确定被测技术变量的至少一个公差带极限值的方法和对应的计算装置与流程

确定被测技术变量的至少一个公差带极限值的方法和对应的计算装置
1.本公开文本涉及确定被测技术变量的公差带极限值的方法和对应的计算装置。
2.公差带极限值可以命名为k因子，并可以在产品生产中用于监测被测变量的抽样计划中使用。如果该公差带极限值用于至少两个因子相乘的产品，则是公差带极限因子。此外，可能在抽样计划中提到样本大小的值。样本大小可以决定必须从一个批次中提取以便检查是否允许放行该批次/批量以供进一步使用的样本数。抽样大小与k因子可能密切相关。
3.在受监管的环境中，例如在医疗器械或医疗装置的生产期间，为了使得对患者(即人或动物)的健康和/或生命的危害最小化，使用抽样计划可能是必要且强制性的。
4.针对按照正态分布即高斯分布进行分布的被测变量，已存在许多标准，参见例如：
[0005]-iso(国际标准化组织)2859-1(sampling procedures for inspection by attributes-part 1:sampling schemes indexed by acceptance quality limit(aql)for lot-by-lot inspection)，以及/或者
[0006]-iso 3951-1(sampling procedures for inspection by variables
–
part 1:specification for single sampling plans indexed by acceptance quality limit(aql)for lot-by-lot inspection for asingle quality characteristic and a single aql)。
[0007]
例如针式注射系统必须满足的其他标准有：
[0008]-iso 11608-1(needle-based injection systems for medical use-requirements and test methods-part 1:needle-based injection systems)，以及/或者
[0009]-iso16269-6(statistical interpretation of data-part 6:determination of statistical tolerance intervals)。
[0010]
如果使用下面阐述的公开文本，则可以满足iso 11608-1和iso16269-6这两个标准或这些标准中的至少一者。
[0011]
然而，对于被测变量具有与正态分布不同的分布的情况，并不存在标准化方法，更好的是使用变量抽样进行可接受抽样的方法。变量抽样不同于属性抽样，属性抽样基于对样本中某一项的拒绝或接受。变量抽样测量或确定样本中每一项中被测变量的值，并使用这些测量结果来决定是接受还是拒绝一个批次。不按照正态分布进行分布的变量的例子是按照广义极值分布、弗雷歇(fr
é
chet)分布、韦布尔(weibull)分布或耿贝尔(gumbel)分布进行分布的变量。在医疗注射装置，例如单剂量自动注射器或多剂量注射笔中，以下物理尺寸或参数可能具有极值分布：笔中的剂量调节器扭矩，帽的移除力，通常破开力。在许多情况下，例如由于其他限制和或其他假设，不可能将对正态分布有效的方法针对其他分布进行转换。极值分布与寿命、破开值等有关。感兴趣的值不是被测变量的平均值，而是其极值。因此，极值理论或极值分析(extreme value analysis，eva)应对的是概率分布中值的极限偏差。其试图，例如根据给定随机变量的给定有序样本，评估比之前观察到的任何事件都更
极端的事件的概率。典型的极值分布是广义极值分布(fisher-tippet分布)。对于等于零的形状参数，得到耿贝尔分布。如果形状参数选取得当，那么弗雷歇分布和反向韦布尔分布可视为广义极值分布的特例。
[0012]
本公开的目的是提供一种确定被测技术变量的公差带极限值的方法，优选地，该方法应允许建立抽样计划，例如，针对样本大小提供预定义的k因子和/或对应的值。也提供相应的计算机程序产品和用于执行所述方法的计算装置。
[0013]
该目的通过根据权利要求1所述的方法解决。从属权利要求中给出了进一步的实施方案。此外，该目的通过根据更多独立权利要求的对应的计算机程序产品和对应的计算装置解决。


技术实现要素：

[0014]
一种确定被测技术变量的公差带极限值的方法，可以包括：
[0015]-从不同或相应样本的样本公差带极限值中获得该至少一个公差带极限值，
[0016]-其中，样本包括关联或相应样本的被测技术变量的值或由其组成，
[0017]-其中，获得该至少一个公差带极限值包括优选地使用样本公差带极限值分布所按照的分布的位置测度，
[0018]-其中，被测技术变量假设按照底层极值分布函数分布，或者被测技术变量按照底层极值分布函数分布，
[0019]-其中，样本公差带极限值中的每一个优选地使用样本特定的条件概率分布函数来计算，样本特定的条件概率分布函数是相应样本的样本值的函数，并且
[0020]-其中，优选地，该技术变量和/或该被测技术变量的值与在工业大规模生产过程中生产或可生产的产品的物理特性有关。
[0021]
独立权利要求中提到进一步的实施方案。
[0022]
公开的实施例
[0023]
一种确定被测技术变量(x)的公差带极限值的方法，可以包括：
[0024]-从不同或相应样本的样本公差带极限值中获得该至少一个公差带极限值，
[0025]-其中，样本包括关联或相应样本的被测技术变量的值或由其组成，
[0026]-其中，获得该至少一个公差带极限值包括优选地使用样本公差带极限值分布所按照的分布的位置测度，
[0027]-其中，被测技术变量假设按照底层极值分布函数分布，或者优选地，被测技术变量按照底层极值分布函数分布，
[0028]-其中，样本公差带极限值中的每一个优选地使用样本特定的条件概率分布函数来计算，样本特定的条件概率分布函数是相应样本的样本值的函数，并且
[0029]-其中，优选地，该技术变量和/或该被测技术变量的值与在工业大规模生产过程中生产或可生产的产品的物理特性有关。
[0030]
本公开文本基于如下考虑，即，确定抽样计划的公差极限因子k的众多难点之一是，不允许作为抽样计划一部分的k因子依赖于观察样本，即k因子必须在将样本从生产过程中取出之前确定这一前提。这同样适用于样本大小的值。获得步骤可以基于被测变量的值的模拟，并且因此，可以使得能够建立预定义的抽样计划。
[0031]
大规模生产可以是例如年产多于十万件、年产多于一百万件、年产多于一千万件、年产多于一亿件的生产。例如，每年可能生产少于100亿或少于10亿的产品。生产可以是医疗产品，例如技术性医疗产品(装置)或药物医疗产品的生产。在该方法中也可以使用其他行业的产品，例如汽车产品、半导体产品等。
[0032]
对于所有的样本公差带极限值，可以使用相同的函数样本特定的条件概率分布函数，该函数是相应样本的样本值的函数，参见下面给出的公式(f4)和/或(f11)。相同的样本特定的条件概率分布函数可用于不同类型的样本公差带极限值，例如用于考虑一个或多个生产方风险的k因子，即k
p
，以及用于考虑使用方风险的k因子，即kc。然而，用于计算样本特定的条件概率分布的函数值的置信水平和/或其他参数可以根据必须计算的k因子的类型来选择。在这里，术语“样本特定的”与可以用基础统计学中已知的“管道”符号“|”表示的条件有关。在概率论中，条件概率是指在(根据假设、推定、断言或证据)另一事件已经发生的情况下，一个事件发生的概率的测度。在此，样本特定的条件概率分布是在特定样本已发生的情况下发生的概率分布。
[0033]
批次或批量可能包含作为一组部件或产品一直运输，并在生产中得到加工的预定数量的部件。该批次/批量可能包含在10到1000000个部件范围内的项目数量。对于技术性医疗产品(装置)，项目数量可能在100到100000个部件的范围内，例如10000个部件。其他行业可能有其他批量大小，例如在半导体行业中，在10到100个半导体晶圆之间。用于生产，特别是用于生产医疗装置的机器可以是模制机，优选地是生产塑料部件的注射模制机。
[0034]
样本公差带极限值可以按照正态分布或按照另一分布而分布，优选地按照本身并非极值分布的分布而分布。
[0035]
