用于缓解肠易激综合征的功能性食品组合物的制作方法

1.本技术要求基于2019年08月22日提交的韩国专利申请no.10-2019-0103194的优先权的权益，该专利申请的全部内容并入本说明书中作为本说明书的一部分。
2.本发明涉及一种用于缓解肠易激综合征的功能性食品组合物，包含忍冬花提取物作为活性成分。


背景技术：

3.肠易激综合征(ibs)是一种以下腹部鼓胀或不适、腹痛、排便频繁、腹泻或便秘或它们的交替现象、肠胃胀气、难闻气味等为特征的慢性功能紊乱，并且是一种以非特异性和多样性以及没有解剖学或器质性病变异常为特征的临床症状。
4.肠易激综合征根据研究人员而稍微不同地定义，并且根据反映了近来对功能性胃肠道疾病的研究结果的罗马标准ii，肠易激综合征被定义总体来讲包括数种功能性肠病，其中腹部不适或疼痛与排便有关，或伴有排便习惯的改变或异常的排便特征。根据manning等人于1978年报道的数据，肠易激综合征患者有四种症状在统计学上显著常见：通过排便改善腹痛、当症状出现时排稀便、当疼痛出现时排便频率增加、以及腹胀；并且粘液便和排便不尽感这两种症状在肠易激综合征患者中也更加常见。
5.对于肠易激综合征症状的诊断，1989年各国专家齐聚一堂并提出了用于各种功能性胃肠疾病的罗马标准ⅰ的诊断标准，当伴随有排便频率或大便形态改变的腹痛或腹部不适持续3个月以上，并且伴随有诸如(1)排便频率改变，(2)大便形态改变，(3)排便排空异常，(4)粘液便和(5)腹胀的五种排便紊乱中的两种或更多种时，被诊断为肠易激综合征。这些诊断标准多年来一直在修订和补充，并且在1999年修订了罗马标准ii并在2006年修订了罗马标准iii。目前，使用最广泛的标准是罗马标准ii，并且在诊断方法中，当至少在6个月前开始症状并且过去在3个月每月至少3天腹痛或腹部不适因排便而得到缓解时，或者当频率和形状发生改变时，被诊断为肠易激综合征。它又被分为腹泻型、便秘型以及腹泻和便秘交替型，它们是肠易激综合征的亚型。
6.虽然肠易激综合征的病因尚不清楚，但是通常预期由于复杂的原因引起，如肠动力改变、内脏过敏症、社会心理因素、神经递质失衡、细菌感染和炎症。此外，虽然肠易激综合征的确切机制尚未阐明，但是根据近来报道的数据，已经揭示了与神经递质中血清素的浓度相关，并且特别地，已知血液中血清素的浓度主要受肠道中血清素的浓度的影响，这影响腹泻主导型的肠易激综合征。其它机制包括对源自胃肠壁的内脏刺激的研究，它是根据由于粘膜免疫系统与分布在肠内的传入神经末梢之间的低度炎症、氧化应激等而改变的相互作用的机制。
7.具体地，据报道，引起dna损坏的氧化应激增加了肠粘膜溃疡，在这种情况下，使用8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-ohdg)作为主要使用的生物标志物。据报道，肠粘膜损坏影响腹泻主导型症状的肠易激综合征。
8.由于这种肠易激综合征的主要原因是肠无力或应激，因此，通过简单地治疗诸如
便秘和腹泻的症状不能实现根本效果，但是预期仅通过缓解应激将实现根本效果。此外，为了开发一种能够得到这种效果的食品或治疗剂，正在积极地研究进行从天然产物中得到活性成分而没有或较少副作用的研究，但是目前还没有报道显著的结果。
9.近来，随着天然产物中的忍冬花提取物在抗炎、抗菌、退热、保肝、抗癌、免疫、抗过敏、脂类代谢、抗关节炎和镇静作用方面的研究结果已经公开，对忍冬花提取物的食品或药物用途的兴趣正在增加。
10.忍冬花指忍冬科忍冬属的干燥花蕾或刚开放的花。自从古代，忍冬花的所有部位如茎、叶、根和花被用作草药。具体地，在中国药典中它被记录作为已经在传统中医(tcm)中使用了数千年的药物之一，并且在中国已知它具有比人参更优异的功效。忍冬花的花非常芳香并且包含大量花蜜，并且味道微苦。忍冬花传统上用于头痛、急性发热、咽喉痛、传染性疾病等，并且通过近来的研究，已经报道了各种研究结果如抗炎、抗菌、退热、保肝、抗癌、免疫、抗过敏、脂类代谢、抗关节炎和镇静作用。
