二氢环戊二烯并异喹啉衍生物的制作方法

1.本发明涉及式(i)的二氢环戊二烯并异喹啉衍生物、用于制备其的方法、含有其的药物组合物以及其在治疗由ige引起的障碍(例如过敏反应、非过敏性肥大细胞反应或某些自身免疫反应)，特别是由ige与fcεri受体的相互作用引起的障碍中的用途。
2.发明背景
3.ige(免疫球蛋白e)是免疫球蛋白家族的成员，并且介导过敏反应，例如哮喘、食物过敏、1型超敏反应和常见的窦炎症。
4.ige由b细胞分泌并在其表面表达。由b细胞合成的ige通过跨膜结构域锚定在b细胞膜中，该跨膜结构域通过短的膜结合区与成熟的ige序列连接。ige还通过其fc区与低亲和力ige受体(fcεrii)结合而结合到b细胞(和单核细胞、嗜酸性粒细胞和血小板)。在哺乳动物暴露于过敏原后，b细胞被克隆扩增，其合成与过敏原结合的ige。该ige转而由b细胞释放到循环中，在此处其被b细胞(通过fcεrii)结合，并通过肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上存在的所谓高亲和力受体(fcεri)被肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合。这样的肥大细胞和嗜碱性粒细胞因此对过敏原敏感。下一次暴露于过敏原会使这些细胞上的fcεri交叉关联(cross-link)，从而激活它们释放组胺和其他导致临床超敏反应和过敏反应的因子。
5.目前，变应性疾病、荨麻疹和哮喘通常用以下药物中的一种或多种治疗：(1)抗组胺药和抗白三烯药，其拮抗炎症介质组胺和白三烯，(2)局部或全身(口服或注射)糖皮质激素或免疫抑制剂，其抑制广泛的炎症机制，(3)短效或长效支气管扩张药，其在哮喘中使收缩的气道的平滑肌松弛，或(4)肥大细胞稳定剂，其抑制通常由ige在fcεri处的结合触发的肥大细胞脱粒，(5)阻止ige在fcεri处结合的生物制品。也曾尝试使用调节ige与fcεri结合的肽。例如，wo96/01643描述了由4-50个氨基酸组成的肽来治疗速发型过敏反应。
6.然而，仍然需要确定在治疗或预防由ige引起的障碍，特别是由ige与fcεri受体的相互作用引起的障碍中具有治疗效用的化合物。


