新生儿个体化氟康唑给药量计算方法及给药方案推荐系统与流程

1.本发明涉及属于智能化医疗信息处理的技术领域技术领域，具体涉及新生儿个体化氟康唑给药量计算方法及给药方案推荐系统。


背景技术：

2.新生儿尤其是早产儿，因胃肠道发育不成熟、免疫功能低下，常需较长时间使用广谱抗菌药、激素、机械通气、外周静脉营养、中心静脉置管等反复侵入性操作，发生真菌种植和感染的危险性较高。深部真菌感染已成为新生儿重症监护室(nicu)院内感染的第3位常见原因。据报道，新生儿侵袭性真菌感染率达6.9％～9.0％，病死率高达23％～32％，后遗症发生率为20～57％，其临床表现无特异性，病原菌实验室培养阳性率低，与其他感染性疾病不易鉴别，诊断困难，进展迅速，神经系统后遗症发病率较高，是导致新生儿致残、致死的重要原因。因此新生儿真菌感染的早期预防、诊断及治疗，已成为提高nicu诊疗水平的重点之一。
3.有研究证据表明，对于存在真菌感染高危因素的患儿，早期给予预防性氟康唑治疗可以明显降低真菌的定殖率和感染率，有效降低侵袭性真菌感染的发病率及死亡率。新生儿脏器功能发育不完善，体内药物代谢的个体差异大，更不同于成人。目前，氟康唑预防性治疗真菌感染的给药剂量、频次、给药途径、疗程、目标人群、用药安全性仍存在争议，长期广泛使用有可能出现药物不良反应、毒副作用，低剂量、低频率反复刺激可导致真菌耐药菌株的增加。本发明通过研究新生儿生理、病理特点与氟康唑体内代谢的相关性，采用非线性混合效应模型法建立新生儿预防性使用氟康唑的群体药动学模型，用于新生儿个体化给药方案设计、药效学评价，为新生儿临床用药提供科学依据。


技术实现要素：

4.本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供新生儿个体化氟康唑给药量计算方法及给药方案推荐系统，本发明以中国的新生儿为样本进行氟康唑的药动学模型的建立，更符合中国儿童的药动学特征，可以为国内新生儿临床氟康唑用药提供科学依据，从而提高用药安全和疗效。
5.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
6.新生儿个体化氟康唑给药量计算方法，包括以下步骤：
7.(1)将新生儿患者的胎龄、患者体重输入到新生儿氟康唑群体药动学模型中，获得新生儿个体药动学参数初始值v1和cl1，其中新生儿氟康唑群体药动学模型为：
[0008][0009][0010]
上述公式中，v为表观分布容积，cl为清除率，bw为患者体重，ga为胎龄；
[0011]
群体药动学模型的统计学参数参见表1：
[0012][0013]
其中，cv为变异率；f
ga-cl
为胎龄系数；f
bw-v
为体重系数；rse为相对标准差；
[0014]
(2)采用贝叶斯最大后验概率法，依据v1、cl1对患者给药后t时刻氟康唑血药浓度进行预测；
[0015]
(3)拟合各时点的血药浓度，计算0-24h药时曲线下面积auc
0-24
，推算auc
0-24
/mic，治疗用药以auc
0-24
/mic≥50为药效学靶值、预防用药以auc
0-24
/mic≥25为药效学靶值，将计算的auc
0-24
/mic与靶值比较，评估抗感染疗效；如果疗效评价合理，则采用该给药量和给药间隔作为给药方案；如果疗效评价不佳，则对给药方案进行优化；
[0016]
(4)给药方案优化，计算1-25mg/kg每个给药剂量0-24h药时曲线下面积auc
0-24
及给药间隔中点血药浓度c
50
，治疗用药以auc
0-24
/mic≥50为药效学靶值、预防用药以auc
0-24
/mic≥25且c
50
≥mic为药效学靶值，选择超过靶值的给药方案为最佳方案。
[0017]
本发明中，优选地，所述新生儿患者是指胎龄在24～43周、且日龄小于30天、肾功能正常的新生儿。
[0018]
本发明中，优选地，步骤(2)中对血药浓度进行预测所采用的计算公式如下：
[0019]
假设：c(t)代表t时刻药浓度，dn为第n次给药量,t
dn
为第n次滴注开始时间，tn为第n次滴注时长，v为分布容积；i为n之前的给药，k＝cl1/v1，则，
[0020]
当时：
[0021][0022]
c(t)≤0时，记为0；
[0023]
当时：
[0024][0025]
c(t)≤0时，记为0。
[0026]
本发明还提供新生儿个体化氟康唑给药方案推荐系统，包括：
[0027]
输入模块：用于输入新生儿患者的胎龄ga、体重bw信息；
