肽缀合物和使用方法与流程

技术特征：
1.一种肽缀合物，其包含：a)选自以下的肽：调节pyy受体的肽、调节glp-1受体和gcg受体的肽、调节glp-1受体和gip受体的肽以及调节glp-1受体的肽；以及b)在第一含巯基氨基酸和第二含巯基氨基酸处与所述肽连接的钉合体；其中所述钉合体为式(i)的化合物：其中：a为-n-；x1和x2为键、-c(＝o)-、-亚烷基-c(＝o)-、-c(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-c(＝o)nr
3-、-亚烷基-nr3c(＝o)-、-c(＝o)nr
3-亚烷基-、-nr3c(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-c(＝o)nr
3-亚烷基-或-亚烷基-nr3c(＝o)-亚烷基-；其中x1与所述肽的含巯基氨基酸连接，x2与所述肽的含巯基氨基酸连接，且x1和x2相同；r为氢或-(l)
s-y；每个l独立地为-(cr1r2)
v-、-亚烷基-o-、-o-亚烷基-、-c(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-c(＝o)-、-nr
3-亚烷基-、-亚烷基-nr
3-、-s-亚烷基-、-亚烷基-s-、-s(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-s(＝o)-、-s(＝o)
2-亚烷基、-亚烷基-s(＝o)
2-、-c(＝o)-、-c(＝o)nr
3-、-nr3c(＝o)-、-nr3c(＝o)nr
3-、-nr3c(＝o)nr
3-亚烷基-、-nr3c(＝o)-亚烷基-nr
3-、-亚烷基-c(＝o)nr
3-、-c(＝o)nr
3-亚烷基-、-亚烷基-nr3c(＝o)-或-nr3c(＝o)-亚烷基-；v为2-20；r1或r2各自独立地为氢、卤素、-cn、-or
a
、-sr
a
、-s(＝o)r
b
、-no2、-nr
c
r
d
、-s(＝o)2r
d
、-nr
a
s(＝o)2r
d
、-s(＝o)2nr
c
r
d
、-c(＝o)r
b
、-oc(＝o)r
b
、-co2r
a
、-oco2r
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、-oc(＝o)nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝o)nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝o)r
b
、-nr
a
c(＝o)or
a
、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
3-c8环烷基、c
2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-or
a
或-nr
c
r
d
中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-or
a
或-nr
c
r
d
中的一个、两个或三个取代；或r1和r2一起形成c
1-c6环烷基或c
1-c6杂环烷基；每个r3独立地为氢、-s(＝o)r
b
、-s(＝o)2r
a
、-s(＝o)2nr
c
r
d
、-c(＝o)r
b
、-co2r
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
3-c8环烷基、c
2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-or
a
或-nr
c
r
d
中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-or
a
或-nr
c
r
d
中的一个、两个或三个取代；y为氢、c
1-c6烷基、-co2h、-co2(c
1-c6烷基)、-co2nh2、-co2n(烷基)2或-co2nh(烷基)；s为0-20；r
a
为氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
3-c8环烷基、c
2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、
45中的任一项具有至少约90％同一性的肽序列。17.根据权利要求15所述的肽缀合物，其中所述调节pyy受体的肽包含与seq id no:3-45中的任一项具有至少约95％同一性的肽序列。18.根据权利要求15所述的肽缀合物，其中所述调节pyy受体的肽包含与seq id no:3-45中的任一项具有至少约99％同一性的肽序列。19.根据权利要求15所述的肽缀合物，其中所述调节pyy受体的肽包含选自seq id no:3-45的肽序列。20.根据权利要求15所述的肽缀合物，其中所述调节pyy受体的肽包含与seq id no:6具有至少约90％同一性的序列。21.根据权利要求15所述的肽缀合物，其中所述调节pyy受体的肽包含与seq id no:6具有至少约95％同一性的序列。22.根据权利要求15所述的肽缀合物，其中所述调节pyy受体的肽包含与seq id no:6具有至少约99％同一性的序列。23.根据权利要求15所述的肽缀合物，其中所述调节pyy受体的肽包含seq id no:6的序列。24.根据权利要求1至14中任一项所述的肽缀合物，其包含调节所述glp-1受体和所述gcg受体的肽。25.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含与seq id no:60-61或80-82中的任一项具有至少约90％同一性的肽序列。26.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含与seq id no:60-61或80-82中的任一项具有至少约95％同一性的肽序列。27.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含与seq id no:60-61或80-82中的任一项具有至少约99％同一性的肽序列。28.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含选自seq id no:60-61或80-82的肽序列。29.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含与seq id no:48-52或55-61或80-82中的任一项具有至少约90％同一性的肽序列。30.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含与seq id no:48-52或55-61或80-82中的任一项具有至少约95％同一性的肽序列。31.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含与seq id no:48-52或55-61或80-82中的任一项具有至少约99％同一性的肽序列。32.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含选自seq id no:48-52或55-61或80-82的肽序列。33.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含与seq id no:60具有至少约90％同一性的序列。34.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含与seq id no:60具有至少约95％同一性的序列。35.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含与seq id no:60具有至少约99％同一性的序列。