技术实现要素：

7.已发现式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可用于此目的。
具体实施方案
8.本发明提供式(i)的化合物及其药学上可接受的盐：
[0009][0010]
其中
[0011]
r1表示：
[0012]
羟基；
[0013]
氨基；
[0014]-nh-c(o)-ra1；
[0015]-nh-c(o)-nh-rb1；
[0016]-nh-c(o)-c1-6-亚烷基(alkanediyl)-c(o)-c1-6-烷氧基，任选地被一个或多个芳基取代，所述芳基被一个或多个卤素、-oh、c1-6-烷基取代；
[0017]-nh-c(o)-c1-6-亚烷基c(o)-芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基；卤素；c1-6-烷基；
[0018]-nh-c(o)-c1-6-亚烷基-nhc(o)-芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基；卤素；c1-6-烷基；
[0019]-nh-c(o)-c1-6-亚烷基-芳氧基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基；卤素；c1-6-烷基；
[0020]-nh-c(o)-nh-c(o)o-c1-6-烷基；
[0021]-nh-杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；氰基；杂芳基；
[0022]-nh-c(s)-nh-rc1；
[0023]-nh-芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；氰基；杂芳基；
[0024]-nh-c(o)o-rd1；
[0025]-nh-c(n-cn)-nh-c1-6-烷基；
[0026]
杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：c1-6-烷基；c1-6-烷基氨基；杂芳基氨基；
[0027]
其中
[0028]
ra1表示
[0029]
c1-6-烷基，任选地被一个或多个选自芳基或杂芳基的基团取代，所述芳基或杂芳基任选地被以下基团取代：卤素；c1-6-烷氧基；氰基；
[0030]
芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；c1-6-烷基氨基；
[0031]
杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；氰基；杂环烷基；
[0032]-c2-6-亚烯基(alkenediyl)-芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：c1-6-烷基；卤素；
[0033]-r1’c(o)or1”基团，其中r1”为烷基且r1’为亚烷基；
[0034]
c3-8-环烷基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；氰基；
[0035]
c3-8-杂环烷基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；氰基；
[0036]
rb1表示
[0037]
c1-6-烷基，任选地被以下基团取代：任选地被一个或多个卤素、c1-6-烷氧基取代的芳基；任选地被一个或多个卤素、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基取代的杂芳基；
[0038]
c3-12-环烷基，任选地被一个或多个c1-6-烷基、芳基取代；
[0039]
芳基，任选地被一个或多个氰基取代；
[0040]
c2-6-亚烯基-芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；-oh；被一个或多个卤素、c1-6-烷基、-oh取代的芳基；
[0041]
杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；
[0042]
杂环烷基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-c6-烷氧基；氰基；
[0043]
氨基；
[0044]
rc1表示
[0045]
c1-6-烷基；
[0046]
杂芳基；
[0047]
rd1表示：
[0048]
c1-6-烷基；
[0049]
r2表示：
[0050]
羟基；
[0051]-nh-c(o)o-c1-6-烷基；
[0052]-nh-c(s)-nh-ra2；
[0053]-nh-c(o)-nh-rb2；
[0054]-nh-芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：c1-6-烷氧基；c1-6-烷基氨基；杂芳基氨基；
[0055]-nh-c1-6-烷基，任选地被一个或多个以下基团取代：c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；氰基；芳基；杂芳基；c(o)o-c1-6-烷基；c1-6-烷基氨基；所述取代基任选地被一个或多个羟基、卤素、氧代基取代；
[0056]
杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：杂芳基；羟基；氧代基；c1-6-烷基；c1-6-烷基氨基或杂芳基氨基；所述杂芳基或杂芳基氨基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氨基；c1-6-烷基；c1-6-烷基氨基；
[0057]-nh-杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；氰基；杂芳基；c(o)oh；c(o)o-c1-6-烷基；c1-6-烷基氨基；
[0058]
芳基-c1-6-烷基氨基；
[0059]-c1-6-烷基氨基；
[0060]-nh-c(o)-c1-6-烷基；
[0061]-nh-co-rc2；
[0062]-nh-c(o)-c2-6-亚烯基-c(o)o-c1-6-烷基；
[0063]-nh-c(o)-c2-6-亚烯基-芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基；c1-6-烷基；卤素；
[0064]-nh-c(o)-c1-6-亚烷基-杂芳基，任选地被一个或多个氧代基取代；
[0065]-nh-c(o)-c1-6-亚烷基-杂环烷基，任选地被一个或多个氧代基取代；
[0066]-nhso
2-c1-6-烷基；
[0067]-nhso
2-杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；c(o)oh基；
[0068]-nh-c(s)-nh-c1-6-烷基；
[0069]-nhso
2-c1-6-烷氧基，任选地被一个或多个卤素取代；
[0070]-nh-c(n-cn)-nh-c1-6-烷基；
[0071]
氨基；
[0072]
ra2表示
[0073]
杂芳基；
[0074]
c1-6-烷基；
[0075]
rb2表示
[0076]
c1-6-烷基，任选地被一个或多个以下基团取代：芳基；烷氧基-芳基；任选地被一个或多个c1-6-烷基取代的杂芳基；
[0077]
杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；氰基；
[0078]
环烷基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基，c1-6-烷氧基；氰基；芳基；
[0079]
c1-6-亚烷基-c(o)o-c1-6-烷基；
[0080]
杂环烷基；
[0081]
芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；氰基；
[0082]
c1-6-烷基-c(o)o-c1-6-烷基；
[0083]
rc2表示
[0084]
c1-6-烷基；
[0085]
c3-8-环烷基；
[0086]
c3-8-杂环烷基；
[0087]
芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：c1-6-烷基；c1-6-烷基氨基；
[0088]
杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；c1-6-烷氧基；氰基；杂环烷基；芳基；氨基；
[0089]
c2-6-亚烯基-芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；c1-6-烷基；-oh；
[0090]
c2-6-亚烷基-杂环烷基，任选地被一个或多个以下基团取代：c1-6-烷基；-oh；
[0091]
c2-6-亚烷基-c1-6-烷氧基，任选地被一个氧代基取代；
[0092]
r3表示选自以下的基团：
[0093]
c1-6-烷基，任选地被一个或多个选自r3a的基团取代；
[0094]
c1-3-亚烷基-c3-6-环烷基，任选地被一个或多个r3a取代；
[0095]
c1-3-亚烷基-c3-6-杂环烷基，任选地被一个或多个r3a取代；
[0096]
c3-6-杂环烷基，任选地被一个或多个r3a取代；
[0097]
c3-6-环烷基，任选地被一个或多个r3a取代；
[0098]
r3a表示选自以下的基团：氢；卤素；c1-2-烷基；羟基；c1-2-烷氧基；
[0099]
r4表示选自以下的基团：
[0100]
c3-6-环烷基，任选地被一个或多个r4a基团取代；或c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基，任选地被一个或多个r4a基团取代；或c1-6-亚烷基-c3-6-杂环烷基，任选地被一个或多个r4a基团取代；
[0101]
r4a表示选自以下的基团：羟基；卤素；c1-2-烷基。
[0102]
式(i)的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。因此它们可以作为对映异构体或非对映异构体存在。这些对映异构体、非对映异构体及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
[0103]
式(i)的化合物可以以碱的形式或以与酸的加成盐的形式存在。这些加成盐是本发明的一部分。用药学上可接受的酸有利地制备这些盐。例如可用于纯化或分离式(i)的化合物的其他酸的盐也是本发明的一部分。
[0104]
根据本发明的术语“药学上可接受的盐”包括式(i)的化合物与药学上可接受的酸或碱的盐，特别是酸加成盐。以其游离形式作为碱存在的式(i)的化合物的酸加成盐形式可以通过用诸如无机酸或有机酸的合适的酸处理游离碱来获得，所述无机酸为例如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸为例如乙酸、三氟乙酸、草酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。
[0105]
本发明还涉及式(i)的化合物或其混合物的诸如对映异构和非对映异构形式的所有立体异构形式(包括立体异构体的所有可能混合物，如外消旋物)。就本发明而言，提及一种或多种化合物旨在涵盖该化合物的每一种可能的异构体形式及其混合物，除非具体提及特定的异构体形式。
[0106]
一些式(i)的化合物也可以以互变异构形式存在。这些形式虽然没有在上式中明确指出，但意在包括在本发明的范围内。
[0107]
应当理解，存在于式(i)或本文描述的式中的每个单独的原子实际上可以以其任何天然存在的同位素的形式存在，其中最丰富的同位素是优选的。因此，举例来说，存在于式(i)或本文描述的式中的每个单独的氢原子可以作为1h、2h(氘)或3h(氚)原子存在，优选1h。类似地，举例来说，存在于式(i)或本文描述的式中的每个单独的碳原子可以作为12c、13c或14c原子存在，优选12c。
[0108]
本发明在其范围内包括上述式(i)的化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以与普通有机溶剂或水形成。
[0109]
本发明在其范围内还包括上述式(i)的化合物的共晶。技术术语“共晶”用于描述
中性分子组分以确定的化学计量比存在于结晶化合物内的情况。药物共晶的制备能够实现对药物活性成分的结晶形式进行修饰，进而可以改变其物理化学性质而不损害其预期的生物活性(参见pharmaceutical salts and co-crystals，j.wouters和l.quere编，rsc出版，2012)。
[0110]
根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在。尽管在上式中没有明确指出，但这些形式旨在包括在本发明的范围内。
[0111]
本发明在其范围内还包括上述式(i)的化合物的前药。术语“前药”是指在体内代谢成本发明的化合物或其盐的化合物。前药可以通过将前药给予哺乳动物，例如大鼠、小鼠、猴或人，并确定例如血液或尿液中的化合物或其盐来确定。
[0112]
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含可检测量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶以及药学上可接受的稀释剂或载体。
[0113]
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶，其用作药物，特别是用于治疗或预防由ige引起的障碍的方法中，所述障碍包括过敏、1型超敏反应、常见的窦炎症、荨麻疹或相关病症，例如哮喘中的气道收缩、湿疹中的局部炎症、过敏性鼻炎中的粘液分泌增加、血管通透性增加、嗜酸性肉芽肿伴多血管炎(也称为“churg strauss综合征”)、阿司匹林加重的呼吸系统疾病或皮肤t细胞淋巴瘤。
[0114]
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防过敏、1型超敏反应、常见的窦炎症、荨麻疹或相关病症的方法，其包括以治疗有效量给予式(i)的化合物。
[0115]
在本发明的范围内：
[0116]-ct-z表示可具有t至z个碳原子的碳链，例如c1-7表示可具有1至7个碳原子的碳链；
[0117]-烷基是饱和的直链或支链的脂族基团；例如，c1-6-烷基表示1至6个碳原子的直链或支链的碳链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。烷基包括氘代基团，其中一个或多个氢原子被氘原子2h替代。
[0118]-亚烷基是具有通式c
nh2n
的二价的直链或支链饱和烃基，例如-ch
2-ch
2-；
[0119]-亚烯基是显示至少一个双键的二价的直链或支链不饱和烃基，例如-ch＝ch-；
[0120]-烷基氨基是指在氨基上取代的一个或多个烷基。作为烷基氨基的实例，可以提及甲基氨基；乙基氨基；叔丁基氨基；二甲基氨基；
[0121]-酰基，烷基-c(o)-基团；
[0122]-氧代，＝o基团
[0123]-羟基是-oh基团；
[0124]-羟基烷基是一个或多个氢原子被羟基取代的烷基；
[0125]-烷氧基，-o-烷基；
[0126]-烷硫基，-s-烷基；
[0127]-卤原子，氟、氯、溴或碘原子；
[0128]-环烷基是指在基团中包含3至14个原子，优选3至9个原子的单环或双环饱和脂族基团。作为环烷基的实例，可以提及：环丙基；环丁基；环戊基；环己基；螺十一烷基；螺[2.2]戊基；
[0129]-杂环烷基是指在基团中包含3至14个原子的单环或双环饱和基团，其中一个或多
丙酰基)氨基]；(2-苯甲酰氨基乙酰基)氨基；(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氨基；(3-乙氧基-3-氧代-丙酰基)氨基；2-甲基丁酰基氨基；[2-(4-氯苯氧基)乙酰基]氨基；(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基；氨基；1h-苯并咪唑-2-基氨基；乙基氨基硫代甲酰基氨基；(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基；3-(乙基氨基)-1,2,4-三唑-4-基；3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺基；叔丁氧羰基氨基；[(z)-n'-氰基-n-乙基-氨基甲酰亚胺基]氨基；丙-2-基氨基甲酰氨基；吡啶-3-基氨基硫代甲酰基氨基；(5-甲基吡啶-3-羰基)氨基；6-吗啉-4-基吡啶-3-羰基)氨基；苯甲酰胺基；[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基；3,3-二甲基丁酰基氨基。
[0144]
根据一个实施方案，本发明的化合物的特征在于下式，其中r2表示：
[0145]
叔丁氧羰基-氨基；氨基；吡啶基氨基硫代甲酰基氨基；乙基氨基甲酰氨基；吡啶基-氨基；(吡啶基-三唑基)氨基；(吡啶基-氨基)-三唑基；(乙基-三唑基)氨基；苄基氨基；丙基氨基；甲基丙酰基氨基；羟基；乙基氨基甲酰氨基；异喹啉基-氨基；(甲氧基吡啶基)氨基；(吡啶基)羰基氨基；苯并咪唑基氨基；[(苯基)-噁唑基]羰基氨基；喹喔啉-羰基氨基；[(羟基苯基)丙烯酰基]氨基；吡啶并吡嗪-羰基氨基；苯并噁唑-羰基氨基；[乙氧基-氧代-丁烯酰基]氨基；(苯并咪唑基)丙酰基氨基；(氧代吡啶基)丙酰基氨基；甲氧基-苯并呋喃-羰基)氨基；(氧代吡咯烷基)丙酰基氨基；[(乙氧基羰基-吡啶基)氨基]；(甲氧基苯胺基)；(氰基-吡啶基)氨基；[(甲基-哒嗪基)氨基]；喹啉基-氨基；(甲基-噁唑基)甲基-氨基甲酰-氨基；(苯基环丙基)氨基甲酰氨基；[(叔丁氧甲基-氧代-乙基)氨基甲酰氨基]；二氢-2h-色烯基氨基甲酰氨基；[(甲氧基苯基)乙基氨基甲酰氨基]；氧杂环己烷基氨基甲酰氨基；(氯-甲基苯基)氨基甲酰氨基；甲磺酰氨基；甲基丙基磺酰基氨基；吡啶基磺酰基氨基；[(羧基吡啶基)氨基]；吡啶基氨基甲酰氨基；甲氧基-吡啶基)氨基；乙基-氨基硫代甲酰基-氨基；(吡啶基-三唑基)氨基；(甲氧基-吡啶基)氨基；[(乙基-三唑基)氨基；(乙基氨基)-三唑基；(甲基-噁二唑基)苯胺基；三氯乙氧基磺酰基氨基；[(z)-n'-氰基-n-乙基-氨基甲酰亚胺基]氨基；吡啶基氨基甲酰氨基；丙烷基氨基甲酰氨基；吡啶基氨基硫代甲酰基氨基；甲基吡啶羰基)氨基；(吗啉基吡啶羰基)氨基；苯甲酰胺基；[(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基；二甲基丁酰基氨基。
[0146]
根据一个实施方案，本发明的化合物的特征在于下式，其中r2表示：
[0147]
叔丁氧羰基-氨基；氨基；3-吡啶基氨基硫代甲酰基氨基；乙基氨基甲酰氨基；吡啶-3-基-氨基；(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基；3-(吡啶-3-基氨基)-1,2,4-三唑-4-基；(4-乙基-1,2,4-三唑-3-基)氨基；苄基氨基；丙基氨基；2-甲基丙酰基氨基；羟基；乙基氨基甲酰氨基；异喹啉-4-基氨基；(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基；(吡啶-3-基)羰基氨基；1h-苯并咪唑-2-基氨基；[3-(苯基)-1,2-噁唑-5-基]羰基氨基；喹喔啉-6-羰基氨基；[3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酰基]氨基；吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羰基氨基；1,3-苯并噁唑-2-羰基氨基；[(e)-4-乙氧基-4-氧代-丁-2-烯酰基]氨基；3-(苯并咪唑-1-基)丙酰基氨基；3-(2-氧代吡啶-1-基)丙酰基氨基；4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羰基)氨基；3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基；[(5-乙氧基羰基-3-吡啶基)氨基]；(2-甲氧基苯胺基)；(4-氰基-2-吡啶基)氨基；[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]；喹啉-4-基氨基；(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基氨基甲酰氨基；(2-苯基环丙基)氨基甲酰氨基；[(2-叔丁氧基-1-甲基-2-氧代-乙基)氨基甲酰氨基]；3,4-二氢-2h-色烯-3-基氨基甲酰氨基；[1-(3-甲氧基苯基)乙基氨基甲酰氨基]；氧杂环己烷-4-基氨基甲酰氨基；(2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰氨基；甲磺酰氨基；2-甲基丙基
(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]噻吩-3-甲酰胺；
[0182]
3-氧代-3-[[反式-(7rs,9rs)-9-(1h-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基]丙酸乙酯；
[0183]
n-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-7-(2-甲基丁酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0184]
n-[顺式-(7rs,9sr)-7-[[2-(4-氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0185]
3-苯基-n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]-1,2-噁唑-5-甲酰胺；
[0186]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]喹喔啉-6-甲酰胺；
[0187]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[[外消旋-(e)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0188]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；
[0189]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺；
[0190]
外消旋-(e)-4-氧代-4-[[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基]丁-2-烯酸乙酯；
[0191]
n-[反式-(7rs,9rs)-9-[3-(苯并咪唑-1-基)丙酰基氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0192]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[3-(2-氧代吡啶-1-基)丙酰基氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0193]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-[(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0194]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0195]
5-[[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基]吡啶-3-甲酸乙酯；
[0196]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-(2-甲氧基苯胺基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0197]
n-[反式-(7rs,9rs)-9-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0198]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0199]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(喹啉-4-基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0200]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基氨基甲酰氨
基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0201]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(2-苯基环丙基)氨基甲酰氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0202]
2-[[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酰氨基]丙酸叔丁酯；
[0203]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-(3,4-二氢-2h-色烯-3-基氨基甲酰氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0204]
n-[反式-(7sr,9sr)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[[外消旋-(1r)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0205]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(氧杂环己烷-4-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0206]
n-[反式-(7rs,9rs)-9-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0207]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-(甲磺酰氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0208]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(2-甲基丙基磺酰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0209]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基磺酰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0210]
5-[[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基]吡啶-3-甲酸；
[0211]
1-吡啶-3-基-3-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
[0212]
顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-7,9-双[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
[0213]
顺式-(7rs,9sr)-7-氨基-3-环丙基-9-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
[0214]
顺式-(7rs,9sr)-7,9-双(1h-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
[0215]-乙基-3-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-7-(乙基氨基硫代甲酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]硫脲；
[0216]
顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-n-(2-甲基丙基)-7,9-双[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
[0217]
反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7,9-双[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
[0218]
反式-(7rs,9rs)-7,9-双(1h-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
[0219]
反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7,9-双[(4-乙基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
[0220]
反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7,9-双[3-(乙基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
[0221]
1-乙基-3-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
[0222]
反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7,9-双[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
[0223]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(2,2,2-三氯乙氧基磺酰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯；
[0224]
2-氰基-1-乙基-3-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-[[外消旋-(e)-n'-氰基-n-乙基氨基甲酰亚胺基]氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]胍；
[0225]
1-乙基-3-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
[0226]
1-吡啶-3-基-3-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
[0227]
1-丙-2-基-3-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(丙-2-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
[0228]
1-吡啶-3-基-3-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-基氨基硫代甲酰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]硫脲；
[0229]
5-甲基-n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(5-甲基吡啶-3-羰基)氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0230]
6-吗啉-4-基-n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(6-吗啉-4-基吡啶-3-羰基)氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0231]
n-[反式-(7rs,9rs)-9-苯甲酰胺基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]苯甲酰胺；
[0232]
4-(二甲基氨基)-n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-[[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]苯甲酰胺；
[0233]
3,3-二甲基-n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]丁酰胺；
[0234]
1-乙基-3-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
[0235]
n-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-9-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0236]
n-[9-氨基-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺。
[0237]
以下实施例示出了如何合成式(i)所涵盖的化合物。提供它们仅出于说明目的，并
不旨在也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将理解，在不超出本发明的精神或范围的情况下，可以对以下实施例进行常规变化和修改。
[0238]
实施例
[0239]
缩写
[0240]
acoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸
[0241]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0242]
mtbe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基甲基醚
[0243]
et2o
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙醚
[0244]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0245]
etoac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0246]
mecn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0247]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0248]hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
小时
[0249]
r.t.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0250]mꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质量
[0251]
盐水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
饱和氯化钠溶液
[0252]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱
[0253]
lcms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相色谱-质谱
[0254]
ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱
[0255]
es
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
电喷雾正离子化
[0256]
dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二异丙基乙基胺
[0257]
rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
保留时间
[0258]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n
’‑
二甲基甲酰胺
[0259]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0260]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基亚砜
[0261]
tbtu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n
′
,n
′‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐
[0262]
etoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙醇
[0263]
sat.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
饱和的
[0264]
aq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
水性
[0265]
tbuxphos pd g3 [(2-二-叔丁基膦基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基-1,1
′‑
联苯基)-2-(2
′‑
氨基-1,1
′
联苯)]钯(ii)甲磺酸盐
[0266]
tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺
[0267]
dma
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基乙酰胺
[0268]
tbme
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基甲基醚(也缩写为mtbe)
[0269]
o/n
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
过夜
[0270]
ipa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
异丙醇
[0271]
conc.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
浓
[0272]
scx
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
scx-2丙磺酸官能化二氧化硅
[0273]
lcms方法
[0274]
方法1：
[0275]
x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0276]
柱温40℃
[0277]
流动相a：10mm甲酸铵水溶液 0.1％甲酸
[0278]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％甲酸
[0279]
梯度程序：流速1ml/分钟
[0280][0281]
方法2：
[0282]
x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0283]
柱温40℃
[0284]
流动相a:10mm甲酸铵水溶液 0.1％甲酸
[0285]
流动相b:乙腈 5％水 0.1％甲酸
[0286]
梯度程序:流速1ml/min
[0287][0288]
方法3：
[0289]
watersbeh
tm c18，型号186002352，2.1x100mm，1.7μm
[0290]
柱温40℃
[0291]
流动相a：2mm碳酸氢铵，缓冲至ph 10
[0292]
流动相b：乙腈
[0293]
梯度程序流速0.6ml/min
[0294]
[0295][0296]
方法4：
[0297]
流动相a:0.1％甲酸水溶液
[0298]
流动相b:0.1％甲酸的乙腈溶液
[0299]
phenomenex，kinetex-xb c18，2.1mm x 100mm，1.7μm柱
[0300]
流速:0.6ml/min
[0301]
柱温:40℃
[0302]
进样体积:1μl
[0303][0304]
uv 215nm，pda谱200
–
400nm，步长：1nm
[0305]
msd正扫描150-850
[0306]
方法5：
[0307]
流动相a:2mm ph10的碳酸氢铵
[0308]
流动相b:乙腈
[0309]
phenomenex gemini-nx c18 2.0mm x 50mm，3μm柱
[0310]
流速:0.6ml/min
[0311]
柱温:40℃
[0312]
进样体积:3μl
[0313][0314][0315]
uv 215nm，pda谱210
–
420nm，步长：1nm
[0316]
msd正扫描150-850
[0317]
方法6：
[0318]
qda waters简易四极质谱仪用于lcms分析。
[0319]
该光谱仪配备esi源和带二极管阵列检测器的uplc acquity classic(210至400nm)。
[0320]
数据是以正模式在从m/z 50至1000的全ms扫描中用碱性洗脱获取的。
[0321]
反相分离在45℃下在waters acquity uplc beh c18 1.7μm(2.1x50mm)柱上进行基本洗脱。
[0322]
梯度洗脱用以下进行：
[0323]
流动相a:h2o/乙腈/甲酸铵(95/5/63mg/l) 50μl nh4oh
[0324]
流动相b:乙腈/h2o/甲酸铵(95/5/63mg/l) 50μl nh4oh
[0325]
梯度程序：
[0326]
hplc流速：0.4ml/分钟至0.5ml/分钟
[0327]
进样体积：1μl
[0328]
质谱中为全流速(full flow)。
[0329][0330]
方法7：
[0331]
固定相:x-bridge c18 waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
[0332]
流动相a：10mm甲酸铵水溶液 0.1％氨溶液
[0333]
流动相b:乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0334]
流速:1ml/min
[0335][0336]
方法8：
[0337]
固定相:x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0338]
流动相a：10mm甲酸铵水溶液 0.1％氨溶液
[0339]
流动相b:乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0340]
流速:1ml/min
[0341][0342]
方法9：
[0343]
固定相:x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0344]
流动相a:10mm甲酸铵水溶液 0.1％甲酸
[0345]
流动相b:乙腈 5％水 0.1％甲酸
[0346]
流速:泵1：1ml/min，泵2：0.5ml/min
[0347][0348]
方法10：
[0349]
固定相：x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0350]
流动相a：10mm甲酸铵水溶液 0.1％氨溶液
[0351]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0352]
流速：1ml/min
[0353][0354]
方法11：
[0355]
固定相：waters acquity uplc beh c18 2.1x50mm，1.7μm柱
[0356]
流动相a：10mm甲酸铵水溶液 0.1％氨溶液
[0357]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0358]
流速：1.5ml/min
[0359][0360]
方法12：
[0361]
固定相：x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0362]
流动相a：10mm甲酸铵水溶液 0.1％氨溶液
[0363]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0364]
流速：1ml/min
[0365][0366][0367]
方法13：
[0368]
固定相：x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0369]
流动相a：10mm甲酸铵水溶液 0.1％氨溶液
[0370]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0371]
流速：1ml/min
[0372][0373]
方法14：
[0374]
固定相：x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0375]
流动相a：10mm甲酸铵水溶液 0.1％氨溶液
[0376]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0377]
流速：1ml/min
[0378][0379]
方法15：
[0380]
固定相：x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0381]
流动相a：10mm甲酸铵水溶液 0.1％氨溶液
[0382]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0383]
流速：泵1：1ml/min，泵2：0.5ml/min
[0384][0385][0386]
方法16：
[0387]
固定相：waters acquity uplc beh，c18，2.1x50mm，1.7μm
[0388]
流动相a：10mm甲酸铵水溶液 0.1％氨溶液
[0389]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0390]
流速：0.7ml/min
[0391][0392]
方法17：
[0393]
固定相：x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0394]
流动相a：10mm甲酸铵水溶液 0.1％氨溶液
[0395]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0396]
流速：1ml/min
[0397][0398]
方法18：
[0399]
配备esi源的synapt g2-si waters q-tof质谱仪和配备二极管阵列检测器(210至400nm)的waters acquity h级uplc。
[0400]
数据是以正模式在从m/z 50到1200的全ms扫描中获取的。
[0401]
反相分离在45℃下在acquity uplc hss t3 c18柱(1.8μm，2.1x50mm)上进行。
[0402]
梯度洗脱用以下进行：
[0403]
溶剂c：水/乙腈/甲酸(95/5/750μl/l)
[0404]
溶剂d：水/乙腈/甲酸(5/95/500μl/l)
[0405]
ph～3
[0406]
质谱中为全流速。
[0407]
进样体积：0.5至1μl
[0408][0409]
通用程序
[0410]
通用程序1：
[0411]
向搅拌的相关的胺(1当量)的dcm(除非另有说明)溶液中加入dipea(2-4当量)和异氰酸酯/异硫氰酸酯(2-4当量)。将反应加热回流(除非另有说明)。完成后，将真空浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化。
[0412]
通用程序2：
[0413]
在室温下向搅拌的相关的胺(1当量)的dcm(2ml)溶液中加入dipea(2-4当量)和酰氯(2-4当量)。完成后，将真空浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化。
[0414]
中间体1
[0415]
[0416]
3,6,7,8-四氢-2h-不对称引达省-1-酮
[0417]
将3-茚满-5-基丙酸(100g，526mol，可从angene商购，cas号：23291-98-7)的多聚磷酸(320ml)溶液加热至140℃持续6分钟，然后冷却至10℃，并通过加入冰水(500ml)淬灭。所得混合物用dcm(25l，然后15l)萃取。合并的有机萃取物用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过sio2柱色谱纯化得到标题化合物，为棕色固体(4.5g，5％产率)。δh(400mhz,cdcl3)7.42(m,1h),7.23(m,1h),3.21(m,2h),3.10(m,2h),2.94(m,2h),2.66(m,2h),2.14(m,2h).
[0418]
中间体2
[0419][0420]
(2e)-2-肟基-3,6,7,8-四氢-不对称引达省-1-酮
[0421]
将中间体1(85g，493mmol)的mtbe(1.27l)溶液用hcl(12m的etoh溶液，20.6ml)处理，冷却至0℃并用亚硝酸异戊酯(100ml，740mol)的乙醇(600ml)溶液处理[在5分钟内滴加]。将所得混合物在0℃下搅拌0.4h，然后通过过滤收集固体并用mtbe洗涤并干燥，得到标题化合物，为棕色固体(80g，81％产率)。ms m/z＝202[m h]

.δh(400mhz,dmso-d6)7.55(d,1h),7.34(d,1h),3.70(s,2h),3.12(t,2h),2.86(t,2h),2.04-2.11(m,2h).
[0422]
中间体3
[0423][0424]
1,3-二氯-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉
[0425]
将中间体2(83g，412.5mol)的pocl3(1.25l)溶液冷却至0℃并用pcl5(94.5g，454mol)处理。将所得混合物用hcl(气体)处理直至反应饱和并在65℃下搅拌1h。此后，混合物用另外的pcl5(34.4g，165mmol)处理并再搅拌15h。将混合物真空浓缩并用水处理，过滤收集所得固体并干燥得到标题化合物(80g，81％产率)。ms m/z＝238[m h]