[0028]
血药浓度数据预测模块：用于根据群体药动学模型计算个体新生儿药动学参数初始值v1和cl1，采用贝叶斯最大后验概率法，依据v1、cl1对患者给药后t时刻氟康唑血药浓度
进行预测；其中，新生儿氟康唑群体药动学模型为：
[0029][0030][0031]
上述公式中，v为表观分布容积，cl为清除率，bw为患者体重，ga为胎龄，median(ga)为胎龄中位数；
[0032]
群体药动学模型的统计学参数参见表1：
[0033]
药效评价模块：用于拟合各时点的血药浓度，计算0-24h药时曲线下面积auc
0-24
，推算auc
0-24
/mic，治疗用药以auc
0-24
/mic≥50为药效学靶值、预防用药以auc
0-24
/mic≥25为药效学靶值，将计算的auc
0-24
/mic与靶值比较，评估抗感染疗效；
[0034]
给药方案优化模块：计算1-25mg/kg每个给药剂量0-24h药时曲线下面积auc
0-24
及给药间隔中点血药浓度c
50
，治疗用药以auc
0-24
/mic≥50为药效学靶值、预防用药以auc
0-24
/mic≥25且c
50
≥mic为药效学靶值，选择超过靶值的给药方案为最佳方案；
[0035]
预测结果输出模块：用于输出个体新生儿患者的氟康唑的最佳给药方案；
[0036]
和显示模块。
[0037]
优选地，还包括用于数据存储的存储模块。
[0038]
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
[0039]
本发明所使用的新生儿氟康唑群体药动学模型是以中国的新生儿为样本建立的，更符合中国儿童的药动学特征，可以为国内新生儿临床氟康唑用药提供科学依据。本发明在获得新生儿个体的药动学参数v1、cl1后，通过贝叶斯最大后验概率法，依据v1、cl1对患者给药后t时刻氟康唑血药浓度进行预测，拟合各时点的血药浓度，计算0-24h药时曲线下面积auc
0-24
，推算auc
0-24
/mic，以auc
0-24
/mic≥50为药效学靶值、预防用药以auc
0-24
/mic≥25为药效学靶值，评估抗感染疗效，计算1-25mg/kg每个给药剂量0-24h药时曲线下面积auc
0-24
及给药间隔中点血药浓度c
50
，选择达到靶值的最佳方案为给药方案，从而提高新生儿患者氟康唑的用药安全和疗效。
附图说明
[0040]
图1本发明的ppk模型的观测值与群体模型预测值散点图；
[0041]
图2为本发明的ppk模型的观测值与个体预测值散点图；
[0042]
图3为本发明的ppk模型的加权残差与时间散点图；
[0043]
图4为本发明的ppk模型的加权残差与群体模型预测值散点图；
[0044]
图5为本发明的ppk模型的加权残差的分位数-分位数图(qq图)；
[0045]
图6为本发明的ppk模型的vpc验证图；
[0046]
图7为本发明的ppk模型的pcvpc验证图。
具体实施方式
[0047]
为了更清楚地表达本发明，以下通过具体实施例对本发明作进一步说明。
[0048]
一、群体药动学模型
[0049]
本发明所使用的新生儿氟康唑群体药动学模型是以中国的新生儿为样本建立的，更符合中国儿童的药动学特征，为国内新生儿临床氟康唑用药提供科学依据。本研究建模纳入的新生儿胎龄在24～43周，共184例，日龄小于30天，患儿遵医嘱使用氟康唑3～6mg
·
kg-1
剂量静脉滴注，滴注完成后0.5-72h内所抽取的血浆样本进行分析。收集入组患儿的主要指标，包括：给药及采血日期(date)、时间(time)、给药剂量(amt)、给药间隔时间(ii)、氟康唑血药浓度(c)、性别(sex)、胎龄(ga)、日龄(pa)、出生体重(bwt)、入选时体重(wt)、身长(ht)、采血当天肌酐清除率(clcr)、血清肌酐值(scr)、血清谷丙转氨酶值(alt)、血清谷草转氨酶值(ast)、合并用药情况等数据。
[0050]
应用phoenix nlme软件，采用非线性混合效应模型法筛选影响药动学参数的固定效应，建立群体药动学基础模型。
[0051]
本发明通过处理优化所得到的新生儿氟康唑群体药动学模型(ppk模型)为：
[0052][0053][0054]
上述公式中，v为表观分布容积，cl为清除率，bw为患者体重，ga为胎龄，median(ga)为胎龄中位数；
[0055]
群体药动学模型的统计学参数为：
[0056][0057]
