利用浇铸制剂中的组分溶解度的调整来制作微针的方法与流程

利用浇铸制剂中的组分溶解度的调整来制作微针的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年10月22日提交的美国临时专利申请号62/924,580和2019年11月11日提交的美国临时专利申请号62/933,739的优先权，所述专利申请以引用方式并入本文。
3.关于联邦政府赞助的研究或开发的声明
4.本发明是根据由美国国际开发署授予的授权号aid-0aa-a-15-00045在美国政府支持下完成的。美国政府对本发明拥有一定的权利。


背景技术：

5.本发明总体上属于用于浇铸的制剂和相关联方法的领域，特别是用于例如以由聚合物-药物复合物形成的微针阵列制作微针。
6.微针是可以以微创方式施用药物的微米级结构。在乔治亚技术研究公司(georgia tech research corporation)的wo 2019/075275中公开了微针贴片，所述微针贴片具有可以插入皮肤中的微针阵列，其中当微针贴片被移除时，微针将溶解或与微针贴片的其余部分分离，从而将要递送的药剂留在皮肤中，所述文献以引用方式并入本文。当微针由水溶性聚合物制剂制成时，可以实现这一点。在这种情况下，一旦微针插入皮肤中，针的尖端就开始溶解并且将其内容物沉积在组织中。然而，如果微针尖端由非水溶性聚合物制剂制成，则这个不可溶解的尖端将需要与微针贴片的其余部分分离，以便在贴片被移除时仍植入在组织中。在分离的针尖端沉积在皮肤内之后，它们可以开始释放其内容物，这通常涉及微针尖端材料的生物降解。以此方式，微针贴片可以递送药物或随时间在皮肤内释放的其他活性剂。
7.制造这种微针或此类微针的阵列的期望方法是将液体制剂浇铸到含有微针空腔阵列的模具上/中。然而，仍需要浇铸微针的新颖且改进的方法，例如以改进对模具空腔的填充、减少药物到模制制品的不期望或不可操作区域的损失，并且有助于分离微针尖端。


技术实现要素：

8.在一方面，提供了一种用于通过浇铸来制作聚合物微针的方法。根据一些实施方式，所述方法包括(a)制备浇铸溶液，所述浇铸溶液包括至少一种有机溶剂和聚合物且可选地包括目的物质，其中所述聚合物和所述目的物质(如果存在的话)完全溶解在所述浇铸溶液中；(b)(i)将所述聚合物的非溶剂添加到所述浇铸溶液，和/或(ii)将所述至少一种有机溶剂的至少一部分蒸发，其中所述添加和/或所述蒸发有效地减小所述浇铸溶液中的所述聚合物的有效分子体积；以及(c)将所述浇铸溶液浇铸在用于所述微针的模具中。在一些优选实施方式中，所述至少一种有机溶剂包括两种不同的有机溶剂。
9.在优选实施方式中，所述浇铸溶液包括目的物质，其中将非溶剂添加到所述浇铸溶液和/或将所述至少一种有机溶剂的至少一部分蒸发有效地使所述目的物质在所述浇铸溶液中沉淀为胶体或悬浮液。
10.在一些实施方式中，在将所述浇铸溶液引入所述模具中之前进行将所述至少一种有机溶剂的至少一部分蒸发的步骤。在一些其他实施方式中，在将所述浇铸溶液引入所述模具中之后进行将所述至少一种有机溶剂的至少一部分蒸发的步骤。
11.在一些实施方式中，在将所述浇铸溶液引入所述模具中之前进行将所述非溶剂添加到所述浇铸溶液的步骤。
12.所述浇铸可以包括对所述模具中的所述浇铸溶液进行干燥、离心和/或施加真空。
13.可以由任何合适的材料形成的所述模具可以包括一个或多个空腔，每个空腔具有微针尖端部分和漏斗部分。在所述方法的优选实施方式中，所述浇铸溶液形成所述微针尖端部分，并且所述有效分子体积的所述减小有效地避免在所述漏斗部分上形成聚合物薄膜。
14.在另一方面，提供了一种用于制作微针的方法，其中所述方法包括：(a)制备浇铸溶液，所述浇铸溶液包括至少一种有机溶剂和聚合物以及目的物质，其中所述聚合物和所述目的物质完全溶解在所述浇铸溶液中；(b)(i)将非溶剂添加到所述浇铸溶液，和/或(ii)将所述至少一种有机溶剂的至少一部分蒸发，其中所述添加和/或所述蒸发有效地使所述目的物质在所述浇铸溶液中沉淀为胶体或悬浮液；以及(c)将所述浇铸溶液浇铸在用于所述微针的模具中。在一些优选实施方式中，所述至少一种有机溶剂包括两种不同的有机溶剂。
15.在该方法的一些实施方式中，在将所述浇铸溶液引入所述模具中之前进行将所述至少一种有机溶剂的至少一部分蒸发的步骤。在一些其他实施方式中，在将所述浇铸溶液引入所述模具中之后进行将所述至少一种有机溶剂的至少一部分蒸发的步骤。
16.在一些实施方式中，在将所述浇铸溶液引入所述模具中之前进行将所述非溶剂添加到所述浇铸溶液的步骤。
17.所述浇铸可以包括对所述模具中的所述浇铸溶液进行干燥、离心和/或施加真空。
18.可以由任何合适的材料形成的所述模具可以包括一个或多个空腔，每个空腔具有微针尖端部分和漏斗部分。在该方法的优选实施方式中，所述浇铸溶液形成所述微针尖端部分，并且所述有效分子体积的所述减小有效地避免在所述漏斗部分上形成聚合物薄膜。
19.在这些方法中的任一者的一些优选实施方式中，所述模具由硅胶或另一种弹性体形成。
20.在另一方面，提供了一种微针阵列，所述微针阵列被配置用于将目的物质施用到患者的生物组织中。在一些实施方式中，通过包括上述方法中的一者的过程来制造所述微针阵列。在一个一些实施方式中，所述微针阵列包括：(a)基部；以及(b)从所述基部延伸的两个或更多个微针，其中所述两个或更多个微针中的每一者具有(i)尖端部分，所述尖端部分主要由包括聚合物和目的物质的第一材料形成，以及(ii)漏斗部分，所述漏斗部分主要由第二材料形成，所述漏斗部分在所述基部与所述尖端部分之间延伸，其中所述第一材料由第一次浇铸形成，所述第二材料由第二次浇铸形成，并且所述第一材料和所述第二材料的界面是平坦的。在一些优选实施方式中，所述聚合物包括plga、pla或另一种生物可降解的聚合物。
21.所述漏斗部分可以包括水溶性基体材料，并且所述两个或更多个固体微针可以被构造为在压迫下刺入患者的生物组织中，其中所述尖端部分被配置为在所述漏斗部分中的
所述水溶性基体材料至少部分溶解时与所述漏斗部分分离。所述漏斗部分还可以包括泡腾材料。
