一种带有锁定部分的子宫内系统的制作方法

1.本公开内容总体涉及长效可逆避孕系统，更具体地涉及子宫内系统(intrauterine system)。此外，本公开内容涉及包括子宫内系统和插入物(inserter)的套件。


背景技术：

2.通常使用插入物将子宫内系统(ius)或子宫内设备(iud)定位到子宫内，以防止意外怀孕、计划生育或治疗疾病。在下面，缩写ius被使用，且涵盖ius和iud。ius的恰当起作用取决于ius的配置以及ius在子宫内的精确放置。
3.常规ius需要在插入期间穿过子宫颈的插入管。实际上，在市场上可获得且在现有技术中公开的常规ius中，在插入期间，含有药物(激素)的胶囊位于插入管的内侧。因此，需要穿过子宫颈的横截面直径是胶囊的直径以及插入管壁厚的两倍。
4.此外，在用常规ius的插入物插入常规ius期间，存在插入期间子宫穿透的风险。实际上，如果没有经验的医师执行插入程序或者在探测步骤中错误地确定了子宫的尺寸，插入物可能会穿透子宫壁，或者甚至穿孔。
5.假定的是，由插入程序所引起的疼痛和不适是由子宫颈通道的拉伸引起的。因此，鉴于前述讨论，存在对于克服与常规ius相关联的上述缺点的需求。


技术实现要素：

6.本公开内容寻求提供一种子宫内系统(ius)。本公开内容还寻求提供一种包括ius和插入物的套件。本公开内容寻求提供一种针对在放置ius期间受试者经历的疼痛和不适的现有问题的解决方案。本发明的另一目的是缩小在ius插入过程期间必须经过子宫颈通道的部分的直径。本发明的另一目的是提供一种新的ius及其插入物，该插入物减少插入期间子宫穿透的风险。
7.本公开内容的一个目的是提供一种至少部分地克服现有技术中遇到的问题的解决方案，以及提供一种高度柔性以提高患者的可接受性且提供与现有系统相比在ius通过子宫颈管插入且最终放置到子宫内期间相对更舒适的体验的改进的ius。
8.在一方面，本公开内容的一个实施方案提供了一种子宫内系统，包括：
[0009]-框架，具有第一端、第二端以及限定为从第一端到第二端的距离的长度l；
[0010]-移除丝(removal thread)，被附接至所述框架的第一端；和
[0011]-至少一种药物活性剂；
[0012]
其中，所述框架的第一端包括第一锁定部分，所述框架的第二端包括第二锁定部分，所述第一锁定部分和所述第二锁定部分被布置为形成锁，所述移除丝被配置为将所述第一锁定部分引导至所述第二锁定部分。
[0013]
在另一方面，本公开内容的一个实施方案提供了一种包括子宫内系统和插入物的套件，其中所述插入物包括：
[0014]-柄主体，具有远端、近端以及限定为远端与近端之间的距离的长度lh；
[0015]-测量管，具有远端和近端，所述测量管的近端被可移动地附接至柄主体的远端，前提是测量管被布置为在插入期间停留在子宫颈通道的外侧；
[0016]-柱塞，具有远端、近端以及限定为远端与近端之间的距离的长度l
p
，所述柱塞被可移动地布置在柄主体和测量管的内侧，其中长度l
p
大于长度lh；
[0017]-凸缘，被可移动地布置为环绕测量管；
[0018]-手指保持器，被可移动地布置为环绕柄主体；以及
[0019]-用于可逆地锁定子宫内系统的移除丝的装置，被布置在柄主体上。
[0020]
本公开内容的实施方案大体消除或至少部分地解决了现有技术中的上述问题，且使所公开的ius能够有效且方便地插入到子宫腔内。所公开的ius具有小的横截面积，这最小化了在其通过子宫颈插入期间的不适和疼痛。所公开的ius适用于各种药物负荷和剂量，为其使用开辟了途径，而不仅仅是避孕手段。所公开的ius还适合在不需要具有比胶囊更大的横截面直径的插入物的任何部分穿过子宫颈的情况下进行插入，从而减小了实际穿过子宫颈的直径。
[0021]
根据本发明的ius可以被插入而不需要将带有药物的胶囊拉入插入管中。因此，在本发明的插入程序期间，必须经过子宫颈通道的物体的直径减小到常规插入物的插入管的壁厚的1/2。实际上，对于本发明的ius的插入，插入物可以使得具有大于ius的最大直径的横截面直径的插入物的任何部分都不进入子宫颈管(因此不进入子宫内)。
[0022]
根据本发明的ius的另一优点是，在插入程序期间子宫穿透的风险被最小化，因为没有插入管，该插入管如果插入太深，可能会穿透子宫肌肉。而且，ius自身无法穿透，因为它在经过子宫颈通道之后立即开始形成最终形状。
[0023]
根据结合下面的所附权利要求解释的例示性实施方案的附图和详细描述，本公开内容的其他方面、优势、特征和目的将变得明显。
[0024]
应理解，在不脱离由所附权利要求限定的本公开内容的范围的前提下，本公开内容的特征易于以多种组合进行组合。
附图说明
[0025]
当结合附图阅读时，可以更好地理解以上发明内容以及例示性实施方案的以下详细描述。出于例示本公开内容的目的，在附图中示出了本公开内容的示例性构造。然而，本公开内容不限于本文所公开的具体方法和手段。此外，本领域技术人员将理解，附图未按比例绘制。只要有可能，相同的元件已经都由相同的数字指示。
[0026]
现在将参考以下附图仅通过实施例的方式描述本公开内容的实施方案，其中：
[0027]
图1是根据本公开内容的一个实施方案的处于装载配置中的ius的透视图；
[0028]
图2是根据本公开内容的一个实施方案的图1的ius的示意图；
[0029]
图3是根据本公开内容的另一实施方案的ius的示意图；
[0030]
图4a是根据本公开内容的另一实施方案的处于装载配置中的ius的示意图；
[0031]
图4b是根据本公开内容的一个实施方案的处于装载配置中的图4a的ius的透视图；
[0032]
图4c是根据本公开内容的一个实施方案的处于展开状态中的图4a的ius的横截面
视图；
[0033]
图4d是根据本公开内容的多个实施方案的处于展开状态中的图4a的ius的透视图；
[0034]
图5是根据本公开内容的又一实施方案的ius的透视图；
[0035]
图6a-图6d是根据一个实施方案的框架和ius的示意图；
[0036]
图7a-7c是根据本公开内容的一个实施方案的分别处于组装和未组装状态中的插入物以及ius的细节的透视图；
[0037]
图8a例示了根据本公开内容的一个实施方案的插入物的活塞和柱塞子组件的透视图；
[0038]
图8b例示了根据本公开内容的一个实施方案的活塞和柱塞子组件以及插入物的活塞的啮合部分的横截面视图；
[0039]
图9a-图9c例示了根据本公开内容的一个实施方案的插入物的示意图，以及描绘了插入物的不同区段的内部结构的放大视图；
[0040]
图10a-图10i例示了根据本公开内容的多个实施方案的插入物的不同视图，描绘了将ius定位到子宫内的多个操作阶段；以及
[0041]
图11a和图11b例示了根据本公开内容的另一实施方案的分别处于组装和未组装状态中的插入物。
[0042]
在附图中，未加下划线的数字与由将未加下划线的数字链接到项的线标识的项有关。当数字未加下划线且伴有相关联的箭头时，未加下划线的数字被用来标识箭头指向的一般项。
具体实施方式
[0043]
下面的详细描述例示了本公开内容的实施方案以及可以实施它们的方式。尽管已经公开了执行本公开内容的一些模式，但是本领域技术人员将认识到，用于执行或实践本公开内容的其他实施方案也是可能的。
[0044]
在一方面，本公开内容的一个实施方案提供了一种子宫内系统，包括：
[0045]-框架，具有第一端、第二端以及限定为从第一端到第二端的距离的长度l；
[0046]-移除丝，被附接至所述框架的第一端；和
[0047]-至少一种药物活性剂；
[0048]
其中，所述框架的第一端包括第一锁定部分，所述框架的第二端包括第二锁定部分，所述第一锁定部分和所述第二锁定部分被布置为形成锁，所述移除丝被配置为将所述第一锁定部分引导至所述第二锁定部分。
[0049]
在另一方面，本公开内容的一个实施方案提供了一种包括子宫内系统和插入物的套件，其中所述插入物包括：
[0050]-柄主体，具有远端、近端以及限定为远端与近端之间的距离的长度lh；
[0051]-测量管，具有远端和近端，所述测量管的近端被可移动地附接至柄主体的远端，前提是测量管被布置为在插入期间停留在子宫颈通道的外侧；
[0052]-柱塞，具有远端、近端以及限定为远端与近端之间的距离的长度l
p
，所述柱塞被可移动地布置在柄主体和测量管的内侧，其中长度l
p
大于长度lh；
[0053]-凸缘，被可移动地布置为环绕测量管；
[0054]-手指保持器，被可移动地布置为环绕柄主体；以及
[0055]-用于可逆地锁定子宫内系统的移除丝的装置，被布置在柄主体上。
[0056]
本公开内容提供了上述ius以及包括ius和插入物的上述套件，它使ius能够有效和方便地插入到子宫内。ius在(由制造商)装载到插入物中时被拉直，且在插入到子宫腔内时(即，在展开状态中时)借助锁定部分恢复其期望的形状。此外，所公开的ius在展开状态中达到平滑的形状，如三角形、环形或圆形形状。ius的这种平滑的形状不仅确保了ius在子宫内的适当配合，而且还减少了潜在的子宫内膜穿孔的风险。此外，ius的框架段、弯曲段和锁定部分使ius能够在其展开状态中达到期望的连续平滑形状。有利地，上述ius为医疗保健专业人员提供了一种直观的插入体验。此外，上述套件的插入物能够提高ius成功插入的总体比率，而不会对受试者造成任何不适或仅造成最小的不适。此外，由于插入物不包括进入子宫腔的插入管，最小化了插入期间子宫穿透的风险。
