combination with placebo,salmeterol,or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomized trial.ann intern med.2007年4月17日；146(8):545-55；calverley等人roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease:two randomized clinical trials.lancet.2009年8月29日；374(9691):685-94)。现有的copd药物的主要局限性包括适度的功效和呼吸道感染的风险。考虑到口服或全身性皮质类固醇在copd人群中不可接受的长期安全性特征，将所述口服或全身性皮质类固醇保留用于治疗加重。尚没有经过批准的治疗剂可阻止1秒用力呼气容积(fev1)随时间的下降或改变copd的进行性病程。
7.因此，在越来越多的copd患者群体中，仍存在大量未满足的医疗需求。因此，本领域中需要用于治疗和/或预防copd和/或减少copd急性加重(aecopd)事件的新型靶向疗法。
技术实现要素：
8.在一个方面，提供了用于在有需要的受试者中治疗慢性阻塞性肺疾病(copd)的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合白介素-33(il-33)，并且包含含有seq id no:4、6和8的三个重链互补决定区(hcdr)序列和含有seq id no:12、14和16的三个轻链互补决定区(lcdr)序列。在一个方面，提供了特异性结合白介素-33(il-33)并且包含含有seq id no:4、6和8的三个重链互补决定区(hcdr)序列和含有seq id no:12、14和16的三个轻链互补决定区(lcdr)序列的抗体或其抗原结合片段，以用于在有需要的受试者中治疗慢性阻塞性肺疾病(copd)。
9.在某些示例性实施方案中，一个或多个copd相关参数在所述受试者中得到改善。在某些示例性实施方案中，所述一个或多个copd相关参数选自：中度至重度的copd急性加重(aecopd)的年化率，重度的copd急性加重(aecopd)的年化率，1秒用力呼气容积(fev1)，呼气流量峰值(pef)，用力肺活量(fvc)，用力呼气流量(fef)25％-75％，呼出气一氧化氮(feno)，慢性阻塞性肺疾病(copd)缓解药物的频率或剂量，全身性皮质类固醇的频率或剂量，抗生素的频率或剂量，口服皮质类固醇的每日阶梯、频率或剂量，静息氧饱和度和静息呼吸速率。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂前fev1在受试者中得到改善。在某些示例性实施方案中，aecopd的年化率在受试者中减少。
10.在某些示例性实施方案中，所述受试者在选自以下的一种或多种问卷或评估中的得分得到提高：copd评估测试(cat)、圣乔治呼吸问卷(sgrq)、慢性阻塞性肺疾病加重工具(exact)、copd呼吸道症状评价(e-rs)、体重指数、气流阻塞、呼吸困难、运动表现(bode)指数和欧洲5维生存质量问卷(eq-5d)。
11.在某些示例性实施方案中，所述copd是经背景疗法未良好控制的中度至重度copd。在某些示例性实施方案中，所述背景疗法包括使用以下中的至少两种的疗法：长效β2肾上腺素能激动剂(laba)、长效毒蕈碱拮抗剂(lama)和吸入性皮质类固醇(ics)。在某些示例性实施方案中，所述背景疗法包括laba和lama。在某些示例性实施方案中，所述背景疗法包括laba和ics。在某些示例性实施方案中，所述背景疗法包括lama和ics。在某些示例性实施方案中，所述背景疗法包括用laba、lama和ics的疗法。
12.在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含含有seq id no:2的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)和含有seq id no:10的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)。
在某些示例性实施方案中，所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链(也称为sar440340、regn3500或依特吉单抗(itepekimab))。
13.在某些示例性实施方案中，在治疗之前，所述受试者具有大于或等于约250个细胞/μl或者小于250个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些示例性实施方案中，在治疗之前，所述受试者具有大于或等于约250个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些示例性实施方案中，在治疗之前，所述受试者具有大于或等于约300个细胞/μl或者小于300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些示例性实施方案中，在治疗之前，所述受试者具有大于或等于约300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂前fev1得到改善。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂后fev1得到改善。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂前fvc得到改善。
14.在某些示例性实施方案中，所述受试者是现时吸烟者、曾吸烟者或不吸烟者。在某些示例性实施方案中，所述受试者是曾吸烟者。在某些示例性实施方案中，曾吸烟者具有每年吸大于或等于10包的历史。在某些示例性实施方案中，曾吸烟者已经戒烟了至少6个月。在某些示例性实施方案中，吸烟者打算永久戒烟
15.在某些示例性实施方案中，受试者中的中度至重度aecopd事件的年化率降低。在某些示例性实施方案中，到第一次中度至重度aecopd事件的时间减少。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂前fev1得到改善。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂后fev1得到改善。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂前fvc得到改善。在某些示例性实施方案中，血液嗜酸性粒细胞的水平降低。
16.在某些示例性实施方案中，受试者中的重度aecopd事件的年化率降低。在某些示例性实施方案中，到第一次重度aecopd事件的时间减少。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂前fev1得到改善。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂后fev1得到改善。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂前fev1下降的速率减小。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂后fev1下降的速率减小。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂前fvc得到改善。在某些示例性实施方案中，维持肺功能或减少肺功能下降。在某些示例性实施方案中，血液嗜酸性粒细胞的水平降低。在某些示例性实施方案中，所述受试者具有高嗜酸性粒细胞血液水平和/或是曾吸烟者。
17.在某些示例性实施方案中，以约0.1mg至约600mg、约100mg至约400mg或约300mg的剂量施用所述抗体或其抗原结合片段。在某些示例性实施方案中，以约300mg的剂量施用所述抗体或其抗原结合片段。
18.在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段每周(q1w)、每隔一周(q2w)、每三周(q3w)、每四周(q4w)、每五周(q5w)、每6周(q6w)、每七周(q7w)或每八周(q8w)施用一次。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段每隔一周(q2w)施用一次。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段每四周(q4w)施用一次。
19.在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂前fev1在第一次施用所述抗体或其抗原结合片段的4周内得到改善。在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂前fev1在治疗期间被维持。
20.在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。在某些示例
性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段作为两次注射施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔式递送装置皮下施用。
21.在另一方面，提供了用于在有需要的受试者中治疗慢性阻塞性肺疾病(copd)的方法，所述方法包括向所述受试者施用约300mg的初始剂量的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合白介素-33(il-33)并且包含含有seq id no:4、6和8的三个重链互补决定区(hcdr)序列和含有seq id no:12、14和16的三个轻链互补决定区(lcdr)序列；以及一个或多个约300mg的后续剂量的所述抗体或其抗原结合片段。
22.在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含含有seq id no:2的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)和含有seq id no:10的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)。
23.在另一方面，提供了用于在有需要的受试者中治疗中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的方法，所述方法包括向所述受试者施用约300mg的初始剂量的抗体，所述抗体特异性结合白介素-33(il-33)，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链；以及一个或多个约300mg的后续剂量的所述抗体，其中将所述抗体每隔一周皮下施用一次。在另一方面，提供了特异性结合白介素-33(il-33)的抗体，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链，以用于在有需要的受试者中治疗中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)，其中将所述抗体以约300mg的初始剂量施用至所述受试者，并且然后以一个或多个约300mg的后续剂量施用，并且其中将所述抗体每隔一周皮下施用一次。
24.在另一方面，提供了用于在有需要的受试者中治疗中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的方法，所述方法包括向所述受试者施用约300mg的初始剂量的抗体，所述抗体特异性结合白介素-33(il-33)，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链；以及一个或多个约300mg的后续剂量的所述抗体，其中将所述抗体每四周皮下施用一次。在另一方面，提供了特异性结合白介素-33(il-33)的抗体，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链，以用于在有需要的受试者中治疗中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)，其中将所述抗体以约300mg的初始剂量施用至所述受试者，并且然后以一个或多个约300mg的后续剂量施用，并且其中将所述抗体每四周皮下施用一次。
25.在某些示例性实施方案中，一个或多个copd相关参数在所述受试者中得到改善。
26.在某些示例性实施方案中，所述一个或多个慢性阻塞性肺疾病(copd)相关参数选自：中度至重度的copd急性加重(aecopd)的年化率、1秒用力呼气容积(fev1)、fev1的下降速率、呼气流量峰值(pef)、用力肺活量(fvc)、用力呼气流量(fef)25％-75％、呼出气一氧化氮(feno)、copd缓解药物的频率或剂量、全身性皮质类固醇的频率或剂量以及抗生素的频率或剂量。
27.在某些示例性实施方案中，支气管扩张剂前fev1得到改善。在某些示例性实施方案中，受试者中的中度至重度的copd急性加重(aecopd)的年化率降低。在某些示例性实施方案中，受试者中的aecopd的重度急性加重的年化率降低。
28.在某些示例性实施方案中，将至少两种另外的治疗剂施用至所述受试者。在某些示例性实施方案中，所述至少两种另外的治疗剂选自长效β2肾上腺素能激动剂(laba)、长
效毒蕈碱拮抗剂(lama)和吸入性皮质类固醇(ics)。
29.在某些示例性实施方案中，所述至少两种另外的治疗剂包括laba和ics。在某些示例性实施方案中，所述至少两种另外的治疗剂包括lama和ics。在某些示例性实施方案中，将包括laba、lama和ics的总共三种另外的治疗剂施用至受试者。
30.在另一方面，提供了用于在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的受试者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)的年化率的方法，所述方法包括向所述受试者施用约300mg的初始剂量的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合白介素-33(il-33)并且包含含有seq id no:4、6和8的三个重链互补决定区(hcdr)序列和含有seq id no:12、14和16的三个轻链互补决定区(lcdr)序列；以及一个或多个约300mg的后续剂量的所述抗体或其抗原结合片段。在另一方面，提供了特异性结合白介素-33(il-33)并且包含含有seq id no:4、6和8的三个重链互补决定区(hcdr)序列和含有seq id no:12、14和16的三个轻链互补决定区(lcdr)序列的抗体或其抗原结合片段，以用于在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的受试者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)的年化率，其中将所述抗体或其抗原结合片段以约300mg的初始剂量施用至所述受试者，并且然后以一个或多个约300mg的后续剂量施用。
31.在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含含有seq id no:2的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)和含有seq id no:10的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)。
32.在另一方面，提供了用于在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的受试者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)的年化率的方法，所述方法包括向所述受试者施用约300mg的初始剂量的抗体，所述抗体特异性结合白介素-33(il-33)，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链；以及一个或多个约300mg的后续剂量的所述抗体，其中将所述抗体每隔一周皮下施用一次。在另一方面，提供了特异性结合白介素-33(il-33)的抗体，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链，以用于在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的受试者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)的年化率，其中将所述抗体以约300mg的初始剂量施用至所述受试者，并且然后以一个或多个约300mg的后续剂量施用，并且其中将所述抗体每隔一周皮下施用一次。
33.在另一方面，提供了用于在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的受试者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)的年化率的方法，所述方法包括向所述受试者施用约300mg的初始剂量的抗体，所述抗体特异性结合白介素-33(il-33)，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链；以及一个或多个约300mg的后续剂量的所述抗体，其中将所述抗体每隔一周皮下施用一次，其中所述受试者是曾吸烟者。在另一方面，提供了特异性结合白介素-33(il-33)的抗体，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链，以用于在是曾吸烟者并且患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的受试者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)的年化率，其中将所述抗体以约300mg的初始剂量施用至所述受试者，并且然后以一个或多个约300mg的后续剂量施用，并且其中将所述抗体每隔一周皮下施用一次。
34.在另一方面，提供了用于在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的受试者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)的年化率的方法，所述方法包括向所述受试者施用约300mg的初始剂量的抗体，所述抗体特异性结合白介素-33(il-33)，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链；以及一个或多个约300mg的后续剂量的所述抗体，其中将所述抗体每四周皮下施用一次。在另一方面，提供了特异性结合白介素-33(il-33)的抗体，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链，以用于在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的受试者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)的年化率，其中将所述抗体以约300mg的初始剂量施用至所述受试者，并且然后以一个或多个约300mg的后续剂量施用，并且其中将所述抗体每四周皮下施用一次。
35.在另一方面，提供了用于在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的受试者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)的年化率的方法，所述方法包括向所述受试者施用约300mg的初始剂量的抗体，所述抗体特异性结合白介素-33(il-33)，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链；以及一个或多个约300mg的后续剂量的所述抗体，其中将所述抗体每四周皮下施用一次，其中所述受试者是曾吸烟者。在另一方面，提供了特异性结合白介素-33(il-33)的抗体，其中所述抗体包含含有seq id no:18的氨基酸序列的重链和含有seq id no:20的氨基酸序列的轻链，以用于在是曾吸烟者并且患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的受试者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)的年化率，其中将所述抗体以约300mg的初始剂量施用至所述受试者，并且然后以一个或多个约300mg的后续剂量施用，并且其中将所述抗体每四周皮下施用一次。
36.从以下说明性实施方案的详细描述结合附图将更充分地理解本发明的前述和其他特征和优点。
附图说明
37.图1以图形方式描绘了本文实施例1所述的临床研究，示出了患者处置、随机化以及旨在评估sar440340在中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)患者中的功效、安全性和耐受性的研究结果。星号表示治疗时间点，由以下组成：两次分别注射1.5ml的sar440340或安慰剂。可变治疗时期由完成52周治疗持续时间或最后一名完成计划治疗的患者的治疗结束(eot访视)决定，以较早者为准。所有患者均应接受至少24周的治疗。治疗结束(eot)访视应在最后一次施用研究药物产品(imp)后2周进行。研究结束(eos)访视应在最后一次施用imp后20周进行。
38.图2a-图2c描绘了与加重史有关的基线疾病特征。图2a示出了过去一年核心数据中，中度或重度的copd急性加重(aecopd)的数量。图2b示出了过去一年核心数据中，中度aecopd加重的数量。图2c示出了过去一年核心数据中，重度aecopd加重的数量。
39.图3a-图3e描绘了与吸烟有关的基线疾病特征。图3a示出了安慰剂和sar440340组中的吸烟史。图3b示出了具有高血液嗜酸性粒细胞水平(eos≥250/mm3)的亚群中安慰剂和sar440340组的吸烟状况。图3d示出了具有低血液嗜酸性粒细胞水平(eos《250/mm3)的亚群中安慰剂和sar440340组的吸烟状况。图3c示出了安慰剂和sar440340组中的每年总包数。
图3e示出了安慰剂和sar440340组中曾吸烟者自戒烟以来的年数。
40.图4a-图4c描绘了与背景药物有关的基线疾病特征，表明大多数患者正在接受含吸入性皮质类固醇(ics)的方案。图4a示出了安慰剂和sar440340组中背景药物的汇总。图4b示出了安慰剂和sar440340组中参加含ics方案的参与者数量。图4c示出了在参加含ics方案的那些参与者中的吸入性皮质类固醇剂量。
41.图5a-图5c描绘了与血液嗜酸性粒细胞水平有关的基线疾病特征。图5a示出了筛查时的血液嗜酸性粒细胞水平。图5b示出了基线血液嗜酸性粒细胞水平。图5c示出了安慰剂组参与者、sar40340治疗组参与者和总参与者中的平均基线嗜酸性粒细胞计数。图5c还示出了安慰剂和sar440340的基线平均血液嗜酸性粒细胞计数，以及在第2次访视时与他们在第1次访视时筛查的各自嗜酸性粒细胞计数相比，具有高或低基线嗜酸性粒细胞水平的参与者的百分比。
42.图6示出了安慰剂和sar440340治疗组中，中度至重度aecopd加重的年化率。sar440340治疗导致包括具有高和低嗜酸性粒细胞水平的参与者的组合组中的aecopd加重减少了约18％。
43.图7a-图7b描绘了中度至重度aecopd加重的年化率。图7a示出了具有低血液嗜酸性粒细胞计数(eos《250)的参与者中的经调整的年化中度至重度aecopd加重。图7b示出了具有高血液嗜酸性粒细胞计数(eos≥250)的参与者中的经调整的年化中度至重度aecopd加重率。sar440340治疗导致aecopd加重的减轻程度相似，而与基线eos计数无关(低：15％相比于高：20％)。
44.图8描绘了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组中，到第一次中度至重度aecopd加重的时间的统计分析。观察到，到第一次中度至重度aecopd事件的时间相对减少了17％。
45.图9a-图9b描绘了到第一次中度至重度aecopd所花费的时间的统计分析。图9a示出了在低嗜酸性粒细胞亚组(eos《50)中，到第一次中度至重度aecopd加重所花费的时间。图9b示出了在高嗜酸性粒细胞亚组(eos≥250)中，到第一次中度至重度aecopd加重所花费的时间。
46.图10描绘了安慰剂组和sar40340治疗组(高和低eos)中从基线到第16-24周的bd前fev1最小均方变化。sar440340将支气管扩张剂前(bd前)1秒用力呼气容积(fev1)提高了60ml。
47.图11以图形方式描绘了从基线到第48周的bd前fev1平均变化。sar440340对bd前fev1具有快速且持续的作用。
48.图12a-图12b描绘了在高和低嗜酸性粒细胞水平亚组中，从基线到第16-24周的bd前fev1变化。图12a示出了在低嗜酸性粒细胞组(eos《250)中，相比于安慰剂，从基线到第16-24周的bd前fev1变化。图12b示出了在高嗜酸性粒细胞组(eos≥250)中，相比于安慰剂，从基线到第16-24周的bd前fev1变化。sar440340在高eos亚组中将bd前fev1提高了110ml。
49.图13a-图13b以图形方式描绘了对于高嗜酸性粒细胞水平组从基线到第44周(图13b)以及对于低嗜酸性粒细胞水平组从基线到第48周(图13a)的bd前fev1平均变化。sar440340治疗导致高eos亚组中肺功能的快速且持续改善。
50.图14a-图14b描绘了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞
受试者的组合组中，bd后fev1从基线到第24周的变化。图14a示出了在第24周时相比于安慰剂的bd后fev1平均值。图14b示出了相比于安慰剂，bd后从基线到第52周的平均变化。在sar440340组中，对bd后fev1有适度的影响。
51.图15a-图15b描绘了在高和低嗜酸性粒细胞亚组中，从基线到第24周的bd后fev1变化。图15a示出了在低嗜酸性粒细胞组(eos《250)中，第24周的bd后fev1。图15b示出了在高嗜酸性粒细胞组(eos≥250)中，第24周的bd后fev1。高eos亚组中的bd后fev1改善了70ml。
52.图16a-图16b描绘了从基线到第24周的fev1平均变化。图16a示出了在低嗜酸性粒细胞组(eos《250)中，相比于安慰剂，从基线到第24周的fev1平均变化。图16b示出了在高嗜酸性粒细胞组(eos≥250)中，相比于安慰剂，从基线到第24周的fev1平均变化。sar440340在高eos组中显示bd后fev1有朝向早期和持续改善的趋势。
53.图17a-图17b描绘了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组中，中度至重度aecopd加重的累积率和年化率。将现时吸烟者(图17b)和曾吸烟者(图17a)两者的数据作为亚组呈现。sar440340治疗导致曾吸烟者的经调整的年化aecopd降低42％。
54.图18a-图18b示出了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组中，bd前fev1自基线的变化。将现时吸烟者(图18b)和曾吸烟者(图18a)两者的数据作为亚组呈现。sar440340导致bd前fev1改善90ml。
55.图19a-图19b描绘了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组中，bd后fev1自基线的变化。将现时吸烟者(图19b)和曾吸烟者(图19a)两者的数据作为亚组呈现。sar440340导致改善曾吸烟者的bd后fev1。
56.图20描绘了功效结局与吸烟状态和嗜酸性粒细胞水平的关系。不论eos水平如何，在使用sar440340治疗的曾吸烟者中，观察到预防aecopd的最大功效。
57.图21示出了在具有高和低嗜酸性粒细胞水平的参与者的组合组中，圣乔治呼吸问卷(sgrq)得分自基线的变化，显示在sar440340治疗后sgrq没有变化。
58.图22a-图22b描绘了高和低嗜酸性粒细胞亚组中sgrq自基线的变化，显示sar440340导致高嗜酸性粒细胞亚组中sgrq的改善。图22a示出了在低嗜酸性粒细胞组(eos《250)中，从基线到第52周的sgrq变化。图22b示出了在高嗜酸性粒细胞组(eos≥250)中，从基线到第36周的sgrq变化。
59.图23a-图23d示出了从基线到第24周血液嗜酸性粒细胞的变化。图23a示出了从基线到第52周血液嗜酸性粒细胞的平均变化。图23b示出了从基线到第52周血液嗜酸性粒细胞的中位数百分比变化。图23c示出了在第24周时自基线的百分比变化。这些数据表明，sar440340治疗导致血液嗜酸性粒细胞快速且持续减少，其中中位数变化为约-42％。图26d示出了在第24周时自基线的绝对变化(平均变化为-107/mm3)。
60.图24a-图24b描绘了ige的平均和中位数百分比变化，显示在sar440340组中，ige水平自基线略有降低。图24a示出了ige的平均变化。图24b示出了ige的中位数百分比变化。
61.图25a-图25b描绘了选择的生物标记物中自基线的平均变化。这些数据示出了sar440340治疗对il-33的显著影响，但对sst2没有显著影响。图25a示出了总il-33的平均变化。图25b示出了sst2的平均变化。
62.图26a-图26b描绘了在意向治疗群体中，现时吸烟者相比于曾吸烟者的亚组中的中度至重度aecopd事件的年化率。图26a示出了曾吸烟者中未经调整和经调整的年化中度至重度aecopd事件。图26b示出了现时吸烟者中经调整和未经调整的年化中度至重度aecopd事件。sar440340治疗导致曾吸烟者的aecopd事件减少42％。
