阿特珠单抗经配制为以每三周约1200mg的剂量施用，其中受试者或多个受试者不符合顺铂使用条件。[6147]365.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，且阿特珠单抗经配制为以每三周约1200mg的剂量施用，其中该治疗为围手术期治疗。[6148]366.根据实施例338至365中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至约15％。[6149]367.根据实施例338至366中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为至少约7.9个月至约8.6个月。[6150]368.根据实施例338至367中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体spl42染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6151]369.根据实施例368所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为pd-l1阳性肿瘤细胞分数，其中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例大于或等于5％。[6152]370.根据实施例336所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中膀胱癌为尿路上皮癌(uc)。[6153]371.根据实施例370所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中uc为转移性尿路上皮癌(muc)。[6154]372.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[6155]373.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量。[6156]374.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量，其中受试者不曾接受先前癌症免疫疗法。[6157]375.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量，其中该治疗为二线治疗。[6158]376.根据实施例372、372和375中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受先前癌症免疫疗法。[6159]377.根据实施例372至374中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为二线治疗。[6160]378.根据实施例372至377中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中muc在含铂疗法期间或之后已进展。[6161]379.根据实施例372至378中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法进一步包括在受试者或受试者群体已经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或多个受试者施用第二给药方案。[6162]380.根据实施例379所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第二给药方案包括一个或多个给药周期的pd-1轴结合拮抗剂和抗体-药物缀合物(adc)。[6163]381.根据实施例380所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中adc为(a)维汀-恩弗妥单抗或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗。[6164]382.根据实施例381所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中(a)维汀-恩弗妥单抗经配制为以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗经配制为以每周10mg/kg剂量施用，用药2周/停药1周。[6165]383.根据实施例381或382所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中(a)维汀-恩弗妥单抗经配制为在每个21天周期的第1和8天以1.25mg/kg的剂量施用，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗经配制为在每个21天周期的第1和8天以10mg/kg的剂量施用。[6166]384.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-l1结合拮抗剂以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量。[6167]385.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗。[6168]386.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有具有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在一个或多个给药周期中使用替瑞利尤单抗和ate诊断可，其中替瑞利尤单抗经配制为以每三周约600mg的剂量施用，其阿特珠单抗以每三周约1200mg的剂量。[6169]387.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案中然后在第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6170](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至1600mg之间的剂量施用；并且[6171](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：pd-1轴结合拮抗剂经配制为以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用，且(i)维汀-恩弗妥单抗经配制为以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗经配制为以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用第二给药方案。[6172]388.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案中然后在第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6173](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-l1结合拮抗剂以每三周在约80mg至1600mg之间的剂量；并且[6174](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂和(i)维汀-恩弗妥单抗经配制为以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗经配制为以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[6175]389.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案中然后在第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6176](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗；和[6177](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和(i)维汀-恩弗妥单抗经配制为以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗经配制为以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[6178]390.根据实施例372至389中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至至少约31％。[6179]391.根据实施例372至390中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约7.9个月至约16.3个月。[6180]392.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为胰腺癌。[6181]393.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有胰腺癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天约420mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天约840mg剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天约1000mg/m2剂量的吉西他滨、和在每个28天给药周期的第1、8和15天约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇。[6182]394.根据实施例392或393所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中胰腺癌为胰腺导管腺癌(pdac)。[6183]395.根据实施例394所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pdac为转移性pdac。[6184]396.根据实施例392至395中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾接受针对转移性pdac的先前全身性疗法。[6185]397.根据实施例392至396中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约41.7％至约46.7％。[6186]398.根据实施例392至397中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中与包括吉西他滨和nab-紫杉醇但不使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比，该治疗导致orr增加至少约20％。[6187]399.根据实施例392至398中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.5个月至约7个月。[6188]400.根据实施例392至399中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为至少约8.5个月至约10.6个月。[6189]401.根据实施例72所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中癌症为食管癌。[6190]402.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约80mg至约1600mg之间的剂量。[6191]403.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约900mg至约1500mg之间的剂量。[6192]404.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约80mg至约1600mg之间的剂量，其中受试者先前已用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6193]405.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约300mg至约800mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约900mg至约1500mg之间的剂量，其中受试者先前已用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6194]406.根据实施例402或403所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者先前已用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6195]407.根据实施例404至406中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者在先前治疗期间已经历疾病进展或不可接受的毒性。[6196]408.根据实施例402或403所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中21天给药周期进一步包括铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6197]409.根据实施例408所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[6198]410.根据实施例404至409中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为顺铂。[6199]411.根据实施例410所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中顺铂经配制为在每个给药周期的第1天以约80mg/m2的剂量施用。[6200]412.根据实施例404至411中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中非铂类化疗剂为抗代谢药。[6201]413.根据实施例412所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗代谢药为5-氟尿嘧啶。[6202]414.根据实施例413所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中5-氟尿嘧啶铂经配制为在每个21天给药周期的第1至5天以约800mg/m2/24小时的剂量施用。[6203]415.根据实施例404至414中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中食管癌为晚期或转移性食管癌。[6204]416.根据实施例402、403、408和409中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或多个受试者不曾进行针对转移性食管癌的先前治疗。[6205]417.一种抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，在每个给药周期的第1天的在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，在每个给药周期的第1天的约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天的800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[6206]418.一种抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以约600mg的剂量施用，在每个给药周期的第1天的约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，在每个给药周期的第1天的约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天的800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[6207]419.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在给药方案中使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天的约600mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天的约1200mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天的800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[6208]420.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案和第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6209](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中在铂类化疗剂六次给药后从给药方案中省略；并且[6210](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约80mg至1600mg之间的剂量。[6211]421.一种抗tigit拮抗剂抗体和一种pd-1轴结合拮抗剂，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案和第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6212](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略；且[6213](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：抗tigit拮抗剂抗体经配制为在每个给药周期的第1天以在约30mg至约1200mg之间的剂量施用，且pd-1轴结合拮抗剂在每个给药周期的第1天以在约80mg至1600mg之间的剂量。[6214]422.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，其中该治疗包括在第一给药方案和第二给药方案中使用该抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6215](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略；且[6216](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的替瑞利尤单抗和在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的阿特珠单抗。[6217]423.根据实施例402至422中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约14％。[6218]424.根据实施例47至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[6219]hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[6220]hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[6221]hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[6222]hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[6223]hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[6224]hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[6225]425.根据实施例424所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变框架区(fr)：[6226]fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[6227]fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[6228]fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[6229]fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列。[6230]426.根据实施例424所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区fr：[6231]fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[6232]fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[6233]fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[6234]fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[6235]427.根据实施例426所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中x1为e。[6236]428.根据实施例426所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中x1为q。[6237]429.根据实施例424至428中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[6238](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[6239](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[6240](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[6241]430.根据实施例424至429中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[6242](a)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列；和[6243](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[6244]431.根据实施例424至427、429和430中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[6245](a)vh结构域，其包含seqidno：17的氨基酸序列；和[6246](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[6247]432.根据实施例424至427和429至431中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[6248](a)重链，其包含seqidno：33的氨基酸序列；和[6249](b)轻链，其包含seqidno：34的氨基酸序列。[6250]433.根据实施例424至432中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为单克隆抗体。[6251]434.根据实施例424至433中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为人抗体。[6252]435.根据实施例424至434中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为全长抗体。[6253]436.根据实施例424至427和429至436中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[6254]437.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420、421和424至436中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn至tgt或tj至t6。[6255]438.根据实施例437所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体具有完整的fc介导的效应子功能。[6256]439.根据实施例437或438所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体具有增强的fc介导的效应子功能。[6257]440.根据实施例437至439中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为sgn-tgt。[6258]441.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述获得供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为domvanalimab、bms至986207、asp8374或com902。[6259]442.根据实施例424至431或441中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体不具有fc介导的效应子功能。[6260]443.根据实施例47至442中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为igg类抗体。