样本公差带极限值分布所按照的分布的位置测度可以是平均值或众数或中值或另一适当的位置测度。平均值也可以称为“算术平均值”或“平均数”，即，其是用数值的总和除以数值的数量而计算出的。
[0036]
产品可以是产品的一部分或者整个产品。产品的一部分可以是子组件，例如医疗装置(例如自动注射器或多剂量笔)的壳体的前部，和/或用于容器或包括用于药剂的容器(例如药筒或注射器)的载体，和/或自动注射器或多剂量笔的壳体的后部。
[0037]
更详细地说，该方法可包括：
[0038]
a)可选地，为被测变量定义底层概率分布函数，该被测变量是在工业生产过程中必须生产的批次的产品的技术特性，
[0039]
b)可选地，基于该底层分布函数，定义优选为样本特定的条件概率分布函数，其中，该样本特定的条件概率分布函数允许基于样本的被测变量的确定值来计算至少一个公差极限，
[0040]
并且其中，从该样本特定的条件概率分布函数的函数值依赖于该样本的确定的值这一方面来说，该样本特定的条件概率分布函数是有条件的，
[0041]
c)使用该底层概率分布函数，且使用为工业生产过程的特性的参数，并且优选地使用随机函数，生成，优选为模拟，至少10个、至少100个或至少1000个优选为相同样本大小的样本，以便考虑工业生产过程的波动，
[0042]
d)使用该样本特定的条件概率分布函数，为该样本组中的每一个计算相应的样本公差带极限值，
[0043]
e)计算由公差带极限值表示的分布的位置测度，
[0044]
f)可选地，使用该位置测度作为公差带极限值，优选地用于定义在一个批次的产品的工业生产中使用或可用的抽样计划，或者使用该位置测度来计算改善的公差带极限值，优选地用于此种抽样计划。
[0045]
步骤c)中的模拟使得能够建立预定义的抽样计划。然而，在步骤c)中，也可以使用生产数据而非模拟数据。然而，这可能并不经济。两种情况都是可能的，因为条件概率分布函数对确定的(测量的)数据和模拟的数据都是有效的。
[0046]
用于模拟的随机函数可以是随机函数或者使用计算机的与随机函数相比更容易实现的伪随机函数。
[0047]
此外，抽样计划可用于产品的生产，以决定是接受批次还是拒绝批次。该决定可以例如通过机器，优选地通过计算机器或通过计算机，自动地作出。可替代地或另外地，人类可能参与该决定。
[0048]“确定”可以包括测量，即例如与si(国际单位制)单位进行的匹配，或者其可以不包括此种匹配。
[0049]
步骤c)中提到并且与样本公差带极限值的数量对应的样本数量例如可以小于100.000或小于10.000。样本数量也可以小于10，但可以是至少2个样本。样本所包括的或构成样本的数值的数量可以在10到1000的范围内，优选为在30到300的范围内。
[0050]
该方法还可以包括：
[0051]-使用该公差带极限值的该位置测度来测试选定的样本大小是否足够大，以及
[0052]-如果选定的样本大小不够大，则增大选定的样本大小并且生成具有该增大的的样本大小的新样本，并再次执行获得步骤，以及
[0053]-如果选定的样本大小足够大，则使用选定的样本大小来定义抽样计划，或者使用选定的样本大小来计算用于该抽样计划的样本大小的改善值。
[0054]
测试可以通过对通过上述方法获得的两种类型的公差带极限值进行比较来执行。如果考虑使用方风险的公差带极限值kc小于考虑一个或多个生产方风险的公差带极限值k
p
，那么选定的样本大小可能足够大，优选地大到足以确保在基于两种类型的公差带极限值(k
p
和kc)计算公差带区间或公差带极限/边界期间，不存在矛盾。测试的备选条件是k
c-因子是否小于或等于k
p
因子。类似的测试也是可能的，例如，测试k
p
是否大于kc并采取对应的行动。
[0055]
因此，该至少一个公差带极限值可以是考虑至少一个产品生产商风险的公差带极限值k
p
。可替代地，该至少一个公差带极限值是考虑产品使用方风险的公差带极限值kc。根据另一替代方案，可以获得至少两个或正好两个公差带极限因子，例如公差带极限值k
p
和公差带极限值kc。“考虑”可能意味着“基于”。对于用于获得该至少一个公差带极限值的公差带极限值，即分别考虑生产方风险或使用方风险的公差带极限值来说，这也可能是有效的。
[0056]
可以使用考虑产品生产方风险的第一公差带极限值，并且可以使用考虑产品使用方风险的第二公差带极限值。可以执行上述第一生成步骤c)以用于获得第一公差带极限值。可以执行第二生成步骤c)以用于获得第二公差带极限值。这可以提高所得到的k因子的精确度。
[0057]
可替代地，为了节省计算时间，可以执行仅一个生成步骤c)以用于第一公差带极限值的计算以及用于第二公差带极限值的计算。
[0058]
该方法还可以包括：
[0059]-计算用于第一分布的第一位置测度，该第一分布由考虑一个或多个生产方风险的第一样本公差带极限值表示，以及
[0060]-计算用于第二分布的第二位置测度，该第二分布由考虑使用方风险的第二样本公差带极限值表示。
[0061]
这两种分布都可以是例如正态分布，并且位置测度可以是第一平均值和第二平均值。
[0062]
该方法还可以包括：
[0063]-测试该第二位置测度是否小于，或者可替代地，小于或等于该第一位置测度，以及
[0064]-如果该第二位置测度不小于该第一位置测度，那么增大选定的样本大小并生成具有增大的样本大小的新的样本，参见上面的步骤c)，并再次执行获得步骤，优选地也执行上面给出的详细方法中的步骤d)、e)，以及
[0065]-如果该第二位置测度小于该第一位置测度，那么使用选定的样本大小来定义抽样计划，或者使用选定的样本大小来为此种抽样计划改善样本大小值的计算。
[0066]
也可以使用类似的测试，例如，测试该第一位置测度是否更大并采取对应的动作。通过这些步骤，实现了简单但高效的方法。样本大小值增大的值可以根据经验来确定。
[0067]
产品可以是医疗产品，特别是医疗装置或药物产品。被测变量可以是调节器扭矩、帽移除力、帽放置力或破开力，优选地是用于注射药剂的注射装置的调节器扭矩、帽移除力、帽放置力或破开力。下面给出了可以注射的药剂或药物的例子。卫生保健部门或卫生保健行业对人们的健康和/或生活有着直接的影响。因此，在被测变量按照极值分布而非按照正态分布而分布的情况下，使得能够考虑和/或平衡一个或多个生产方风险和使用方风险也是很重要的。在医疗产品被允许进入市场使用之前，监管部门必须确认对应的抽样计划。监管部门还可以注意在医疗装置的生产过程中遵守该抽样计划。如果底层分布是极值分布并且/或者如果变量抽样用于可接受抽样，那么当前公开文本使得能够以一种非常透明的方式建立抽样计划。例如，可能重要的是，为了使力气较小者也能够从注射装置移除帽，帽移除力不大于指定值。
[0068]
对于那些具有潜在极值分布的被测变量，可能会有更多候选，例如耿贝尔分布。原则上，每一个是至少一个独立同分布(iid)变量的最大值或最小值的特征都可以是被测变量。
[0069]
自动注射器(ai)可以是由患者或其他人例如仅通过将帽移除并开始注射而操作的注射装置。因此，不需要剂量调节器，并且注射可以是自动注射。产生注射力的弹簧部件可以在工厂中加载，而非由自动喷射器的使用者加载。多剂量笔可以是由患者或另一个人操作的注射装置，由此，与自动注射器的操作相比，该患者或人必须执行更多的步骤。因此，患者或人(护士、亲属等)可以在注射前调节剂量，患者或其他人可以传递用于注射的力或用于对传递注射力的弹簧部件进行偏压的力，可以在注射前移除帽，可以在使用后，即在药剂注射后，再次将帽置于笔上。
[0070]
该方法还可以包括：
[0071]-生产一个批次的产品，优选为在工厂中进行生产，
[0072]-从该批次中提取产品的样本组，其中，该样本组的大小优选地由在抽样计划中定义的样本大小确定，
[0073]-确定样本组中各产品的被测变量的值，
[0074]-将确定的值与使用获得的公差带极限值计算出的公差区间进行比较，以及
[0075]-可选地，基于比较结果例如自动地决定是接受该批次还是拒绝该批次。然而，除了自动决定过程之外，或者代替自动决定过程，人类也可以参与到决定中。
[0076]“确定”可以是进行测量的确定，也可以是不进行测量的确定。测量是将检测到或确定的值与si(国际单位制)单位或根据其他单位制(如英制单位制(iu))的单位进行匹配。因此，可以在不与si单位制或另一标准的单位进行比较的情况下进行确定。
[0077]