.δh(400mhz,cdcl3)7.64-7.56(m,3h),3.75(m,2h),3.09(m,2h),2.19-2.26(m,2h).
[0426]
中间体4
[0427][0428]
3-氯-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉
[0429]
将中间体3(80g，336mol)的etoac(666ml)溶液用磷(27.4g，806.4mmol)和hi(155ml，57重量％水溶液，1.18mol)处理，并在120℃下搅拌4h。将所得混合物趁热过滤并真空浓缩。将残余物溶解在水中，通过加入氨溶液碱化并通过过滤收集所得固体。将固体溶解在dcm中，用盐水洗涤，用na2so4干燥，浓缩并通过sio2柱色谱法纯化得到标题化合物，为白色固体(38.5g，56％产率)。
[0430]
ms m/z＝204[m h]

.δh(400mhz,cdcl3)9.04(s,1h),7.70(s,1h),7.56-7.63(m,2h),3.34(m,2h),3.11(m,2h),2.34-2.27(m,2h).
[0431]
中间体5
[0432][0433]
3-氯-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰氯
[0434]
将中间体4(10g，49mmol)装入密封的250ml圆底压力烧瓶中，并加入氯磺酸(35ml，520mmol)(在加入时观察到氯化氢气体逸出)。将所得深红色/棕色溶液在氮气流下吹扫5分钟。将烧瓶密封并在80℃下加热3小时。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，然后在45分钟内小心地加入搅拌的冰水(500ml)中。分离两相，将水层进一步萃取到二氯甲烷(200ml x 2)中，合并的有机萃取物用盐水(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物(14.6g，98％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ
h 9.20(d,j＝0.9hz,1h),8.57(d,j＝0.8hz,1h),8.46(s,1h),3.48(tt,j＝8.0,1.2hz,2h),3.29
–
3.14(m,2h),2.50
–
2.32(m,2h).lcms[m h]

302/304,rt 1.33(方法8)
[0435]
中间体6
[0436][0437]
3-氯-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0438]
在氮气下向搅拌的中间体5(14.6g，48mmol)的无水dcm(125ml)溶液中滴加异丁胺(12ml，120mmol)(观察到气体逸出)。将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物用水(125ml)洗涤。分离水层并进一步萃取到二氯甲烷(125ml x 2)中，合并的有机萃取物用盐水(150ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗品通过色谱法纯化(0％至100％乙酸乙酯/异己烷的梯度)得到标题化合物(10.7g，65％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ
h 9.14(d,j＝0.9hz,1h),8.48(d,j＝0.9hz,1h),8.36(s,1h),4.67(t,j＝6.4hz,1h),3.50
–
3.35(m,2h),3.18(t,j＝7.4hz,2h),2.78
–
2.65(m,2h),2.45
–
2.28(m,2h),1.69(dq,j＝13.4,6.7hz,1h),0.81(d,j＝6.7hz,6h).lcms[m h]

339/341,rt 1.26(方法8)。
[0439]
中间体7和8
[0440][0441]
7-溴-3-氯-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(7)
[0442]
9-溴-3-氯-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(8)
[0443]
向搅拌的中间体6(4.77g，14.1mmol)的etoac(250ml)溶液中加入2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(240mg，1.4mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(3.3g，18mmol)。将反应混合物在黑暗中在90℃下搅拌2.5小时。蒸发反应混合物，得到标题化合物的1:1混合物的粗品(9.24g)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0444]
中间体9和10
[0445][0446]
7-氨基-3-氯-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(9)
[0447]
9-氨基-3-氯-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(10)
[0448]
在圆底压力烧瓶中，将两批的中间体7和8的1:1混合物的粗品(2.31g，6mmol)溶于0.4m氨的thf溶液(400ml，200mmol)中。将密封的反应混合物在70℃下加热16小时。将两种反应混合物冷却并蒸发。使用一半量的氨的thf溶液使所得残余物重新经历上述反应条件，持续21小时。将反应混合物冷却，合并，并蒸发得到～1:1比例的标题化合物(4.7g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0449]
中间体11和12
[0450][0451]
n-[3-氯-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯(11)
[0452]
n-[3-氯-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯(12)
[0453]
向搅拌的中间体9和10的～1:1混合物(2.88g，8.14mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液加入二碳酸二叔丁酯(1.86g，8.52mmol)，接着加入三乙胺(2.26ml，16.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，粗产物通过柱色谱法纯化(0％至100％乙酸乙酯/异己烷的梯度)得到标题化合物。
[0454]
中间体11(877mg，39％产率)
[0455]
lcms[m h]

454/456,rt 1.28(方法8)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ
h 9.15(d,j＝0.8hz,1h),8.51(d,j＝0.9hz,1h),8.42(s,1h),5.40(m,1h),4.88(m,1h),4.72(t,j＝6.4hz,1h),3.54(ddd,j＝17.1,9.1,3.3hz,1h),3.35
–
3.17(m,1h),2.95
–
2.63(m,3h),2.17
–
1.98(m,1h),1.77
–
1.66(m,1h),1.51(s,9h),0.83(dd,j＝6.7,3.8hz,6h).
[0456]
中间体12(1.00g，46％产率)
[0457]
lcms[m h]

454/456,rt 1.31(方法8)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ
h 9.40(d,j＝0.8hz,1h),8.48(d,j＝0.8hz,1h),8.33(s,1h),5.86(s,1h),4.94(m,j＝9.5hz,1h),4.77(t,j＝6.4hz,1h),3.27(dt,j＝15.8,7.6hz,1h),3.07(ddd,j＝16.8,9.0,4.6hz,1h),2.85
–
2.65(m,3h),2.20(m,1h),1.76
–
1.67(m,1h),1.46(s,9h),0.83(dd,j＝6.7,1.8hz,6h).
[0458]
中间体13
[0459][0460]
n-[3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯
[0461]
在氮气气氛下将中间体11(910mg，2.0mmol)、环丙基硼酸(540mg，6.0mmol)和碳酸铯(1.6g，4.9mmol)在1,4-二氧六环(20ml)中的混合物装入圆底压力烧瓶中。加入氯(n2-p,c-三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯)(三环己基膦)钯(ii)(210mg，0.20mmol)，并将密封的反应混合物在100℃下加热17小时。蒸发冷却的反应混合物。将所得残余物分配在二氯甲烷(50ml)和水(25ml)之间。分离水层，并进一步萃取到二氯甲烷(50ml x 2)中，合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗品通过色谱法纯化(0％至100％乙酸乙酯/异己烷的梯度)得到标题化合物(694mg，75％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δh9.21(d,j＝0.9hz,1h),8.34(s,1h),8.26(d,j＝0.9hz,1h),5.39(m,1h),4.85(m,1h),4.66(t,j＝6.4hz,1h),3.49(ddd,j＝17.1,9.1,3.5hz,1h),3.23(dt,j＝16.8,8.1hz,1h),2.93
–
2.62(m,3h),2.24(ddd,j＝13.2,8.1,4.8hz,1h),2.12
–
1.93(m,1h),1.72(m,1h),1.51(s,9h),1.18
–
1.01(m,4h),0.84(dd,j＝6.7,4.4hz,6h).lcms[m h]

460,rt 1.38(方法8)。
[0462]
中间体14
[0463][0464]
n-[7-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-2,3-二氢-1h-环戊二烯并[a]萘-1-基]氨基甲酸叔丁酯
[0465]
将中间体12(500mg，1.10mmol)、环丙基硼酸(299mg，3.304mmol)和碳酸铯(906mg，2.753mmol)在无水1,4-二氧六环(5ml)中的混合物脱气并充入氮气。加入氯(n2-p,c-三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯)(三环己基膦)钯(ii)(117.6mg，0.11mmol)，并将反应混合物在微波中在120℃下加热1.5h。减压浓缩反应混合物，然后分配在dcm和水之间。用盐水洗涤有机相，通过相分离器筒并蒸发。粗品通过柱色谱法纯化(用20-70％etoac/己烷洗脱)得到标题化合物(332mg，66％产率)。lcms[m h-tbu]

404.0,rt 2.73(方法15)。
[0466]
中间体15
[0467][0468]
n-[7-叠氮基-3-氯-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯
[0469]
向中间体12(2550mg，5.62mmol)的etoac(120ml)溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(1200mg，6.74mmol)和2-[({e})-(1-氰基-1-甲基-乙基)偶氮]-2-甲基-丙腈(92mg，0.562mmol)。将混合物在黑暗中在90℃下加热30分钟。冷却反应并除去溶剂得到棕色固体。将棕色固体溶于dmf(15ml)中，冷却至0℃并加入叠氮化钠(657mg，10.1mmol)。将反应搅拌10分钟。向反应中加入etoac(50ml)，接着加入水(30ml)。分离有机层并用水(2x20ml)和盐水(10ml)进一步洗涤。将有机层干燥(mgso4)并除去溶剂得到棕色固体。将固体通过快速柱色谱法纯化，用0至35％的乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到标题化合物，为棕色固体(2.2g，53％纯，42％产率)。lcms[m h]

495,rt 3.37分钟(方法1)。lcms中的另一个主要峰是未反应的中间体11。
[0470]
中间体16
[0471][0472]
n-[7-氨基-3-氯-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯
[0473]
向中间体15(19000mg，16.51mmol，43％纯)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入etoh(50ml)和10％钯碳(3328mg，3.12mmol)。将反应抽真空，然后置于氢气气氛下并剧烈搅拌2小时。通过硅藻土塞滤出钯残余物并除去溶剂。将所得残余物通过快速柱色谱法纯化，用0至100％的乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，接着用0至10％的7m nh3的meoh溶液/乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物，为棕色固体(5.98g，77％产率)；lcms[m h]

469,rt 2.49分钟(方法1)并回收中间体12(10g，60％纯)。
[0474]
中间体17
[0475][0476]
n-[7-(苄氧基羰基氨基)-3-氯-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯
[0477]
向中间体16(960mg，12.7mmol)的dmf(40ml)溶液中加入三乙胺(7.1ml，50.8mmol)和(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(4117mg，16.5mmol)。将溶液搅拌30分钟。将反应用etoac(100ml)稀释，然后用水(3x50ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机层干燥(mgso4)并除去溶剂得到油状物。油状物通过快速柱色谱法纯化，用0至40％的乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到标题化合物，为蓬松的棕色固体(7.7g，94％产率)；lcms[m h]

603,rt 3.39和3.47分钟[顺式和反式异构体](方法1)。
[0478]
中间体18
[0479][0480]
n-[7-(苄氧基羰基氨基)-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯
[0481]
在压力管中，将中间体17(9.73g，16.1mmol)、磷酸三钾(12.2g，56.5mmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(2.07g，5.65mmol)、二乙酰氧基钯(1.10g，4.83mmol)和环丙基硼酸(6.24g，72.6mmol)悬浮在1,4-二氧六环(103ml)、甲苯(51ml)和水(8ml)的混合物中。将该系统抽真空三次并用氮气回充并加盖。将反应在105℃下加热4小时。将反应冷却并通过硅藻土塞过滤以除去钯残余物。用etoac(20ml)和水(10ml)洗涤硅藻土。用etoac(150ml)和水(60ml)稀释滤液。分离有机层并用水(2x20ml)和盐水(20ml)进一步洗涤。将有机层干燥(mgso4)并除去溶剂得到棕色油状物。油状物通过快速柱色谱法纯化，用0至40％的乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到标题化合物，为棕色固体(8.35g，85％产率)；lcms[m h]

609,rt 3.46和3.54分钟[顺式和反式异构体](方法1)。
[0482]
中间体19和20
[0483][0484]
n-[反式-(7sr,9sr)-9-氨基-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸苄酯(19)
[0485]
n-[顺式-(7rs,9sr)-9-氨基-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸苄酯(20)
[0486]
向中间体18(850mg，1.40mmol)的dcm(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。将溶液在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，将过量的tfa与1:1dcm/庚烷共沸得到棕色油状物。油状物通过scx柱纯化，用0至100％的7m nh3的甲醇溶液梯度洗脱得到外消旋胺，为橙色胶状物。胶状物通过快速柱色谱法进一步纯化，用0至5％的7m nh3的meoh溶液/dcm梯度洗脱得到标题化合物，为以下对映异构体的混合物：
[0487]
反式产物(中间体19)，为白色固体(250mg，35％产率)；δh(500mhz,氯仿-d)9.48(s,1h),8.32(s,1h),8.27(s,1h),7.46
–
7.30(m,5h),5.67(q,j＝7.7hz,1h),5.22
–
5.08(m,3h),5.02(d,j＝8.8hz,1h),4.69(t,j＝6.3hz,1h),2.84
–
2.73(m,1h),2.73
–
2.54(m,2h),2.31(dt,j＝13.6,7.4hz,1h),2.22(td,j＝8.1,4.1hz,1h),1.70(dp,j＝13.6,6.7hz,1h),1.16(tt,j＝4.6,2.4hz,2h),1.12
–
1.03(m,2h),0.84(t,j＝6.8hz,6h).lcms[m h]

509,rt 2.55分钟(方法1)。
[0488]
顺式产物(中间体20)，为白色固体(305mg，42％产率)；δh(500mhz,氯仿-d)9.71(s,1h),8.35(s,1h),8.28(s,1h),7.44
–
7.28(m,5h),5.52(d,j＝8.4hz,1h),5.28
–
5.09(m,3h),5.01
–
4.87(m,1h),4.72(t,j＝6.2hz,1h),3.08
–
2.93(m,1h),2.83
–
2.64(m,2h),2.22(ddd,j＝13.0,8.2,4.8hz,1h),1.87(dt,j＝13.6,4.3hz,1h),1.20
–
1.12(m,2h),1.12
–
1.02(m,2h),0.84(t,j＝6.5hz,6h).lcms[m h]

509,rt 2.55分钟(方法1)。
[0489]
中间体21
[0490][0491]
n-[反式-(7sr,9sr)-9-[(2-氨基苯基)氨基硫代甲酰基氨基]-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸苄酯
[0492]
在0℃下向碳酸氢钠(60mg，0.708mmol)在水(0.5ml)和dcm(1ml)的混合物中加入硫代甲酰氯(0.027ml，0.354mmol)。向其中加入中间体19(60mg，0.118mmol)的dcm(1ml)溶
液。将混合物在0℃下剧烈搅拌30分钟。分离有机层，水层用dcm(10ml)萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)并除去溶剂得到中间体异硫氰酸酯，为固体。将固体溶于thf中并加入苯-1,2-二胺(22mg，0.200mmol)。将溶液搅拌18小时。除去溶剂得到白色固体。将固体通过快速柱色谱法纯化，用0至100％的乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，接着用0至10％的甲醇/etoac梯度洗脱，得到标题化合物，为反式对映异构体的混合物(77mg，99％产率)；lcms[m h]

659,rt 2.03分钟(方法2)。
[0493]
中间体22
[0494][0495]
n-[反式-(7sr,9sr)-9-(1h-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸苄酯
[0496]
向中间体21(77mg，0.117mmol)在meoh(2ml)的悬浮液中加入2-碘乙酸(26mg，0.140mmol)。将反应70℃在下加热90分钟。加入另一份2-碘乙酸(10mg，0.058mmol)并将反应在70℃下再加热30分钟。将溶液冷却，除去溶剂得到残余物。将残余物分配在etoac(10ml)和饱和nahco3水溶液(5ml)之间。分离有机层，水层进一步用etoac(2x10ml)萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)并除去溶剂得到固体。将固体通过快速柱色谱法纯化，用0至5％的7m nh3的甲醇溶液/dcm梯度洗脱得到标题化合物，为反式对映异构体的混合物(50mg，68％产率)；lcms[m h]