[6261]444.根据实施例443所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中igg类抗体为igg1亚类抗体。[6262]445.根据实施例444所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn-tgt、tj-t6、bgb-a1217、ab308、domvanalimab或bms-986207。[6263]446.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述获得供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中igg类抗体为igg4亚类抗体。[6264]447.根据实施例446所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为asp8374或com902。[6265]448.根据实施例424至434中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为选自由fab、双fab、fab′、fab′‑sh、fv、单链可变片段(scfv)和(fab′)2片段组成的组的与tigit结合的抗体片段。[6266]449.根据实施例424至448中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为单特异性抗体。[6267]450.根据实施例424至448中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为多特异性抗体。[6268]451.根据实施例450所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中多特异性抗体为双特异性抗体。[6269]452.根据实施例424至451中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂选自由pd-l1结合拮抗剂、pd-1结合拮抗剂和pd-l2结合拮抗剂组成的组。[6270]453.根据实施例452所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂。[6271]454.根据实施例453所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与其配体结合配偶体中的一者或多者的结合。[6272]455.根据实施例454所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与pd-1、b7-1或pd-1和b7-1两者的结合。[6273]456.根据实施例453至455中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-l1结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[6274]457.根据实施例456所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[6275]458.根据实施例457所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。[6276]459.根据实施例456所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含以下hvr：[6277]hvr-h1序列，其包含gftfsdswih(seqidno：20)的氨基酸序列；[6278]hvr-h2序列，其包含awispyggstyyadsvkg(seqidno：21)的氨基酸序列；[6279]hvr-h3序列，其包含rhwpggfdy(seqidno：22)的氨基酸序列；[6280]hvr-l1序列，其包含rasqdvstava(seqidno：23)的氨基酸序列；[6281]hvr-l2序列，其包含sasflys(seqidno：24)的氨基酸序列；和[6282]hvr-l3序列，其包含qqylyhpat(seqidno：25)的氨基酸序列。[6283]460.根据实施例459所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[6284](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[6285](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：27的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[6286](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[6287]461.根据实施例460所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[6288](a)vh结构域，其包含seqidno：26的氨基酸序列；和[6289](b)vl结构域，其包含seqidno：27的氨基酸序列。[6290]462.根据实施例461所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[6291](a)重链，其包含seqidno：28的氨基酸序列；和[6292](b)轻链，其包含seqidno：29的氨基酸序列。[6293]463.根据实施例459至462中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为单克隆抗体。[6294]464.根据实施例459至463中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为人源化抗体。[6295]465.根据实施例463或464所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为全长抗体。[6296]466.根据实施例459至464中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为选自由fab、fab′、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段组成的组的与pd-l1结合的抗体片段。[6297]467.根据实施例459至465中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为igg类抗体。[6298]468.根据实施例467所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中igg类抗体为igg1亚类抗体。[6299]469.根据实施例452所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-1结合拮抗剂。[6300]470.根据实施例469所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与其配体结合配偶体中的一者或多者的结合。[6301]471.根据实施例470所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1、pd-l2或pd-l1和pd-l2两者的结合。[6302]472.根据实施例469至471中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[6303]473.根据实施例472所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[6304]474.根据实施例469至471中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1结合拮抗剂为抗fc融合蛋白。[6305]475.根据实施例474所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中fc融合蛋白为amp-224。[6306]476.根据实施例80至112、114至127和309至312中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6307]477.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每三周约600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6308]478.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、309、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体以基于受试者体重的阶梯式剂量施用抗tigit拮抗剂抗体，其中受试者的体重为：[6309](a)小于或等于15kg，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约300mg的剂量施用；[6310](b)大于15kg且小于或等于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约400mg的剂量施用；或[6311](c)大于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体经配制为以每三周约600mg的剂量施用。[6312]479.根据实施例47、48、77、78、82和83中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每四周约700mg至约1000mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6313]480.根据实施例47、48、59、67、323和479中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每四周约840mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6314]481.根据实施例49、50和104中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每两周约300mg至约600mg的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6315]482.根据实施例49、50、227、251至253、255和481中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每两周约420mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体。[6316]483.根据实施例47至482中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为固定剂量。[6317]484.根据实施例54、62、63、65至67、80至109和27至2698中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6318]485.根据实施例54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至172、189、191、267、269、286、288、291、295、301至303、309、311、313、315、338、340、358至361、372至375、384、387、388、402至405、417、420、421和484中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每三周约1200mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6319]486.根据实施例47、50、80至109和324中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每四周约1400mg至2000mg的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6320]487.根据实施例47、50、59、67、324和479中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每四周约1680mg剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6321]488.根据实施例48、49、80至109和481所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用经配制为以每两周在约600mg至约1200mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6322]489.根据实施例48、49、80至109、227、251至253和481中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者施用经配制为以每两周约840mg剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6323]490.根据实施例47至489中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-1轴结合拮抗剂为固定剂量。[6324]491.根据实施例60或61所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者以每三周200mg或每六周约400mg的固定剂量施用帕博利珠单抗。[6325]492.根据实施例54、60、62、63、65、80至109和191中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一个或多个给药周期中的每个给药周期的长度为21天。[6326]493.根据实施例47、59、67、80至109和309至311中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一个或多个给药周期中的每个给药周期的长度为28天。[6327]494.根据实施例49、80至109和309至311中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一个或多个给药周期中的每个给药周期的长度为14天。[6328]495.根据实施例47至494中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[6329]496.根据实施例47至495中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[6330]497.根据实施例321或493所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用抗tigit拮抗剂抗体。[6331]498.根据实施例321或493所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂。[6332]499.根据实施例47至498中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在抗tigit拮抗剂抗体之前向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂，或者抗tigit拮抗剂抗体在pd-1轴结合拮抗剂之前。[6333]500.根据实施例499所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期。[6334]501.根据实施例500所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第一观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[6335]502.根据实施例500或501所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体或pd-1轴结合拮抗剂之后的第二观察期。[6336]503.根据实施例502所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第二观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[6337]504.根据实施例47至503中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体同时施用pd-1轴结合拮抗剂与抗tigit拮抗剂抗体。[6338]505.根据实施例47至504中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括向受试者或受试者群体经静脉内施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂。[6339]506.根据实施例505所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[6340]507.根据实施例505或506所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[6341]508.根据实施例47至114和116至507中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品的pd-l1表达水平。[6342]509.根据实施例508所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[6343]510.根据实施例509所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6344]511.根据实施例510所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经通过包括用适用于染色的抗pd-l1抗体染色的免疫组化(ihc)测定法确定了可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6345]512.根据实施例511所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中适用于染色的抗pd-l1抗体为抗pd-l1抗体sp263、sp142、22c3或28-8。[6346]513.根据实施例511或512所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中使用ventanasp263ihc测定法、pharmdx22c3ihc测定法、ventanasp142ihc测定法或pharmdx28-8ihc测定法确定可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6347]514.根据实施例47至109、188、220至265和307至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6348]515.根据实施例47至220、265至338和370至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6349]516.根据实施例47至113、136至187和220至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体22c3染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6350]517.根据实施例47至114和116至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体28-8染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6351]518.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[6352]519.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于5％且小于20％。[6353]520.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％。[6354]521.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于20％。[6355]522.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％且小于50％。[6356]523.根据实施例514所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于50％。[6357]524.根据实施例514、516和517中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％。[6358]525.根据实施例514、516和517中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。[6359]526.根据实施例514、516和517中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％且小于50％。[6360]527.根据实施例514、516和517中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[6361]528.根据实施例515所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数为由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例。[6362]529.根据实施例515所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肿由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[6363]530.根据实施例515所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中肿由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于5％。[6364]531.根据实施例516所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[6365]532.根据实施例516所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于10。[6366]533.根据实施例516所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于20。[6367]534.根据实施例528至530中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中ihc测定法为ventanasp142ihc测定法。[6368]535.根据实施例509所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中可检测的pd-l1的核酸表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6369]536.根据实施例535所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中已经通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或它们的组合确定了可检测的pd-l1的核酸表达水平。[6370]537.根据实施例47至423中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗导致受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加和/或受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加。[6371]538.根据实施例537所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中：[6372](a)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位os时间；和/或[6373](b)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位pfs时间。[6374]539.根据实施例52、158和228中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂为一种或多种铂类化疗剂和/或一种或多种非铂类化疗剂。[6375]540.根据实施例539所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂。[6376]541.根据实施例69、92、127、131、249和540所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中卡铂以足以实现auc＝5mg/ml/min或auc＝6mg/ml/min的剂量施用。[6377]542.根据实施例69、127、162、164、166、168和540所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中顺铂经配制为以约75mg/m2或80mg/m2的剂量施用。[6378]543.根据实施例539至542中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种非铂类化疗剂为抗代谢药、紫杉烷或拓扑异构酶ii抑制剂。[6379]544.