22.所述目的物质可以包括活性药物成分，诸如避孕激素。
23.所述目的物质可以是分散在所述聚合物中的1nm至1μm的颗粒的形式。例如，所述颗粒可以是从10nn至900nm、从50nm至800nm、从100nm至1μm，或从500nm至1μm。可以通过浇铸聚合物溶液形成所述颗粒，在所述聚合物溶液中，所述目的物质已经在浇铸之前沉淀为胶体或悬浮液。
24.在又一方面，提供了一种用于向患者施用目的物质的方法。所述方法包括：(a)向所述患者的生物组织(例如，所述患者的皮肤)中插入如上所述的微针阵列的微针；(b)将所述插入的微针尖端部分与所述漏斗部分分离；以及(c)将所述目的物质从所述分离的微针尖端部分释放到所述生物组织中。所述分离可以包括形成所述微针阵列的一部分(例如，形成所述漏斗部分)的水溶性聚合物的溶解。
附图说明
25.图1是描绘从微针贴片的基部或背衬延伸的微针的实施方式的截面视图。
26.图2是将在模具中形成的微针尖端进行比较的截面视图，其中左侧视图示出了因在模具的上部区域中形成薄膜而引起的不良尖端形成(使用常规过程获得)，并且右侧视图示出了良好尖端形成，其中浇铸制剂已经迁移到模具的尖端中(使用本文描述的过程获得)。
27.图3示出了如本文所描述的调整用于形成微针尖端的浇铸液体的两个实施方式。
28.图4示出了如本文所描述的调整用于形成微针尖端的浇铸液体的实施方式。
29.图5是用于产生微针贴片的一个实施方式的制造过程的示意图。
30.图6a至图6b是示出在模具中形成的浇铸微针尖端的示例的显微照片，其中上面示出了通过使用在有机溶剂中的可溶性聚合物/药物制剂的标准过程在漏斗区域中留下的薄膜，并且下面示出了通过本发明的使用降低溶解度的聚合物和药物的改进方法浇铸的尖端。
31.图7是将常规过程与当前公开的用于通过浇铸在模具中形成微针尖端的过程的一个实施方式进行比较的示意图。
具体实施方式
32.已经开发了包括将基于溶剂的制剂浇铸到模具、特别是硅胶或其他弹性模具中的改进方法，所述方法减少或消除与常规浇铸方法相关联的问题。
33.这些改进的方法可以应用于制造微针或其他微细医疗装置或者其他三维制品。在优选实施方式中，使用所述方法来制作用于微针贴片的微针阵列，所述微针贴片被配置为将治疗剂或预防剂施用到皮肤中。
34.识别要解决的问题
35.一种制造微针贴片的常用方法是将液体制剂浇铸到含有微针空腔阵列的硅胶模具上。一旦在模具上，就通过使用多种方法(包括真空抽吸、离心和压力)来将制剂操纵到微针空腔中。这些过程会将被捕获在液体制剂下方的空气移除或移位，从而允许液体填充模
具的微细微针尖端。一旦制剂已经填充微针空腔，就将制剂中的溶剂蒸发，从而留下形成微针尖端的固体制剂。与这种微针浇铸方法相关联的一个问题是制剂的固体往往会由于溶剂使硅胶溶胀并且溶剂扩散到硅胶模具中而在与硅胶模具(或由其他材料制成的模具)的界面处积聚。这可能会在制剂接触模具的地方产生材料薄膜，而不是使所有固体材料都朝向需要固体材料的微针的尖端部分迁移。结果就是在微针尖端中有凹形中心并且在模具的上部区域中有制剂的薄膜，在所述上部区域中不期望薄膜。参见图2，左侧。这个问题在使用对硅胶有最大溶胀效应的制剂溶剂时最大，并且在使用含水制剂时最小，含水制剂稍微被疏水硅胶表面排斥。
36.浇铸之后由固体制剂在硅胶微针模具中的尖端上方形成的薄膜会成问题，因为当使用不是水溶性的聚合物时，这个薄膜可能会阻止在插入之后位于皮肤下方的针尖端的分离。由例如生物可降解聚合物组成的微针可以覆盖有水溶性背衬材料，所述水溶性背衬材料形成微针贴片的主要结构。一旦贴片插入皮肤中，组织液就会接触水溶性背衬，从而使所述水溶性背衬溶解并且释放生物可降解聚合物尖端，以将它们沉积在皮肤中。如果生物可降解聚合物薄膜存在于针尖端上方的水溶性聚合物应驻留在的区域中，则这种水不溶性薄膜可以阻止间隙流体迁移到水溶性背衬中，从而阻止尖端分离。这可能会在移除贴片时使一些微针尖端留在贴片上，从而减少意图通过微针尖端递送到皮肤的药物或活性剂的量。当药物/聚合物薄膜在模具空腔中微针尖端上方形成时，所述薄膜会减少尖端中的活性剂的量，从而减少通过尖端递送到皮肤的药物或活性剂的量。
37.在制造微针时遇到的另一个问题是难以浇铸含有活性剂的悬浮颗粒的制剂。当不溶性颗粒必须悬浮在微针浇铸制剂中时，难以产生在浇铸期间不会凝聚并聚集在模具的上部区域中的足够小的颗粒的稳定悬浮液。悬浮颗粒制剂的另一个问题在于颗粒往往会沉降，从而使它们在浇铸可以完成之前集中于分配装置中并且颗粒还将沉降在储存容器中(如果不搅拌的话)。药物颗粒的沉降可能会引起给定批次的浇铸微针内的药物浓度变化。这些是对使用其中从粉末悬浮活性剂的制剂的普遍观察到的限制，并且因此需要使活性剂的不溶性颗粒悬浮在可浇铸的聚合物/药物制剂中的改进方法。通过本发明的方法，活性剂可以在可浇铸制剂内直接在原位沉淀，从而产生活性剂的稳定胶态悬浮液，所述稳定胶态悬浮液具有比通常通过悬浮相同活性剂的干燥颗粒可以实现的小得多的颗粒大小。所产生的胶态悬浮液不太可能从溶液沉降、粘附到硅胶模具表面并凝聚成颗粒簇团。原位形成的胶态颗粒的较小颗粒大小还允许它们填充尖尖的尖端空腔的较深区域，从而在尖端中产生比通常用相同活性剂的干燥粉末悬浮液实现的高得多的药剂浓度。
38.硅胶模具材料的溶胀是与将含有可溶性活性剂的基于溶剂的制剂浇铸到硅胶或其他聚合物模具中相关联的另一个问题。用来溶解聚合物和药物的溶剂可以并且通常不扩散到硅胶模具中并使其溶胀。在溶胀期间，溶解在制剂中的药物可以通过扩散溶剂的通量被携载到硅胶中，从而减少留在所形成的微针尖端中的活性剂的量。进入模具中的溶剂的通量还允许可溶性聚合物链的末端向模具表面中迁移短距离，从而在聚合物溶液接触模具的地方留下聚合物薄膜并且减少聚合物迁移到需要聚合物的尖端。以这种方式沉积的聚合物也将捕获活性剂并使其沉积，从而减少它们在尖端中的浓度。
39.因此，非常需要浇铸能减少或消除在微针模具的表面上形成的薄膜的微针的新方法，以改进微针尖端的填充和分离并且减少未沉积在需要药物的模具空腔中的药物量。还