625,rt 1.77分钟(方法2)。
[0497]
中间体23
[0498][0499]
反式-(7sr,9sr)-7-氨基-9-(1h-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0500]
向中间体22(381mg，0.610mmol)在乙酸(3ml)中的部分溶液中加入氢溴酸的acoh溶液(45％，3.5ml，27.4mmol)。固体在30分钟内缓慢变成溶液。将反应搅拌1小时。加入另一份hbr的acoh溶液(0.7ml)并将反应再搅拌1小时。除去溶剂得到棕色残余物。残余物用scx柱纯化，用0至100％的7m nh3的甲醇溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为反式对映异构体的混合物(300mg，97％产率)；lcms[m h]

491,rt 1.48分钟(方法2)。
[0501]
中间体24
[0502][0503]
n-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸苄酯
[0504]
在室温下向搅拌的中间体20(550mg，1.08mmol)的thf(25ml)溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(419mg，3.24mmol)和烟酰氯盐酸盐(211mg，1.19mmol)。通过lcms监测反应直至完成，然后用etoac(30ml)稀释并用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤。真空除去挥发物，粗产物通过柱色谱法纯化(用etoac/异己烷洗脱，接着用meoh/etoac洗脱)得到标题化合物，为顺式对映异构体的混合物(550mg，81％产率)。1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ
h 9.40
–
9.33(m,1h),9.00
–
8.92(m,1h),8.73
–
8.62(m,1h),8.43
–
8.38(m,1h),8.33(s,1h),8.27
–
8.19(m,1h),7.55
–
7.48(m,1h),7.42
–
7.26(m,5h),6.27
–
6.13(m,1h),5.31
–
5.07(m,3h),3.38
–
3.33(m,1h),2.65(dd,j＝6.9,1.6hz,2h),2.27(p,j＝6.6hz,1h),2.15(dt,j＝14.3,5.0hz,1h),1.73
–
1.51(m,1h),1.10
–
1.04(m,4h),0.78(dd,j＝6.7,2.8hz,6h).lcms[m h]

614,rt 2.29(方法10)。
[0505]
中间体25
[0506][0507]
n-[顺式-(7rs,9sr)-7-氨基-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺
[0508]
将中间体24(550mg，0.8783mmol)溶于etoh(2ml)中，并加入钯碳(0.087mmol)。将溶液脱气并置于氢气气氛下。加入另外部分的钯碳直到反应完成。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用etoac洗涤。除去溶剂，粗产物通过柱色谱法纯化，用20％(3.5n nh3meoh的dcm溶液)/dcm梯度洗脱得到标题化合物，为顺式对映异构体的混合物(175mg，41％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ
h 8.53(d,j＝0.9hz,1h),8.18(dd,j＝2.3,0.9hz,1h),7.87(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),7.71(s,1h),7.60(d,j＝1.0hz,1h),7.45(ddd,j＝8.0,2.3,1.6hz,1h),6.72(ddd,j＝8.0,4.9,0.9hz,1h),5.37(dd,j＝8.7,4.9hz,1h),3.73(dd,j＝8.0,4.9hz,1h),2.49
–
2.39(m,2h),1.86(dd,j＝6.9,0.9hz,2h),1.52
–
1.40(m,1h),0.89
–
0.76(m,1h),0.29
–
0.18(m,4h),-0.01(d,j＝6.6hz,6h).lcms[m h]

480,rt 1.02(方法10)。
[0509]
中间体26
[0510][0511]
n-[7-氨基-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯
[0512]
向中间体18(300mg，0.493mmol)的thf(3ml)溶液中加入10％钯碳(600mg，0.564mmol)。将混合物抽真空并置于氢气气氛下4小时。通过硅藻土除去钯残余物，用过量的etoac(10ml)和meoh(10ml)洗涤硅藻土。除去滤液的溶剂，得到油状物。油状物通过快速柱色谱法纯化，用0至10％的7m nh3的meoh溶液/dcm梯度洗脱得到标题化合物，为棕色固体(160mg，68％产率)；lcms[m h]

475,rt 1.75分钟(方法2)。
[0513]
中间体27和28
[0514][0515]
顺式-(7rs,9sr)-7,9-二叠氮基-3-氯-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(27)
[0516]
反式-(7sr,9sr)-7,9-二叠氮基-3-氯-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(28)
[0517]
将中间体40(12g，24.16mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(240ml，3.09mol)中并在冰浴中冷却，然后分批加入叠氮化钠(3.9g，60mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1.5h。将反应在冰浴中冷却，然后加入水(250ml)和tbme(250ml)。将所得浆液剧烈搅拌然后分配，水层用tbme(2x250ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥并真空浓缩。经柱色谱纯化(0-40％的etoac/异己烷梯度)得到标题化合物，为对映异构体的混合物：
[0518]
中间体27(838mg，9％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ
h 9.39(d,j＝0.8hz,1h),8.52(d,j＝0.8hz,1h),8.38(s,1h),5.42(dd,j＝7.9,3.3hz,1h),4.88(t,j＝6.3hz,1h),3.44
–
3.32(m,1h),3.15(ddd,j＝16.9,8.9,3.9hz,1h),2.85
–
2.68(m,3h),2.55(ddt,j＝14.3,8.5,3.7hz,1h),1.73
–
1.67(m,1h),0.82(dd,j＝6.7,1.5hz,6h).lcms[m h]

421,rt2.81(方法12)。
[0519]
中间体28(3.4g，33％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ
h 9.49(d,j＝0.8hz,1h),8.57(d,j＝0.8hz,1h),8.46(s,1h),5.34(dd,j＝7.8,4.0hz,1h),5.06(dd,j＝7.7,3.9hz,1h),4.85(t,j＝6.3hz,1h),3.25(dt,j＝14.8,7.7hz,1h),2.80(dq,j＝17.1,6.4hz,3h),2.51(dt,j＝14.8,4.0hz,1h),1.79
–
1.64(m,1h),0.82(dd,j＝6.7,3.4hz,6h).lcms[m h]

421,rt 2.78(方法12)。
[0520]
中间体29和29a
[0521][0522]
n-[7-(叔丁氧羰基氨基)-3-氯-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯(29)
[0523]
n-[3-氯-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯(29a)
[0524]
在氮气下向搅拌的中间体53(3.0g，8.40mmol)的乙酸乙酯(180ml)溶液中加入2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(140mg，0.840mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(2.0g，11mmol)。将反应混合物在黑暗中在90℃下搅拌1.5小时。蒸发反应混合物得到溴代产物粗品，为浅棕色残余物(5.5g)。将该混合物溶于四氢呋喃(200ml)中并将混合物装入密封的500ml圆底压力烧瓶中。将氨气鼓泡通过反应混合物5分钟。将密封的反应混合物在70℃下加热2天。将反应混合物冷却，然后蒸发，得到胺化产物粗品，为深绿色残余物(5.7g)。将该混合物溶于二氯甲烷(100ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(2.1g，9.5mmol)，接着加入三乙胺(2.5ml，18mmol)。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，粗产物通过色谱法纯化，用0％至40％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到标题化合物29a:29的约5.5:1的混合物(1.2g)；
[0525]
中间体29lcms[m h]

587,rt 2.71分钟(方法13)。
[0526]
中间体29a lcms[m h] 472,rt 2.55分钟(方法13)。
[0527]
中间体30
[0528][0529]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸苄酯
[0530]
在室温下向搅拌的中间体19(490mg，0.96mmol)的thf(25ml)溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(373mg，2.89mmol)和烟酰氯盐酸盐(188mg，1.06mmol)。通过lcms监测反应直至完成，然后用etoac(30ml)稀释并用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤。真空除去挥发物，粗产物
通过柱色谱法纯化(用etoac/异己烷洗脱，接着用meoh/etoac洗脱)得到标题化合物，为对映异构体的混合物(500mg，83％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ
h 9.34(s,1h),8.97
–
8.92(m,1h),8.65(dd,j＝5.0,1.7hz,1h),8.46
–
8.39(m,1h),8.33(s,1h),8.27
–
8.20(m,1h),7.57
–
7.46(m,1h),7.46
–
7.24(m,5h),6.43
–
6.32(m,1h),5.70(t,j＝7.6hz,1h),5.27
–
5.09(m,2h),2.74
–
2.46(m,3h),2.35
–
2.21(m,1h),1.72
–
1.57(m,1h),1.14
–
1.00(m,4h),0.83
–
0.68(m,6h).lcms[m h]

614,rt 2.23(方法10)。
[0531]
中间体31
[0532][0533]
n-[反式-(7rs,9rs)-7-氨基-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺
[0534]
将中间体30(500mg，0.81mmol)溶于etoh(2ml)中并加入钯碳(0.081mmol)。将溶液脱气并置于氢气气氛下。加入另外部分的钯碳直到反应完成。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用etoac洗涤。除去溶剂，粗产物通过柱色谱法纯化，用20％(3.5n nh3meoh的dcm溶液)/dcm梯度洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(157mg，40％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ
h 9.34(d,j＝0.9hz,1h),8.94(dd,j＝2.3,0.9hz,1h),8.65(dd,j＝5.0,1.7hz,1h),8.53(s,1h),8.42(d,j＝1.0hz,1h),8.22(ddd,j＝8.0,2.3,1.7hz,1h),7.50(ddd,j＝8.0,4.9,0.9hz,1h),6.37(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),2.71
–
2.61(m,3h),2.54
–
2.40(m,1h),2.34
–
2.22(m,1h),1.66(dt,j＝13.5,6.8hz,1h),1.12
–
1.04(m,4h),0.81(dd,j＝6.7,1.1hz,6h).lcms[m h]

480,rt 0.99(方法10)。
[0535]
中间体32
[0536]
[0537]
n-[反式-(7sr,9sr)-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-9-[(5-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸苄酯
[0538]
在压力瓶中，将3-溴-5-甲氧基吡啶(277mg，1.47mmol)、tbuxphos pd g3(117mg，0.147mmol)、中间体19(300mg，0.590mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(227mg，2.36mmol)悬浮在1,4-二氧六环(25ml)中。将反应置于氮气下，加盖，并将混合物在65℃下加热2.5小时。除去大部分1,4-二氧六环，并将残余物负载到scx柱上。通过scx柱色谱纯化，用0至100％的7m nh3的甲醇溶液梯度洗脱得到油状物。它仍然包含多个组分。通过快速柱色谱进一步纯化，用0至5％的7mnh3的meoh溶液/dcm梯度洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(208mg，57％产率)；lcms[m h]

616,rt 3.31分钟(方法1)。
[0539]
中间体33
[0540][0541]
反式-(7sr,9sr)-7-氨基-3-环丙基-n-异丁基-9-[(5-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0542]
向中间体32(283mg，0.460mmol)的meoh(5ml)溶液中加入10％钯碳(10％，264mg，0.248mmol)。将反应置于氢气下1小时。通过硅藻土除去钯残余物并除去溶剂得到浅黄色固体。将固体通过快速柱色谱法纯化，用0至10％的7m nh3的meoh溶液/dcm梯度洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(195mg，88％产率)；lcms[m h]

482,rt 1.85分钟(方法1)。
[0543]
中间体34
[0544][0545]
n-[反式-(7sr,9sr)-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-9-(3-吡啶基氨基硫代甲酰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0546]
向实施例3(50mg，0.104mmol)的thf(1ml)溶液中加入3-异硫氰酸基吡啶(0.013ml，0.115mmol)。将溶液搅拌10分钟，此时白色固体已从溶液中沉淀出来。过滤固体，
用dcm(1ml)洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为对映异构体的混合物(32mg，49％产率)。洗涤滤纸得到第二批标题化合物(16mg，25％产率)。lcms[m h]

616,rt 2.90分钟(方法4)。
[0547]
中间体35
[0548][0549]
n-[顺式-(7rs,9sr)-9-氨基-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0550]
向实施例2(275mg，0.474mmol)在dcm(2.5ml)中的悬浮液中加入三氟乙酸(2.5ml，33.7mmol)。将所得溶液在室温下搅拌45分钟。从反应中除去溶剂，与1:1dcm/庚烷共沸以除去过量的tfa。胶状物通过scx柱色谱纯化，用0至10％的7m nh3的meoh溶液梯度洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(226mg，97％产率)；lcms[m h]

480,rt 1.60分钟(方法2)。
[0551]
中间体36
[0552][0553]
n-[3-环丙基-7-羟基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯
[0554]
搅拌中间体14(350mg，0.76mmol)、2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(13mg，0.078mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(165mg，0.927mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的悬浮液并在微波中在100℃下加热1h。真空浓缩反应得到棕色油状物，将其溶于四氢呋喃(8ml)和水(2ml)中，并在室温下向其中加入碳酸银(425mg，1.53mmol)。在2.5小时后lcms反应完成。将反应用乙酸乙酯稀释，过滤，除去溶剂，残余物通过柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱)得到呈棕色油状物的标题化合物(95mg，26％)，为非对映异构体的混合物(～2:1)。lcms[m h]

476，保留时间为1.18min和1.21min(方法8)。
[0555]
中间体37
[0556][0557]
9-氨基-3-环丙基-7-羟基-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0558]
在室温下搅拌中间体36(32mg，0.067mmol)和三氟乙酸(0.5ml)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。30min后，反应用饱和nahco3溶液(4ml)淬灭并搅拌1h。用30％异丙醇的氯仿溶液(10ml)稀释溶液并分离各层。水层进一步用30％异丙醇的氯仿溶液(3x5ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤(5ml)，干燥并真空浓缩得到呈棕色油状物的标题化合物，为非对映异构体的混合物(～2:1)。lcms[m h]

376，保留时间为0.904min和0.939min(方法8)。
[0559]
中间体38
[0560][0561]
n-[3-环丙基-9-羟基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯
[0562]
将中间体13(223mg，0.485mmol)、2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(8mg，0.048mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(100mg，0.562mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的悬浮液在微波中在100℃下加热1.5小时。真空浓缩反应得到棕色固体，将其溶于四氢呋喃(8ml)和水(2ml)中，并向其中加入碳酸银(425mg，1.53mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，过滤，用盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱得到呈棕色油状物的标题化合物(60mg，26％)，为非对映异构体的混合物(～1:1)。lcms[m h]

476，保留时间为1.235min和1.263min(方法8)。
[0563]
中间体39
[0564][0565]
7-氨基-3-环丙基-9-羟基-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0566]
向中间体38(41mg，0.086mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中滴加三氟乙酸(0.5ml)。30min后，反应用饱和nahco3(3ml)淬灭，在室温下搅拌1小时，分离各层，并用30％异丙醇的
氯仿溶液(2x5ml)萃取水相。将合并的有机物干燥并真空浓缩得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(～1:1)(23mg，72％)。lcms[m h]

376，保留时间为0.955min和0.926min(方法8)。
[0567]
中间体40
[0568][0569]
7,9-二溴-3-氯-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0570]
向中间体6(9g，26.5mmol)的乙酸乙酯(360ml)溶液中加入2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(445mg，2.65mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(11.8g，66.4mmol)。将反应混合物密封并在90℃下加热3h。反应混合物用水洗涤(300ml)并用na2so4干燥。真空除去溶剂得到标题化合物粗品，为对映异构体的混合物(13.2g，定量)，其无需进一步纯化即可用于下一阶段。
[0571]
中间体41
[0572][0573]
n-[反式-(7sr,9sr)-3-环丙基-9-(乙基氨基硫代甲酰基氨基)-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0574]
向实施例3(50mg，0.104mmol)的thf(1ml)溶液中加入异硫氰酸基乙烷(0.010ml，0.115mmol)。将溶液搅拌60分钟。加入另一份异硫氰酸基乙烷(0.010ml，0.115mmol)并将溶液搅拌1小时。除去溶剂得到白色固体。与dcm一起研磨得到标题化合物，为对映异构体的混合物(55mg，87％产率)。lcms[m h]

567,rt 3.03分钟(方法3)。
[0575]
中间体42
[0576]
[0577]
顺式-(7rs,9sr)-7,9-二氨基-3-氯-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0578]
将中间体27(1.2g，2.85mmol)溶于乙醇(12ml)并加入钯碳(0.28mmol)。将溶液脱气并置于氢气气氛下。加入另外部分的钯碳直到反应完成。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用etoh(15ml)洗涤。除去溶剂，粗产物通过柱色谱法纯化，用0-100％meoh/dcm梯度洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(851mg，52％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ
h 9.68(d,j＝0.8hz,1h),8.55(d,j＝0.8hz,1h),8.46(s,1h),4.87(dd,j＝7.8,5.3hz,1h),4.35(dd,j＝8.0,5.5hz,1h),3.07(dt,j＝13.7,7.9hz,1h),2.70
–
2.53(m,2h),1.75(dt,j＝13.7,5.4hz,1h),1.65
–
1.50(m,1h),0.81
–
0.66(m,6h).lcms(es)m/z＝369(m h)