[0057]
ius包括框架。该框架具有柔性的管状结构，被设计成适应子宫颈区域以及子宫腔的解剖结构。柔性结构使框架能够容易地弯曲成一个形状，且能够承受与该形状相关联的应变和应力。例如，在使用上述插入物(或另一合适的插入物)插入ius期间，框架可以被拉伸到几乎为直线(即，拉直的配置)，且在放置于子宫腔内时借助锁定部分达到预先指定的形状。可选地，框架在展开状态中可以具有三角形、环形、卵形、圆形、多边形或杏仁形形状。
[0058]
可选地，框架主要具有基本圆形的横截面，宽度w是框架的直径。该框架优选地具有平滑的横截面。更可选地，框架可以具有卵形或椭圆形的横截面，以防止在子宫腔内的任何损伤。框架的宽度w可以在1.5mm-3.5mm的范围内。宽度w典型地是从1.5mm、1.7mm、1.9mm、2.1mm、2.3mm、2.5mm、2.7mm、2.9mm、3.1mm或3.3mm到最高达1.7mm、1.9mm、2.1mm、2.3mm、2.5mm、2.7mm、2.9mm、3.1mm、3.3mm或3.5mm。有利地，框架的平滑的圆形横截面和小直径便于无摩擦且几乎无痛地将ius插入和离开子宫颈管和子宫，且最小化子宫基底穿孔的任何风险。此外，框架的制造材料在使用时为ius提供了所需的弹性。框架的弹性防止ius被排出子宫腔且防止由于子宫收缩而在子宫腔的内侧移位，因为柔性的框架平衡了子宫收缩造成的应力。
[0059]
可选地，框架由选自聚乙烯、聚丙烯、聚醚醚酮和热塑性聚氨酯的材料制造。典型地，框架是由弹性组合物(elastomeric composition)的惰性生物相容性材料制成。
[0060]
例如第一弯曲段和第二弯曲段的弯曲段允许框架充分弯曲以达到期望的形状。此外，上述移除丝引导第一锁定部分和第二锁定部分彼此锁定，这转而提供了期望的形状。在本说明书中，移除丝还指复数的丝。移除丝以任何合适的方式被附接，如打结或用胶水。
[0061]
可选地，框架可以包括至少一个诊断装置，用于在没有物理干预的情况下在子宫腔中定位ius。在一个实施例中，至少一个诊断装置可以是不透x射线的试剂，诸如硫酸钡，例如，最高达框架的聚合物/弹性体材料的20wt-％(重量百分比)。在另一实施例中，至少一个诊断装置可以是铁磁试剂或可通过ius在展开状态中的超声或荧光成像检测到的试剂。可选地，至少一个诊断装置作为惰性金属提供，或者涂覆在ius的框架的至少一部分上，或者作为部分金属环提供，例如由嵌入ius中的银所制成的金属环。
[0062]
框架具有第一端、第二端以及限定为从第一端到第二端的距离的长度l。典型地，术语“第一端”是指在插入ius期间更靠近受试者子宫的一端(还称为远端)，而术语“第二
端”是指与第一端相对的一端，即在使用插入物插入ius期间更靠近使用者(诸如，医疗保健专业人员)的一端(还称为近端)。可选地，框架的长度l在拉直配置中(即，在被装载到插入物中时)为50mm-110mm。长度l典型地可以从50mm、60mm、70mm、80mm、90mm或100mm到最高达60mm、70mm、80mm、90mm、100mm或110mm。ius的框架一旦在子宫腔内展开到期望的位置，就可以达到范围为25mm
×
23mm至31mm
×
28mm的预先指定的配置(长度
×
宽度)，优选地26mm
×
25mm。在展开状态中，长度典型地是从25mm、27mm或29mm到最高达27mm、29mm或31mm。类似地，在展开状态中，宽幅通常是23mm、25mm或27mm到最高达24mm、26mm或28mm。在一个实施例中，三角形形状ius的框架在展开状态中的配置可以是26.6mm
×
24.5mm(长度
×
宽度)。在另一实施例中，三角形形状ius的框架在展开状态中的配置可以是26.2mm
×
24.3mm(长度
×
宽度)。
[0063]
此外，框架的第一端包括第一锁定部分，框架的第二端包括第二锁定部分，第一锁定部分和第二锁定部分被布置为形成锁。第一锁定部分和第二锁定部分分别从框架的第一端和第二端延伸作为悬垂部。可选地，第一锁定部分和第二锁定部分是几何上互补的结构，例如，钩和环，销和环(或槽)，或夹具和柱。将理解的是，具有几何上互补的结构的第一锁定部分和第二锁定部分在子宫中的展开状态中彼此接触，以彼此啮合。第一锁定部分与第二锁定部分机械地相互作用以锁定框架，从而将ius适当地放置到子宫内。在锁定时，第一锁定部分与第二锁定部分以不可移位的方式直接保持，从而将框架锁定为期望的形状。当解锁时，第一锁定部分和第二锁定部分以脱离状态存在，例如以至少部分在插入物内的拉直配置或以ius尚未完全插入(或释放)到子宫腔中时的配置。将理解的是，当第一锁定部分锁定至第二锁定部分时，诸如子宫收缩的外部影响不会影响框架的锁定。在一个实施例中，第一锁定部分和第二锁定部分的宽度可以大于框架的宽度w。第一锁定部分和第二锁定部分的宽度可以在1.5mm-4mm的范围内。第一锁定部分和第二锁定部分中每一个的宽度通常是从1.5mm、2mm、2.5mm、3mm或3.5mm到最高达2mm、2.5mm、3mm、3.5mm或4mm。值得注意的是，第一锁定部分和第二锁定部分的制造材料使得包括第一锁定部分、第二锁定部分的ius具有高延展性，因此ius的有效宽度和最大外径小于3.7mm，优选地2.9mm。
[0064]
可选地，第一锁定部分为销，第二锁定部分为环，其中销被布置为不可移除地插入环中。销和环的啮合确保了销的大部分被啮合在环中。优选地，销具有旋钮状结构，且环具有互补的凹槽或开口状结构，以用于更有效的销-环啮合。销和环的啮合为框架在子宫内侧的展开状态中提供了期望的形状。
[0065]
可选地，第一锁定部分为钩，第二锁定部分为环，其中钩被布置为不可移除地插入环中。钩与环啮合以将框架锁定为ius在子宫内侧的展开状态中的期望的形状。可选地，第一锁定部分和第二锁定部分由与用于制造框架的材料相同的材料制成。可选地，第一锁定部分为夹具，第二锁定部分为柱。夹具和柱的几何上互补的结构在子宫内侧的展开状态中彼此锁定。
[0066]
根据一个实施方案，当锁定部分被锁定在一起时，第二锁定部分被设计为完全包含第一锁定部分。当与下面讨论的插入物结合时，这种实施方案将确保第一锁定部分不与插入物的柱塞接触。
[0067]
可选地，框架包括具有宽度w(宽度w被限定为垂直于长度的尺寸)的第一、第二和第三框架段，第一和第二框架段经由第一弯曲段被连接，第二和第三框架段经由第二弯曲
段被连接。第一、第二和第三框架段的宽度w与框架的宽度基本相同。第一、第二和第三框架段的宽度w可以在1.5mm-3.5mm的范围内。宽度w典型地是从1.5mm、1.7mm、1.9mm、2.1mm、2.3mm、2.5mm、2.7mm、2.9mm、3.1mm或3.3mm到最高达1.7mm、1.9mm、2.1mm、2.3mm、2.5mm、2.7mm、2.9mm、3.1mm、3.3mm或3.5mm。第一弯曲段和第二弯曲段使框架能够以预定的距离弯曲，以使框架在子宫中的展开状态中达到期望的三角形形状。典型地，弯曲段在至少一个维度上比框架段更薄，从而允许它们在插入期间有效地弯曲，使得ius获得其正确的形状。然而，当ius被拉出时，弯曲段(作为整个ius)需要承受力，且典型地此力被限定为12n。因此，可能有益的是，在垂直于弯曲段比框架段更薄的方向的方向上使弯曲段比框架段更宽。
[0068]
根据一个实施方案，第一和第三框架段是略微弯曲的，即它们不是完全直的。半径可以是例如当ius锁定形状时的最大尺寸的120％-155％。因此，半径可以是例如从最大尺寸的120％、125％、130％、135％或140％到最高达130％、135％、140％、145％、150％或155％，例如大约45mm。这有助于ius在插入期间正确转动，从而最小化患者的不适和子宫壁的穿透。
[0069]
可选地，第一弯曲段被布置在距第一端的第一距离d1处，第二弯曲段被布置在距第一端的第二距离d2处，其中第一距离d1是长度l的25％-40％，第二距离d2是长度l的55％-80％。第一距离d1典型地是从长度l的25％、30％或35％到最高达30％、35％或40％。第一距离d1典型地可以是从12.5mm到44mm，优选地从17.5mm到28mm。在一个实施例中，第一距离d1是框架的长度l的32％-34％，即16mm到37.4mm。类似地，第二距离d2典型地是从长度l的55％、60％、65％、70％或75％到最高达60％、65％、70％、75％或80％。在一个实施例中，第二距离d2可以是从27.5mm到88mm，优选地从38.5mm到56mm。在一个实施例中，第二距离d2是框架的长度l的65％-67％，即32.5mm到73.7mm。
[0070]