63.图27a-图27b描绘了在意向治疗(itt)群体中，中度copd相比于重度copd类别中的中度至重度aecopd事件的年化率，显示基于采用治疗的copd类别无显著差异。图27a示出了经调整和未经调整的年化中度至重度aecopd事件(中度copd)。图27b示出了经调整和未经调整的年化中度至重度aecopd事件(重度copd)。
64.图28a-图28b示出了bd前fev1 ls自基线的平均变化，ls平均值，表明sar440340将bd前fev1提高了60ml。图28a示出了bd前fev1，相比于pbo的ls平均值(第16-24周)。图28b示出了bd前fev1，相比于pbo的ls平均值(第24周)。
65.图29a-图29b描绘了itt群体中血液eos《250和≥250时，从基线到第16-24周的bd前fev1变化，ls平均值，显示sar440340在高eos亚组中将bd前fev1提高了110ml。图295a示出了在血液eos《250时的bd前fev1，相比于pbo的ls平均值(第16-24周)。图29b示出了在血液eos≥250时的bd前fev1，相比于pbo的ls平均值(第16-24周)。
66.图30a-图30b示出了在itt群体中，现时吸烟者相比于曾吸烟者的bd前fev1 ls自基线的平均变化，ls平均值，显示sar440340导致bd前fev1改善了90ml。图30a示出了曾吸烟者的bd前fev1，相比于pbo的ls平均值(第16-24周)。图30b示出了现时吸烟者的bd前fev1，相比于pbo的ls平均值(第16-24周)。
67.图31a-图31b示出了在itt群体中，中度copd相比于重度copd类别的bd前fev1 ls自基线的平均变化，ls平均值，显示sar440340导致改善具有较低肺功能的患者的bd前fev1。图31a示出了bd前fev1，相比于pbo的ls平均值(第16-24周，中度copd)。图31b示出了bd前fev1，相比于pbo的ls平均值(第16-24周，重度copd)。
68.图32a-图32b示出了在itt群体中，从基线到第24周的bd后fev1变化，ls平均值，显示在sar440340组中，对bd后fev1有适度的影响。图32a示出了在第24周时的bd后fev1，相比于安慰剂的ls平均值。图32b示出了从基线到第52周相比于安慰剂的ls平均变化。
69.图33a-图33b示出了在itt群体中eos《250和eos≥250时，从基线到第24周的bd后fev1变化，ls平均值，显示在高eos亚组中bd后fev1改善了70ml。图33a示出了在eos《250时的bd后fev1，相比于pbo的ls平均值(第24周)。图33b示出了在eos≥250时的bd后fev1，相比于pbo的ls平均值(第24周)。
70.图34a-图34b描绘了在itt群体中，现时吸烟者相比于曾吸烟者的bd后fev1 ls自基线的平均变化，ls平均值，显示sar440340导致改善曾吸烟者的bd后fev1。图34a示出了曾吸烟者的bd后fev1，相比于pbo的ls平均值(第24周)。图34b示出了现时吸烟者的bd后fev1，相比于pbo的ls平均值(第24周)。
71.图35a-图35b描绘了在itt群体中，中度copd相比于重度copd类别的bd后fev1 ls自基线的平均变化，ls平均值，显示sar440340导致改善具有较低肺功能的患者的bd后fev1。图35a示出了bd后fev1，相比于pbo的ls平均值(第24周，中度copd)。图35b示出了bd后fev1，相比于pbo的ls平均值(第24周，重度copd)。
72.图36a-图36b描绘了bd前和bd后feno自基线的平均变化，显示feno减少。
73.图37以图形方式描绘了实施例1所述的临床研究的患者群体。随机分配的所有患者均接受了治疗。这项研究的中止率很低。在治疗后的随访期间有395名患者(95.9％)。
74.图38a-图38d以图形方式描绘了sar440340对血液嗜酸性粒细胞水平的影响。呈现了曾吸烟者中嗜酸性粒细胞的中位数(图38a)和平均值(图38b)百分比变化以及现时吸烟者中嗜酸性粒细胞的中位数(图38c)和平均值(图38d)百分比变化的数据。
75.图39a-图39b以图形方式描绘了sar440340对bd前fev1的影响。呈现了曾吸烟者(图39a)和现时吸烟者(图39b)的数据，显示在先曾吸烟者中，sar440340将bd前fev1提高了90ml。
76.图40a-图40b分别描绘了曾吸烟者相比于现时吸烟者的血液嗜酸性粒细胞的平均变化。在两组中都观察到了类似的影响，但在曾吸烟者中观察到了更大的影响。
77.图41a-图41b分别描绘了曾吸烟者相比于现时吸烟者的嗜中性粒细胞的平均变化。
78.图42a-图42b分别描绘了曾吸烟者相比于现时吸烟者的总il-33的平均变化。
79.图43a-图43b分别描绘了曾吸烟者相比于现时吸烟者的支气管扩张剂前(bd前)feno的平均变化。
80.图44a-图44b分别描绘了曾吸烟者相比于现时吸烟者的支气管扩张剂后(bd后)feno的平均变化。
81.图45a-图45b描绘了总群体和吸烟者亚组的百分比变化。45a描绘了bd前fev1。45b描绘了bd后fev1。
82.图46以图形方式描绘了在核心和治疗后时期期间中度至重度和重度aecopd的减少百分比，最终数据。
83.图47以图形方式描绘了在核心和治疗后时期的中度至重度aecopd的减少百分比和对bd前的影响，最终数据。
84.图48a-图48b描绘了整个itt群体中核心和治疗后时期的bd后fev1(图48a)和bd前fvc(图48b)变化。
85.图49a-图49b分别描绘了曾吸烟者和现时吸烟者的核心和治疗后时期的bd前fev1。
86.图50a-图50b分别描绘了曾吸烟者和现时吸烟者的核心和治疗后时期的bd后fev1。
87.图51以图形方式描绘了吸烟亚组在核心和治疗后时期期间的pk/pd。
88.图52以图形方式描绘了吸烟亚组在核心和治疗后时期期间的血液嗜酸性粒细胞水平。
89.图53以图形方式描绘了核心治疗时期期间曾吸烟者的aecopd相关临床结局。
90.图54汇总了选择的主要和次要功效终点的结果：经修改的意向治疗(mitt)；基线嗜酸性粒细胞水平大于或等于250mm3的mitt；基线嗜酸性粒细胞水平小于250mm3的mitt；曾吸烟者；和现时吸烟者。
91.图55以图形方式描绘了mitt群体中到第一次aecopd的时间。
92.图56以图形方式描绘了曾吸烟者(左图)和现时吸烟者(右图)中到第一次aecopd的时间。
93.图57以图形方式描绘了mitt群体中bd前fev1自基线的变化。红色阴影，终点：平均第26-24周。灰色阴影，可变治疗时期，第24-52周。由于可变治疗时期，并非所有患者都在第24周后接受治疗，这反映在每个时间点的患者数量上。
94.图58以图形方式描绘了mitt群体中曾吸烟者的bd前fev1自基线的变化。红色阴影，终点：平均第26-24周。灰色阴影，可变治疗时期，第24-52周。由于可变治疗时期，并非所有患者都在第24周后接受治疗，这反映在每个时间点的患者数量上。
95.图59以图形方式描绘了mitt群体中，作为bd前fev1自基线的变化的现时吸烟者随时间的肺功能。红色阴影，终点：平均第26-24周。灰色阴影，可变治疗时期，第24-52周。由于可变治疗时期，并非所有患者都在第24周后接受治疗，这反映在每个时间点的患者数量上。
96.图60汇总了在第24周时的bd后fev1结果(mitt，基线嗜酸性粒细胞《250或≥250/mm3，曾/现时吸烟者)。
97.图61以图形方式描绘了mitt群体中随时间的肺功能。
98.图62a-图62b描绘了(图62a)曾吸烟者和(图62b)现时吸烟者中随时间的肺功能(bd后fev1)。红色阴影，终点：平均第26-24周。灰色阴影，可变治疗时期，第24-52周。由于可变治疗时期，并非所有患者都在第24周后接受治疗，这反映在每个时间点的患者数量上。
99.图63以图形方式描绘了安全性群体中，血液嗜酸性粒细胞计数(109/ml)自基线的平均变化。
100.图64以图形方式描绘了总群体和吸烟者亚组中bd前fev1和bd后fev1的百分比变化。
101.图65以图形方式描绘了itt群体中pk和fev1的比较。
102.图66以图形方式描绘了itt群体中eos和fev1的比较。
103.图67a-图67d描绘了il33中罕见的剪接受体变体rs146597587的遗传关联结果。rs146597587:c等位基因与(图67a)血清中总il-33蛋白水平降低46％相关(n＝437；p＝7x10-39)；(图67b)外周血嗜酸性粒细胞计数减少0.26个标准差(sd)单位(n＝549,261；荟萃分析p＝6.3x10-84)；(图67c)哮喘风险降低39％(68,019个病例和335,065个对照；荟萃分析p＝1.7x10-20)；以及(图67d)copd风险降低21％(22,352个病例和335,065个对照；荟萃分析p＝0.0049)。ci表示置信区间，copd慢性阻塞性肺疾病，ghs盖辛格卫生服务(geisinger health service)，or优势比，sd标准偏差，se标准误差和ukb英国生物样本库(uk biobank)研究。
104.图68示出了在英国生物样本库和ghs研究中，il33中的常见调节变体(rs992969；效应等位基因：g)与哮喘和copd的风险之间的关联。
105.图69示出了可溶性il-33受体(sil-33r)水平与哮喘和copd风险之间的孟德尔随机化(mr)分析。
106.图70描绘了在英国生物样本库和ghs研究中，il33(rs992969)和il1rl1(rs1420101；效应等位基因：t)中的两种常见调节变体与哮喘和copd的风险之间的总体关联。通过使用逻辑回归测试遗传风险得分(grs，为每个个体定义为两个变体之间的次要等位基因总数；范围为0至4)与疾病病例对照状态之间的关联，估计了总体效果。grs表示为数量性状(范围为0至4；趋势测试)，并且也表示为二分类性状，对个体进行以下比较：grs为1相比于grs为0，grs为2相比于grs为0，以及grs为3或4相比于grs为0。ci表示置信区间，copd
慢性阻塞性肺疾病，ghs盖辛格卫生服务，or优势比和ukb英国生物样本库研究。
107.图71示意性地描绘了研究设计，其示出了根据aerify-1和aerify-2(曾吸烟者队列)3期研究设计的曾吸烟者。sc，皮下；q2w，每两周；q4w，每四周；ics，吸入性皮质类固醇；laba，长效β2肾上腺素能激动剂，lama长效毒蕈碱拮抗剂。
108.图72示意性地描绘了aerify-2 3期研究设计，其示出了现时吸烟者队列。sc，皮下；q2w，每两周；ics，吸入性皮质类固醇；laba，长效β2肾上腺素能激动剂，lama长效毒蕈碱拮抗剂。
具体实施方式
109.在描述本发明之前，应当理解，本发明并不限于所述的特定方法和实验条件；因为此类方法和条件可变。还应当理解，因为本发明的范围将仅由所附权利要求限制，所以本文所用的术语仅是出于描述具体实施方案的目的，而不旨在是限制性的。
110.除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
111.如本文所用，术语“约”，当用于提及具体列举的数值时，意指值可以与所述值相差不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101以及它们之间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
112.如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等等意指减轻症状、暂时或永久地消除症状的原因、或预防或减缓所提到的障碍或病症的症状的出现(例如，用于预防copd的一种或多种症状的加重)。
113.尽管在本发明的实践中可以使用任何相似于或等效于本文所述那些的方法和材料，现在描述典型的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用以其整体并入本文。
114.用于降低copd加重的发生率的方法
115.提供了用于在有需要的受试者中降低一种或多种copd加重的发生率的方法，所述方法包括施用包含白介素-33(il-33)拮抗剂的药物组合物。根据某些实施方案中，il-33拮抗剂是特异性结合il-33的抗体或其抗原结合片段。本文描述了可以在本发明中表征的方法的背景下使用的示例性抗il-33抗体。
116.一方面，如果受试者从医师处基于慢性阻塞性肺疾病全球倡议(gold)(诊断、管理和预防慢性阻塞性肺疾病的全球策略(2017年报告)(可从以下网站获得：goldcopd.org/wp-content/uploads/2016/12/wms-gold-2017-pocket-guide.pdf.))获得诊断，则所述受试者被鉴定为患有“轻度”、“中度”、“重度”或“非常重度”copd。在这些方面，基于如使用支气管扩张剂后fev1测试的气道受限严重程度将受试者的copd分类。如果受试者的fev1大于或等于预测fev1的80％，则使用gold分类系统将所述受试者的copd分类为“轻度”。fev1的预测值是基于肺部健康的具有相似年龄、种族、身高和性别的普通人的fev1值。如果受试者的fev1大于或等于预测fev1的50％，但小于预测fev1的80％，则根据gold分类系统将所述受试者的copd分类为“中度”。如果受试者的fev1大于或等于预测fev1的30％，但小于预测fev1的50％，则根据gold分类系统将所述受试者的copd分类为“重度”。如果受试者的fev1小于预测fev1的30％，则根据gold分类系统将所述受试者的copd分类为“非常重度”。
117.在另一方面，提供了用于在有需要的受试者中降低copd或copd加重的发生率或复
发率的方法，所述方法包括施用包含il-33拮抗剂的药物组合物。提供了包含il-33拮抗剂的药物组合物，以用于在有需要的受试者中降低copd或copd加重的发生率或复发率。如本文所用，表述“copd加重”意指copd的一种或多种症状或指标的严重程度和/或频率和/或持续时间的增加。“copd加重”还包括受试者呼吸健康的任何恶化，所述恶化需要治疗性干预copd(例如像类固醇治疗、抗生素治疗、吸入性皮质类固醇治疗、住院治疗等)，或可通过治疗性干预copd来治疗。在一些实施方案中，中度加重被定义为需要全身性皮质类固醇(如肌内、静脉内或口服)和/或用抗生素治疗的aecopd事件。在一些实施方案中，重度加重被定义为需要住院治疗、紧急医疗护理访视或导致死亡的aecopd事件。根据某些实施方案，中度至重度的copd急性加重(aecopd)的年化率包括中度加重和重度加重。
118.copd加重的“发生率或复发率降低”意指，接受了本发明的药物组合物的受试者在治疗后经历的copd加重少于治疗前(即，加重少至少一次)，或在开始用本发明的药物组合物治疗后在至少4周(例如，4周、6周、8周、12周、14周或更长时间)内不经历copd加重。copd加重的“发生率或复发率降低”可替代地意指，在施用本发明的药物组合物之后，受试者经历copd加重的可能性相比于没有接受本发明的药物组合物的受试者降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或更多)。
119.提供了用于在有需要的受试者中降低copd加重的发生率的方法，所述方法包括向受试者施用包含il-33拮抗剂的药物组合物并且向所述受试者施用一个或多个维持剂量的第二或第二和第三控制剂，例如长效β-激动剂(laba)、长效毒蕈碱拮抗剂(lama)和/或吸入性皮质类固醇(ics)。提供了包含il-33拮抗剂的药物组合物，其与一个或多个维持剂量的第二或第二和第三控制剂，例如长效β-激动剂(laba)、长效毒蕈碱拮抗剂(lama)和/或吸入性皮质类固醇(ics)组合使用，以在有需要的受试者中降低copd加重的发生率。提供了包含il-33拮抗剂的药物组合物与一个或多个维持剂量的第二或第二和第三控制剂，例如长效β-激动剂(laba)、长效毒蕈碱拮抗剂(lama)和/或吸入性皮质类固醇(ics)的组合，以用于在有需要的受试者中降低copd加重的发生率。
120.合适的laba包括但不限于沙美特罗(例如，)、福莫特罗(例如，)、茚达特罗(例如，)、阿福特罗(例如，)、奥达特罗(例如，)等。
121.合适的ics包括但不限于氟替卡松(例如，丙酸氟替卡松，例如)、布地奈德、莫米松(例如，糠酸莫米松，例如，)、氟尼缩松(例如，)、醋酸地塞米松/苯巴比妥/茶碱(例如，)、二丙酸倍氯米松hfa等。
122.合适的lama包括但不限于噻托溴铵(例如，)、阿地溴铵(例如，)、格隆溴铵(例如，)、芜地溴铵(例如，)等。
123.合适的lama和laba组合包括但不限于芜地溴铵和维兰特罗(例如，anoro)、奥达特罗和噻托溴铵(例如，stiolto)、茚达特罗和格隆溴铵(例如，utibron)，以及格隆溴铵和福莫特罗(例如，bevespi)。
124.提供了用于在有需要的受试者中降低copd加重的发生率的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含il-33拮抗剂的药物组合物并且向所述受试者施用一种或多种缓解药物，以消除或减少一种或多种copd相关症状。提供了包含il-33拮抗剂的药物组合物，其与
一种或多种缓解药物组合使用，以消除或减轻一种或多种copd相关症状，以在有需要的受试者中降低copd加重的发生率。提供了包含含有il-33拮抗剂的药物组合物与一种或多种缓解药物的组合，以消除或减轻一种或多种copd相关症状，以用于在有需要的受试者中降低copd加重的发生率。合适的缓解药物包括但不限于速效β2-肾上腺素能受体激动剂，例如像阿布特诺/沙丁胺醇或左阿布特诺/左旋沙丁胺醇(包括异丙托溴铵或异丙托铵/短效β激动剂(saba)组合)。
125.用于改善copd相关参数的方法
126.提供了在有需要的受试者中改善一个或多个copd相关参数(在本文中也称为“copd修饰”或“疾病修饰”)的方法，其中所述方法包括将包含il-33拮抗剂的药物组合物施用至受试者。提供了包含il-33拮抗剂的药物组合物，以用于在有需要的受试者中改善一个或多个copd相关。copd加重的发生率的降低(如上所述)可能与一个或多个copd相关参数的改善相关联；然而，这种关联不一定在所有情况下被观察到。
[0127]“copd相关参数”的例子包括但不限于以下中的一种或任何组合：(1)中度至重度aecopd的年化率；(2)重度aecopd的年化率；(3)支气管扩张剂前1秒用力呼气容积(fev1)自基线(例如，第52周)的相对绝对变化；(4)支气管扩张剂前1秒用力呼气容积(fev1)自基线(例如，第24周)的相对绝对变化；(5)支气管扩张剂后1秒用力呼气容积(fev1)自基线(例如，第52周)的相对绝对变化；(6)支气管扩张剂前1秒用力呼气容积(fev1)自基线(例如，在第24周和第52周)的相对百分比变化；(7)支气管扩张剂后1秒用力呼气容积(fev1)自基线(例如，在第24周)的相对百分比变化；(8)支气管扩张剂前和/或后1秒用力呼气容积(fev1)的相对下降率(例如，斜率)；(9)到第一次中度或重度aecopd的时间；(10)copd加重工具(exact)得分自基线的变化(例如，在第24周)；(11)copd呼吸道症状评价(e-rs)得分自基线的变化(例如，在第24周)；(12)圣乔治呼吸问卷(sgrq)得分自基线的变化(例如，在第24周)；(13)欧洲5维生存质量问卷(eq-5d)得分自基线的变化(例如，在第24周)；(14)中度至重度aecopd发生率；(15)用力肺活量(fvc)自基线到第16-24周的变化；(16)经修改的英国医学研究委员会问卷(mmrc)得分自基线的变化(例如，在第24周)；(17)健康相关生存质量问卷(hrqol)得分自基线的变化(例如，在第24周)；(18)体重指数、气流阻塞、呼吸困难、运动表现(bode)得分自基线的变化(例如，在第24周)；(19)每日阶梯自基线的变化(例如，在第24周)；(20)口服皮质类固醇的天数；(21)使用抗生素的天数；(22)静息氧饱和度自基线的变化(例如，在第24周)；(23)静息呼吸速率自基线的变化(例如，在第24周)；(24)肺功能的维持(例如，相对于没有治疗或相对于用安慰剂治疗)；和(25)肺功能下降的减少(例如，相对于没有治疗或相对于用安慰剂治疗)。
[0128]“copd相关参数的改善”意指fev1或到第一次中度或重度aecopd的时间自基线的增加，和/或aecopd速率自基线的减少。如本文所用，关于copd相关参数的术语“基线”意指在施用包含il-33拮抗剂的药物组合物之前或之时患者的copd相关参数的数值。
[0129]
为了确定copd相关参数是否已经“改善”，在基线和施用本文所述的药物组合物之后的时间点对所述参数进行定量。例如，可以在用所述药物组合物进行初始治疗后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或
更长的时间测量copd相关参数。用所述参数在治疗开始后的特定时间点的值与所述参数在基线的值之间的差来确定所述copd相关参数是否已有“改善”(例如，增加或降低，视具体情况而定，取决于被测量的具体参数)。
[0130]
如本文所用，术语“获取(acquire或acquiring)”是指通过“直接获取”或“间接获取”物理实体或值(如copd相关参数)而获得对物理实体或值(例如，数值)的占有。“直接获取”意指进行某个过程(例如，进行合成或分析方法)以获得物理实体或值。“间接获取”是指从另一方或另一来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收物理实体或值。直接获取物理实体包括进行这样的过程，所述过程包括某种物理物质(例如，起始材料)的物理变化。示例性变化包括：从两种或更多种起始材料制造物理实体，剪切或破碎某种物质，分离或纯化某种物质，将两个或更多个分离的实体合并为混合物，进行包括断裂或形成共价或非共价键的化学反应。直接获取某个值包括进行这样的过程，所述过程包括样品或另一种物质的物理变化；例如进行包括在某种物质(例如样品、分析物、或试剂)中的物理变化的分析过程(有时在本文中称为“物理分析”)。
[0131]
间接获取的信息可以提供为报告的形式，例如，以纸质或电子形式提供，如从在线数据库或应用程序(“app”)提供。所述报告或信息可以由，例如，卫生保健机构(如医院或诊所)；或卫生保健提供者(如医生或护士)来提供。
[0132]
1秒用力呼气容积(fev1)。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致1秒用力呼气容积(fev1)自基线增加。测量fev1的方法是本领域已知的。例如，可以使用符合2005年美国胸科学会(american thoracic society)(ats)/欧洲呼吸学会(european respiratory society)(ers)建议的肺活量计来测量患者的fev1。可以使用ats/ers肺活量测定标准作为指南。肺活量测定通常在上午6时与10时之间，在阿布特诺停用至少6小时之后进行。肺功能测试通常以坐位测量，并且记录fev1的最高测量值(以升计)。
[0133]
本公开文本包括这样的治疗方法，其导致用包含抗il-33拮抗剂的药物组合物开始治疗后第24周时的fev1自基线增加至少0.01l。本公开文本包括包含抗il-33拮抗剂的药物组合物，其用于使在用所述药物组合物开始治疗后第24周时的fev1自基线增加至少0.01l。例如，施用il-33拮抗剂使得第24周时的fev1自基线增加约0.01l、0.02l、0.03l、0.04l、0.05l、0.10l、0.12l、0.14l、0.16l、0.18l、0.20l、0.22l、0.24l、0.26l、0.28l、0.30l、0.32l、0.34l、0.36l、0.38l、0.40l、0.42l、0.44l、0.46l、0.48l、0.50l或更多。
[0134]
用力肺活量(fvc)。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致fvc(用力肺活量)自基线增加。用于测量fvc的方法是本领域已知的。例如，可以使用符合2005年美国胸科学会(american thoracic society)(ats)/欧洲呼吸学会(european respiratory society)(ers)建议的肺活量计来测量患者的fvc。可以使用ats/ers肺活量测定标准作为指南。肺活量测定通常在上午6时与10时之间，在阿布特诺停用至少6小时之后进行。肺功能测试通常以坐位测量，并且记录fvc的最高测量值(以升计)。
[0135]
fef25-75％。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致fef25-75％(25％至75％之间的用力呼气流量)自基线增加。用于测量fef的方法是本领域已知的。例如，可以使用符合2005年美国胸科学会(american thoracic society)(ats)/欧洲呼吸学会(european respiratory society)(ers)建议的肺活量计来测量患者的fev1。fef25-75％是个人在最大呼气(即，用力肺活量或fvc)期间可以排空他或她的中间一半空气的速度(以
升/秒计)。所述参数涉及从已呼出fvc的25％的点到已呼出fvc的75％的点的平均流量。受试者的fef25-75％提供了关于小气道功能的信息，使得小气道疾病和/或炎症的程度。fef25-75％的变化是阻塞性肺疾病的早期指征。在某些实施方案中，fef25-75％参数的改善和/或增加是相比于基线的至少10％、25％、50％或更多的改善。在某些实施方案中，本发明的方法导致受试者中的fef25-75％值正常(例如，值在平均值的50％-60％的范围内并且最高至130％)。
[0136]
本公开文本包括这样的治疗方法，其导致用包含抗il-33拮抗剂的药物组合物开始治疗后第24周时的aecopd自基线减少至少5％。本公开文本包括包含抗il-33拮抗剂的药物组合物，其用于使在用所述药物组合物开始治疗后第24周时的aecopd自基线减少至少5％。例如，根据本发明，向有需要的受试者施用il-33拮抗剂使得第24周时的aecopd自基线减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或更多。
[0137]
本公开文本包括这样的治疗方法，其导致用包含抗il-33拮抗剂的药物组合物开始治疗后第24周时，在特定时间点时第一次aecopd的可能性相对于基线降低至少5％。本公开文本包括包含抗il-33拮抗剂的药物组合物，其用于使在用所述药物组合物开始治疗后第24周时，在特定时间点时第一次aecopd的可能性降低至少5％。例如，根据本发明，向有需要的受试者施用il-33拮抗剂使得第24周时，在特定时间点时第一次aecopd的可能性相对于基线降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或更多。
[0138]
阿布特诺/左阿布特诺使用。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致每日阿布特诺/左阿布特诺使用自基线减少。阿布特诺/左阿布特诺吸入的次数可以每日由患者记录在日志、pef计、或其他记录装置中。在用本文所述的药物组合物治疗期间，典型地可以对症按需使用阿布特诺/左阿布特诺，而不是定期或预防性使用。可以基于对于在施用第一剂量的包含il-33拮抗剂的药物组合物前7天的均值来计算阿布特诺/左阿布特诺的基线吸入次数/天。
[0139]
本发明包括这样的治疗方法，其导致用包含抗il-33拮抗剂的药物组合物开始治疗后第12周时的阿布特诺/左阿布特诺使用自基线减少至少0.25次喷雾/天。例如，向有需要的受试者施用il-33拮抗剂使得第12周时的阿布特诺/左阿布特诺使用自基线减少约0.25次喷雾/天、0.50次喷雾/天、0.75次喷雾/天、1.00次喷雾/天、1.25次喷雾/天、1.5次喷雾/天、1.75次喷雾/天、2.00次喷雾/天、2.25次喷雾/天、2.5次喷雾/天、2.75次喷雾/天、3.00次喷雾/天或更多。
[0140]
每日阶梯。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致每日阶梯自基线的变化，例如，导致在限定时间段内的每日阶梯相对于在施用il-33拮抗剂之前的限定时间段内的每日阶梯增加。
[0141]
皮质类固醇/抗生素使用。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致口服皮质类固醇的天数减少。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致在限定时间内使用抗生素的天数相对于在施用il-33拮抗剂之前的限定时间内患者使用抗生素的天数减少。
[0142]
氧饱和度。在一些实施方案中，向患者施用il-33拮抗剂导致静息氧饱和度自基线
的变化，例如，导致比施用il-33拮抗剂之前获得的静息氧饱和度增加。
[0143]
呼吸速率。在一些实施方案中，向患者施用il-33拮抗剂导致静息呼吸速率自基线的变化，例如呼吸速率的降低或升高。在某些示例性实施方案中，向患者施用il-33拮抗剂导致相对于在施用il-33拮抗剂之前的静息呼吸速率，静息呼吸速率自基线的降低。
[0144]
体重指数、气流阻塞、呼吸困难、运动表现(bode)指数。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致bode指数得分自基线的改善。在一些实施方案中，向患者施用il-33拮抗剂导致bode指数得分自基线改善大于1分。bode指数综合了体重指数、气流受限(fev1)、呼吸困难和6分钟步行距离，并预测了copd患者的死亡率。(celli等人the body mass index,airflow obstruction,dyspnea,exercise performance(bode)index in chronic obstructive pulmonary disease.new eng.j.med.2004；350:1005-1012)。