,rt＝1.76(方法12)。
[0579]
中间体43
[0580][0581]
n-[顺式-(7rs,9sr)-7-(叔丁氧羰基氨基)-3-氯-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯
[0582]
向搅拌的中间体42(3.7g，7.0mmol)的1,4-二氧六环(80ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.8g，18mmol)，接着加入三乙胺(3.9ml，28mmol)。将反应在环境温度下搅拌过夜。用水(80ml)和dcm(100ml)稀释反应混合物。分配有机相，水层用dcm萃取(100ml)。将合并的有机萃取物干燥并真空浓缩。粗品通过快速柱色谱法纯化，用0-40％的etoac/异己烷梯度洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(3.7g，7.0mmol)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ
h 9.44(s,1h),8.48(d,j＝0.9hz,1h),8.37(s,1h),5.79(s,1h),5.68(dt,j＝13.4,6.5hz,1h),5.41(s,1h),5.05
–
4.91(m,1h),4.80
–
4.66(m,1h),3.26(dt,j＝14.4,8.8hz,1h),2.83
–
2.63(m,2h),2.13
–
2.06(m,1h),1.69(dp,j＝13.4,6.7hz,1h),1.46(s,9h),1.43(s,9h),0.82(dd,j＝6.7,2.2hz,6h).lcms[m h]

569,rt1.67(方法7)。
[0583]
中间体44
d4)δ
h 9.80(d,j＝0.9hz,1h),8.80(s,1h),8.66(d,j＝0.9hz,1h),5.71(dd,j＝8.9,2.8hz,1h),5.12(dd,j＝9.3,3.1hz,1h),3.58
–
3.47(m,1h),2.72(d,j＝7.0hz,2h),2.60
–
2.42(m,2h),1.64(hept,j＝6.8hz,1h),1.38
–
1.23(m,4h),0.79(d,j＝6.7hz,6h).lcms[m h]

375,rt 1.54(方法15)。
[0591]
中间体46
[0592][0593]
1-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-7-(3-吡啶基氨基硫代甲酰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]-3-(3-吡啶基)硫脲
[0594]
在室温下向搅拌的中间体45(100mg，0.26mmol)在dcm(4ml)中的悬浮液加入3-异硫氰酸基吡啶(74.5μl，0.66mmol)。将反应在环境温度下搅拌30min。加入第二批3-异硫氰酸基吡啶(16μl)并继续搅拌30min。将反应过滤，用乙醚(5ml)洗涤。首先用dcm/meoh(9:1)然后用meoh研磨固体并过滤，得到标题化合物，为对映异构体的混合物(117mg，67％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ
h 9.99
–
9.73(m,2h),9.43(s,1h),8.68
–
8.47(m,3h),8.46
–
8.26(m,4h),8.25
–
8.11(m,1h),7.96(dd,j＝26.4,8.2hz,2h),7.51
–
7.29(m,2h),6.78
–
6.56(m,1h),6.23
–
5.90(m,1h),2.72
–
2.54(m,2h),2.38
–
2.18(m,1h),2.15
–
1.93(m,1h),1.74
–
1.51(m,1h),1.17
–
0.99(m,4h),0.88
–
0.67(m,6h).lcms[m h]

647,rt 2.19(方法15)。
[0595]
中间体47和47a
[0596][0597]
n-[7-(叔丁氧羰基氨基)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯(47)
[0598]
n-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯(47a)
[0599]
将中间体29a和29的～5.5:1比例的混合物(1135mg，2.40mmol)溶解于甲苯(10ml)中。加入环丙基硼酸(652mg，7.21mmol)和乙酸钯(ii)(27mg，0.120mmol)，并将混合物真空脱气/用氮气吹扫(x 3)。加入三环己基鏻四氟硼酸盐(137mg，0.361mmol)和磷酸三钾(1280mg，6.01mmol)的水(1ml)溶液，并将混合物再次真空脱气/用氮气吹扫(x 3)。将反应
混合物在微波中在120℃下加热2h。将混合物冷却后，用etoac(100ml)稀释，溶液用水然后用盐水洗涤，通过相分离器筒并蒸发。粗产物通过快速色谱法纯化，用10-60％的etoac/己烷梯度洗脱得到标题化合物：
[0600]
中间体47(156mg)；lcms[m h] 593,rt 2.89分钟(方法17)。
[0601]
中间体47a(938mg)；lcms[m h] 478,rt 2.70分钟(方法15)。
[0602]
中间体48
[0603][0604]
反式-(7sr,9sr)-7,9-二氨基-3-氯-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0605]
向搅拌的中间体28(3.25g，7.72mmol)在thf(80ml)和h2o(10ml)的溶液中加入三苯基膦(4.95g，18.7mmol)。反应混合物在50℃下加热30min，然后进一步加入h2o(20ml)。再过23h后，加入另外的三苯基膦(1.0g，3.8mmol)并在50℃下继续加热过夜。然后在真空下浓缩反应混合物并通过使用scx柱纯化，用7n nh3的meoh溶液洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(3.31g，93％产率)。lcms[m h]

369,rt 1.16分钟(方法13)。
[0606]
中间体49
[0607][0608]
n-[反式-(7rs,9rs)-7-(叔丁氧羰基氨基)-3-氯-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯
[0609]
在室温下向搅拌的中间体48(3.31g，7.17mmol)的无水1,4-二氧六环(80ml)溶液中加入tea(4ml，28.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.1g，18mmol)。1h 15min后，将反应混合物浓缩至一半体积，用dcm(100ml)和饱和nahco3(100ml)的混合物稀释，并分离各相。水相用
dcm(3x30ml)萃取，将合并的有机物干燥(mgso4)并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-30％的etoac/异己烷洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(2.20g，54％产率)。lcms[m h]

569,rt 2.46分钟(方法13)。
[0610]
中间体50
[0611][0612]
n-[反式-(7rs,9rs)-7-(叔丁氧羰基氨基)-3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯
[0613]
向搅拌的中间体49(2.15g，3.78mmol)在甲苯(20ml)、1,4-二氧六环(20ml)和h2o(1ml)的混合物中的悬浮液中加入环丙基硼酸(1.36g，15mmol)、磷酸三钾(2.9g，13mmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(360mg，0.95mmol)和乙酸钯(ii)(130mg，0.5675mmol)。将混合物置于n2气氛下，并在密封的压力圆底烧瓶中在100℃下加热。4h 25min后，将反应混合物用dcm(100ml，含数ml的ipa)和h2o(200ml)的混合物稀释，并分离各相。将水层用dcm(100ml，含数ml的ipa)、dcm(4x30ml)萃取，将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-40％etoac/异己烷洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(1.84g，80％产率)。lcms[m h]

575,rt 2.49分钟(方法13)。
[0614]
中间体51
[0615][0616]
反式-(7rs,9rs)-7,9-二氨基-3-环丙基-n-异丁基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺二盐酸盐
[0617]
向在冰浴中搅拌的中间体50(1.8g，3.1mmol)在meoh(60ml)中的黄色半溶液加入盐酸(4.0mol/l)的二氧六环(33ml)溶液。然后将反应混合物升至室温并搅拌4h 30min然后真空浓缩。然后将粗品与et2o(20ml)一起研磨，过滤并用et2o(20ml)洗涤。真空干燥残余物得到标题化合物，为对映异构体的混合物(1.51g，定量)。lcms[m h]

375,rt0.76分钟(方法8)。
[0618]
中间体52
[0619][0620]
1-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7-(乙基氨基硫代甲酰基氨基)-5-(异丁基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]-3-乙基-硫脲
[0621]
按照通用程序1，使用中间体51(600mg，1.30mmol)，加热时间为10h。将反应混合物真空浓缩，与et2o(80ml)一起研磨并过滤得到标题化合物，为对映异构体的混合物(623mg，87％产率)。lcms[m h]

549,rt 1.04分钟(方法8)。
[0622]
中间体53
[0623][0624]
3-氯-n-(2-氟-2-甲基-丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0625]
向搅拌的中间体5(11.5g，38.1mmol)的dcm(200ml)溶液中加入2-氟-2-甲基-丙-1-胺盐酸盐(5.83g，45.7mmol)，接着加入三乙胺(13.2ml，95.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用水(200ml)洗涤反应。分配有机层并用更多的水(200ml)洗涤。将有机层干燥并真空浓缩得到11.8g绿色/黑色固体。将其与热的ipa一起研磨并过滤得到标题化合物(10.4g，77％产率)，为灰色粉末。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δh9.14(d,j＝0.9hz,1h),8.46(d,j＝0.8hz,1h),8.34(s,1h),4.98(t,j＝6.5hz,1h),3.49
–
3.37(m,2h),3.17(t,j＝7.5hz,2h),3.04(dd,j＝19.8,6.5hz,2h),2.45
–
2.29(m,2h),1.31(d,j＝21.4hz,6h).lcms[m h]

357,rt 1.92(方法14)。
[0626]
中间体54
[0627][0628]
9-溴-3-氯-n-(2-氟-2-甲基-丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0629]
向搅拌的中间体53(10.47g，29.3mmol)的etoac(500ml)溶液中加入2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(506mg，3mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(6.24g，34.7mmol)。将反应混合物在黑暗中在90℃下搅拌1.5h。将反应冷却并浓缩。过滤掉残余琥珀酰亚胺，粗产物通过柱色谱法纯化，用0-25％etoac/异己烷梯度洗脱得到标题化合物(5.07g，44％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ
h 9.34(d,j＝0.8hz,1h),8.49(d,j＝0.8hz,1h),8.36(s,1h),6.02(dd,j＝4.6,2.6hz,1h),5.04(t,j＝6.4hz,1h),3.47
–
3.32(m,1h),3.17
–
3.04(m,3h),2.85
–
2.75(m,2h),1.33(dd,j＝21.4,4.7hz,6h).lcms[m h]

434/436,rt 2.57(方法14)。
[0630]
中间体55
[0631][0632]
7,9-二溴-3-氯-n-(2-氟-2-甲基-丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0633]
在小瓶中装入中间体54(750mg，1.72mmol)、n-溴代琥珀酰亚胺(360mg，2.02mmol)、2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(30mg，0.179mmol)和etoac(30ml)，密封，然后在90℃下加热4h。将反应混合物真空浓缩并通过柱色谱法纯化，用0-100％etoac/异己烷洗脱得到标题化合物(779mg，84％产率)，为顺式和反式异构体的混合物。lcms[m h]

515,rt 2.70分钟(顺式异构体)和rt 2.79分钟(反式异构体)(方法12)。
[0634]
中间体56和57
[0635][0636]
反式-(7sr,9sr)-7,9-二叠氮基-3-氯-n-(2-氟-2-甲基-丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(56)
[0637]
顺式-(7rs,9sr)-7,9-二叠氮基-3-氯-n-(2-氟-2-甲基-丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(57)
[0638]
向搅拌的中间体55(779mg，1.45mmol)的无水dmf(5ml)溶液中加入叠氮化钠(240mg，3.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h 35min，然后用etoac(30ml)稀释并用盐
水(60ml)洗涤。水相用etoac(2x20ml)萃取，将合并的有机物干燥(相分离器)并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-30％etoac/异己烷洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物：
[0639]
中间体56(239mg，37％产率),lcms[m h]

439,rt 1.54分钟(方法7)。
[0640]
中间体57(293mg，46％产率),lcms[m h]

439,rt 1.53分钟(方法7)。
[0641]
中间体58
[0642][0643]
反式-(7rs,9rs)-7,9-二氨基-3-氯-n-(2-氟-2-甲基-丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0644]
使用中间体56(280mg，0.64mmol)和相当化学计量的试剂，以与中间体48相同的方式合成。使用scx柱纯化，用7n nh3的meoh溶液洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(255mg，83％产率)。lcms[m h]

387,rt 1.01分钟(方法13)。
[0645]
中间体59
[0646][0647]
1-[反式-(7rs,9rs)-3-氯-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]-3-乙基-脲
[0648]
按照通用程序1，在室温下使用中间体58(142mg，0.31mmol)。通过柱色谱法纯化，用0-10％meoh/dcm洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(74mg，45％产率)。lcms[m h]

529,rt 1.32分钟(方法13)。
[0649]
中间体60
[0650][0651]
顺式-(7rs,9sr)-7,9-二氨基-3-氯-n-(2-氟-2-甲基-丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0652]
使用中间体57(240mg，0.55mmol)和相当化学计量的试剂，以与中间体48相同的方式合成。使用scx柱纯化，用7n nh3的meoh溶液洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(209mg，79％产率)。lcms[m h]

387,rt 1.09分钟(方法13)。
[0653]
中间体61
[0654][0655]
1-[顺式-(7rs,9sr)-3-氯-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]-3-乙基-脲
[0656]
按照通用程序1，在室温下用中间体60(100mg，0.22mmol)。通过柱色谱法纯化，用0-10％meoh/dcm洗脱得到标题化合物为对映异构体的混合物(68mg，59％产率)。lcms[m h]

529,rt 1.34分钟(方法13)。
[0657]
中间体62
[0658][0659]
7,9-二氨基-3-环丙基-n-(2-氟-2-甲基-丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺二盐酸盐
[0660]
将中间体47(153mg，0.258mmol)溶于4n hcl的二氧六环(5ml)溶液中。在室温下搅拌1h。真空除去溶剂得到标题化合物(120mg，定量)，其无需进一步纯化即可使用。lcms[m h] 393,rt 0.83分钟(方法8)。
[0661]
实施例1和2
[0662][0663]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯(1)
[0664]
n-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯(2)
[0665]
在0℃下向中间体26(1870mg，3.94mmol)的thf(15ml)溶液中加入dipea(2.4ml，13.8mmol)和吡啶-3-甲酰氯盐酸盐(912mg，5.12mmol)。将溶液在室温下搅拌10分钟。除去溶剂得到棕色固体。将固体通过快速柱色谱法纯化，用0至100％的乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，接着用0至5％的7m nh3的meoh溶液/dcm梯度洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物：
[0666]
实施例1(980mg，42％产率)；lcms[m h]

580,rt 2.93分钟(方法1)。
[0667]
实施例2(1240mg，51％产率)；lcms[m h]

580,rt 2.98分钟(方法1)。
[0668]
实施例3
[0669][0670]
n-[反式-(7rs,9rs)-9-氨基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0671]
在0℃下向实施例1(200mg，0.345mmol)在dcm(2.5ml)中的悬浮液中加入三氟乙酸(2.5ml，45.0mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。从反应中除去溶剂，与1:1dcm/庚烷共沸以除去过量的tfa。所得胶状物通过scx柱色谱纯化，用0至100％的7m nh3的甲醇溶液梯度洗脱得到标题化合物，为对映异构体的混合物(165mg，定量)；δh(500mhz,甲醇-d4)9.50(s,1h),9.04(dd,j＝2.2,0.8hz,1h),8.70(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.41(d,j＝0.7hz,1h),8.35
–
8.25(m,2h),7.56(ddd,j＝8.0,4.9,0.8hz,1h),6.13(t,j＝7.7hz,1h),5.23(d,j＝6.0hz,1h),3.38
–
3.31(m,1h),2.73
–
2.54(m,4h),2.31(ddd,j＝13.5,8.1,5.0hz,1h),1.62(dp,j＝13.5,6.7hz,1h),1.12(ddtd,j＝15.9,8.0,5.3,1.8hz,4h),0.77(dd,j＝9.7,6.7hz,6h).lcms[m h]