根据实施例62、173、174和543中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗代谢药为培美曲塞、吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。[6380]545.根据实施例69、127、162和544中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中培美曲塞经配制为以约500mg/m2的剂量施用。[6381]546.根据实施例63、64、162、398和544中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中吉西他滨经配制为以约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量施用。[6382]547.根据实施例544所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗代谢药为卡培他滨。[6383]548.根据实施例544或547所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中卡培他滨经配制为以约1250mg/m2的剂量施用。[6384]549.根据实施例173、174、229、230、239、240和543至548中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇。[6385]550.根据实施例69、162和549中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中紫杉醇经配制为以约175mg/m2或约200mg/m2的剂量施用。[6386]551.根据实施例63、64、249、398和549中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nab-紫杉醇经配制为以约100mg/m2的剂量施用。[6387]552.用于根据实施例80至91、229、230、239、241、251至255和543至551中任一项所述用途的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331。[6388]553.根据实施例69、92和552中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中依托泊苷经配制为以约100mg/m2的剂量施用。[6389]554.根据实施例543至553中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂各自每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。[6390]555.根据实施例543至554中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂在一个或多个给药周期的第1天施用。[6391]556.根据实施例544至555中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中吉西他滨每四周施用三次。[6392]557.根据实施例544至556中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中吉西他滨在一个或多个给药周期的第1、8和/或15天施用。[6393]558.根据实施例544至557中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中吉西他滨每天施用，持续两周。[6394]559.根据实施例544至558中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中吉西他滨在一个或多个给药周期的第1至14天施用。[6395]560.根据实施例549至559中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nab-紫杉醇每四周施用三次。[6396]561.根据实施例549至560中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中nab-紫杉醇在一个或多个给药周期的第1、8和15天施用。[6397]562.根据实施例552至561中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中依托泊苷每三周在第1至3天施用。[6398]563.根据实施例552至562中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中依托泊苷在一个或多个给药周期的第1至3天施用。[6399]564.根据实施例543至563中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之前施用。[6400]565.根据实施例543至564中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之后施用。[6401]566.根据实施例543至565中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该一种或多种化疗剂静脉内或口服施用。[6402]567.根据实施例65、310和311中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[6403]568.根据实施例312或567所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每三周约10mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[6404]569.根据实施例318或568所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂经配制为以每三周约15mg/kg的剂量施用。[6405]570.根据实施例65、310至312、318至320和567至569中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂为抗vegf抗体。[6406]571.根据实施例570所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗vegf抗体包含贝伐单抗的vh结构域和vl结构域。[6407]572.根据实施例570或571所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗vegf抗体为贝伐单抗。[6408]573.根据实施例65、310至312和318至320中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗，pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，且vegf拮抗剂为贝伐单抗。[6409]574.根据实施例65、310至312、318至320和567至573中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在一个或多个给药周期的第1天向受试者施用vegf拮抗剂。[6410]575.根据实施例318至320中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在一个或多个给药周期的第15天向受试者施用vegf拮抗剂。[6411]576.根据实施例65、310至312和318至320和567至575中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂静脉内施用。[6412]577.根据根据实施例576所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中vegf拮抗剂历经90±15分钟通过静脉输注向受试者施用。[6413]578.根据实施例65、310至312、318至320和567至577中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在vegf拮抗剂之前向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂，且vegf拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前。[6414]579.根据实施例578所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂之后的第一观察期、在施用vegf拮抗剂之后的第二观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第三观察期。[6415]580.根据实施例579所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中第一观察期、第二观察期和第三观察期各自的长度在约30分钟至约120分钟之间。[6416]581.根据权利要求113、128、129至131、175至182、210至214、221、256、257、270、289、290、293、294、297、298、333、362至365、385、386、389、393、419和422中任一项所述的供使用的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中在施用之前，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在iv输液袋中合并。[6417]582.根据实施例47至581中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者为人。[6418]583.根据实施例47至582中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[6419]584.根据实施例47至582中任一项所述的供使用的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[6420]实施例组c：[6421]1.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[6422]2.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6423]3.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6424]4.根据实施例2或3所述的用途，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[6425]5.根据实施例1至4中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为igg类抗体，特别是igg1亚类抗体。[6426]6.根据实施例1至5中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[6427](a)hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[6428](b)hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[6429](c)hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[6430](d)hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[6431](e)hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[6432](f)hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[6433]7.根据实施例1至6中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(fr)：[6434](a)fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[6435](b)fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[6436](c)fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[6437](d)fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列，以及以下重链可变区fr：[6438](a)fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[6439](b)fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[6440](c)fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[6441](d)fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[6442]8.根据实施例1至7中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包括：[6443](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[6444](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[6445](c)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列，和vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[6446]9.根据实施例1至8中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[6447]10.根据实施例1至9中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂或pd-1结合拮抗剂。[6448]11.根据实施例1至10中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体或抗pd-1拮抗剂抗体。[6449]12.根据实施例1至11中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[6450]13.根据实施例12所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[6451]14.根据实施例1至13中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。[6452]15.根据实施例1至11中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[6453]16.根据实施例15所述的用途，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[6454]17.根据实施例2至16中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者施用有效量的铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6455]18.根据实施例1或17所述的用途，其中非铂类化疗剂为拓扑异构酶ii抑制剂。[6456]19.根据实施例18所述的用途，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331，特别是依托泊苷。[6457]20.根据实施例18或19所述的用途，其中拓扑异构酶ii抑制剂以100mg/m2的剂量施用。[6458]21.根据实施例17至20中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，特别是卡铂。[6459]22.根据实施例17至21中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂以足以在施用当天实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用。[6460]23.根据实施例1至22中任一项所述的用途，其中该方法包括给药方案，该给药方案包括诱导期和维持期。[6461]24.根据实施例23所述的用途，其中诱导期包括四个初始给药周期，且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[6462]25.根据实施例23或24所述的用途，其中维持期不包括施用铂类化疗剂和/或非铂类化疗剂。[6463]26.根据实施例1至25中任一项所述的用途，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[6464]27.根据实施例1至26中任一项所述的用途，其中与不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的总生存期。[6465]28.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为肺癌。[6466]29.根据实施例28所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)，特别是广泛期sclc(es-sclc)。[6467]30.根据实施例28所述的用途，其中肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)，特别是局部晚期不可切除的nsclc(iiib期nsclc)。[6468]31.根据实施例28所述的用途，其中肺癌为局部晚期不可切除的nsclc或转移性非鳞状nsclc。[6469]32.根据实施例28所述的用途，其中肺癌为可切除的肺癌。[6470]33.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为宫颈癌。[6471]34.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为早期三阴性乳腺癌(etnbc)。[6472]35.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为头颈癌。[6473]36.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为肝癌，特别是肝细胞癌(hcc)。[6474]37.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为膀胱癌。[6475]38.根据实施例37所述的用途，其中癌症为尿路上皮癌(uc)，特别是转移性尿路上皮癌(muc)。[6476]39.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌(pdac)。[6477]40.根据实施例1至27中任一项所述的用途，其中癌症为食管癌，特别是晚期或转移性食管癌。[6478]41.抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于与pd-1轴结合拮抗剂组合来治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[6479]42.抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于与pd-1轴结合拮抗剂组合来治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6480]43.抗tigit拮抗剂抗体用于制造药物的用途，该药物用于与pd-1轴结合拮抗剂组合来治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6481]44.pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于与抗tigit拮抗剂抗体组合来治疗患有癌症的受试者的方法中，其中：(a)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约500mg至约700mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约900mg至约1500mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；(b)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约700mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约1400mg至2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂；或(c)该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6482]45.根据实施例44所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[6483]46.根据实施例44所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[6484]47.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6485]48.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6486]49.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6487]50.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6488]51.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每六周约100mg至约1000mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6489]52.根据实施例47至51中任一项所述的用途，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[6490]53.根据实施例52所述的用途，其中该方法包括向受试者施用铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6491]54.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂。[6492]55.根据实施例53或54中所述的用途，其中该方法包括诱导期和维持期。[6493]56.根据实施例55所述的用途，其中诱导期和维持期各自包括一个或多个给药周期。[6494]57.根据实施例55或56所述的用途，其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[6495]58.根据实施例55至57中任一项所述的用途，其中维持期不包括施用所述非铂类化疗剂。[6496]59.根据实施例58所述的用途，其中维持期包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6497]60.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周约80mg至约1600mg的剂量的抗pd-1拮抗剂抗体，其中抗pd-1拮抗剂抗体为帕博利珠单抗。[6498]61.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和帕博利珠单抗，其中帕博利珠单抗以每六周在约100mg至约1000mg之间的剂量施用。[6499]62.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和以约10mg/m2至约10000mg/m2之间的剂量每天两次口服的抗代谢药，该抗代谢药每三周中用药2周/停药1周。[6500]63.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、吉西他滨和nab-紫杉醇。[6501]64.根据实施例52所述的用途，其中该一种或多种化疗剂为吉西他滨和nab-紫杉醇。[6502]65.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约1mg/kg至约35mg/kg之间的剂量的vegf拮抗剂。[6503]66.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中：[6504](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[6505](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每三周的抗tigit拮抗剂抗体、每三周的pd-1轴结合拮抗剂和每三周的非铂类化疗剂，并且其中维持期不包括施用铂类化疗剂。[6506]67.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括诱导期和维持期的给药方案，其中：[6507](a)诱导期包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周约80mg至约1600mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周的铂类化疗剂和每三周的非铂类化疗剂；并且[6508](b)维持期包括一个或多个额外给药周期的以下项：每四周约200mg至约2000mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每四周约80mg至约2000mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中维持期不包括施用铂类化疗剂或非铂类化疗剂。