需要含有不溶性活性剂的稳定悬浮液的改进的浇铸制剂，以便在模具溶胀期间减少可溶性药物损失。尽管涉及微针的浇铸，但在将许多其他类型的装置浇铸到会在浇铸制剂的溶剂中溶胀的任何材料的模具中时同样存在这些需要。
40.对所识别的问题的改进和解决方案
41.当前公开的方法解决了前述对广泛范围的可浇铸装置和材料的需要中的一个或多个。
42.通过实验已经发现，当使用有机溶剂来将聚合物浇铸到例如硅胶模具中时，在沉积的薄膜上方的空气界面通常是凸形和锥形的，而不是如期望那样平坦的。这归因于在模具溶胀时进入模具的硅胶材料中的溶剂通量和在浇铸之后溶剂从制剂的蒸发的组合，这两者都使聚合物沉积在硅胶的整个接触表面上。聚合物因模具溶胀而沉积的现象可以被比作过滤，其中溶剂从溶液抽离，从而留下无法跟随溶剂的固体。当前方法的主要部分是发现降低要浇铸的制剂中的聚合物溶解度会减少在硅胶模具表面上形成的薄膜的量。这可以归因于两件事：通过增加制剂中的较低溶胀的聚合物非溶剂的百分比来减少模具溶胀，以及当通过将良好溶剂蒸发或添加不良溶剂或非溶剂来降低聚合物的溶解度时，溶液中的聚合物构象减少。溶液中的聚合物构象可以被定义为从聚合物链的一端到另一端的平均距离，因为溶液中存在随机卷绕的聚合物。聚合物链段与配位的溶剂分子之间的分子间相互作用具有相关联的相互作用能量，所述能量可以是正的或负的。对于良好溶剂，聚合物段与溶剂分子之间的相互作用在能量方面是有利的，并且将致使聚合物线团扩展。对于不良溶剂，聚合物-聚合物自相互作用是优选的，并且聚合物线团将会收缩。溶剂的质量取决于聚合物和溶剂分子的化学组合物以及溶液温度。通过经由蒸发良好溶剂或添加不良溶剂来使聚合物接近沉淀点而减少溶液中的聚合物构象会减少聚合物分子与模具表面的相互作用，从而允许通过例如离心或抽吸来更容易使聚合物分子向下进入模具的微细空腔中。这个重要发现允许产生用于制作微针的改进方法并且通过更好地装填模具空腔来提高微针的质量。这些方法使得能够在微针的尖端与漏斗部分之间产生基本上更平坦(更好)的界面。参见图2，右侧。
43.图7也示出了可用当前描述的方法获得的改进结果的示例，示出了可获得的更好微针尖端结构，其中模具的漏斗部分上没有沉淀物。
44.通过选择性地降低构成要浇铸到模具中的制剂的药物或活性剂和/或聚合物的溶解度来实现改进。制剂组分的溶解度的选择性降低可能似乎是反直觉的，但解决了与将聚合物制剂浇铸到模具中相关联的很多问题。也就是说，本文中描述的改进的方法涉及溶液的无法预测的沉淀或者降低可浇铸的液体制剂内的一种或多种溶质的溶解度，以有利地改变浇铸特性和/或提高通过浇铸所述制剂而制成的固体物体的质量。
45.因此，有利地，当前公开的方法可以有效地用于(i)减少或消除在硅胶模具或其他材料制成的模具中的由溶剂浇铸成的制品上方形成薄膜，从而改进由水不溶性材料制成的微针的分离；(ii)改进活性剂和聚合物向模具的空腔中的装载以产生高质量部分；以及(iii)增加可以通过浇铸聚合物制剂来递送到模具的活性剂的量。
46.一般而言，本文中描述的制品和方法涉及浇铸制剂中的药物或活性剂的有意且受控的沉淀、或制剂的聚合物或其他形成薄膜的组分的溶解度的降低、或这两种方法的组合，以在流体制剂被变换成由模具限定的凝固结构之前(例如，在完成浇铸和干燥之前)产生更
好的浇筑流体制剂。也就是说，制剂能够通过增加集中于模具的期望区域(例如，尖端部分)的活性剂的量来改进通过浇铸到模具中来制作微针或其他装置的过程，并且由此提高通过浇铸/模制产生的最终结构的质量。
47.本文中描述的方法采用更好地装填到微针尖端或者硅胶模具或其他浇铸模具的其他微细细节中的新浇铸制剂，因为所述新浇铸制剂不太粘附到模具表面并且不太可能在模具表面处沉淀。已经制成了这种新制剂并在微针模具中展示，以减少在针尖端上方粘附到模具的薄膜量，减小浇铸的微针尖端的凹度并且增加微针尖端中的药物或活性剂的量。这有益地改进浇铸的微针的强度和质量并且最终可以增加从微针递送到皮肤的药物或活性剂的浓度。
48.在所述方法的各种实施方式中，在浇铸溶液中沉淀(例如，在浇铸之前)的溶质可以是药物或聚合物，并且在这两种情况下，机制可以是添加非溶剂和/或将良好溶剂蒸发。并且此外，不需要涉及药物和聚合物，而是可以涉及任何一对溶质，并且甚至可以只涉及一种溶质。在以下描述和示例中，所述方法可以与不使第二溶质沉淀相关联，而是不要求存在第二溶质。
49.浇铸溶液中的沉淀溶质例如在浇铸之前可以部分地或完全地沉淀(即，一些可能仍被溶解，并且一般而言，情况确实如此)。
50.方法
51.在一些实施方式中，所述方法包括降低制剂的聚合物组分的溶解度以改进浇铸特性和从制剂浇铸成的最终制品。在这种方法中，聚合物的溶解度通过以下方式降至接近沉淀点：(a)将聚合物的良好溶剂从包括聚合物的至少一种非溶剂和聚合物的良好溶剂的组合的溶液中蒸发，或(b)将聚合物的非溶剂添加到聚合物的溶液。在方法(b)中，在浇铸之后而不是在浇铸之前蒸发有效溶剂，从而致使在浇铸之后随着浇铸制剂内的挥发性溶剂蒸发而直接在模具空腔内发生聚合物沉淀。将聚合物溶解度降低至刚好在沉淀之前的某一点会减少浇铸溶液中的聚合物构象，这减少聚合物与硅胶模具表面的相互作用，从而导致更少的聚合物粘附到模具或在模具表面附近局部化，以便更好地装填到模具的期望制剂的区域中并且在聚合物填充模具空腔的地方上方几乎没有形成聚合物薄膜。在浇铸之后使聚合物直接沉淀在模具空腔内还降低了聚合物与模具相互作用而形成不想要的薄膜的能力。在这里，术语“聚合物的有效溶剂”是指用于选定的聚合物的其中聚合物容易溶解/可完全溶解的溶剂。“聚合物的非溶剂”包括其中聚合物不溶解或仅不良地溶解的溶剂。
52.因此，在本发明的一个方面，所述方法包括(a)制备浇铸溶液，所述浇铸溶液包括至少一种有机溶剂和聚合物且可选地包括目的物质，其中聚合物和目的物质(如果存在的话)完全溶解在浇铸溶液中；(b)(i)将聚合物的非溶剂添加到浇铸溶液，和/或(ii)将至少一种有机溶剂的至少一部分蒸发，其中添加和/或蒸发有效地减小浇铸溶液中的聚合物的有效分子体积；以及(c)将浇铸溶液浇铸在用于微针的模具中。