[0145]
copd评估测试(cat)得分。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致cat得分自基线的减少。提供了用于患者的抗il-33拮抗剂，以使得cat得分自基线减少。cat是为copd患者设计的问卷，用于测量疾病对其生存质量的影响(copd评估测试。可从以下网站获得：catestonline.org/.)。cat是一项8项自我-施用的问卷，其已被开发用于常规临床实践，以测量copd患者的健康状况。cat得分范围是0到40，得分越高表示对健康状况的影响越大。所述测试涉及咳嗽、痰、胸闷、呼吸困难、活动受限、自信心、睡眠和精力。患者根据自己对疾病的感觉对问题进行1-5的评分(1＝我很高兴；5＝我很难过)。
[0146]
圣乔治呼吸问卷(sgrq)。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致sgrq得分自基线的减少。提供了用于患者的抗il-33拮抗剂，以使得sg rq得分自基线减少。圣乔治呼吸问卷(sgrq)是一项50项问卷，旨在测量和量化患有慢性气流受限的成年患者的健康相关健康状况(jones等人a self-complete measure of health status for chronic airflow limitation.the st.george's respiratory questionnaire.am rev respir dis.1992年6月；145(6):1321-7)。全局得分范围为0至100。按维度为三个领域计算得分：症状、活动和影响(心理-社会)以及总得分。得分越低表示生存质量(qol)越好。第一部分(“症状”)评价症状学，包括咳嗽、痰液产生、喘息、呼吸困难的频率以及呼吸困难或喘息发作的持续时间和频率。第二部分具有两个部分：“活动”和“影响”。“活动”部分处理导致呼吸困难或由于呼吸困难而受限的活动。“影响”部分涵盖了一系列因素，包括对就业的影响、对健康的控制、恐慌、污名化、药物需求、处方疗法的副作用、对健康的期望以及日常生活的干扰。问卷的回忆期为过去4周。心理测试证明了其可重复性、可靠性和有效性。灵敏性已在临床试验中得到证明。在患者和临床医生测试后，4个单位的得分最低变化被确定为临床相关。sgrq已用于一系列疾病组，包括哮喘、copd和支气管扩张。
[0147]
慢性阻塞性肺疾病加重工具(exact)。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致exact得分自基线的减少。提供了用于患者的抗il-33拮抗剂，以使得exact得分自基线减少。exact总得分衡量慢性支气管炎的急性细菌性加重-copd(abecb-copd)的症状，即超出日常变异性的急性、持续性和恶化的体征和症状。仪器的总得分由代表以下领域的总共14项组成：呼吸困难(5项)、咳嗽和痰液(2项)、胸部症状(3项)、咳痰困难(1项)、疲倦或虚弱(1项)、睡眠障碍(1项)和害怕或担心(1项)。exact是每日日记，每天晚上在入睡前完成。开发所述仪器时考虑到了电子日记管理，使用纸笔手册和个人数字助理(pda)进行认知访谈，以记录受访者对两种模式的理解以及用户对pda的接受程度。
[0148]
copd呼吸道症状评价(e-rs)。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致患者在copd呼吸道症状评价(e-rs)中报告更好的健康状况。提供了用于患者的抗il-33拮抗剂，以使得此患者在e-rs中报告更好的健康状态。e-rs量表旨在用作评价治疗对copd呼吸道症状影响的临床试验中的主要、次要或探索性终点。e-rs是基于来自14项exact的11个呼吸道症状项目，所述exact是用于测量copd加重的每日日记。e-rs得出总得分，量化呼吸道症状的总体严重程度，和3个评估呼吸困难；咳嗽和痰；以及胸部症状的分量表得分。这允许单个日记的两种验证用途：使用e-rs总得分和分量表得分对稳定copd中的呼吸道症状进行定量，以及使用exact总得分评估急性加重(症状定义事件的频率、严重程度、持续时间以及经药物治疗事件的加重症状的变化)。
[0149]
euroqual问卷(eq-5d-3l或eq-5d-5l)。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致患者在euroqual问卷(eq-5d-3l或eq-5d-5l)中报告更好的健康状况。提供了用于患者的抗il-33拮抗剂，以使得此患者在euroqual问卷(eq-5d-3l或eq-5d-5l)中报告更好的健康状况。eq-5d-5l和eq-5d-3l是由euroqol group开发的标准化健康相关qol问卷，以便提供用于临床和经济评价的简单、通用健康量度。
[0150]
经修改的英国医学研究委员会问卷(mmrc)。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致患者在经修改的英国医学研究委员会问卷(mmrc)中报告更好的健康状况。提供了用于患者的抗il-33拮抗剂，以使得此患者在经修改的英国医学研究委员会问卷(mmrc)中报告更好的健康状况。经修改的英国医学研究委员会问卷(mmrc)是评估呼吸困难的问卷。(fletcher等人standardised questionnaire on respiratory symptoms:a statement prepared and approved by the mrc committee on the aetiology of chronic bronchitis(mrc breathlessness score).bmj 1960；2:1662。)
[0151]
与健康有关的生存质量(hrqol)问卷。根据某些实施方案，向患者施用il-33拮抗剂导致患者在与健康有关的生存质量(hrqol)问卷中报告更好的健康状况。centers for disease control and prevention.measuring healthy days.atlanta,georgia:cdc,2000年11月,可在以下网站上获得：cdc.gov/hrqol/pdfs/mhd.pdf.)提供了用于患者的抗il-33拮抗剂，以使得此患者在hrqol问卷中报告更好的健康状态。
[0152]
生物标记物。在某些实施方案中，受试者经历如通过生物标记物测量的肺功能的改善。在某些示例性实施方案中，受试者在施用抗il-33拮抗剂之后经历生物标记物水平的增加(相对于施用抗il-33拮抗剂之前的生物标记物水平)。在某些示例性实施方案中，受试者在施用抗il-33拮抗剂之后经历生物标记物水平的降低(相对于施用抗il-33拮抗剂之前的生物标记物水平)。例如，生物标记物可以选自：血液嗜酸性粒细胞、血液嗜中性粒细胞、呼出气一氧化氮(feno)(例如，支气管扩张剂前feno)、总il-33、可溶性il-33受体(sst2)、降钙素、肺和活化调节的趋化因子(parc)、血液c反应蛋白(crp)、血液il-6、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、总ige、纤维蛋白原、降钙素、原降钙素、降钙素基因相关肽(cgrp)、抵抗素样α(retna)、趋化因子(c-c基序)配体8(ccl8)、血清淀粉样蛋白a3(saa3)、gm1975(bc117090)、杀伤细胞凝集素样受体(kirg1)、stefin a1(csta)、跨膜4结构域(ms4a8a)、趋化因子(c-c基序)配体11(ccl11)、丝氨酸(或半胱氨酸)肽(serpina3f)等。在某些实施方案中，获得全血mrna样品用于测序或全转录组分析。在某些实施方案中，获得血清和/或血浆样品，并任选地存档以用于关于疾病或药物作用的探索性生物标记物的研究。在某些实施方案中，样
品用于研究以开发与il-33、疾病过程、与疾病状态相关的途径和/或研究干预的作用机制有关的方法、测定、预后和/或伴随诊断。在某些实施方案中，肺功能的改善通过治疗后第4周、第12周或第24周时的降低或增加(视情况而定)来指示。
[0153]
用于治疗copd的方法
[0154]
在一些实施方案中，提供了用于在有需要的受试者中治疗copd(包括例如中度至重度copd)的方法，其中所述方法包括施用包含il-33拮抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，所述方法可用于在受试者中治疗中度至重度copd。在某些实施方案中，所述方法可用于减少一个或多个aecopd事件。提供了包含抗il-33拮抗剂的药物组合物，以在有需要的受试者中治疗copd，包括例如中度至重度copd。提供了包含抗il-33拮抗剂的药物组合物，以在受试者中治疗中度至重度copd。还提供了包含抗il-33拮抗剂的药物组合物，以在患者中减少一个或多个aecopd事件。
[0155]
在一个方面，提供了用于治疗copd的方法，其包括：(a)选择展现出等于或大于300个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；和(b)向患者施用包含il-33拮抗剂的药物组合物。在使用的组合物的一方面，患者展现出等于或大于300个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平。
[0156]
在一个方面，提供了用于治疗copd的方法，其包括：(a)选择展现出等于或大于250个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；和(b)向患者施用包含il-33拮抗剂的药物组合物。在使用的组合物的一方面，患者展现出等于或大于250个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平。
[0157]
在一个方面，提供了用于治疗copd的方法，其包括：(a)选择展现出少于300个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；和(b)向患者施用包含il-33拮抗剂的药物组合物。在使用的组合物的一方面，患者展现出少于个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞。
[0158]
在另一方面，提供了用于治疗copd的方法，其包括：(a)选择展现出150-299个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；和(b)向患者施用包含il-33拮抗剂的药物组合物。在使用的组合物的一方面，患者展现出150-299个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平。
[0159]
在另一方面，提供了用于治疗copd的方法，其包括：(a)选择展现出少于150个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；和(b)向患者施用包含il-33拮抗剂的药物组合物。在使用的组合物的一方面，患者展现出少于150个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平。
[0160]
在相关方面，提供了包括针对背景疗法的添加疗法的用于治疗copd的方法。在相关方面，提供了il-33拮抗剂用于治疗患者的copd，其中il-33拮抗剂被用作背景疗法的添加疗法。在某些实施方案中，将il-33拮抗剂作为添加疗法施用至接受一定时间段(例如，1周、2周、3周、1个月、2个月、5个月、12个月、18个月、24个月、或更长)(也称为“稳定阶段”)的背景疗法的copd患者。在某些实施方案中，提供了il-33拮抗剂用于治疗患者的copd，其中il-33拮抗剂作为添加疗法施用至已接受背景疗法一段时间的copd患者。在一些实施方案中，所述背景疗法包括ics和laba。在其他实施方案中，所述背景疗法包括ics和lama。在其他实施方案中，所述背景疗法包括laba和lama。在其他实施方案中，所述背景疗法包括ics、lama和laba。在一些实施方案中，所述背景疗法包括pde-4抑制剂，如罗氟司特。在其他实施方案中，所述背景疗法包括阿奇霉素。
[0161]
在一些实施方案中，本发明包括用于降低copd患者对用于治疗一种或多种copd加
重的ics、lama或laba的依赖性的方法，所述方法包括：(a)选择患有用包括ics、laba、lama或其组合的背景疗法未良好控制的中度至重度copd的患者；和向患者施用包含il-33拮抗剂的药物组合物。提供了包含il-33拮抗剂的药物组合物，以用于在患有用包括ics、laba、lama或其组合的背景copd疗法未良好控制的中度至重度copd的患者中，降低copd患者对用于治疗一种或多种copd加重的ics、lama或laba的依赖性。
[0162]
在一些实施方案中，本发明包括治疗长期使用ics、lama或laba的患者的一种或多种copd加重的方法，所述方法包括：(a)选择长期使用cs、laba、lama或其组合的患有中度至重度copd的患者；并且向患者施用包含il-33拮抗剂的药物组合物。提供了包含il-33拮抗剂的药物组合物，以用于在长期使用cs、laba、lama或其组合的患有中度至重度copd的患者中，治疗长期使用ics、lama或laba的患者的一种或多种copd加重。
[0163]
白介素-33(il-33)拮抗剂
[0164]
本发明中表征的方法包括向有需要的受试者施用包含il-33拮抗剂的治疗组合物。如本文所用，“il-33拮抗剂”是与il-33结合或相互作用并且当il-33在体外或体内表达于细胞上时抑制il-33的正常生物信号传导功能的任何药剂。
[0165]
il-33拮抗剂的类别的非限制性例子包括小分子il-33拮抗剂、抗il-33适体、基于肽的il-33拮抗剂(例如，“肽体”分子)以及特异性结合人il-33的抗体或抗体的抗原结合片段。
[0166]
根据某些实施方案中，il-33拮抗剂包括可以在本发明中表征的方法的背景下使用的抗il-33抗体或其抗原结合片段，如本文别处所述的。例如，在一个实施方案中，il-33拮抗剂是特异性结合il-33的抗体或其抗原结合片段，并且包含分别来自seq id no:2和10的重链可变区(hcvr)和轻链可变区(lcvr)的重链和轻链(互补决定区)cdr序列。在另一个实施方案中，il-33拮抗剂是特异性结合il-33的抗体或其抗原结合片段，并且包含分别为seq id no:4、6和8以及seq id no:12、14和16的重链和轻链cdr序列。在另一个实施方案中，il-33拮抗剂是特异性结合il-33的抗体或其抗原结合片段，并且包含分别为seq id no:2和10的hcvr/lcvr对。
[0167]
编码sar440340(regn3500)hcvr的dna序列：
[0168][0169]
sar440340(regn3500)hcvr氨基酸序列：
[0170]
vqlvesggnleqpggslrlsctasgftfsrsamnwvrrapgkglewvsgisgsggrtyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslsaedtaayycakdsyttswyggmdvwghgttvtvss(seq id no:2)。
[0171]
编码sar440340(regn3500)hcdr1的dna序列：
[0172]
ggattcacctt tagcagatct gcc(seq id no:3)。
[0173]
sar440340(regn3500)hcdr1氨基酸序列：
tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagagagttg agtccaaata tggtccccca tgcccaccct gcccagcacc tgagttcctg gggggaccat cagtcttcct gttcccccca aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctcca aag ccaaagggca gccccgagag ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca ggctcaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agtccctctc cctgtctctg ggtaaatga(seq id no:17)。
[0201]
sar440340(regn3500)重链氨基酸序列：
[0202]
vqlvesggnleqpggslrlsctasgftfsrsamnwvrrapgkglewvsgisgsggrtyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslsaedtaayycakdsyttswyggmdvwghgttvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk(seq id no:18)。
[0203]
编码sar440340(regn3500)轻链的dna序列：
[0204][0205][0206]
sar440340(regn3500)轻链氨基酸序列：
[0207]
iqmtqspssvsasvgdrvtitcrasqgifswlawyqqkpgkapklliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfaiyycqqansvpitfgqgtrleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq id no:20)。
[0208]
术语“人il-33(hil-33)”是指特异性结合白介素-33受体(il-33r)的人细胞因子。
[0209]
术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的四条多肽链即两条重(h)链和两条轻(l)链的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如，igm)。每条重链包含重链可变区(本文缩写为hcvr或vh)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，ch1、ch2和ch3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为lcvr或v
l
)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(c
l
1)。vh和v
l
区可以进一步细分为具有高变性的区域，称为互补决定区(cdr)，散布有更保守的区域，称为框架区(fr)。每个vh和v
l
由三个cdr和四个fr构成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。在不同的实施方案中，抗il-33抗体或其抗原结合部分的fr可以与人种系序列相同，或者可以是天然或人工修饰的。可以基于两个或更多个cdr的并排分析来定义氨基酸共有序列。
[0210]
术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以使用任何合适的标准技术，如蛋白水解消化或涉及操纵和表达编码抗体可变结构域和任选恒定结构域的dna的重组基因工程技术，例如从完整抗体分子衍生。这种dna是已知的和/或容易从例如商业来源、dna文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得，或可以合成。dna可以按化学方式或通过使用分子生物学技术进行测序和操纵，例如，以将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域排列成合适的构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加氨基酸或使之缺失等。
[0211]
抗原结合片段的非限制性例子包括但不限于：(i)fab片段；(ii)f(ab')2片段；(iii)fd片段；(iv)fv片段；(v)单链fv(scfv)分子；(vi)dab片段；和(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(cdr)，如cdr3肽)，或受限fr3-cdr3-fr4肽。其他工程化分子，如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、cdr嫁接抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小的模块化免疫药物(smip)和鲨鱼可变ignar结构域也涵盖在表述“抗原结合片段”内。
[0212]
抗体的抗原结合片段通常将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常将包含与一个或多个框架序列相邻或同框的至少一个cdr。在其中vh结构域与v
l
结构域相缔合的抗原结合片段中，vh结构域和v
l
结构域可以按任何适合的排列相对彼此定位。例如，可变区可以是二聚体的并且含有v
h-vh、v
h-v
l
或v
l-v二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体vh或v
l
结构域。
[0213]
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以含有与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可以在本文所述抗体的抗原结合片段中发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)v
h-ch1；(ii)v
h-ch2；(iii)v
h-ch3；(iv)v
h-ch1-ch2；(v)v
h-ch1-ch2-ch3；(vi)v
h-ch2-ch3；(vii)v
h-c
l
；(viii)v
l-ch1；(ix)v
l-ch2；(x)v
l-ch3；(xi)v
l-ch1-ch2；(xii)v
l-ch1-ch2-ch3；(xiii)v
l-ch2-ch3；和(xiv)v
l-c
l
。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括上文列出的任何示例性构型，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接或可以通过完整或部分铰链或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，其导致单个多肽分子中相邻可变结构域和/或恒定
结构域之间的柔性或半柔性连接，典型地，铰链区可以由2至60个氨基酸，典型地5至50个，或典型地10至40个氨基酸组成。此外，本文所述抗体的抗原结合片段可以包含上文列出的任何可变结构域和恒定结构域构型的同型二聚体或异型二聚体(或其他多聚体)，彼此非共价缔合和/或与一个或多个单体vh或v
l
结构域非共价缔合(例如，通过一个或多个二硫键)。
[0214]
正如完整抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性的或多特异性的(例如，双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段通常将包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合单独的抗原或同一抗原上的不同表位。使用本领域可获得的常规技术，任何多特异性抗体形式可以适用于本文所述的抗体的抗原结合片段的背景下。
[0215]
抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力上是重要的。因此，可以基于对于抗体来说介导细胞毒性是否是理想的来选择抗体的同种型。
[0216]
术语“人抗体”包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。尽管如此，本发明中表征的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在cdr中，并且特别是在cdr3中。然而，术语“人抗体”不包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的cdr序列已经被移植到人框架序列上的抗体。
[0217]
术语“重组人抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)，从重组的组合人抗体文库(下文进一步描述)分离的抗体，从针对人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如，taylor等人(1992)nucl.acids res.20:6287-6295)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他dna序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，将此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用针对人ig序列为转基因的动物时，体内体细胞诱变)并且因此重组抗体的vh和v
l
区域的氨基酸序列是如下的序列，在衍生自人种系vh和v
l
序列并与之相关时，所述序列可能不会体内天然存在于人抗体种系库中。
[0218]
人抗体可以以两种与铰链异质性相关联的形式存在。在一种形式中，免疫球蛋白分子包含大约150-160kda的稳定四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键保持在一起。在第二种形式中，二聚体不通过链间二硫键连接，并且形成约75-80kda的分子，其由共价偶联的轻链和重链(半抗体)构成。这些形式即使在亲和纯化之后也极难以分离。
[0219]
在各完整igg同种型中第二种形式出现的频率是归因于但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异。人igg4铰链的铰链区中的单个氨基酸取代可以将第二种形式的出现率(angal等人(1993)molecular immunology 30:105)显著降低至典型地使用人igg1铰链观察到的水平。本发明涵盖在铰链、ch2或ch3区中具有一个或多个突变的抗体，所述一个或多个突变例如在产生中可能是希望的，以改善所希望抗体形式的产率。
[0220]“分离的抗体”意指已从它的天然环境的至少一种组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。例如，已从生物体的至少一种组分、或从其中天然存在或天然产生抗体的组织或细胞中分离或去除的抗体是“分离的抗体”。分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经受至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞物质和/或化学物质。
[0221]
术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对
稳定的复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域公知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。例如，正如本发明表征的，“特异性结合”il-33的抗体包括分别以如下的kd(如在表面等离子体共振测定中所测量)结合il-33的抗体或其部分：小于约1000nm、小于约500nm、小于约300nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm、小于约10nm、小于约5nm、小于约4nm、小于约3nm、小于约2nm、小于约1nm、或小于约0.5nm。然而，特异性结合人il-33的分离的抗体可以具有与其他抗原如来自其他(非人)物种的il-33分子的交叉反应性。
[0222]
与衍生抗体的对应种系序列相比，可用于所述方法的抗il-33抗体可以包含在重链和轻链可变结构域的框架区和/或cdr区中的一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个取代和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个插入和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个缺失)。通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列相比较，可以容易地确定此类突变。本发明包括涉及使用抗体及其抗原结合片段的方法，所述抗体及其抗原结合片段衍生自本文公开的任何氨基酸序列，其中将一个或多个框架区和/或一个或多个(例如对于四聚体抗体而言为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个，对于抗体的hcvr和lcvr而言为1、2、3、4、5或6个)cdr区中的一个或多个氨基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸)突变为衍生所述抗体的种系序列的一个或多个对应残基，或另一个人种系序列的一个或多个对应残基，或所述一个或多个对应种系残基的保守氨基酸取代(此类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。从本文公开的重链和轻链可变区序列开始，本领域普通技术人员可以容易地产生包含一个或多个单独种系突变或其组合的许多抗体和抗原结合片段。在某些实施方案中，vh和/或v