36.根据权利要求24所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含seq id no:60的序列。37.根据权利要求1至14中任一项所述的肽缀合物，其包含调节所述glp-1受体和所述gip受体的肽。38.根据权利要求37所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含与seq id no:69-71中的任一项具有至少约90％同一性的肽序列。39.根据权利要求37所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含与seq id no:69-71中的任一项具有至少约95％同一性的肽序列。40.根据权利要求37所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含与seq id no:69-71中的任一项具有至少约99％同一性的肽序列。41.根据权利要求37所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含选自seq id no:69-71的肽序列。42.根据权利要求37所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含与seq id no:62或65中的任一项具有至少约90％同一性的肽序列。43.根据权利要求37所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含与seq id no:62或65中的任一项具有至少约95％同一性的肽序列。44.根据权利要求37所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含与seq id no:62或65中的任一项具有至少约99％同一性的肽序列。45.根据权利要求37所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含选自seq id no:62或65的肽序列。46.根据权利要求1至14中任一项所述的肽缀合物，其包含调节所述glp-1受体的肽。47.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含与seq id no:76-79中的任一项具有至少约90％同一性的肽序列。48.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含与seq id no:76-79中的任一项具有至少约95％同一性的肽序列。49.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含与seq id no:76-79中的任一项具有至少约99％同一性的肽序列。50.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含选自seq id no:76-79的肽序列。51.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含与seq id no:76具有至少约90％同一性的序列。52.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含与seq id no:76具有至少约95％同一性的序列。53.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含与seq id no:76具有至少约99％同一性的序列。54.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含seq id no:76的序列。55.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含与seq id no:77具有至少约90％同一性的序列。
56.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含与seq id no:77具有至少约95％同一性的序列。57.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含与seq id no:77具有至少约99％同一性的序列。58.根据权利要求46所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含seq id no:77的序列。59.根据权利要求1至58中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期是未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约2倍。60.根据权利要求1至58中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期是未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约5倍。61.根据权利要求1至58中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期是未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约10倍。62.根据权利要求1至61中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约5％以内。63.根据权利要求1至62中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约10％以内。64.根据权利要求1至63中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约15％以内。65.根据权利要求1至64中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约20％以内。66.根据权利要求1至65中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-c(＝o)-。67.根据权利要求1至65中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-亚烷基-c(＝o)-或-c(＝o)亚烷基-。68.根据权利要求1至65中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-ch
2-c(＝o)-或-c(＝o)-ch