53.如本文中所使用，短语“减小聚合物的有效分子体积”是指改变聚合物构象，使得它占据更少的空间，例如，所述聚合物具有更小的有效分子大小、流体动力学半径或回转半径。当改变溶剂组合物来减小有效分子体积时，溶剂的改变可以使溶剂成为减小聚合物的有效分子体积的溶剂。当聚合物的浓度接近聚合物在溶剂体系中的溶解度极限时，例如，当聚合物浓度在聚合物溶解度极限的10％内、更优选地在5％内或近至在1％至2％内时，聚合
物的有效分子体积变得更小。
54.可以通过视觉观察其中溶解了聚合物的溶液的不透明度增加或通过测量技术来获得有效分子体积减小的证据，所述测量技术包括静态光散射、动态光散射或本领域中已知的其他实验、理论和计算方法。可以通过光谱法、折射法、色谱法、粘度、密度和本领域中已知的其他方法来进行聚合物浓度的测量。可以通过测量饱和溶液的聚合物的浓度(例如，其中固体聚合物与溶解的聚合物处于平衡)以及本领域中已知的其他实验、理论和计算方法来确定聚合物在溶剂体系中的溶解度极限的确定。
55.如本文中所使用，术语“沉淀”意指溶剂从溶液中出来并形成新的相(通常是固相，无论是结晶还是非结晶、无论是微粒还是薄膜几何形状)的过程。
56.在一些实施方式中，所述方法包括通过将溶质的良好溶剂从包括溶质的至少一种非溶剂(也包括溶质的不良溶剂)和溶质的良好溶剂的组合的溶液蒸发来使非聚合物溶质(诸如药物或活性剂)在制剂内沉淀。在优选实施方式中，药物溶解在含有药物的良好溶剂和药物的非溶剂的聚合物溶液中，其中良好溶剂具有更快的蒸发速率，其中药物通过药物的良好溶剂的蒸发而在聚合物溶液中沉淀为微细胶态悬浮液。然后，将具有沉淀的药物的制剂浇铸到模具(例如，硅胶微针模具)中。参见图3。在这里，良好溶剂是其中化合物(例如，药物或活性剂)的溶解度高于所述化合物在非溶剂中的溶解度的溶剂。非溶剂不一定具有化合物的零溶解度，而是必须具有极低并且比有效溶剂低得多的溶解度，使得在良好溶剂的蒸发后发生化合物的沉淀。作为非限制性示例，化合物在良好溶剂中的溶解度至少比其在非溶剂中的溶解度高一个数量级。
57.当前方法有效地改进被递送到复杂模具的微细细节的药物或活性剂的量。在优选实施方式中，在制造期间将药物递送到微针模具的尖端。这也通过减少粘附到硅胶模具的制剂的量来完成。通过产生能减少模具的溶剂溶胀、改进聚合物/药物向模具尖端的迁移并减少沉积在尖端上方的薄膜的制剂，因迁移到模具中和在尖端上方的薄膜中而损失的药物的量被最小化，并且具有沉积在微针尖端中的活性剂的制剂的量被最大化。
58.在一些实施方式中，提供了用于通过经由药物/药剂的有效溶剂的蒸发或经由具有药物/药剂的非溶剂的制剂的滴定来使活性剂在制剂内原位沉淀而在可浇铸的制剂内产生药物或活性剂的微细胶态悬浮液的方法。这些方法优于使颗粒在制剂中悬浮的常规方法，因为它们在悬浮液中产生浓度更高(即，每体积颗粒数量更高)的大小更小的颗粒，所述大小更小的颗粒与更大的悬浮颗粒相比不太可能在制剂内沉降和/或凝聚。悬浮颗粒或胶态颗粒也不太粘附到硅胶模具，并且因此更容易集中于模具的微针尖端部分中。
59.使用本文中描述的浇铸方法，可以产生能够增加被递送到皮肤中的药物或活性剂的量的微针。这通过以下方式来完成：使在尖端上方沉积在模具上的薄膜最小化，从而使微针尖端中的药物/活性剂的量最大化并且有助于微针尖端完全分离和递送到皮肤中，并且还在用于浇铸微针的制剂中产生更高浓度的药物/活性剂悬浮液。
60.当前的方法可以用于通过浇铸来产生聚合物制品，其中在将溶液浇铸到弹性模具中之前添加非溶剂来降低制剂的聚合物组分的溶解度，以减少其与模具的相互作用，从而导致将制剂更好地装填到模具中。模具可以由硅胶弹性体制成。在优选实施方式中，聚合物制品是微针或其至少一部分，诸如微针尖端。
61.在一些实施方式中，所述方法用于制备通过浇铸聚合物溶液而制造的聚合物-药
物复合装置，其中已经在浇铸之前通过将药物的有效溶剂从制剂蒸发来使药物沉淀，例如沉淀为胶体，这是图3中所示的过程中的路线a。在此类实施方式中，聚合物和药物可以是具有不同溶解度特性的任何一对分子。聚合物-药物复合装置可以是微针阵列，例如，作为微针贴片的一部分。
62.在一些其他实施方式中，所述方法用于制备通过浇铸聚合物溶液而制造的聚合物-药物复合装置，其中已经在浇铸之前通过添加药物的非溶剂来使药物沉淀，例如沉淀为胶体，这是图3中所示的过程中的路线b。聚合物-药物复合装置可以是微针阵列，例如，作为微针贴片的一部分。
63.在另外的一些其他实施方式中，在浇铸之前使用(i)将药物的有效溶剂从制剂蒸发和(ii)将药物的非溶剂添加到制剂的组合来使药物沉淀。
64.对于这些方法中的任一种，所产生的微针贴片可以由生物可降解聚合物和至少一种药物或活性剂(诸如避孕激素)组成。
65.在一些实施方式中，提供了用于在模具中制作微针或其他物体的过程，其中所述过程包括将液体浇铸到模具(诸如包括呈微针的形状的一个或多个空腔的模具)上/中，其中所述液体包括溶解有至少一种溶质的至少两种溶剂和在溶剂中沉淀的至少一种溶质。因此，液体可以是溶液和悬浮液两者。在优选实施方式中，沉淀物是例如在制作微针或其他物体的过程期间未明显地沉降的微细胶态悬浮液。一种溶质可以是药物或其他活性剂，并且另一种溶质可以是聚合物，诸如生物可降解的聚合物。可以包括其他溶质和聚合物。在浇铸液体中沉淀的溶质可以是药物或聚合物。
66.在一些实施方式中，提供了用于在模具中制作微针或其他物体的过程，其中所述过程包括以下步骤：(i)形成包括一种或多种溶质和至少两种溶剂的溶液，(ii)优先地以能有效地优先沉淀溶质中的至少一者(但不是全部)或在聚合物的情况下降低溶质的溶解度的量移除溶剂中的一者或多者的一部分(例如，通过蒸发)但不是全部的溶剂，其中沉淀的溶质在优先地移除的溶剂中比在未优先地移除的溶剂中更易溶解，(iii)将悬浮液浇铸或以其他方式施加到模具上/中，以及(iv)移除剩余的溶剂以形成微针、微针阵列或由溶质组成的另一个物体。