l
结构域内的所有框架和/或cdr残基突变回在衍生所述抗体的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中，仅将某些残基突变回原始种系序列，例如仅在fr1的前8个氨基酸内或在fr4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或仅在cdr1、cdr2或cdr3内发现的突变残基。在其他实施方案中，一个或多个框架和/或cdr残基中的一个或多个突变为不同种系序列(即，与最初衍生所述抗体的种系序列不同的种系序列)的一个或多个对应残基。此外，抗体可以含有该框架和/或cdr区内的两个或更多个种系突变的任何组合，例如，其中某些单独残基突变为特定种系序列的对应残基，同时保留不同于原始种系序列的某些其他残基或使之突变为不同种系序列的对应残基。一旦获得，则可以容易地测试含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所希望特性，如改善的结合特异性、增加的结合亲和力、改善或增强的拮抗或激动生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。本发明涵盖使用以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段。
[0223]
本发明还包括涉及使用抗il33抗体的方法，所述抗il33抗体包含具有一个或多个保守取代的本文公开的任何hcvr、lcvr和/或cdr氨基酸序列的变体。例如，本发明包括使用具有hcvr、lcvr和/或cdr氨基酸序列的抗il-33抗体，相对于本文公开的任何hcvr、lcvr和/或cdr氨基酸序列，所述抗体具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等保守氨基酸取代。
[0224]
术语“表面等离子体共振”是指一种光学现象，它允许通过例如使用biacore
tm
系统(biacore life sciences division of ge healthcare,piscataway,nj)检测生物传感器
矩阵内蛋白质浓度的改变来分析实时相互作用。
[0225]
术语“k
d”是指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
[0226]
术语“表位”是指与抗体分子的可变区中称为互补位的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单一抗原可以具有多于一个表位。因此，不同的抗体可以与抗原上的不同区域结合，并且可以具有不同的生物学效应。表位可以是构象的或线性的。通过来自线性多肽链的不同区段的空间并列氨基酸产生构象表位。线性表位是由多肽链中相邻的氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可包括抗原上的糖、磷酰基或磺酰基的部分。
[0227]
人抗体的制备
[0228]
用于在转基因小鼠中生成人抗体的方法是本领域中已知的。可以将任何此类已知方法用于制备与人il-33特异性结合的人抗体。
[0229]
使用技术(参见，例如，us 6,596,541，regeneron pharmaceuticals)或用于生成单克隆抗体的任何其他已知方法，最初分离具有人可变区和小鼠恒定区的针对il-33的高亲和力嵌合抗体。技术涉及生成具有如下基因组的转基因小鼠，该基因组包含与内源小鼠恒定区基因座可操作地连接的人重链和轻链可变区，使得小鼠响应于抗原刺激产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。将编码抗体重链和轻链可变区的dna分离并与编码人重链和轻链恒定区的dna可操作地连接。然后在能够表达完全人抗体的细胞中表达该dna。
[0230]
通常，用感兴趣的抗原激发小鼠，并从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(如b细胞)。可以将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合以制备永生杂交瘤细胞系，并且筛选并选择这种杂交瘤细胞系以鉴定产生对感兴趣的抗原具有特异性的抗体的杂交瘤细胞系。编码重链和轻链可变区的dna可以被分离并连接到重链和轻链的所需同种型恒定区。这种抗体蛋白质可以在细胞如cho细胞中产生。可替代地，编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链可变结构域的dna可直接从抗原特异性淋巴细胞中分离。
[0231]
首先，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。使用本领域技术人员已知的标准程序表征和选择抗体的理想特征，包括亲和力、选择性、表位等。用希望的人恒定区替换小鼠恒定区以生成本发明中表征的完全人抗体，例如野生型或经修饰的igg1或igg4。虽然选择的恒定区可根据具体用途而变化，但可变区中存在高亲和力抗原结合和靶特异性特征。
[0232]
通常，当通过与固定在固相上或固定在溶液相中的抗原结合来测量时，可以用于所述方法中的抗体具有高亲和力，如上所述。用希望的人恒定区替换小鼠恒定区以生成本发明中表征的完全人抗体。虽然选择的恒定区可根据具体用途而变化，但可变区中存在高亲和力抗原结合和靶特异性特征。
[0233]
在一个实施方案中，可以在本发明表征的方法的背景下使用的特异性结合il-33的人抗体或其抗原结合片段包含三个重链cdr(hcdr1、hcdr2和hcdr3)，所述cdr被包含在具有seq id no:2的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)内。所述抗体或抗原结合片段可以包含三个cdr(lcvr1、lcvr2、lcvr3)，所述cdr被包含在具有seq id no:10的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)内。
[0234]
用于鉴定hcvr和lcvr内的cdr的方法和技术是本领域熟知的，并且可用于鉴定本文公开的指定hcvr和/或lcvr氨基酸序列内的cdr。可用于鉴定cdr边界的示例性规则包括，
例如，kabat定义、chothia定义和abm定义。一般来说，kabat定义基于序列变异性，chothia定义基于结构环区的位置，并且abm定义是kabat与chothia方法之间的折衷。参见，例如kabat,“sequences of proteins of immunological interest,”national institutes of health,bethesda,md.(1991)；al-lazikani等人,j.mol.biol.273:927-948(1997)；和martin等人,proc.natl.acad.sci.usa 86:9268-9272(1989)。公共数据库也可供用于鉴定抗体内的cdr序列。
[0235]
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含来自seq id no:2和10的重链和轻链可变区氨基酸序列对(hcvr/lcvr)的六个cdr(hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3)。
[0236]
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有seq id no:4/6/8/12/14/16的氨基酸序列的六个cdr(hcdr1/hcdr2/hcdr3/lcdr1/lcd r2/lcdr3)。
[0237]
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含seq id no:2和10的hcvr/lcvr氨基酸序列对。
[0238]
在一个实施方案中，所述抗体是sar440340，其包含seq id no:2和10的hcvr/lcvr氨基酸序列对，并且包含seq id no:18和20的重链/轻链氨基酸序列对。
[0239]
药物组合物
[0240]
本发明包括这样的方法，所述方法包括向患者施用il-33拮抗剂，其中所述il-33拮抗剂包含在药物组合物中。本发明还包括使用的il-33拮抗剂，其中所述il-33拮抗剂包含在药物组合物中。本发明中表征的药物组合物是与合适的载体、赋形剂以及提供合适的转移、递送、耐受性等等的其他试剂一起配制的。在所有药物化学家都已知的配方中可以找到许多适当的配制品：remington's pharmaceutical sciences,mack publishing company,easton,pa。这些配制品包括例如粉末、糊剂、软膏、凝胶、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(如lipofectin
tm
)、dna缀合物、无水吸收膏、水包油和油包水乳液、乳液卡波蜡(carbowax)(具有不同分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有卡波蜡的半固体混合物。另外参见powell等人“compendium of excipients for parenteral formulations”pda(1998)j.pharm.sci.technol.52:238-311。
[0241]
施用至患者的抗体的剂量可以根据患者的年龄和体格、症状、病症、施用途径等等而变化。典型地根据体重或体表面积计算剂量。根据病症的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。包含抗il-33抗体的药物组合物的有效剂量和施用方案可以凭经验确定。例如，可以通过周期性评估来监测患者的进展，并相应地调整剂量。此外，可以使用本领域熟知的方法进行剂量的种间类推(例如，mordenti等人,1991,pharmaceut.res.8:1351)。
[0242]
各种递送系统是已知的并且可用于施用本发明中表征的药物组合物，例如包封在脂质体、微粒、微胶囊中，能够表达突变型病毒的重组细胞，受体介导的内吞作用(参见，例如，wu等人,1987,j.biol.chem.262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、气管内、硬膜外和口服途径。可以将组合物通过任何方便的途径施用，例如通过输注或快速注射，通过经由上皮或粘膜皮肤内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。
[0243]
可以将本发明中表征的药物组合物用标准针和注射筒皮下或静脉内递送。此外，对于皮下递送，笔式递送装置(例如，自动注射器笔)可方便地应用于递送本发明中表征的
药物组合物。这种笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常利用含有药物组合物的可更换药筒。一旦施用了药筒内的所有药物组合物并且药筒是空的，就可以容易地丢弃空药筒并用含有药物组合物的新药筒更换。然后可以重复使用所述笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。相反，所述一次性笔式递送装置预装有保持在装置内的储器中的药物组合物。一旦储器内的药物组合物排空，则丢弃整个装置。
[0244]
许多可重复使用的笔式和自动注射递送装置已应用于药物组合物的皮下递送。例子包括但不限于autopen
tm
(owen mumford,inc.,伍德斯托克,英国)，disetronic
tm
笔(disetronic medical systems,波道夫,瑞士)，humalog mix 75/25
tm
笔，humalog
tm
笔，humalin 70/30
tm
笔(eli lilly and co.,印第安纳波利斯,印第安纳州)，novopen
tm i、ii和iii(novo nordisk,哥本哈根,丹麦)，novopen junior
tm
(novo nordisk,哥本哈根,丹麦)，bd
tm
笔(becton dickinson,富兰克林湖,新泽西州)，optipen
tm
，optipen pro
tm
，optipen starlet
tm
，以及opticlik
tm
(sanofi-aventis,法兰克福,德国)，仅举几例。用于皮下递送本发明中表征的药物组合物的一次性笔式递送装置的例子包括但不限于solostar
tm
笔(sanofi-aventis)、flexpen
tm
(novo nordisk)和kwikpen
tm
(eli lilly)、sureclick
tm
自动注射器(amgen,千橡,加利福尼亚州)、penlet
tm
(haselmeier,斯图加特,德国)、epipen(dey,l.p.)以及humira
tm
笔(abbott labs,abbott park il)，仅举几例。大体积递送装置(例如，大体积注射器)的例子包括但不限于快速注射器，如例如bd libertas west smartdose、enable injections、steadymed patchpump、sensile sensetrial、ypsomed ypsodose、bespak lapas等等。
[0245]
对于向鼻窦直接施用，可以使用例如微导管(例如，内窥镜和微导管)、气雾器、粉末分配器、雾化器、或吸入器施用本发明中表征的药物组合物。所述方法包括以雾化配制品的形式向有需要的受试者施用il-33拮抗剂。例如，可以施用针对il-33的雾化抗体来治疗患者的copd。可以如例如us8,178,098(通过引用以其整体并入本文)中所述来制备雾化抗体。
[0246]
在某些情况下，所述药物组合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见langer，同上；sefton,1987,crc crit.ref.biomed.eng.14:201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料；参见，medical applications of controlled release,langer和wise(编),1974,crc pres.,波卡拉顿,佛罗里达州。在又另一个实施方案中，控释系统可以放置在组合物靶标附近，因此仅需要全身剂量的一小部分(参见，例如，goodson,1984,medical applications of controlled release,同上,卷2,第115-138页)。langer,1990,science 249:1527-1533的综述中讨论了其他控释系统。
[0247]
可注射制剂可包括用于静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射、滴注等的剂型。这些可注射制剂可通过已知方法制备。例如，可以通过例如将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制剂。作为注射用水性介质，有例如生理盐水，一种含有葡萄糖和其他助剂等的等渗溶液，其可以与适当的增溶剂如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80，hco-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物))等组合使用。作为油性介质，采用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。这样制备的注射剂典型地填
充在适当的安瓿中。
[0248]
有利地，将上述的用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适于配合活性成分剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的此类剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿剂)、栓剂等。
[0249]
剂量
[0250]
根据本发明中表征的方法施用至受试者或根据本发明使用的il-33拮抗剂(例如，抗il-33抗体或其抗原结合片段)的量通常是治疗有效量。如本文所用，短语“治疗有效量”意指il-33拮抗剂的导致以下中的一者或多者的量：(a)copd加重的发生率降低；(b)一个或多个copd相关参数的改善(如本文别处所定义的)；和/或(c)上气道炎性病症的一种或多种症状或指标的可检测的改善。“治疗有效量”还包括抑制、预防、减轻或延迟受试者中copd进展的il-33拮抗剂的量。
[0251]
在抗il-33抗体的情况下，治疗有效量可以为约0.05mg至约700mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约3.0mg、约5.0mg、约7.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg或约700mg的抗il-33抗体。在某些实施方案中，施用300mg的抗il-33抗体。
[0252]
单独剂量内包含的il-33拮抗剂的量可以按照每公斤患者体重的抗体毫克数(即mg/kg)表示。例如，可以将il-33拮抗剂以约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量施用至患者。例如，可以将il-33拮抗剂以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg或4mg/kg的剂量施用。
[0253]
在某些实施方案中，所述方法包括约200至约600mg的初始剂量的il-33拮抗剂，例如约300mg的il-33拮抗剂。
[0254]
在某些实施方案中，所述方法包括一个或多个约200至约400mg的后续剂量的il-33拮抗剂，例如，约300mg的il-33拮抗剂。
[0255]
在某些实施方案中，将ics和laba在il-33拮抗剂的整个施用期间内施用。在某些实施方案中，将ics和lama在il-33拮抗剂的整个施用期间内施用。在某些实施方案中，将lama和laba在il-33拮抗剂的整个施用期间内施用。在某些实施方案中，将ics、lama和laba在il-33拮抗剂的整个施用期间内施用。
[0256]
在某些实施方案中，初始剂量包括300mg抗il-33抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个后续剂量包括每隔一周施用一次的300mg所述抗体或其抗原结合片段。
[0257]
在其他实施方案中，初始剂量包括300mg抗il-33抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个后续剂量包括每四周施用一次的300mg所述抗体或其抗原结合片段。
[0258]
在其他实施方案中，初始剂量包括300mg的抗il-33抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个后续剂量包括每周一次施用的300mg所述抗体或其抗原结合片段。
[0259]
在其他实施方案中，初始剂量包括300mg抗il-33抗体或其抗原结合片段，并且所
述一个或多个后续剂量包括每三周施用一次的300mg所述抗体或其抗原结合片段。
[0260]
组合疗法
[0261]
本发明中表征的方法的某些实施方案包括将一种或多种另外的治疗剂与所述il-33拮抗剂组合施用至受试者。本发明的某些实施方案包括与另外的治疗剂组合使用的il-33拮抗剂。本发明的某些实施方案包括il-33拮抗剂与另外的治疗剂的组合以便使用。如本文所用，表述“与
……
组合”意指在包含il-33拮抗剂的药物组合物之前、之后或同时施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，术语“与
……
组合”包括将il-33拮抗剂与另外的治疗剂依次或同时施用。本发明包括治疗copd或相关病症或并发症、或减少至少一种加重的方法，所述方法包括将il-33拮抗剂与另外的治疗剂组合施用，以便实现加和或协同活性。本发明包括il-33拮抗剂，其与另外的治疗剂组合使用以便实现加和或协同活性，以治疗copd或相关病症或并发症，或者用于减少至少一种加重。本发明包括包含il-33拮抗剂和另外的治疗剂的组合以便实现加和或协同活性，以用于治疗copd或相关病症或并发症，或者用于减少至少一种加重。
[0262]
例如，当在包含il-33拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，可以将所述另外的治疗剂在施用包含il-33拮抗剂的药物组合物之前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、或约10分钟施用。当在包含il-33拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，可以将所述另外的治疗剂在施用包含il-33拮抗剂的药物组合物之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、或约72小时施用。与包含il-33拮抗剂的药物组合物“同时”施用意指另外的治疗剂在施用包含il-33拮抗剂的药物组合物不到5分钟之内(之前、之后或同时)以分开的剂型施用至受试者，或者作为包含另外的治疗剂和il-33拮抗剂两者的单一组合剂量配制品施用至受试者。
[0263]
另外的治疗剂可以是，例如，另一种il-33拮抗剂、il-4r拮抗剂、il-1拮抗剂(包括，例如，在美国专利号6,927,044中提出的il-1拮抗剂)、il-6拮抗剂、il-6r拮抗剂(包括，例如，在美国专利号7,582,298中提出的抗il-6r抗体)、tnf拮抗剂、il-8拮抗剂、il-9拮抗剂、il-17拮抗剂、il-5拮抗剂、ige拮抗剂、cd48拮抗剂、白三烯抑制剂、抗真菌剂、nsaid、长效毒蕈碱拮抗剂(例如，噻托溴铵、阿地溴铵、格隆溴铵或芜地溴铵)长效β2激动剂(例如，沙美特罗或福莫特罗)、吸入性皮质类固醇(例如，氟替卡松或布地奈德)、全身性皮质类固醇(例如，口服或静脉内)、甲基黄嘌呤、奈多罗米钠、色甘酸钠或其组合。例如，在某些实施方案中，将包含il-33拮抗剂的药物组合物与包含长效β2激动剂和吸入性皮质类固醇(例如，氟替卡松 沙美特罗[例如，(glaxosmithkline)]；或布地奈德 福莫特罗[例如，(astra zeneca)])的组合一起施用。在其他实施方案中，将包含il-33拮抗剂的药物组合物与包含长效毒蕈碱拮抗剂和吸入性皮质类固醇(例如，氟替卡松 沙美特罗(例如，(glaxosmithkline))；或布地奈德 福莫特罗(例如，(astra zeneca)))的组合一起施用。在再其他实施方案中，将包含il-33拮抗剂的药物组合物与包含长效毒蕈碱拮抗剂、长效β2激动剂和吸入性皮质类固醇((例如，氟替卡松 沙美特罗(例如，(glaxosmithkline))；或布地奈德 福莫特罗(例如，
(astra zeneca)))的组合一起施用。
[0264]
施用方案
[0265]
根据某些实施方案，可以在限定的时间进程内向受试者施用(或使用)多个剂量的il-33拮抗剂。此类方法包括向受试者依次施用多个剂量的il-33拮抗剂。如本文所用，“依次施用”意指将每个剂量的il-33拮抗剂在不同时间点施用至受试者，例如，以预定间隔(例如，数小时、数天、数周或数月)隔开的不同日期。包括这样的方法(或用途)，其包括向患者依次施用单一初始剂量的il-33拮抗剂，随后施用一个或多个二级剂量的il-33拮抗剂，并且任选地随后施用一个或多个三级剂量的il-33拮抗剂。
[0266]
本发明包括这样的方法(或用途)，所述方法包括以下述给药频率向受试者施用包含il-33拮抗剂的药物组合物：约每周四次、每周两次、每周一次(q1w)、每两周一次(每两周或q2w)、每三周一次(每三周或q3w)、每四周一次(每月或q4w)、每五周一次(q5w)、每六周一次(q6w)、每七周一次(q7w)、每八周一次(q8w)、每九周一次(q9w)、每十周一次(q10w)、每十一周一次(q11w)、每十二周一次(q12w)或更低的频率，只要能实现治疗反应即可。在涉及施用包含抗il-33抗体的药物组合物的某些实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每周一次给药。在涉及施用包含抗il-33抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每两周一次给药(每两周给药)。在涉及施用包含抗il-33抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg或300mg量的每三周一次给药。在涉及施用包含抗il-33抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg或300mg量的每四周一次给药(每月给药)。在涉及施用包含抗il-33抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg或300mg量的每五周一次给药。在涉及施用包含抗il-33抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg或300mg量的每六周一次给药。在涉及施用包含抗il-33抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg或300mg量的每八周一次给药。在涉及施用包含抗il-33抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg或300mg量的每十二周一次给药。在一个实施方案中，施用途径是皮下的。
[0267]
术语“周(week)”或“周(weeks)”是指(n x 7天)
±
3天的时期，例如(n x 7天)
±
1天，或(n x 7天)，其中“n”指示周数，例如1、2、3、4、5、6、8、12或更多。
[0268]
术语“初始剂量”、“二级剂量”和“三级剂量”是指施用il-33拮抗剂的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“基线剂量”)；“二级剂量”是初始剂量后施用的剂量；并且“三级剂量”是在二级剂量后施用的剂量。初始、二级和三级剂量可以全部都含有相同量的il-33拮抗剂，但在施用频率方面可以彼此不同。然而，在某些实施方案中，初始、二级和/或三级剂量中含有的il-33拮抗剂的量在治疗过程中彼此不同(例如，适当时向上或向下调整)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用两个或更多个(例如，2、3、4或5个或更多个)剂量作为“初始剂量”或“负荷剂量”，随后是在频率较小的基础上施用的后续剂量(例如，“维持剂量”)。在一个实施方案中，维持剂量可以低于负荷或初始剂量。例如，可以施用600mg il-33拮抗剂的一个或多个负荷剂量，随后是约75mg至约300mg的维持剂量。
[0269]
在某些实施方案中，初始剂量是约200至约600mg的il-33拮抗剂。在一个实施方案
中，初始剂量是300mg的il-33。
[0270]
在某些实施方案中，后续剂量是约200至约300mg的il-33拮抗剂。在一个实施方案中，后续剂量是200mg的il-33拮抗剂。在另一个实施方案中，后续剂量是300mg的il-33拮抗剂。
[0271]
在某些实施方案中，初始剂量是所述一个或多个后续剂量的两倍。在某些实施方案中，初始剂量与所述一个或多个后续剂量的量相同。
[0272]
在一些实施方案中，初始剂量包括300mg的抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个后续剂量包括每隔一周施用一次的300mg所述抗体或其抗原结合片段。
[0273]
在一些实施方案中，受试者患有中度至重度copd，并且初始剂量包括300mg的抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个后续剂量包括每隔一周施用一次的300mg所述抗体或其抗原结合片段。
[0274]
在一些实施方案中，初始剂量包括300mg的抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个后续剂量包括每四周施用一次的300mg所述抗体或其抗原结合片段。
[0275]
在一些实施方案中，受试者患有中度至重度copd，并且初始剂量包括300mg的抗体或其抗原结合片段，并且所述一个或多个后续剂量包括每四周施用一次的300mg所述抗体或其抗原结合片段。
[0276]
在一个示例性实施方案中，紧接在前剂量后1至14(例如，1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2或更多)周施用每个二级和/或三级剂量。短语“紧接在前的剂量”意指在多次施用序列中，在施用所述序列中紧接着的剂量之前向患者施用il-33拮抗剂的剂量，而其间没有插入剂量。
[0277]
所述方法(或用途)可以包括向患者施用任何数目的二级和/或三级剂量的il-33拮抗剂。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个二级剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)二级剂量。同样地，在某些实施方案中，仅向患者施用单个三级剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)三级剂量。
[0278]