2-。69.根据权利要求1至65中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-亚烷基-c(＝o)nr
3-或-c(＝o)nr
3-亚烷基-。70.根据权利要求1至65中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-ch
2-c(＝o)nr
3-或-c(＝o)nr
3-ch
2-。71.根据权利要求1至65中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-亚烷基-c(＝o)nr
3-亚烷基-或-亚烷基-nr3c(＝o)-亚烷基-。72.根据权利要求1至65中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-ch
2-c(＝o)nr
3-ch2ch
2-或-ch
2-nr3c(＝o)-ch2ch
2-。73.根据权利要求1至65中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-ch
2-c(＝o)nh-ch2ch
2-或-ch
2-nhc(＝o)-ch2ch
2-。74.根据权利要求1至73中任一项所述的肽缀合物，其中>a-r具有以下结构：
75.根据权利要求1至74中任一项所述的肽缀合物，其中s为1-15。76.根据权利要求1至75中任一项所述的肽缀合物，其中s为1-10。77.根据权利要求1至76中任一项所述的肽缀合物，其中s为5-15。78.根据权利要求1至77中任一项所述的肽缀合物，其中s为5-10。79.根据权利要求1至78中任一项所述的肽缀合物，其中y为氢或-co2h。80.根据权利要求1至79中任一项所述的肽缀合物，其中每个l独立地为-(cr1r2)
v-、-亚烷基-o-、-c(＝o)-、-c(＝o)nr
3-、-nr3c(＝o)-、-亚烷基-c(＝o)nr
3-或-亚烷基-nr3c(＝o)-；且v为2-20。81.根据权利要求1所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：82.根据权利要求1所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：83.根据权利要求1所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
84.根据权利要求1所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：85.根据权利要求1所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：86.根据权利要求1所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：a)调节所述pyy受体的肽，其包含seq id no:6的肽序列；以及b)在第一半胱氨酸和第二半胱氨酸处与所述肽连接的具有以下结构的钉合体(
“‑
s”为半胱氨酸残基的一部分)：87.根据权利要求1所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：a)调节所述glp-1受体和所述gcg受体的肽，其包含seq id no:60的肽序列；以及b)在第一半胱氨酸和第二半胱氨酸处与所述肽连接的具有以下结构的钉合体(
“‑
s”为半胱氨酸残基的一部分)：88.根据权利要求1所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：a)调节所述glp-1受体的肽，其包含seq id no:76的肽序列；以及
b)在第一半胱氨酸和第二半胱氨酸处与所述肽连接的具有以下结构的钉合体(
“‑
s”为半胱氨酸残基的一部分)：89.一种肽缀合物，其包含：a)调节pyy受体的肽，其包含与seq id no:3、5、6、8、14-30、36或37中的任一项具有至少约95％同一性的肽序列；以及b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与所述肽连接的钉合体。90.根据权利要求89所述的肽缀合物，其中所述调节pyy受体的肽包含与seq id no:3、5、6、8、14-30、36或37中的任一项具有至少约99％同一性的肽序列。91.根据权利要求89所述的肽缀合物，其中所述调节pyy受体的肽包含seq id no:3、5、6、8、14-30、36或37的肽序列。92.根据权利要求89所述的肽缀合物，其中所述调节pyy受体的肽包含与seq id no:6具有至少约99％同一性的序列。93.根据权利要求89所述的肽缀合物，其中所述调节pyy受体的肽包含seq id no:6的序列。94.一种肽缀合物，其包含：a)调节glp-1受体和gcgr受体的肽，其包含与seq id no:50-59中的任一项具有至少约95％同一性的肽序列；以及b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与所述肽连接的钉合体。95.根据权利要求94所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含与seq id no:50-59中的任一项具有至少约99％同一性的肽序列。96.根据权利要求94所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gcg受体的肽包含选自seq id no:50-59的肽序列。97.一种肽缀合物，其包含：a)调节glp-1受体和gip受体的肽，其包含与seq id no:62-71中的任一项具有至少约95％同一性的肽序列；以及b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与所述肽连接的钉合体。98.根据权利要求97所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含与seq id no:62-71中的任一项具有至少约99％同一性的肽序列。99.根据权利要求97所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含选自seq id no:62-71的肽序列。100.根据权利要求88所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含与seq id no:63具有至少约99％同一性的序列。101.根据权利要求97所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体和gip受体的肽包含seq id no:63的序列。