67.在一些实施方式中，提供了用于在模具中制作微针或其他物体的过程，其中所述过程包括以下步骤：(i)形成含有至少两种溶质和至少两种溶剂的溶液，(ii)将溶液浇铸或以其他方式施加到模具上/中，(iii)优先地以能有效地优先沉淀溶质中的至少一者(但不是全部)的量移除一种或多种溶剂的一部分(例如，通过蒸发)但不是全部的溶剂，其中沉淀的溶质在优先地移除的溶剂中比在未优先地移除的溶剂中更易溶解，以及(iv)移除剩余的溶剂以形成微针、微针阵列或由溶质组成的另一个物体。这由图4中所示的过程中的路线a示出。
68.在前述方法中，至少两种溶质是彼此不同的物质。例如，一种溶质可以是在固体微针中最终可以变成分散相的药物，并且第二溶质可以是最终可以变成连续相(基体材料)的聚合物，其中药物分散在固体微针中。
69.在图3至图4中所示的这些方法的变型中，浇铸溶液仅包括单一的溶质。单一的溶质可以是例如聚合物。
70.在前述方法中，至少两种溶剂也是彼此不同的物质。例如，它们可以是不同的有机
液体，或者含水液体和有机液体。针对溶剂相对于溶质的溶解度以及相对于彼此的溶解度来选择溶剂，如本文中所描述。
71.在一些实施方式中，将包括对水具有良好的溶解耐受性的聚合物和药物的制剂溶解在含有强挥发性溶剂和低挥发性溶剂的溶剂体系中，从而形成所有成分的真溶液，即，溶质完全溶解在溶剂中。然后将水(即，聚合物的强非溶剂)逐渐地添加到制剂，直到溶液变为混浊的，这表明不如药物对水耐受的聚合物接近于从溶液中沉淀并且以更紧密的聚合物构象存在于制剂内。溶液在溶液中的聚合物构象变得足够紧密以反射光的时候变为混浊的，但聚合物尚未从溶液中沉淀。在这个实施方式中，挥发性溶剂被设计为在浇铸之后快速地从模具蒸发，这导致已经接近其在溶液中的溶解度极限的聚合物在模具内快速地沉淀。假设的是，由于紧密的聚合物构象，聚合物与模具表面、特别是多孔模具表面(诸如硅胶表面)相互作用以形成薄膜的能力很小。在浇铸之后，将模具放在离心机中，例如，所述离心机然后用于在它干燥制剂时将聚合物/药物复合物装填到微针空腔的尖端中，从而留下很少或没有在填充的尖端上方粘附到模具的聚合物薄膜。通过这种方法产生的最终微针尖端基本上没有在尖端上方粘附到硅胶的薄膜，并且尖端显示出很小的凹度，当浇铸会在模具的上部区域中留下聚合物/药物薄膜的真聚合物溶液时通常会看到凹度。
72.微针和其他浇铸结构
73.在另一个方面，提供了具有尖端部分和漏斗部分的微针，其中尖端部分中的主要材料和漏斗部分中的主要材料的界面是平坦的。如在这里所使用，术语“平坦”意指例如当在图6b所示的规模上观察时，界面是大致平坦或平面的。也就是说，尖端部分中的主要材料也不会作为沿着装置的边缘延伸到漏斗部分中的薄膜存在。尖端部分可以由非水溶性材料(其可以在水中降解)的材料制成，其中尖端部分被配置为在与水接触后和/或在插入组织(诸如皮肤)后与漏斗部分分离。如本文中所使用，“漏斗”部分可以是或可以不是渐缩的。也就是说，如本文中所使用的术语“漏斗”是指微针结构的设置在微针尖端部分与基部部分(例如，微针贴片的背衬部分)之间并连接所述微针尖端部分和所述基部部分的一部分。
74.除了制造微针之外，本文中所描述的方法可以应用于广泛范围的聚合物和药物组合以制造广泛范围的其他浇铸结构、部件和产品，包括但不限于其他医疗装置。此类医疗装置的示例包括受控的药物递送装置，诸如植入式药物递送装置，所述装置包括生物可降解或生物可溶蚀的聚合物-药物复合物。一个非限制性示例是包括生物可降解聚合物和避孕激素的装置。本领域技术人员将了解，所述方法适用于许多其他聚合物-药物组合或者具有不同的溶解度特性的分子的其他组合，以制造许多其他可浇铸装置或其他三维物体。
75.附加细节
76.目的物质/活性药物成分
77.上述方法可以基本上与任何目的物质一起使用。如本文中所使用，术语“目的物质”包括活性药物成分、过敏原、维生素、化妆品剂、药妆品、诊断剂、标记物(例如，彩色染料或者放射性染料或标记物)、以及期望引入到生物组织中的其他材料。“目的物质”在本文中有时是指药物或活性剂。
78.在一些实施方式中，目的物质是可用于医疗或兽医应用的预防剂、治疗剂或诊断剂。在一些实施方式中，目的物质是在本文中可以称为api的预防或治疗物质。在一些实施方式中，api选自可以自然地存在、合成或重组产生的合适的蛋白质、肽及其片段。用于递送
的api的类型的代表性示例包括抗生素、抗病毒剂、镇痛药、麻醉药、抗组胺、抗炎剂、抗凝剂、过敏原、维生素、抗肿瘤剂。
79.在一些实施方式中，目的物质是激素。激素可以包括避孕激素，诸如孕酮。避孕激素的示例包括左炔诺孕酮、依托孕烯和醋酸烯诺孕酮。激素可以包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)。激素可以包括睾酮。激素可以包括雌激素，例如乙炔雌二醇。
80.在一些实施方式中，目的物质包括疫苗。疫苗的示例包括传染病疫苗、用于癌症、神经障碍、过敏和戒烟或其他成瘾的治疗性疫苗。
81.治疗剂可以选自小分子以及较大的生物技术生产或纯化的分子(例如，肽、蛋白质、dna、rna)。
82.微针、阵列和贴片
83.微针可以呈阵列并且被配置为微针贴片，所述微针贴片可以是从基部基底或背衬延伸的多个微针的组合，如本领域中已知。微针可以由生物可降解、生物可溶蚀或生物可吸收聚合物(例如，聚乳酸和聚(乳酸-聚羟基乙酸))制成，所述聚合物可以包封诸如避孕激素(例如，孕酮，诸如左炔诺孕酮、依托孕烯或醋酸烯诺孕酮)的药物以持续释放至少两周并且在一些实施方式中持续释放四周或更长时间。
84.微针阵列包括基部基底和从基部基底的表面延伸的两个或更多个微针。每个微针可以具有直接地或经由一个或多个漏斗部分间接地附接到基部基底的近侧端部，以及尖锐且能有效地刺穿生物组织的远侧尖端端部。微针可以具有在近侧端部与远侧端部之间的渐缩侧壁。
85.图1示出了这种微针贴片中的微针的一个示例。这里的尖端部分包括目的物质(药物)。