在涉及多个后续或二级剂量的实施方案中，每个后续或二级剂量可以与其他后续或二级剂量相同的频率施用。例如，可以在紧接在前的剂量后1至2周向患者施用每个后续或二级剂量。类似地，在涉及多个三级剂量的实施方案中，每个三级剂量可以与其他三级剂量相同的频率施用。例如，可以在紧接在前的剂量后2至4周向患者施用每个三级剂量。可替代地，施用患者二级和/或三级剂量的频率可在治疗方案的过程中变化。也可以在治疗过程中由医师在临床检查之后根据个体患者的需要对施用频率加以调整。
[0279]
本发明包括这样的方法，所述方法包括向患者依次施用il-33拮抗剂和另外的治疗剂以治疗copd或相关病症。本发明还包括用于患者以治疗copd或相关病症的il-33拮抗剂，其中所述il-33拮抗剂用于与另外的治疗剂依次施用。本发明进一步包括用于患者以治疗copd或相关病症的il-33拮抗剂，其中所述患者通过依次施用il-33拮抗剂和另外的治疗剂来治疗。在一些实施方案中，所述方法包括施用一个或多个剂量的il-33拮抗剂，随后施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的另外的治疗剂。例如，可以施用一个或多个约75mg至约300mg剂量的il-33拮抗剂，之后可以施用一个或多个(例如2、3、4、5、
6、7、8个或更多个)剂量的另外的治疗剂(例如，吸入性皮质类固醇或β2-激动剂或毒蕈碱拮抗剂或如本文别处所述的任何其他治疗剂)，以治疗、减轻、减少或改善一种或多种copd症状。在一些实施方案中，施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的il-33拮抗剂，导致一个或多个copd相关参数的改善，随后施用第二治疗剂以预防至少一种copd症状复发。替代性实施方案涉及将il-33拮抗剂与另外的治疗剂同时施用。例如，施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的il-33拮抗剂，并且以分开的剂量、以相对于il-33拮抗剂相似或不同的频率施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，将另外的治疗剂在il-33拮抗剂之前、之后或与其同时施用。
[0280]
在某些实施方案中，将il-33拮抗剂每隔一周施用一次，持续12周、14周、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周或更长时间。在其他实施方案中，将il-33拮抗剂每四周施用一次，持续12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周或更长时间。在具体的实施方案中，将il-33拮抗剂施用至少24周。
[0281]
本发明包括用于治疗患有中度至重度copd的受试者的方法，其包括向所述受试者施用负荷剂量的特异性结合il-33的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其一种或多种抗原结合片段，其中将所述多个维持剂量在治疗阶段期间施用。
[0282]
在另一方面，用于治疗患有中度至重度copd的受试者的方法包括向受试者施用约300mg的初始剂量的特异性结合白介素-33(il-33)的抗体或其抗原结合片段，并且向受试者施用多个后续剂量的所述抗体或其抗原结合片段。在另一方面，提供了特异性结合白介素-33(il-33)的抗体或其抗原结合片段，以用于治疗患有中度至重度copd的受试者，其中将所述抗体或抗原结合片段以约300mg的初始剂量施用至所述受试者，并且然后以后续剂量施用至所述受试者多次。在另一方面，还提供了特异性结合白介素-33(il-33)的抗体或其抗原结合片段，以用于治疗患有中度至重度copd的受试者，其中以约300mg的初始剂量并且然后以后续剂量多次用所述抗体或抗原结合片段治疗所述受试者。每个后续剂量是约300mg抗体或其抗原结合片段，其中在包括诱导阶段、口服皮质类固醇(ocs)减少阶段和维持阶段的治疗阶段期间施用多个后续剂量，并且其中抗体或其抗原结合片段包含含有seq id no:4、6、8、12、14和16的重链和轻链cdr序列。
[0283]
治疗群体
[0284]
本发明中表征的方法(或用途)包括向有需要的受试者施用包含il-33拮抗剂的治疗组合物。表述“有需要的受试者”意指这样的人或非人动物，其展现出copd(例如，中度至重度copd)的一种或多种症状或指标，或已经被诊断为患有copd。例如，“有需要的受试者”可以包括，例如，在治疗之前展现出(或已经展现出)一个或多个copd相关参数(例如像受损的fev1(例如，小于2.0l))，和/或经历了一个或多个copd加重事件，例如copd急性加重(aecopd)事件的受试者。
[0285]
如本文所用，“copd加重”是指一种或多种呼吸道症状的急性恶化期，其可以进一步表征为加重率、到第一次加重的时间或具有一种或多种加重。copd加重可以包括但不限于呼吸困难的增加、喘息的增加、咳嗽的增加、痰液量的增加和/或痰性化脓的增加。copd的急性加重(aecopd)可能需要全身性皮质类固醇(口服、静脉内或肌肉内)治疗、抗生素治疗
和/或住院治疗。在各种实施方案中，所述方法可以用于治疗有需要的患者中的轻度、中度、中度至重度、以及重度aecopd事件。
[0286]
在一些实施方案中，“有需要的受试者”是40和75岁之间的受试者。在一些实施方案中，受试者为至少40岁。在一些实施方案中，受试者为至少65岁。在一些实施方案中，受试者为75岁或更大。在一些实施方案中，受试者为40和85岁之间。在一些实施方案中，受试者小于40岁。
[0287]
在一些实施方案中，“有需要的受试者”是为现时吸烟者的受试者。在一些实施方案中，受试者是吸烟的现时吸烟者。在一些实施方案中，受试者是具有每年吸大于或等于10包香烟的吸烟史的现时吸烟者。在一些实施方案中，受试者是现时吸烟者并且具有每年吸少于10包香烟的吸烟史。在一些实施方案中，受试者是现时吸烟者并且具有每年吸多于1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50包或更多包香烟的吸烟史。在一些实施方案中，受试者是具有吸6个月、1年、2年、3年、5年、10年或更长的吸烟史的现时吸烟者。
[0288]
在一些实施方案中，“有需要的受试者”是为曾吸烟者的受试者。在一些实施方案中，受试者是具有吸烟史的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是具有每年吸大于或等于10包香烟的吸烟史的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是具有每年吸少于10包的吸烟史的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是具有每年吸多于1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50包或更多包香烟的吸烟史的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是具有每年吸约10、15、20、25、30、35、40、45、50包或更多包香烟的吸烟史的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是具有吸6个月、1年、2年、3年、5年、10年或更长的吸烟史的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是已停止吸烟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更久的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是已停止吸烟至少6个月的曾吸烟者。在一些实施方案中，受试者是打算永久戒烟的曾吸烟者。
[0289]
在一些实施方案中，“有需要的受试者”可以是基于gold分类系统被分类为具有“轻度”copd的受试者。在其他实施方案中，“有需要的受试者”可以是基于gold分类系统被分类为具有“中度”copd的受试者。在另一个实施方案中，“有需要的受试者”可以是基于gold分类系统被分类为具有“重度”copd的受试者。在又另一个实施方案中，“有需要的受试者”可以是基于gold分类系统被分类为具有“非常重度”copd的受试者。在另一个实施方案中，“有需要的受试者”可以是基于gold分类系统被分类为具有介于“中度”与“重度”之间的copd的受试者，例如，具有“中度至重度”copd的受试者。
[0290]
在一些实施方案中，“有需要的受试者”可以是测试的fev1值小于预测的fev1的90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、20％、15％或10％或更小的受试者。
[0291]
健康受试者中的正常ige水平低于约100ku/l(例如，如使用immuno测定[phadia,inc.波蒂奇,密歇根州])测量的。因此，提供了这样的方法，所述方法包括选择展现出升高的血清ige水平的受试者，并且向所述受试者施用包含治疗有效量的il-33拮抗剂的药物组合物，所述升高的血清ige水平为大于约100ku/l、大于约150ku/l、大于约500ku/l、大于约1000ku/l、大于约1500ku/l、大于约2000ku/l、大于约2500ku/l、大于约3000ku/l、大于约3500ku/l、大于约4000ku/l、大于约4500ku/l或大于约5000ku/l的血清ige水平。
[0292]
嗜酸性粒细胞趋化因子-3属于一组由气道上皮细胞释放的趋化因子，其被th2细
胞因子il-4和il-13上调(lilly等人1999,j.allergy clin.immunol.104:786-790)。本发明包括这样的方法，所述方法包括施用il-33拮抗剂以治疗具有升高的嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平(如多于约100pg/ml、多于约150pg/ml、多于约200pg/ml、多于约300pg/ml或多于约350pg/ml)的患者。可以例如通过elisa测量血清嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平。
[0293]
呼出气no(feno)是支气管或气道炎症的生物标记物。feno是由响应于包括il-4和il-13的炎性细胞因子的气道上皮细胞产生的(alwing等人1993,eur.respir.j.6:1368-1370)。健康成人中的feno水平在2至30个10亿分率(ppb)的范围内。用于测量feno的示例性测定是使用瑞典索尔纳aerocrine ab的niox仪。评估可以在肺活量测定之前和禁食至少1小时后进行。本发明包括这样的方法，所述方法包括向具有升高的呼出no(feno)水平(如多于约30ppb、多于约31ppb、多于约32ppb、多于约33ppb、多于约34ppb或多于约35ppb)的患者施用il-33拮抗剂。
[0294]
诱导的痰液嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞是良好确立的气道炎症直接标记物(djukanovic等人2002,eur.respire.j.37:1s-2s)。吸入高渗盐水溶液诱导痰液，并且根据本领域已知的方法，例如欧洲呼吸学会的指南进行处理以用于细胞计数。
[0295]
在一些实施方案中，将受试者分为以下组：血液嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/μl(或细胞/mm3)或≥250个细胞/μl(或细胞/mm3)(高血液嗜酸性粒细胞)；血液嗜酸性粒细胞计数在299至150个细胞/μl(或细胞/mm3)之间(中度血液嗜酸性粒细胞)；血液嗜酸性粒细胞计数《150个细胞/μl(或细胞/mm3)(低血液嗜酸性粒细胞)；或血液嗜酸性粒细胞计数《300个细胞/μl(或细胞/mm3)，并以任选地基于嗜酸性粒细胞水平的剂量或给药方案施用il-33拮抗剂。
[0296]
用于评估药效学copd相关参数的方法
[0297]
本公开文本还包括用于评估有需要的受试者中由于施用包含il-33拮抗剂的药物组合物所致的一种或多种药效学copd相关参数的方法。copd加重发生率的降低(如上所述)或一个或多个copd相关参数的改善(如上所述)可以与一个或多个药效学copd相关参数的改善相关联；然而，这种关联不一定在所有情况下观察到。
[0298]“药效学copd相关参数”的例子包括，例如，以下项：(a)生物标记物表达水平；(b)血清蛋白和rna分析；(c)诱导的痰液嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的水平；(d)呼出气一氧化氮(feno)；和(e)血液嗜酸性粒细胞计数。“药效学copd相关参数的改善”意指，例如，一种或多种生物标记物(如tarc、嗜酸性粒细胞趋化因子-3或ige)自基线的降低；痰液嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞、feno或血液嗜酸性粒细胞计数的减少。如本文所用，术语“基线”，就药效学copd相关参数而言，意指患者在施用本文所述的药物组合物之前或之时的药效学copd-相关参数的数值。
[0299]
为了评估药效学copd相关参数，在基线和施用所述药物组合物之后的时间点对所述参数进行定量。例如，可以在用所述药物组合物进行初始治疗后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更长的时间测量药效学copd相关参数。用所述参数在治疗开始后的特定时间点的值与所述参数在基线的值之间的差来确定所述药效学copd相关参数是否已有变化，如“改善”(例如，增加或降低，视
具体情况而定，取决于被测量的具体参数)。
[0300]
在某些实施方案中，向患有copd的受试者施用il-33拮抗剂使得特定生物标记物的表达变化，如减少或增加。
[0301]
与il-33相关的生物标记物包括但不限于：降钙素、原降钙素、降钙素基因相关肽(cgrp)、抵抗素样α(retna)、趋化因子(c-c基序)配体8(ccl8)、血清淀粉样蛋白a3(saa3)、gm1975(bc117090)、杀伤细胞凝集素样受体(kirg1)、stefin a1(csta)、跨膜4结构域(ms4a8a)、趋化因子(c-c基序)配体11(ccl11)，和丝氨酸(或半胱氨酸)肽(serpina3f)等。
[0302]
与copd相关的生物标记物包括但不限于：呼出气一氧化氮(feno)、总il-33、可溶性il-33受体(sst2)、降钙素、parc、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、总ige、血液c反应蛋白(crp)、血液il-6、纤维蛋白原等。
[0303]
在某些实施方案中，向患有copd的受试者施用il-33拮抗剂可以导致总血清ige水平或嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平中的一种或多种降低。在其他实施方案中，向患有copd的受试者施用il-33拮抗剂可以导致一种或多种il-33相关生物标记物的减少。一种或多种生物标记物的减少可以在施用il-33拮抗剂后第1周、第2周、第3周、第4周、第5周或更长的时间时检测到。生物标记物表达可以通过本领域中已知的方法来测定。例如，蛋白质水平可以通过elisa(酶联免疫吸附测定)来测量。rna水平可以通过逆转录偶联的聚合酶链反应(rt-pcr)来测量。
[0304]
生物标记物表达(如上文论述的)可以通过检测血清中的蛋白质或rna来测量。血清样品还可以用于监测与对il-33拮抗剂治疗的反应相关的另外的蛋白质或rna生物标记物。在一些实施方案中，rna样品用于确定rna水平(非遗传分析)，例如生物标记物的rna水平；并且在其他实施方案中，rna样品用于转录组测序(例如，遗传分析)。
[0305]
实施例
[0306]
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供关于如何制备和使用本发明中表征的方法和组合物的完整公开内容和描述，并且不旨在限制诸位发明人视为其发明的范围。已经努力确保关于所使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有指示，否则份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是按摄氏度计，并且压力是大气压或接近大气压。
[0307]
在以下实施例中使用的示例性il-33拮抗剂是名为sar440340的人抗il-33抗体，其也称为regn3500或其国际非专有名称(inn)依特吉单抗。
[0308]
实施例1.一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、概念验证(poc)研究，以评估sar440340在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)患者中的功效、安全性和耐受性
[0309]
a.研究目的、终点和概述
[0310]
慢性阻塞性肺疾病(copd)是一种在世界范围内高度流行的疾病，伴有巨大的经济负担，并且对于其而言，可用的护理标准疗法显示出对症状、肺功能、疾病加重和长期演变的治疗效果不足。白介素-33(il-33)是一种促炎性细胞因子，其响应于上皮细胞应激或由于暴露于气载过敏原、病毒、香烟烟雾和空气污染物而引起的损害，引发并放大先天性和适应性炎症级联反应。
[0311]
所述研究的主要目的是研究与安慰剂相比，sar440340(抗il-33mab)对中度至重度的copd急性加重(aecopd)的年化率的影响。
[0312]
所述研究的次要目的是：研究如通过支气管扩张剂前fev1评估的sar440340与安慰剂相比对改善呼吸功能的影响；评价sar440340与安慰剂相比对支气管扩张剂后fev1的影响；评价sar440340与安慰剂相比对从基线到第一次中度或重度aecopd事件的持续时间的影响；以及评价sar440340与安慰剂相比对安全性和耐受性的影响。
[0313]
所述研究的探索性目的是：评价sar440340与安慰剂相比，对患者报告的症状和生存质量(如由电子日记记录)的影响，并利用慢性阻塞性肺疾病加重工具(exact)、圣乔治呼吸问卷(sgrq)和欧洲5维生存质量(eq 5d)问卷：在用sar440340/安慰剂治疗的所有患者中，以及在具有高血液嗜酸性粒细胞水平(≥250/mm3)和低血液嗜酸性粒细胞水平(《250/mm3)的亚群体中；评价sar440340在血清中的药代动力学(pk)概况；评价sar440340抗药物抗体(ada)的作用；评价sar440340与安慰剂相比对fev1、aecopd和其他选定终点的影响：在具有高血液嗜酸性粒细胞水平(≥250/mm3)和低血液嗜酸性粒细胞水平(《250/mm3)的亚群体中，以及在根据使用/不使用以支气管扩张剂作为背景疗法的ics、纤维蛋白原水平和吸烟状况的亚群体中；评价药物基因组学对sar440340的影响；评价sar440340与安慰剂相比对其他呼吸评估的影响(扩大的aecopd终点)；在用sar440340/安慰剂治疗的所有患者中评价用sar440340治疗相比于安慰剂治疗的患者的copd临床症状：在具有高血液嗜酸性粒细胞水平(≥250/mm3)和低血液嗜酸性粒细胞水平(《250/mm3)的亚群体中，以及在根据使用/不使用以支气管扩张剂作为背景疗法的ics、纤维蛋白原水平和吸烟状况的亚群体中；评价sar440340的药效学作用；评价sar440340与安慰剂相比对睡眠、活动和家庭肺活量测定参数的影响；并比较家庭肺活量测定相比于诊所肺活量测定的实用性。
[0314]
所述研究的主要终点是治疗时期中的中度至重度(aecopd)的年化率。研究者记录了中度加重，并将其定义为需要全身性皮质类固醇(如肌内、静脉内或口服)和/或抗生素的aecopd。研究者记录了重度加重，并将其定义为需要住院治疗、紧急医疗护理访视或导致死亡的aecopd。
[0315]
次要终点是fev1(支气管扩张剂前)从基线到第16-24周的平均变化。比较了治疗组之间第16、20和24周的基于模型的平均值。
[0316]
另一个次要终点是fev1(支气管扩张剂后)从基线到第24周的变化。支气管扩张剂后意指在400mcg沙丁胺醇/阿布特诺(4次喷雾，每次100mcg)或80mcg异丙托溴铵(4次喷雾，每次20mcg)后30分钟。
[0317]
又另一个次要终点是到第一次中度或重度aecopd的时间。
[0318]
再其他次要终点是治疗中出现的不良事件(teae)和严重不良事件(sae)。
[0319]
第三终点包括第24周时的exact、sgrq或eq-5d得分自基线的变化。
[0320]
其他第三终点包括：血清功能性sar440340浓度；针对sar440340的抗药物抗体(ada)；fev1从基线到第24周的变化(支气管扩张剂前和支气管扩张剂后)；以及中度至重度aecopd率。
[0321]
再其他第三终点包括：对药物基因组学子研究的dna或rna样品的未来评估，以鉴定与临床或生物标记物反应的基因组关联，以及其他临床结局测量和可能的ae；fvc从基线到第16-24周的变化(％预测值和绝对值，以ml为单位)；到第一次中度和重度加重的时间，或基于研究者的判断，由于缺乏功效而导致的研究药物中止的时间(第4周后)(扩大的aecopd终点)；以及到第一次临床重要恶化(cid)的时间，所述第一次临床重要恶化定义为
直至第24周(以及52周可变治疗时期期间)谷fev1自基线下降》100ml和/或sgrq恶化4个单位和/或中度至重度aecopd。
[0322]
与药效学相关的其他第三终点包括：血液嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞计数；白介素(il)-33和/或2型炎症途径的生物标记物的水平，包括总il-33、sst2水平、降钙素水平、parc水平、嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平、总ige水平和纤维蛋白原水平；诱导痰液进行rna表达(在一部分位点对患者是任选的)；任选的信使核糖核酸测序或全转录组分析；并且任选地收集dna/rna样品以用于药物基因组学作用。
[0323]
与活动记录(睡眠和活动)和家庭肺活量测定有关的其他第三终点包括：睡眠和活动参数从基线(在随机化前2周)的平均测量值到10-12周(第8次访视前2周)和22-24周(第14次访视前2周)的平均测量值的变化，所述睡眠和活动参数包括睡眠(总睡眠时间、睡眠开始后醒来、夜间活动计数)、活动(白天活动计数、久坐活动所花费的时间百分比、中度至剧烈身体活动所花费的时间百分比)和肺活量测定(fev1)。fev1测量是从在家庭和诊所进行的肺活量测定获得的。
[0324]
b.研究设计
[0325]
这项研究是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照、平行组(2组)、概念验证(poc)研究，其旨在评估sar440340在接受已建立的长效β2肾上腺素能激动剂(laba)、长效毒蕈碱拮抗剂(lama)和/或ics背景疗法(双重或三重疗法)的中度至重度copd患者中的功效、安全性和耐受性。用sar440340或安慰剂治疗患者最少24周并且最长52周*，并且有20周的安全性随访期。大约343名患者被随机分为2个治疗组，每组171或172名患者。*本研究采用24至52周的可变治疗持续时间，以便以一种省时的方式最大化主要终点的数据(加重的年化率)。参加所述试验的患者在治疗时期内持续最长52周，或者直到最后一名随机分组的患者完成了24周的最少治疗时期。如图1所示，临床试验由三个时期组成。首先，筛查期(10天至4周)，以确定患者是否符合进入标准，其中患者在第2次访视/随机化之前接受护理标准背景疗法3个月，并且在第1次筛查访视之前接受稳定剂量至少1个月，包括双重疗法(laba lama或ics laba或ics lama)或三重疗法(ics laba lama)。其次，随机化治疗时期，其中满足纳入和排除标准的患者被随机纳入治疗组，所述治疗组每2周(q2w)接受作为2次sc注射施用的sar440340(300mg)持续24至52周，或q2w接受作为2次sc注射施用的sar440340的匹配安慰剂持续24至52周。第三，治疗后时期，其包括20周的观察性随访。
[0326]
表1中描述了完成计划治疗的患者的活动时间表(soa)。
[0327]
表1.完成计划治疗的患者的活动时间表(soa)。
[0328]
[0329]
[0330]
[0331]
[0332][0333]
s＝筛查；r/b＝随机化/基线；f＝随访
[0334]
β-hcg＝人绒毛膜促性腺激素-β；bid＝每日两次评估；cat＝copd评估测试；连续＝治疗时期期间的后续访视；copd＝慢性阻塞性肺疾病；cont.＝连续的；dna＝脱氧核糖核酸；edta＝乙二胺四乙酸；eos＝研究结束；eot＝治疗结束；eq-5d＝欧洲5维生存质量问卷；exact＝copd加重工具(exact)；hiv＝人免疫缺陷病毒；ige＝免疫球蛋白e；imp＝研究药物产品；ivrs＝交互式语音应答系统；iwrs＝交互式网络应答系统；laba＝长效β2肾上腺素能激动剂；lama＝长效毒蕈碱拮抗剂；parc＝肺和活化调节的趋化因子；pk＝药代动力学；rna＝核糖核酸；saba＝短效β-激动剂；sae＝严重不良事件；sc＝皮下；sgrq＝圣乔治呼吸问卷。
[0335]
a 随机化/基线访视被定义为第1天。访视计划应坚持在筛查期和随机化imp治疗时期的
±
3天内，以及imp治疗后时期期间的第2次访视的
±
5天内。
[0336]
b 第2次访视(第1天)的所有评估均应在imp给药前进行，除了对sc注射的局部耐受性的评估之外。
[0337]
c 治疗结束访视：
[0338]
d 可以通过电话执行。
[0339]
e 除非可获得《6个月的胸部x光片/胸部ct/胸部mri，否则应进行胸部x光片检查。
如果由于当地法规导致胸部x光片不可行，将进行磁共振成像(mri)。
[0340]
f copd评估测试(cat)将通过患者的电子日记进行注册。
[0341]
g 将imp(sar440340或安慰剂)在部位处每2周施用一次。最后一次剂量将在计划的eot访视之前2周施用，例如，对于52周治疗时期的患者，最后一次剂量将在第50周或如由发起者指示的更早时服用。在施用所有imp注射后，站点人员应监测患者至少30分钟。监测期可以根据国家的特定要求而延长。
[0342]
h 电子日记用于记录患者对exact、sgrq和eq-5d-5l问卷的回答，cat评估以及用于记录缓解药物。在第1次筛查访视时分配此装置(包括使用说明书)，并且在其他指定的天从此装置下载记录的信息。在eos访视时，电子日记被下载并返回到站点。
[0343]
i 完整的身体检查将包括皮肤、鼻腔、眼睛、耳朵、呼吸道、心血管系统、胃肠系统、神经系统、淋巴系统和肌肉骨骼系统。
[0344]
j 生命体征(包括收缩压和舒张压(mmhg)、脉搏率(每分钟心跳)、体温(℃)和呼吸频率)将在筛查、基线和每次后续站点访视时进行测量。仅在筛查(第1次访视)时测量身高(cm)。体重(kg)将在筛查(第1次访视)和eot/eos访视时进行测量。
[0345]
k ecg有待集中收集和读取。
[0346]
l 血液学将包括血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、具有5部分分类计数的总白细胞计数，以及总红细胞计数。血清化学将包括肌酐、血尿素氮、葡萄糖、乳酸脱氢酶、尿酸、总胆固醇、总蛋白、白蛋白、总胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、电解质(钠、钾、氯)、碳酸氢盐、和肌酸磷酸激酶。尿分析将包括比重、ph、葡萄糖、酮、血液、蛋白质、硝酸盐、白细胞酯酶、尿胆素原和胆红素。如果试纸上的任何参数异常，则应将尿样送到中心实验室进行定量测量。如果对于蛋白质和/或红细胞是阳性的，将通过中心实验室进行显微镜分析。可替宁将使用收集的尿液样品进行测试。
[0347]
m 在第1次筛查访视时的临床实验室测试包括肝炎筛查，涵盖乙型肝炎表面抗原(hbs ag)、乙型肝炎表面抗体(hbs ab)、乙型肝炎核心抗体(hbc ab)、丙型肝炎病毒抗体(hcv ab)、人免疫缺陷病毒(hiv)筛查(抗hiv-1和hiv-2抗体)和抗核抗体(ana)。在结果显示hbs ag(阴性)和hbc ab(阳性)的情况下，如果研究者认为患者为假阳性则可以在随机化之前进行hbv dna测试以排除假阳性，或者如果研究者发现在没有已知的hbv感染的情况下无法清楚解释，则阐明血清学状态。在结果显示hcv ab(阳性)的情况下，如果研究者认为患者为假阳性，可以进行hcv rna检测以排除假阳性。注意：如果ana为阳性(滴度≥1:160)，则将测试抗ds dna抗体。
[0348]
n 仅针对有生育可能性的女性：在筛查/v1时进行血清妊娠测试，并且从随机化至eot的每4周以及eos时进行尿液妊娠测试。随机化之前，必须在v1和v2时获得阴性结果。在尿液测试阳性的情况下，将停止研究治疗，并应尽快进行血清妊娠测试以确认妊娠。在所有情况下妊娠将导致明确的治疗中止。
[0349]
o 有关收集详情，参阅中央实验室手册。
[0350]
p 如果在第12周时的ada评估为阳性，则可以由在第4周收集的pk样品进行另外的测量。
[0351]
q 将进行完整的血液学检查。
[0352]
r feno：仅在可使用feno设备的站点进行测量。
[0353]
s 在v2时的任选痰液样品应在随机化后和imp给药前采集，只要患者同意任选的采集即可。仅在某些国家的所选站点可得。
[0354]
t 存档的样品可以用于与以下相关的研究目的：copd或其他呼吸道疾病如哮喘或炎症性疾病(例如疾病或药物作用的探索性生物标记物)、途径生物学、另外的药物安全性评估、或开发和验证超出本方案定义的生物测定方法。
[0355]