102.一种肽缀合物，其包含：a)调节glp-1受体的肽，其包含与seq id no:74和79中的任一项具有至少约95％同一性的肽序列；以及b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与所述肽连接的钉合体。103.根据权利要求102所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含与seq id no:74和79中的任一项具有至少约99％同一性的肽序列。104.根据权利要求102所述的肽缀合物，其中所述调节glp-1受体的肽包含选自seq id no:74和79的肽序列。105.根据权利要求89至104中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地选自含胺氨基酸和含巯基氨基酸。106.根据权利要求89至105中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸独立地选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。107.根据权利要求89至106中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸为半胱氨酸。108.根据权利要求89至104中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸独立地选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。109.根据权利要求89至104或108中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸为赖氨酸。110.根据权利要求89至108中任一项所述的肽缀合物，其还包含与所述肽中的含巯基氨基酸或含胺氨基酸残基连接的半衰期延长分子。111.根据权利要求110所述的肽缀合物，其中所述含胺氨基酸选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。112.根据权利要求110或111所述的肽缀合物，其中所述含胺氨基酸为赖氨酸。113.根据权利要求110所述的肽缀合物，其中所述含巯基氨基酸选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。114.根据权利要求110或113所述的肽缀合物，其中所述含巯基氨基酸为半胱氨酸。115.根据权利要求89至114中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i n，其中n为4-16。116.根据权利要求89至115中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i 7。117.根据权利要求89至116中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期是未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约2倍。118.根据权利要求89至116中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期是未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约5倍。119.根据权利要求89至116中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期是未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约10倍。120.根据权利要求89至116中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约5％以内。121.根据权利要求89至116中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和
力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约10％以内。122.根据权利要求89至116中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约15％以内。123.根据权利要求89至116中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约20％以内。124.根据权利要求89至123中任一项所述的肽缀合物，其中所述钉合体为式(i)的化合物：其中：a为任选取代的亚烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基、任选取代的-nr
3-亚烷基-nr
3-或-n-；x1和x2独立地为键、-c(＝o)-、-亚烷基-c(＝o)-、-c(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-c(＝o)nr
3-、-亚烷基-nr3c(＝o)-、-c(＝o)nr
3-亚烷基-、-nr3c(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-c(＝o)nr
3-亚烷基-或-亚烷基-nr3c(＝o)-亚烷基-；其中x1与所述肽的第一氨基酸连接，且x2与所述肽的第二氨基酸连接；r为氢或-(l)
s-y；每个l独立地为-(cr1r2)
v-、-亚烷基-o-、-o-亚烷基-、-c(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-c(＝o)-、-nr
3-亚烷基-、-亚烷基-nr
3-、-s-亚烷基-、-亚烷基-s-、-s(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-s(＝o)-、-s(＝o)
2-亚烷基、-亚烷基-s(＝o)
2-、-c(＝o)-、-c(＝o)nr
3-、-nr3c(＝o)-、-nr3c(＝o)nr
3-、-nr3c(＝o)nr
3-亚烷基-、-nr3c(＝o)-亚烷基-nr
3-、-亚烷基-c(＝o)nr
3-、-c(＝o)nr
3-亚烷基-、-亚烷基-nr3c(＝o)-或-nr3c(＝o)-亚烷基-；v为2-20；r1或r2各自独立地为氢、卤素、-cn、-or
a
、-sr
a
、-s(＝o)r
b
、-no2、-nr
c
r
d
、-s(＝o)2r
d
、-nr
a
s(＝o)2r
d
、-s(＝o)2nr
c
r
d
、-c(＝o)r
b
、-oc(＝o)r
b
、-co2r
a
、-oco2r
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、-oc(＝o)nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝o)nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝o)r
b
、-nr
a
c(＝o)or
a
、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
3-c8环烷基、c
2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-or
a
或-nr
c
r
d
中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-or
a
、-nr
c
r
d
中的一个、两个或三个取代；或r1和r2一起形成c
1-c6环烷基或c
1-c6杂环烷基；每个r3独立地为氢、-s(＝o)r
b
、-s(＝o)2r
a
、-s(＝o)2nr
c
r
d
、-c(＝o)r
b
、-co2r