被接受的批次可以在生产中进一步得到加工，也可以运送到将部件组装于最终产品或最终产品的子组件的使用方或生产方。被拒绝的批次可能被丢弃，也可能返工。制造过程可以基于被拒绝批次的产品数据而得到调整。因此，给出了一种评价工业生产过程或允许评价工业过程的基本上技术性的方法。抽样计划可以包括至少一个获得的公差极限因子和/或对应的样本大小。
[0078]
样本特定的条件概率分布函数可根据以下公式计算：
[0079][0080]
其中，cz是归一化常数，
[0081]
t是积分变量，
[0082]
n是样本中的观察值数量，即样本大小，
[0083]
exp是指数函数，
[0084]
i是计数变量，
[0085]
zi是被测变量(x)的确定的值(z)，
[0086]
ign是具有伽玛函数γ的函数并且
[0087]
λ
p
为log(-log(p))，其中p为概率内容。
[0088]
该公式对若干极值分布函数是有效的。下面提到考虑了该有效或该特定极值分布函数的修改。该公式基于lawless 1)，2)和3)，参见下面给出的细节。然而，lawless和其他来源出于与本公开文本不同的目的使用该公式(4)。
[0089]
该方法还可以包括：
[0090]-在第一阶段中用具有第一精度的计算的执行该获得步骤，以及
[0091]-在第二阶段中用具有比第一精度高的第二精度的计算来执行该获得步骤。
[0092]
对于上面给出的详细方法的步骤c)和/或d)和/或e)，特别是对于两种公差带极限值(考虑生产方风险，考虑使用方风险)，也可以优选地执行两个计算阶段。与第一精度相比，第二精度至少是其2倍，3倍或4倍。两个不同阶段的使用允许节省大量的计算时间和/或计算步骤。可以使用比较粗略的计算来为第二阶段找到适当的起始值。第二阶段可允许以监管目的所需的精度计算公差带极限值或因子。然而，总计算时间可能超过几天，例如，在
于2019年使用现代工作站的情况下超过5天。
[0093]
该方法可针对未删失数据执行。然而，对于威布尔分布，可以使用ii型删失数据。在批次中可以存在设定数量的对象或项目，并且其中当预定数量的观察项目已失败时，对抽样项目的检查可以停止；然后对其余的对象进行右删失。也可以使用优选地与被测变量的值分布所按照的底层分布函数无关的，ii型删失数据、i型删失数据或随机删失数据。删失可以在产品评价期间节省时间和成本。
[0094]
该方法还可以针对截断数据执行。截断数据是按照分布函数分布的被截断的数据，例如，如果负值是不可能的或者一个正值范围是不可能的。在公差带极限因子的计算中，可以考虑截断。公式(f4)或可用作样本特定的条件概率分布函数的其他适当的公式可适用于数据的截断。这允许公差带极限值或因子的非常精确的计算。
[0095]
第二方面涉及一种评价产品生产的方法，其包括：
[0096]-生产一个批次的产品，
[0097]-从该批次中提取产品的样本组，其中，该样本组的大小优选地由在抽样计划中定义的样本大小确定，
[0098]-确定样本组中各产品的被测变量的值，
[0099]
其中，被测技术变量按照底层极值分布函数分布，
[0100]-将确定的值与被测技术变量的公差区间进行比较，其中，该公差区间优选地能够使用能够用根据前述权利要求中任一项的方法获得或是用其获得的至少一个公差带极限值而计算出或者是使用其计算出的，以及
[0101]-可选地，基于比较结果决定是接受该批次还是拒绝该批次。
[0102]
对于第一次，提供抽样计划，该抽样计划针对极值分布的被测变量且针对变量可接受抽样方法。可以在该抽样计划中定义通过上述方法获得的公差带极限值中的至少一者。因此，同样的技术效果也适用于评价生产的方法。
[0103]
第三方面涉及一种产品或医疗产品(100)，其是在用通过根据上述方法中的任一种方法获得或能够获得的公差带极限值评估的生产过程中生产的。因此，对上述方法提到的同样的技术效果也适用于评价生产的方法。
[0104]
一种计算机程序产品可以包括具有指令的计算机可读程序代码部分，当在处理器上加载并且/或者执行时，该指令使得处理器执行至少一个、任意选择的多个或所有根据任一上述方法的方法步骤。处理器可以是单独的处理器，优选为微处理器，或者除了处理器之外还包括其他单元的微控制器。一方面，程序可以允许执行用于确定k因子或k值的方法。可替代地或另外，程序可以使用k因子或k值来评价生产过程，由此，k因子指按照极值分布分布的被测变量。此外，k因子或k值可优选地根据上述方法之一获得或可根据其获得。因此，用于提出的方法和其实施方案的有效的特征、优点和技术效果也可以对计算机程序产品有效。
[0105]
计算装置可包括：
[0106]-处理器，所述处理器被配置成执行指令，
[0107]-存储器，所述存储器被配置成存储所述指令并存储在所述指令执行期间使用或生成的数据，
[0108]-数据输入装置，
[0109]-数据输出装置，以及
[0110]-上述计算机程序产品或如下计算机程序产品，其被配置成：
[0111]-将样本组中各产品的被测技术变量的确定值与被测技术变量的公差区间进行比较，其中，被测技术变量按照底层极值分布函数分布，并且
[0112]
其中，该公差区间优选地能够使用能够用上述方法之一获得或是用其获得的该至少一个公差带极限值而计算出或者是使用其计算出的。
[0113]
该输入装置可以接收或者可以用于输入确定的值，例如使用数据文件或使用键盘。该输出装置可以发送或可以用于输出比较结果，例如在监视器上或输出文件中。因此，用于提出的方法和其实施方案的有效的特征、优点和技术效果也可以对计算装置有效。
[0114]
一种可替代的计算装置可包括：
[0115]-处理器，所述处理器被配置成执行指令，
[0116]-存储器，所述存储器被配置成存储所述指令并存储在所述指令执行期间使用或生成的数据，
[0117]-数据输入装置，
[0118]-数据输出装置，以及
[0119]-计算机程序产品，所述计算机程序产品被配置成：
[0120]-使用样本公差带极限值分布所按照的分布的位置测度，从相应样本的样本公差带极限值中获得至少一个公差带极限值，
[0121]
其中，被测技术变量按照底层极值分布函数分布，
[0122]
其中，样本公差带极限值中的每一个使用样本特定的条件概率分布函数来计算，样本特定的条件概率分布函数是相应样本的样本值的函数。
[0123]
更详细地说，计算机程序可以被配置成：
[0124]-使用的样本特定的概率分布函数，且使用为工业生产过程的特性的参数，并且使用随机函数，生成至少10个、至少100个或至少1000个相同样本大小的样本组，以便考虑工业生产过程的波动，
[0125]-使用条件概率分布函数，为该样本组中的每一个计算相应的公差带极限值，其中，该条件概率分布函数允许基于样本的被测变量的确定值来计算至少一个公差极限，
[0126]
并且其中，从该条件概率分布函数的函数值依赖于该样本的确定的值这一方面来说，该样本特定的条件概率分布函数是有条件的，并且
[0127]-计算由公差带极限值表示的分布的位置测度。
[0128]
更具体地说，如果计算机程序的指令由处理器执行，例如由微处理器、信号处理器、微控制器或另一处理器执行，那么可以通过该计算机程序执行上述步骤a)至e)和/或f)。
[0129]
数据输入单元可以是键盘和/或经由数据传输网络接收数据的数据接收单元。数据输出单元可以是监视器、存储器和/或经由数据传输网络，优选地经由数据接收单元接收输入数据已经由的同一网络发送或传输数据，发送或传输数据的数据发送单元。
[0130]
因此，用于提出的方法和其实施方案的有效的特征、优点和技术效果也可以对计算装置有效。
[0131]
以下详细讨论对当前优选实施方案的制造和使用。然而，应当理解，本公开文本提
供了可以在各种各样的特定背景下实施的许多适用概念。所讨论的特定实施方案仅是制造和使用所公开的概念的特定方式的说明，并且不限制权利要求的范围。
[0132]
此外，如果没有另外说明，相同的附图标记表示相同的技术特征。就在本技术中使用的“可以”而言，这意味着这样做的可能性以及实际的技术实现方式。本公开文本的概念将在更具体的背景下，即药物输送装置的生产过程中，参照下文的优选实施方案进行描述。然而，所公开的概念也可以应用于其他情况和/或设备，例如应用于汽车、飞机、半导体产品或化学产品的生产过程。
[0133]
前文已相当广泛地概述了本公开文本的实施方案的特征和技术优点。下文中将描述本公开文本的实施方案(例如，从属权利要求的主题)的附加特征和优点。本领域技术人员应当理解，所公开的概念和特定实施方案可以容易地用作修改或设计用于实现与本文具体讨论的概念具有相同或类似目的的概念的其他结构或过程的基础。本领域技术人员还应认识到，等效构造不偏离诸如在所附权利要求中限定的本公开文本的精神和范围。