u 肺活量测定将根据欧洲呼吸学会(ers)/美国胸腔学会(ats)2005指南在当地进行，但由中央实验室进行测量。肺活量测定将在支气管扩张剂的谷时期根据其作用持续时间(例如，最后剂量的沙丁胺醇/阿布特诺或左旋沙丁胺醇/左阿布特诺保留至少6小时，最后剂量的异丙托铵保留至少8小时，最后剂量的laba保留至少12小时(超长效laba样维兰特罗应保留至少24小时)，以及最后剂量的lama保留至少24小时)进行。在执行测量之前，将对此进行验证。注意：当评估支气管扩张剂前和后的肺活量测定两者时，应与缓解剂的作用机理一致地进行支气管扩张剂后的肺活量测定(即，对于阿布特诺或其他saba为30分钟)。
[0356]
v 随机化后和治疗时期期间-如果在计划的访视时未进行肺活量测定，则应在治疗时期期间的下一次访视时进行肺活量测定。
[0357]
w exact、sgrq和eq-5d-5l有待在患者的电子日记中完成。
[0358]
c.患者的选择
[0359]
选定患者的示意图示于图37中。在这项研究中，大约340名患者被随机分组(每组170名患者)，其中大约50％的患者血液嗜酸性粒细胞计数≥250/mm3，并且约50％的患者血液嗜酸性粒细胞计数《250/mm3。
[0360]
下表2呈现了关键的纳入和排除标准的汇总。
[0361]
表2.关键的纳入和排除标准。
[0362][0363]
年龄为40至75岁(含)的参与者有资格参加本研究。仅当所有以下标准被应用时，参与者才有资格被纳入本研究：(1)诊断为copd至少1年的参与者(基于慢性阻塞性肺疾病全球倡议(gold)定义，可见于慢性阻塞性肺疾病全球倡议。诊断、处理和预防慢性阻塞性肺疾病的全球策略(2017年报告)。(引自2018年3月8日)。可从以下网站获得：goldcopd.org/wp-content/up loads/2016/12/wms-gold-2017-pocket-guide.pdf.)；(2)在第1次和第2次访视时，患有中度至重度copd(支气管扩张剂后fev1/用力肺活量[fvc]《70％，并且支气管扩张剂后fev1％预测为《80％，但≥30％)的参与者；(3)在第1次和第2次筛查访视/随机化时的copd评估测试(cat)得分≥10的参与者；(4)具有慢性支气管炎的体征和症状报告史的参与者(在排除了其他慢性咳嗽原因(例如，胃食管反流、慢性鼻窦炎、支气管扩张)的患者中，在筛查之前的一年中慢性排痰性咳嗽持续3个月)；(5)在筛查前一年内具有≥2次中度加重或≥1次重度加重的记录史(例如，医疗记录验证)的参与者，其中中度加重被定义为需要全身性皮质类固醇(口服、静脉内或肌内)和/或抗生素治疗的aecopd(然而，单独使用抗生素不构成“中度加重”，除非有文件证明有必要使用抗生素来治疗copd的恶化症状)，并且重度加重被定义为需要住院治疗的aecopd；(6)在第2次访视/随机化之前接受护理标准背景疗法3个月并且在筛查之前接受稳定剂量至少1个月的参与者，包括双重疗法(laba
lama或ics laba或ics lama)或三重疗法(ics laba lama)；(7)吸烟史≥10包-年的现时或曾吸烟者；(8)体重指数(bmi)≥18.0kg/m2(含)；(9)男性或女性；以及(10)能够给出经签署的知情同意书。
[0364]
对满足所有以上纳入标准的患者进行以下排除标准的筛查：(1)在访视1时有临床意义的异常心电图(ecg)，可能影响研究者判断的本研究的实施；(2)伴随的重度疾病，或者禁忌使用ics(例如，活动性肺结核)或laba的疾病(例如，重大心血管疾病、胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺机能亢进、甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、低钾血症病史的诊断)；(3)在第1次访视/筛查前1个月内使用可注射糖皮质激素或口服全身性糖皮质激素，或者在第1次访视前6个月内使用多于4个疗程的iv糖皮质激素；(4)接受包括以下各项的被禁止的作为伴随药物的药物或疗法的参与者：全身性类固醇(除了用于治疗加重的情况之外，注意：当出于与aecopd无关的医疗原因是医疗必要的，例如在重度毒葛暴露的情况下，允许在24周内使用一个短期疗程的全身性皮质类固醇(长达6天)；pde-4抑制剂，如罗氟司特；甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)；白三烯受体拮抗剂或白三烯合成抑制剂；脂氧合酶抑制剂；抗il5 mab(例如，本雷利珠单抗；美泊利单抗)；抗ige疗法(例如，奥马珠单抗)；抗il4r mab(例如，度匹鲁单抗)；全身性免疫抑制剂(例如，甲氨蝶呤、任何抗tnf mab、b和/或t细胞靶向免疫抑制疗法)；支气管热成形术；静脉注射免疫球蛋白(ivig)疗法；减毒活疫苗；β-肾上腺素能受体阻滞剂(除了在第1次访视前1个月使用剂量稳定的选择性β-1肾上腺素能受体阻滞剂)；除沙丁胺醇/阿布特诺、左旋沙丁胺醇/左阿布特诺或异丙托铵之外的copd缓解剂(在研究期间不建议使用这些药物，如果在特殊情况(例如，由未参与本研究的医师开具)下使用，则在患者文件中记录其使用情况并在ecrf中报告)；其他研究药物。在研究过程中，允许以下伴随药物：抗组胺药，眼、鼻内和局部皮质类固醇；(5)具有临床显著性肾脏、肝脏、心血管、代谢、神经、血液学、眼科、呼吸道、胃肠道、脑血管或其他重大医学疾病或病症(经研究者判断可能会干扰本研究或需要可能干扰本研究的治疗)病史的参与者。具体的例子包括但不限于控制不良的胰岛素依赖型糖尿病；(6)接受支气管热成形术程序的参与者(第1次访视之前最长3年)；(7)与结核病(tb)相关的排除：活动性tb或有未完全治疗的tb病史、经确认的定量阳性患者(无活动性疾病)被排除在本研究之外，除非满足以下条件：有先前记录的完成潜伏性结核病感染化学预防(使用根据当地指南的治疗方案)或活动性tb感染治疗史且经专科医生会诊排除或治疗活动性tb感染、疑似肺外tb感染的患者，或者处于高tb感染风险中(如与具有活动性或潜伏性tb的个体有密切接触)的患者；(8)根据哮喘全球倡议(gina)指南(global initiative for asthma.global strategy for asthma management and prevention(gin a 2018).2018.[引自2018年3月8日]。可从以下网站获得：ginasthma.org/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention)的哮喘的当前诊断；(9)除copd之外的重大肺部疾病(例如，肺纤维化、结节病、间质性肺病、肺动脉高压、支气管扩张、嗜酸性肉芽肿病伴多血管炎、显著性睡眠呼吸暂停对双水平气道正压通气的影响等)或者与升高的外周嗜酸性粒细胞计数相关的另一种经诊断的肺部或全身性疾病；(10)α-1抗胰蛋白酶缺乏症的诊断；(11)晚期copd，需要长期(》15个小时/天)氧气支持；(12)筛查之前4周内出现中度或重度aecopd事件的参与者；(13)在筛查/第1次访视之前的4周内或在筛查期期间经历过上呼吸道或下呼吸道感染的参与者；(14)肺切除术或肺减容术既往病史或计划进行；(15)有mab药物的全身性超敏反应史的参
与者；(16)在第1次访视之前130天内进行了抗ige疗法(例如，奥马珠单抗)，或者在第1次访视之前2个月或5个半衰期(以较长者为准)内，用于哮喘的任何其他生物疗法(包括抗il5 mab，例如本雷利珠单抗或美珀利珠单抗)，或者用于治疗其他炎性疾病或自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、炎性肠病、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、多发性硬化等)和其他疾病的全身性免疫抑制剂(例如，甲氨蝶呤)；(17)当前药物和/或酒精滥用史；(18)无法进行本研究的程序(例如，由于语言问题、心理障碍)，或者在没有任何帮助的情况下无法阅读、理解和填写问卷或使用电子日记；(19)在《抗体的5个pk半衰期的第1次访视之前的一段时间内暴露于另一种研究药物(小分子以及mab，包括度匹鲁单抗)。如果半衰期未知，则自暴露于先前的研究抗体以来的最小间隔为6个月。自暴露于任何其他(非抗体)研究性研究药物以来的最小间隔为第1次访视之前30天；(20)正在参与肺康复方案急性期的患者，即在筛查之前《4周开始康复的患者(注：可以包括康复方案维持期中的患者)；(21)临床相关(基于研究的研究者的判断)异常实验室值，表明存在未知疾病，并需要进一步评价；(22)先前在sar440340的任何临床试验中治疗的参与者；(23)参与者是直接参与进行本研究的研究者、或任何助理研究者、研究助理、药剂师、研究协调员、其他工作人员或其亲属；(24)依法收容的罪犯和参与者；(25)已知对多西环素或相关化合物过敏，或已知对sar440340赋形剂过敏；(26)哺乳期、母乳哺育或者怀孕的女性；(27)具有生育潜力(生物学上能够怀孕的绝经前女性)的妇女，其未受到可接受的有效避孕形式之一的保护，或者在第1次访视时未确认血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-hcg)测试阴性，且在第2次访视/随机化之前未确认尿妊娠测试阴性(绝经后妇女(定义为至少连续12个月没有月经)不要求使用另外的避孕)；具有有生育潜力的女性伴侣的男性参与者没有资格参与，除非他们同意以下之一：作为他们通常和优选的生活方式禁止阴茎-阴道性交(在长期和持久基础上禁止)，并同意保持禁欲或同意使用男性避孕套加上伴侣使用避孕方法，其中当与当前未怀孕的具有生育潜力的妇女进行阴茎-阴道性交时，每年失败率《1％；具有怀孕或母乳哺育伴侣的男性必须同意保持禁止阴茎-阴道性交，或者在每次阴茎插入时使用男性避孕套；(28)诊断为活动性寄生虫感染(蠕虫)，疑似或高危寄生虫感染，除非在随机化前临床和(如有必要)实验室评估已排除活动性感染；(29)人类免疫缺陷病毒(hiv)感染史或hiv 1/2血清学阳性；(30)已知或疑似免疫抑制史，包括侵袭性机会性感染史(例如，tb、组织胞浆菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺孢子菌病、曲霉病)，尽管感染消退；或根据研究者的判断得出的异常频繁、反复或延长的感染；(31)第1次访视之前12周内的减毒活疫苗接种或本研究期间计划的减毒活疫苗接种；(32)患有自身免疫性疾病的患者或者使用针对自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、炎性肠病、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、多发性硬化等)的全身性免疫抑制疗法的患者，或在筛查时具有高滴度自身抗体的患者(根据研究者或发起者的决定，这些患者被怀疑具有发生自身免疫性疾病的高风险)；(33)排除患有心血管疾病/病症的患者，包括不稳定的缺血性心脏病，包括过去1年内的急性心肌梗塞或过去6个月内的不稳定型心绞痛，心律失常(包括阵发性(例如，间歇性)心房颤动)。具有持续性心房颤动(如由持续心房颤动至少6个月，并采用速率控制策略(即，选择性β阻断剂、钙通道阻断剂、起搏器置入、地高辛或消融疗法)进行控制，且稳定适当抗凝水平至少6个月所定义)的患者可以考虑纳入，心肌病(如由iii-iv期(new york heart association)心力衰竭所定义)，或者研究者判断可能使患者处于风险中或对研究
结果产生负面影响的其他相关心血管疾病，以及无法控制的高血压(即，尽管使用了抗高血压疗法，收缩压[bp]》180mm hg或舒张bp》110mm hg)；(34)指示活动性或慢性感染的乙型和/或丙型肝炎血清学；(35)在第2次访视之前5年内有恶性肿瘤或活动性恶性肿瘤(包括淋巴增生性疾病(成功治疗的宫颈原位癌、非转移性鳞状细胞癌或皮肤基底细胞癌除外))的任何先前病史；(36)筛查/第1次访视时具有临床显著性的实验室测试，包括丙氨酸转氨酶(alt)或天冬氨酸转氨酶(ast)》正常范围上限(u ln)的3倍，血红蛋白对于男性《10g/dl且对于女性《9g/dl，中性粒细胞《1.5k/mm3(对于非洲人种《1k/mm3)，血小板《100k/mm3，或肌酐≥150μmol/l；(37)接受大环内酯类药物(例如，阿奇霉素)疗法的患者，除非接受稳定疗法》1年；(38)接受pde-4抑制剂(罗氟司特)或白三烯阻断剂(孟鲁司特、顺尔宁等)的患者；和(40)尽管对患者进行了筛查，但仍在研究水平停止了入组/随机化。
[0365]
本研究仅包括符合所有纳入标准且无任何排除标准的患者。
[0366]
表3呈现了研究参与者的基线人口统计学。治疗组与安慰剂组之间的人口统计学是平衡的，并且女性占群体的大于40％。
[0367]
表3.基线人口统计学。
[0368][0369]
d.研究治疗
[0370]
研究药物产品
[0371]
如下表4所示，在研究过程中，研究药物产品(imp)包括用于皮下注射的sar440340和安慰剂。
[0372]
在接受imp的组中，在一个含有287mg冻干药品的20ml小瓶中提供了无菌sar440340。用2.5ml无菌注射用水将一小瓶冻干药品(287mg)或安慰剂重构，得到2.9ml 100mg/ml sar440340或安慰剂。从所述小瓶中取出1.5ml的体积用于每次注射。患者每剂接受2次皮下注射。皮下注射部位在大腿上部、腹部的4个象限或上臂之间交替，使得在连续访视期间不会在相同部位注射两次。将研究药物产品(imp)或安慰剂每14
±
3天(q2w)施用一次，持续24-52周。
[0373]
表4.施用的研究药物产品的概述。
[0374]
[0375][0376]
非研究药物产品
[0377]
在第1次筛查访视时，所有患者在第2次访视/随机化之前均接受护理标准背景疗法3个月，并且在筛查/第1次访视之前接受稳定剂量至少1个月，包括双重疗法(laba lama或ics laba或ics lama)或三重疗法(ics laba lama)。
[0378]
背景疗法的配制品是干粉吸入器(dpi)、定量吸入器(mdi)或袖珍雾化器。背景疗法的施用途径是口服吸入。背景疗法的剂量方案如所规定的。
[0379]
在整个研究过程中，患者将继续接受其针对copd的已建立背景疗法。在整个研究期间，患者愿意继续接受其针对copd的已建立背景药物。在成功处理了copd急性加重(例如，使用口服皮质类固醇和/或抗生素)后，如果研究者认为这在医学上是可接受的，则应尽一切努力恢复初始背景copd治疗方案。在1次重度或2次中度copd加重后，应允许在背景疗法中调整剂量以控制症状，并在剩余的试验期内根据需要进行调整。
[0380]
在研究期间，患者可以根据需要使用予阿布特诺/沙丁胺醇或左阿布特诺/左旋沙丁胺醇(包括异丙托溴铵或异丙托铵/短效β激动剂[saba]组合)作为缓解药物。雾化器方案可以用作替代的递送方法。
[0381]
缓解药物的配制品包括干粉吸入器(dpi)、定量吸入器(mdi)或袖珍雾化器。缓解药物的施用途径是口服吸入。背景疗法的剂量方案如所规定的。
[0382]
功效评估
[0383]
copd加重的严重程度由本方案定义。研究者记录了“中度加重”，并将其定义为需要全身性皮质类固醇(如肌内、静脉内或口服)和/或抗生素的aecopd。研究者记录了“重度加重”，并将其定义为需要住院治疗、紧急医疗护理访视或导致死亡的aecopd。除了这些方案定义的copd加重之外，ecrf中还捕获了copd加重的临床体征和症状(包括但不限于呼吸困难的增加、喘息的增加、咳嗽的增加、痰液量的增加和/或痰性化脓的增加)。
[0384]
研究者认为有必要时对copd加重进行治疗。在成功处理了copd急性加重(例如，使用口服皮质类固醇和/或抗生素)后，如果研究者认为这在医学上是可接受的，则尽一切努力恢复初始背景copd治疗方案。在1次重度或2次中度copd加重后，允许在背景疗法中调整剂量以控制症状，并在剩余的试验期内根据需要进行调整。
[0385]
临床站点访视时的肺活量测定应按照欧洲呼吸学会(ers)/美国胸腔学会(ats)指南(miller mr,hankinson j,brusasco v,burgos f,casaburi r,coates a等人standardization of spirometry.series“ats/ers task force:standardization of lung function testing”由brusasco v、crapo r和viegi g编辑.eur respir.j.2005年8月；26(2):319-38)并在施用研究药物之前进行。对于支气管扩张剂前测量的参数(包括fev1、呼气流量峰值(pef)、fvc和用力呼气流量(fef)25％-75％)，在支气管扩张剂的清除期后根据其作用持续时间(例如，最后剂量的沙丁胺醇/阿布特诺或左旋沙丁胺醇/左阿布特诺保留至少6小时，最后剂量的laba保留至少12小时(超长效laba样维兰特罗应保留至少24小时)，最后剂量的异丙托铵保留至少8小时，以及最后剂量的lama保留至少24小时)进行肺活量测定。在执行测量之前，对此进行验证。当评估支气管扩张剂前和后的肺活量测定两者时，与缓解剂的作用机理一致地进行支气管扩张剂后的肺活量测定(即，对于阿布特诺或其他saba为30分钟)。在所有访视时，肺活量测定优选地在早晨进行；在无法进行早晨肺活量测定的特殊情况下，下午/晚上是允许的；在整个本研究中，在每次访视的大约同一时间进行肺活量测定。提醒现时吸烟者在肺活量测定前至少1小时不要吸烟。在所有访视时，都使用相同的肺活量计和标准肺活量测定技术(包括校准)来进行肺活量测定，并且在可能的情况下，由同一个人进行测量。如果可能的话，在每次访视时都获得三个符合ats可接受性和可重复性标准的测量值。
[0386]
使用niox仪器(aerocrine ab,索尔纳,瑞典)或类似的分析仪，使用50ml/s的流速分析呼出气一氧化氮(feno)，并以十亿分率(ppb)的形式报告。这项评估在肺活量测定之前和禁食至少1小时后进行。
[0387]
还包括对活动记录(睡眠和活动)和家庭肺活量测定的任选评估。向患者发放了活动腕带，并要求他们在三个监测期(包括晚上)连续(包括晚上)佩戴。活动记录数据用于测量睡眠参数和白天活动。在筛查期期间以及在治疗阶段中的两个监测期都佩戴了活动记录仪。在监测期之后，每次门诊访视时，所述装置的数据都上传到计算机。患者在筛查期间接受了有记录的诊所培训，以使用动态家庭肺活量测定。在研究期间，要求患者使用带有电子数据存储的家庭肺活量测定来测量fev1。在筛查期期间，在每天06:00至12:00小时之间以及18:00至24:00小时之间至少两次，指导患者如研究手册中所述地进行呼气流量操作，并在治疗和随访期间间隔2周。
[0388]
选择了一部分研究站点来进行诱导痰液的评价，并且这些选定站点的患者可以选
择参与此评估。痰液诱导是一种相对非侵入性的方法，用于获得痰液以进行细胞或液相炎症指标、培养或细胞学检查。它是通过由超声雾化器产生的正常或高渗盐水的气雾剂进行的。由于这种气雾剂是潜在的支气管收缩刺激物，因此通过用沙丁胺醇预处理并以剂量反应方式吸入使其安全。
[0389]
在筛查(第1次访视)时，向患者发送了电子日记。指导患者使用所述装置，并向患者提供关于使用电子装置的书面说明书。在其他指定的日期从装置下载了记录的信息。在筛查和治疗期间，患者每天使用电子日记以：回答exact工具的copd症状量表问题，记录copd缓解药物的日常使用情况，以及记录为copd加重而服用的全身性皮质类固醇和/或抗生素的使用情况。电子日记用于患者报告的结局问卷。这些问卷如下所述。
[0390]
copd评估测试(cat
tm
)
[0391]
cat
tm
是为copd患者设计的新的问卷，用于测量疾病对其生存质量的影响。cat
tm
是一项8项自我-施用的问卷，其已被开发用于常规临床实践，以测量copd患者的健康状况。
[0392]
cat
tm
得分范围是0到40，得分越高表示对健康状况的影响越大。所述测试涉及咳嗽、痰、胸闷、呼吸困难、活动受限、自信心、睡眠和精力。患者根据自己对疾病的感觉对问题进行1-5的评分(1＝我很高兴；5＝我很难过)。
[0393]
圣乔治呼吸问卷(sgrq)
[0394]
圣乔治呼吸问卷(sgrq)是一项50项问卷，旨在测量和量化患有慢性气流受限的成年患者的健康相关健康状况。全局得分范围为0至100。按维度为三个领域计算得分：症状、活动和影响(心理-社会)以及总得分。得分越低表示生存质量(qol)越好。
[0395]
第一部分(“症状”)评价症状学，包括咳嗽、痰液产生、喘息、呼吸困难的频率以及呼吸困难或喘息发作的持续时间和频率。第二部分具有两个部分：“活动”和“影响”。“活动”部分处理导致呼吸困难或由于呼吸困难而受限的活动。“影响”部分涵盖了一系列因素，包括对就业的影响、对健康的控制、恐慌、污名化、药物需求、处方疗法的副作用、对健康的期望以及日常生活的干扰。问卷的回忆期为过去4周。
[0396]
心理测试证明了其可重复性、可靠性和有效性。灵敏性已在临床试验中得到证明。在患者和临床医生测试后，4个单位的得分最低变化被确定为临床相关。sgrq已用于一系列疾病组，包括哮喘、copd和支气管扩张。
[0397]
慢性阻塞性肺疾病加重工具(exact)
[0398]
exact总得分衡量慢性支气管炎的急性细菌性加重-copd(abecb-copd)的症状，即超出日常变异性的急性、持续性和恶化的体征和症状。
[0399]
仪器的总得分由代表以下领域的总共14项构成：
[0400]
呼吸困难(5项)、
[0401]
咳嗽和痰液(2项)、
[0402]
胸部症状(3项)、
[0403]
咳痰困难(1项)、
[0404]
疲倦或虚弱(1项)、
[0405]
睡眠障碍(1项)和
[0406]
害怕或担心(1项)。
[0407]
exact是每日日记，每天晚上在入睡前完成。开发所述仪器时考虑到了电子日记管
理，使用纸笔手册和个人数字助理(pda)进行认知访谈，以记录受访者对两种模式的理解以及用户对pda的接受程度。
[0408]
欧洲5维生存质量问卷(eq-5d)
[0409]
eq-5d-5l是由euroqol group开发的标准化健康相关qol问卷，以便提供用于临床和经济评价的简单、通用健康量度。eq-5d被设计用于由患者自我完成。
[0410]
安全性评估
[0411]
相同的安全性评估将应用于治疗组和安慰剂组。在每次访视时收集不良事件，包括sae和特别关注的不良事件(aesi)。
[0412]
完整的身体检查包括皮肤、鼻腔、眼睛、耳朵、呼吸道、心血管系统、胃肠系统、神经系统、淋巴系统和肌肉骨骼系统。记录所有与正常的偏差，包括归因于患者疾病的那些偏差。
[0413]
在筛查、基线和每次后续站点访视时测量生命体征(包括收缩和舒张bp(mm hg)、脉搏率(每分钟心跳)、体温(℃)和呼吸频率)。仅在筛查(第1次访视)时测量身高(cm)。在筛查(第1次访视)和eot/eos访视时测量体重(kg)。
[0414]
在站点记录标准的12导联心电图(ecg)。在随机访视时，在研究产品施用之前进行ecg。对适当导联(导联ii)中的最少3个复合波进行平均化，以确定针对每个ecg测量的pr-间期、qt/qtc-间期、qrs复合波和心率。
[0415]
吸烟者
[0416]
确定受试者的吸烟状况。吸烟习惯仅涉及烟草(例如，香烟、雪茄、烟斗)。咀嚼或吸食烟草的使用未用于报告。如果受试者平均每天抽少于一根烟，则给出“从不”的得分，并且所述受试者被认为是不吸烟者。如果受试者在过去7天内每天平均抽至少一根烟，则给出“现时吸烟者”的得分。如果受试者先前吸烟但在本研究之前至少8天停止吸烟，则给出“曾吸烟者”的得分。本研究中的戒烟持续时间低至大约1.2个月，并且高至56.1年，其中平均为11.80年且中位数为9.92年。
[0417]
基线疾病特征
[0418]
下表5呈现了copd特异性基线疾病特征。sar440340治疗组和安慰剂组在copd疾病特异性特征方面是平衡的。
[0419]
表5.copd特异性的基线疾病特征。
[0420][0421]
图2呈现了与sar440340治疗组和安慰剂组的基线加重史相关的数据。在图2a中，呈现了过去一年中两组的中度或重度aecopd数量的数据。还分别呈现了中度(图2b)和重度
(图2c)aecopd数量的数据。此数据表明，sar440340治疗组和安慰剂组两者在加重史方面是平衡的。
[0422]
图3呈现了与sar440340治疗组和安慰剂组的基线吸烟史相关的数据。在图3a中，呈现的数据示出了两组中为现时和曾吸烟者的参与者的数量和百分比。还呈现了基于嗜酸性粒细胞水平的亚组数据(高的为≥250/μl(图3b)，相比于低的为《250/μl(图3d))。呈现了另外的数据，其示出了sar440340治疗和安慰剂组每年吸烟的总包数(图3c)和自戒烟以来的年数(图3e)。此数据表明，sar440340治疗组和安慰剂组两者在吸烟史方面是平衡的。
[0423]
图4呈现了与sar440340治疗组和安慰剂组的基线背景药物相关的数据。图4a呈现了与采用以下背景药物组合的对应组的每一组中的参与者数量相关的数据：laba lama、ics lama、ics laba和ics laba lama。另外，图4b呈现的数据示出了使用含有ics的背景方案的对应组的每一组中的参与者数量。图4c中还呈现了这样的数据，其示出了在sar440340治疗和安慰剂组中，采用含有ics的背景方案的那些参与者的ics剂量(低、中或高)。这些数据表明，大多数患者接受了含有ics的方案。
[0424]
图5呈现了示出sar440340治疗组和安慰剂组的基线血液嗜酸性粒细胞的数据。呈现了基于嗜酸性粒细胞水平的亚组数据(高的为≥250/μl，相比于低的为《250/μl)。呈现了在筛查(图5a)和基线(图5b)时的数据。此数据表明，在筛查时，sar440340治疗组和安慰剂组的嗜酸性粒细胞组接近均匀地被代表。然而，在基线时，sar440340治疗组和安慰剂组两者中嗜酸性粒细胞水平较低的参与者数量较多。
[0425]
下表6示出了施用sar440340或安慰剂的参与者的研究参与者基线生物标记物值。此数据表明，在基线时，sar440340和安慰剂给药组在血液生物标记物方面是平衡的。下表7示出了曾吸烟者和现时吸烟者的研究参与者基线生物标记物值。这些结果表明，与现时吸烟者组相比，曾吸烟者的平均eos更高(包括更多患者的eos大于250和更少患者的eos小于150)，平均feno更高(注意，仅n＝33测量了feno)以及平均血清ige水平更低。
[0426]
表6.基线疾病特征的汇总
[0427][0428]
*
安慰剂、sar440340和所有的基线bd前feno-n分别＝20、12、33
[0429]
**安慰剂、sar440340和所有的基线bd后feno-n分别＝20、12、33
[0430]
*安慰剂、sar440340和所有的基线bd前feno，n分别＝20、12、33**安慰剂、sar440340和所有的基线bd后feno，n分别＝20、12、33血液生物标记物缩写：sst2，可溶性
il-33受体；parc，肺和活化调节的趋化因子；feno，呼出气一氧化氮；bd前，支气管扩张剂前；以及bd后，支气管扩张剂后。
[0431]
表7.曾吸烟者和现时吸烟者的基线生物标记物的汇总。
[0432][0433]
功效
[0434]
主要功效终点
[0435]
主要分析将sar440340治疗组与安慰剂组进行了比较。主要功效终点是治疗时期中的中度至重度aecopd的年化率。
[0436]
对于主要功效终点aecopd，使用负二项式回归模型来评估治疗差异。所述模型包括治疗时期期间(直至第52周)发生的事件总数作为反应变量，并且治疗组、基线嗜酸性粒细胞层和区域(合并国家)作为协变量。对数转换的观察持续时间是偏移变量。使用采用牛顿-拉夫森算法的最大似然法估计参数。在此模型内比较了治疗组与安慰剂组之间的年化事件率，并估计了率比及其95％置信区间。在研究药物过早中止的情况下，次要分析包括最后一次给药后长达14天的事件。
[0437]
图6示出了用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组的aecopd。这些结果表明，sar440340治疗导致组合的高和低嗜酸性粒细胞组的aecopd降低约18％。
[0438]
如图7所示，依据基线嗜酸性粒细胞水平(高的为≥250/μl(图7b)相比于低的为《250/μl(图7a))分别进行亚组分析。这些结果表明，无论基线嗜酸性粒细胞计数如何，sar440340治疗均导致aecopd的相似降低。在低嗜酸性粒细胞组中降低约15％，而在高嗜酸性粒细胞组中降低约20％。
[0439]
次要功效终点
[0440]
到第一次中度至重度aecopd的时间
[0441]
本研究中使用的一个次要功效终点是到第一次中度至重度aecopd的时间。使用以治疗、基线嗜酸性粒细胞层和区域(合并国家)作为协变量的cox回归模型分析了到第一次中度或重度aecopd的时间。使用卡普兰-迈耶(kaplan-meier，k-m)方法来估计每个组在特定时间点时第一次aecopd的可能性。
[0442]
图8示出了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组中，到第一次中度至重度aecopd的时间的统计分析。这些结果表明，sar440340治疗导致在特定时间点时第一次aecopd的可能性降低了约17％。
[0443]
如图9所示，依据基线嗜酸性粒细胞水平(高eos≥250/μl(图9b)相比于低eos《250/μl(图9a))分别进行亚组分析。这些结果表明，sar440340治疗对于低嗜酸性粒细胞水平亚组，导致在特定时间点时第一次aecopd的可能性降低了约24％，并且对于高嗜酸性粒细胞水平亚组，导致在特定时间点时第一次aecopd的可能性降低了约11％。
[0444]
支气管扩张剂(bd)前fev1
[0445]
本研究中使用的另一个次要功效终点是bd前fev1。使用重复测量混合效应模型(mmrm)方法分析了支气管扩张剂前fev1从基线到第16-24周的平均变化。比较了治疗组之间第16、20和24周的基于模型的平均值。因变量是支气管扩张剂前fev1在每个时间点自基线的变化。所述模型包括基线fev1值、治疗组、访视和治疗-访视相互作用、基线嗜酸性粒细胞层和区域(合并国家)作为协变量。使用非结构化相关矩阵来模拟患者内的相关性。使用采用牛顿-拉夫森算法的约束最大似然法估计参数。基于对盲数据的评价和统计分析计划(sap)中记录的最终分析模型，考虑将另外的协变量(如背景药物、年龄、身高、性别、种族和吸烟状况)纳入分析模型。在此模型内进行了治疗组与安慰剂组之间的比较，并估计了最小二乘平均差异及其95％置信区间。在研究药物过早中止的情况下，主要分析包括最后一次给药后长达14天的数据。