第一弯曲段具有第一宽度w1，第二弯曲段具有第二宽度w2，第一宽度w1可以是宽度w的5％-50％，第二宽度w2可以是宽度w的5％-50％。更可选地，第一宽度w1是宽度w的20％-30％，第二宽度w2是宽度w的20％-30％。宽度w1典型地是从宽度w的5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％到最高达10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一个实施例中，宽度w1可以是从0.1mm到2mm，优选地从0.4mm到1.2mm。类似地，宽度w2典型地是从宽度w的5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％到最高达10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。例如，宽度w2可以是从0.1mm到2mm，优选地从0.4mm到1.2mm。因此，第一宽度w1和第二宽度w2可以是基本相同的。
[0071]
在另一实施方案中，第一弯曲段的第一宽度w1和第二弯曲段的第二宽度w2都大于框架段的宽度w。例如，w1可以是w的100％-150％，w2可以独立地是w的100％-150％。实际上，w1和w2可以独立地选自从100％、105％、110％、115％、120％、125％、130％、135％或140％到最高达105％、110％、115％、120％、125％、130％、135％、140％、145％或150％的w。
[0072]
可选地，框架在第一弯曲段和第二弯曲段处的横截面具有基本凹形的形状，其中第一宽度w1和第二宽度w2是横截面的最小尺寸。框架在第一弯曲段和第二弯曲段处的横截面的凹形的形状允许ius的弯曲。在一个实施方案中，框架在第一弯曲段和第二弯曲段处的横截面可以具有不同的形状，只要该形状允许框架弯曲成期望的形状。例如，在第一、第二或第三弯曲段中和第二弯曲段中的每一个的至少一侧可以存在凹口，以允许框架弯曲成期望的形状。
[0073]
可选地，框架包括允许ius被移除的弯曲点。与框架的其他部分相比，该弯曲点是较弱的部分。在一个实施方案中，弯曲点被设置在框架的在端部处不具有锁定部分的中间区段中，例如在第二框架段的中间部中。或者，弯曲点可以被设置在框架的任何其他部分，只要它便于ius的框架的弯曲或断裂。在一个实施方案中，在从ius中移除ius期间，当拉动移除丝时，ius因此在弯曲点处弯曲，且框架的圆形或三角形形状因此塌陷，这允许通过子宫颈通道移除“折叠的”框架。弯曲点应被设计为使得ius在插入期间不会向错误的方向弯曲。在另一实施方案中，当拉动移除丝时，ius在弯曲点处断裂。
[0074]
ius包括被附接至框架的第一端的移除丝。本文所使用的术语“移除丝”是指在一端处被附接至ius且用于在佩戴期(大约3年-10年，优选地5年-7年)结束时移除ius的丝(即，绳)。一旦ius在子宫内展开，移除丝不仅用于在佩戴期的后期移除和/或更换ius，而且还用于检测(例如，作为指示)ius是否处于子宫腔内的正确位置。此外，在销售包装中，移除丝典型地用于将ius相对于插入物保持在适当位置。
[0075]
移除丝还被配置为将第一锁定部分引导至第二锁定部分。移除丝将第一锁定部分引导至与第二锁定部分接触，且进一步将第一锁定部分与第二锁定部分啮合，从而为子宫腔内侧的ius提供期望的形状。或者说，当拉动移除丝时，移除丝将第一锁定部分引导至第二锁定部分以啮合且锁定在一起。在拉动移除丝时的应变导致第一锁定部分不可移动地插入到第二锁定部分中，从而将框架锁定为期望的形状。可选地，框架的第一端具有用于联接移除丝的附接装置。附接装置的实施例包括但不限于开口、穿孔、凹槽、突起部和凹口。
[0076]
该ius包括至少一种药物活性剂。在一个实施例中，药物活性剂可以是激素、药物或药物类似物、活性药物成分或具有避孕或其他治疗特性的促进健康的物质。这种药物活性剂通过增厚子宫颈粘液、改变子宫内膜使其不适合卵子着床、停止排卵或作为cox1/cox2抑制剂而发挥作用。在一个实施例中，药物活性剂可以提供和/或增强对多种微生物感染的保护，例如细菌感染、真菌感染和/或性传播感染。ius还可以包括一种以上的药物活性剂。
[0077]
可选地，所述药物活性剂选自孕酮(progesterone)及其衍生物、雌激素、孕激素、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)、依托孕烯(etonogestrel)、利奈孕醇(lynestrenol)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、炔诺酮(norethisterone)、醋酸炔诺酮(norethisterone acetate)、诺孕酯(norgestimate)、屈螺酮(drospirenone)、孕二烯酮(gestodene)、19-去甲-17-羟基孕酮酯(19-nor-17-hydroxyprogesterone esters)、17a-乙炔睾酮(17a-ethinyltestosterone)及其衍生物、17a-乙炔基-19-去甲睾酮(17a-ethinyl-19-nortestosterone)及其衍生物、双醋炔诺醇(ethynodiol diacetate)、地屈孕酮(dydrogesterone)、异炔诺酮(norethynodrel)、烯丙雌醇(allylestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、诺孕烯酮(norgestrienone)、炔孕酮(ethisterone)和甲炔诺酮(dl-norgestrel)，以及雄激素类固醇(androgenic steroids)，例如达那唑(danazol)和孕三烯酮(gestrinone)；萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、双氯芬酸(diclofenac)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonists)、孕激素受体拮抗剂(progesterone receptor antagonists)如米非司酮(mifepristone)(11β-4-二甲氨基苯基-17β-羟基-17
α-丙炔基-4,9-雌甾二烯-3-酮(11β-4-dimethylaminophenyl-17β-hydroxy-17α-propinyl-4,9-estradiene-3-one))，醋酸乌利司他(ulipristale acetate)、(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(全氟乙基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮((11β,17β)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)-estra-4,9-dien-3-one),17α-乙酸基-11β-[4-(n,n-二甲氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(17α-acetoxy-11β-[4-(n,n-dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione),17α-乙酸基-11β-(4-n,n-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(17α-acetoxy-11β-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione),11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-全氟乙基)-4,9-雌甾二烯-3-酮(11β-(4-acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-4,9-estradiene-3-one),asoprisnil(苯甲醛-4-[(11β,17β)-17-甲氧基-17-(甲氧甲基)-3-氧雌甾-4,9-二烯-11-基)]-1-肟)(asoprisnil(benzaldehyde-4-[(11β,17β)-17-methoxy-17-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11-yl)]-1-oxime))。
[0078]
例如可以使用左炔诺孕酮作为激素，且可以使用吲哚美辛作为cox抑制剂。将理解的是，药物活性剂以适当的量给药，例如以适合受试者的最大可行量给药。此外，药物活性剂的量(即，剂量)取决于特定的药物活性剂、预期用途、作用时间、释放速率和治疗期以及受试者的年龄和医学状况而变化。此外，药物活性剂典型地具有适合子宫的ph值。因此，ius不仅发挥一种长效可逆的避孕方法的作用，而且可以用于多种其他应用，如治疗子宫内的疾病、肿胀、疼痛，这取决于经由ius提供的药物活性剂。
[0079]
可选地，至少一种药物活性剂被布置在框架中。在一个实施例中，至少一种药物活性剂在框架制造之前被分散或被溶解在框架的材料中。在一个实施方案中，至少一种药物活性剂被设置在三个框架段(即第一、第二或第三框架段)中的一个中。在另一实施方案中，至少一种药物活性剂被设置在所有三个框架段中。