[0134]
为了更完整地理解当前公开的概念及其优点，现在结合附图参考以下描述。附图并未按比例绘制。在附图中，示出了以下：
[0135]
图1是药物递送装置，
[0136]
图2是用于药物递送装置的测试设置装置，
[0137]
图3是用于确定两种类型的k因子和样本大小n的方法，
[0138]
图4是可执行该方法步骤的计算装置，
[0139]
图5是耿贝尔分布的被测变量的k值的频率分布图，并且
[0140]
图6是q-q图和p-p图示出了经验和理论密度(pdf)与累积分布函数(cdf)之间的紧密拟合。
[0141]
图1示出了可以包括容器固持构件101的药物递送装置100。药物递送装置100可以包括主壳体部分102，所述主壳体部分完全或部分地包封或包围容器固持构件101并且包括药物递送装置100的另外的部分。可替代地，主壳体部分102可以连接到容器固持构件101，但可以不围绕它并且甚至可以不围绕容器固持构件101的一部分，参见图1中的虚线。
[0142]
在主壳体部分102内可以布置以下：
[0143]-活塞杆104，所述活塞杆适于使在容器固持构件301内的容器的活塞移动，
[0144]-用于活塞杆104的驱动机构106。驱动机构106可以包括储能元件，例如弹簧，其例如在药物递送装置100组装期间或每次使用之前被手动或自动加载，
[0145]-例如在近端p处的致动元件108，所述致动元件用于启动活塞杆104到容器固持构件101中的移动，由此使用驱动机构106。可替代地，也可以使用由可移动针罩的轴向运动致动的自动注射器装置。可选地，致动元件106或另一元件可用于剂量调节。
[0146]-帽112，其可附接至主壳体部分102或药物递送装置100的另一部分。帽112可以是可以包括直接保护针110的较小内帽的外帽。
[0147]
药物递送装置100可以是单次使用或多次使用的装置。例如如果药物递送装置100是自动注射装置，致动元件108可以是从远端触发的触发机构的一部分。
[0148]
药物可通过针110或通过可连接到和/或连接到药物递送装置100的远端d的喷嘴从容器中分配。针110可以在每次使用前更换，也可以多次使用。
[0149]
术语“药物”或“药剂”在本文中同义使用，并且描述了如下药剂制剂，其含有一种
或多种活性药剂成分或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及可选地药学上可接受的载剂。从最广义上来说，活性药物成分(“api”)是对人或动物具有生物学效应的化学结构。在药理学中，将药物或药剂用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或者用于以其他方式增强身体或精神健康。可以将药物或药剂使用有限的持续时间，或者定期用于慢性障碍。
[0150]
如下文所述，药物或药剂可以包括用于治疗一种或多种疾病的在各种类型的制剂中的至少一种api或其组合。api的例子可以包括小分子(具有500da或更小的分子量)；多肽、肽和蛋白质(例如，激素、生长因子、抗体、抗体片段和酶)；碳水化合物和多糖；以及核酸，即双链或单链dna(包括裸露和cdna)、rna、反义核酸如反义dna和rna、小干扰rna(sirna)、核酶、基因和寡核苷酸。可以将核酸掺入分子递送系统(诸如载体、质粒或脂质体)中。还考虑了一种或多种药物的混合物。
[0151]
可以将药物或药剂包含在适于与药物递送装置一起使用的初级包装或“药物容器”中。药物容器可以是例如药筒、注射筒、储器或其他坚固或柔性的器皿，其被配置成提供用于存储(例如，短期或长期存储)一种或多种药物的合适腔室。例如，在一些情况下，可以将腔室设计成将药物存储至少一天(例如，1天到至少30天)。在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存约1个月至约2年。储存可在室温(例如从大约18℃至28℃或大约20℃)或冷藏温度(例如从大约2℃至大约8℃或从大约-4℃至大约4℃)下进行。在一些情况下，药物容器可以是或可以包括双腔室药筒，其被配置成单独存储待施用的药物制剂的两种或更多种组分(例如，api和稀释剂、或两种不同的药物)，每个腔室中存储一种。在此类情况下，双腔室药筒的两个腔室可以被配置为允许在分配到人体或动物体内之前和/或期间在两种或更多种组分之间混合。例如，可以将两个腔室配置成使得它们彼此流体连通(例如，通过两个腔室之间的导管)，并且允许用户在分配之前在需要时混合两种组分。可替代地或另外，两个腔室可以被配置成允许在将组分分配到人体或动物体内时进行混合。
[0152]
可以将如本文所述的药物递送装置中包含的药物或药剂用于治疗和/或预防许多不同类型的医学障碍。障碍的例子包括例如糖尿病或与糖尿病相关联的并发症(如糖尿病视网膜病变)、血栓栓塞障碍(如深静脉或肺血栓栓塞)。障碍的另外例子是急性冠状动脉综合征(acs)、心绞痛、心肌梗塞、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎。api和药物的例子是如以下手册中所述的那些：如rote liste2014(例如但不限于，主要组(main group)12(抗糖尿病药物)或86(肿瘤药物))和merck index，第15版。
[0153]
用于医治和/或预防1型或2型糖尿病或与1型或2型糖尿病相关联的并发症的api的例子包括胰岛素(例如人胰岛素、或人胰岛素类似物或衍生物)；胰高血糖素样肽(glp-1)、glp-1类似物或glp-1受体激动剂、或其类似物或衍生物；二肽基肽酶-4(dpp4)抑制剂、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其任何混合物。如本文所用，术语“类似物”和“衍生物”是指具有如下分子结构的多肽，该分子结构可以通过缺失和/或交换在天然存在的肽中存在的至少一个氨基酸残基和/或通过添加至少一个氨基酸残基而在形式上衍生自天然存在的肽的结构(例如人胰岛素的结构)。所添加和/或交换的氨基酸残基可以是可编码氨基酸残基或其他天然存在的残基或纯合成的氨基酸残基。胰岛素类似物还被称为“胰岛素受体配体”。特别地，术语“衍生物”是指具有如下分子结构的多肽，所述分子结构在形式上可以衍生自天然存在的肽的结构(例如人胰岛素的结构)，其中一个或多个有机取代基(例如脂肪酸)与一个或多个氨基酸结合。可选地，天然存在的肽中存在的一个或多个氨基酸可能
已被缺失和/或被其他氨基酸(包括不可编码的氨基酸)替代，或者氨基酸(包括不可编码的氨基酸)已被添加到天然存在的肽中。
[0154]
胰岛素类似物的例子是gly(a21)、arg(b31)、arg(b32)人胰岛素(甘精胰岛素)；lys(b3)、glu(b29)人胰岛素(谷赖胰岛素)；lys(b28)、pro(b29)人胰岛素(赖脯胰岛素)；asp(b28)人胰岛素(门冬胰岛素)；人胰岛素，其中在位置b28处的脯氨酸被asp、lys、leu、val或ala替代并且其中在位置b29处的lys可以被pro替代；ala(b26)人胰岛素；des(b28-b30)人胰岛素；des(b27)人胰岛素和des(b30)人胰岛素。
[0155]
胰岛素衍生物的例子是例如b29-n-肉豆蔻酰-des(b30)人胰岛素，lys(b29)(n-十四酰)-des(b30)人胰岛素(地特胰岛素，)；b29-n-棕榈酰-des(b30)人胰岛素；b29-n-肉豆蔻酰人胰岛素；b29-n-棕榈酰人胰岛素；b28-n-肉豆蔻酰lysb28prob29人胰岛素；b28-n-棕榈酰-lysb28prob29人胰岛素；b30-n-肉豆蔻酰-thrb29lysb30人胰岛素；b30-n-棕榈酰-thrb29lysb30人胰岛素；b29-n-(n-棕榈酰-γ-谷氨酰)-des(b30)人胰岛素，b29-n-ω-羧基十五酰-γ-l-谷氨酰-des(b30)人胰岛素(德谷胰岛素(insulin degludec)，)；b29-n-(n-石胆酰-γ-谷氨酰)-des(b30)人胰岛素；b29-n-(ω-羧基十七酰)-des(b30)人胰岛素和b29-n-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。
[0156]