[6509]68.根据实施例56至59、66和67中任一项所述的用途，其中诱导期包括四至六个给药周期。[6510]69.根据实施例53至59和66至68中任一项所述的用途，其中：[6511](a)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[6512](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；或[6513](c)铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为依托泊苷。[6514]70.根据实施例47至69中任一项所述的用途，其中癌症为实体瘤。[6515]71.根据实施例47至70中任一项所述的用途，其中癌症为局部晚期的或转移性的。[6516]72.根据实施例47至71中任一项所述的用途，其中癌症为肺癌、胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肾脏癌、肾癌、黑色素瘤或卵巢癌。[6517]73.根据实施例72所述的用途，其中癌症为肺癌。[6518]74.根据实施例73所述的用途，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期的不可切除的nsclc。[6519]75.根据实施例74所述的用途，其中nsclc为iiib期nsclc。[6520]76.根据实施例73至75中任一项所述的用途，其中肺癌为复发性或转移性nsclc。[6521]77.根据实施例76所述的用途，其中nsclc为iv期nsclc。[6522]78.根据实施例77所述的用途，其中受试者先前不曾针对iv期nsclc进行治疗。[6523]79.根据实施例73所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[6524]80.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的无进展生存期(pfs)。[6525]81.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者群体的方法中，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约8.2个月至约9.2个月。[6526]82.根据实施例80或81所述的用途，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的总生存期(os)。[6527]83.根据实施例80至82中任一项所述的用途，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约2.4个月。[6528]84.根据实施例83所述的用途，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3个月至约4个月。[6529]85.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的os。[6530]86.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者群体的方法中，该方法包括向受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的有效量的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约15.3个月至约17.6个月。[6531]87.根据实施例82至86中任一项所述的用途，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3.3个月。[6532]88.根据实施例82至86中任一项所述的用途，其中与使用pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约3个月至约5.3个月。[6533]89.根据实施例80至88中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在四个初始给药周期中的每个初始给药周期中施用。[6534]90.根据实施例80至89中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂进一步在该四个初始给药周期后的一个或多个额外周期中施用。[6535]91.根据实施例90所述的用途，其中铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂在该一个或多个额外给药周期中的每个额外给药周期中省略。[6536]92.根据实施例80至91中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂为卡铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷。[6537]93.根据实施例80至92中任一项所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌(sclc)。[6538]94.根据实例93所述的用途，其中sclc为广泛期sclc(es-sclc)。[6539]95.根据实施例94所述的用途，其中受试者或多个受试者针对es-sclc为初治。[6540]96.根据实施例80至95中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不存在脑转移或不具有脑转移病史。[6541]97.根据实施例80至96中任一项所述的用途，其中未针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[6542]98.根据实施例80至96中任一项所述的用途，其中针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[6543]99.根据实施例98所述的用途，其中通过可检测的pd-l1表达水平针对pd-l1表达对肺癌进行选择。[6544]100.根据实施例80至99中任一项所述的用途，其中肺癌为转移性的。[6545]101.根据实施例100所述的用途，其中肺癌已经转移到脑部、肝脏、淋巴结和/或肾上腺。[6546]102.根据实施例100或101所述的用途，其中肺癌尚未转移到脑部。[6547]103.根据实施例100至102中任一项所述的用途，其中该治疗导致完全缓解(cr)或部分缓解(pr)。[6548]104.根据实施例80至103中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每两周、三周或四周约30mg至约1200mg的剂量施用。[6549]105.根据实施例80至104中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每两周、三周或四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[6550]106.根据实施例80至105中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂、抗tigit拮抗剂抗体、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂依次施用。[6551]107.根据实施例106所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前施用，抗tigit拮抗剂抗体在铂类化疗剂之前施用，并且铂剂在拓扑异构酶ii抑制剂之前施用。[6552]108.根据实施例80至107中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂静脉内施用。[6553]109.根据实施例80至108中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和拓扑异构酶ii抑制剂中的一者或多者皮下施用。[6554]110.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有sclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天的约30mg至约1200mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约80mg至约1600mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[6555]111.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有sclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天的约300mg至约800mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天的约900mg至约1500mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天的足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1、2和3天的100mg/m2剂量的依托泊苷，其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗相比，该治疗延长受试者的pfs和/或os。[6556]112.根据实施例110或111所述的用途，进一步包括向受试者施用一个或多个额外的21天给药周期的以下项：在每个额外给药周期的第1天约30mg至约1200mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个额外给药周期的第1天约80mg至约1600mg的剂量的阿特珠单抗，其中卡铂和依托泊苷从该一个或多个额外给药周期的每个额外给药周期中省略。[6557]113.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有es-sclc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用四个初始给药周期，之后施用一个或多个额外给药周期，其中：[6558](a)该四个初始给药周期包括：在每个初始给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗，在每个初始给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，在每个初始给药周期的第1天以足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用卡铂，以及在每个初始给药周期的第1、2和3天以100mg/m2的剂量施用依托泊苷；并且[6559](b)该一个或多个额外给药周期包括：在每个额外给药周期的第1天以约600mg的剂量施用替瑞利尤单抗，以及在每个额外给药周期的第1天以约1200mg的剂量施用阿特珠单抗，[6560]其中该四个初始给药周期和该一个或多个额外给药周期各自为21天给药周期，并且其中与使用阿特珠单抗、卡铂和依托泊苷而不使用替瑞利尤单抗的治疗相比，该治疗延长受试者或受试者群体的pfs和/或os。[6561]114.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、作为铂类化疗剂的第一化疗剂和作为非铂类化疗剂的第二化疗剂。[6562]115.根据实施例114所述的用途，其中不曾针对pd-l1表达对肺癌进行评估。[6563]116.根据实施例114或115所述的用途，其中受试者或多个受试者尚未经确定为具有大于或等于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[6564]117.根据实施例116所述的用途，其中受试者或多个受试者已确定为具有小于50％的pd-l1阳性肿瘤细胞分数。[6565]118.根据实施例116或117所述的用途，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数通过用抗pd-l1抗体进行正染色来确定，其中抗pd-l1抗体为sp263或22c3。[6566]119.根据实施例114至118中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[6567]120.根据实施例114至119中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受针对肺癌的先前全身性疗法。[6568]121.根据实施例114至120中任一项所述的用途，其中肺癌为局部晚期肺癌。[6569]122.根据实施例114至121中任一项所述的用途，其中肺癌为nsclc，特别是局部晚期不可切除的nsclc或转移性非鳞状nsclc。[6570]123.根据实施例122所述的用途，其中非鳞状nsclc为iv期非鳞状nsclc。[6571]124.根据实施例114至123中任一项所述的用途，其中给药方案包括诱导期，该诱导期包括四个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂在诱导期的每个给药周期的第1天施用。[6572]125.根据实施例124所述的用途，其中给药方案包括在诱导期之后的维持期，其中维持期包括一个或多个给药周期，并且其中抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和非铂类化疗剂在维持期的每个给药周期的第1天施用。[6573]126.根据实施例125所述的用途，其中维持期的该一个或多个给药周期不包括施用铂类化疗剂。[6574]127.根据实施例114至126中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞。[6575]128.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以每三周约1200mg的剂量施用，卡铂以每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量施用或顺铂以每三周75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞以每三周约500mg/m2的剂量施用。[6576]129.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用：[6577](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[6578](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[6579]130.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用：[6580](i)四个诱导期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周足以实现auc＝5mg/ml/min的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和[6581](ii)一个或多个维持期给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，其中维持期中的该一个或多个21天周期不包括施用卡铂其中受试者不曾接受针对晚期非鳞状nsclc的先前全身性疗法。[6582]131.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期非鳞状nsclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括四个21天给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞，其中在该四个21天给药周期中的每个给药周期的第1天，替瑞利尤单抗以每三周约600mg的剂量施用，阿特珠单抗以约1200mg的剂量施用，顺铂以75mg/m2的剂量施用，且培美曲塞以约500mg/m2的剂量施用。[6583]132.根据实施例114至131中任一项所述的用途，其中该治疗使受试者或受试者群体的pfs延长至少约3.5个月或约4.7个月。[6584]133.根据实施例114至132中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为约12.5个月至约14.7个月。[6585]134.根据实施例114至133中任一项所述的用途，其中该治疗使受试者或受试者群体的os延长至少约5.5个月或约8.0个月。[6586]135.根据实施例114至134中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约27.5个月至约32.0个月。[6587]136.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6588]137.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6589]138.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的所述抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[6590]139.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的所述抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[6591]140.根据实施例138或139所述的用途，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[6592]141.根据实施例140所述的用途，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用每三周在约500mg至约700mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[6593]142.根据实施例138至141中任一项所述的用途，其中肺癌为可切除的肺癌。[6594]143.根据实施例136至142中任一项所述的用途，其中肺癌为早期肺癌。[6595]144.根据实施例136至143中任一项所述的用途，其中肺癌为ii期、iiia期或iiib期肺癌。[6596]145.根据实施例136至144中任一项所述的用途，其中肺癌不具有表皮生长因子受体(egfr)或间变性淋巴瘤激酶(alk)基因组肿瘤畸变。[6597]146.根据实施例136至145中任一项所述的用途，其中受试者符合进行以治愈为目的的r0切除术的条件。[6598]147.根据实施例136至146中任一项所述的用途，其中受试者不曾接受针对肺癌的先前疗法。[6599]148.根据实施例147所述的用途，其中先前疗法为免疫疗法、化学疗法或放射疗法。[6600]149.根据实施例136至148中任一项所述的用途，其中受试者符合接受铂类化学疗法方案的条件。[6601]150.根据实施例136至149中任一项所述的用途，其中第一给药周期在手术之前启动。[6602]151.根据实施例150所述的用途，其中在手术之前完成至少1、2、3或4个给药周期。[6603]152.根据实施例150或151所述的用途，其中在手术之前完成4个给药周期。[6604]153.根据实施例136至152中任一项所述的用途，其中至少一个给药周期在手术之后启动。[6605]154.根据实施例153所述的用途，其中在手术之后完成16个给药周期。[6606]155.根据实施例150至154中任一项所述的用途，其中手术为段切除术、叶切除术、双叶切除术或肺切除术。[6607]156.根据实施例136至155中任一项所述的用途，其中该方法进一步包括放射疗法。[6608]157.根据实施例156所述的用途，其中放射疗法为术后放射疗法。[6609]158.根据实施例136至157中任一项所述的用途，其中该方法进一步包括施用一种或多种化疗剂。[6610]159.根据实施例158所述的用途，其中该一种或多种化疗剂在手术之后施用。[6611]160.根据实施例159所述的用途，其中该一种或多种化疗剂在手术之后的4个给药周期中施用。[6612]161.根据实施例158至160中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6613]162.根据实施例161所述的用途，其中：[6614](a)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；[6615](b)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨；[6616](c)铂类化疗剂为卡铂，且非铂类化疗剂为紫杉醇；[6617](d)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为培美曲塞；或[6618](e)铂类化疗剂为顺铂，且非铂类化疗剂为吉西他滨。[6619]163.根据实施例136至162中任一项所述的用途，其中该治疗导致主要病理缓解(mpr)率与参考mpr率相比增加。[6620]164.根据实施例163所述的用途，其中参考mpr率为已接受治疗的受试者群体的mpr率，该治疗包括：[6621](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[6622](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[6623]165.根据实施例136至164中任一项所述的用途，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)和/或pcr率与参考pcr率相比增加。[6624]166.根据实施例165所述的用途，其中参考pcr率为已接受治疗的受试者群体的pcr率，该治疗包括：[6625](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[6626](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[6627]167.根据实施例136至166中任一项所述的用途，其中该治疗导致无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加。[6628]168.根据实施例167所述的用途，其中参考efs时间为已接受治疗的受试者群体的efs时间，该治疗包括：[6629](a)pd-1轴结合拮抗剂而不使用抗tigit拮抗剂抗体；和/或[6630](b)顺铂和多西他赛，或者顺铂、多西他赛和贝伐单抗。[6631]169.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6632]170.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的所述抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为新辅助治疗。[6633]171.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6634]172.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中给药周期中的至少一个给药周期包括向受试者施用以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂作为新辅助治疗。[6635]173.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和：(a)(i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的铂类化疗剂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的铂类化疗剂；和(b)(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷。[6636]174.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用：(a)每三周在约30mg至约600mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体；(b)每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂；(c)铂类化疗剂：(i)以每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的抗代谢药；或(ii)每三周约100mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉烷；其中该治疗为新辅助治疗。[6637]175.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和：[6638](a)[6639](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或[6640](ii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂；或[6641](b)[6642](i)每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞，或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2剂量的吉西他滨；或[6643](ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇。[6644]176.