86.漏斗部分可以与微针一体地形成。在一些实施方式中，漏斗部分的外表面可以通过限定结构的不同部分的表面的角度的明显改变/扩展来与突出结构的微针部分区分开，所述明显改变/扩展可以被视为在从微针的远侧端部朝向近侧端部前进时沿至少一个维度(例如，径向地)的迅速扩展。漏斗部分在其基部处比在其微针端部处更宽。在一些实施方式中，微针阵列包括分散在漏斗部分中的泡腾材料，扩展可以被设计为准许漏斗部分的至少一部分插入目标组织层中，使得生物流体(例如，间隙流体)可以接触漏斗部分。在一些实施方式中，漏斗部分不包括目的物质。
87.微针的长度(l
mn
)可以在约50μm与2mm之间。在大多数情况下，它们在约200μm与1200μm之间，诸如在约500μm与1000μm之间。漏斗的长度(高度)(l
fun
)可以在约10μm与1cm之间。在大多数情况下，漏斗在约200μm与2000μm之间、并且更优选地在约500μm与1500μm之间。比值l
fun
/l
mn
可以在约0.1与10之间、更典型地在约0.3与4之间、并且更优选地在0.5与2之间或在约0.5与1之间，但在约1与2之间的比值也是可用的。比值l
fun
/l
mn
可以小于约1或可以大于约1。总和l
mn
l
fun
可以在约60um与1.2cm之间、更典型地在约300um与1.5mm之间、并且更优选地在约700um与1.2mm之间。l
mn
l
fun
可以大于约1mm、或大于约1.2mm、或大于约1.5mm。
88.微针的体积(v
mn
)可以在约1nl与100nl之间。在大多数情况下，所述体积在约5nl与20nl之间。漏斗的体积(v
fun
)可以是约1nl至20,000nl、更典型地在约5nl与1000nl之间、并且更优选地在约10nl与200nl之间。比值v
funnmn
可以在约0.1与100之间、更典型地在约0.5与20之间、并且更优选地在1与10之间或在约2与5之间。
89.微针贴片可以包括美国专利申请公布号2017/0050010中描述的特征和/或配置中的任一者或多者，所述公布以引用方式并入本文。
90.基体材料/赋形剂
91.基体材料形成微针的本体、漏斗部分(包括主要漏斗部分和辅助漏斗部分)以及可选地基部基底。微针、主要漏斗部分和辅助漏斗部分可以由相同或不同的基体材料形成。基体材料典型地包括单独的或与其他材料组合的生物可相容的聚合物材料。泡腾材料可以分散在用于形成漏斗部分、微针的一部分或它们的组合的基体材料中。目的物质可以分散在用于形成微针和/或漏斗部分的基体材料中。
92.基体材料可以是生物可降解、生物可溶蚀和/或生物可吸收的。可以基于一种或多种基体材料生物降解、生物溶蚀或被生物吸收的速率来选择一种或多种基体材料。在一些实施方案中，基体材料是水溶性的。水溶性基体材料可以在接触流体(诸如生物流体)后的数分钟到数十分钟内溶解。
93.在一些实施方式中，微针由生物可降解、生物可溶蚀和/或生物可吸收的基体材料形成，并且基体材料包封目的物质。目的物质随着基体材料降解、溶蚀、被吸收或它们的组合而被释放。
94.在一些实施方式中，微针的本体由包括聚乳酸、聚乳酸乙醇酸、聚已酸内酯或它们的组合的基体材料形成。在一些实施方式中，漏斗部分(包括主要漏斗部分和/或辅助漏斗部分)由包括聚乙烯醇、碳水化合物或它们的组合的基体材料形成。在一些实施方式中，碳水化合物是蔗糖。在一些实施方式中，漏斗部分(包括主要漏斗部分和/或辅助漏斗部分)由包括聚乙烯吡咯烷酮的基体材料形成。然而，设想了其他基体材料。
95.如本文中所使用，当指代在微针和漏斗的干燥和形成期间不能蒸发或以其他方式移除的任何赋形剂时，术语“基体材料”和“赋形剂”可互换使用。
96.在本文中所描述的模具填充过程中使用的流体溶液可以包括多种赋形剂中的任一种。可以不使用以下种类的赋形剂中、使用其中一种赋形剂或多于一种赋形剂：稳定剂、缓冲剂、填充剂或填料、佐剂、表面活性剂、崩解剂、抗氧化剂、增溶剂、冻干保护剂、抗菌剂、抗粘剂、颜料、润滑剂、粘度增强剂、助滑剂和防腐剂。
97.在一些优选实施方式中，微针由包封api的生物可降解的基体材料制成，并且在插入患者体内后，整个微针分离并在皮肤中缓慢地降解。
98.制作微针的方法
99.可以在模制过程中制造微针或其他物体，所述模制过程涉及提供合适的模具；用合适的流体材料填充模具；对流体材料进行干燥以形成微针尖端；用合适的基体材料填充模具以覆盖尖端并形成基部基底；对基体材料进行干燥；以及然后从模具移除所形成的部分。对此的示例在图5中示出。填充和干燥步骤在本文中可以称为“浇铸”。上述改进的浇铸方法集中于形成包括药物的微针尖端的第一步骤。所述方法典型地包括两次或更多次浇铸。
100.本文中所描述的方法可以包括美国专利申请公布号2017/0050010和wo2019/075275中描述或从其改编的一个或多个特征、部分和/或技术，所述申请公布以引用方式并入本文。
101.填充溶液的组合物通常反映最终微针阵列中期望的材料，除了在过程期间可以完
全或基本上被移除的溶剂外。
102.在一些实施方式中，优先地将目的物质装载到微针及其尖端中，而不装载到漏斗部分中。目的物质是填充材料的传递到模具的一部分。填充材料包括液体载体。填充材料可以是颗粒的溶液、浆体或悬浮液的形式，或者这些形式中的任一者的组合。如上所述，填充材料优选地包括微细颗粒的胶态悬浮液、溶解度已经降至接近其从溶液沉淀的点的聚合物、或这两者。这些形式中的一种或多种可以在多步填充过程中使用。这种“填充材料”在本文中可以称为“溶液”或“流体材料”。
103.在各种填充步骤中，填充材料可以包括液体载体。术语“液体载体”在本文中可以称为“溶剂”或“载送流体”。在各种实施方式中，填充材料可以包括(1)只有溶剂，(2)没有溶剂，(3)只有基体材料，(4)溶剂和没有目的物质的基体材料的组合，(5)仅溶剂和目的物质的组合，或(6)溶剂、目的物质和基体材料的组合。溶剂可以是水、有机溶剂(诸如挥发性有机溶剂)或它们的组合。一些示例是3类溶剂，包括醋酸、庚烷、丙酮、乙酸异丁酯、苯甲醚、乙酸异丙酯、1-丁醇、乙酸甲酯、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、乙酸丁酯、甲基乙基甲酮、叔丁基甲基醚、甲基异丁基甲酮、二甲基亚砜、2-甲基-1-丙醇、乙醇、戊烷、乙酸乙酯、1-戊醇、乙基醚、1-丙醇、甲酸乙酯、2-丙醇、甲酸和乙酸丙酯。其他溶剂示例包括双(2-甲氧乙基)乙醚(二甘醇二甲醚)、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、己烷、柠檬烯、甲基环己烷和它们的组合。当微针阵列包括泡腾材料时，包括泡腾材料的液体载体应当是无水液体载体。如本文中所使用，术语“无水”是指包括少于1体积％的水的液体。