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
3-c8环烷基、c
2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-or
a
或-nr
c
r
d
中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-or
a
或-nr
c
r
d
中的一个、两个或三个取代；y为氢、c
1-c6烷基、-co2h、-co2(c
1-c6烷基)、-co2nh2、-co2n(烷基)2或-co2nh(烷基)；以及
s为0-20；r
a
为氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
3-c8环烷基、c
2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；r
b
为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
3-c8环烷基、c
2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；r
c
和r
d
各自独立地为氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
3-c8环烷基、c
2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；或者r
c
和r
d
与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代。125.根据权利要求124所述的肽缀合物，其中a为任选取代的亚烷基。126.根据权利要求124或125所述的肽缀合物，其中a为-(ch2)
t-，其中t为1-12。127.根据权利要求124所述的肽缀合物，其中a为任选取代的亚芳基。128.根据权利要求124所述的肽缀合物，其中a为-nr
3-亚烷基-nr
3-。129.根据权利要求124所述的肽缀合物，其中a为-n-。130.根据权利要求124至129中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2相同。131.根据权利要求124至129中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2不同。132.根据权利要求124至129中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-c(＝o)-。133.根据权利要求124至129中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2独立地为-亚烷基-c(＝o)-或-c(＝o)亚烷基-。134.根据权利要求124至129中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2独立地为-ch
2-c(＝o)-或-c(＝o)-ch
2-。135.根据权利要求124至129中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2独立地为-亚烷基-c(＝o)nr
3-或-c(＝o)nr
3-亚烷基-。136.根据权利要求124至129中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2独立地为-ch
2-c(＝o)nr
3-或-c(＝o)nr
3-ch
2-。137.根据权利要求124至129中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2独立地为-亚烷基-c(＝o)nr
3-亚烷基-或-亚烷基-nr3c(＝o)-亚烷基-。138.根据权利要求124至129中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2独立地为-ch
2-c(＝o)nr
3-ch2ch
2-或-ch
2-nr3c(＝o)-ch2ch
2-。139.根据权利要求124至129中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2独立地为-ch
2-c(＝o)nh-ch2ch
2-或-ch
2-nhc(＝o)-ch2ch
2-。140.根据权利要求124至139中任一项所述的肽缀合物，其中>a-r具有以下结构：
其中r1和r2各自独立地为0-4。141.根据权利要求124至140中任一项所述的肽缀合物，其中>a-r具有以下结构：142.根据权利要求124至139中任一项所述的肽缀合物，其中>a-r具有以下结构：其中p1为1-5。143.根据权利要求124至139或142中任一项所述的肽缀合物，其中>a-r具有以下结构：144.根据权利要求124至139中任一项所述的肽缀合物，其中>a-r具有以下结构：145.根据权利要求124至144中任一项所述的肽缀合物，其中s为1-15。146.根据权利要求124至145中任一项所述的肽缀合物，其中s为1-10。147.根据权利要求124至145中任一项所述的肽缀合物，其中s为5-15。148.根据权利要求124至145中任一项所述的肽缀合物，其中s为5-10。149.根据权利要求124至148中任一项所述的肽缀合物，其中y为氢或-co2h。150.根据权利要求124至149中任一项所述的肽缀合物，其中每个l独立地为-(cr1r2)
v-、-亚烷基-o-、-c(＝o)-、-c(＝o)nr
3-、-nr3c(＝o)-、-亚烷基-c(＝o)nr
3-或-亚烷基-nr3c(＝o)-；且v为2-20。151.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
152.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
153.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：153.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：154.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
155.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：156.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：157.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
158.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：159.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
160.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：a)调节所述pyy受体的肽，其包含seq id no:6的肽序列；以及b)在第一半胱氨酸和第二半胱氨酸处与所述肽连接的具有以下结构的钉合体(