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中至少一个该给药周期包括向受试者施用：(a)每三周600mg的剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周1200mg的剂量的阿特珠单抗；(c)铂类化疗剂，其中铂类化疗剂为：(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc或6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；或(ii)每三周约75mg/m2的剂量的顺铂；和(d)非铂类化疗剂，其中非铂类化疗剂为：(i)每三周约500mg/m2的剂量的培美曲塞或在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量的吉西他滨；或(ii)每三周约175mg/m2或约200mg/m2的剂量的紫杉醇；其中该治疗为新辅助治疗。[6645]177.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(a)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(b)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[6646]178.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有非鳞状nsclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和每三周约500mg/m2剂量的培美曲塞；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂作为辅助治疗。[6647]179.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[6648]180.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：[6649](i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：[6650](a)每三周约1200mg剂量的替瑞利尤单抗；[6651](b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和[6652](c)[6653](i)每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；[6654](ii)每三周的目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂，和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或[6655](iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂，和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和[6656](ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[6657]181.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[6658]182.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有可切除的鳞状nsclc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中：(i)至少一个该给药周期为新辅助治疗且包括向受试者施用：(a)每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；(b)每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为新辅助治疗；和(c)(i)每三周目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和在每个给药周期的第1和8天约1000mg/m2剂量的吉西他滨；(ii)每三周目标为实现6mg/ml/min的auc的剂量的卡铂和每三周约175mg/m2或约200mg/m2剂量的紫杉醇；或(iii)每三周约75mg/m2剂量的顺铂和在每个给药周期的第1和8天约1250mg/m2剂量的吉西他滨；和(ii)至少一个该给药周期包括向受试者施用：每三周在约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗作为辅助治疗。[6659]183.根据实施例136至182中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6660]184.根据实施例183所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[6661]185.根据实施例73、114至121和136至184中任一项所述的用途，其中肺癌为nsclc。[6662]186.根据实施例185所述的用途，其中nsclc为鳞状nsclc。[6663]187.根据实施例185所述的用途，其中nsclc为非鳞状nsclc。[6664]188.根据实施例72所述的用途，其中癌症为宫颈癌。[6665]189.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6666]190.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6667]191.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6668](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[6669](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的所述受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达，以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量施用的pd-1轴结合拮抗剂。[6670]192.根据实施例189至191中任一项所述的用途，其中宫颈癌为鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌。[6671]193.根据实施例189至191中任一项所述的用途，其中宫颈癌为ivb期、转移性、复发性或持续性的。[6672]194.根据实施例189至193中任一项所述的用途，其中宫颈癌为转移性和/或复发性pd-l1阳性宫颈癌。[6673]195.根据实施例189至194中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者已经接受至少一种先前疗法线。[6674]196.根据实施例189至195中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者已经接受两种先前疗法线。[6675]197.根据实施例189至196中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者已经接受超过两种先前疗法线。[6676]198.根据实施例189至194中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[6677]199.根据实施例195至198中任一项所述的用途，其中先前疗法为化学疗法、手术和/或放射疗法。[6678]200.根据实施例189和192至199中任一项所述的用途，其中该治疗导致临床应答。[6679]201.根据实施例200所述的用途，其中临床应答为受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[6680]202.根据实施例201所述的用途，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[6681]203.根据实施例200所述的用途，其中参考orr为至少约14.6％至约26％。[6682]204.根据实施例200所述的用途，其中临床应答为cr或pr。[6683]205.根据实施例200至204中任一项所述的用途，其中临床应答为受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[6684]206.根据实施例205所述的用途，其中：[6685](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[6686](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[6687](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[6688]207.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周1200mg剂量的阿特珠单抗。[6689]208.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于鉴定可能受益于疗法的患有宫颈癌的受试者的方法中，该疗法包括一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗，该方法包括：[6690](a)从受试者获得样品；[6691](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；和[6692](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[6693]209.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6694](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[6695](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的抗tigit拮抗剂抗体和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[6696]210.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。[6697]211.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括：[6698](a)从受试者获得样品；[6699](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6700](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[6701](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[6702]212.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于为患有宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6703](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[6704](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[6705]213.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者的方法中，该方法包括：[6706](a)从受试者获得样品；[6707](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6708](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗；和[6709](d)向已鉴定的受试者施用疗法。[6710]214.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于为患有转移性和/或复发性宫颈癌的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6711](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品的肿瘤细胞上的pd-l1的蛋白质表达水平；和[6712](b)为具有可检测的pd-l1的表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已检测的肿瘤细胞上的pd-l1表达，以每三周600mg剂量施用的替瑞利尤单抗和以每三周1200mg剂量施用的阿特珠单抗。[6713]215.根据实施例189至214中任一项所述的用途，其中受试者经鉴定为可能受益于基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者。[6714]216.根据实施例189至215中任一项所述的用途，其中使用抗pd-l1抗体sp263检测pd-l1表达水平。[6715]217.根据实施例189至216中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[6716]218.根据实施例189至215中任一项所述的用途，其中使用抗pd-l1抗体22c3检测pd-l1表达水平。[6717]219.根据实施例189至216中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1表达水平为，在来自受试者的样品中，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[6718]220.根据实施例72所述的用途，其中癌症为乳腺癌。[6719]221.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有乳腺癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每四周约840mg剂量的替瑞利尤单抗、每四周约1680mg剂量的阿特珠单抗和以约100mg/m2剂量用药3周/停药1周的nab-紫杉醇。[6720]222.根据实施例220或221所述的用途，其中乳腺癌为三阴性乳腺癌(tnbc)。[6721]223.根据实施例222所述的用途，其中tnbc为不可切除的局部晚期或转移性tnbc。[6722]224.根据实施例220至223中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受针对转移性乳腺癌的先前全身性疗法。[6723]225.根据实施例220至224中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约53％至约67.5％。[6724]226.根据实施例222至225中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约25.0个月。[6725]227.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有早期三阴性乳腺癌(etnbc)的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每两周约10mg至约1000mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每两周约20mg至约1600mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6726]228.根据实施例227所述的用途，其中该方法包括进一步向受试者施用一种或多种化疗剂。[6727]229.根据实施例228所述的用途，其中该一种或多种化疗剂为铂类化疗剂、紫杉烷、拓扑异构酶ii抑制剂或烷化剂。[6728]230.根据实施例227所述的用途，其中该方法进一步包括施用(a)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、和紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂；和(b)一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂、拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂、和粒细胞集落刺激因子(g-csf)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)。[6729]231.根据实施例229或230所述的用途，其中烷化剂为环磷酰胺。[6730]232.根据实施例231所述的用途，其中环磷酰胺以约600mg/m2的剂量施用。[6731]233.根据实施例227至229、231和232中任一项所述的用途，其中该用途包括进一步向受试者施用g-csf或gm-csf。[6732]234.根据实施例230或233所述的用途，其中g-csf为乙二醇化非格司亭或非格司亭。[6733]235.根据实施例234所述的用途，其中g-csf为乙二醇化非格司亭。[6734]236.根据实施例235所述的用途，其中乙二醇化非格司亭以约6mg的剂量施用。[6735]237.根据实施例228、229和231至236中任一项所述的用途，其中该方法进一步包括向受试者施用一个或多个后续剂量的该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf。[6736]238.根据实施例228、229和231至237中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂和/或g-csf或gm-csf各自每周施用一次、每两周施用一次或每三周施用一次。[6737]239.根据实施例229至238中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂每三周施用，紫杉烷每周施用，拓扑异构酶ii抑制剂每两周施用，烷化剂每两周施用，且g-csf或gm-csf每两周施用。[6738]240.根据实施例229至239中任一项所述的用途，其中紫杉烷或者紫杉烷和铂类化疗剂在给药方案的前12周施用。[6739]241.根据实施例229至240中任一项所述的用途，其中拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂和g-csf或gm-csf在给药方案的第13至19周施用。[6740]242.根据实施例227至241中任一项所述的用途，其中给药方案的总长度为19周。[6741]243.根据实施例227至242中任一项所述的用途，其中该方法为新辅助治疗。[6742]244.根据实施例227至243中任一项所述的用途，其中给药方案之后是手术。[6743]245.根据实施例244所述的用途，其中手术在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间进行。[6744]246.根据实施例244或245所述的用途，其中手术包括乳房切除术。[6745]247.根据实施例244至246中任一项所述的用途，其中手术包括腋窝淋巴结手术。[6746]248.根据实施例229至247中任一项所述的用途，其中拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[6747]249.根据实施例229至247中任一项所述的用途，其中紫杉烷为nab-紫杉醇，铂类化疗剂为卡铂，且拓扑异构酶ii抑制剂为多柔比星。[6748]250.根据实施例248或249所述的用途，其中多柔比星以约60mg/m2的剂量施用。[6749]251.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和：[6750](a)[6751](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[6752](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[6753](b)[6754](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[6755](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[6756]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6757]252.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg的剂量的pd-l1结合拮抗剂和：[6758](a)[6759](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[6760](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[6761](b)[6762](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[6763](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[6764]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6765]253.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg的剂量的抗pd-l1拮抗剂抗体和：[6766](a)[6767](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[6768](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[6769](b)[6770](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[6771](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[6772]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6773]254.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每两周约600mg至约1200mg的剂量的抗pd-l1拮抗剂抗体和：[6774](a)[6775](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[6776](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[6777](b)[6778](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[6779](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[6780]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6781]255.抗tigit拮抗剂抗体和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每两周约600mg至约1200mg的剂量的阿特珠单抗和：[6782](a)[6783](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的铂剂；和[6784](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；或[6785](b)[6786](i)在所述给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的紫杉烷；和[6787](ii)在所述给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的拓扑异构酶ii抑制剂、每两周约600mg/m2剂量的烷化剂和每两周的g-csf或gm-csf；[6788]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6789]256.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约300mg至约600mg的剂量的替瑞利尤单抗、每两周约600mg至约1200mg的剂量的阿特珠单抗和：[6790](a)[6791](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[6792](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[6793](b)[6794](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[6795](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[6796]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6797]257.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有etnbc的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用给药方案，该给药方案包括：每两周约420mg剂量的替瑞利尤单抗、每两周约840mg剂量的阿特珠单抗和：[6798](a)[6799](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇和每三周的目标为实现5mg/ml/min的auc的剂量的卡铂；和[6800](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；或[6801](b)[6802](i)在给药方案的前12周，每周约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇；和[6803](ii)在给药方案的第13至19周，每两周约60mg/m2剂量的多柔比星、每两周约600mg/m2剂量的环磷酰胺和每两周的g-csf或gm-csf；[6804]其中该方法进一步包括在给药方案的最后一次给药后的两周与六周之间的手术。