glp-1、glp-1类似物和glp-1受体激动剂的例子是例如利西拉肽艾塞那肽(exendin-4，由毒蜥(gila monster)的唾液腺产生39个氨基酸的肽)、利拉鲁肽索马鲁肽(semaglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、阿必鲁肽杜拉鲁肽(dulaglutide)rexendin-4、cjc-1134-pc、pb-1023、ttp-054、兰格拉肽(langlenatide)/hm-11260c、cm-3、glp-1eligen、ormd-0901、nn-9924、nn-9926、nn-9927、nodexen、viador-glp-1、cvx-096、zyog-1、zyd-1、gsk-2374697、da-3091、mar-701、mar709、zp-2929、zp-3022、tt-401、bhm-034、mod-6030、cam-2036、da-15864、ari-2651、ari-2255、艾塞那肽-xten和胰高血糖素-xten。
[0157]
寡核苷酸的例子是例如：米泊美生钠它是一种用于治疗家族性高胆固醇血症的胆固醇还原性反义治疗剂。
[0158]
dpp4抑制剂的例子是维达列汀、西他列汀、地那列汀(denagliptin)、沙格列汀、小檗碱。
[0159]
激素的例子包括垂体激素或下丘脑激素或调节活性肽及其拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素、促黄体素、绒毛膜促性腺激素、促生育素)、促生长激素(somatropine)(生长激素)、去氨加压素、特利加压素、戈那瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林。
[0160]
多糖的例子包括葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物、或硫酸化多糖(例如上述多糖的多硫酸化形式)、和/或其药学上可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的例子是依诺肝素钠。透明质酸衍生物的例子是hylan g-f 20它是一种透明质酸钠。
[0161]
如本文中所使用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子或其抗原结合部分。免疫球蛋白分子的抗原结合部分的例子包括f(ab)和f(ab')2片段，其保留结合抗原的能力。抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、去免疫抗体或人源化抗体、完全人抗
体、非人(例如，鼠类)抗体或单链抗体。在一些实施方案中，抗体具有效应子功能并且可以固定补体。在一些实施方案中，抗体具有降低的或没有结合fc受体的能力。例如，抗体可以是同种型或亚型、抗体片段或突变体，其不支持与fc受体的结合，例如，它具有诱变的或缺失的fc受体结合区。术语抗体还包括基于四价双特异性串联免疫球蛋白(tbti)的抗原结合分子和/或具有交叉结合区取向(codv)的双可变区抗体样结合蛋白。
[0162]
术语“片段”或“抗体片段”是指衍生自抗体多肽分子的多肽(例如，抗体重链和/或轻链多肽)，其不包含全长抗体多肽，但仍包含能够结合抗原的全长抗体多肽的至少一部分。抗体片段可以包含全长抗体多肽的切割部分，尽管所述术语不限于此类切割片段。可用于本公开文本的抗体片段包括例如fab片段、f(ab')2片段，scfv(单链fv)片段、线性抗体、单特异性或多特异性抗体片段(如双特异性、三特异性、四特异性和多特异性抗体(例如，双链抗体、三链抗体、四链抗体))、单价或多价抗体片段(如二价、三价、四价和多价抗体)、微型抗体、螯合重组抗体、三抗体或双抗体、胞内抗体、纳米抗体，小模块化免疫药物(smip)、结合域免疫球蛋白融合蛋白、驼源化抗体和含有vhh的抗体。抗原结合抗体片段的另外的例子在本领域中是已知的。
[0163]
术语“互补决定区”或“cdr”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的短多肽序列，其主要负责介导特异性抗原识别。术语“框架区”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的氨基酸序列，其不是cdr序列，并且主要负责维持cdr序列的正确定位以允许抗原结合。尽管框架区本身典型地不直接参与抗原结合，如本领域中已知的，但是某些抗体的框架区内的某些残基可以直接参与抗原结合或可以影响cdr中的一个或多个氨基酸与抗原相互作用的能力。
[0164]
抗体的例子是抗pcsk-9mab(例如，阿利库单抗(alirocumab))、抗il-6mab(例如，萨瑞鲁单抗(sarilumab))和抗il-4mab(例如，度皮鲁单抗(dupilumab))。
[0165]
本文所述的任何api的药学上可接受的盐也预期用于在药物递送装置中的药物或药剂中。药理学上可接受的盐是例如酸加成盐和碱性盐。
[0166]
本领域技术人员将理解，在不偏离本公开文本的全部范围和精神的情况下，可以对本文所述的api、配制品、仪器、方法、系统和实施方案的各种组分进行修改(添加和/或移除)，本发明涵盖包括这些修改及其任何和所有等同物。
[0167]
图2示出了用于测试药物递送装置，尤其是药物递送装置100的至少一个参数的测试设置装置200。测试设置装置200可以包括：
[0168]-允许测试设置装置200的一些部件竖直移动的安装设备201，
[0169]-电机m，其产生用于可移动部件移动的扭矩，
[0170]-上夹紧装置202，其可以夹紧被测装置的远端或近端，
[0171]-下夹紧装置204，其可以夹紧被测装置的另一端，
[0172]-控制装置206，其可以控制由马达m产生的运动，和
[0173]-测量报告装置208，其连接到例如力传感器。
[0174]
测试设置装置200的其他部分未示出，例如可选的秤、电源供应单元等。
[0175]
上夹紧装置202和/或下夹紧装置204可以相对彼此移动，以产生或施加应用在被测装置(dut)上的力。
[0176]
测试设置装置200可以用于测量与药物递送装置100或其他装置相关的力。在下文
中，假设测试设置装置200用于测量帽112的帽附接力或者按照例如耿贝尔分布而非正态分布而分布的另一参数。被测药物递送装置100可以是由本技术的申请人生产的装置类型u300max的装置。但是，也可以测试其他装置类型。
[0177]
完全装配好的药物递送装置100可夹持在测试设置装置200中。帽112可由下夹紧装置204保持。药物递送装置100的近端p可由上夹紧装置202保持。然而，也可能将帽112保持在上夹紧装置204中，并且将药物递送装置100的近端保持在下夹紧装置204中。
[0178]
i.最小极值分布
[0179][0180]
其中，σ为极值分布的尺度参数，μ为位置参数且x是被测变量。
[0181]
图3示出了用于确定基于最小极值分布的被测变量的两个k因子和/或样本大小n的方法。
[0182]
该方法可以仅具有一个阶段，例如为中等计算精度、低计算精度或高计算精度。在图3的实施方案中，可以使用两个阶段来节省计算成本和/或计算时间，以减少巨大计算工作量，该巨大计算工作量在于2019年使用现代工作站的情况下可能是例如一周。然而，多于两个阶段也是可能的，或者仅一个阶段也是可能的。可以例如通过以下来设置计算精度：
[0183]-积分方法的步长h，
[0184]-积分方法的种类，如梯形法、龙贝格(romberg)法等较简单的积分方法，或龙格库塔(runge-kutta)三阶、四阶或更高阶的积分方法或隐式积分方法，
[0185]-选择下面提到的其他步长，例如步长hn，以用于增大样本大小n，以及
[0186]-为平均k值的计算基础的k值的数量nk。nk可以在100到10000的范围内，优选为在1000到5000的范围内。
[0187]
与在低精度阶段中使用的步长相比，在高精度阶段中的步长h可以至少为2倍，3倍，4倍或5倍。与在低精度阶段中使用的步长相比，在高精度阶段中的步长hn可以至少为2倍，3倍，4倍或5倍。
[0188]
在均值kc≤均值k
p
的情况下，可以执行具有低精度的可选的快速模拟来对样本大小n进行估计，其中kc是考虑使用方风险的公差极限因子，并且k
p
是考虑生产方风险的公差极限因子。
[0189]
生产方风险的一个例子是：
[0190]
