用于成像和治疗的纤维蛋白结合化合物的制作方法

技术特征：
1.式iv化合物：或其药学上可接受的盐，其中，r4为放射性同位素；c4为选自下组的螯合部分：
cp4为纤维蛋白结合肽；aa为纤维蛋白结合肽的n末端氨基酸；l4为接头；y为选自0或1的整数；以及z为选自0或1的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其中，r4是选自治疗放射性同位素和能够使用核成像技术检测的放射性同位素的放射性同位素。3.如权利要求2所述的化合物，其中，能够使用核成像技术检测的放射性同位素是正电子发射同位素或适用于单光子发射计算机断层扫描(spect)成像的放射性同位素。4.如权利要求3所述的化合物，其中，正电子发射同位素选自氟-18、氟化铝(al
18
f)、钪-43、钪-44、锰-51、锰-52、铜-60、铜-61、铜-62、铜-64、镓-68、钇-86、锆-89、碘-124、铽-149和铽-152。5.如权利要求3所述的化合物，其中，适用于spect成像的放射性同位素选自镓-67、锝-99m、铟-111、碘-123、碘-125、铽-155和铅-203。6.如权利要求2所述的化合物，其中，治疗放射性同位素选自钪-47、铜-67、钇-90、碘-131、钐-153、铽-161、钬-166、镥-177、铼-188、砹-211、铅-212、铋-213、镭-223、锕-225和钍-227。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，aa-cp4是包含与seq id no:1的多肽具有至少80％序列同一性的序列的纤维蛋白结合肽：
–
y*
–
x1–
c
–
hyp
–
y(3-cl)
–
x2–
l
–
c
–
x3–
i
–
x4–
(seq id no:1)其中，x1、x2、x3和x4各自独立地为任何氨基酸；以及y*是l-酪氨酸或d-酪氨酸。8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，aa-cp4是包含与选自下组的多肽具有至少80％序列同一性的多肽的纤维蛋白结合肽：至少80％序列同一性的多肽的纤维蛋白结合肽：。9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，aa-cp4是与选自下组的多肽具有至少80％序列同一性的纤维蛋白结合肽：
。10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，aa-cp4是与选自下组的多肽具有至少80％序列同一性的纤维蛋白结合肽：。11.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，aa-cp4是与以下多肽具有至少80％序列同一性的纤维蛋白结合肽：。12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，c4选自下组：
13.如权利要求12所述的化合物，其中，c4为14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，c4选自下组：
15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，c4选自下组：16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中，y为1。17.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，y为0。18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中，l4为吡啶基或(吡啶基)-c(o)-。19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中，z为1。
20.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中，z为0。21.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，y为1且z为0。22.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，y为1且z为1。23.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，y为0且z为0。24.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，y为1且z为1。25.如权利要求1所述的化合物，其中，式iv化合物为式iva化合物：或其药学上可接受的盐，其中，r4是能够被螯合部分c4螯合的放射性同位素。26.如权利要求25所述的化合物，其中，r4选自氟化铝(al
18