[0080]
可选地，至少一种药物活性剂被布置在至少一个胶囊中，该胶囊被布置在框架长度l的至多一部分上环绕框架。具体地，至少一个胶囊是包含药物活性剂的药物容器。被布置为环绕框架的至少一个胶囊还可以在框架长度的这一部分处为ius的框架提供所需的刚性。至少一个胶囊被布置为环绕第一、第二或第三框架段中的至少一个，使第一锁定部分、第一弯曲段、第二弯曲段和第二锁定部分不含至少一个胶囊。
[0081]
可选地，除了第一锁定部分和第二锁定部分之外，至少一个胶囊被布置为沿着框架的整个长度环绕框架。至少一个胶囊被布置为环绕第一、第二和第三框架段。在这种情况下，至少一个胶囊具有足够的柔性以在弯曲段处弯曲。
[0082]
可选地，至少一个胶囊是由聚(二甲基硅酮)(poly(dimethyl silicone))、硅氧烷基弹性体、热塑性聚氨酯、热塑性聚氨酯弹性体、醋酸乙烯乙酯(ethyl vinyl acetate)、聚烯烃基弹性体、含硅酮的热塑性塑料、聚氨酯、聚乳酸和聚己内酯制造的。更可选地，至少一个胶囊是由生物相容性聚合物基质制造的。生物相容性聚合物基质的实施例包括但不限于二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷(methylvinylsiloxanes)的共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、聚异戊二烯、丙烯酸聚合物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚(甲基丙烯酸)、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯
共聚物、聚(羟乙基异丁烯酸酯)(poly(hydroxyethylmethacrylate))、聚醚、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚羟基链烷酸酯(polyhydroxy alkanoates)、聚原酸酯、亲水聚合物(如亲水水凝胶)、交联聚乙烯醇、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate)、氯丁橡胶、丁基橡胶。
[0083]
在一个实施方案中，至少一个胶囊选自基质系统和核-膜系统。在一个实施例中，基质系统可以是分散或溶解有药物活性剂的聚合物基质，如硅氧烷基弹性体。在另一实施例中，在核-膜系统中，至少一个胶囊可以包括药物活性剂核以及包裹药物活性剂核的膜。该核可以是组装在框架上的中空管状结构(在框架长度l的至多一部分上环绕框架)，以在子宫内以可控的速率递送药物活性剂。该膜可以是由惰性材料制成的、防止药物活性剂与子宫内的生物流体之间的直接接触的可渗透层。此外，膜层可以通过充当环绕药物活性剂核的扩散层来调整药物活性剂的释放速率。在一个实施方案中，膜可以从所有方向环绕至少一个胶囊，从而形成封闭的胶囊。在另一实施方案中，至少一个胶囊未被膜完全环绕。在一个实施方案中，与药物活性剂核相比，膜的渗透性更强，且允许药物活性剂接触生物流体。
[0084]
可选地，至少一个胶囊的横截面选自圆形和卵形。例如，只要该形状适合插入子宫颈管和子宫，胶囊可以具有圆角形、圆形、卵形或椭圆形的横截面。可选地，胶囊的外径是在2mm-3.5mm的范围内，优选地约2.9mm。胶囊的外径典型地是从2mm、2.1mm、2.3mm、2.5mm、2.7mm、2.9mm、3.1mm或3.3mm到最高达2.1mm、2.3mm、2.5mm、2.7mm、2.9mm、3.1mm、3.3mm或3.5mm。
[0085]
可选地，该ius包括至少两个胶囊。在一个实施例中，至少两个胶囊在框架上以彼此之间相距预定的距离放置。优选地，一旦ius被插入子宫腔，至少两个胶囊就不会彼此接触。可选地，胶囊的数量可以是3个、4个等等，这取决于待施用的不同类型的治疗剂。
[0086]
可选地，ius包括被布置为环绕第一框架段的第一胶囊、被布置为环绕第二框架段的第二胶囊以及被布置为环绕第三框架段的第三胶囊，其中，第一锁定部分、第一弯曲段、第二弯曲段和第二锁定部分不含胶囊。在此实施方案中，第一胶囊、第二胶囊和第三胶囊可在插入过程期间给框架带来足够的刚性，且进一步帮助ius在其展开状态中达到所需的连续平滑形状(即，预先指定配置)。第一锁定部分、第一弯曲段、第二弯曲段和第二锁定部分都没有胶囊，从而在ius的框架中造成必要的弯曲和/或成形。
[0087]
可选地，胶囊包括不同的药物活性剂。可选地，第一胶囊、第二胶囊和第三胶囊在结构上可以相同或不同，且可以包含相同或不同的药物活性剂。在一个实施例中，第一胶囊可以包括第一药物活性剂，如孕激素，第二胶囊可以包括第二药物活性剂，如双氯芬酸，第三胶囊可以包括第三药物活性剂，如左炔诺孕酮。此外，药物活性剂从至少两个胶囊中的释放可以同时进行或一个接一个地进行，这取决于待实现的药物活性剂的释放速率以及它们各自与子宫内生物流体的相互作用。
[0088]
可选地，第一药物活性剂被布置在胶囊中，该胶囊被布置为在框架的长度l的至多一部分上环绕框架，且第二药物活性剂被布置在框架中。胶囊影响药物活性剂在子宫中的释放速率。分散或溶解在框架的制造材料中的至少一种药物活性剂具有的药物活性剂的释放速率与布置在胶囊中的药物活性剂的释放速率不同。将理解的是，药物活性剂的释放速率取决于框架和/或胶囊的制造材料的渗透性。
[0089]
根据一个实施方案，框架通过注射成型工艺获得。一个胶囊被布置为环绕框架的一部分，形成胶囊-框架组件。然而，在存在一个以上的胶囊的情况下，胶囊可以被布置在框架的任何地方，使至少第一锁定部分和第二锁定部分不含胶囊，这取决于要实现的ius的期望的形状。
[0090]
在另一示例性方面，本公开内容的一个实施方案提供了一种子宫内系统，包括：
[0091]-框架，具有第一端、第二端以及被限定为从第一端到第二端的距离的长度l；
[0092]-移除丝，被附接至所述框架的第一端；和
[0093]-铜线，被布置为围绕框架的至少一部分；
[0094]
其中，框架的第一端包括第一锁定部分，框架的第二端包括第二锁定部分，第一锁定部分和第二锁定部分被布置为形成锁，移除丝被配置为将第一锁定部分引导至第二锁定部分。
[0095]
根据此实施方案，被布置为围绕框架的至少一部分的铜线通过防止精子对卵子受精而发挥避孕作用。铜质ius(即，包含铜的ius)不含激素，因此对由于医疗原因偏好或被建议采用非激素避孕方法的女性来说是一个很好的选择。
[0096]
本公开内容还提供了一种包括子宫内系统和插入物的套件。该套件的ius如上所描述。根据一个实施方案，ius被预先安装(或预装载)在无菌销售包装中的插入物中。销售包装保护套件的内容物免受环境和机械因素的影响。上文描述的用于ius的多个实施方案和变体在进行适当修改的情况下适用于该套件。
[0097]
因此，本公开内容提供了用于有效且方便地执行ius插入到子宫内的套件。该插入物使ius能够插入子宫中的稳定位置。该插入物易于使用，使ius能够直接进入子宫颈管，而不是将插入物的任何部分插入子宫颈管内，以减少与将ius放置到子宫内相关联的疼痛。此外，ius的小横截面积使将ius插入子宫内几乎无痛或至少比使用常规的ius和插入物的疼痛更少。此外，插入物的多个部分在ius插入过程期间的特定时间被释放，从而在ius插入过程中操作插入物时为医疗保健专业人员提供了直观和增强的体验。因此，使用套件可以提高ius成功插入的总体比率，而不会对受试者造成任何不适或仅造成最小的不适。
[0098]
在本说明书中，近端是在插入ius期间最靠近使用者(执业医师)的一端，远端是里相对的一端，离使用者最远。
[0099]
插入物包括柄主体，该柄主体具有远端、近端以及限定为远端与近端之间的距离的长度lh。柄主体优选地被设计成单手容易处置插入物。此外，柄主体优选地被设计为没有任何惯用手偏好。或者说，当用右手或左手握持柄主体时，插入物同样工作。
[0100]
根据一个实施方案，柄主体由聚合物材料(例如，医用级塑料材料)制成且出于卫生目的可用于一次性使用。柄主体可以具有多种形状和尺寸。柄主体典型地是中空的细长结构，例如，管状的、圆柱形的、椭圆形的、卵形的、立方形的或类似的结构。柄主体用作插入物的多个部件的外壳和支撑结构。此外，柄主体可以被设计为符合执业医师的手掌。在一个实施例中，柄主体具有第一盖部和第二盖部。第一盖部和第二盖部中的每一个都可以具有几何上互补的结构，从而在插入物的组装状态中彼此附接。根据一个实施方案，长度lh为70mm-110mm。可选地，柄主体的长度lh为约94mm。长度lh典型地从70mm、75mm、80mm、85mm、90mm、95mm或100mm到最高达80mm、85mm、90mm、95mm、100mm、105mm或110mm。
[0101]
该插入物还包括测量管，该测量管具有远端和近端。测量管的近端被可移动地附
接至柄主体的远端。测量管是中空的管状结构。可选地，测量管具有圆形或卵形的横截面。
[0102]