aql(可接受质量极限)-当一连串批次中的单个批次被提交以用于可接受抽样时，最差的可容忍的过程不合格率，例如0.1％，即1000个部件中有1个部件。使用方和供应方应商定可接受的最高不良率或缺陷率(aql)。
[0191]
ppa：在aql下的最小接受概率，例如90％。或者：尽管部件是好的但拒绝部件，例如10％。
[0192]
概率内容pc＝1-aql并且置信度1-α＝1-ppa。
[0193]
使用方风险的一个例子是：
[0194]
可拒绝质量极限-在一连串批次中的单个批次中，批次预期被拒绝的质量水平，参见iso3951-1，例如1％。使用方和供应方还应商定使用方在单个批次中将容忍的最高不良率或缺陷率(rql)。
[0195]
rql的定义应该没有aql关键。否则，可能发生给定的批量同时被接受和被拒绝的矛盾。rql可以例如是1％。
[0196]
cpa：在该rql下的最大接受概率，例如10％。或者：尽管部件是好的但90％的批次预期会被拒绝，例如99％
‑‑
这对使用方来说似乎是可以接受的。
[0197]
概率内容pc＝1-rql并且置信度1-α＝cpa。
[0198]
然而，在两个例子中，其他值也都是可能的。
[0199]
以下步骤可以例如一个接一个地依次执行：
[0200]
s0)该方法可以通过在计算机装置上启动程序来开始。
[0201]
s2)设置参数，例如设置以下参数中的一个、若干个或全部：
[0202]-合理的低样本大小n1，
[0203]-积分方法的步长h1，
[0204]-积分方法的类型，
[0205]-为平均k值的计算基础的k值的数量nk。
[0206]-置信水平，分别为1-α
p
和αc，
[0207]-公差区间ti的覆盖范围p，或分别为p
p
和pc，
[0208]-λ
p
为log(-log(p))，其中p为概率内容，
[0209]-对于k
p
和kc，λ
p
可能相同。可替代地，也可以使用λc。
[0210]-以及下面，例如在步骤st1到st11中提到的其他参数。
[0211]
s4)根据样本大小n，即首先根据n1，确定样本值z。使用适当的分布和适当的分布参数。分布和参数例如可以从较早的生产过程中知道，或者可以以不同的方式确定。此外，可以使用随机或伪随机函数来模拟之后的生产过程，即以用于获得虚拟样本值z。
[0212]
s6)使用公式(f4)计算lawless公式(f11)或函数g(x；z)的值，例如，结合确定零点或唯一根，这在minitab 18程序或更高版本的minitab中是可能的(例如，参见https://support.minitab.com/en-us/minitab/18/help-and-how-to/quality-and-process-improveme nt/quality-tools/how-to/tolerance-intervals-nonnormal-distribution/methods-and-formulas/toler ance-intervals/)。
[0213]
零点或唯一根允许根据样本大小以及根据特定样本组样本值z来计算k因子。如下所示地计算函数g(x；z)，参见公式(f4)。零点的计算在下面提到，参见公式(f3)。公式(f4)的计算细节也在下面给出，即步骤st1到st11。
[0214]
s8)对于包括样本值z的不同样本组，将步骤s4至s8迭代nk次。如果k值的数量nk达到，则停止迭代。
[0215]
为了满足生产方和使用方的风险点而导出可接受抽样计划可能建议分别考虑kc(考虑使用方风险的k因子)和k
p
(考虑生产方风险的k因子)。
[0216]
详细地说，可以存在针对k
p
的步骤s4、s6、s8、s10，例如s4p、s6p、s8p和s10p。这些步骤可以包含在框a中。在步骤s4p、s6p、s8p和s10p中，使用考虑生产方风险的相关参数，例如1-α、1-α
p
、p、p
p
等。
[0217]
此外，详细地说，可以存在针对kc的类似步骤s4、s6、s8和s10，例如s4c、s6c、s8c和s10c。这包含在框b1、b2中。在步骤s4c、s6c、s8c和s10c中，使用考虑使用方风险的相关参数，例如α、αc、1-p、pc等。
[0218]
可能存在计算顺序，例如，首先框a然后框b1，首先框b1然后框a，或者框a和框b2同时，即在时间上并行。框a和框b1、b2中计算的混合模式也是可能的，例如，以对公式的相似项计算只进行一次计算。
[0219]
此外，如果只需要一个k值kc或k
p
并且/或者在步骤s12中使用另一停止标准，那么可以只执行框a或只执行框b1、b2。
[0220]
在一个迭代周期或循环内，可以在框a和框b中使用相同的样本值z。可替代地，可以计算两组样本值z，即用于计算k
p
的zp以及用于计算kc的zc。
[0221]
s10)使用在步骤s6、s6p、s6c中的迭代期间计算出的k值的算术平均值来计算或确定平均k因子。也可以使用其他位置测度，例如众数、中值等。平均k
p
可以使用k
p
值来计算。平均kc可以使用kc值来计算。
[0222]
s12)检查平均kc是否小于平均k
p
，或者kc是否小于或等于k
p
。
[0223]
s14)如果在s12中检查的条件非真，那么将样本大小增大到n2，例如n2＝n1 hn，然后增加到n3等。然而，步长hn可以是恒定或可变的。
[0224]
s16)对于当前样本大小n2、n3等，迭代步骤s4p、s6p、s8p、s10p和/或s4c、s6c、s8c、s10c。这意味着重复框a和/或框b1、b2的计算。如果n变得更大，即如果其增大，那么每次到达步骤s12时因子kc减小且因子k
p
增大。
[0225]
s18)因此，如果在步骤s12中检查的条件变为真，那么离开由步骤s4至s16形成的循环。这意味着，如果kc第一次小于k
p
，那么离开循环。循环最后的n，kc和k
p
的的结果可以用来设置下一阶段(如果有的话)的启动参数。如果没有以比第一阶段高的精度进行计算的第二阶段，那么循环最后的n，kc和/或k
p
的结果可用于抽样计划。抽样计划的值n，kc和k
p
之后可用于监测装置的生产，例如医疗装置，如自动注射器、多剂量笔等的生产。
[0226]
在下面，假设在实施方案中存在使用比在上述第一阶段即步骤s0至s18中使用的计算精度更高的计算精度的第二阶段。可替代地，也可以使用仅一个阶段。
[0227]
s20)通过进行高精度的模拟来检查假设的变化点，以便估计在平均kc≤平均k
p
发生的情况下的样本大小n。检查可以更详细地规定为计算监管目的和/或抽样计划所必需的准确值。
[0228]
原则上，可以在第二阶段内重复上述相同的步骤s2至s18。然而，可以使用例如第一阶段计算的n的结果值来选择更合适的n的起始值。增大的n的步长hn可以与在第一阶段中使用的hn相比更适度，即更小，例如小于一半、三分之一或四分之一。积分步长h也可以减小，并且可以例如与在第一阶段中使用的h相比小于一半、三分之一或四分之一。步骤s2中提到的其他参数可以保持不变。与在第一阶段中使用的积分方法的类型相比，在第二阶段中可以使用更复杂的积分方法。可以使用高阶(3，4，5或更高)的龙格库塔方法。可替代地，可以只进行这些改变其中的一些。与低精度阶段中的nk相比，nk可以至少增大到2倍，3倍或4倍。
[0229]
s22)如果kc再次小于k
p
或者kc在第二阶段内第一次小于或等于k
p
，那么第二阶段结束。这些k
p
和/或kc以及与样本大小对应的n是可用于样本计划并且/或者用于对装置和/或其他技术产品和/或材料的生产进行监测的结果。k因子kc和k
p
都可用于建立抽样计划或其中的仅一者可用于建立抽样计划。
[0230]
s24)该方法在步骤s24结束。
[0231]
如果设置了所有参数，那么整个方法可以由机器不受干扰地执行，例如完全自动地执行。下面详细说明的图4示出了此种机器或电子装置的一个例子。
[0232]
如上所述，抽样计划的k因子可以之后在生产中使用：
[0233][0234]
其中，是耿贝尔分布的估计位置参数，
[0235]
其中，是耿贝尔分布的估计尺度参数，并且
[0236]
其中，usl是上规范限。
[0237]
公式(fiii)的左侧给出了上公差带极限utbl。在耿贝尔分布的情况下，计算必须如下文iii所述的那样进行修改，即必须将抽样数据z乘以-1。
[0238]
在下公差带极限ltbl的情况下，必须通过用(1-alpha)代替alpha，用(1-pc)代替pc来重复整个计算。