11.韩国专利no.10-1605312涉及一种使用忍冬花提取物的用于治疗或预防胃肠蠕动紊乱的食品组合物。具体地，该专利公开，忍冬花水提取物的乙酸酯馏分在改善胃肠蠕动紊乱的症状方面是有效的，所述胃肠蠕动紊乱是功能性消化不良、便秘、肠易激综合征、糖尿病性胃肠蠕动紊乱、化疗引起的胃肠蠕动紊乱、胃肠蠕动紊乱引起的肠闭锁和肌强直性营养不良引起的胃肠蠕动紊乱中的一种或多种。上述专利提出了忍冬花提取物用于改善胃肠蠕动紊乱的用途，但是存在的问题是，仅提及与胃肠蠕动相关的症状，而没有提供改善胃肠道中出现的各种症状的解决方案。
12.因此，持续进行对关于忍冬花提取物的用于改善各种胃肠道紊乱的症状的食品或药物的研究，但是关于改善伴有腹泻的肠易激综合征的食品或药物还没有进行具体的研究。
13.[现有技术文献]
[0014]
(专利文献1)韩国专利no.10-1605312


技术实现要素：

[0015]
技术问题
[0016]
因此，本发明的一个目的是提供一种用于缓解肠易激综合征的功能性食品组合物，包含忍冬花(lonicera japonica)提取物作为活性成分。
[0017]
本发明的另一目的是提供一种用于预防或治疗肠易激综合征的药物组合物，包含忍冬花提取物作为活性成分。
[0018]
技术方案
[0019]
为了实现上述目的，本发明提供一种用于缓解肠易激综合征的功能性食品组合物，包含忍冬花提取物作为活性成分。
[0020]
本发明还提供一种用于缓解肠易激综合征的药物组合物，包含忍冬花提取物作为活性成分。
[0021]
有益效果
[0022]
根据本发明，忍冬花提取物通过改善腹泻症状而表现出缓解肠易激综合征的症状的效果。具体地，忍冬花提取物可以通过表现出改善排便增多、稀便和排便急迫的效果来缓
解肠易激综合征。
[0023]
另外，根据本发明的忍冬花提取物通过改善与肠易激综合征相关的症状之一的腹鸣而表现出缓解肠易激综合征的效果。
[0024]
另外，忍冬花提取物通过降低用作氧化应激的生物标志物的8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-ohdg)的血液浓度而表现出缓解肠易激综合征的效果。
[0025]
另外，在忍冬花提取物中，忍冬花水提取物可以更有效地缓解腹鸣和/或伴有腹泻的肠易激综合征。
附图说明
[0026]
图1是示出评价给药实施例1的忍冬花提取物的实验组和对照组的便秘和腹泻症状的改善程度的结果的图；
[0027]
图2是示出评价给药实施例1的忍冬花提取物的实验组和对照组的与便秘和腹泻相关的详细症状的改善程度的结果的图；
[0028]
图3是示出评价给药实施例1的忍冬花提取物的实验组和对照组的腹鸣症状的改善程度的结果的图；
[0029]
图4是示出与给药实施例1的忍冬花提取物的实验组和对照组的8-ohdg的血液浓度有关的血液学分析的结果的图。
具体实施方式
[0030]
下文中，将更详细地描述本发明。
[0031]
食品组合物
[0032]
本发明涉及一种用于缓解肠易激综合征的功能性食品组合物，包含忍冬花提取物作为活性成分。
[0033]
忍冬花(lonicera japonica)是忍冬科(family caprifoliaceae)忍冬属(lonicera japonica thunberg)的花，也被称为金银花(honeysuckle)或忍冬属花(lonicera japonica thunberg flower)。
[0034]