可选地，测量管的近端部分包括插入深度指示器，例如在其外表面上。在一个实施例中，插入深度指示器可以指标记在测量管的近端部分的外表面上的带有对应数值的校准线。这种插入深度指示器被用于在ius插入过程开始时且在测量了插入长度(即，子宫的长度和子宫颈管的长度)之后，将上述凸缘正确地设置在测量管上的正确位置处。
[0103]
可选地，测量管由医用级聚合物材料(例如，聚乙烯、聚丙烯、硅酮等)或金属制成。可选地，测量管可由聚醚醚酮、热塑性聚氨酯、热塑性聚氨酯弹性体等制成。它可以包括增强材料，例如玻璃纤维。
[0104]
该插入物还包括柱塞，该柱塞具有远端、近端以及限定为远端与近端之间的距离的长度l
p
。该柱塞被可移动地布置在柄主体和测量管的内侧。长度l
p
大于长度lh。根据一个实施方案，长度l
p
为50mm-90mm。长度l
p
典型地是从50mm、55mm、60mm、65mm、70mm、75mm或80mm到最高达60mm、65mm、70mm、75mm、80mm、85mm或90mm。
[0105]
根据一个实施方案，柱塞是中空的，从而允许上述子宫内系统的移除丝穿过柱塞。因此，柱塞可以是允许移除丝穿过柱塞的薄的中空管状结构。将理解的是，本文所使用的术语“移除丝”是指在一端处被附接至ius且用于在佩戴期(例如，可以是5年-7年)结束时移除ius的一个或多个丝(即，绳)。一旦ius在子宫内展开，移除丝不仅用于移除ius，而且还用于检测ius是否处于子宫腔内的正确位置。在一个实施例中，ius可以预装载在销售包装中的插入物中。在ius的预装载状态下，移除丝的一端保持联接至ius的上述第一锁定部分，而移除丝的另一端穿过柱塞。
[0106]
根据一个实施方案，柱塞的远端被配置为与第二锁定部分协作。可选地，柱塞在远端处的一部分可以具有与第二锁定部分几何上互补的形式。可选地，柱塞由医用级聚合物材料(例如，聚乙烯、聚丙烯、硅酮等)或金属制成。
[0107]
根据一个实施方案，柱塞包括用于防止其从柄主体的内侧移除的装置。柱塞可以在柱塞的近端处包括这些用于防止其从柄主体的内侧移除的装置。在一个实施方案中，该装置的周长大于柱塞的其余部分的周长。可选地，该装置为将柱塞保留在活塞以及柄主体的内侧的环形或多边形部分的形式。柱塞被附接至活塞的内侧的远端。具体地，柱塞被锁定在活塞的啮合部分之间。在一个实施例中，活塞的啮合部分可以是从活塞远端部分的内表面沿几何上相对的方向朝内延伸的突起部。
[0108]
该插入物还包括被可移动地围绕测量管布置的凸缘。在一个实施方案中，测量管上的插入深度指示器允许使用者设置凸缘的位置。在ius插入程序开始时，借助测量管的近端部分的外表面上的插入深度指示器，将凸缘手动移动到测量管上的指定位置。该指定位置是指子宫腔的长度加上之前在子宫探测期间所测得的子宫颈管的长度。一旦设置在插入物的测量管上，凸缘就相对于测量管建立了牢固的抓握(grip)，从而在插入物用于ius插入过程时防止凸缘从其初始设置位置发生不想要的移动。
[0109]
可选地，凸缘包括在凸缘外部处的两个径向相对侧上的抓握表面。在一个实施例中，抓握表面具有波浪形结构，以使单手的手指能够牢固抓握，且用于将凸缘的外部朝向凸缘的内部按压，以通过使凸缘在测量管上滑动而将凸缘调整到正确位置处。在这种情况下，释放抓握之后设置凸缘就位，而凸缘与测量管之间的摩擦允许凸缘保留在其位置上。
[0110]
可选地，凸缘具有长度lr。长度lr是插入物的测量管的长度l的2％-10％，优选地是
插入物的测量管的长度l的4％-8％。在一个实施例中，lr可以是l的2％、3％、4％、5％、6％、7％或8％到最到达4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。可选地，凸缘由聚合物材料制成，例如低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、热塑性聚氨酯、热塑性聚氨酯弹性体、聚醚醚酮和/或它们的组合。凸缘可以具有多种形状，例如，圆角矩形、卵形、椭圆形、圆形或类似的形状。
[0111]
插入物还可以包括尖端盖(tip cover)，所述尖端盖具有远端和近端且被布置为在测量管的远端的内侧缩回，前提是尖端盖被布置为在插入期间停留在宫颈通道的外侧。尖端盖的远端具有圆形球根状结构，以防止测量管进入受试者的子宫颈管内。尖端盖的近端在测量管的远端处被可移动地布置在测量管的内表面内。在插入ius期间，当将插入物推向受试者时，尖端盖朝后滑动(即，朝向柄主体)，且将其自身锁定在测量管的内表面上。可选地，尖端盖被可移动地附接在测量管的外表面上，且在测量管上滑动。
[0112]
该插入物还包括被可移动地布置为环绕柄主体的手指保持器。手指保持器可用作手指(例如，两个手指)的支撑件，从而在ius插入过程期间方便地将活塞朝向柄主体的远端按压。根据一个实施方案，在插入物的组装状态中，仅可选的尖端盖、凸缘以及用于可逆地锁定移除丝的装置(例如，丝锁)是可移动的，而插入物的其他部分被锁定。插入物的其他部分只有在使用期间(即，在ius插入过程期间)的特定时间才会被释放。例如，手指保持器最初被锁定在插入物中。可选地，手指保持器包括锁定手指保持器在插入物中的移动的一个或多个钩。在一个实施方案中，手指保持器包括两个钩，例如第一钩和第二钩，它们可被锁定在设置于柄主体的远端中的相应凹槽中。在ius插入过程期间，一旦活塞完全进入柄主体，手指保持器就会解锁且朝向柄主体的近端移动。此外，在手指保持器移动到柄主体的近端之后，保持测量管相对于柄主体的移动的锁定也被释放。在一个实施例中，一个或多个夹具可用于锁定测量管相对于柄主体的移动。测量管的近端部分在柄主体的内侧移动，直到凸缘抵接柄主体的远端。因此，插入物的多个部分在ius插入过程期间的特定的时间被释放，从而在ius插入过程中为医疗保健专业人员提供直观的、增强的体验，也为受试者提供舒适的体验。
[0113]
手指保持器可以被布置在柄主体的近端上。手指保持器可以具有一个或两个环形或半环形结构，从而为至少两个手指提供抓握。或者说，手指保持器可以是在柄主体的近端处从柄主体的外表面的径向相对侧朝外延伸的圆形物的形式。在这样的实施方案中，手指保持器被可移动地布置在柄主体上。可选地，手指保持器被固定地布置在柄主体上。
[0114]
该插入物还包括用于可逆地锁定子宫内系统的移除丝的装置，该装置被布置在柄主体上。根据一个实施方案，用于可逆地锁定移除丝的装置包括可旋转的旋钮，该旋钮在第一位置中被布置为将移除丝锁定在柄与旋钮之间，且该旋钮在第二位置中被布置为允许移除丝相对于柄主体移动。可选地，旋钮和柄主体包括允许当旋钮处于第一位置时锁定移除丝的相应的形式。
[0115]
在另一实施方案中，用于可逆地锁定移除丝的装置可以是滚筒状机构，移除丝在其上滚动。滚筒状机构在一个方向(如，向前方向)的滚动可以锁定移除丝，而滚筒状机构在另一方向(如，相对方向)的滚动可以释放移除丝。在一个实施例中，滚筒状机构可以是被布置在柄主体的开口中的小齿轮，且具有相应的对应物。
[0116]
根据一个实施方案，插入物还包括被附接至柱塞且被布置为用于移动柱塞的活
塞，该活塞被可移动地布置在柄主体的内侧。活塞被布置在柄主体的近端处。此外，活塞的近端包括按压构件。例如，该按压构件被设置用于插入物的使用者的拇指。当推动活塞的按压构件时，活塞进入柄主体的内侧，且朝向柄主体的远端进一步向前移动。在一个实施例中，按压构件可以在注射成型工艺期间被整合到活塞。附加地，柱塞在活塞的上述啮合部分之间锁定。在ius的插入过程中，当活塞被朝向柄主体的远端向前推动时，柱塞被推入子宫颈管内且部分地进入子宫腔。
[0117]
根据一个实施方案，活塞是中空的，从而允许子宫内系统的移除丝穿过活塞。活塞是允许移除丝穿过它的中空的管状结构。在一个实施例中，ius可以预装载在销售包装中的插入物中。在ius的预装载状态中，移除丝的一端保持联接至ius的上述第一锁定部分，而移除丝的另一端则穿过柱塞和活塞，且从柄主体上显现以围绕用于可逆地锁定移除丝的装置。
[0118]
根据一个实施方案，活塞包括用于防止其从柄主体的内侧移除的装置。活塞可以在活塞的远端处包括用于防止其从柄主体的内侧移除的装置。在一个实施例中，用于防止活塞从柄主体的内侧移除的装置可以是在活塞的远端处从活塞的外表面延伸的至少一个突起部。该至少一个突起部防止活塞从柄主体上意外地被移除。在另一实施例中，两个突起部可以被附接至或被布置在活塞的外表面上。这两个突起部可以从活塞的外表面在两个几何上相对的方向上延伸。可选地，用于防止活塞从柄主体的内侧移除的装置可以是符合柄主体的内径的环的形式。
[0119]
根据一个实施方案，以具有锁定部分的ius的一个实施例来描述ius插入到子宫内的过程(即，上述插入物在使用时的操作阶段)，该过程如下。
[0120]
典型地，在插入之前，ius至少部分地位于插入物内(即，预装载在插入物中)且存储在销售包装中。移除丝(也是引导丝)被附接在ius框架的第一端(即，首先进入子宫的一端)处，而移除丝的另一端被附接至柄主体。根据一个实施方案，ius以一种方式被预装载在插入物上，使得ius的一小部分从插入物突出，ius的其余部分被尖端盖环绕和保护。在一个实施例中，在预装载状态中，约10mm的框架被留在插入物的外侧(即，测量管的尖端盖的外侧)。插入物在无菌条件下由戴上一副无菌手套的使用者(例如，医疗保健专业人员)使用。然后，插入过程从调整凸缘开始。