[0239]
考虑一个或多个生产方风险，使用k
p
也可以计算相关的usl和lsl。
[0240]
回到最小极值分布的实施方案，对于usl和k2存在类似的下面提到的公式(f8)。
[0241]
工具minitab 18或更高版本基于lawless 1)，2)和3)计算精确的(1-α，p)公差区间，参见下一段落，其中，1-α是置信水平，且p是覆盖范围(总体在该区间内的目标最小百分比)。细节在下文中进行解释。然而，也可以使用其他商业和/或开放源码工具以及专有工具。
[0242]
文献：
[0243]
1)lawless,j.f.(1975)。construction of tolerance bounds for the extreme-value and the weibull distribution。technometrics，第17卷，第2期，第255到261页。
[0244]
2)lawless,j.f.(1973)。on the estimation of safe life when the underlying life distribution is weibull。technometrics，第15卷，第4期，第857到865页。
[0245]
3)lawless,j.f.(1972)。confidence intervals for the parameters of the weibull distribution。utilitas mathematica，第2卷，第71到87页。
[0246]
文献1)至3)通过引用而并入。
[0247]
例子：精确单侧最小极值公差极限：
[0248]
该公式可以给出公差区间ti的下限：
[0249][0250]
其中，是最小极值分布的位置参数的极大似然估计，
[0251]
其中，是最小极值分布的尺度参数的极大似然估计，并且
[0252]
其中，k1公差带极限值。
[0253]
公差带极限值或简称公差极限因子k1如下计算：
[0254]
k1＝-x
ꢀꢀ
(f2)
[0255]
其中，x是该函数的唯一根(零点)，且与公式(f0)中相同：
[0256]
g(x；z)-1 α
ꢀꢀ
(f3)
[0257]
其中α如上所述且g(x；z)如下：
[0258][0259]
其中，cz是归一化常数，参见以下公式(f6)，
[0260]
t是积分变量，(文献lawlish 1)中的z2，参见上文)，
[0261]
n是样本中的观察值数量，即样本大小，
[0262]
exp是指数函数，
[0263]
i是计数变量，
[0264]
zi是基于最小极值分布的位置参数和尺度参数的mle(最大似然估计)估计的中心观察值，例如确定的样本值z，
[0265]
ign是下面的公式(f7)的函数，并且
[0266]
λ
p
为log(-log(p))，其中p为概率内容。
[0267]
公式(f4)的数值积分可以使用龙格库塔方法或上述较简单的积分方法，即梯形法或改进的梯形法(龙贝格法)，或另一适当的方法。
[0268]
以下步骤可以在一个非常简单的例子中使用：
[0269]
st1)确定观察样本zi的数目n，参见上述步骤s2和s14，
[0270]
st2)确定n个观察样本组zi的zi的值，参见以上步骤s4，
[0271]
st3)计算常数cz，参见下面的公式(f6)，
[0272]
st4)选择dt步长，即与步长h相同，取决于积分方法并且/或者取决于计算模式(例如低精度或者高精度)，可以是恒定或可变的，
[0273]
st5)选择第一个x值，例如最小预期或最小适当负值或正值，
[0274]
st6)对于从0到足够大的数(近似于正无穷大)的各积分区间，按照选定的积分法则执行一个积分步骤。在最简单的情况下，例如计算分数，即分子(分数分划线上方)和分母(分数分划线下方)，考虑步长dt，例如乘以步长：
[0275]-对于分子，计算以下乘积：
[0276][0277]
其中，ign[]是通过执行另外的积分方法按照公式(f7)计算的。
[0278]-对于分母，计算和，或者使用为分子最后一部分的和，即
[0279]
st7)对在st6)对各区间中计算出的这些值进行求和，
[0280]
st8)用常数cz乘以和，并根据公式(f3)保存g(x；z)的值以用于例如零点(唯一根)的进一步计算，参见上面的公式(f3)，
[0281]
st9)例如用xnew＝xold 步宽dx选择下一个x值，
[0282]
st10)检查是否达到最终x值，如果没有，则重复计算下一个x值xnew，即转至st6)
[0283]
st11)如果达到最终x值，则停止，因为已经计算了适当的x区间。
[0284]
现在，可以使用例如样条近似和/或用于确定零点的适当方法(例如牛顿法)来确定上述公式(f3)中提到的函数的零点。可替代地，可以按照公式(f3)搜索到零的距离最小的函数值，例如使用绝对值函数。
[0285]
对于函数ign[]λ
p
的计算，应按照以下公式计算一次：
[0286]
λ
p
＝ln(-ln(p))
ꢀꢀ
(f5)
[0287]
其中，p是公差区间的覆盖范围，如果计算k
p
，那么在此使用p。如果计算kc，那么使用1-p或其他值。
[0288]
cz是归一化常数，bingqiez是归一化常数，并且可以如下计算：
[0289][0290]
函数ign[y]是不完全伽马函数：
[0291][0292]
其中，γ[n]是伽马函数，即对于整数，γ[n 1]＝n！，即，n的阶乘。
[0293]
该公式给出了上限：
[0294][0295]
k2的值来自于在用于计算k1的公式(f1)～(f8)中用1-α替换α和用1-p替换p。根据minitab帮助页面，k1的值代表下限的计算结果并且k2表示上限的计算结果。
[0296]
在下限的情况下：
[0297]-k
p
是根据用于k1的公式计算的。
[0298]
1-α和p的值如下设置：
[0299]-1-α设置为1-ppa，并且
[0300]-p设置为1-aql。
[0301]-kc是根据用于k1的公式计算的。
[0302]
1-α和p的值如下设置：
[0303]-1-α设置为cpa，并且
[0304]-p设置为1-rql。
[0305]o[0306]
在上限(例如笔装置的分配力的上限)的情况下：
[0307]-k
p
和kc是根据用于k2的公式计算的。即，α在公式(f1)至(f8)中，用1-α替换α，并且用1-p替换p。
[0308]-公式(f3)更改为g(x；z-α)，并且
[0309]-在公式(f4)中，用λ
1-p
替代λ
p
，并且
[0310]-公式(f5)更改为λ
1-p
＝ln(-ln(1-p))。
[0311]-对于k
p
，1-α和p的值如下设置：
[0312]-1-α设置为1-ppa，并且
[0313]-p设置为1-aql。
[0314]-对于kc，1-α和p的值如下设置：
[0315]-1-α设置为cpa，并且
[0316]-p设置为1-rql。
[0317]
例子：近似双边最小极值公差区间：
[0318]
在用于计算单边公差极限的公式中，用α/2替换α并且用(p 1)/2替换p，以便计算近似双边区间。
[0319]
ii.威布尔分布
[0320][0321]
其中β是形状参数或威布尔模数，并且δ＝1/λ是尺度参数，且x是被测变量。
[0322]
威布尔分布的公差区间使用与最小极值分布的公差区间相同的公式(f1)到(f8)。计算遵循以下过程：
[0323]
1.取数据的自然对数，
[0324]
2.使用用于最小极值分布的公差区间程序，计算转换后数据的公差区间，
[0325]
3.对在前一步骤中获得的公差区间的极限进行取幂，以将该区间转换为原始数据的尺度。
[0326]
适用于最小极值分布的公式(f1)到(f8)也适用于考虑这些修改的威布尔分布。
[0327]
iii.耿贝尔分布或最大极值分布
[0328][0329]
其中，σ是形状参数，是尺度参数，μ是位置参数，x是被测变量。
[0330]
耿贝尔分布和最大极值分布相应的公差区间使用与最小极值分布的公差区间相同的公式(f1)到(f8)。计算遵循以下过程：
[0331]
1.将数据乘以-1，
[0332]
2.使用用于最小极值分布的公差区间程序，计算转换后数据的公差，
[0333]
3.对在前一步骤中获得的公差区间的极限进行取幂，以将该区间转换为原始数据的尺度。
[0334]
适用于最小极值分布的公式(f1)到(f8)也适用于考虑这些修改的耿贝尔分布/最大极值分布。
[0335]