480,rt 1.55分钟(方法2)。
[0672]
实施例4
[0673][0674]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基氨基硫代甲酰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0675]
向实施例3(50mg，0.104mmol)的thf(1ml)溶液中加入3-异硫氰酸基吡啶(0.013ml，0.115mmol)。将溶液搅拌10分钟。从反应混合物中过滤固体，用dcm(1ml)洗涤并真空干燥得到标题化合物，为对映异构体的混合物(32mg，49％产率)。从滤液中获得第二批标题化合物(16mg，25％产率)；1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ
h 9.51(s,1h),9.05(d,j＝1.6hz,1h),8.71(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.58(d,j＝2.4hz,1h),8.43(s,1h),8.37
–
8.24(m,3h),8.03(ddd,j＝8.3,2.5,1.5hz,1h),7.61
–
7.49(m,1h),7.39(dd,j＝8.2,4.9hz,1h),7.07
–
6.98(m,1h),6.08(t,j＝7.3hz,1h),2.83
–
2.74(m,2h),2.66(qd,j＝12.9,6.9hz,2h),2.31(ddd,j＝13.4,7.9,5.1hz,1h),1.63(dp,j＝13.5,6.8hz,1h),1.18
–
1.03(m,4h),0.77(t,j＝6.7hz,6h).lcms[m h]

616,rt 2.90分钟(方法3)。
[0676]
实施例5
[0677][0678]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-(乙基氨基甲酰氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0679]
向实施例3(20mg，0.0417mmol)的thf(1ml)溶液中加入异氰酸乙酯(0.004ml，0.046mmol)。将溶液搅拌18小时。除去溶剂得到浅黄色残余物。残余物通过反相hplc(碱性条件)纯化得到标题化合物，为对映异构体的混合物(18mg，76％产率)；δh(500mhz,甲醇-d4)9.40(d,j＝0.7hz,1h),9.03(dd,j＝2.3,0.8hz,1h),8.70(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.41(d,j＝0.8hz,1h),8.33
–
8.26(m,2h),7.56(ddd,j＝8.0,4.9,0.8hz,1h),6.14
–
5.97(m,2h),3.26
–
3.16(m,2h),2.72
–
2.58(m,4h),2.30(ddd,j＝13.3,7.9,5.2hz,1h),1.61(dq,j＝13.3,6.6hz,1h),1.16
–
1.07(m,7h),0.77(t,j＝6.6hz,6h).lcms[m h]

551,rt 2.69分钟(方法3)。
[0680]
实施例6
[0681][0682]
n-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0683]
在压力瓶中，向中间体35(15mg，0.031mmol)的1,4-二氧六环(1ml)溶液中加入tbuxphos pd g3(6.2mg，7.82μmol)、3-溴吡啶(0.007ml，0.078mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(12mg，0.12mmol)。将溶液在90℃下加热150分钟。除去溶剂得到浅黄色残余物。残余物通过反相hplc(碱性条件)纯化得到标题化合物，为对映异构体的混合物(8mg，46％产率)；1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ
h 9.57(s,1h),9.04(d,j＝1.7hz,1h),8.72(dd,j＝4.9,1.5hz,1h),8.44(d,j＝0.7hz,1h),8.37(s,1h),8.31(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),8.12(s,1h),7.89(d,j＝4.0hz,1h),7.58(ddd,j＝8.0,4.9,0.7hz,1h),7.37
–
7.31(m,1h),7.27(dd,j＝8.4,4.7hz,1h),5.80
–
5.69(m,2h),3.39(dt,j＝13.5,8.0hz,1h),2.76
–
2.60(m,2h),2.37
–
2.25(m,1h),2.20(dt,j＝13.4,6.1hz,1h),1.72
–
1.55(m,1h),1.15
–
1.04(m,4h),0.80(dd,j＝
9.5,6.7hz,6h).lcms[m h]

557,rt 3.01分钟(方法3)。
[0684]
实施例7
[0685][0686]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0687]
在压力瓶中，向实施例3(7.0mg，0.014mmol)的1,4-二氧六环(1ml)溶液中加入tbuxphos pd g3(2.9mg，3.65μmol)、3-溴吡啶(0.003ml，0.036mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(5.6mg，0.0584mmol)。将溶液在90℃下加热90分钟。除去溶剂得到浅黄色残余物。残余物通过反相hplc(碱性条件)纯化得到标题化合物，为对映异构体的混合物(5mg，60％产率)；δh(500mhz,甲醇-d4)9.36
–
9.29(m,1h),9.04(d,j＝1.6hz,1h),8.71(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.43(d,j＝0.8hz,1h),8.35(s,1h),8.31(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),8.07(s,1h),7.88(t,j＝2.9hz,1h),7.57(ddd,j＝8.0,4.9,0.8hz,1h),7.30
–
7.20(m,2h),6.03(t,j＝7.4hz,1h),5.87(d,j＝5.1hz,1h),2.81
–
2.60(m,4h),2.37
–
2.23(m,1h),1.69
–
1.56(m,1h),1.15
–
1.04(m,4h),0.79(t,j＝6.7hz,6h).lcms[m h]

557,rt 2.92分钟(方法3)。
[0688]
实施例8和9
[0689][0690]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺(8)
[0691]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[3-(吡啶-3-基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺(9)
[0692]
向中间体34(43mg，0.07mmol)的dmf(2ml)的溶液中加入甲酰肼(13mg，0.21mmol)和二氯化汞(57mg，0.21mmol)。将混合物搅拌2分钟，然后加入三乙胺(0.03ml，0.21mmol)。然后将混合物在90℃下加热1小时。将乙腈(10ml)和硅藻土(3g)加入混合物中，将其搅拌5分钟然后通过硅藻土过滤，用过量的dcm和meoh洗涤。除去滤液的溶剂，得到棕色油状物。油状物通过反相hplc(碱性条件)纯化得到标题化合物，为对映异构体的混合物：
[0693]
实施例8(17mg，39％产率)；δh(500mhz,甲醇-d4)9.46
–
9.39(m,1h),9.04(d,j＝1.7hz,1h),8.74
–
8.62(m,2h),8.59(dd,j＝4.9,1.4hz,1h),8.41(d,j＝0.8hz,1h),8.36
–
8.24(m,3h),7.94(ddd,j＝8.2,2.5,1.5hz,1h),7.62
–
7.50(m,2h),6.11(dd,j＝7.4,2.9hz,1h),6.03(t,j＝7.3hz,1h),2.87
–
2.71(m,2h),2.70
–
2.55(m,2h),2.35
–
2.25(m,1h),1.69
–
1.56(m,1h),1.18
–
1.05(m,4h),0.83
–
0.70(m,6h).lcms[m h]

624,rt 3.34分钟(方法5)。
[0694]
实施例9(8mg，18％产率)；δh(500mhz,甲醇-d4)δ9.03(d,j＝1.6hz,1h),8.90(s,1h),8.71(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.60(d,j＝2.5hz,1h),8.46(d,j＝0.8hz,1h),8.39(s,1h),8.31
–
8.25(m,1h),8.16(dd,j＝4.8,1.2hz,1h),7.97
–
7.87(m,2h),7.57(ddd,j＝8.0,4.9,0.8hz,1h),7.37(dd,j＝8.4,4.8hz,1h),6.70(dd,j＝8.2,2.5hz,1h),6.12(t,j＝7.3hz,1h),3.08
–
2.92(m,2h),2.78
–
2.62(m,2h),2.33
–
2.23(m,1h),1.71
–
1.55(m,1h),1.16
–
1.03(m,4h),0.84
–
0.71(m,6h).lcms[m h]

624,rt 3.34分钟(方法5)。
[0695]
实施例10
[0696][0697]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-[(4-乙基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0698]
向中间体41(55mg，0.097mmol)的dmf(2.5ml)溶液中加入甲酰肼(17mg，0.29mmol)和二氯化汞(80mg，0.29mmol)。将混合物搅拌2分钟然后加入三乙胺(0.041ml，0.29mmol)。然后将混合物在90℃下加热30分钟。加入另一份甲酰肼(17mg，0.29mmol)并将混合物再加热1小时。将乙腈(10ml)和硅藻土(3g)加入混合物中，将其搅拌5分钟然后通过硅藻土过滤，用过量的dcm和meoh洗涤。除去滤液的溶剂，得到棕色油状物。油状物通过快速柱色谱法纯化，用0至10％的7m nh3的meoh溶液/dcm梯度洗脱得到不纯的产物，为棕色固体。通过反相hplc(碱性条件)进一步纯化得到标题化合物，为对映异构体的混合物(20mg，35％产率)。δh(500mhz,甲醇-d4)9.35(s,1h),9.06(d,j＝1.6hz,1h),8.71(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.48
–
8.40(m,1h),8.37
–
8.29(m,2h),8.12(s,1h),7.57(ddd,j＝8.0,4.9,0.7hz,1h),6.16
–
6.00(m,2h),3.82(p,j＝7.3hz,2h),2.81
–
2.73(m,2h),2.66(qd,j＝12.9,6.9hz,2h),2.35
–
2.25(m,1h),1.71
–
1.58(m,1h),1.29(t,j＝7.3hz,3h),1.15
–
1.04(m,4h),0.78(dd,j＝6.6,5.4hz,6h).lcms[m h]

575,rt 2.59分钟(方法3)。
[0699]
实施例11
[0700][0701]
n-[反式-(7rs,9rs)-9-(苄基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0702]
向实施例3(15mg，0.031mmol)在thf(1ml)和dcm(1ml)中的溶液中加入苯甲醛(0.003ml，0.031mmol)。将溶液搅拌5小时。向反应中加入三乙酰氧基硼氢化钠(20mg，0.094mmol)。将反应再搅拌18小时。除去溶剂得到浅黄色残余物。残余物通过反相hplc(碱性条件)纯化得到标题化合物，为对映异构体的混合物(11mg，62％产率)。δh(500mhz,甲醇-d4)9.46
–
9.40(m,1h),9.03(dd,j＝2.2,0.7hz,1h),8.70(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.37(d,j＝0.8hz,1h),8.33
–
8.25(m,2h),7.56(ddd,j＝8.0,4.9,0.8hz,1h),7.44(d,j＝7.1hz,2h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.26(t,j＝7.3hz,1h),6.08(t,j＝7.5hz,1h),5.02(d,j＝6.0hz,1h),4.00
–
3.86(m,2h),2.95
–
2.88(m,1h),2.71
–
2.56(m,2h),2.42(dt,j＝13.9,7.3hz,1h),2.35
–
2.27(m,1h),1.65
–
1.50(m,1h),1.16
–
1.04(m,4h),0.75(dd,j＝9.5,6.7hz,6h).lcms[m h]

570,rt 3.61分钟(方法3)。
[0703]
实施例12
[0704][0705]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(丙基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0706]
向实施例3(10mg，0.021mmol)在thf(1ml)和dcm(1ml)中的溶液中加入丙醛(0.002ml，0.031mmol)。将溶液搅拌5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(13mg，0.062mmol)加到反应中并将其搅拌2小时。除去溶剂得到浅黄色残余物。残余物通过反相hplc(碱性条件)纯化得到标题化合物，为对映异构体的混合物(11mg，95％产率)。δh(500mhz,甲醇-d4)9.56(s,1h),9.03(dd,j＝2.2,0.7hz,1h),8.70(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.40(d,j＝0.7hz,1h),8.36
–
8.23(m,2h),7.56(ddd,j＝8.0,4.9,0.8hz,1h),6.07(t,j＝7.6hz,1h),5.09(d,j＝6.3hz,1h),2.81(ddd,j＝13.6,7.7,1.9hz,1h),2.77
–
2.56(m,4h),2.45(dt,j＝13.7,7.4hz,1h),2.31(ddd,j＝13.2,8.1,5.1hz,1h),1.65
–
1.50(m,3h),1.17
–
1.06(m,4h),0.96(t,j＝7.4hz,3h),0.75(dd,j＝10.4,6.7hz,6h).lcms[m h]

522,rt 3.30分钟(方法4)。
[0707]
实施例13
[0708][0709]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-(2-甲基丙酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0710]
在0℃下向实施例3(20mg，0.042mmol)的thf(1ml)溶液中加入dipea(0.022ml，0.125mmol)和2-甲基丙酰氯(0.006ml，0.054mmol)。将溶液在室温下搅拌20分钟。除去溶剂得到黄色胶状物。胶状物通过反相hplc(碱性条件)纯化得到标题化合物，为对映异构体的混合物(14mg，61％产率)。δh(500mhz,甲醇-d4)9.27(s,1h),9.04(d,j＝1.6hz,1h),8.75
–
8.67(m,1h),8.41(d,j＝0.7hz,1h),8.35
–
8.27(m,2h),7.57(dd,j＝7.7,5.2hz,1h),6.21(dd,j＝8.0,2.5hz,1h),6.10(t,j＝7.5hz,1h),2.74
–
2.57(m,4h),2.42(p,j＝6.9hz,1h),2.30(tt,j＝7.8,5.4hz,1h),1.62(dp,j＝13.5,6.8hz,1h),1.20
–
1.05(m,10h),0.77(t,j＝6.8hz,6h).lcms[m h]

550,rt 2.95分钟(方法3)。
[0711]
实施例14和15
[0712][0713]
1-乙基-3-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-羟基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲(14)
[0714]
1-乙基-3-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-9-羟基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲(15)
[0715]
将中间体39(23mg，0.061mmol)和异氰酸乙酯(30μl，0.38mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液在室温下搅拌过夜。将反应用甲醇淬灭并真空浓缩得到棕色油状物(28mg)，为顺式和反式非对映异构体的混合物。残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物，为对映异构体的混合物：
[0716]
实施例14，反式，(1.9mg，7％)：lcms[m h]

447,rt 1.68min(方法9)。
[0717]
实施例15，顺式，(2.2mg，8％)：lcms[m h]

447,rt 1.71min(方法9)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ
h 9.68(s,1h),8.36(s,1h),8.09(s,1h),6.41(d,j＝8.5hz,1h),5.95(d,j＝5.5hz,1h),5.54(s,1h),5.09(d,j＝8.1hz,1h),3.17
–
3.01(m,2h),2.91(m,1h),
2.53(m,2h),2.32(m,1h),1.76(m,1h),1.55(m,1h),1.03(t,j＝7.2hz,7h),0.76(d,j＝3.5hz,3h),0.74(d,j＝3.6hz,3h).
[0718]
实施例16
[0719][0720]
1-乙基-3-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7-羟基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲
[0721]
将中间体37(30mg，0.08mmol)和异氰酸乙酯(19μl，0.24mmol)的二氯甲烷(1ml)的溶液在室温下搅拌过夜(加入几滴dmf以帮助溶解)。将反应用甲醇淬灭并真空浓缩得到棕色油状物，为反式和顺式异构体的～2:1混合物，其通过柱色谱法分离，得到标题化合物(5mg，14％)，为对映异构体的混合物。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ
h 9.34(s,1h),8.40(s,1h),8.23(s,1h),8.10(br,1h),6.49(d,j＝8.9hz,1h),5.89
–
5.75(m,1h),5.69(t,j＝5.6hz,1h),5.60(br,1h),5.39(t,j＝6.2hz,1h),3.12
–
2.92(m,2h),2.54(d,j＝7.0hz,2h),2.28(ddd,j＝12.6,6.8,3.7hz,3h),1.59(dt,j＝13.2,6.6hz,1h),1.10
–
0.88(m,7h),0.76(dd,j＝6.6,1.0hz,6h).lcms[m h]