[0121]
a)调整凸缘：借助测量管的外表面上的插入深度指示器，将凸缘手动移动到测量管上的指定位置处。该指定位置是指子宫腔的长度加上之前在子宫探测期间所测得的子宫颈管的长度。在一个实施例中，设置在凸缘的两个径向相对侧上的抓握表面可以被用于将凸缘的外部朝向凸缘的内部按压。
[0122]
在调整凸缘之后，步骤根据插入物是否包括尖端盖略有不同。下文将公开这两种变体(步骤b用于无尖端盖的设备，步骤b”用于带有尖端盖的设备)。
[0123]
b)第一ius插入阶段：测量管穿过阴道朝向子宫颈。插入物被定位成使得测量管的远端到达子宫颈口(即，外面的口)，且ius的第一端(即，尖端)被定位在子宫颈口的内侧。在此阶段，活塞处于延伸状态，活塞的上述按压构件远离柄主体的近端。
[0124]
b’)第一ius插入阶段：测量管穿过阴道朝向子宫颈。插入物被定位成使得尖端盖到达子宫颈口(即，外面的口)，且ius的第一端(即，尖端)被定位在子宫颈口的内侧。此后，将整个插入物轻轻地推向受试者，这使尖端盖向后移动(即，朝向柄主体移动)，且框架的一
部分(例如，约30mm)在子宫颈管中从插入物中被释放。当尖端盖向后移动时，尖端盖将自身锁定在测量管的内侧。或者说，子宫颈口禁止尖端盖与插入物一起向前移动，而是迫使尖端盖进入测量管的内侧且将自身锁定在测量管的远端部分的内表面。将插入物轻轻地推向受试者，直到使用者感觉到插入物的阻力，该阻力通常是物理压力。在ius插入过程期间，测量管自身在任何操作阶段都不会进入子宫颈管，从而减少了ius插入过程期间的不适。在此阶段，活塞处于延伸状态，活塞的上述按压构件远离柄主体的近端。
[0125]
c)第二ius插入阶段：在维持测量管与子宫颈端口(portio)的牢固接触(在使用尖端盖的情况下，是尖端盖的接触部，即插入物的尖端)的同时，将活塞从其近端朝向柄主体的远端按压。手指保持器可用作手指(如，两个手指)的支撑件，从而方便将活塞朝向柄主体的远端按压。ius开始离开插入物，且在紧固地保持(因为它被附接至柄主体)的移除丝的效果下形成环。活塞的移动使附接至活塞的柱塞移动，这转而推动框架的一端(即，上述第二锁定部分)，因此更多的框架从插入物被释放到子宫腔中。在活塞完全进入柄主体的内侧之前，活塞打开手指保持器的锁定，从而允许其移动。手指保持器的移动(当活塞和柱塞没有移动时)使ius形成其最终形式，但并不使ius在子宫的内侧进一步移动。手指保持器还打开了柱塞和活塞的锁定，在使用者作用于活塞(将其推向柄主体的远端)之后，将ius锁定为最终形状。因此，使用者在维持手指保持器上的牢固抓握时推动活塞，而柄内侧的锁定部分则确保上述移动。
[0126]
因此，当手指保持器与柄主体的近端相遇时(同时活塞在柄主体的内侧的移动也停止)，ius在插入物的外侧，ius的锁定部分(即，第一锁定部分和第二锁定部分)锁定。活塞通过手指保持器的卡扣钩被锁定在柄主体的内侧，因此使用者无法将其拉回。测量管的锁定被打开，允许其移动。
[0127]
d)第三ius插入阶段：将整个插入物推向患者，直到凸缘与柄主体相遇。在此阶段，测量管的一部分在柄主体的内侧移动(即，朝向医疗保健专业人员)。这将ius推到子宫内的正确位置。换句话说，ius移动到其基底位置，整个ius被精确地定位到子宫腔内。
[0128]
e)释放移除丝和移除插入物：释放移除丝。通过转动用于可逆地锁定移除丝的装置来释放移除丝。在一个实施方案中，用于可逆地锁定移除丝的装置包括可旋转的旋钮，该旋钮从第一位置旋转到第二位置，以允许移除丝相对于柄主体移动，且进一步允许移除丝的释放。可选地，通过推动柄主体上所设置的丝切割按钮来释放移除丝。当丝切割按钮被推动时，柄主体的内侧的切割刀会切割移除丝。插入物被定位成使得移除丝被切断，以在子宫颈的外侧留下约2cm-3cm可见(即，在外面的口的外侧且进入阴道约2cm-3cm，可通过触摸检测)。然后将插入物从受试者身上拉出，表示插入物完成了ius插入过程。
[0129]
将理解的是，如上所述，在ius插入过程中可以使用不同的装置代替活塞来移动柱塞，尽管使用活塞使插入物的操作更加方便。例如，可以使用被布置在柄主体上的滑块来移动柱塞。此外，在另一实施方案中，代替尖端盖在测量管的内侧移动(例如，在上述的第一ius插入阶段)，尖端盖在测量管的远端上滑动，且将自身锁定在测量管的外表面上。在这种情况下，尖端盖可能需要由两部分而非一部分制成(即，在尖端盖缩回到测量管的内侧的情况下，尖端盖由一个部分制成)。此外，可能需要附加的焊接将尖端盖的两部分组装到测量管上。本插入物也适用于此处所描述的以外的其他类型的ius。
[0130]
附图的详细描述
[0131]
参考图1，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的处于装载配置中的ius 100的透视图。如所示，ius 100包括具有第一端104、第二端106以及限定为从第一端104到第二端106的距离的长度l的框架102。在将ius 100插入到子宫内之前，框架102在被装载到插入物中时被拉直和拉伸。框架102的第一端104包括第一锁定部分108，框架102的第二端106包括第二锁定部分110。在此实施方案中，第一锁定部分108是钩，第二锁定部分110是环。进一步，示出的是ius 100的外径112(即，最大外径)。ius 100还包括被布置在框架102中的药物活性剂。
[0132]
图2示出了根据本公开内容的一个实施方案的图1的ius 100的示意图。在此实施方案中，ius 100的框架102是三角形的框架。框架102的第一端104处的第一锁定部分108以及框架102的第二端106处的第二锁定部分110被布置为在子宫中的展开状态中形成锁202。
[0133]
框架102还包括第一框架段204、第二框架段206和第三框架段208。第一框架段204和第二框架段206经由第一弯曲段210被彼此连接。第二框架段206和第三框架段208经由第二弯曲段212被彼此连接。第一框架段204、第二框架段206和第三框架段208的宽度w与框架102的宽度相同。进一步，示出的是第一弯曲段210具有第一宽度w1，第二弯曲段212具有第二宽度w2。在此实施方案中，框架102在第一弯曲段210和第二弯曲段212处的横截面具有基本凹形的形状214。第一宽度w1和第二宽度w2是框架102的横截面的最小尺寸。在此实施方案中，第一宽度w1与第二宽度w2基本相同，且第一宽度w1和第二宽度w2中的每一个都是宽度w的约25％。与框架102的其他部分相比，在第一弯曲段210和第二弯曲段212处较小的横截面(即，局部变薄)便于框架102弯曲成三角形。框架102还包括便于在需要时移除ius100的弯曲点216。
[0134]
ius 100还包括被附接至框架102的第一端104的移除丝218。具体地，移除丝218在框架102第一端104处被联接至第一锁定部分108中的开口220。移除丝218被配置为将第一锁定部分108引导朝向第二锁定部分110。进一步，示出的是三角形ius 100的框架102在子宫中的展开状态中的长度222和宽度224。
[0135]
现在参考图3，示出的是根据本公开内容的另一实施方案的ius 300的示意图。ius 300包括具有第一端304和第二端306的框架302。在此实施方案中，框架302是三角形形状的框架。框架302的第一端304包括第一锁定部分308，框架302的第二端306包括第二锁定部分310。第一锁定部分308和第二锁定部分310被布置为形成锁312。第一锁定部分308是钩，第二锁定部分310是环，且钩被布置为不可移动地插入环中。
[0136]
框架302还包括第一框架段314、第二框架段316和第三框架段318。第一框架段314经由第一弯曲段320被连接至第二框架段316。类似地，第二框架段316经由第二弯曲段322被连接至第三框架段318。在此实施方案中，框架302还包括两个允许ius 300被移除的弯曲点324。与框架302的其他部分相比，两个弯曲点324之间的区域是框架302的较弱的部分。
[0137]
ius 300还包括被附接至框架302的第一端304的移除丝326。移除丝326被接收在设置于第一锁定部分308中的开口328中。移除丝326被配置为将第一锁定部分308引导朝向第二锁定部分310。ius 300还包括四个胶囊：第一胶囊330、第二胶囊332、第三胶囊334和第四胶囊336。与其他胶囊332、334和336相比，第一胶囊330的长度较短。胶囊330、332、334和336包括相同或不同的药物活性剂。
[0138]
图4a示出了根据本公开内容的另一个实施方案的处于装载配置中的ius 400的示
意图。如所示，ius 400包括具有第一端404、第二端406以及限定为从第一端404到第二端406的距离的长度l的框架402。在将ius 400插入到子宫内之前，框架402在被装载到插入物中时被拉直和拉伸(即，处于装载配置中)。框架402的第一端404包括第一锁定部分408，框架402的第二端406包括第二锁定部分410。在此实施方案中，第一锁定部分408是销，第二锁定部分410是环。第一锁定部分408和第二锁定部分410具有互补的结构，以使销能够不可移动地插入环中。ius 400的第一锁定部分408包括用于接收移除丝的开口412。