[6805]258.根据实施例220至257中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的来自受试者的肿瘤样品中的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6806]259.根据实施例258所述的用途，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[6807]260.根据实施例227至259中任一项所述的用途，其中etnbc表现为t2-4dtnbc。[6808]261.根据实施例227至260中任一项所述的用途，其中etnbc表现为ct2-ct4、cn0-cn3和cm0tnbc。[6809]262.根据实施例227至261中任一项所述的用途，其中受试者先前不曾针对etnbc进行治疗。[6810]263.根据实施例227至262中任一项所述的用途，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[6811]264.根据实施例227至263中任一项所述的用途，其中该治疗导致总生存期(os)或无事件生存期(efs)增加。[6812]265.根据实施例72所述的用途，其中癌症为头颈癌。[6813]266.根据实施例265所述的用途，其中头颈癌为头颈部鳞状细胞癌(scchn)。[6814]267.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6815]268.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6816]269.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于为患有宫scchn的受试者或受试者群体选择疗法的方法中，该方法包括：[6817](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6818](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者或受试者群体选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6819]270.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗。[6820]271.根据实施例267至270中任一项所述的用途，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[6821]272.根据实施例266至271中任一项所述的用途，其中sschn为人乳头瘤病毒(hpv)阳性。[6822]273.根据实施例266至272中任一项所述的用途，其中sschn为hpv阴性。[6823]274.根据实施例272或273所述的用途，其中通过p16ihc、原位杂交或通过pcr确定hpv状态。[6824]275.根据实施例266至274中任一项所述的用途，其中scchn为复发性和/或转移性scchn。[6825]276.根据实施例265至275中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受先前疗法。[6826]277.根据实施例276所述的用途，其中先前疗法为针对复发性和/或转移性疾病的先前全身性疗法。[6827]278.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的用途，其中该治疗导致cr或pr。[6828]279.根据实施例265至268和270至277中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的客观缓解率(orr)与参考orr相比增加。[6829]280.根据实施例279所述的用途，其中参考orr为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位orr。[6830]281.根据实施例279或280所述的用途，其中参考orr为至少约19％至约36％。[6831]282.根据实施例265至268和270至281中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者或受试者群体的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加，受试者或受试者群体的缓解持续时间(dor)与参考dor时间相比增加，或受试者或受试者群体的总生存期(os)与参考os时间相比增加。[6832]283.根据实施例282所述的用途，其中：[6833](a)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位pfs时间；[6834](b)参考dor时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位dor时间；或[6835](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[6836]284.根据实施例282所述的用途，其中参考dor时间为至少约6.7个月至约23.4个月。[6837]285.根据实施例282所述的用途，其中参考os时间为至少约11.6个月至约14.9个月。[6838]286.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6839]287.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6840]288.抗tigit拮抗剂抗体和pd-l1结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6841]289.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[6842]290.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有具有可检测的pd-l1表达水平的scchn的受试者的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。[6843]291.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6844](a)从受试者获得样品；[6845](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6846](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体；和[6847](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6848]292.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6849](a)从受试者获得样品；[6850](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6851](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体；和[6852](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6853]293.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6854](a)从受试者获得样品；[6855](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6856](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗、每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗；和[6857](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6858]294.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有scchn的受试者的方法中，该方法包括：[6859](a)从受试者获得样品；[6860](b)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测肿瘤样品的pd-l1的蛋白质表达水平；[6861](c)将受试者鉴定为可能受益于疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗、每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗；和[6862](d)向已鉴定的具有可检测的pd-l1表达水平的受试者施用该疗法。[6863]295.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6864](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6865](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6866]296.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6867](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6868](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体。[6869]297.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6870](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6871](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗。[6872]298.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于为患有scchn的受试者选择疗法的方法中，该方法包括：[6873](a)使用适用于染色的抗pd-l1抗体，通过ihc测定法检测来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平；和[6874](b)为具有可检测的pd-l1表达水平的受试者选择疗法，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：基于已经检测的pd-l1表达，每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗。[6875]299.根据实施例267至298中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1表达水平为通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的免疫组化(ihc)测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6876]300.根据实施例299所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的肿瘤相关免疫细胞(tic)为：[6877](a)大于或等于5％；[6878](b)大于或等于5％且小于20％；或[6879](c)大于或等于20％。[6880]301.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法中，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6881]302.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法中，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于5％且小于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6882]303.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于将患有scchn的受试者鉴定为可能受益于疗法的方法中，该疗法包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体，该方法包括使用适用于染色的抗pd-l1抗体通过ihc测定法确定来自受试者的肿瘤样品中pd-l1的蛋白质表达水平，其中pd-l1的蛋白质表达水平大于或等于20％的tic将受试者鉴定为可能受益于该疗法。[6883]304.根据实施例301至303中任一项所述的用途，其中受试者经鉴定为可能受益于该疗法，并且该方法进一步包括向受试者施用该疗法。[6884]305.根据实施例301至304中任一项所述的用途，其中使用ventanasp263ihc测定法确定tic。[6885]306.根据实施例267至305中任一项所述的用途，其中受试者或受试者群体经鉴定为可能受益基于已经检测的肿瘤细胞上pd-l1表达的治疗的受试者或受试者群体。[6886]307.根据实施例72所述的用途，其中癌症为肝癌。[6887]308.根据实施例307所述的用途，其中肝癌为肝细胞癌(hcc)。[6888]309.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有肝细胞癌(hcc)的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者或受试者群体不曾接受针对hcc的先前全身性治疗。[6889]310.根据实施例309所述的用途，其中该方法进一步包括向受试者或受试者群体施用vegf拮抗剂。[6890]311.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗tigit拮抗剂抗体、pd-1轴结合拮抗剂和vegf拮抗剂。[6891]312.根据实施例310和311所述的用途，其中vegf拮抗剂以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[6892]313.根据实施例309至312中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约30mg至约1200mg的剂量施用。[6893]314.根据实施例313所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约30mg至约800mg的剂量施用。[6894]315.根据实施例309至314中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg的剂量施用。[6895]316.根据实施例309至315中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每三周约80mg至约1600mg的剂量施用。[6896]317.根据实施例309至316中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每三周约900mg至约1500mg的剂量施用。[6897]318.根据实施例310或311所述的用途，其中vegf拮抗剂以每两周约1mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[6898]319.根据实施例318所述的用途，其中vegf拮抗剂以每两周约5mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。[6899]320.根据实施例319所述的用途，其中vegf拮抗剂以每两周约5mg/kg、约7.5mg/kg或约10mg/kg的剂量施用。[6900]321.根据实施例309至311和318至320中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每两周约10mg至约1000mg的剂量施用。[6901]322.根据实施例309至311和318至321中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每两周约20mg至约1600mg的剂量施用。[6902]323.根据实施例309至311所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体以每四周约200mg至约2000mg的剂量施用。[6903]324.根据实施例309至311和323中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每四周约80mg至约2000mg的剂量施用。[6904]325.根据实施例309至311、323和324中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂以每四周约1400mg至约2000mg的剂量施用。[6905]326.根据实施例309至325中任一项所述的用途，其中hcc为局部晚期或转移性hcc。[6906]327.根据实施例309至326中任一项所述的用途，其中hcc为不可切除的hcc。[6907]328.根据实施例309至327中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者已经确定为具有足够的肝功能。[6908]329.根据实施例328所述的用途，其中该足够的肝功能经表征为child-pugha级。[6909]330.根据实施例309至329中任一项所述的用途，其中从受试者或多个受试者获得的hcc肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[6910]331.根据实施例309至330中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少四个给药周期。[6911]332.根据实施例331所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体施用至少16个给药周期。[6912]333.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有hcc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗、每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗和每三周约15mg/kg剂量的贝伐单抗。[6913]334.根据实施例311至333中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受针对hcc的先前全身性疗法。[6914]335.根据实施例309至334中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的中位pfs为至少约5.6个月至至少约6.83个月。[6915]336.根据实施例72所述的用途，其中癌症为膀胱癌。[6916]337.根据实施例336所述的用途，其中膀胱癌为肌层浸润性膀胱癌(mibc)。[6917]338.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合用铂类化疗剂治疗的条件。[6918]339.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者符合用铂类化疗剂治疗的条件。[6919]340.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[6920]341.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[6921]342.根据实施例338至341中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者具有＜60ml/min的肌酐清除率。[6922]343.根据实施例338至342中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的听力丧失。[6923]344.根据实施例338至343中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者具有大于或等于2级的神经病。[6924]345.根据实施例338至344中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者已经拒绝用铂类化疗剂治疗。[6925]346.根据实施例338或342至345中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂为顺铂。[6926]347.根据实施例338至346中任一项所述的用途，其中mibc为可进行手术的。[6927]348.根据实施例347所述的用途，其中该方法进一步包括手术。[6928]349.根据实施例348所述的用途，其中至少一个给药周期在手术之前启动。[6929]350.根据实施例348或349所述的用途，其中在手术之前完成至少1、2或3个给药周期。[6930]351.根据实施例348至350中任一项所述的用途，其中至少一个给药周期在手术后的4至6周之间启动。[6931]352.根据实施例351所述的用途，其中在手术之后完成1至17个给药周期。[6932]353.根据实施例348至352中任一项所述的用途，其中手术为膀胱切除术和/或淋巴结清扫术。[6933]354.根据实施例338至353中任一项所述的用途，其中该治疗导致病理完全缓解(pcr)。[6934]355.根据实施例338至354中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者或多个受试者的无复发生存期(rfs)与参考rfs时间相比增加，受试者或多个受试者的无事件生存期(efs)与参考efs时间相比增加，或受试者或多个受试者的os与参考os时间相比增加。[6935]356.根据实施例355所述的用途，其中：[6936](a)参考rfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位rfs时间；[6937](b)参考efs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位efs时间；或[6938](c)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位os时间。[6939]357.根据实施例338至356中任一项所述的用途，其中该治疗导致病理降级。[6940]358.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者不符合顺铂使用条件。[6941]359.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[6942]360.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂，其中受试者不符合顺铂使用条件。[6943]361.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂，其中该治疗为围手术期治疗。[6944]362.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗，其中该受试者符合顺铂使用条件。[6945]363.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗，其中该治疗为围手术期治疗。[6946]364.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗，其中受试者或多个受试者不符合使用顺铂的条件。[6947]365.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有mibc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗，其中该治疗为围手术期治疗。[6948]366.根据实施例338至365中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至约15％。[6949]367.根据实施例338至366中任一项所述的用途，其中该治疗导致所述受试者群体的中位os为至少约7.9个月至约8.6个月。[6950]368.根据实施例338至367中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[6951]369.根据实施例368所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为pd-l1阳性肿瘤细胞分数，其中由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例大于或等于5％。[6952]370.根据实施例336所述的用途，其中膀胱癌为尿路上皮癌(uc)。[6953]371.根据实施例370所述的用途，其中uc为转移性尿路上皮癌(muc)。[6954]372.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6955]373.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6956]374.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者不曾接受先前癌症免疫疗法。