一种贝那普利的粒度检测方法与流程

1.本发明涉及化学分析领域，具体地，涉及一种贝那普利的粒度检测方法。


背景技术：

2.为ace抑制剂，是一种前体药，在体内水解为贝那普利拉，两者可抑制ace活性。抑制剂ace使血浆血管紧张素ⅱ降低，继而可使血管加压活性降低和减少生成醛固酮。血管紧张素ⅱ减少，对肾素分泌的负反馈作用降低导致血浆肾素活性增加。贝那普利主要通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统降低血压，对低肾素的高血压患者也有降压作用，可单独使用或与噻嗪类利尿剂合用。
3.参考nichd、bddcs、tsrlinc等文献可见，贝那普利属于bcs 1类，在水、甲醇、乙醇、醋酸酐、冰醋酸等溶液中均易溶。其对水敏感，多采用干法制粒工艺。片剂的溶出情况是体内吸收好坏的参考指标。而原料药的粒度大小是影响制剂溶出的重要因素。除了原料制备工艺中对产品的粒度进行控制，制定有效的粒度检测方法亦很重要。


技术实现要素：

4.本发明旨在提供一种贝那普利的粒度检测方法，该方法克服了普通粒度法使用筛分法只能测定大于38μm的样品，本发明方法可以达到0.01～3500μm。
5.本发明提供了一种贝那普利的粒度检测方法，其特征在于：采用激光衍射法，照粒度和粒度分布测定法测定，具体测试条件如下：
6.遮光度：0.5-5％
7.振动进样速度：大于65％(不含)，小于75％(不含)；
8.气分散气压：不大于1.0bar
9.进样口宽度：大于1.5mm(不含)，小于3.0mm(不含)。
10.进一步地，本发明提供的一种贝那普利的粒度检测方法，其特征在于：
11.所述激光衍射法为干法。
12.进一步地，本发明提供的一种贝那普利的粒度检测方法，其特征在于：
13.所述振动进样速度：70％。
14.进一步地，本发明提供的一种贝那普利的粒度检测方法，其特征在于：
15.所述进样口宽度：2.0mm；
16.进一步地，本发明提供的一种贝那普利的粒度检测方法，其特征在于：
17.背景测量时间：大于12s(不含)，小于18s(不含)；
18.样品测量时间：大于12s(不含)，小于18s(不含)。
19.进一步地，本发明提供的一种贝那普利的粒度检测方法，其特征在于：背景测量时间：15s；
20.样品测量时间：15s。
21.进一步地，本发明提供的一种贝那普利的粒度检测方法，其特征在于：采用蓝光光
源。
22.进一步地，本发明提供的一种贝那普利的粒度检测方法，其特征在于：颗粒折射率:1.52
23.吸收率:0.01。
24.进一步地，本发明提供的一种贝那普利的粒度检测方法，其特征在于：aero s：标准文丘里管。
25.进一步地，本发明提供的一种贝那普利的粒度检测方法，其特征在于：适用于其他颗粒状产品的粒度检测。
附图说明
26.图1.65％振动进样速度样品粒度分布曲线
27.图2.70％振动进样速度样品粒度分布曲线
28.图3.75％振动进样速度样品粒度分布曲线
29.图4.1.5mm/3.5bar样品粒度分布曲线
30.图5.1.5mm/3.0bar样品粒度分布曲线
31.图6.1.5mm/2.5bar样品粒度分布曲线
32.图7.1.5mm/2.0bar样品粒度分布曲线
33.图8.1.5mm/1.5bar样品粒度分布曲线
34.图9.1.5mm/1.0bar-1样品粒度分布曲线
35.图10.1.5mm/1.0bar-2样品粒度分布曲线
36.图11.1.5mm/1.0bar-3样品粒度分布曲线
37.图12.2.0mm/3.5bar样品粒度分布曲线
38.图13.2.0mm/3.0bar样品粒度分布曲线
39.图14.2.0mm/2.5bar样品粒度分布曲线
40.图15.2.0mm/2.0bar样品粒度分布曲线
41.图16.2.0mm/1.5bar样品粒度分布曲线
42.图17.2.0mm/1.0bar-1样品粒度分布曲线
43.图18.2.0mm/1.0bar-2样品粒度分布曲线
44.图19.2.0mm/1.0bar-3样品粒度分布曲线
45.图20.2.5mm/3.5bar样品粒度分布曲线
46.图21.2.5mm/3.0bar样品粒度分布曲线