[0139]
框架402还包括第一胶囊414、第二胶囊416、第三胶囊418和第四胶囊420。第一胶囊414和第二胶囊416被布置为分别环绕第一框架段422和第二框架段424。第三胶囊418和第四胶囊420被布置为环绕框架402的第三框架段426。进一步，示出的是第一弯曲段428和第二弯曲段430。第一框架段422经由第一弯曲段428被连接至第二框架段424，而第二框架段424经由第二弯曲段430被连接至第三框架段426。
[0140]
图4b示出了根据本公开内容的一个实施方案的图4a的ius 400的透视图。如所示，第一锁定部分408是销，第二锁定部分410是环，即具有几何上互补的结构，使得销在ius 400在子宫中的展开状态中大体啮合在环中。
[0141]
图4c示出了根据本公开内容的一个实施方案的ius 400处于展开状态中的示意性横截面视图。在展开状态中，当第一锁定部分408和第二锁定部分410啮合以形成锁432时，ius 400的框架402达到三角形。框架402还包括允许ius 400被移除的弯曲点434。在此实施方案中，弯曲点434被设置在第二弯曲段424的中间区段中，且与框架402的其他部分相比，该弯曲点434是较弱的部分。进一步，示出的分别是被布置为环绕第一框架段422的第一胶囊414，被布置为环绕第二框架段424的第二胶囊416，被布置为环绕第三框架段426的一部分的第三胶囊418，被布置为分别环绕框架402的第三框架段426的另一部分的第四胶囊420。第一锁定部分408包括用于接收移除丝436的开口412。移除丝436引导第一锁定部分408与第二锁定部分410接触，且进一步将第一锁定部分408与第二锁定部分410啮合，从而为框架402在子宫中的展开状态中提供期望的三角形形状。
[0142]
图4d示出了根据本公开内容的一个实施方案的图4c的ius 400在展开状态中的透视图。如所示，第一锁定部分408和第二锁定部分410具有几何上互补的结构，使得第一锁定部分408大体啮合在第二锁定部分410中，且在子宫中的展开状态中形成锁432。
[0143]
图5示出了根据本公开内容的另一实施方案的ius 500的示意图。ius 500包括具有第一端504和第二端506的框架502。框架502的第一端504包括第一锁定部分508，框架502的第二端506包括第二锁定部分510。第一锁定部分508和第二锁定部分510具有作为夹具和柱的布置的几何上互补的结构，以允许第一锁定部分508被锁定到第二锁定部分510。第一锁定部分508包括用于接收移除丝的开口512。框架502还包括第一胶囊514、第二胶囊516和第三胶囊518，这些胶囊间隔开且被布置为环绕框架502的一部分。在此实施方案中，框架502具有圆角矩形的管状横截面。在子宫中的展开状态中，框架502在没有胶囊(即，第一胶囊514、第二胶囊516和第三胶囊518)的两个弯曲段520和522处弯曲。
[0144]
图6a-图6d是根据一个实施方案的ius的框架和ius的示意图，以及示出了ius是如何被锁定成形的。事实上，图6a示出了ius的框架602。该图还示出了框架的第一端604以及框架的第二端606。框架602的第一端604包括第一锁定部分608，框架602的第二端606包括第二锁定部分610。在此实施方案中，第一锁定部分608是旋钮，第二锁定部分610是环。
[0145]
框架602还包括第一框架段612、第二框架段614和第三框架段616。第一框架段612和第二框架段614经由第一弯曲段618被彼此连接。第二框架段614和第三框架段616经由第二弯曲段620被彼此连接。第一框架段612、第二框架段614和第三框架段616的宽度小于锁定部分608和610的宽度。在此实施方案中，框架602在第一弯曲段618和第二弯曲段620处的横截面具有基本凹形的形状。此外，弯曲段的宽度大于框架段的宽度。框架602还包括便于在需要时移除ius 600的弯曲点622。
[0146]
图6b示出了ius能存储在销售包装中的形式，即在插入插入物的内侧之前，包括胶囊624和移除丝626。图6c和图6d例示了一旦ius在子宫的内侧释放，关闭和锁定成形的步骤。图6b示出了框架602是如何通过拉动移除丝624而弯曲的。在图6c中，框架602的第一端604与框架的第二端606接触，而在图6d中，第一端604已被拉过第二端606，从而将ius 600锁定成形。
[0147]
参考图7a，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的处于组装状态中的预装载有ius 1102的插入物1100的透视图。插入物1100包括具有近端1106和远端1108的柄主体1104。插入物1100还包括具有近端1112和远端1114的测量管1110。测量管1110的近端1112被可移动地附接至柄主体1104的远端1108。插入物1100还包括具有远端1118和近端1120的尖端盖1116。尖端盖1116被布置为缩回到测量管1110的远端1114的内侧。插入物1100还包括被可移动地布置为围绕测量管1110的凸缘1122。手指保持器1124被可移动地布置为环绕柄主体1104。插入物1100还包括用于可逆地锁定ius 1102的移除丝的装置1126。用于可逆地锁定移除丝的装置1126被布置在柄主体1104上。插入物1100还包括被可移动地布置在柄主体1104的内侧的活塞1130。
[0148]
参考图7b，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的图7a的处于未组装状态中的带有ius 1102的插入物1100的透视图。插入物1100还包括具有远端1134、近端1136以及限定为远端1134与近端1136之间的距离的长度l
p
的柱塞1132。在插入物1100的组装状态中，柱塞1132被可移动地布置在柄主体1104和测量管1110内侧。进一步，示出的是柄主体1104的第一盖部1138a和第二盖部1138b。柄主体1104具有限定为远端1108与近端1106之间的距离的长度lh。值得注意的是，长度l
p
大于长度lh。进一步，示出的是测量管1110的第一部分1140a和第二部分1140b，手指保持器1124的第一部分1142a和第二部分1142b，以及活塞1130的第一部分1144a和第二部分1144b。进一步，示出的是凸缘尖端盖1116和用于可逆地锁定ius 1102的移除丝的装置1126。在插入物1100的组装状态中，尖端盖1116容纳处于拉直配置中(即，在ius 1102插入到子宫内之前，ius 1102在插入物1100中处于预装载状态中)的ius 1102的框架。进一步，示出的是凸缘1122、手指保持器1124以及用于可逆地锁定ius 1102的移除丝的装置1126。
[0149]
进一步，图7c示出了ius 1102的放大视图。ius 1102包括框架1146，所述框架1146具有第一端1148、第二端1150以及限定为从第一端1148到第二端1150的距离的长度l。在将ius 1102插入到子宫内之前，框架1146在组装状态中被装载到插入物1100中时被拉直和拉伸。框架1146的第一端1148包括第一锁定部分1152，框架1146的第二端1150包括第二锁定部分1154。在此实施方案中，第一锁定部分1152是销，第二锁定部分1154是环。第一锁定部分1152和第二锁定部分1154具有互补的结构，以使销能够不可移动地插入环中。框架1146的第一端1148处的第一锁定部分1152包括用于接收移除丝1128的开口1156。
[0150]
参考图8a，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的插入物的活塞和柱塞子组件1200的透视图。在活塞和柱塞子组件1200中，示出了柱塞1202在活塞1204内的布置。柱塞1202包括用于防止其从插入物的柄主体和活塞1204内侧移除的装置1206。
[0151]
参考图8b，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的插入物的活塞和柱塞子组件1200的横截面视图。在活塞和柱塞子组件1200中，柱塞1202被附接至活塞1204。进一步示出的是，活塞和柱塞子组件1200的远端部分的放大视图，以描绘活塞1204的啮合部分1208。柱塞1202锁定在活塞1204的啮合部分1208之间。
[0152]
参考图9a，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的插入物1300的示意图，以及插入物1300的第一区段1302的放大视图，以描绘被可移动地布置在柄主体1306的内侧的活塞1304。活塞1304包括用于防止活塞1304从柄主体1306的内侧移除的装置1308。进一步，示出了插入物1300的第二区段1310的放大视图，以描绘锁定在柄主体1306的第一凹槽1316中的手指保持器1314的第一钩1312，且在插入过程期间，当活塞朝向柄主体的远端移动时，该第一钩1312在第一部分的移动中被打开。