[6957]375.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中该治疗为二线治疗。[6958]376.根据实施例372、372和375中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受先前癌症免疫疗法。[6959]377.根据实施例372至374中任一项所述的用途，其中该治疗为二线治疗。[6960]378.根据实施例372至377中任一项所述的用途，其中muc在合铂疗法期间或之后具有进展。[6961]379.根据实施例372至378中任一项所述的用途，其中该方法进一步包括在受试者或受试者群体已经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或多个受试者施用第二给药方案。[6962]380.根据实施例379所述的用途，其中第二给药方案包括一个或多个给药周期的pd-1轴结合拮抗剂和抗体-药物缀合物(adc)。[6963]381.根据实施例380所述的用途，其中adc为(a)维汀-恩弗妥单抗或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗。[6964]382.根据实施例381所述的用途，其中(a)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周。[6965]383.根据实施例381或382所述的用途，其中(a)维汀-恩弗妥单抗在每个21天周期的第1和8天以1.25mg/kg的剂量施用，或(b)戈维替康-沙西妥珠单抗在每个21天周期的第1和8天以10mg/kg的剂量施用。[6966]384.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂。[6967]385.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的替瑞利尤单抗和每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的阿特珠单抗。[6968]386.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg的剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗。[6969]387.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中：[6970](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂；并且[6971](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者或受试者群体已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者或受试者群体施用第二给药方案。[6972]388.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中：[6973](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和每三周在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂；并且[6974](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-l1结合拮抗剂和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[6975]389.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有muc的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案，然后是第二给药方案，其中：[6976](a)第一给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约600mg剂量的替瑞利尤单抗和每三周约1200mg剂量的阿特珠单抗；和[6977](b)第二给药方案包括一个或多个给药周期的以下项：每三周约1200mg的剂量的阿特珠单抗和(i)维汀-恩弗妥单抗以每周1.25mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，或(ii)戈维替康-沙西妥珠单抗以每周10mg/kg的剂量施用，用药2周/停药1周，其中在受试者已在第一给药方案期间经历疾病进展或不可接受的毒性之后向该受试者施用第二给药方案。[6978]390.根据实施例372至389中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约13.4％至至少约31％。[6979]391.根据实施例372至390中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的中位os为约7.9个月至约16.3个月。[6980]392.根据实施例72所述的用途，其中癌症为胰腺癌。[6981]393.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有胰腺癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个28天给药周期的以下项：在每个28天给药周期的第1和15天约420mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个28天给药周期的第1和15天约840mg剂量的阿特珠单抗、在每个28天给药周期的第1、8和15天约1000mg/m2剂量的吉西他滨、和在每个28天给药周期的第1、8和15天约125mg/m2剂量的nab-紫杉醇。[6982]394.根据实施例392或393所述的用途，其中胰腺癌为胰腺导管腺癌(pdac)。[6983]395.根据实施例394所述的用途，其中pdac为转移性pdac。[6984]396.根据实施例392至395中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾接受针对转移性pdac的先前全身性疗法。[6985]397.根据实施例392至396中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约41.7％至约46.7％。[6986]398.根据实施例392至397中任一项所述的用途，其中与包括吉西他滨和nab-紫杉醇但不使用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗相比，该治疗导致orr增加至少约20％。[6987]399.根据实施例392至398中任一项所述的用途，其中该治疗导致所述受试者群体的中位pfs为至少约5.5个月至约7个月。[6988]400.根据实施例392至399中任一项所述的用途，其中该治疗导致所述受试者群体的中位os为至少约8.5个月至约10.6个月。[6989]401.根据实施例72所述的用途，其中癌症为食管癌。[6990]402.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6991]403.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[6992]404.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6993]405.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约300mg至约800mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约900mg至约1500mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6994]406.根据实施例402或403所述的用途，其中受试者或多个受试者先前已经用铂类化疗剂和非铂类化疗剂治疗。[6995]407.根据实施例404至406中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者在先前治疗期间已经历疾病进展或不可接受的毒性。[6996]408.根据实施例402或403所述的用途，其中21天给药周期进一步包括铂类化疗剂和非铂类化疗剂。[6997]409.根据实施例408所述的用途，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[6998]410.根据实施例404至409中任一项所述的用途，其中铂类化疗剂为顺铂。[6999]411.根据实施例410所述的用途，其中顺铂在每个给药周期的第1天以约80mg/m2的剂量施用。[7000]412.根据实施例404至411中任一项所述的用途，其中非铂类化疗剂为抗代谢药。[7001]413.根据实施例412所述的用途，其中抗代谢药为5-氟尿嘧啶。[7002]414.根据实施例413所述的用途，其中5-氟尿嘧啶在每个21天周期的第1至5天以800mg/m2/24小时的剂量施用。[7003]415.根据实施例404至414中任一项所述的用途，其中食管癌为晚期或转移性食管癌。[7004]416.根据实施例402、403、408或409中任一项所述的用途，其中受试者或多个受试者不曾进行针对转移性食管癌的先前治疗。[7005]417.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天在约80mg至约1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略。[7006]418.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的抗tigit拮抗剂抗体、在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的pd-1轴结合拮抗剂、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[7007]419.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用给药方案，该给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的替瑞利尤单抗、在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的阿特珠单抗、在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略。[7008]420.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[7009](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的铂类化疗剂和非铂类化疗剂，其中在铂类化疗剂六次给药后从给药方案中省略；并且[7010](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[7011]421.抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[7012](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的铂类化疗剂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的非铂类化疗剂，其中铂类化疗剂在六次给药后从给药方案中省略；且[7013](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天在约30mg至约1200mg之间的剂量的抗tigit拮抗剂抗体和在每个给药周期的第1天在约80mg至1600mg之间的剂量的pd-1轴结合拮抗剂。[7014]422.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有晚期或转移性食管癌的受试者或受试者群体的方法中，该方法包括向受试者或受试者群体施用第一给药方案和第二给药方案，其中：[7015](a)第一给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约80mg/m2剂量的顺铂和在每个21天周期的第1至5天800mg/m2/24小时的剂量的5-氟尿嘧啶，其中顺铂在六次给药后从给药方案中省略；且[7016](b)第二给药方案包括一个或多个21天给药周期的以下项：在每个给药周期的第1天约600mg剂量的替瑞利尤单抗和在每个给药周期的第1天约1200mg剂量的阿特珠单抗。[7017]423.根据实施例402至422中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者群体的orr为至少约14％。[7018]424.根据实施例47至423中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包含以下高变区(hvr)：[7019]hvr-h1序列，其包含snsaawn(seqidno：1)的氨基酸序列；[7020]hvr-h2序列，其包含ktyyrfkwysdyavsvkg(seqidno：2)的氨基酸序列；[7021]hvr-h3序列，其包含esttydllagpfdy(seqidno：3)的氨基酸序列；[7022]hvr-l1序列，其包含kssqtvlyssnnkkyla(seqidno：4)的氨基酸序列；[7023]hvr-l2序列，其包含wastres(seqidno：5)的氨基酸序列；和[7024]hvr-l3序列，其包含qqyystpft(seqidno：6)的氨基酸序列。[7025]425.根据实施例424所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(fr)：[7026]fr-l1，其包含divmtqspdslavslgeratinc(seqidno：7)的氨基酸序列；[7027]fr-l2，其包含wyqqkpgqppnlliy(seqidno：8)的氨基酸序列；[7028]fr-l3，其包含gvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyyc(seqidno：9)的氨基酸序列；和[7029]fr-l4，其包含fgpgtkveik(seqidno：10)的氨基酸序列。[7030]426.根据实施例424所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区fr：[7031]fr-h1，其包含x1vqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvs(seqidno：11)的氨基酸序列，其中x1为e或q；[7032]fr-h2，其包含wirqspsrglewlg(seqidno：12)的氨基酸序列；[7033]fr-h3，其包含ritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavfyctr(seqidno：13)的氨基酸序列；和[7034]fr-h4，其包含wgqgtlvtvss(seqidno：14)的氨基酸序列。[7035]427.根据实施例426所述的用途，其中x1为e。[7036]428.根据实施例426所述的用途，其中x1为q。[7037]429.根据实施例424至428中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包括：[7038](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：17或18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[7039](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[7040](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[7041]430.根据实施例424至429中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包括：[7042](a)vh结构域，其包含seqidno：17或18的氨基酸序列；和[7043](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[7044]431.根据实施例424至427、429和430中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[7045](a)vh结构域，其包含seqidno：17的氨基酸序列；和[7046](b)vl结构域，其包含seqidno：19的氨基酸序列。[7047]432.根据实施例424至427和429至431中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体包含：[7048](a)重链，其包含seqidno：33的氨基酸序列；和[7049](b)轻链，其包含seqidno：34的氨基酸序列。[7050]433.根据实施例424至432中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为单克隆抗体。[7051]434.根据实施例424至433中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为人抗体。[7052]435.根据实施例424至434中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为全长抗体。[7053]436.根据实施例424至427和429至436中任一项所述的方法，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。[7054]437.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420、421和424至436中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn至tgt或tj至t6。[7055]438.根据实施例437所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体具有完整的fc介导的效应子功能。[7056]439.根据实施例437或438所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体具有增强的fc介导的效应子功能。[7057]440.根据实施例437至439中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为sgn-tgt。[7058]441.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为domvanalimab、bms-986207、asp8374或com902。[7059]442.根据实施例424至431和441中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体不具有完整的fc介导的效应子功能。[7060]443.根据实施例47至442中任一项所述的用途，其中tigit拮抗剂抗体为igg类抗体。[7061]444.根据实施例443所述的用途，其中所述igg类抗体为igg1亚类抗体。[7062]445.根据实施例444所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、eos084448、sgn-tgt、tj-t6、bgb-a1217、ab308、domvanalimab或bms-986207。[7063]446.根据实施例47至112、114至127、136至174、188至209、227至253、255、265至269、286至288、291、292、295、296、301至332、336至361、370至384、387、388、401至418、420和421中任一项所述的用途，其中igg类抗体为igg4亚类抗体。[7064]447.如实施例446所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为asp8374或com902。[7065]448.根据实施例424至434中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为选自由fab、双fab、fab′、fab′‑sh、fv、单链可变片段(scfv)和(fab′)2片段组成的组的与tigit结合的抗体片段。[7066]449.根据实施例424至448中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为单特异性抗体。[7067]450.根据实施例424至448中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为多特异性抗体。[7068]451.根据实施例450所述的用途，其中多特异性抗为双特异性抗体。[7069]452.根据实施例424至451中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂选自由pd-l1结合拮抗剂、pd-1结合拮抗剂和pd-l2结合拮抗剂组成的组。[7070]453.根据实施例452所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-l1结合拮抗剂。[7071]454.根据实施例453所述的用途，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与其配体结合配偶体中的一者或多者的结合。[7072]455.根据实施例454所述的用途，其中pd-l1结合拮抗剂抑制pd-l1与pd-1、b7-1或pd-1和b7-1两者的结合。[7073]456.根据实施例453至455中任一项所述的用途，其中pd-l1结合拮抗剂为抗pd-l1拮抗剂抗体。[7074]457.根据实施例456所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗、mdx-1105、德瓦鲁单抗、阿维单抗、shr-1316、cs1001、恩沃利单抗、tqb2450、zkab001、lp-002、cx-072、imc-001、kl-a167、apl-502、柯希利单抗、洛达利单抗、faz053、tg-1501、bgb-a333、bcd-135、ak-106、ldp、gr1405、hlx20、msb2311、rc98、pdl-gex、kd036、ky1003、ybl-007或hs-636。[7075]458.根据实施例457所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。[7076]459.根据实施例456所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含以下hvr：[7077]hvr-h1序列，其包含gftfsdswih(seqidno：20)的氨基酸序列；[7078]hvr-h2序列，其包含awispyggstyyadsvkg(seqidno：21)的氨基酸序列；[7079]hvr-h3序列，其包含rhwpggfdy(seqidno：22)的氨基酸序列；[7080]hvr-l1序列，其包含rasqdvstava(seqidno：23)的氨基酸序列；[7081]hvr-l2序列，其包含sasflys(seqidno：24)的氨基酸序列；和[7082]hvr-l3序列，其包含qqylyhpat(seqidno：25)的氨基酸序列。[7083]460.根据实施例459所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[7084](a)重链可变(vh)结构域，其包含与seqidno：26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；[7085](b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seqidno：27的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或[7086](c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。[7087]461.根据实施例460所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[7088](a)vh结构域，其包含seqidno：26的氨基酸序列；和[7089](b)vl结构域，其包含seqidno：27的氨基酸序列。[7090]462.根据实施例461所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体包含：[7091](a)重链，其包含seqidno：28的氨基酸序列；和[7092](b)轻链，其包含seqidno：29的氨基酸序列。[7093]463.根据实施例459至462中任一项所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为单克隆抗体。[7094]464.根据实施例459至463中任一项所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为人源化抗体。[7095]465.根据实施例463或464所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为全长抗体。[7096]466.根据实施例459至464中任一项所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为与pd-l1结合的抗体片段，其选自由以下项组成的组：fab、fab′、fab′‑sh、fv、scfv和(fab′)2片段。[7097]467.根据实施例459至465中任一项所述的用途，其中抗pd-l1拮抗剂抗体为igg类抗体。