[0446]
图10示出了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组中，bd前fev1自基线的变化。结果作为从基线到第16-24周的平均变化呈现。图28呈现了从基线到第24周的平均变化的相似数据。
[0447]
图11示出了从基线到第16-24周的bd前fev1平均变化的图。这些结果表明，sar440340治疗对bd前fev1具有快速且持续的作用。
[0448]
如图12所示，依据基线嗜酸性粒细胞水平(高eos≥250/μl(图12b)相比于低eos《250/μl(图12a))分别进行亚组分析。图29在经修改的意向治疗分析中呈现了这种相同数据。如上所述，进行了经修改的意向治疗分析。这些结果表明，sar440340在高嗜酸性粒细胞水平亚组中将bd前fev1提高了110ml，而在低嗜酸性粒细胞水平亚组中提高了20ml。
[0449]
图13呈现了对于高嗜酸性粒细胞水平组(图13b)和低嗜酸性粒细胞水平组(图13a)两者，从基线到第16-24周的bd前fev1平均变化的图。这些结果表明，sar440340治疗导致高嗜酸性粒细胞水平亚组中肺功能的快速且持续改善。
[0450]
图39呈现了对于曾吸烟者组(图39a)和现时吸烟者组(图39b)两者，从基线到第16-24周的bd前fev1平均变化的图。这些结果显示，在曾吸烟者中，sar440340治疗使bd前fev1提高了90ml。相比之下，现时吸烟者的bd前fev1没有改善。
[0451]
支气管扩张剂(bd)后fev1
[0452]
本研究中使用的另一个次要功效终点是bd后fev1。以与fev1支气管扩张剂前相同的方法，分析了对fev1支气管扩张剂后从基线到第24周的变化的统计分析。应用了类似的分析方法来分析fev1(支气管扩张剂前和支气管扩张剂后两者)从基线到第24周后的时间点的变化。
[0453]
图14示出了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组中，bd前fev1自基线的变化。图32在经修改的意向治疗分析中呈现了这种相同数据。如上所述，进行了经修改的意向治疗分析。这些结果表明，在sar440340组中，对bd后fev1有适度的影响。
[0454]
如图15所示，依据基线嗜酸性粒细胞水平(高eos≥250/μl(图15b)相比于低eos《250/μl(图15a))分别进行亚组分析。图33在经修改的意向治疗分析中呈现了这种相同数据。如上所述，进行了经修改的意向治疗分析。这些结果表明，高嗜酸性粒细胞亚组中的bd后fev1改善了70ml。
[0455]
图16呈现了对于高嗜酸性粒细胞水平组和低嗜酸性粒细胞水平组两者，从基线到第16-24周的bd后fev1平均变化的图。这些结果表明，在高嗜酸性粒细胞水平亚组中，sar440340治疗显示bd后fev1有朝向早期和持续改善的趋势。
[0456]
在吸烟者中的功效：现时吸烟者和曾吸烟者亚组
[0457]
表8和表9示出了曾吸烟者和现时吸烟者亚组的基线特征。基线特征是平衡的，除了现时吸烟者中呈现的feno水平较低。另外，在曾吸烟者亚组中，基线嗜酸性粒细胞≥250的患者数量略高，接受laba lama的患者略少，并且接受含有ics的方案的患者略多。
[0458]
表8.曾吸烟者相比于现时吸烟者的基线特征。
[0459][0460]
表9.吸烟者亚组内的基线特征。
[0461][0462]
图17示出了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组中的年化和累积中度至重度aecopd。将现时吸烟者(图17b)和曾吸烟者(图17a)两者的数据作为亚组呈现。在曾吸烟者亚组中，sar440340将年化中度至重度copd加重减少了42％，并将bd前fev1提高了90ml。相比之下，现时吸烟者组中增加了12％，而fev1没有改善。图26a示出了与曾吸烟者亚组的经调整年化中度至重度aecopd相比，未经调整的年化中度至重度aecopd。图26b示出了与现时吸烟者亚组的经调整的年化中度至重度aecopd相比，未经调整的年化中度至重度aecopd。如上所述，计算了年化中度至重度aecopd的经调整和未经调整值。此数据表明，sar440340治疗导致曾吸烟者的aecopd降低约42％。
[0463]
图18示出了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组中，bd前fev1自基线的变化。将现时吸烟者(图18b)和曾吸烟者(图18a)两者的数据作为亚组呈现。图30在经修改的意向治疗分析中呈现了这种相同数据。如上所述，进行了经修改的意向治疗分析。这些数据表明，sar440340治疗导致曾吸烟者的bd前fev1改善约90ml，以及现时吸烟者的bd前fev1改善约20ml。
[0464]
图19示出了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组中，bd后fev1自基线的变化。将现时吸烟者(图19b)和曾吸烟者(图19a)两者的数据作为亚组呈现。图34在经修改的意向治疗分析中呈现了这种相同数据。如上所述，进行了经修改的意向治疗分析。这些数据表明，sar440340治疗导致曾吸烟者的bd后fev1改善约60ml。在bd前和bd后两者中，曾吸烟者的fev1百分比变化改善最大(图64)。
[0465]
图20呈现了与吸烟状态和嗜酸性粒细胞亚组两者的功效结局关系相关的数据。这些数据表明，无论嗜酸性粒细胞亚组如何，在使用sar440340治疗的曾吸烟者中，观察到预防aecopd的最高功效。
[0466]
中度至重度aecopd事件(主要终点)的年化率在慰剂组中是1.61，并且在依特吉单抗组中是1.30(相对风险[rr]0.81；95％ci[置信区间]0.61至1.07)，而在mitt群体中，支气
管扩张剂前fev1从基线到第16周至第24周的ls平均变化(关键次要终点)是0.00l(使用安慰剂)和0.06l(使用依特吉单抗)(ls平均差异为0.06；95％ci为0.01至0.10)。aecopd和fev1两者的所有益处都可以由曾吸烟者亚组中更显著的治疗效果来解释，而互补性现时吸烟者亚组中没有治疗益处。总体aecopd治疗效果是由曾吸烟者亚组中aecopd相比于安慰剂明显降低42.5％驱动的(rr 0.58；95％ci 0.39至0.85；到第一次aecopd事件的时间的hr 0.57；95％ci 0.37至0.88)，而在现时吸烟者中未观察到影响(rr 1.09；95％ci 0.74至1.61；hr 1.15；95％ci 0.75至1.77)。类似地，fev1治疗效果在曾吸烟者的亚组中最为明显(ls平均差异为0.09；95％ci为0.02至0.15)，而在现时吸烟者中没有治疗效果。
[0467]
虽然对aecopd的治疗效果与嗜酸性粒细胞水平无关，但在嗜酸性粒细胞≥250个细胞/mm3的患者亚组中，对fev1的治疗效果更高(ls平均差异为0.12；95％ci为0.02至0.21)。
[0468]
图38a-图38d以图形方式描绘了sar440340对血液嗜酸性粒细胞水平的影响。呈现了曾吸烟者中嗜酸性粒细胞的中位数(图38a)和平均值(图38b)百分比变化以及现时吸烟者中嗜酸性粒细胞的中位数(图38c)和平均值(图38d)百分比变化的数据。
[0469]
中度copd相比于重度copd类别中的功效
[0470]
图27a示出了sar440340治疗组和安慰剂组两者中，患有中度copd的参与者中经调整和未经调整的年化中度至重度aecopd的数据。图27b示出了sar440340治疗组和安慰剂组两者中，患有重度copd的参与者中经调整和未经调整的年化中度至重度aecopd的数据。这些结果表明，基于copd分类的治疗功效没有显著差异。
[0471]
图31a示出了用sar440340或安慰剂治疗的中度copd参与者的bd前fev1数据。图31b示出了用sar440340或安慰剂治疗的重度copd参与者的bd前fev1数据。这些结果表明，sar440340导致改善具有较低肺功能的患者的bd前fev1。
[0472]
图35a示出了用sar440340或安慰剂治疗的中度copd参与者的bd后fev1数据。图351b示出了用sar440340或安慰剂治疗的重度copd参与者的bd后fev1数据。这些结果表明，sar440340导致改善具有较低肺功能的患者的bd后fev1。
[0473]
圣乔治呼吸问卷(sgrq)
[0474]
图21示出了在用sar440340治疗或用安慰剂治疗的高和低嗜酸性粒细胞受试者的组合组中，sgrq自基线的变化。这些结果表明，sar440340治疗组的sgrq没有变化。
[0475]
如图22所示，依据基线嗜酸性粒细胞水平(高eos≥250/μl(图22b)相比于低eos《250/μl(图22a))分别进行亚组分析。这些结果表明，sar440340导致高eos亚组中的sgrq改善。
[0476]
生物标记物
[0477]
图23示出了与用sar440340治疗或用安慰剂治疗的受试者中的血液嗜酸性粒细胞水平有关的数据。图23a示出了血液嗜酸性粒细胞的平均变化，并且图23b示出了血液嗜酸性粒细胞的中位数百分比变化。图23c示出了在第24周时自基线的百分比变化。这些数据表明，sar440340治疗导致血液嗜酸性粒细胞快速且持续减少，其中中位数变化为约-42％。
[0478]
图24示出了与用sar440340治疗或用安慰剂治疗的受试者中的生物标记物ige水平有关的数据。图24a示出了ige水平自基线的平均百分比变化。图24b示出了ige水平自基线的中位数百分比变化。这些数据表明，sar440340治疗组中ige水平自基线略有降低。
[0479]
图25示出了与用sar440340治疗或用安慰剂治疗的受试者中的总il-33和sst2水平有关的数据。图25a示出了总il-33的平均变化。图25b示出了sst2的平均变化。这些数据表明，sar440340治疗对il-33有显著影响，而对sst2则没有。
[0480]
图40a-图40b分别描绘了曾吸烟者相比于现时吸烟者的血液嗜酸性粒细胞的平均变化。在两组中都观察到了类似的影响，但在曾吸烟者中观察到了更大的影响。图41a-图41b分别描绘了曾吸烟者相比于现时吸烟者的嗜中性粒细胞的平均变化。图42a-图42b分别描绘了曾吸烟者相比于现时吸烟者的总il-33的平均变化。图43a-图43b分别描绘了曾吸烟者相比于现时吸烟者的支气管扩张剂前(bd前)feno的平均变化。图44a-图44b分别描绘了曾吸烟者相比于现时吸烟者的支气管扩张剂后(bd后)feno的平均变化。曾吸烟者的fev1百分比变化改善最大。(参见图45a-图45b。)
[0481]
图36描绘了bd前和bd后feno自基线的平均变化，显示feno减少。
[0482]
下表10示出了用于分析主要和次要终点的统计方法。
[0483]
表10.功效分析。
[0484]
[0485][0486]
结果汇总
[0487]
如下表11所汇总，sar440340使copd患者的中度至重度加重降低了18％(ns，p＝0.1647)，而与参与者的血液嗜酸性粒细胞水平无关。sar440340在总体群体(低和高嗜酸性粒细胞)中将bd前fev1提高了60ml，具有明显的如下趋势：高eos(110ml)相比于低eos(20ml)具有更高的功效，并且起效迅速(4周)。在曾吸烟者中观察到的对于加重减少和fev1改善的功效水平有所改善，分别为42％(p＝0.0066)和90ml(p＝0.0072)。综上所述，这些数据表明，在护理标准(soc)(双重或三重疗法)之外，sar440340可以独立地具有支气管扩张剂作用，起效快(主要在高eos患者中)以及在总体群体中对加重具有预防作用。这些有益作用在曾吸烟者中更为突出，表明香烟烟雾不会造成持续的上皮细胞应激，从而使sar440340具有更快的修复/疾病改善作用。
[0488]
sar440340在数值上降低了aecopd的年化率(降低了19％)，并且还改善了支气管扩张剂前fev1(改善了0.06l)，但无统计学显著性。然而，减少aecopd和改善fev1的所有潜在益处都可以由曾吸烟者亚组中更明显的益处(aecopd率降低45％，并且fev1改善0.09l)来解释，所述亚组约占患者群体的约55％。相比之下，其余的为现时吸烟者的45％患者在
aecopd率或fev1方面均未获益。
[0489]
尽管亚组分析经常可能产生误导，但有充分的理由对这些发现充满信心。最重要的是，总体分析在临床终点方面具有很强的趋势(就所有时间点的aecopd和fev1测量两者而言)，并且所有这些都可以由描述良好的大亚组中更显著的益处来解释，而其余患者没有获益，但没有出现“负亚组”问题。此外，归因于所有终点的曾吸烟者的显著益处的一致性是非常受支持的。
[0490]
总之，这是证明了生物疗法在加入到copd曾吸烟者的标准疗法中时在加重率和肺功能方面的潜在益处的首个研究。
[0491]
sar440340在中度至重度copd患者中显示出良好的安全性特征。在治疗后，未发现抗药物抗体(ada)患者。就事件和严重程度而言，sar440340与安慰剂之间的总体teae和sae是平衡的。最常见的特别关注的不良事件(aesi)是感染和注射部位反应。sar440340治疗组中的感染略多。没有严重的aesi。
[0492]
表11.功效和安全性结果的汇总。
[0493]
[0494][0495]
治疗中出现的不良事件，teae；sae，严重不良事件。
[0496]
下表12是sar440340在copd总体和曾吸烟者中的功效分析的汇总。下表13是sar440340在copd总体和现时吸烟者中的功效分析的汇总。呈现了有关加重的相对率降低、bd前和bd后fev1以及圣乔治呼吸问卷(sgrq)的数据。
[0497]
表12.sar440340在copd总体和曾吸烟者中的功效分析的汇总。
[0498][0499]
rrr，相对率降低；bd，支气管扩张剂；fev1，1秒用力呼气容积；sgrq，圣乔治呼吸问卷；eo，嗜酸性粒细胞。
[0500]
表13.sar440340在copd总体和现时吸烟者中的功效分析的汇总。
[0501][0502]
rrr，相对率降低；bd，支气管扩张剂；fev1，1秒用力呼气容积；sgrq，圣乔治呼吸问卷；eo，嗜酸性粒细胞。
[0503]
治疗和治疗后时期的结果
[0504]
图46示出了核心和治疗后时期期间的中度至重度和重度aecopd。图47示出了核心和治疗后时期期间的中度至重度aecopd和bd前fev1。bd前fev1改善在核心和治疗后时期期间持续。图48a-图48b示出了总体意向治疗(itt)群体的核心和治疗后时期的bd后fev1和bd前用力肺活量(fvc)变化。在sar440340治疗的患者中，观察到bd后fev1和bd前fvc的持续改善，而在安慰剂组中观察到下降。图49a-图49b示出了曾吸烟者和现时吸烟者的核心和治疗后时期中的bd前fev1。图50a-图50b示出了曾吸烟者和现时吸烟者的核心和治疗后时期中的bd后fev1。与总群体相似，在整个治疗后时期都有持续的影响，但在安慰剂组中明显下降。
[0505]
药代动力学(pk)/药效学(pd)分析
[0506]
初步的pk/pd分析揭示，用fev1观察到的治疗反应显现与pk变化无关。
[0507]
图51示出了核心和治疗后时期期间吸烟亚组的pk/pd。不受科学理论的束缚，现时吸烟者中观察到的稍低il-33水平不可能解释不同的功效。图52示出了核心和治疗后时期期间吸烟亚组的血液嗜酸性粒细胞水平。曾吸烟者和现时吸烟者两者的血液嗜酸性粒细胞水平均降低，其中后者总体上反应迟钝。图53示出了核心治疗时期期间曾吸烟者中与aecopd相关的临床结局。观察到减少的卫生保健资源利用率(hcru)、呼吸支持疗法(例如，氧气)以及错过的工作/活动日。
[0508]
图65进行了itt群体中pk和fev1的比较(图65)。pk下降，如二室pk所预期的。从治疗结束(eot)到研究结束(eos)，fev1自基线的平均变化保持平稳。在随访期间，fev1自基线的平均变化(积极治疗-安慰剂(soc))的治疗效果显现略有进一步提高，因为对于安慰剂，护理标准(soc)效果随时间下降。总体上，fev1与pk没有直接的效应关系。效应偏移显现高度延迟。
[0509]
进行了itt群体中eos和fev1的比较(图66)。在随访期间，eos自基线的变化显示出返回基线的趋势。
[0510]
来自所有研究的pk数据均使用二室pk模型建模，所述模型合理地描述了数据。生物利用度估计为53％。体重被鉴定为是影响pk的主要协变量。仅对cl和v2将copd作为协变
量进行测试。鉴定了对v2的影响(copd降低19％)。其他疾病特异性因素未被鉴定为协变量。
[0511]
使用靶介导的药物处置(tmdd)方法对总il-33相比于时间的关系进行建模。所有研究均包括在所述分析中。将每个个体的poppk预测pk用于驱动总il-33动态。基于所述分析，估计kd＝701nm(95％ci，6.2-7.9)，其给出阈值结构-活性关系(sar)浓度为9.5mg/l(95％ci，8.3-10.5)以满足90％的il-33参与度。(这是基于1/2定量下限(lloq)的基线il-33假设。)基于计算的阈值，300mg q2w、300mg q4w和300mg q8w可能能够满足阈值目标，以实现90％的目标参与度。
[0512]
结论
[0513]
总体上，群体pk建模结果表明体重是影响pk的显著协变量。pd生物标记物概况(il-33)相比于pk概况被延迟。随访期间，fev1变化和aecopd未直接与pk相关；存在显著延长的延迟效应。
[0514]
主要和次要功效终点
[0515]
图54示出了经修改的意向治疗(mitt)群体、基线嗜酸性粒细胞水平大于或等于250mm3的群体、基线嗜酸性粒细胞水平小于250mm3的群体、曾吸烟者和现时吸烟者的结果。图55示出了在mitt群体中到第一次aecopd的时间。图56示出了曾吸烟者(左图)和现时吸烟者(右图)中到第一次aecopd的时间。图57示出了mitt群体中bd前fev1自基线的变化。图58示出了mitt群体中曾吸烟者的bd前fev1自基线的变化。图59示出了现时吸烟者随时间的肺功能，作为mitt群体中现时吸烟者的bd前fev1自基线的变化。
[0516]
图60示出了第24周的bd后fev1结果(mitt，基线嗜酸性粒细胞《250或≥250/mm3，曾吸烟者/现时吸烟者)。图61示出了mitt群体中随时间的肺功能。图62a-图62b示出了曾吸烟者和现时吸烟者中随时间的肺功能。图63示出了安全性群体中血液嗜酸性粒细胞计数(109/ml)自基线的平均变化。
[0517]
在这项具有可变治疗持续时间的新研究中，包括具有高和低基线嗜酸性粒细胞的患者，sar440340与中度至重度aecopd的较低年化率数值、和到第一次中度或重度aecopd的较长时间数值(与安慰剂相比)、以及mitt群体中从基线到第16-24周的bd前fev1的标称改善相关。在具有高基线血液嗜酸性粒细胞计数的患者中，sar440340治疗与从基线到第16-24周的bd前fev1的标称改善相关。在mitt的曾吸烟者中，与安慰剂相比，sar440340与中度或重度aecopd发生率和到第一次中度或重度aecopd的时间的标称改善(与安慰剂相比)以及从基线到第16-24周的bd前fev1的标称改善相关。在mitt群体中的当前吸烟者群体中未观察到这些影响。
[0518]
sar440340通常具有良好的耐受性，并具有可接受的安全性特征。在sar440340和安慰剂治疗组之间，teae和sae的发生率是平衡的。
[0519]
实施例2.与血清il-33蛋白水平的遗传关联性
[0520]
在两项独立的人类遗传学研究(涉及盖辛格研究中的大约100,000名受试者，其中包括患有copd的大约11,000名受试者；以及英国生物样本库中的大约450,000名受试者，其中大约11,000名患有copd)中，评价了一种与哮喘风险降低相关的罕见il33 lof(剪接)变体，以及先前与哮喘风险增加相关的il33及其受体il1rl1中的两种常见gof变体。在确认与哮喘的预期关联性后，观察到与copd的关联性相似但较弱。罕见的lof变体与copd几率降低21％(荟萃分析p＝0.005)相关，以及两种常见cof变体与copd几率增加相关(单独(每种变
体的荟萃分析p《0.05)和合计(趋势p＝0.0001))(图70)，证明了基因剂量效应，其中gof变体遗传得分的增加赋予了增加的copd风险。这些关联性支持评价il-33阻断在copd中的作用。
[0521]
在先前已进行过基因分型的来自盖辛格卫生系统(ghs)的437名个体(53％女性)的血清中测量了总il-33浓度。为了提高检测与rs146597587关联性的能力，相对于群体频率，针对杂合子携带者(总共115个)富集样品。使用来自meso scale discovery(md,usa)的电化学发光免疫测定法测量il-33水平。所述方法涉及对样品进行酸处理以解离与内源性结合配偶体复合的il-33，从而能够检测血清中的总il-33水平。所述测定法使用生物素化的抗人il-33单克隆抗体作为捕获试剂，并使用重组人il-33作为标准品。使用钌标记的抗人il-33单克隆抗体检测捕获的il-33。所述测定法对还原形式的il-33具有特异性，并且在纯人血清中的灵敏度为6.25pg/ml。使用线性回归测试纯合子与杂合子携带者之间的il-33水平差异，其中包括年龄、性别和哮喘病例-对照状态作为协变量。
[0522]
与嗜酸性粒细胞计数、哮喘和copd的遗传关联性
[0523]
对先前与哮喘风险相关的il-33途径中常见功能获得(gof)变体和罕见的功能丧失(lof)变体进行了遗传分析，确定了copd风险特征。关联性分析是根据先前描述的两项研究(英国生物样本库(ukb)和ghs研究)对经遗传学确认的欧洲血统的个体进行的。
[0524]
ukb研究
[0525]
使用基于秩的逆正态转换对嗜酸性粒细胞计数(n＝448,848)进行归一化，并使用bolt-lmm v0.4测试与ukb释放的估算变体的关联性。包括年龄、年龄2、性别、年龄-性别、年龄2-性别和10个具有祖先信息的主要组分作为协变量。哮喘病例(n＝53,190)是以下个体：(i)具有自我报告的医生诊断(数据字段6152和20002)或哮喘的icd10代码(数据字段41270或gp临床表中的j45或j46)；和(ii)没有copd(见下文)、肺气肿或慢性支气管炎(基于数据字段20002、22128至22130)。copd病例(n＝11,514)是以下个体：(i)具有自我报告的医生诊断(数据字段6152和20002)或copd的icd10代码(j41、j42、j43或j44)；和(ii)没有哮喘(见上文)。哮喘和copd均使用一组通用对照(n＝271,400)；这些是以下个体：(i)基于icd10代码和数据字段6152、20002、22126至22130而没有哮喘、copd、其他呼吸道或过敏性病症，和(ii)如果有肺活量测定数据，fev1/fvc》＝0.7，并且预测fev1百分比》＝0.8。用saige v0.6[zhou 2018]，使用以上列出的相同协变量，进行关联性分析。
[0526]
ghs研究
[0527]
如对于ukb研究所述，用bolt-lmm测试了嗜酸性粒细胞计数(n＝100,413)与估算的变体(参考组：haplotype reference consortium)之间的关联性。对于具有纵向数据的个体，我们分析了可用观察值的中位数。对用两种不同的illumina阵列(omni和gsa)进行基因分型的样品分别进行了关联性分析，并使用逆方差荟萃分析组合了结果。哮喘病例(n＝14,829)被定义为具有哮喘而非copd的icd10代码的个体，而copd病例(n＝10,838)则相反。两项分析的对照(n＝63,665)为以下个体：(i)基于icd10代码而没有哮喘、copd、其他呼吸道或过敏性病症；(ii)未正在采用治疗呼吸道疾病的药物；和(iii)没有可用的肺活量测定数据，因为发现肺活量测试(无论结局如何)是呼吸道疾病的预测因子。用saige进行了关联性分析。
[0528]
ukb和ghs研究的荟萃分析
[0529]
使用metal将关联性结果与逆方差荟萃分析组合。常见变体(频率》1％)的基因组膨胀因子(即λ)对于嗜酸性粒细胞计数为1.57，对于哮喘为1.18，并且对于copd为1.07。ld得分回归的相应截距为1.21、1.15和1.02。
[0530]
孟德尔随机化分析
[0531]
使用由burgess等人(stat med.2016；35(11):1880-1906)描述的逆方差加权方法评估了白介素1受体样1(il-33r，st2)的蛋白质水平对疾病风险的因果效应。工具变量是rs10179654(2:102305323:t:g，次要等位基因频率[maf]＝48％，位于il1rl1上游6kb)和rs13029918(2:102340831:a:g，maf＝3％，位于剪接区域)，其将il-33r的血浆水平分别降低0.85(对于g等位基因；p＝10-391)和1.28(对于g等位基因；p＝10-213)个sd单位(sun(2018)nature.558(7708):73-79)。
[0532]
人类遗传学研究
[0533]
为了研究il-33与copd之间的关联性，研究了一种罕见的剪接受体等位基因(rs146597587:c，欧洲人中0.4％频率)，其导致不结合il-33受体，并使总il33 mrna降低40％，并且使哮喘风险降低约50％的截短il-33同种型(smith plos genet.2017；13(3):e1006659)。与非携带者相比，杂合子个体的血清il-33蛋白水平降低46％(图67a)，并证实了报告的(同上)外周血嗜酸性粒细胞计数(在英国生物样本库研究中-0.26个标准差[sd]单位，-30个细胞/ul)降低(图67b)和防止哮喘(风险降低39％)(图67c)。在一项包括22,352个copd病例和335,065个对照的荟萃分析中，发现疾病风险降低了21％(优势比[or]＝0.794，95％ci＝0.676-0.933，p＝0.0049)(图67d)。
[0534]
接下来，研究了il-33的一种常见内含子变体(rs992969:g，75％频率)，其使支气管上皮细胞中的总il-33mrna降低4％(ketelaar j allergy clin immunol.2020；s0091-6749(20)30680-1)，嗜酸性粒细胞计数降低0.09个sd单位(9个细胞/ul)，以及哮喘风险降低13％(图68)。此等位基因与copd风险降低3％相关(or＝0.973，95％ci＝0.950-0.997，p＝0.026)。
[0535]
最后，研究了两种常见的变体，其分别使可溶性il-33r(st2，il-33的诱饵受体)的血浆水平提高了0.85个sd单位(rs10179654:t)和1.28个sd单位(rs13029918:a)(sun,同上)。基于使用这两种变体作为工具变量的孟德尔随机化分析，发现可溶性il-33r水平升高一个sd单位与copd风险降低3％相关(or＝0.969，95％ci＝0.948-0.991，p＝0.0061)(图69)。
[0536]
遗传分析证明，il33中的lof与copd风险降低相关，而il33途径中的gof(il33和il-33受体il1rl1)变体与风险升高相关。在使用安慰剂和依特吉单抗的随机化试验中，aecopd为1.61和1.30(相对风险[rr]0.81；95％ci0.61-1.07)，并且最小二乘平均(lsm)支气管扩张剂前1秒用力呼气容积(fev1)到第16-24周的变化分别为0.00l和0.06l(lsm差异0.06l；95％ci 0.01-0.10)。总群体中的aecopd减少和fev1改善两者均由以下来解释：依特吉单抗在曾吸烟者中的更显著益处、aecopd的标称显著减少(0.58；0.39-0.85)和fev1改善(0.09l；0.02-0.15)。现时吸烟者在加重(1.09；0.74-1.61)或fev1方面没有显示出显著的益处。
[0537]
总之，这些遗传发现与il-33阻断和防止copd一致。
[0538]
实施例3.一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、3期研究，以评价sar440340/
regn3500/依特吉单抗(抗il-33mab)在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的曾吸烟者(aerify-1)中的功效、安全性和耐受性
[0539]
整体设计
[0540]
这是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照、平行组(3组)的为期52周的3期研究，旨在评估依特吉单抗两种给药方案对患有中度至重度copd患者的功效、安全性和耐受性，所述患者为曾吸烟者并且正在接受已建立的双重(ics laba或lama laba)或三重控制疗法(lama laba ics)。研究治疗为在52周治疗时期期间，每2周(q2w)施用依特吉单抗300mg、每4周(q4w)施用依特吉单抗300mg，或皮下(sc)施用匹配的安慰剂。图71以图形方式描绘了所述研究设计。
[0541]
主要功效终点是在52周的安慰剂对照治疗时期内中度或重度的copd急性加重(aecopd)的年化率。研究者记录了中度加重，并将其定义为需要全身性皮质类固醇(如肌内(im)、静脉内(iv)或口服)和/或抗生素的呼吸道症状的急性恶化。研究者记录了重度加重，并将其定义为需要住院治疗、在急诊室/紧急护理设施中观察大于24小时或导致死亡的aecopd。对于应计为两个单独事件的中度和重度事件两者，它们在全身性类固醇/抗生素的任何疗程之间相隔至少14天，或者在住院治疗的情况下(仅针对重度事件)，在出院与再次入院之间相隔14天。
[0542]
对于功效终点分析，主要群体是意向治疗(itt)群体。除了当前研究中的分析之外，还将使用本实施例的汇总数据和在实施例4中获得的数据进一步进行使用三重控制疗法的参与者亚群的统计分析。
[0543]
依据国家(一些国家可能合并在一起)、筛查血液嗜酸性粒细胞计数(《300个细胞/mm3或≥300个细胞/mm3)和基线时的控制疗法(双重或三重)对随机化进行分层。为了确保根据控制疗法和嗜酸性粒细胞计数的预期分布入组，对进入每个分层组的参与者数量进行了如下控制和监测：