忍冬花提取物可以用选自水、具有1至4个碳原子的醇或它们的混合溶剂中的溶剂来提取。
[0035]
忍冬花提取物可以是忍冬花提取物的有机溶剂馏分。在这种情况下，忍冬花提取物的有机溶剂馏分指通过使用下面有机溶剂中的一种或多种单独地或顺序地对忍冬花提取物进行系统分馏而得到的物质。
[0036]
有机溶剂可以包括选自己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿和丁醇中的一种或多种。
[0037]
例如，考虑到缓解肠易激综合征的功效，忍冬花提取物的有机溶剂馏分可以是忍冬花水提取物的乙酸乙酯馏分，如下面所描述。
[0038]
另外，忍冬花提取物可以是使用水提取的忍冬花水提取物。忍冬花提取物可以有效地缓解肠易激综合征中的伴有腹泻的肠易激综合征(疾病代码：k58.0)的症状。
[0039]
根据胃肠道症状评定量表(gsrs)，腹泻症状可以包括排便增多、稀便和排便急迫。
[0040]
因此，忍冬花提取物可以通过改善作为腹泻症状的排便增多、稀便和排便急迫的症状来缓解伴有腹泻的肠易激综合征的症状。
[0041]
另外，忍冬花提取物可以改善腹鸣，这是与肠易激疾病相关的症状。腹鸣是在胃和肠中发出的声音，当食物的量少并且有许多气体时，或者当食物没有被消化并且形成过多的气体时，由于胃肌肉的收缩，在液体和气体前进的过程中产生隆隆声，并且忍冬花提取物可以通过改善腹鸣来缓解肠易激综合征。
[0042]
对忍冬花提取物的含量没有特别地限制，但是考虑到如上所述的与肠易激综合征相关的症状的缓解效果，基于食品组合物的总重量，可以为0.1重量％至10重量％。
[0043]
在本发明中，对食品组合物的剂型没有特别地限制，但是可以是诸如片剂、胶囊剂、粉剂、液体剂、颗粒剂、丸剂、块剂(piece)、糊剂、糖浆剂、凝胶剂(gel)、果冻剂(jelly)、焦糖剂(caramel)、软糖剂(gummi)和棒状剂(bar)的剂型。
[0044]
本发明的食品组合物还可以包含常用的赋形剂和/或添加剂。添加剂可以是粘合剂、崩解剂、甜味剂、芳香剂、着色剂或防腐剂，但是不限于此，只要是在食品组合物中通常接受的添加剂即可。
[0045]
在本发明中对赋形剂没有特别地限制，只要赋形剂是为了促进制剂的摄取或被制成特定形状而加入的物质即可。这种赋形剂的实例可以包括，但是不限于，麦芽糖糊精、淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、明胶、(微)结晶纤维素、山梨糖醇、麦芽糖醇、羟丙甲纤维素(hpmc)、月桂基硫酸钠、海藻酸钠、磷酸钙等。
[0046]
粘合剂是使得制剂的形状能够保持的物质，并且可以是，例如，选自水、甲基丙烯酸共聚物的水性悬浮液、水性乙基纤维素悬浮液、水性聚乙酸乙烯酯悬浮液和硬脂酸镁中的一种或多种。
[0047]
崩解剂用于促进在体内的消化道中的崩解，并且可以是，例如，选自羟丙基甲基纤维素、膨润土、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、月桂基硫酸钠、硅酸酐、1-羟丙基纤维素、葡聚糖、淀粉、聚乙酸乙烯酯、甲醛处理的酪蛋白和明胶、海藻酸、直链淀粉、瓜尔胶、碳酸氢钠聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、支链淀粉、果胶、聚磷酸钠、乙基纤维素、蔗糖和硅酸铝镁中的一种或多种。
[0048]
甜味剂用于掩盖苦味，例如，可以使用白糖、葡萄糖、d-山梨糖醇、阿斯巴甜、甘草提取物、赤藓糖醇、甜菊糖苷、酶处理的甜菊苷等。
[0049]
作为芳香剂，例如，可以使用橙油、果汁提取物、肉桂油、留兰香油、薄荷水、香草、薄荷油、玫瑰油、柠檬油、浆果香精、草莓香精、葡萄香精、莓香精、酸奶香精等。