447.4，保留时间1.95min(方法16)。
[0722]
实施例17
[0723][0724]
n-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-9-(异喹啉-4-基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0725]
向叔丁醇钠(20mg，0.2081mmol)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(3.3mg，0.004mmol)、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(1.8mg，0.004mmol)、4-溴异喹啉(12.5mg，0.06mmol)和中间体35(18mg，0.03753mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(0.20ml)。然后将反应混合物在90℃下加热2小时。经柱色谱纯化(碱性条件)得到标题化合物，为对映异构体的混合物(9.8mg)。lcms(es )m/z＝607(m h)

rt＝2.55(方法6)。
[0726]
实施例18-29
[0727]
实施例18
–
29使用以下储备溶液根据以下程序制备：
[0728]
·
中间体23(130mg)溶解在dcm(6ml)和dma(500μl)的混合物中
[0729]
·
中间体33(130mg)溶解在dcm(6.5ml)中
[0730]
·
中间体31(91mg)溶解在dcm(6.5ml)中
[0731]
将相关的异氰酸酯(1.3当量，见表)加入相关的胺储备液(500μl
–
上述中间体23、31或33)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，并通过制备型lcms以碱性模式纯化残余物(实施例19和24在酸性条件下进行另外的制备纯化并通过在碱性条件下的第三次纯化脱盐)得到下表中的产物，为对映异构体的混合物。
[0732]
表中的lcms数据是使用lcms方法18获得的。
[0733]
[0734]
[0735][0736][0737]
实施例30-35
[0738]
实施例30
–
35使用以下储备溶液根据以下程序制备：
[0739]
·
中间体23(100mg)溶解在dcm(4.5ml)和dmf(500μl)的混合物中
[0740]
·
中间体31(70mg)溶解在dcm(5ml)中
[0741]
将相关的酰氯(1.4当量，见表*)加入相关的胺储备液(500μl
–
上述中间体23或31)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，并通过制备型lcms以碱性模式纯化残余物(实施例34在酸性条件下进行另外的制备纯化并通过在碱性条件下的第三次纯化脱盐)得到下表中的产物，为对映异构体的混合物。
[0742]
*在实施例31的情况下，将酸(1.4当量)，然后将dipea(15μl)、tbtu(10mg)和dmf 500μl)加入胺储备液c(500μl，中间体31)中。
[0743]
表中的lcms数据是使用lcms方法18获得的。
[0744]
[0745]
[0746][0747]
实施例36-37
[0748]
实施例36
–
37是根据以下程序制备的：
[0749]
将相关的酰氯(1.1当量，见下表)加入中间体25(7mg，0.014mmol)在dcm(500μl)和n,n-二异丙基乙胺(5μl，0.029mmol)的混合物的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用碱性制备型lcms纯化得到下表中的产物，为对映异构体的混合物。
[0750]
表中的lcms数据是使用lcms方法18获得的。
[0751][0752][0753]
实施例38-47
[0754]
实施例38
–
47使用以下储备溶液根据以下程序制备：
[0755]
a)实施例3(9.6mg，0.020mmol)的dmf(1800μl)溶液
[0756]
b)tbtu(7.5mg，0.023mmol)的dmf(1800μl)溶液
[0757]
c)n,n-二异丙基乙胺(20μl，0.115mmol)的dmf(1800μl)溶液
[0758]
将200μl每种储备液(a、b和c)合并，并加入相关的底物中(见下表)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用碱性制备型lcms纯化.
[0759]
表中的lcms数据是使用lcms方法18获得的。
[0760]
[0761]
[0762][0763]
实施例48-52
[0764]
实施例48
–
52是根据以下程序制备的：
[0765]
将实施例3(14mg，0.03mmol)、相关的溴化物(1.5当量，见下表)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(2.4mg，0.003mmol)、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(1.3mg，0.003mmol)和叔丁醇钠(15mg，0.15mmol)的混合物悬浮在1,4-二氧六环(0.15ml)中，并在90℃下加热2h或过夜。将反应混合物冷却至室温并通过碱性制备型lcms纯化。
[0766]
表中的lcms数据是使用lcms方法18获得的。
[0767][0768][0769]
实施例53-59
[0770]
实施例53
–
59是根据以下程序制备的：
[0771]
将实施例3(8.4mg，0.018mmol)加入相关的异氰酸酯(1.3当量，见下表)的dcm(0.5ml)溶液中。然后加入n,n-二异丙基乙胺(15μl，0.086mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后除去溶剂，并通过碱性制备型lcms纯化残余物。
[0772]
表中的lcms数据是使用lcms方法18获得的。
[0773]
[0774]
[0775][0776]
实施例60
[0777][0778]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-9-(甲磺酰氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0779]
向实施例3(10mg，0.02mmol)和甲磺酰氯(5mg，0.043mmol)在dcm(0.6ml，9mmol)中的混合物中加入n,n-二异丙基乙胺(10μl，0.057mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，通过反相柱色谱法纯化(碱性条件)得到标题化合物(7.1mg，60％产率)
[0780]
lcms(es )m/z＝558(m h)

rt＝3.78(方法6)。
[0781]
实施例61
[0782][0783]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(2-甲基丙基磺酰基
氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0784]
向实施例3(9.6mg，0.02mmol)和异丁烷磺酰氯(5mg，0.031mmol)在dcm(500μl)中的混合物中加入n,n-二异丙基乙胺(15μl，0.086mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入第二批和第三批异丁烷磺酰氯(分别为10和15mg)，并在室温下将反应再搅拌3小时。通过反相柱色谱法纯化(碱性条件)得到标题化合物(3.4mg，30％产率)。lcms(es )m/z＝600(m h)

rt＝4.11(方法6)。
[0785]
实施例62
[0786][0787]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基磺酰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
[0788]
向实施例3(10mg，0.02mmol)和吡啶-3-磺酰氯(6mg，0.03mmol)在dcm(500μl)中的混合物中加入n,n-二异丙基乙胺(15μl，0.086mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。除去溶剂，并将残余物通过反相柱色谱法(碱性条件)纯化得到标题化合物(7mg，60％产率)。lcms(es )m/z＝621(m h)

rt＝2.25(方法6)。
[0789]
实施例63
[0790][0791]
5-[[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基]吡啶-3-甲酸
[0792]
程序中的副产物用于制备上述实施例48。标题化合物通过制备型lcms纯化(最初在碱性条件下，然后在酸性条件下，最后在碱性条件以得到游离酸)。lcms[m h]

601，保留时间1.74min(方法6)。
[0793]
实施例64
[0794][0795]
1-吡啶-3-基-3-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲
[0796]
在室温下向搅拌的中间体45(100mg，0.267mmol)在dcm(3ml)中的悬浮液加入3-异硫氰酸基吡啶(90.9mg，0.75mmol)。将反应在环境温度下搅拌。加入dmf以帮助异氰酸酯的溶解。加入另一份3-异硫氰酸基吡啶(20mg)并继续搅拌90min。通过hplc纯化(反相碱性条件)得到标题化合物(32mg，19％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δh9.49
–
9.40(m,1h),8.90(d,j＝12.9hz,2h),8.58(t,j＝2.5hz,2h),8.37(d,j＝0.9hz,1h),8.20(s,1h),8.18
–
8.08(m,3h),7.99
–
7.89(m,2h),7.33
–
7.24(m,2h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),7.00(d,j＝8.0hz,1h),5.86
–
5.74(m,1h),5.30
–
5.20(m,1h),3.22
–
3.10(m,1h),2.61
–
2.52(m,2h),2.31
–
2.22(m,1h),1.99(dt,j＝13.4,5.9hz,1h),1.59(hept,j＝6.7hz,1h),1.12
–
0.92(m,4h),0.72(dd,j＝8.4,6.7hz,6h).lcms(es )m/z＝615(m h)

,rt＝1.80(方法15)。
[0797]
实施例65和66
[0798][0799]
顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-7,9-双[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(65)
[0800]
顺式-(7rs,9sr)-7-氨基-3-环丙基-9-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(66)
[0801]
将中间体45(100mg，0.27mmol)、3-溴-5-甲氧基-吡啶(125mg，0.66mmol)、叔丁醇钠(103mg，1.07mmol)和tbuxphos pd g3(54.67mg，0.067mmol)的混合物置于氮气气氛下，然后加入1,4-二氧六环(4ml)。将反应混合物密封并在环境温度下搅拌2h 45min。将反应通过硅藻土过滤，用etoac洗涤。真空除去溶剂，所得粗品通过hplc纯化(反相碱性条件)得到标题化合物：
[0802]
实施例65(10.2mg，6.5％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δh9.45(d,j＝0.9hz,
1h),8.39(d,j＝0.9hz,1h),8.21(s,1h),8.15(t,j＝6.0hz,1h),7.75(t,j＝2.5hz,2h),7.59(t,j＝2.1hz,2h),6.77(dt,j＝8.9,2.4hz,2h),6.61(d,j＝9.4hz,1h),6.44(d,j＝8.8hz,1h),5.76
–
5.59(m,1h),5.25
–
5.09(m,1h),3.82
–
3.69(m,6h),3.25
–
3.12(m,1h),2.61
–
2.52(m,2h),2.34
–
2.25(m,1h),1.92
–
1.74(m,1h),1.70
–
1.49(m,1h),1.16
–
0.91(m,4h),0.76(dd,j＝6.7,5.0hz,6h).lcms(es )m/z＝589(m h)

,rt＝2.23(方法15)。
[0803]
实施例66(4.7mg，3.7％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δh9.81(s,1h),8.37(s,1h),8.17(s,1h),8.12(t,j＝5.7hz,1h),7.75(d,j＝2.3hz,1h),7.60(d,j＝2.4hz,1h),6.73(t,j＝2.4hz,1h),6.38(d,j＝9.1hz,1h),5.22
–
4.98(m,2h),3.78(s,3h),3.12
–
2.99(m,1h),2.60
–
2.52(m,2h),2.36
–
2.19(m,1h),1.94
–
1.77(m,1h),1.70
–
1.46(m,1h),1.20
–
0.91(m,4h),0.76(dd,j＝6.7,4.8hz,6h).lcms(es )m/z＝482(m h)

,rt＝1.94(方法15)。
[0804]
实施例67
[0805][0806]
顺式-(7rs,9sr)-7,9-双(1h-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0807]
在室温下向搅拌的中间体45(50mg，0.13mmol)在1-丁醇(3ml)中的悬浮液加入2-氯苯并咪唑(51mg，0.33mmol)。将反应密封并在微波辐射下在160℃下搅拌1h然后在175℃下搅拌2h。真空浓缩反应混合物并通过hplc纯化(反相碱性条件)得到标题化合物(15mg，18％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ
h 10.98(d,j＝12.5hz,2h),9.48(d,j＝0.9hz,1h),8.35(d,j＝1.0hz,1h),8.29(s,1h),8.09(t,j＝5.9hz,1h),7.56(d,j＝9.2hz,1h),7.38(d,j＝8.8hz,1h),7.25(t,j＝8.0hz,2h),7.19
–
7.11(m,2h),7.00
–
6.84(m,4h),6.05(td,j＝8.7,4.7hz,1h),5.48(td,j＝8.5,4.8hz,1h),2.31
–
2.09(m,2h),1.52(hept,j＝6.7hz,1h),1.13
–
0.91(m,4h),0.67(dd,j＝6.7,2.8hz,6h).lcms(es )m/z＝607(m h)

,rt＝2.19(方法15)
[0808]
实施例68
[0809]
[0810]
1-乙基-3-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-7-(乙基氨基硫代甲酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]硫脲
[0811]
将中间体45(200mg)溶于meoh(5ml)中并吸附于scx柱上。用meoh洗涤该柱，并用4m nh3的meoh溶液洗脱游离碱。除去溶剂，将所得游离碱(150mg，0.40mmol)溶于dcm(9ml)中，加入异硫氰酸乙酯(79.1mg，0.881mmol)并将反应在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应并通过柱色谱法纯化(0-100％梯度的etoac/异己烷)得到标题化合物(7mg，3％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ
h 9.35(s,1h),8.36(d,j＝1.0hz,1h),8.22(s,1h),8.13(t,j＝5.9hz,1h),8.07
–
7.89(m,1h),7.87
–
7.50(m,3h),6.71
–
6.42(m,1h),6.02
–
5.74(m,1h),3.80
–
3.35(m,4h),3.14(dt,j＝13.2,8.2hz,1h),2.63
–
2.53(m,2h),2.34
–
2.21(m,1h),1.92
–
1.74(m,1h),1.62(hept,j＝6.7hz,1h),1.19
–
0.96(m,10h),0.77(dd,j＝6.7,4.9hz,6h).lcms(es )m/z＝549(m h)

,rt＝2.22(方法15)。
[0812]
实施例69
[0813][0814]
顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-n-(2-甲基丙基)-7,9-双[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0815]
向中间体46(113mg，0.1747mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入甲酰肼(42mg，0.701mmol)和氯化汞(143mg，0.52mmol)。然后加入三乙胺(0.097ml，0.701mmol)，并将反应悬浮液加热至80℃持续2h，然后在室温下放置过夜。反应混合物通过硅藻土塞过滤，用etoac(10ml)洗涤。真空除去溶剂，所得的含有几种区域异构体的粗残余物通过hplc纯化得到标题化合物(5mg，4％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ
h 9.62(s,1h),8.76
–
8.64(m,3h),8.49
–
8.38(m,1h),8.33(s,1h),8.29
–
8.20(m,1h),8.12
–
8.01(m,2h),8.01
–
7.91(m,1h),7.88
–
7.79(m,1h),7.67
–
7.56(m,1h),7.41
–
7.19(m,2h),6.00(t,j＝8.1hz,1h),5.91
–
5.76(m,1h),3.50
–
3.37(m,1h),2.45
–
2.19(m,4h),1.55
–
1.36(m,1h),1.24(s,1h),1.09
–
1.00(m,4h),0.89
–
0.80(m,1h),0.66(dd,j＝6.4hz,6h).lcms(es )m/z＝663(m h)

,rt＝1.53(方法15)。
[0816]
实施例70
[0817][0818]
反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7,9-双[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0819]
在小瓶中装入中间体51(50mg，0.11mmol)、3-溴-5-甲氧基吡啶(55mg，0.28mmol)、叔丁醇钠(42mg，0.44mmol)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(22mg，0.03mmol)和无水二氧六环(3ml)，并将所得混合物进行真空处理并回充n2(x 2)，用n2吹扫5min，然后加热至80℃持续50min。反应混合物通过硅藻土过滤(用含有数ml meoh的etoac洗涤)并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-30％meoh/dcm洗脱，接着用反相柱色谱法，用0-80％mecn的h2o溶液洗脱，得到标题化合物(31mg，49％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ
h 9.28(d,j＝0.9hz,1h),8.39(d,j＝0.9hz,1h),8.16(d,j＝5.2hz,2h),7.71(dd,j＝3.8,2.3hz,2h),7.58(dd,j＝8.8,2.4hz,2h),6.72(t,j＝2.4hz,1h),6.65(t,j＝2.4hz,1h),6.48(d,j＝8.8hz,1h),6.42(d,j＝8.6hz,1h),5.82(t,j＝7.7hz,1h),5.50
–
5.38(m,1h),3.78(s,3h),3.75(s,3h),2.59
–
2.51(m,3h),2.38(dt,j＝13.5,7.0hz,1h),2.28(q,j＝6.4hz,1h),1.59(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.08
–
0.98(m,4h),0.75(d,j＝6.7hz,6h).lcms[m h]

589,rt 2.12分钟(方法10).
[0820]
实施例71
[0821][0822]
反式-(7rs,9rs)-7,9-双(1h-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0823]
在微波管中装入中间体51(30mg，0.07mmol)、1-丁醇(2ml)、dipea(25μl，0.14mmol)和2-氯苯并咪唑(25mg，0.1638mmol)。将所得混合物在微波辐射下在175℃下加热2h。真空浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化，用0-30％meoh/dcm洗脱，接着通过第二根柱用10％meoh/etoac洗脱得到标题化合物(3mg，7％产率).1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ
h 10.89(s,1h),10.75(s,1h),9.43(s,1h),8.36(d,j＝0.9hz,1h),8.29(s,1h),8.10(t,j＝5.9hz,1h),7.42(d,j＝9.0hz,1h),7.29
–
7.11(m,5h),7.00
–
6.83(m,4h),6.27(t,j＝
7.7hz,1h),5.95(q,j＝7.7hz,1h),2.72
–
2.51(m,4h),2.26(s,1h),1.56(p,j＝6.8hz,1h),1.08
–
0.93(m,4h),0.71(d,j＝6.7hz,6h).lcms[m h]