104.微针和漏斗空腔可以被完全填充、部分地填充或过度填充。在发生填充步骤之后，通常接着是干燥或固化步骤。可以例如通过加热和/或降低压力来实现干燥或固化步骤。
105.在优选实施方式中，使用两步填充过程，其中第一填充步骤含有目的物质，所述目的物质在干燥/固化过程期间基本上迁移到微针及其尖端中。对于相同材料的另一次浇铸，通常重复这个过程。在具有目的物质的第一次浇铸已经被浇铸并干燥之后，接着是第二填充步骤和后续干燥/固化过程。这个第二填充步骤含有基体材料，所述基体材料提供微针并使它们的机械结构呈漏斗状并且可以被过度填充以形成基部基底或基部基底的部分。第二填充步骤可以导致在第一填充步骤期间施加的材料和第二填充步骤期间施加的材料之间捕获气泡。
106.可以用含有活性物(以及可能的赋形剂)的第一溶液填充模具，所述第一溶液然后被干燥。在一些情况下，再次用相同的溶液填充模具并进行干燥。这可以重复，直到将期望量的活性物装载到微针中。接着可以是一个或多个最终填充步骤，其中用赋形剂(其可以是与先前的填充中相同和/或不同的赋形剂)而不用活性物来填充模具，所述赋形剂在干燥后向微针提供其机械结构。
107.在一些实施方式中，使用离心机或类似的装置来使模具旋转，从而产生重力以在溶液干燥/固化时将溶液向下驱动到微针中。这个过程还可以用于将更大的分子(例如，活性物)向下驱动到微针及其尖端中，而填充流体仍处于溶液状态。术语“更大的分子”用于意指比液体载体或溶剂的那些分子更大的分子，并且也可以包括纳米颗粒、微观颗粒以及由任何分子组成的其他颗粒。
108.在各种实施方式中，微针模制过程包括在模具填充步骤中的任一者或全部之前、期间和/或之后的以下步骤中的一者或多者：施加振动、超声、压力、真空、电磁场以及离心。
109.沉积到微针模具中的溶液的体积可以由模具内的空腔(即，用溶液完全填充空腔并且然后清洁表面)或填料(即，分配或装载受控的体积、质量等)的体积控制。对于通过多个填充步骤产生的微针阵列，可以使用这两种体积控制方法。例如，将含有活性物的溶液毯式涂覆在整个表面上，填充微针和漏斗空腔，从模具的表面清洁溶液，对溶液进行干燥，通过填料以受控的量沉积第二溶液，对第二溶液进行干燥等。
110.在一些实施方式中，使用本领域中已知的能够将溶液沉积到模具上的流体处理/分配技术/系统。一些适合于“毯式”涂覆(区域性或整个贴片)、针对性沉积或这两者。填充头可以是自动化的并可以移动，模具可以移动，或这两者可以移动，以便将溶液沉积在期望的位置。这可以是单腔模具、多腔模板的形式，或者在连续的卷到卷过程中。
111.在整个制造过程中可以使用许多干燥和/或固化方法。可以以分批过程的形式施加热量，但热量可以优选地集成到半分批或连续过程中。通过经由蒸发移除溶剂来使溶液硬化的干燥方法中的一些包括施加：1)热量：通过对流、传导(即，热板或加热表面)和/或辐射(热灯、ir或nir光)，2)对流：干燥、干、无菌空气或氮气鼓风机，3)真空：暴露于降低的压力，4)环境干燥，5)离心力，6)干燥，7)冻干法或冷冻干燥，8)介电干燥(例如，rf或微波)，9)超临界干燥，以及10)一种或多种这些干燥方法的组合。
112.如本文中所使用，术语“干燥的”、“被干燥”或“干燥”在指代模具中的材料(例如，基体材料和/或目的物质)时是指材料变得至少部分地凝固。在实施方式中，可以在完全干燥之前将微针从模具移除。在一个实施方式中，在微针干燥至操作状态之后将微针从模具移除。然而，在优选实施方式中，当微针处于橡胶状态但足够强以从模具拉出或剥出时，将微针从模具移除。已经发现，这能在微针不损坏的情况下改善脱模。如本文中所使用，术语“操作状态”意味着微针足够坚硬以用于其预期目的，例如刺穿皮肤。如本文中所使用，术语“橡胶状态”意味着微针不处于操作状态，因为它们太软且太过柔性而无法刺穿预期目的组织，例如皮肤。例如，微针(诸如由包括聚乙烯醇和糖的本体/基体材料组成的微针)将在经历干燥过程时进入橡胶状态，因为其水分含量降低，然后再进入操作状态。
113.使用微针和阵列的方法
114.本文中所描述的微针、阵列和贴片可以自己施用或由另一个体施用。本文中所提供的微针贴片可以由施加贴片的人直接处理和施用，而无需使用施加器来施加所需的力/压力。
115.在一些实施方式中，使用微针阵列的方法包括用微针贴片来施用目的物质的简单且有效的方法。所述方法可以包括识别施加部位，并且优选地在施加微针贴片之前对该区域进行消毒(例如，使用酒精擦拭)。如果需要，可以允许施加部位在施加微针贴片之前干燥。然后将贴片施加到患者的皮肤/组织并且通过施加足够的压力手动地按压到患者的皮肤/组织中(例如，使用拇指或手指)以将一个或多个微针插入患者的皮肤/组织中。
116.在一些实施方式中，微针然后将在漏斗部分溶解后从微针贴片分离，例如，如果漏斗部分包括泡腾材料的话。当漏斗部分中包括泡腾材料时，微针可以在微针贴片被按压到患者皮肤/组织中之后的约10秒至约120秒内从微针贴片分离。在一些实施方式中，微针在微针贴片被按压到患者皮肤/组织中之后的约40秒至约60秒内从微针分离。
117.在微针从贴片分离之后，可以将贴片从患者的皮肤/组织移除。可以通过手动地抓住并拉动突片部分(例如，在拇指和手指之间)并且丢弃贴片来移除贴片。由于微针从贴片
分离，因此可以将贴片作为非尖锐物品废物丢弃。
118.在一些实施方式中，在微针分离之后，微针可以容易溶解(在数分钟至数十分钟内)。在一些实施方式中，微针可以在数天、数周或数月内溶解、生物溶蚀、生物降解和/或被生物吸收。