图4示出了了可以执行在图3中示出的方法步骤的计算装置400。计算装置400可以包括：
[0336]-处理器(pr)，所述处理器被配置成执行指令，尤其是用于执行所公开的计算，
[0337]-存储器(mem)，所述存储器被配置成存储所述指令并存储在所述指令执行期间使用或生成的数据，
[0338]-可选的输入装置(in)，例如键盘或数据接收单元(例如，通过互联网或内联网)，其配置为输入将存储在存储器(mem)中的数据，尤其是输入样本值z，
[0339]-可选的输出装置(out)，例如显示装置或数据发送单元(例如，通过互联网或内联网)，其配置为输出在指令的执行期间生成的数据，尤其是获得的一个或多个k因子和/或样本大小n，以及
[0340]-计算机程序产品，其计算用于生产产品，尤其是药物产品和/或医疗产品和/或医疗装置的抽样计划的kc和/或kp和/或抽样大小n。
[0341]
处理器pr和存储器mem之间可能存在连接/总线410。计算单元400的其他单元未示出，但是对于本领域技术人员来说是已知的，例如电源单元、可选的互联网连接等。或者，可以使用服务器解决方案，其使用由其他服务提供商提供的互联网上或公司内联网上可用的计算能力和/或存储空间。
[0342]
对应的计算装置可用于在产品尤其是医疗产品或医疗装置的生产过程中对极值
分布数据进行可接受抽样。在说明书的第一部分中提到了此种计算装置。
[0343]
换言之，除了以上图1至图4的说明之外，还可以考虑以下几点：
[0344]
a)用于极值分布数据的可接受抽样可接受抽样基于4个参数
[0345]
·
生产方风险
→
1.可接受质量极限(aql)，2.置信度
[0346]
·
使用方风险
→
3.拒绝质量极限(rql)，4.置信度
[0347]
·
只要有这4个参数，就可以得出抽样计划
[0348]
·
属性抽样
→
测试样本大小(n)和接受/拒绝数(re/ac)
→
iso 2859-1(目前在sfd(sanofi devices)用于批量放行)
[0349]
·
变量抽样
→
测试样本大小(n)和k因子(k)
→
iso 3591-1(样本大小可能减少，但需要正态分布)
[0350]
·
iso 3951-1为正态分布提供了预定义的抽样计划
[0351]
·
对于正态分布，可以通过数学方法得出具体的抽样计划
[0352]
[1]a.kiermeier:“visualising and assessing acceptance sampling plans:the r packageacceptance sampling”(2008)
[0353]
·
问题：装置统计信息中的某些参数并非正态分布
[0354]
尤其是：分配力为耿贝尔分布(由于fisher-tippet-gnedenko定理)
[0355]
b)针对耿贝尔分布的变量抽样
[0356]
·
定义样本大小和接受标准以满足生产方和使用方风险
[0357]
·
生产方风险
[0358]
·
aql：可接受质量极限
[0359]
·
:aql下的最小接受概率
[0360]
·
使用方风险
[0361]
·
rql：可拒绝质量极限
[0362]
·
:rql下的最大接受概率
[0363]
·
数学公式：
[0364]
·
需要计算的分布分位数的置信极限(称为公差区间)
[0365]
·
生产方风险：pp
a-aql-分位数的置信极限
[0366]
·
使用方风险：cp
a-rql-分位数的置信极限
[0367]
·
在耿贝尔分布的情况下，这些极限可以计算为
[0368]
其中是估计的位置参数并且尺度是估计的尺度参数
[0369]
·
对于生产方风险k
p
取决于(但不限于)ppa、aql和样本大小n
[0370]
·
针对使用方风险kc取决于(但不限于)cpa、rql和样本大小n
[0371]
→
找到样本大小n，使得kc≤k
p
(可通过数学方法得出)
[0372]
c)方法
[0373]
·
批量放行应满足的标准：
[0374]
在上规范限的情况下，
[0375]
·
根据lawless，可以通过以下公式计算精确公差边界：
[0376][0377]
其中，如果使用对应的字母，例如n对应r，z对应a，λ
p
对应α等，那么公式(f11)与公式(f4)基本相同。公式(f11)基于公式(f0)，但μ替换为u，并且σ替换为b。此外，如上面引用的lawless 1)、2)和3)所示，执行一些其他中间步骤。
[0378]
因此k取决于根据公式(f11)观察到的样本a或根据公式(f4)观察到的样本z。
[0379]
但对于批量放行，则需要预定义的抽样计划！
[0380]
d)选定位置参数和比例参数的k值分布
[0381]
图5示出了耿贝尔分布的被测变量的k值的频率分布图。
[0382]
经验和理论密度500在笛卡尔坐标系中示出，该坐标系具有x轴502，该x轴表示平均k因子(例如k
p
或kc)的数据值，其中，alpha或α＝0.05，pc＝0.99且n＝100并且y轴504表示计数，即在例子的2500个k因子的计算期间相应k因子值被计算出的频率。
[0383]
图6示出了q-q图和p-p图示出了经验和理论密度(pdf)与累积分布函数(cdf)之间的紧密拟合。更详细地说，示出了四个坐标系600:
[0384]-经验和理论密度500，
[0385]-对应的q-q图610(分位数-分位数图)，其具有表示理论量的x轴612和表示经验量的y轴614，
[0386]-对应的经验和理论cdf 620，其具有表示数据值的x轴622和表示cdf的y轴624，以及
[0387]-对应的p-p图630(概率-概率图)，其具有表示理论概率的x轴632和表示经验概率的y轴634。
[0388]
已在以下设置下示例性地计算了2500个(可能增加或者也可能减少)k值：
[0389]
α＝0.05,pc＝0.99,n＝100
[0390]
位置参数:seq(0，2，0.5)，即从0到2的序列或区间，步长为0.5，
[0391]
尺度参数:seq(1，3，0.5)即从1到3的序列或区间，步长为0.5。
[0392]
结果：
[0393]
·
k与位置/尺度之间没有相关性
[0394]
·
取决于样本，k值具有一些随机变化
[0395]
～近似正态分布
[0396]
假设：
[0397]
存在正确反映公差边界的“真”的k值
[0398]
e)“真”的k值的识别(1.平均值方法，可替代地，可以使用中位数或其他统计位置测度)
[0399]
·
2500个模拟值的平均值
[0400]k真
＝5.382
[0401]
·
模拟
[0402]
·
100000个大小n＝100的随机样本，具有真的0.99分位数q
99
[0403]
·
上公差边界计算为u＝loc k
真
·
scale
[0404]
·
接受标准：u≤q
99
[0405]
·
期望：5％接受，95％拒绝(α＝0.05时)
[0406]
·
结果：接受4955份，拒绝95045份
[0407]
·
上公差边界的5％分位数：4
·
10-4
[0408]
供比较：标准lawless方法导致5.5
·
10-4
的相对误差(模拟大小为n＝2500)
[0409]
结论：平均值法具有良好的精度！(与lawless方法相比无损失)
[0410]
f)
[0411]
·
新颖性：
[0412]
·
未找到针对耿贝尔分布数据的预定义可接受抽样计划的出版物
[0413]
·
特别步骤：
[0414]
·
作为lawless方法大量模拟的平均值计算k值，以实现预定义的抽样计划
[0415]
·
商业论证
[0416]
·
与属性抽样相比，节省了测试样本和测试工作量
[0417]
尽管已详细描述了本公开文本的实施方案及其优点，但应当理解，在不偏离由所附权利要求限定的本公开文本的精神和范围的情况下，可在其中进行各种改变、替换和变更。例如，本领域技术人员将容易理解，本文所述的许多特征、功能、过程和方法可以在保持在本公开文本的范围内的同时变化。此外，本技术的范围不旨在局限于本公开文本中所述的系统、过程、制造、方法或步骤的具体实施方案。如本领域普通技术人员将从本公开文本的公开内容中容易地理解，可以根据本公开文本来利用目前存在的或以后开发的执行与本文描述的对应实施方案基本上相同的功能或实现基本上相同的结果的系统、过程、制造、方法或步骤。因而，所附权利要求旨在在其范围内包括此类系统、过程、方法或步骤。进一步地，可以将描述的第一部分中提及的实施方案与涉及图1至图6的描述的第二部分的例子组合。