f)、钪-43、钪-44、钪-47、锰51、锰52、铜-60、铜-61、铜-62、铜-64、铜-67、镓-67、镓-68、钇-86、锆89、锝-99m、钇-90、铟-111、铽-149、铽-152、钐-153、铽-155、铽-161、钬-166、镥-177、铼-188、铅-203、铅-212、铋-213、镭-223、锕-225和钍-227。27.如权利要求1所述的化合物，其中，式iv化合物为式ivb化合物：或其药学上可接受的盐，其中，r4是能够与接头l4、纤维蛋白结合肽aa的n-末端氨基酸或两者共价结合的放射性同位素。28.如权利要求1所述的化合物，其中，式iv化合物为式ivc化合物：或其药学上可接受的盐，其中，r4是能够与接头l4、纤维蛋白结合肽aa的n-末端氨基酸或两者共价结合的放射性同位素。29.如权利要求1所述的化合物，其中，式iv化合物为式ivd化合物：或其药学上可接受的盐，其中，r4是能够与接头l4、纤维蛋白结合肽aa的n-末端氨基酸或两者共价结合的放射性同位素。30.如权利要求27-29中任一项所述的化合物，其中，r4选自氟-18、碘-123、碘-124、碘-125、碘-131和砹-211。31.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，化合物选自下组：
或其药学上可接受的盐。32.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，化合物选自下组：
或其药学上可接受的盐。33.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，化合物为：或其药学上可接受的盐。34.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，化合物选自下组：
。35.一种药物组合物，其包含权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。36.如权利要求35所述的药物组合物，其包含自由基清除剂。37.如权利要求36所述的药物组合物，其中，自由基清除剂是抗氧化剂。38.如权利要求36或37所述的药物组合物，其中，自由基清除剂选自鼠尾草酸、绿茶提取物、芹菜素、地奥思明、迷迭香酸、硫辛酸、β-胡萝卜素、l-抗坏血酸(维生素c)、n-乙酰半胱氨酸(nac)、δ-生育酚、芦丁、氨磷汀、白藜芦醇、龙胆酸和没食子酸。39.一种对哺乳动物中的纤维蛋白进行成像的方法，该方法包括：a)向哺乳动物施用有效量的权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4是能够使用核成像技术检测的放射性同位素；b)使用核成像技术获取哺乳动物纤维蛋白的图像；c)使用磁共振成像或计算机断层扫描获取哺乳动物的解剖图像；以及d)叠加步骤b)和c)的图像以在哺乳动物的解剖图像内定位纤维蛋白图像。40.如权利要求39所述的方法，其中，纤维蛋白的存在与神经炎症有关。41.如权利要求39或40所述的方法，其中，神经炎症与阿尔茨海默病、多发性硬化症或外伤性脑损伤有关。42.如权利要求39所述的方法，其还包括：e)施用有效量的权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4是治疗放射性同位素。43.如权利要求39-42中任一项所述的方法，其中，纤维蛋白存在于肿瘤中。44.如权利要求43所述的方法，其中，肿瘤是癌性的。45.如权利要求39-44中任一项所述的方法，其中，纤维蛋白存在于血栓中。46.一种治疗与哺乳动物中存在的纤维蛋白有关的疾病或病症的方法，该方法包括：向哺乳动物施用有效量的权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利
要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4是治疗放射性同位素。47.如权利要求46所述的方法，其还包括施用氨基酸溶液。48.如权利要求47所述的方法，其中，氨基酸溶液包含l-赖氨酸、l-精氨酸及其药学上可接受的盐、及其组合。49.如权利要求48所述的方法，其中，氨基酸溶液包含l-赖氨酸hcl和l-精氨酸hcl。50.如权利要求47-49中任一项所述的方法，其中，氨基酸溶液在施用权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐之前、同时、之后施用或其组合。51.如权利要求50所述的方法，其中，在施用权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的约30分钟之前施用氨基酸溶液。52.如权利要求50或51所述的方法，其中，在施用权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的同时施用氨基酸溶液。53.如权利要求50-51中任一项所述的方法，其中，在施用权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的约30分钟之后施用氨基酸溶液。54.如权利要求46-53中任一项所述的方法，其还包括施用止吐剂。55.如权利要求54所述的方法，其中，止吐剂在施用权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐之前、同时、之后施用或其组合。56.如权利要求54或55所述的方法，其中，止吐剂在施用氨基酸溶液之前、同时、之后施用或其组合。57.如权利要求54-56中任一项所述的方法，其中，止吐剂选自5-ht3受体拮抗剂、皮质类固醇、神经激肽-1(nk-1)受体抑制剂、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺和大麻素。58.