47.图22.2.5mm/2.5bar样品粒度分布曲线
48.图23.2.5mm/2.0bar样品粒度分布曲线
49.图24.2.5mm/1.5bar样品粒度分布曲线
50.图25.2.5mm/1.0bar-1样品粒度分布曲线
51.图26.2.5mm/1.0bar-2样品粒度分布曲线
52.图27.2.5mm/1.0bar-3样品粒度分布曲线
53.图28.料斗间隙和空气分散气压样品粒度分布曲线重叠图
54.图29.65％-1振动进样速度样品粒度分布曲线
55.图30.65％-2振动进样速度样品粒度分布曲线
56.图31.65％-3振动进样速度样品粒度分布曲线
57.图32.70％-1振动进样速度样品粒度分布曲线
58.图33.70％-2振动进样速度样品粒度分布曲线
59.图34.70％-3振动进样速度样品粒度分布曲线
60.图35.75％-1振动进样速度样品粒度分布曲线
61.图36.75％-2振动进样速度样品粒度分布曲线
62.图37.75％-3振动进样速度样品粒度分布曲线
63.图38.65％、70％、75％振动进样速度样品粒度分布曲线重叠图
64.图39.1.5mm-1进样口宽度样品粒度分布曲线
65.图40.1.5mm-2进样口宽度样品粒度分布曲线
66.图41.1.5mm-3进样口宽度样品粒度分布曲线
67.图42.2.0mm-1进样口宽度样品粒度分布曲线
68.图43.2.0mm-2进样口宽度样品粒度分布曲线
69.图44.2.0mm-3进样口宽度样品粒度分布曲线
70.图45.2.5mm-1进样口宽度样品粒度分布曲线
71.图46.2.5mm-2进样口宽度样品粒度分布曲线
72.图47.2.5mm-3进样口宽度样品粒度分布曲线
73.图48.进样口宽度样品粒度分布曲线重叠图
74.图49.12s-1采样时间样品粒度分布曲线
75.图50.12s-2采样时间样品粒度分布曲线
76.图51.12s-3采样时间样品粒度分布曲线
77.图52.15s-1采样时间样品粒度分布曲线
78.图53.15s-2采样时间样品粒度分布曲线
79.图54.15s-3采样时间样品粒度分布曲线
80.图55.18s-1采样时间样品粒度分布曲线
81.图56.18s-2采样时间样品粒度分布曲线
82.图57.18s-3采样时间样品粒度分布曲线
83.图58.采样时间样品粒度分布曲线重叠图。
具体实施例
84.1、仪器与材料
85.1.1检验仪器
[0086][0087]
1.2标准品、试剂、试药
[0088][0089]
2、方法选择
[0090]
2.1干法、湿法的选择
[0091]
盐酸贝那普利在水及多种常见溶剂中均为易溶。按照粒度和粒度分布测定法，不适合用湿法，故选择干法测定。
[0092]
2.2空气分散气压的选择
[0093]
(1)固定进样口宽度为1.5mm、采集时间15s，分别考察65％、70％、75％不同振动进样速度对分散均匀和测定结果的影响，结果见图1～3。只有当振动进样速度足够使样品分散时，才能避免样品的静电吸附现象；而较大的振动进样速度则需要增加样品用量。65％振动进样速度样品分散是出现样品难以进样有堆积的现象，75％振动进样速度时样品的分散效果有所改善但是进样量进入料斗的速度加快，容易造成多重衍射。综合考虑，选择70％振动进样速度。
[0094]
振动进样速度(％)d
10(μm)d50(μm)d90(μm)
加权残差％遮光度％65％3.8215.647.60.081.6570％3.9615.948.60.171.9875％3.8615.447.70.202.51
[0095]
(2)固定料斗间隙1.5、2、2.5mm依次在不同料斗间隙的基础上施加分散气压，气压选定为3.5、3、3.0、2.5、2、1.5、1.0bar,其它设置为样品和背景测量时间为15s，进样速度为70％，遮光度为0.5～5％，测试不同料斗间隙和空气分散气压对分散均匀和测定结果的影响，结果见图4～28。
[0096]