其中，cv为变异率；f
ga-cl
为胎龄系数；f
bw-v
为体重系数；rse为相对标准差。
[0058]
二、模型验证：
[0059]
1、拟合优度诊断
[0060]
通过对本发明ppk模型做拟合优度诊断图，获得观测值与群体模型预测值散点图(见图1)，趋势线越接近y＝x，说明模型的预测能力越强；观测值与个体预测值散点图(见图2)；加权残差(cwres)与时间散点图(见图3)；cwres与群体模型预测值散点图(见图4)；cwres的分位数-分位数图(qq图，见图5)。cwres的qq图常用于诊断模型的稳定性，如果cwres分布符合正态分布，则该qq图趋近于落在y＝x线上。严重偏离正态分布，尤其是出现尾分布，则提示模型稳定性较差。从图1可以看出，本发明在纳入胎龄、体重(bw)后的最终模型的拟合优度散点图显著改善。最终模型预测误差无明显偏倚，可以很好的对实际血药浓度进行拟合。
[0061]
2、直观预测检验法(vpc法)
[0062]
采用直观预测检验法(vpc法)、校正直观预测检验法(pcvpc)评估最终模型的预测
能力。vpc见图6，pcvpc见图7，经vpc检验均表明模型均有良好的稳定性，拟合参数的可信度高。图中，黑色实线为模型预测值的中位数，黑色虚线表示5％、95％分位数，即模型预测值的90％可信区间。圆点表示观测值，方点表示校正后的模型预测值。超过90％的观测值基本落在模型预测值的90％可信区间内，表示最终模型的预测的精准度较好。
[0063]
三、给药量计算和给药方案的给出
[0064]
本发明所提供的新生儿个体化氟康唑给药量计算方法，包括以下步骤：
[0065]
(1)对于胎龄在24～43周、且日龄小于30天、肾功能正常的新生儿患者，将新生儿患者的胎龄、患者体重输入到新生儿氟康唑群体药动学模型中，获得新生儿个体药动学参数初始值v1和cl1，其中新生儿氟康唑群体药动学模型为：
[0066][0067][0068]
上述公式中，v为表观分布容积，cl为清除率，bw为患者体重，ga为胎龄，median(ga)为胎龄中位数；
[0069]
群体药动学模型的统计学参数见表1：
[0070][0071]
其中，cv为变异率；f
ga-cl
为胎龄系数；f
bw-v
为体重系数；rse为相对标准差；
[0072]
(2)采用贝叶斯最大后验概率法，依据v1、cl1对患者给药后t时刻氟康唑血药浓度进行预测；所采用的计算公式如下：
[0073]
假设：c(t)代表t时刻药浓度，dn为第n次给药量,为第n次滴注开始时间，tn为第n次滴注时长，v为分布容积；i为n之前的给药，k＝cl1/v1，则，
[0074]
当时：
[0075][0076]
c(t)≤0时，记为0；
[0077]
当时：
[0078]
[0079]
c(t)≤0时，记为0。
[0080]
为了验证本发明对血药浓度预测的准确性，采集早产儿样本进行验证。数据收集于柳州市妇幼保健院新生儿科2022年2月至2022年3月收治的10例早产儿，基本信息：入选时体重(wt)、胎龄(ga)，使用氟康唑3～6mg
·
kg-1
剂量静脉滴注，滴注完成后0.5-72h内所抽取的血浆样本进行分析，使用实测观测值与预测值进行比较，对模型的准确度进行验证，部分数据如下表2。进行匹配变量相关性分析，pearson相关系数为0.929，提示观测值与预测值显著相关。进行单样本t检验，t＝1.572，p＝0.15》0.05，故可认为观测值与预测值无显著差异。
[0081]
表2血药浓度观测值与预测值
[0082][0083]
固定di、和ti值，得到各时点的血药浓度；通过用蒙特卡洛模拟，输入不同dn、和tn值，得到不同给药方案下的各时点的血药浓度。
[0084]
(3)拟合各时点的血药浓度，计算0-24h药时曲线下面积auc
0-24
，推算auc
0-24
/mic，治疗用药以auc
0-24
/mic≥50为药效学靶值、预防用药以auc
0-24
/mic≥25为药效学靶值，将计算的auc
0-24
/mic与靶值比较，评估抗感染疗效，auc
0-24
/mic≥靶值认为抗感染方案合理，auc
0-24
/mic＜靶值认为不合理，应调整方案。以下为10个患者的预防用药疗效评估结果：
[0085]
表3预防用药疗效评估
[0086][0087]
序号1、2、5、6、7、9、10的患者可以采用当前用药方案，序号3、4和8的患者需要进行
给药方案优化。
[0088]