“‑
s”为半胱氨酸残基的一部分)：161.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：a)调节所述glp-1受体和所述gcg受体的肽，其包含seq id no:48的肽序列；以及b)在第一赖氨酸和第二赖氨酸处与所述肽连接的具有以下结构的钉合体(
“‑
nh”为赖氨酸残基的一部分)：162.根据权利要求89至145中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：a)调节所述glp-1受体和所述gip受体的肽，其包含seq id no:63的肽序列；以及b)在第一赖氨酸和第二赖氨酸处与所述肽连接的具有以下结构的钉合体(
“‑
nh”为赖氨酸残基的一部分)：163.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-62中任一项所述的肽缀合物和药学上可接受的赋形剂。164.一种用于在有需要的对象中治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向所述对象施用包含治疗有效量的根据权利要求1-162中任一项所述的肽缀合物的组合物。165.根据权利要求164所述的方法，其中所述疾病或病症为糖尿病或肥胖症。166.根据权利要求164所述的方法，其中所述疾病或病症是非酒精性脂肪肝病
(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)或心血管疾病。167.根据权利要求164所述的方法，其中所述疾病或病症为短肠综合征(sbs)。168.根据权利要求164所述的方法，其中所述疾病或病症是炎性肠病(ibd)、炎性肠综合征(ibs)或银屑病。169.根据权利要求164所述的方法，其中所述疾病或病症是克罗恩病或溃疡性结肠炎。170.根据权利要求164所述的方法，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。171.根据权利要求164至170中任一项所述的方法，其还包括向所述对象施用一种或多种另外的治疗剂。172.根据权利要求171所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂包含肠促胰岛素激素或其衍生物。173.根据权利要求172所述的方法，其中所述肠促胰岛素激素或其衍生物选自glp-1、毒蜥外泌肽-4、胰高血糖素(gcg)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)、胃泌酸调节素及其组合。174.一种肽序列，其为seq id no:3。175.一种肽序列，其为seq id no:5。176.一种肽序列，其为seq id no:6。177.一种肽序列，其为seq id no:8。178.一种肽序列，其为seq id no:14。179.一种肽序列，其为seq id no:15。180.一种肽序列，其为seq id no:16。181.一种肽序列，其为seq id no:17。182.一种肽序列，其为seq id no:18。183.一种肽序列，其为seq id no:19。184.一种肽序列，其为seq id no:20。185.一种肽序列，其为seq id no:21。186.一种肽序列，其为seq id no:22。187.一种肽序列，其为seq id no:23。188.一种肽序列，其为seq id no:24。189.一种肽序列，其为seq id no:25。190.一种肽序列，其为seq id no:26。191.一种肽序列，其为seq id no:27。192.一种肽序列，其为seq id no:28。193.一种肽序列，其为seq id no:29。194.一种肽序列，其为seq id no:30。195.一种肽序列，其为seq id no:36。196.一种肽序列，其为seq id no:37。197.一种肽序列，其为seq id no:50。198.一种肽序列，其为seq id no:51。
199.一种肽序列，其为seq id no:52。200.一种肽序列，其为seq id no:53。201.一种肽序列，其为seq id no:54。202.一种肽序列，其为seq id no:55。203.一种肽序列，其为seq id no:56。204.一种肽序列，其为seq id no:57。205.一种肽序列，其为seq id no:58。206.一种肽序列，其为seq id no:59。207.一种肽序列，其为seq id no:62。208.一种肽序列，其为seq id no:63。209.一种肽序列，其为seq id no:64。210.一种肽序列，其为seq id no:65。211.一种肽序列，其为seq id no:66。212.一种肽序列，其为seq id no:67。213.一种肽序列，其为seq id no:68。214.一种肽序列，其为seq id no:69。215.一种肽序列，其为seq id no:70。216.一种肽序列，其为seq id no:71。217.一种肽序列，其为seq id no:74。218.一种肽序列，其为seq id no:75。219.一种肽序列，其为seq id no:80。220.一种肽序列，其为seq id no:81。221.一种肽序列，其为seq id no:82。222.一种肽序列，其为seq id no:83。223.一种肽序列，其为seq id no:84。224.一种肽序列，其为seq id no:85。225.一种肽序列，其为seq id no:86。226.一种肽序列，其为seq id no:87。227.一种肽序列，其为seq id no:88。228.一种肽序列，其为seq id no:89。229.一种肽序列，其为seq id no:90。230.一种肽序列，其为seq id no:91。231.一种肽序列，其为seq id no:92。232.一种肽序列，其为seq id no:93。233.一种肽序列，其为seq id no:94。234.一种肽序列，其为seq id no:95。235.一种肽序列，其为seq id no:96。236.一种肽序列，其为seq id no:97。237.一种肽序列，其为seq id no:98。
238.一种肽序列，其为seq id no:99。239.一种肽序列，其为seq id no:100。240.一种肽序列，其为seq id no:101。241.一种肽序列，其为seq id no:102。242.一种肽序列，其为seq id no:103。243.一种肽序列，其为seq id no:104。244.一种肽序列，其为seq id no:105。

技术总结
本文公开了肽缀合物，其包含选自以下的肽：调节PYY受体的肽、调节GLP-1受体和GCG受体的肽、调节GLP-1受体和GIP受体的肽以及调节GLP-1受体的肽；以及在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的钉合体。本文还提供了包含催乳素释放肽的肽缀合物。该肽缀合物可用于治疗诸如肥胖症的病症。本文还提供了钉合的催乳素释放肽。放肽。放肽。


技术研发人员：沈卫军 埃尔莎
受保护的技术使用者：斯克利普斯研究所
技术研发日：2020.12.03
技术公布日：2022/9/13