[0050]
作为着色剂，例如，可以使用诸如食品合成着色剂的人工着色剂，诸如栀子黄着色剂、胭脂虫提取物着色剂、焦糖着色剂、红曲霉着色剂和藏红花着色剂的天然着色剂等。
[0051]
作为防腐剂，例如，可以使用脱氢乙酸、山梨酸、苯甲酸、丙酸、对羟基苯甲酸酯等。
[0052]
另外，本发明的食品组合物还可以包含添加剂，如常用的稳定剂、增稠剂、增量剂或ph调节剂。
[0053]
另外，对食品的类型没有特别地限制。可以加入忍冬花提取物的食品的实例包括：肉、香肠、面包、巧克力、糖果、零食、披萨、拉面、其它面条、包括冰淇淋的乳制品、各种汤、饮料、酒水、酒精饮料、维生素混合物等，并且可以包括传统意义上的所有健康食品。
[0054]
根据本发明的忍冬花提取物可以通过研磨忍冬花，然后加入提取溶剂并加热它们来制备。
[0055]
所述提取可以在50℃至100℃，优选地在60℃至95℃的温度下进行1小时至10小
时，优选地3小时至7小时。
[0056]
得到忍冬花提取物之后，可以进一步进行对提取物的浓缩，并且浓缩可以在30℃至70℃的温度下进行1小时至10小时。
[0057]
另外，可以加入赋形剂用于使浓缩的忍冬花提取物粉末化，并且赋形剂的实例包括麦芽糖糊精、淀粉、乳糖、结晶纤维素等，并且可以通过将忍冬花提取物和赋形剂以10:90至50:50的比例混合来制备粉末。与赋形剂混合之后，提取物的干燥过程可以通过真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥来进行，通过该过程，制得忍冬花提取物。干燥过程可以在20℃至100℃的温度下进行15小时至18小时。
[0058]
在这种情况下，提取溶剂可以选自水、具有1至4个碳原子的醇和它们的混合溶剂，并且考虑到缓解肠易激综合征的症状的功效，提取溶剂可以是水。
[0059]
另外，通过将浓缩的忍冬花提取物悬浮在水中，然后用有机溶剂对其进行分馏，可以得到忍冬花提取物的有机溶剂馏分。
[0060]
药物组合物
[0061]
本发明涉及一种用于缓解肠易激综合征的药物组合物，包含忍冬花提取物作为活性成分，所述药物组合物可以是用于预防或治疗肠易激综合征的药物组合物。
[0062]
肠易激综合征是腹鸣和/或伴有腹泻的肠易激综合征，并且伴有腹泻的肠易激综合征可以包括选自排便增加、稀便和排便急迫中的一种或多种症状。
[0063]
在本发明中，所述药物组合物还可以包含赋形剂和/或添加剂，并且对赋形剂和/或添加剂没有特别地限制，只要它们是药学上可接受的即可。
[0064]
例如，赋形剂可以是麦芽糖糊精、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油。
[0065]
添加剂可以是通常用于配制药物组合物的载体、稀释剂、填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂或表面活性剂。
[0066]
在本发明中，所述包含忍冬花提取物作为活性成分的药物组合物可以被配制为口服或肠胃外剂型。
[0067]
用于口服给药的剂型可以是，例如，选自片剂、丸剂、硬/软胶囊、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和颗粒剂中的一种或多种。
[0068]
另外，用于肠胃外给药的制剂可以是选自无菌水溶液、非水溶液、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂中的一种或多种。用于肠胃外给药的制剂可以通过将水中的忍冬花提取物与稳定剂或缓冲剂混合来制备为溶液的形式，并且可以以安瓿或小瓶的单位剂型商业化并通过皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸内注射来注射。