(4)给药方案优化：计算1-25mg/kg每个给药剂量0-24h药时曲线下面积auc
0-24
及给药间隔中点血药浓度c
50
，治疗用药以auc
0-24
/mic≥50为药效学靶值、预防用药以auc
0-24
/mic≥25且c
50
≥mic为药效学靶值，选择超过靶值的给药方案为最佳方案，表4-表6为2位患者的模拟结果及给药方案推荐：
[0089]
表4 auc
0-24
/mic模拟结果
[0090][0091][0092]
表5 c
50
模拟结果
[0093][0094]
备注：20mg/kg剂量的给药间隔中点浓度均已超过mic，因此超过20mg/kg剂量的给药间隔中点浓度均可达到mic。
[0095]
表6给药方案推荐
[0096][0097]
四、新生儿个体化氟康唑给药方案推荐系统，包括：
[0098]
输入模块：用于输入新生儿患者的胎龄、体重信息；
[0099]
血药浓度数据预测模块：用于根据群体药动学模型计算个体新生儿药动学参数初始值v1和cl1，采用贝叶斯最大后验概率法，依据v1、cl1对患者给药后t时刻氟康唑血药浓度进行预测；其中，新生儿氟康唑群体药动学模型为：
[0100][0101][0102]
上述公式中，v为表观分布容积，cl为清除率，bw为患者体重，ga为胎龄，median(ga)为胎龄中位数；
[0103]
群体药动学模型的统计学参数参见表1：
[0104][0105]
其中，cv为变异率；f
ga-cl
为胎龄系数；f
bw-v
为体重系数；rse为相对标准差；
[0106]
药效评价模块：用于拟合各时点的血药浓度，计算0-24h药时曲线下面积auc
0-24
，治疗用药以auc
0-24
/mic≥50为药效学靶值、预防用药以auc
0-24
/mic≥25为药效学靶值，将计算的auc
0-24
/mic与靶值比较，评估抗感染疗效。
[0107]
给药方案优化模块：用于计算1-25mg/kg每个给药剂量0-24h药时曲线下面积auc
0-24
及给药间隔中点血药浓度c
50
，治疗用药以auc
0-24
/mic≥50为药效学靶值、预防用药以auc
0-24
/mic≥25且c
50
≥mic为药效学靶值，选择超过靶值的给药方案为最佳方案。
[0108]
预测结果输出模块：用于输出个体新生儿患者的氟康唑的最佳给药方案；
[0109]
和显示模块，以及，还包括用于数据存储的存储模块。
[0110]
使用该系统，医护人员通过输入模块输入新生儿患者的胎龄信息、体重信息；血药浓度数据预测模块在接收到新生儿患者的胎龄信息、体重信息后，将数据代入到新生儿氟康唑群体药动学模型，得到个体新生儿药动学参数初始值v1和cl1，采用贝叶斯最大后验概率法，将依据v1、cl1对患者给药后t时刻氟康唑血药浓度进行预测；所采用的计算公式如下：
[0111]
假设：c(t)代表t时刻药浓度，dn为第n次给药量,为第n次滴注开始时间，tn为第n次滴注时长，v为分布容积；i为n之前的给药，k＝cl1/v1，则，
[0112]
当时:
[0113][0114]
c(t)≤0时，记为0；
[0115]
当时:
[0116][0117]
c(t)≤0时，记为0。
[0118]
固定di、和ti值，得到各时点的血药浓度；通过用蒙特卡洛模拟，输入不同dn、和tn值，得到不同给药方案下的各时点的血药浓度。
[0119]
药效评价模块拟合各时点的血药浓度，计算0-24h药时曲线下面积auc
0-24
，推算auc
0-24
/mic，治疗用药以auc
0-24
/mic≥50为药效学靶值、预防用药以auc
0-24
/mic≥25为药效
学靶值，将计算的auc
0-24
/mic与靶值比较，评估抗感染疗效；如果疗效评价合理，则采用该给药量和给药间隔作为给药方案；如果疗效评价不佳，则对给药方案进行优化；
[0120]
对于需要进行给药方案优化的患者，计算1-25mg/kg每个给药剂量0-24h药时曲线下面积auc
0-24
，治疗用药以auc
0-24
/mic≥50为药效学靶值、预防用药以auc
0-24
/mic≥25且c
50
≥mic为药效学靶值，选择超过靶值的给药方案为最佳方案，并通过预测结果输出模块输出后通过显示模块进行显示。输入的相关数据和给出的治疗方案储存在存储模块中。
[0121]
上述说明是针对本发明较佳可行实施例的详细说明，但实施例并非用以限定本发明的专利申请范围，凡本发明所提示的技术精神下所完成的同等变化或修饰变更，均应属于本发明所涵盖专利范围。