如权利要求46-57中任一项所述的方法，其中，与纤维蛋白的存在有关的疾病或病症是癌症。59.一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，该方法包括：向哺乳动物施用有效量的权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4是治疗放射性同位素。60.如权利要求59所述的化合物，其中，作为治疗放射性同位素的r4选自钪-47、铜-67、钇-90、碘-131、钐-153、铽-161、钬-166、镥-177、铼-188、砹-211、铅-212、铋-213、镭-223、锕-225和钍-227。61.一种检测和治疗与哺乳动物中存在的纤维蛋白有关的疾病或病症的方法，该方法包括：a)向哺乳动物施用有效量的权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4是能够使用核成像技术检测的放射性同位素；b)使用核成像技术获取哺乳动物纤维蛋白的图像；
c)使用磁共振成像或计算机断层扫描获取哺乳动物的解剖图像；d)叠加步骤b)和c)的图像以在哺乳动物的解剖图像内定位纤维蛋白图像；以及e)施用有效量的权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4是治疗放射性同位素。62.如权利要求61所述的方法，其中，作为能够使用核成像技术检测的放射性同位素的r4选自氟-18、氟化铝(al
18
f)、钪-43、钪-44、铜-64、镓-68、钇-86、锆89、铟-111、碘-123、碘-124、铽-149、铽-152、铽-155和铅-203。63.如权利要求61或62所述的化合物，其中，作为治疗放射性同位素的r4选自钪-47、铜-67、钇-90、碘-131、钐-153、铽-161、钬-166、镥-177、铼-188、砹-211、铅-212、铋-213、镭-223、锕-225和钍-227。64.如权利要求61-63中任一项所述的方法，其还包括施用氨基酸溶液。65.如权利要求64所述的方法，其中，氨基酸溶液在施用权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐之前、同时、之后施用或其组合。66.如权利要求61-65中任一项所述的方法，其还包括施用止吐剂。67.如权利要求66所述的方法，其中，止吐剂在施用氨基酸溶液之前、同时、之后施用或其组合。68.如权利要求61-67中任一项所述的方法，其中，与纤维蛋白的存在有关的疾病或病症是癌症。69.一种检测和治疗与哺乳动物中存在的纤维蛋白有关的疾病或病症的方法，该方法包括：a)向哺乳动物施用有效量的权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4是能够使用核成像技术检测的放射性同位素，其选自氟-18、铜-64和镓-68；b)使用核成像技术获取哺乳动物纤维蛋白的图像；c)使用磁共振成像或计算机断层扫描获取哺乳动物的解剖图像；d)叠加步骤b)和c)的图像以在哺乳动物的解剖图像内定位纤维蛋白图像；e)施用有效量的权利要求35-37中任一项所述的药物组合物或有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4是治疗放射性同位素，其选自钇-90、镥-177和锕-225。70.如权利要求69所述的方法，其中，纤维蛋白存在于肿瘤中。71.如权利要求70所述的方法，其中，肿瘤是癌性的。72.式v化合物：或其药学上可接受的盐，其中：c4为螯合部分；cp4是纤维蛋白结合肽；
aa是纤维蛋白结合肽的n末端氨基酸；l4是接头；y为选自0或1的整数；以及z为选自0或1的整数。73.如权利要求72所述的化合物，其中，式ive化合物是选自下组的化合物：化合物序列16nodaga
–
y
–
e
–
c
–
hyp
–
y(3
–
cl)
–
g
–
l
–
c
–
y
–
i
–
q
–
nh217nodaga
–
y
–
e
–
c
–
hyp
–
y(3
–
cl)
–
g
–
l
–
c
–
y
–
i
–
q
–
nh218nodaga
–
y
–
e
–
c
–
hyp
–
y(3
–
cl)
–
g
–
l
–
c
–
h
–
i
–
q
–
nh219nodaga
–
y
–
e
–
c
–
hyp
–
y(3
–
cl)
–
g
–
l
–
c
–
h
–
i
–
q
–
nh220nodaga
–
y
–
e
–
c
–
hyp
–
y(3
–
cl)
–
g
–
l
–
c
–
h
–
i
–
q
–
nh221nodaga
–
y
–
e
–
c
–
hyp
–
y(3
–
cl)
–
g
–
l
–
c
–
h
–
i
–
i
–
nh222nodaga-y-e-c-hyp-y(3-cl)-g-l-c-h-i-q-nh223dotaga
–
y
–
e
–
c
–
hyp
–
y(3
–
cl)
–
g
–
l
–
c
–
h
–
i
–
q
–
nh224nota
–
y
–
e
–
c
–
hyp
–
y(3
–
cl)
–
g
–
l
–
c
–
h
–
i
–
q
–
nh2。

技术总结
本公开涉及式IV化合物：其用于纤维蛋白成像，其中，化合物包含成像或治疗放射性同位素。治疗放射性同位素。


技术研发人员：P
受保护的技术使用者：胶原蛋白医疗有限责任公司
技术研发日：2020.10.23
技术公布日：2022/8/26