[0069]
包含本发明的忍冬花提取物作为活性成分的用于缓解肠易激综合征的药物组合物的剂量取决于诸如患者的体重和年龄以及疾病的具体性质和严重程度的因素，根据医生的处方而定。然而，作为成人治疗所需要的口服或肠胃外剂量，它可以以每天一次或两次，在100mg至2000mg，优选地100mg至1000mg，更优选地100mg至400mg的范围内口服给药。
[0070]
下文中，将提供优选实施例以帮助理解本发明，但是下面的实施例仅用于例示本发明。对于本领域技术人员显而易见的是，在本发明的范围和技术构思内可以做出各种改
变和修改，并且显然地，这些改变和修改落入所附权利要求书的范围内。
[0071]
实施例1：制备忍冬花提取物
[0072]
将100g的忍冬花的花蕾干燥和研磨，然后通过将它们放入100ml的纯净水中并在60℃下加热4小时来提取，过滤，并在30℃下浓缩2小时以制备忍冬花提取物。
[0073]
之后，将其与作为赋形剂的麦芽糖糊精混合以使提取物粉末化，然后在减压下在40℃的温度下干燥14小时以制备60g的粉末形式的忍冬花提取物。
[0074]
实验例1：胃肠道症状评定量表(gsrs)评价
[0075]
使用实施例1中制备的忍冬花提取物对肠易激综合征症状的预防或治疗功效进行实验。
[0076]
具体实验对象、实验方法、实验项目和实验结果如下：
[0077]
1-1.实验对象
[0078]-19岁以上的成年男性和成年女性
[0079]-患有上腹部不适或持续/反复疼痛的患者以及被诊断患有功能性消化不良(罗马标准iii)且不需要立刻药物治疗的患者
[0080]-可以同意并签署书面知情同意书以进行人体应用实验并且配合研究过程所必需的访问、相关实验和问卷调查等的受试者
[0081]-参与者：共92人(实验组：46人，对照组：46人)
[0082]-最终数据分析：共73人(实验组：38人，对照组：35人)
[0083]
1-2.实验方法
[0084]
将在上面实施例1中制备的忍冬花提取物以片剂来使用。将忍冬花提取物通过常规方法制备为忍冬花提取物的片剂(300mg/1片)。在这种情况下，片剂中包含的忍冬花提取物的含量被设置为125mg/1片。
[0085]
对于实验组，忍冬花提取物片剂每天给药两次，每次1片，持续8周，并且忍冬花提取物的给药剂量为250mg/天。
[0086]
对于对照组，仅包含上述麦芽糖糊精的片剂(300mg/1片)每天给药两次，每次1片，持续8周。
[0087]
1-3.实验结果
[0088]
(1)评价项目
[0089]
对于完成了实验的实验组和对照组，进行与胃肠道症状评定量表(gsrs)相关的问卷调查。
[0090]
下面的表1对胃肠道和功能性症状量表进行了分类。
[0091]
[表1]
[0092][0093]
在上面表1中的胃肠道症状评定量表中，对包括与便秘症状相关的3项、与腹泻综合征相关的3项和与肠易激疾病有关的腹鸣相关的1项的7个项目进行问卷调查。这7个项目包括：腹鸣，这是来自胃部的声音；排便减少、硬便和排便不尽感，这是便秘症状；以及排便增多、稀便和排便急迫的症状，这是腹泻症状。
[0094]
(1)评价方法
[0095]
将在包括便秘症状、腹泻症状和腹鸣症状的7个项目中规定的症状的改善程度分为4个等级，然后对实验组和对照组评价对于各个项目的改善程度，并且通过统计分析方法mann-whitney u实验来分析结果，并且采用wilcoxon符号秩检验来进行忍冬花提取物摄取前后的统计分析方法。
[0096]
(2)评价结果
[0097]
图1是示出评价给药实施例1的忍冬花提取物的实验组和对照组的便秘和腹泻症状的改善程度的结果的图。参照图1，可以看出，与对照组(安慰剂)相比，给药实施例1的忍冬花提取物(忍冬花提取物片剂)的实验组的腹泻症状显著改善。图中，实验组记为“忍冬花”，对照组记为“安慰剂”。