[0544]
·
双重控制疗法(ics laba或lama laba)：最多大约35％的参与者。
[0545]
·
嗜酸性粒细胞≥300个细胞/mm3，大约35％的参与者。
[0546]
以下概述了研究持续时间：
[0547]
·
筛查期(3-5周)。
[0548]
·
随机化研究药物产品(imp)治疗时期(52周)。
[0549]
·
imp治疗后的随访期(20周)。
[0550]
参与者在筛查(第1a次访视)前至少3个月已接受了copd的soc控制疗法，其中在筛查(第1a次访视)前≥1个月和筛查期接受了稳定剂量的控制疗法，并在整个研究期间保持接受其已建立的copd的控制药物，其中用于aecopd的全身性类固醇和抗生素除外。
[0551]
满足纳入标准的参与者被随机分配(1:1:1)到以下imp治疗组之一，施用52周：
[0552]
·
依特吉单抗300mg，按q2w以单次皮下(sc)注射施用。
[0553]
·
依特吉单抗300mg，按q4w以单次sc注射施用，交替施用匹配安慰剂的sc注射(以活性imp之间的2周间隔)。
[0554]
·
安慰剂，按q2w以与依特吉单抗匹配的安慰剂的单次sc注射施用。
[0555]
参与者数量：
[0556]
将大约930名参与者1:1:1随机分配到3个治疗组中。将每组大约310名参与者随机
分配，以接受依特吉单抗300mg q2w、依特吉单抗300mg q4w，或依特吉单抗的匹配安慰剂。
[0557]
干预组和持续时间：
[0558]
有3个组：
[0559]
·
a组：依特吉单抗300mg sc q2w。
[0560]
·
b组：依特吉单抗300mg sc q4w。
[0561]
·
c组：匹配安慰剂sc q2w。
[0562]
参与者接受治疗52周。
[0563]
参与者的类型和疾病特征：
[0564]
参与者经医师诊断为copd持续至少1年(基于gold定义)。
[0565]
参与者的吸烟史≥10包-年，但目前没有吸烟，并且在筛查(第1a次访视)前≥6个月戒烟，并打算永久戒烟。在筛查(第1a次访视)和本研究期间的每次后续访视时测试尿液可替宁水平。
[0566]
参与者患有中度至重度copd，其中bd后fev1/fvc比率≤0.70，并且在筛查(第1a次访视)和基线/随机化(第2次访视)时，bd后fev1％预测≥30％且《80％。
[0567]
在筛查(第1a次访视)和基线/随机化(第2次访视)时，参与者的copd评估测试(cat)得分≥10。
[0568]
参与者具有参与者报告的慢性支气管炎的体征和症状史(在排除了其他慢性咳嗽原因(例如，治疗不当的胃食管反流或慢性鼻窦炎；或支气管扩张的临床诊断)的参与者中，在筛查之前的一年中慢性排痰性咳嗽持续至少3个月)。
[0569]
参与者具有记录的高加重风险史，定义为在筛查(第1a次访视)之前的一年内具有≥2次中度或≥1次重度加重，其中至少1次加重用全身性皮质类固醇治疗。在参与者接受其当前的控制疗法时，发生了至少一次加重：研究者记录了中度加重，并将其定义为需要全身性皮质类固醇(im、v或口服)和/或抗生素(然而，单独使用抗生素并不构成中度加重，除非有文件证明使用抗生素是治疗copd恶化症状所必需的)的呼吸道症状的急性恶化；研究者记录了重度加重，并将其定义为需要住院治疗或在急诊室/紧急护理设施中观察》24小时的aecopd。
[0570]
参与者在筛查(第1a次访视)之前使用soc控制疗法≥3个月，并且在筛查之前至少1个月和筛查期期间接受稳定剂量的控制疗法，包括：双重疗法(即，ics laba或lama laba)或三重疗法(即，lama laba ics)。
[0571]
一种或多种研究干预：
[0572]
一种或多种研究药物产品
[0573]
在预灌装注射器中提供了无菌依特吉单抗或匹配安慰剂，用于sc施用。每个预灌装注射器均含有2ml的可递送体积，其中的依特吉单抗浓度为150mg/ml或0mg/ml。
[0574]
·
配制品：2ml注射溶液(150mg/ml)。
[0575]
·
施用途径：皮下(sc)。
[0576]
·
剂量方案：所有参与者均接受q2w给药，以维持盲态。q4w的参与者将接受交替剂量的imp和安慰剂。
[0577]
一种或多种非研究药物产品
[0578]
参与者继续进行其已建立的控制疗法。
[0579]
·
配制品：干粉吸入器(dpi)、定量吸入器(mdi)或雾化器。
[0580]
·
施用途径：口服吸入lama、laba、ics、ics laba，lama laba，
[0581]
或lama laba ics。
[0582]
·
剂量方案：按照处方。
[0583]
缓解药物(阿布特诺/沙丁胺醇、左阿布特诺/左旋沙丁胺醇、异丙托溴铵、异丙托铵/阿布特诺)
[0584]
在研究期间，参与者可以根据需要施用阿布特诺/沙丁胺醇、左阿布特诺/左旋沙丁胺醇、异丙托溴铵或异丙托铵/阿布特诺作为缓解药物。
[0585]
·
配制品：dpi、mdi、雾化器。
[0586]
·
一种或多种施用途径：口服吸入、雾化。
[0587]
·
剂量方案：根据需要，按照处方。
[0588]
统计考虑:
[0589]
主要终点：
[0590]
根据itt原则，对52周安慰剂对照治疗时期期间中度或重度aecopd的年化率进行主要分析。主要被估量是治疗方略被估量。包括了52周治疗时期期间的所有中度或重度aecopd事件，并且观察持续时间是从随机化到第28次访视(52周)。要求并鼓励永久中止imp的参与者返回诊所进行所有剩余的研究访视，在计划的52周治疗时期期间的所有脱离治疗的中度或重度aecopd都将被包括在主要分析中。类似地，如果参与者在52周治疗时期结束前退出研究，则直到最后一次接触日期之前所有观察到的中度或重度aecopd事件都将被包括在所述分析中，并且在这种情况下，观察持续时间是从随机化到最后一次接触日期。对于研究中止后直至第52周可能发生的未观察到的事件，不进行插补。将使用负二项式回归模型分析中度或重度aecopd的年化率。所述模型将包括在治疗时期期间(直至第52周)发生的中度或重度aecopd事件的总数作为反应变量，其中治疗组(安慰剂、依特吉单抗300mg sc q2w、依特吉单抗300mg sc q4w)、区域(合并国家)、筛查嗜酸性粒细胞层(《300个细胞/mm3，≥300个细胞/mm3)、控制疗法(双重、三重)层、基线疾病严重程度(作为％预测的支气管扩张剂后(bd)fev1用作连续变量)、以及研究前一年内重度aecopd事件的总数(0或≥1)作为协变量。
[0591]
对数转换的观察持续时间将是偏移变量。与安慰剂的治疗比较是使用逐步降低程序进行的，以首先将依特吉单抗300mg sc q2w与安慰剂进行比较。只有当比较具有统计学显著性时，才能进行依特吉单抗300mg sc q4w与安慰剂的比较。
[0592]
这个被估量比较了随机分配给依特吉单抗方案与安慰剂的参与者的中度或重度aecopd的发生率，无论参与者实际接受何种治疗或是否依从所述治疗方案。其评估了治疗方略或策略相对于安慰剂的益处。将从负二项式模型得出每个治疗组及其双侧95％置信区间(ci)的估计年化事件率。还将提供每种依特吉单抗方案相比于安慰剂的事件率比(rr)，以及相应的双侧95％ci和p值。
[0593]
还进行了一项治疗中分析，以评估依特吉单抗的功效，不包括参与者未按照方案依从治疗方案时测量的数据，并且所述治疗中分析用于估计当依从依特吉单抗治疗时的获益。在此分析中，仅包括在治疗中时期期间(从第一次施用imp到最后一次施用imp 14天)观察到的aecopd事件。所述分析不包括过早中止治疗的参与者的脱离治疗事件。使用具有如
主要分析中指定的相同协变量集的负二项式模型。此模型包括在治疗中时期期间发生的中度或重度aecopd作为反应变量，并且治疗时期的对数变换持续时间是偏移变量。此方法定义了用以评价依特吉单抗治疗功效的被估量。
[0594]
次要终点：
[0595]
bd前fev1在第52周时自基线的变化
[0596]
第52周时bd前fev1自基线的变化的主要分析用于评估依特吉单抗对肺功能的功效。使用重复测量混合效应模型(mmrm)方法分析了第52周时bd前fev1自基线的变化。所述模型包括直至第52周的bd前fev1值自基线的变化作为反应变量，以及治疗、年龄(连续变量(年))、性别、基线身高(连续变量)、区域(合并国家)、筛查嗜酸性粒细胞层、控制疗法层(双重或三重)、访视、治疗-访视相互作用、以及基线bd前fev1值(连续变量)和基线bd前fev1-访视相互作用作为协变量。要求并鼓励在第52周之前中止imp的参与者返回诊所进行所有剩余的研究访视，并将直至第52周测得的额外脱离治疗的bd前fev1值包括在所述分析中。对于在第52周之前退出研究的参与者，在研究中止或最后一次接触后，bd前fev1值将缺失。对于此分析中的缺失值，不进行插补。这个被估量比较了随机分配给依特吉单抗方案的参与者相比于随机分配给安慰剂组的参与者的bd前fev1自基线的变化，而与参与者实际接受的治疗无关。其评估了治疗方略或策略相对于安慰剂的益处。
[0597]
使用非结构化相关矩阵来模拟参与者内误差。使用采用牛顿-拉夫森算法的约束最大似然法估计参数。从混合效应模型得出第52周时bd前fev1自基线变化的治疗比较的统计推断。提供了自基线的最小二乘(ls)平均变化差异、相应的95％ci和p值，用于比较每种依特吉单抗方案与安慰剂。
[0598]
为了评估参与者按照指示依从研究治疗时的治疗效果，使用与主要bd前fev1分析中相似的mmrm模型(包括相同的协变量集和估计算法)分析了治疗中bd前fev1测量值。所述模型包括直至第52周的bd前fev1值自基线的治疗中变化作为反应变量。如果在最后一次给药日期 14天之时或之前测量，则bd前fev1值被视为治疗中。
[0599]
aecopd
[0600]
在52周的安慰剂对照治疗时期内确定到第一次中度或重度aecopd的时间。在52周的安慰剂对照治疗时期内确定重度aecopd的年化率。在52周的安慰剂对照治疗时期内确定到第一次重度aecopd的时间。在52周的安慰剂对照治疗时期内确定皮质类固醇治疗的aecopd的年化率。
[0601]
呼吸道症状
[0602]
在第52周时确定e-rs:copd(copd呼吸道症状评价)总得分自基线的变化。
[0603]
fev1斜率
[0604]
在4-12周后确定bd后fev1(l)自基线的变化率(bd后fev1斜率)。如通过sgrq评估的hrqol
[0605]
在第52周确定圣乔治呼吸问卷(sgrq)总得分自基线的变化。在第52周确定sgrq总得分自基线降低至少4分的参与者比例。
[0606]
安全性和耐受性
[0607]
确定了导致永久性治疗中止的治疗中出现的不良事件(teae)、特殊关注的不良事件(aesi)、严重不良事件(sae)和不良事件(ae)的发生率。在治疗中出现的时期中确定可能
具有临床显著性的实验室测试、生命体征和ecg异常的发生率。
[0608]
药代动力学(pk)概况
[0609]
从基线到研究结束，确定了血清中功能性依特吉单抗的浓度。
[0610]
免疫原性
[0611]
在整个研究中，确定了治疗中出现的抗依特吉单抗抗体反应的发生率。
[0612]
第三/探索性终点：
[0613]
卫生保健利用
[0614]
在52周的安慰剂对照治疗时期内，确定了卫生保健资源利用的年化天数。
[0615]
死亡率预测因子
[0616]
确定了与aecopd相关的er年化数量和住院天数。在第52周时确定了体重指数、气流阻塞、呼吸困难和运动能力(bode)指数得分降低》1分(＝改善)的参与者比例。
[0617]
肺功能
[0618]
在第52周时确定了bd前fev1改善≥100ml的参与者比例。在第24周时确定了bd前fev1改善≥100ml的参与者比例。
[0619]
减少口服皮质类固醇和抗生素使用
[0620]
确定了在52周内接受口服皮质类固醇和抗生素的天数。
[0621]
呼吸道生命体征
[0622]
在第52周时确定了静息氧饱和度自基线的变化。
[0623]
生物标记物
[0624]
在第4、8、12、24、36和52周确定了血液嗜酸性粒细胞水平和嗜中性粒细胞水平自基线的变化。在第4、12、24和52周时确定了总血液il-33和血液c反应蛋白(crp)自基线的变化。
[0625]
基因表达和遗传因素
[0626]
可以进行药物基因组学分析、dna采样和rna采样。
[0627]
实施例4.一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、3期研究，以评价sar440340/regn3500/依特吉单抗(抗il-33mab)在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的曾吸烟者(aerify-2)中的功效、安全性和耐受性
[0628]
整体设计
[0629]
这是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的为期52周的3期研究，以评估依特吉单抗在两个队列中的功效、安全性和耐受性。一个队列由为曾吸烟者(主要群体)的中度至重度copd参与者组成(图71)，并且一个队列由为现时吸烟者(次要群体)的中度至重度copd参与者组成(图72)。来自这两个队列的所有参与者均接受已建立的三重(lama laba ics)或双重控制疗法(lama laba或ics laba)。曾吸烟者队列中的研究目的是评价两种依特吉单抗给药方案的功效，并评估其安全性和耐受性。曾吸烟者的研究治疗为在52周随机化治疗时期期间(三个治疗组)，每2周(q2w)皮下施用依特吉单抗300mg、每4周(q4w)皮下施用依特吉单抗300mg、或皮下施用匹配的安慰剂。此外，所述研究还估计了与现时吸烟者队列中的匹配安慰剂相比，依特吉单抗的300mg q2w给药方案的功效、安全性和耐受性。现时吸烟者的研究治疗为在52周随机化治疗时期期间(2个治疗组)，q2w皮下施用依特吉单抗300mg、或皮下施用匹配的安慰剂。
[0630]
主要功效终点是曾吸烟者在52周的安慰剂对照治疗时期内中度或重度的copd急性加重(aecopd)的年化率。研究者将记录中度加重，并将其定义为需要全身性皮质类固醇(如肌内(im)、静脉内(iv)或口服)和/或抗生素的呼吸道症状的急性恶化。研究者记录了重度加重，并将其定义为需要住院治疗、在急诊室/紧急护理设施中观察大于24小时或导致死亡的aecopd。对于应计为两个单独事件的中度和重度事件两者，它们在全身性类固醇/抗生素的任何疗程之间相隔至少14天，或者在住院治疗的情况下(仅针对重度事件)，在出院与再次入院之间相隔14天。
[0631]
对于功效终点分析，主要群体是曾吸烟者队列的意向治疗(itt)群体。
[0632]
对曾吸烟者队列(其是主要群体)和现时吸烟者队列(其是次要群体)分别进行了随机化。
[0633]
对于曾吸烟者队列(主要群体)，依据国家(一些国家可能合并在一起)、筛查血液嗜酸性粒细胞计数(《300个细胞/mm3或≥300/mm3)和基线时的控制疗法(双重或三重)，使用交互式语音应答系统(ivrs)/交互式网络应答系统(iwrs)对参与者随机化(依特吉单抗300mg q2w、依特吉单抗300mg q4w、或匹配的安慰剂)进行分层。对进入每个分层组的参与者数量进行了如下控制和监测：
[0634]
·
双重控制疗法(lama laba或ics laba)：最多大约35％的参与者。
[0635]
·
嗜酸性粒细胞≥300个细胞/mm3，大约35％的参与者。
[0636]
对于现时吸烟者队列(次要群体)，依据国家(一些国家可能合并在一起)、筛查血液嗜酸性粒细胞计数(《300个细胞/mm3或≥300个细胞/mm3)和基线时的控制疗法(双重或三重)，以相同方式对参与者随机化(依特吉单抗300mg q2w或匹配的安慰剂)进行分层(ivrs/iwrs)。对进入每个分层组的参与者数量进行了如下控制和监测：
[0637]
·
双重控制疗法(lama laba或ics laba)：最多大约35％的参与者。
[0638]
·
嗜酸性粒细胞≥300个细胞/mm3，大约35％的参与者。
[0639]
以下概述了研究持续时间：
[0640]
·
筛查期(3-5周)。
[0641]
·
随机化研究药物产品(imp)治疗时期(52周)。
[0642]
·
imp治疗后的随访期(20周)。
[0643]
参与者在筛查(第1a次访视)前至少3个月已接受了copd的soc控制疗法，其中在筛查(第1a次访视)前≥1个月和筛查期期间接受了稳定剂量的控制疗法。在整个研究期间，参与者保持接受其已建立的copd的控制药物，其中用于aecopd的全身性类固醇和抗生素除外。
[0644]
满足资格标准的曾吸烟者参与者被随机分配(1:1:1)到以下imp治疗组之一，施用52周：
[0645]
·
依特吉单抗300mg，按q2w以单次皮下(sc)注射施用。
[0646]
·
依特吉单抗300mg，按q4w以单次sc注射施用，交替施用匹配安慰剂的sc注射(以活性imp之间的2周间隔)。
[0647]
·
与依特吉单抗匹配的安慰剂，按q2w以单次sc注射施用。
[0648]
满足资格标准的现时吸烟者参与者将被随机分配(1:1)到以下imp治疗组之一，施用52周：
[0649]
·
依特吉单抗300mg，按q2w以单次sc注射施用。
[0650]
·
与依特吉单抗匹配的安慰剂，按q2w以单次sc注射施用。
[0651]
参与者数量：
[0652]
在这项3期研究中，大约总共1170名为曾吸烟者(n＝930)或现时吸烟者(n＝240)的参与者入选并分别被随机分配到不同队列中。将大约930名曾吸烟者参与者1:1:1随机分配到3个治疗组中。将每组大约310名参与者随机分配，以接受依特吉单抗300mg q2w、依特吉单抗300mg q4w，或依特吉单抗的匹配安慰剂。大约240名现时吸烟者参与者被随机分组，其中每组120名参与者接受依特吉单抗300mg q2w或依特吉单抗的匹配安慰剂。
[0653]
干预组和持续时间：
[0654]
对于曾吸烟者，有3个治疗组：
[0655]
·
a组：依特吉单抗300mg sc q2w。
[0656]
·
b组：依特吉单抗300mg sc q4w。
[0657]
·
c组：匹配安慰剂sc q2w。
[0658]
参与者将接受治疗52周。
[0659]
对于现时吸烟者，有2个治疗组：
[0660]
·
a组：依特吉单抗300mg sc q2w
[0661]
·
b组：匹配安慰剂sc q2w
[0662]
参与者将接受治疗52周。
[0663]
参与者的类型和疾病特征：
[0664]
参与者经医师诊断为copd持续至少1年(基于gold定义)。参与者的吸烟史≥10包-年。
[0665]
对于曾吸烟者：参与者报告说，他们目前没有吸烟，并且在筛查(第1a次访视)前≥6个月戒烟，并打算永久戒烟。在筛查(第1a次访视)和本研究期间的每次后续访视时测试尿液可替宁水平。
[0666]
对于现时吸烟者：参与者报告说，他们目前在筛查(第1a次访视)时吸烟(参与者在过去七天期间平均每天吸至少一根香烟)，并且目前在筛查(第1a次访视)时或筛查期期间未参与或计划发起戒烟干预。
[0667]
参与者患有中度至重度copd，其中bd后fev1/fvc比率≤0.70，并且在筛查(第1a次访视)和基线/随机化(第2次访视)时，bd后fev1％预测≥30％且《80％。
[0668]
在筛查(第1a次访视)和基线/随机化(第2次访视)时，参与者的copd评估测试(cat)得分≥10。
[0669]
参与者报告慢性支气管炎的体征和症状史(在排除了其他慢性咳嗽原因(例如，治疗不当的胃食管反流或慢性鼻窦炎；或支气管扩张的临床诊断)的参与者中，在筛查之前的一年中慢性排痰性咳嗽持续至少3个月)。
[0670]
参与者具有记录的高加重风险史，定义为在筛查(第1a次访视)之前的一年内具有≥2次中度或≥1次重度加重，其中至少1次加重用全身性皮质类固醇治疗。在参与者接受其当前的控制疗法时，发生了至少1次加重：研究者记录了中度加重，并将其定义为需要全身性皮质类固醇(im、iv或口服)和/或抗生素(然而，单独使用抗生素并不构成中度加重，除非有文件证明使用抗生素是治疗copd恶化症状所必需的)的呼吸道症状的急性恶化；研究者
记录了重度加重，并将其定义为需要住院治疗或在急诊室/紧急护理设施中观察》24小时的aecopd。
[0671]
参与者在筛查(第1a次访视)之前使用soc控制疗法≥3个月，并且在筛查之前至少1个月和筛查期期间接受稳定剂量的控制疗法，包括：双重疗法(即，lama laba或ics laba)或三重疗法(即，lama laba ics)。
[0672]
一种或多种研究干预：
[0673]
一种或多种研究药物产品
[0674]
将在预灌装注射器中提供无菌依特吉单抗或匹配安慰剂，用于sc施用。每个预灌装注射器均含有2ml的可递送体积，其中的依特吉单抗浓度为150mg/ml(活性)或0mg/ml(安慰剂)。
[0675]
·
配制品：2ml注射溶液(150mg/ml)
[0676]
·
施用途径：sc
[0677]
·
剂量方案：所有参与者均将接受q2w给药，以维持盲态。
[0678]
接受q4w给药方案的曾吸烟者参与者接受交替剂量的活性imp和安慰剂q2w。
[0679]
一种或多种非研究药物产品
[0680]
参与者继续进行其已建立的控制疗法。
[0681]
·
配制品：干粉吸入器(dpi)、定量吸入器(mdi)或雾化器。
[0682]
·
施用途径：口服吸入lama、laba、ics、lama laba，ics laba，或lama laba ics。
[0683]
·
剂量方案：按照处方。
[0684]
缓解药物(阿布特诺/沙丁胺醇、左阿布特诺/左旋沙丁胺醇、异丙托溴铵、异丙托铵/阿布特诺)
[0685]
在研究期间，参与者可以根据需要施用阿布特诺/沙丁胺醇、左阿布特诺/左旋沙丁胺醇、异丙托溴铵或异丙托铵/阿布特诺作为缓解药物。
[0686]
·
配制品：dpi、mdi、雾化器。
[0687]
·
一种或多种施用途径：口服吸入、雾化。
[0688]
·
剂量方案：根据需要，按照处方。
[0689]
统计考虑:
[0690]
主要终点：
[0691]
将根据itt原则，对曾吸烟者中52周安慰剂对照治疗时期期间中度或重度aecopd的年化率进行主要分析。主要被估量是治疗方略被估量。包括了52周治疗时期期间的所有中度或重度aecopd事件，并且观察持续时间将是从随机化到第28次访视(52周)。要求并鼓励永久中止imp的参与者返回诊所进行所有剩余的研究访视，在计划的52周治疗时期期间的所有脱离治疗的中度或重度aecopd都将被包括在主要分析中。类似地，如果参与者在52周治疗时期结束前退出研究，则直到最后一次接触日期之前所有观察到的中度或重度aecopd事件都将被包括在所述分析中，并且在这种情况下，观察持续时间将是从随机化到最后一次接触日期。对于研究中止后直至第52周可能发生的未观察到的事件，将不进行插补。使用负二项式回归模型分析中度或重度aecopd的年化率。所述模型包括在治疗时期期间(直至第52周)发生的中度或重度aecopd事件的总数作为反应变量，其中治疗组(安慰剂、依特吉单抗300mg sc q2w、依特吉单抗300mg sc q4w)、区域(合并国家)、筛查嗜酸性粒细
胞层(《300个细胞/mm3，≥300个细胞/mm3)、控制疗法(双重、三重)层、基线疾病严重程度(作为％预测的支气管扩张剂后(bd)fev1用作连续变量)、以及研究前1年内重度aecopd事件的总数(0或≥1)作为协变量。对数转换的观察持续时间将是偏移变量。与安慰剂的治疗比较将使用逐步降低的程序进行，以首先比较依特吉单抗300mg sc q2w与安慰剂；仅在统计学上显著的情况下，才可以进行依特吉单抗300mg sc q4w与安慰剂的比较。
[0692]
这个被估量比较了随机分配给依特吉单抗方案与安慰剂的参与者的中度或重度aecopd的发生率，无论参与者实际接受何种治疗或是否依从所述治疗方案。其评估了治疗方略或策略相对于安慰剂的益处。从负二项式模型得出每个治疗组及其双侧95％置信区间(ci)的估计年化事件率。还提供了每种依特吉单抗方案相比于安慰剂的事件率比(rr)，以及相应的双侧95％ci和p值。
[0693]
进行了一项治疗中分析，以评估依特吉单抗的功效，不包括参与者未按照方案依从治疗方案时测量的数据，并且所述治疗中分析用于估计当依从依特吉单抗治疗时的获益。在此分析中，仅包括在治疗中时期期间(从第一次施用imp到最后一次施用imp 14天)观察到的aecopd事件。所述分析将不包括过早中止治疗的参与者的脱离治疗事件。使用具有如主要分析中指定的相同协变量集的负二项式模型。此模型包括在治疗中时期期间发生的中度或重度aecopd作为反应变量，并且治疗时期的对数变换持续时间将是偏移变量。此方法定义了用以评价依特吉单抗治疗功效的被估量。
[0694]
次要终点：
[0695]
bd前fev1在第52周时自基线的变化
[0696]
第52周时bd前fev1自基线的变化的主要分析用于评估依特吉单抗对曾吸烟者肺功能的功效。使用重复测量混合效应模型(mmrm)方法分析了第52周时bd前fev1自基线的变化。所述模型包括直至第52周的bd前fev1值自基线的变化作为反应变量，以及治疗、年龄(连续变量(年))、性别、基线身高(连续变量)、区域(合并国家)、筛查嗜酸性粒细胞层、控制疗法层(双重或三重)、访视、治疗-访视相互作用、以及基线bd前fev1值(连续变量)和基线bd前fev1-访视相互作用作为协变量。将要求并鼓励在第52周之前中止imp的参与者返回诊所进行所有剩余的研究访视，并将直至第52周测得的额外脱离治疗的bd前fev1值包括在所述分析中。对于在第52周之前退出究的参与者，在研究中止或最后一次接触后，bd前fev1值将缺失。对于此分析中的缺失值，不进行插补。这个被估量比较了随机分配给依特吉单抗方案的参与者相比于随机分配给安慰剂组的参与者的bd前fev1自基线的变化，而与参与者实际接受的治疗无关。其评估了治疗方略或策略相对于安慰剂的益处。
[0697]
使用非结构化相关矩阵来模拟参与者内误差。使用采用牛顿-拉夫森算法的约束最大似然法估计参数。从混合效应模型得出第52周时bd前fev1自基线变化的治疗比较的统计推断。提供了自基线的最小二乘(ls)平均变化差异、相应的95％ci和p值，用于比较每种依特吉单抗方案与安慰剂。
[0698]
为了评估参与者按照指示依从研究治疗时的治疗效果，使用与主要bd前fev1分析中相似的mmrm模型(包括相同的协变量集和估计算法)分析了治疗中bd前fev1测量值。所述模型包括直至第52周的bd前fev1值自基线的治疗中变化作为反应变量。如果在最后一次给药日期 14天之时或之前测量，则bd前fev1值被视为治疗中。
[0699]
肺功能-曾吸烟者
[0700]
在第52周时确定bd前fev1自基线的变化。在第52周时确定bd后fev1自基线的变化。在第24周时确定bd前fev1自基线的变化。
[0701]
aecopd-曾吸烟者
[0702]
在52周的安慰剂对照治疗时期内确定到第一次中度或重度aecopd的时间。
[0703]
重度aecopd-曾吸烟者
[0704]
在52周的安慰剂对照治疗时期内确定重度aecopd的年化率。在52周的安慰剂对照治疗时期内确定到第一次重度aecopd的时间。
[0705]
皮质类固醇治疗的aecopd-曾吸烟者
[0706]
在52周的安慰剂对照治疗时期内确定皮质类固醇治疗的aecopd的年化率。
[0707]
呼吸道症状-曾吸烟者
[0708]
在第52周时确定e-rs:copd总得分自基线的变化。
[0709]
fev1斜率-曾吸烟者
[0710]
在4-12周后确定bd后fev1(l)自基线的变化率(bd后fev1斜率)。如通过sgrq评估的hrqol-曾吸烟者
[0711]
在第52周时确定sgrq总得分自基线的变化。在第52周确定sgrq总得分自基线降低至少四分的参与者比例。
[0712]
安全性和耐受性-曾吸烟者
[0713]
确定了导致永久性治疗中止的teae、aesi、sae和ae的发生率。在治疗中出现的时期中确定可能具有临床显著性的实验室测试、生命体征和ecg异常的发生率。
[0714]
pk概况-曾吸烟者
[0715]
从基线到研究结束，确定了血清中功能性依特吉单抗的浓度。
[0716]
免疫原性-曾吸烟者
[0717]
在整个研究中，确定了治疗中出现的抗依特吉单抗抗体反应的发生率。
[0718]
aecopd-现时吸烟者
[0719]
在52周的安慰剂对照治疗时期内确定中度或重度的copd急性加重(aecopd)的年化率。
[0720]
肺功能-现时吸烟者
[0721]
在第52周时确定bd前fev1自基线的变化。
[0722]
安全性和耐受性-现时吸烟者
[0723]
确定了导致永久性治疗中止的teae、aesi、sae和ae的发生率。确定了治疗中出现的时期中可能具有临床显著性的实验室、生命体征和ecg异常的发生率。
[0724]
pk概况-现时吸烟者
[0725]
从基线到研究结束，确定了血清中功能性依特吉单抗的浓度。
[0726]
免疫原性-现时吸烟者
[0727]
在整个研究中，确定了治疗中出现的抗依特吉单抗抗体反应的发生率。第三/探索性终点：
[0728]
卫生保健利用-曾吸烟者
[0729]
在52周的安慰剂对照治疗时期内，确定了卫生保健资源利用的年化天数。
[0730]
死亡率预测因子-曾吸烟者
[0731]
确定了与aecopd相关的er年化数量和住院天数。在第52周时确定了bode指数得分降低》1分(＝改善)的参与者比例。
[0732]
肺功能-曾吸烟者
[0733]
在第52周时确定了bd前fev1改善≥100ml的参与者比例。
[0734]
减少口服皮质类固醇和抗生素使用-曾吸烟者
[0735]
确定了在52周内接受口服皮质类固醇和抗生素的天数。
[0736]
呼吸道生命体征-曾吸烟者
[0737]
在第52周时确定了静息氧饱和度自基线的变化。
[0738]
生物标记物-曾吸烟者
[0739]
在第4、8、12、24、36和52周确定了血液嗜酸性粒细胞水平和嗜中性粒细胞水平自基线的变化。在第4、12、24和52周时确定了总血液il-33水平和血液crp水平自基线的变化。
[0740]
基因表达和遗传因素-曾吸烟者和现时吸烟者
[0741]
可以进行药物基因组学分析、dna采样和rna采样。
再多了解一些
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