607,rt 2.14分钟(方法10).
[0824]
实施例72和73
[0825][0826]
反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7,9-双[(4-乙基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(72)
[0827]
反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7,9-双[3-(乙基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺(73)
[0828]
向中间体52(623mg，1.14mmol)的无水dmf(30ml)溶液中加入甲酰肼(280mg，4.66mmol)和氯化汞(930mg，3.41mmol)。然后加入无水tea(650μl，4.66mmol)并将混合物加热至80℃持续16h。然后通过硅藻土过滤反应混合物(mecn洗涤)并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-50％meoh/dcm洗脱，然后通过碱性反相柱色谱法用0-80％mecn/h2o洗脱得到标题化合物：
[0829]
实施例72(135mg，21％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ
h 9.32(d,j＝0.9hz,1h),8.43(d,j＝0.9hz,1h),8.38(s,1h),8.12(d,j＝3.0hz,2h),6.01(dd,j＝7.5,2.3hz,1h),5.70(t,j＝7.3hz,1h),3.91(q,j＝7.2hz,2h),3.82(q,j＝7.2hz,2h),2.84(ddd,j＝14.0,7.6,2.4hz,1h),2.72
–
2.55(m,3h),2.34
–
2.26(m,1h),1.65(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),1.39(t,j＝7.3hz,3h),1.31
–
1.26(m,3h),1.13
–
1.07(m,4h),0.81(dd,j＝6.7,3.9hz,6h).lcms[m h]

565,rt 1.60分钟(方法10).
[0830]
实施例73(4mg，1％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ
h 8.90(d,j＝0.9hz,1h),8.51(d,j＝0.9hz,1h),8.18(s,1h),7.81(s,1h),7.50(s,1h),6.50(dd,j＝7.3,3.9hz,1h),6.19(t,j＝6.9hz,1h),3.53
–
3.39(m,4h),3.04
–
2.95(m,2h),2.69(dd,j＝6.9,3.9hz,2h),2.37
–
2.27(m,1h),1.62(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.35(dt,j＝20.5,7.2hz,6h),1.14
–
1.08(m,4h),0.79(dd,j＝6.7,4.1hz,6h).lcms[m h]

565,rt 1.52分钟(方法10).
[0831]
实施例74
[0832]
[0833]
1-乙基-3-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲
[0834]
使用中间体59(74mg，0.14mmol)和相当化学计量的试剂，以与中间体50相同的方式合成，在120℃下加热12h。通过反相柱色谱法纯化(碱性条件)得到标题化合物(4mg，5％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ
h 9.37(s,1h),8.40(s,2h),8.11(s,1h),6.62(d,j＝8.8hz,1h),6.38(d,j＝8.6hz,1h),5.95
–
5.82(m,2h),5.62(t,j＝5.6hz,1h),5.54(d,j＝8.0hz,1h),3.16
–
2.98(m,5h),2.91(d,j＝19.5hz,2h),2.24(ddd,j＝21.3,12.7,7.5hz,2h),1.23(dd,j＝21.4,6.0hz,6h),1.03(dd,j＝8.3,6.2hz,6h),0.98(t,j＝7.2hz,4h).lcms[m h]

535,rt 1.61分钟(方法10).
[0835]
实施例75
[0836][0837]
反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-7,9-双[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺基]-n-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺
[0838]
使用中间体51(30mg，0.07mmol)和2-(3-溴苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑和相当化学计量的试剂，以与实施例70相同的方式合成。通过柱色谱法纯化，用0-30％meoh/dcm洗脱，接着用反相hplc(碱性条件)纯化得到标题化合物(21mg，48％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ
h 9.29(s,1h),8.39(s,1h),8.19(s,1h),8.14(t,j＝6.0hz,1h),7.39
–
7.28(m,4h),7.20(ddt,j＝10.3,7.8,1.1hz,2h),7.03
–
6.92(m,2h),6.63(dd,j＝19.5,8.6hz,2h),5.88(t,j＝7.7hz,1h),5.51(q,j＝7.4hz,1h),2.66
–
2.58(m,1h),2.57
–
2.52(m,8h),2.45
–
2.37(m,1h),2.31
–
2.24(m,1h),1.58(hept,j＝6.7hz,1h),1.11
–
0.97(m,4h),0.73(dd,j＝6.7,2.5hz,6h).lcms[m h]

691,rt 2.46分钟(方法10).
[0839]
实施例76
[0840][0841]
n-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(2,2,2-三氯乙氧基
磺酰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯
[0842]
在小瓶中装入氧化镁(160mg，3.97mmol)和分子筛并真空干燥。然后在n2下加入氨基磺酸2,2,2-三氯乙基酯(300mg，1.27mmol),2-甲基-2-苯基丙酸(80mg，0.48mmol)和双[(α,α,α',α'-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑](40mg，0.05mmol)，接着加入乙酸异丙酯(7ml)和中间体13(450mg，0.98mmol)。5min后，将二乙酸碘苯(640mg，1.95mmol)加入混合物中，将其在室温下搅拌。2h 40min后，反应混合物用饱和硫脲水溶液(2ml)淬灭，然后用dcm(40ml)和h2o(40ml)稀释并分离各相。用dcm(4x20ml)萃取水相，干燥(相分离器)并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-50％etoac/异己烷洗脱得到顺式和反式异构体的混合物，将其使用反相hplc(碱性条件)进一步纯化得到标题化合物(6mg，1％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ
h 9.56(s,1h),8.33(s,1h),8.09(s,2h),7.41(s,1h),5.51(s,1h),5.37(s,1h),4.72(s,2h),2.60
–
2.53(m,3h),2.33
–
2.24(m,2h),1.61(q,j＝6.6hz,1h),1.44(s,9h),1.12
–
0.97(m,4h),0.77(d,j＝6.6hz,6h)[注意：1h由于nmr弱而缺失].lcms[m h]

687,rt 2.31分钟(方法11).
[0843]
实施例77
[0844][0845]
2-氰基-1-乙基-3-[反式-(7rs,9rs)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-[[外消旋-(e)-n'-氰基-n-乙基氨基甲酰亚胺基]氨基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]胍
[0846]
在小瓶中装入中间体51(30mg，0.07mmol)、dcm(2ml)、dipea(100μl，0.57mmol)和n-氰基亚胺二苯基酯(35mg，0.14mmol)，并在室温下搅拌混合物。3h后，加入乙基胺(1ml，2mmol)并在70℃下加热混合物1h，然后真空浓缩。通过反相hplc纯化(碱性条件)得到标题化合物(19mg，49％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ
h 9.24(d,j＝0.9hz,1h),8.38(d,j＝1.0hz,1h),8.20(s,1h),8.11(s,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),7.34(d,j＝8.5hz,1h),7.28
–
7.17(m,2h),6.11(s,1h),5.83(q,j＝7.7hz,1h),3.22
–
3.05(m,4h),2.64
–
2.52(m,3h),2.42(ddd,j＝13.7,8.1,3.0hz,1h),2.32
–
2.25(m,1h),1.64(hept,j＝6.7hz,1h),1.09
–
1.03(m,7h),0.98(t,j＝7.1hz,3h),0.79(dd,j＝6.6,1.5hz,6h).lcms[m h]

565,rt 1.82分钟(方法10).
[0847]
实施例78
[0848][0849]
1-乙基-3-[顺式-(7rs,9sr)-3-环丙基-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲
[0850]
使用中间体61(60mg，0.11mmol)和相当化学计量的试剂，以与中间体50相同的方式合成，在120℃下加热2h。通过反相柱色谱法纯化(碱性条件)得到标题化合物(10mg，16％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ
h 9.39(s,1h),8.41(s,2h),8.09(s,1h),6.62(d,j＝8.9hz,1h),6.43(d,j＝8.5hz,1h),6.02(t,j＝5.6hz,1h),5.97(d,j＝6.0hz,1h),5.64(q,j＝7.9hz,1h),5.09(q,j＝7.9hz,1h),3.12
–
3.03(m,4h),3.02
–
2.94(m,1h),2.90(d,j＝21.6hz,2h),2.27(s,1h),1.79
–
1.66(m,1h),1.21(dd,j＝21.4,9.3hz,6h),1.09
–
0.96(m,10h).lcms[m h]

535,rt 1.62分钟(方法10).
[0851]
实施例79-87
[0852]
下表中的所有条目均根据通用程序1或通用程序2(取决于所使用的底物)使用中间体51制备。
[0853]
表中的lcms数据是使用lcms方法10获得的。.
[0854]
[0855]
[0856]
[0857]
[0858][0859]
实施例88和89
[0860][0861]
n-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-9-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺(88)
[0862]
n-[9-氨基-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺(89)
[0863]
在0℃下向中间体62(120mg，0.258mmol)的dcm(5ml)溶液中加入二异丙基乙胺(150mg，1.16mmol)和烟酰氯盐酸盐(45.9mg，0.258mmol)。然后将混合物搅拌48h(在没有冷却浴的情况下)。反应混合物用dcm稀释，并用水然后用盐水洗涤。通过相分离筒并蒸发留下胶状物。粗产物通过快速色谱法纯化，用1-50％meoh/dcm梯度洗脱得到标题化合物，实施例88(22mg，14％)为灰白色固体；δh(300mhz,meod-d4)9.40
–
9.31(m,2h),9.20(d,j＝8.4hz,1h),9.09(dd,j＝2.3,0.9hz,1h),9.03(dd,j＝2.4,0.9hz,1h),8.77
–
8.67(m,2h),8.54
–
8.46(m,1h),8.43(d,j＝0.9hz,1h),8.31
–
8.19(m,2h),8.17(s,1h),7.59
–
7.47(m,2h),
healthcare)将蛋白质缓冲交换到结合缓冲液(50mm nahco3,150mm nacl,ph 9.5)中，并使用amicon ultra 15(10kda截留值，merck)浓缩至1.13mm。
[0877]
将175纳摩尔的蛋白质添加到1mg的alexa fluor
tm 488酰肼(invitrogen)中，并在22℃下在温和混合下孵育18小时。将混合物在冰上冷却，并加入冰冷的氰基硼氢化钠(在结合缓冲液中为100mm)，得到1mm的终浓度，并在冰上孵育60分钟。使用nap-10柱(ge healthcare)将蛋白质缓冲交换到磷酸盐缓冲盐水(即137mm nacl,2.7mm kcl,10mm na2hpo4,1.8mm k2hpo4,ph 7.4)中。通过测量280nm和497nm处的吸收来定量材料并确定alexa fluor
tm 488结合程度。典型的结合比为2:1alexa fluor
tm
488:sfcεr1α。
[0878]
目的是使用体外荧光共振能量转移(fret)试验来测量ige-tb与受体的结合，以及化合物对其的抑制作用。
[0879]
试剂
[0880]
使用的fret试剂是用铽(fret给体)标记的ige、用alexa fluor
tm
488(fret受体)标记的可溶性ige受体fcεriα和用alexa fluor
tm
488(fret受体)标记的具有y131a突变的可溶性ige受体fcεriα。未标记的fcεriα也用于生成背景对照。试验缓冲液由20mm ph7.2的tris、150mm nacl、0.002％tween和1％dmso组成。
[0881]
试验反应
[0882]
对于实施例16和89，根据以下进行试验：在384孔半体积板中以25μl的体积进行每个试验反应。在dmso中产生10点化合物连续稀释液(3倍)，浓度为最终试验浓度(fac)的50倍。然后通过在试验缓冲液中10倍稀释ige-tb来制备化合物溶液。对于该试验，将5μl的稀释的化合物添加到10μl的ige-tb中，然后添加10μl的fcεriα-y131a-af488。fret试剂的fac为5nm ige-tb、25nm fcεriα-y131a-af488。通常试验中化合物的最高fac为10μm。最终的dmso浓度为2％。通过向fret试剂中添加5μl的未标记的1μm的fcεriα(fac＝200nm)来测量最小信号(min)。在含有fret试剂但不含化合物的孔中测量到最大fret信号(max)。
[0883]
将该试验在室温下孵育2小时，避光并避免蒸发，同时温和搅拌。
[0884]
fret测量
[0885]
通过在330nm处激发并使用envision读板器(perkin elmer)在495/520nm处测量发射来进行每个孔的fret测量。fret比计算如下：
[0886]
520处的发射/495处的发射x 1000。
[0887]
fret比用于数据分析。
[0888]
数据分析
[0889]
z’计算如下(σ＝标准偏差，μ＝平均值)：
[0890]
1-((3xσ
max
) (3xσ
min
))/(μ
max
–
μ
min
)
[0891]
z’高于0.5被认为是良好的试验。
[0892]
从所有孔中扣除背景信号(min)。使用扣除背景的值，每个测试孔中化合物的抑制百分比计算如下：
[0893]
100
–
测试孔fret比/最大fret比x 100.
[0894]
将抑制百分比对化合物浓度作图。使用xlfit5软件包使用四参数逻辑拟合模型确定每种化合物的ic50值。
[0895]
对于实施例1-15、36-47、53-62和64-88，根据以下进行试验：在384孔半体积板中
以25μl的体积进行每个试验反应。在dmso中产生10点化合物连续稀释液(3倍)，浓度为最终试验浓度(fac)的50倍。然后通过在试验缓冲液中稀释10倍来制备化合物溶液。对于该试验，将5μl稀释的化合物添加到10μl的ige-tb中并孵育30分钟，然后添加10μl的sfcer1α-y131a-af488。fret试剂的fac为5nm ige-tb、25nm sfcer1α-y131a-af488。通常试验中化合物的最高fac为10μm。最终的dmso浓度为2％。通过向fret试剂中添加5μl的1μm(fac＝200nm)的未标记的sfcer1a来测量最小信号(min)。在含有fret试剂但不含化合物的孔中测量到最大fret信号(max)。
[0896]
将试验在室温下孵育18小时，避光并避免蒸发，同时温和搅拌。
[0897]
fret测量
[0898]
通过在337nm处激发并使用pherastar fsx读板器(bmg labtech)在490/520nm处测量发射来进行每个孔的fret的测量。fret比计算如下：
[0899]
520处的发射/490处的发射x 1000.
[0900]
fret比用于数据分析。
[0901]
数据分析
[0902]
z’计算如下(σ＝标准偏差，μ＝平均值)：
[0903]
1-((3xσ
max
) (3xσ
min
))/(μ
max
–
μ
min
)
[0904]
z’高于0.5被认为是良好的试验。
[0905]
从所有孔中扣除背景信号(min)。使用扣除背景的值，每个测试孔中化合物的抑制百分比计算如下：
[0906]
100
–
测试孔fret比/最大fret比x 100.
[0907]
将抑制百分比对化合物浓度作图。使用xlfit5软件包使用四参数逻辑拟合模型确定每种化合物的ic50值。
[0908]
对于实施例17-35、48-52和63，根据以下进行试验：在384孔半体积板中以25μl的体积进行每个试验反应。在dmso中产生10点化合物连续稀释液(3倍)，浓度为最终试验浓度(fac)的50倍。然后通过在试验缓冲液中稀释10倍来制备化合物溶液。对于该试验，将5μl稀释的化合物添加到10μl的ige-tb中，然后添加10μl的sfcεr1α-af488。fret试剂的fac为0.75nm ige-tb、0.9nm sfcεr1α-af488。通常试验中化合物的最高fac为10μm。最终的dmso浓度为2％。通过向fret试剂中添加5μl的1μm(fac＝200nm)的未标记sfcεr1α来测量最小信号(min)。在含有fret试剂但不含化合物的孔中测量到最大fret信号(max)。
[0909]
将试验在室温下孵育18小时，避光并避免蒸发，同时温和搅拌。
[0910]
fret测量
[0911]
通过在337nm处激发并使用pherastar fsx读板器(bmg labtech)在490/520nm处测量发射来进行每个孔的fret的测量。fret比计算如下：
[0912]
520处的发射/490处的发射x 1000.
[0913]
fret比用于数据分析。
[0914]
数据分析
[0915]
z’计算如下(σ＝标准偏差，μ＝平均值)：
[0916]
1-((3xσ
max
) (3xσ
min
))/(μ
max
–
μ
min
)
[0917]
z’高于0.5被认为是良好的试验。
[0918]
从所有孔中扣除背景信号(min)。使用扣除背景的值，每个测试孔中化合物的抑制百分比计算如下：
[0919]
100
–
测试孔fret比/最大fret比x 100.
[0920]
将抑制百分比对化合物浓度作图。使用xlfit5软件包使用四参数逻辑拟合模型确定每种化合物的ic50值。
[0921]
在以上试验中测试的化合物显示范围为4n m至1975nm的ic50值。
[0922]
下表显示了每个实施例的ic50值范围：
[0923]