[0098]
图2是示出评价给药实施例1的忍冬花提取物的实验组和对照组的与便秘和腹泻相关的详细症状的改善程度的结果的图。
[0099]
图3是示出评价给药实施例1的忍冬花提取物的实验组和对照组的腹鸣症状的改善程度的结果的图。
[0100]
在这种情况下，与上述便秘和腹泻相关的详细症状包括排便减少、硬便和排便不尽感，这是便秘症状；以及排便增多、稀便和排便急迫的症状，这是腹泻症状。
[0101]
参照图2，可以看出，与对照组(安慰剂)相比，给药实施例1的忍冬花提取物(忍冬花提取物片剂)的实验组显著改善了作为腹泻症状的稀便和排便急迫的症状。
[0102]
参照图3，可以看出，与对照组(安慰剂)相比，给药实施例1的忍冬花提取物(忍冬花提取物片剂)的实验组显著改善了腹鸣症状。
[0103]
另外，下面表2示出了对于实验组和对照组，在忍冬花提取物片剂给药前(基线，第0天)、给药后4周(第28天)和给药后8周(第56天)的时间点时的与便秘和腹泻症状相关的详细症状的评价结果。
[0104]
[表2]
[0105][0106]
(x
±
sd)，x＝平均值，sd＝标准偏差；与基线相比(匹配样品的wilcoxon检验)，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001；与安慰剂相比(mann whitney u检验)， p《0.05， p《0.01。
[0107]
参照上面表2，可以看出，与对照组相比，给药实施例1的忍冬花提取物的实验组显著改善作为腹泻症状的稀便和排便急迫的症状，以及腹鸣症状。
[0108]
另外，参照上面表2，可以看出，与摄取忍冬花提取物前相比，给药实施例1的忍冬花提取物的实验组显著改善7个项目中的5项，即，排便减少、排便不尽感、稀便、排便急迫和腹鸣。在对照组中没有发现显著改善。
[0109]
从这些结果可以看出，根据本发明的忍冬花提取物在改善肠易激综合征方面是有效的，并且具体地，包括稀便、排便急迫和/或腹鸣症状的腹泻症状得到显著改善，因此，忍冬花提取物在改善伴有腹泻的肠易激综合征方面是有效的。
[0110]
实验例2
[0111]
8-ohdg是一种用于测量氧化应激的生物标志物，并且被用作指示细胞中dna损坏的生物标志物，因此，已经报道它与炎症性疾病，特别是与作为胃肠道相关疾病的肠易激综合征有关(kauppi j,rasanen j,sihvo e,nieminen u,et al.,transl oncol.2016；9:336-339；albayrak f,uyanik mh,dursun h,albayrak y,et al.,south med j.2010；103:753-757)。即，随着8-ohdg的血液浓度降低，肠易激综合征的症状得到改善。
[0112]
因此，对于实验例1的实验组和对照组，对8-ohdg的血液浓度进行血液学分析，并且使用统计分析方法mann-whitney u检验。
[0113]
图4是示出与给药实施例1的忍冬花提取物的实验组和对照组的8-ohdg的血液浓
度相关的血液学分析的结果的图。
[0114]
参照图4，可以看出，与对照组(安慰剂)相比，给药实施例1的忍冬花提取物(忍冬花提取物片剂)的实验组显著降低8-ohdg的血液浓度。
[0115]
因此，可以看出，忍冬花提取物在缓解肠易激综合征方面是有效的。
[0116]
虽然上面已经参照限定的实施例和附图描述了本发明，但是本发明不限于此，并且应当理解的是，本发明所属领域的技术人员在本发明的技术构思和下面描述的权利要求书的等同物的范围内，可以进行各种修改和改变。