[0153]
参考图9b，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的插入物1300的示意图，以及插入物1300的第四区段1324的放大视图，以描绘固定测量管1328的夹具1326。夹具1326以一种方式固定测量管1328，使得测量管1328被可移动地附接在柄主体1306的远端1330的内侧。当ius完全在子宫的内侧且锁定部分被锁定在一起时，夹具在插入结束时由活塞打开。
[0154]
参考图9c，示出的是插入物1300的示意图，以及插入物1300的第五区段1332的放大视图，以描绘尖端盖1334在测量管1328的内侧的布置。在第五区段1332中，示出了ius 1336以一种方式被预装载在插入物1300中，以使得ius 1336的框架1338的一小部分从插入物1300突出，而框架1338的其余部分被尖端盖1334环绕和保护。进一步，示出的是ius 1336的放大视图。ius 1336的框架1338具有第一端1340和第二端1342。在将ius 1336插入到子宫内之前，框架1338在被装载到插入物1300中时被拉直和拉伸。框架1338的第一端1340包括第一锁定部分1344，框架1338的第二端1342包括第二锁定部分1346。在此实施方案中，第一锁定部分1344是销，第二锁定部分1346是环。ius 1336还包括被布置在框架1338中的药物活性剂。框架1338还包括第一框架段1348、第二框架段1350和第三框架段1352。第一框架段1348和第二框架段1350经由第一弯曲段1354被彼此连接。第二框架段1350和第三框架段1352经由第二弯曲段1356被彼此连接。移除丝1358被附接至第一锁定部分1344中的开口。在第五区段1332中，进一步示出了被配置为与第二锁定部分1346协作的柱塞1362的远端1360。柱塞1362是中空的，从而允许ius 1336的移除丝1358穿过柱塞1362。
[0155]
图10a-图10h例示了根据本公开内容的一个实施方案的插入物1400的不同视图，描绘了将ius 1402定位到子宫内的各个操作阶段。参考图10a，示出了根据本公开内容的一个实施方案的对插入物1400的测量管1406上的凸缘1404的调整。借助测量管1406的外表面上的插入深度指示器1408，将凸缘1404手动移动到测量管1406上的指定位置。指定位置是指子宫腔的长度加上之前在子宫探测期间所测得的子宫颈管的长度。凸缘1404在ius 1402的插入过程期间一旦设置就不会移动。进一步，示出的是处于预装载状态中的插入物1400外侧的ius 1402的框架1412的一部分。此外，在预装载状态中，移除丝1414被联接至框架1412的一端(即，第一端)，穿过插入物1400，且移除丝1414的一部分从插入物1400的柄主体
1416中显现。可旋转的旋钮1418被布置在第一位置，以在柄主体1416与可旋转的旋钮1418之间锁定移除丝1414。
[0156]
图10b和图10c更详细地示出了凸缘1404的一个实施方案。在此实施方案中，凸缘1404包括卡扣锁1410，该卡扣锁最初处于“打开”位置，当卡扣锁1410处于打开状态时，凸缘可以很容易地移动。一旦凸缘处于其正确位置(在插入深度指示器1408上)，通过按压凸缘来关闭卡扣锁1410，因此卡扣锁将处于“关闭”位置。
[0157]
图10d示出了根据本公开内容的一个实施方案使用插入物1400的ius 1402的第一插入阶段。在此阶段，示出了从插入物1400的第一状态1424(左边)到第二状态1426(右边)的转变。在第一状态1424(左边)中，示出了尖端盖1422处于延伸位置。测量管1406穿过阴道1428朝向子宫颈。插入物1400被定位为使得尖端盖1422到达子宫颈口，且ius 1402的第一端(即，尖端)被定位在子宫颈口的内侧。在此阶段，将整个插入物1400轻轻地推向受试者，这使尖端盖1422在柄主体1416的内侧朝后移动。
[0158]
在第二状态1426(右边)中，尖端盖缩回到柄主体1416的内侧，且框架1412的一部分从插入物1400被释放到子宫颈管1430内且部分地进入子宫腔1432内。在第二状态1426中，进一步示出的是具有圆形球根状结构的尖端盖的远端1434，以防止测量管1406进入子宫颈管1430。在此阶段，活塞1438的按压构件1436仍远离柄主体1416的近端1440(即，活塞1438处于延伸状态)。
[0159]
参考图10e，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的使用插入物1400的ius 1402的第二插入阶段。在此阶段，在操作1442(左边)处，在维持尖端盖的远端1434(即，插入物1400的尖端)与子宫颈端口的牢固接触的同时，从活塞1438的近端将活塞1438按压在按压构件1436上。手指保持器1446被用作手指(例如，此情况下的两个手指)的支撑件，以方便地将活塞1438朝向柄主体1416按压。
[0160]
从近端按压活塞1438，直到活塞1438完全在柄主体1416的内侧，且不允许活塞1438的进一步移动(即，活塞1438的移动停止)。ius 1402开始离开插入物1400，且形成进入子宫腔1432的环。活塞1438的移动使附接至活塞1438的柱塞1450移动，这转而推动框架的一端，因此更多的框架从插入物1400中被释放，以形成进入子宫腔1432的环。
[0161]
在操作1448(右边)处，在活塞完全进入柄主体1416之后，手指保持器1446被解锁且朝向柄主体1416的近端移动。在此阶段，ius 1402在插入物1400的外侧，而ius 1402在子宫腔1432的入口处。在此阶段，柱塞还将自身锁定在插入物1400的内侧且不能通过按压活塞进一步移动。
[0162]
图10f示出了ius 1402的锁定部分锁定的步骤，而ius 1402处于子宫腔1432的入口处。测量管1406被释放，且可以再次移动。
[0163]
参考图10g，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的使用插入物1400的ius 1402的第三插入阶段。在此阶段，将插入物1400推向患者，直到凸缘1404与柄主体1416相遇(即，测量管1406的近端的一部分进入柄主体1416的远端1454的内侧)。在此阶段期间，ius 1402移动到其基底位置，整个ius 1402被精确地定位到子宫腔1432内。
[0164]
参考图10h，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的在ius 1402在子宫腔中被展开之后，使用插入物1400释放移除丝1414。在此阶段，使用可旋转的旋钮1418释放移除丝1414。可旋转的旋钮1418从其初始的第一位置移动到第二位置，以允许移除丝1414相对
于柄主体1416移动，且最终得到释放。
[0165]
参考图10i，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的从受试者移除插入物1400。插入物1400从阴道1428拉出，表示插入物1400完成了ius 1402的插入过程。
[0166]
参考图11a，示出的是根据本公开内容的另一实施方案的处于组装状态中的预装载有ius 1502的插入物1500的示意图。插入物1500包括具有近端1506和远端1508的柄主体1504。插入物1500还包括具有近端1512和远端1514的测量管1510。测量管1510的近端1512被可移动地附接至柄主体1504的远端1508。插入物1500还包括被可移动地布置为围绕测量管1510的凸缘1522。手指保持器1524被布置在柄主体1504上。在此实施方案中，手指保持器1524呈环形形状，即，在其近端1506处从柄主体1504的外表面的相对侧径向朝外延伸的圆形物形式。插入物1500还包括用于可逆地锁定ius 1502的移除丝的装置1526。用于可逆地锁定移除丝的装置1526被布置在柄主体1504上。插入物1500还包括活塞1530，该活塞可移动地布置在柄主体1504的内侧。
[0167]
参考图11b，示出的是根据本公开内容的一个实施方案的图11a的插入物1500处于未组装状态中的透视图。插入物1500还包括具有远端1534和近端1536的柱塞1532。在插入物1500的组装状态中，柱塞1532被可移动地布置在柄主体1504与测量管1510的内侧。柄主体1504具有第一盖部1538a和第二盖部1538b。进一步，示出的是测量管1510的第一部分1540a和第二部分1540b，以及活塞1530的第一部分1542a和第二部分1542b。进一步，示出的是用于可逆地锁定ius 1502的移除丝的装置1526，以及凸缘1550。
[0168]
在不脱离由所附权利要求限定的本公开内容的范围的前提下，可以对在前面描述的本公开内容的实施方案做出修改。为了描述和要求保护本公开内容所使用的表达(诸如“包括”、“包含”、“纳入”、“具有”、“是”)意在以非排他的方式来解释，即允许还存在未明确描述的项、部件或元件。对单数的引用也应被解释为涉及复数。