[7098]468.根据实施例467所述的用途，其中所述igg类抗体为igg1亚类抗体。[7099]469.根据实施例452所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂为pd-1结合拮抗剂。[7100]470.根据实施例469所述的用途，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与其配体结合配偶体中的一者或多者的结合。[7101]471.根据实施例470所述的用途，其中pd-1结合拮抗剂抑制pd-1与pd-l1、pd-l2或pd-l1和pd-l2两者的结合。[7102]472.根据实施例469至471中任一项所述的用途，其中pd-1结合拮抗剂为抗pd-1拮抗剂抗体。[7103]473.根据实施例472所述的用途，其中抗pd-1拮抗剂抗体为纳武单抗、帕博利珠单抗、medi-0680、斯巴达珠单抗、西米普利单抗、bgb-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、派安普利单抗、cs1003、hlx10、sct-i10a、赛帕利单抗、巴替利单抗、杰诺单抗、bi754091、西利单抗、ybl-006、bat1306、hx008、布格利单抗、amg404、cx-188、jtx-4014、609a、sym021、lzm009、f520、sg001、am0001、enum244c8、enum388d4、sti-1110、ak-103或hab21。[7104]474.根据实施例469至471中任一项所述的用途，其中pd-1结合拮抗剂为fc融合蛋白。[7105]475.根据实施例474所述的用途，其中fc融合蛋白为amp-224。[7106]476.根据实施例80至112、114至127和309至312中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每三周在约30mg至约1200mg之间的剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7107]477.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每三周约600mg的剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7108]478.根据实施例51、54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至174、189、191、267、269、286、288、291、295、301、302、303、309、313、315、338、340、358至361、372、384、387、388、402至404、417、420、421和476中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以基于受试者体重的阶梯式剂量施用抗tigit拮抗剂抗体，其中受试者的体重为：[7109](a)小于或等于15kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约300mg的剂量施用；[7110](b)大于15kg且小于或等于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约400mg的剂量施用；或[7111](c)大于40kg，且抗tigit拮抗剂抗体以每三周约600mg施用。[7112]479.根据实施例47、48、77、78、82和83中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每四周约700mg至约1000mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7113]480.根据实施例47、48、59、67、323和479中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每四周约840mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7114]481.根据实施例49、50和104中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每两周约300mg至约600mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7115]482.根据实施例49、50、227、251至253、255和481中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每两周约420mg剂量施用抗tigit拮抗剂抗体。[7116]483.根据实施例47至482中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体的剂量为固定剂量。[7117]484.根据实施例54、62、63、65至67、80至109和27至2698中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每三周在约900mg至约1500mg之间的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[7118]485.根据实施例54、60、62、63、65至67、80至112、114至127、136至140、169至172、189、191、267、269、286、288、291、295、301至303、309、311、313、315、338、340、358至361、372至375、384、387、388、402至405、417、420、421和484中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每三周约1200mg的剂量施用抗pd-1轴结合拮抗剂。[7119]486.根据实施例47、50、80至109和324中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每四周约1400mg至2000mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[7120]487.根据实施例47、50、59、67、324和479中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每四周约1680mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[7121]488.根据实施例48、49、80至109和481所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体以每两周在约600mg至约1200mg之间的剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[7122]489.根据实施例48、49、80至109、227、251至253和481中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者以每两周约840mg剂量施用pd-1轴结合拮抗剂。[7123]490.根据实施例47至489中任一项所述的用途，其中pd-1轴结合拮抗剂的剂量为固定剂量。[7124]491.根据实施例60或61所述的用途，其中该方法包括向受试者以每三周200mg或每六周约400mg的固定剂量施用帕博利珠单抗。[7125]492.根据实施例54、60、62、63、65、80至109和191中任一项所述的用途，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为21天。[7126]493.根据实施例47、59、67、80至109和309至311中任一项所述的用途，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为28天。[7127]494.根据实施例49、80至109和309至311中任一项所述的用途，其中该一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为14天。[7128]495.根据实施例47至494中任一项所述的用途，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[7129]496.根据实施例47至495中任一项所述的用途，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第1天向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[7130]497.根据实施例321或493所述的用途，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用抗tigit拮抗剂抗体。[7131]498.根据实施例321或493所述的用途，其中该方法包括在该一个或多个给药周期中的每个给药周期的第15天向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂。[7132]499.根据实施例47至498中任一项所述的用途，其中该方法包括在抗tigit拮抗剂抗体之前向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂，或者抗tigit拮抗剂抗体在pd-1轴结合拮抗剂之前。[7133]500.根据实施例499所述的用途，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂或抗tigit拮抗剂抗体之后的第一观察期。[7134]501.根据实施例500所述的用途，其中第一观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[7135]502.根据实施例500或501所述的用途，其中该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体或pd-1轴结合拮抗剂之后的第二观察期。[7136]503.根据实施例502所述的用途，其中第二观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。[7137]504.根据实施例47至503中任一项所述的用途，其中该方法包括在施用抗tigit拮抗剂抗体的同时向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[7138]505.根据实施例47至504中任一项所述的用途，其中该方法包括向受试者或受试者群体静脉内施用抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂。[7139]506.根据实施例505所述的用途，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用pd-1轴结合拮抗剂。[7140]507.根据实施例505或506所述的用途，其中该方法包括通过历经30±10分钟和/或历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用抗tigit拮抗剂抗体。[7141]508.根据实施例47至114和116至507中任一项所述的用途，其中已经确定了从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品的pd-l1表达水平。[7142]509.根据实施例508所述的用途，其中从受试者或多个受试者获得的肿瘤样品已经确定为具有可检测的pd-l1表达水平。[7143]510.根据实施例509所述的用途，其中可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7144]511.根据实施例510所述的用途，其中已经通过包括用适用于染色的抗pd-l1抗体染色的免疫组化(ihc)测定法确定了可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7145]512.根据实施例511所述的用途，其中适用于染色的抗pd-l1抗体为抗pd-l1抗体sp263、sp142、22c3或28-8。[7146]513.根据实施例511或512所述的用途，其中使用ventanasp263ihc测定法、pharmdx22c3ihc测定法、ventanasp142ihc测定法或pharmdx28-8ihc测定法确定可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7147]514.根据实施例47至109、188、220至265和307至423中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp263染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7148]515.根据实施例47至220、265至338和370至423中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体sp142染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7149]516.根据实施例47至113、136至187和220至423中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体22c3染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7150]517.根据实施例47至114和116至423中任一项所述的用途，其中已经确定了通过包括用抗pd-l1抗体28-8染色的ihc测定法确定的可检测的pd-l1的蛋白质表达水平。[7151]518.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的肿瘤相关免疫细胞(tic)大于或等于5％。[7152]519.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于5％且小于20％。[7153]520.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％。[7154]521.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于20％。[7155]522.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于10％且小于50％。[7156]523.根据实施例514所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的tic大于或等于50％。[7157]524.根据实施例514、516和517中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％。[7158]525.根据实施例514、516和517中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。[7159]526.根据实施例514、516和517中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，肿瘤样品中的pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％且小于50％。[7160]527.根据实施例514、516和517中任一项所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，pd-l1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。[7161]528.根据实施例515所述的用途，其中pd-l1阳性肿瘤细胞分数为由表达pd-l1的肿瘤浸润免疫细胞(ic)所占据的肿瘤区域的比例。[7162]529.根据实施例515所述的用途，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于1％。[7163]530.根据实施例515所述的用途，其中肿瘤样品中由表达pd-l1的肿瘤浸润ic所占据的肿瘤区域的比例为大于或等于5％。[7164]531.根据实施例516所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，综合阳性得分(cps)大于或等于1。[7165]532.根据实施例516所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于10。[7166]533.根据实施例516所述的用途，其中可检测的pd-l1的蛋白质表达水平为，cps大于或等于20。[7167]534.根据实施例528至530中任一项所述的用途，其中ihc测定法为ventanasp142ihc测定法。[7168]535.根据实施例509所述的用途，其中可检测的pd-l1表达水平为可检测的pd-l1的核酸表达水平。[7169]536.根据实施例535所述的用途，其中已经通过rna-seq、rt-qpcr、qpcr、多重qpcr或rt-qpcr、微阵列分析、sage、massarray技术、ish或它们的组合确定了可检测的pd-l1的核酸表达水平。[7170]537.根据实施例47至423中任一项所述的用途，其中该治疗导致受试者的总生存期(os)与参考os时间相比增加和/或受试者的无进展生存期(pfs)与参考pfs时间相比增加。[7171]538.根据实施例537所述的用途，其中：[7172](a)参考os时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位os时间；和/或[7173](b)参考pfs时间为已经接受包括pd-1轴结合拮抗剂但不使用抗tigit拮抗剂抗体的治疗或包括抗tigit拮抗剂抗体但不使用pd-1轴结合拮抗剂的治疗的受试者群体的中位pfs时间。[7174]539.根据实施例52、158和228中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂为一种或多种铂类化疗剂和/或一种或多种非铂类化疗剂。[7175]540.根据实施例539所述的用途，其中铂类化疗剂为卡铂或顺铂。[7176]541.根据实施例69、92、127、131、249和540所述的用途，其中卡铂以足以实现auc＝5mg/ml/min或auc＝6mg/ml/min的剂量施用。[7177]542.根据实施例69、127、162、164、166、168和540所述的用途，其中顺铂以约75mg/m2或80mg/m2的剂量施用。[7178]543.根据实施例539至542中任一项所述的用途，其中该一种或多种非铂类化疗剂为抗代谢药、紫杉烷或拓扑异构酶ii抑制剂。[7179]544.根据实施例62、173、174和543中任一项所述的用途，其中抗代谢药为培美曲塞、吉西他滨、卡培他滨或5-氟尿嘧啶。[7180]545.根据实施例69、127、162和544中任一项所述的用途，其中培美曲塞以约500mg/m2的剂量施用。[7181]546.根据实施例63、64、162、398和544中任一项所述的用途，其中吉西他滨以约1000mg/m2或约1250mg/m2的剂量施用。[7182]547.根据实施例544所述的用途，其中抗代谢药为卡培他滨。[7183]548.根据实施例544或547所述的用途，其中卡培他滨以约1250mg/m2的剂量施用。[7184]549.根据权利要求173、174、229、230、239、240和543至548中任一项所述的用途，其中紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇。[7185]550.根据实施例69、162和549中任一实施例所述的用途，其中紫杉醇以约175mg/m2或约200mg/m2的剂量施用。[7186]551.根据实施例63、64、249、398和549中任一项所述的用途，其中nab-紫杉醇以约100mg/m2的剂量施用。[7187]552.如实施例80至91、229、230、239、241、251至255和543至551中任一项所述的用途，其中拓扑异构酶ii抑制剂为依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸或hu-331。[7188]553.根据实施例69、92和552中任一项所述的用途，其中依托泊苷以约100mg/m2的剂量施用。[7189]554.根据实施例543至553中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂各自每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。[7190]555.根据实施例543至554中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂在一个或多个给药周期的第1天施用。[7191]556.根据实施例544至555中任一项所述的用途，其中吉西他滨每四周施用三次。[7192]557.根据实施例544至556中任一项所述的用途，其中吉西他滨在一个或多个给药周期的第1、8和/或15天施用。[7193]558.根据实施例544至557中任一项所述的用途，其中卡培他滨每天施用，持续两周。[7194]559.根据实施例544至558中任一项所述的用途，其中卡培他滨在一个或多个给药周期的第1至14天施用。[7195]560.根据实施例549至559中任一项所述的用途，其中nab-紫杉醇每四周施用三次。[7196]561.根据实施例549至560中任一项所述的用途，其中nab-紫杉醇在一个或多个给药周期的第1、8和15天施用。[7197]562.根据实施例552至561中任一项所述的用途，其中依托泊苷每三周在第1至3天施用。[7198]563.根据实施例552至562中任一项所述的用途，其中依托泊苷在一个或多个给药周期的第1至3天施用。[7199]564.根据实施例543至563中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之前施用。[7200]565.根据实施例543至564中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂在pd-1轴结合拮抗剂和/或抗tigit拮抗剂抗体之后施用。[7201]566.根据实施例543至565中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂静脉内或口服施用。[7202]567.根据实施例65、310和311中任一项所述的用途，其中vegf拮抗剂以每三周约5mg/kg至约25mg/kg的剂量施用。[7203]568.根据实施例312或567所述的用途，其中vegf拮抗剂以每三周约10mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。[7204]569.根据实施例318或568所述的用途，其中vegf拮抗剂以每三周约15mg/kg的剂量施用。[7205]570.根据实施例65、310至312、318至320和567至569中任一项所述的用途，其中vegf拮抗剂为抗vegf抗体。[7206]571.根据实施例570所述的用途，其中抗vegf抗体包含贝伐单抗的vh结构域和vl结构域。[7207]572.根据实施例570或571所述的用途，其中抗vegf抗体为贝伐单抗。[7208]573.根据实施例65、310至312和318至320中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗，pd-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，且vegf拮抗剂为贝伐单抗。[7209]574.根据实施例65、310至312、318至320和567至573中任一项所述的用途，其中该用途包括在一个或多个给药周期的第1天向受试者施用vegf拮抗剂。[7210]575.根据实施例318至320中任一项所述的用途，其中该方法包括在一个或多个给药周期的第15天向受试者施用vegf拮抗剂。[7211]576.根据实施例65、310至312、318至320和567至575中任一项所述的用途，其中vegf拮抗剂静脉内施用。[7212]577.根据实施例576所述的用途，其中vegf拮抗剂通过静脉输液历经90±15分钟向受试者施用。[7213]578.根据实施例65、310至312、318至320和567至577中任一项所述的用途，其中该用途包括在vegf拮抗剂之前向受试者施用pd-1轴结合拮抗剂，且vegf拮抗剂在抗tigit拮抗剂抗体之前。[7214]579.根据实施例578所述的用途，其中该方法包括在施用pd-1轴结合拮抗剂之后的第一观察期、在施用vegf拮抗剂之后的第二观察期和在施用抗tigit拮抗剂抗体之后的第三观察期。[7215]580.根据实施例579所述的用途，其中第一观察期、第二观察期和第三观察期各自的长度在约30分钟至约120分钟之间。[7216]581.根据权利要求113、128、129至131、175至182、210至214、221、256、257、270、289、290、293、294、297、298、333、362至365、385、386、389、393、419和422中任一项所述的用途，其中在施用之前，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在iv输液袋中合并。[7217]582.根据实施例47至581中任一项所述的用途，其中受试者为人。[7218]583.根据实施例47至582中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在分开的制剂中。[7219]584.根据实施例47至582中任一项所述的用途，其中抗tigit拮抗剂抗体和pd-1轴结合拮抗剂提供在单一制剂中。[7220]尽管为了清楚理解的目的先前已经通过说明和实例相当详细地描述了发明，但是所述说明和实例不应解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容的全部内容以引用方式明确地并入。当前第1页12当前第1页12
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