随着料斗间隙与分散气压的不断增加，1.5mm在不同的空气分散气压项下样品的进样流动性差，进样盘在进样后残留样品，进样不完全。3.0mm在不同的空气分散气压项下样品的进样流动性增加，但进样盘在进样后容易在文丘里管入口的沿壁有轻微的堆积现象，导致进样不完全，而料斗间隙2.0mm在不同的空气分散气压项下，样品在空气分散气压1.0bar进样盘的抖料流动性的现象有明显的的改善，样品盘的余量现象消失同时文丘里管入口的沿壁有轻微的堆积现象有明显的的改善，但分散气压较低，会导致样品聚集；过高则样品使用量加大。综合考虑，在不同料斗间隙下，分散气压1.0bar的进样结果较优，故本次空气分散气压选择1.0bar。
[0097][0098][0099]
2.3振动进样速度的选择
[0100]
固定空气分散气压为1.0bar、进样口宽度为1.5mm、采集时间15s，分别考察了65％、70％、75％不同振动进样速度对分散均匀和测定结果的影响，结果见图29～38。只有当振动进样速度足够使样品分散时，才能避免样品的静电吸附现象；而较大的振动进样速度则需要增加样品用量。从测试数据观察来看，三组振动进样速度的遮光度均处于合理范围0.5～5％以内，当振动进样速度处于65％、75％时，主峰右侧出现拖尾现象，主要是物料没有分散均匀造成，综合考虑，选择70％振动进样速度。
[0101]
振动进样速度(％)d
10(μm)d50(μm)d90(μm)
加权残差％遮光度％65％-16.8923.262.30.342.4865％-27.0223.668.00.221.9965％-36.9623.161.60.322.0170％-16.8022.961.90.262.2970％-26.9623.763.00.351.3770％-36.9423.362.40.262.1075％-16.9023.362.50.242.6075％-26.9923.665.70.202.2075％-36.8623.062.20.232.19
[0102]
2.4进样口宽度的选择
[0103]
固定振动进样速度70％、空气分散气压1.0bar、采样时间15s，分别考察了2.5、
2.0、1.5mm不同进样口宽度对测定结果的影响，结果见图39～48。进样口宽度1.5mm项下样品的进样流动性差，进样盘在进样后残留样品，进样不完全。进样口宽度3.0mm项下样品的进样流动性增加，进样盘在进样后容易在文丘里管入口的沿壁有轻微的堆积现象，导致进样不完全，而进样口宽度2.0mm项下的样品在进样盘的抖料流动性的现象有明显的优于2.5、1.5mm，样品盘的余量现象消失同时文丘里管入口的沿壁有轻微的堆积现象有明显的的改善。由于进样口过小，在相同的进样抽吸力下会导致样品的静电聚集，在确保结果精密度和节省进样量的条件下，综合考虑，选择2.0mm进样口宽度。
[0104][0105]
2.5采样时间的选择
[0106]
固定振动进样速度70％、空气分散气压1.0bar、采样时间15s、进样口宽度2mm，分别考察了12s、15s、18s不同采样时间对测定结果的影响，结果见图49～58。盐酸贝那普利的平均粒径较小，考虑到采样时间越短，噪音(波动)越大，采集时间越长，使用的样品量就越大，故而，在保证信噪比满足的前提下，同时节省样品量，选择15s作为样品测量和背景测量时间。
[0107][0108]
3.光学参数的确定
[0109]
mastersizaer3000型激光粒度散射仪采用双波长激光器，对于盐酸贝那普利这种粒度的样品，只使用蓝光光源既可以获得理想的测试结果，蓝光折射率设为1.52，样品为白色，故吸收率设定为0.01。可满足重复测量的精密度要求，同时结果质量的加权残差及残差均小于1.0％，也可以满足测试要求，遮光度范围设为0.5～5％。
[0110]
由上述参数选择试验可知，最终确定盐酸贝那普利粒度的检测方法为：采用激光衍射(干法)法，取本品适量，照粒度和粒度分布测定法(中国药典2015年版四部通则0982第三法)测定。最优测试条件详见下表。
[0111]
[0112][0113]
4、样品测定
[0114]
均匀取盐酸贝那普利(一致性评价)原料适量(约0.5g)于进样漏斗中，使用固定的遮光度、颗粒折射率、吸收率、采样时间、振动进样速度、空气分散气压、进样口宽度的实验条件下，对样品进行测定，平行测定2次，求其平均值。
[0115]