119.在一些实施方式中，本文中所描述的微针贴片用于将一种或多种目的物质(例如，疫苗、治疗、维生素)递送到身体、组织、细胞和/或器官中。在一些实施方式中，微针用于通过将微针经过角质层(作为透皮转运的屏障的外层10至20微米的皮肤)插入有活力的表皮和真皮中来将活性物递送到皮肤中。微针优选地是可溶解的，并且一旦在皮内空间中，它们就在生物流体内溶解并且将活性物释放到皮肤中。微针可以被制定为在延长的时段内释放活性物。延长的时段可以是至少两周、至少四周、至少六周、至少八周、至少三个月、至少六个月、至少九个月或至少一年。
120.除非在本文中或本说明书的剩余部分在下面另有定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。还将理解，本文中所使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而非旨在为限制性的。在描述和要求当前的实施方式时，将依据以下所述定义使用以下术语。
121.如本文所使用的术语“约”指示给定量的值可以包括在所陈述的量的10％范围内、或可选地在所述值的5％内、或在一些实施方式中在所述值的1％内的量。
122.实施例
123.可以参考以下非限制性实施例进一步理解本发明。
124.实施例1-降低聚合物溶解度的制剂
125.制备含有10％聚(d，l-丙交酯-聚乙交酯)(plga)的50:50酸端二甘醇二甲醚(dgm)的溶液。称出10％plga的dgm溶液的试样，并且添加溶解在dgm中的5％左炔诺孕酮(lng)，这相当于50:50的plga与lng。然后添加相当于plga/lng溶液的溶剂组合物的20％的量的二氧六环。然后添加计算量的dgm以将plga浓度调整至3％。然后搅拌澄清溶液，并且逐滴地添加水，直到溶液变得浑浊，假设这指示聚合物构象已经紧密并且plga接近于沉淀或刚好开始沉淀。然后将制剂浇铸到硅胶微针模具上，所述硅胶微针模具在40℃下以4200rpm离心40分钟以用制剂装填模具的针尖端并且使溶剂蒸发。这样浇铸的结果就是微针模具的针尖端装填有50％lng/50％plga，在装填的尖端上方有很少或没有附加的聚合物薄膜。在不使用浇铸plga/药物制剂之后通常需要的溶剂洗涤的情况下实现这个结果。图6a至图6b示出了用lng/plga的真溶液(图6a)和实施例1的制剂(图6b)浇铸的微针空腔的比较。在上面的图像中，模具的漏斗区域中的薄膜已经从模具表面玻璃以更好地可视化。在下面的图像中，漏斗区域中有很少或没有可见的薄膜，并且lng和plga大多数或全部在模具的尖端区域中。
126.后来发现，在较冷温度下进行最初离心进一步减少在模具的漏斗区域中形成薄膜，并且在10℃下对实施例1的制剂进行离心15分钟，然后在40℃下再次离心30分钟以进一步干燥制剂。
127.实施例2-降低聚合物溶解度的制剂
128.使用强挥发性溶剂来将药物溶解到含有水、药物和聚合物的非溶剂以及对于药物是弱溶剂的低挥发性溶剂的聚合物溶液中。允许挥发性溶剂蒸发，并且这使得药物作为微细胶态悬浮液沉淀在聚合物溶液内。当将制剂浇铸到硅胶微针中并且通过离心进行干燥
时，发现胶态药物颗粒更容易填充并装填到微针空腔中，从而产生不那么凹的尖端填充，其中在尖端空腔上方粘附到硅胶模具的薄膜的量显著减少。这导致更大量的药物被装载到微针贴片的尖端中并且减少在浇铸期间损失的药物。
129.实施例3-沉淀的药物制剂(pds)
130.制备含有5％聚(d，l-丙交酯-聚乙交酯)(plga)的50:50酯端二甘醇二甲醚(dgm)的溶液。称出5％plga的dgm溶液的试样，并且添加溶解在四氢呋喃(thf)中的5％左炔诺孕酮(lng)，这相当于60:40的plga与lng。然后缓慢地逐滴添加水，直到基于总溶剂组合物添加了相当于8％的预先计算量的水。plga和lng的溶液保持澄清。然后对加盖的小瓶进行称重，并且打开小瓶的盖子并允许其在有罩的搅拌盘上敞口搅拌两天以允许thf蒸发。在两天的蒸发之后，最初的澄清溶液已经变成plga的dgm/水溶液中的胶态lng颗粒的白色悬浮液。对小瓶进行加盖并且称重以确定因蒸发而损失的溶剂总量，并且添加额外的dgm和水以实现大约4％的plga浓度来浇铸微针。然后将制剂浇铸到硅胶微针模具上，所述硅胶微针模具在40℃下以4200rpm离心40分钟以用制剂装填模具的针尖端并且使溶剂蒸发。然后用20μl的5％h2o的dgm通过在40℃下以4200rpm离心30分钟来洗涤微针模具。然后将制剂第二次浇铸在模具上并且通过离心进行干燥。然后又用5％h2o的dgm将模具洗涤第三次，其中通过离心进行干燥。最终的微针尖端均匀地装填有40％lng/plga，并且在装填的尖端上方没有附加的聚合物薄膜。然后将具有尖端的微针模具烘干并用标准水溶性背衬材料通过标准微针精整方法来加背衬。
131.实施例4-沉淀的药物制剂(pds)
132.将实施例3的制剂重复不同的三次，将微针的药物装载改变至50％lng、60％lng和70％lng(剩余部分是plga)。这些制剂中的每一者都制成高质量微针，但应注意，70％制剂的微针尖端都是易碎的并且更多的这种制剂尖端在从模具移除期间被打破。
133.实施例5-沉淀的药物制剂(pds)
134.重复实施例3的制剂和浇铸，除了在10℃下执行离心15分钟以改进尖端的装填，接着是在40℃下进行二次离心15分钟以干燥模具。较冷的最初离心将洗涤最终尖端的需要从三次减少至仅一次，从而显著缩短制作微针尖端的时间并且产生均匀地装填的尖端，其中尖端上方没有制剂的附加薄膜。
135.实施例6-依托孕烯的pds制剂
136.已经发现，依托孕烯(eng)比lng更可溶解且耐水，并且它在实施例3的制剂中将不沉淀。因此，必须创造新的制剂来使eng的胶体在生物可降解的聚合物溶液中沉淀。这要求识别eng的对于聚合物是有效溶剂的非溶剂。使用对eng、pla和聚(l-丙交酯)(pla)的溶解度研究来确定二甲苯是eng非溶剂并且是pla而不是plga的溶剂。然后制备含有5％pla、0.55至0.75dl/g酯端二甲苯(xyl)的溶液。选择来使eng溶解在pla/xyl中的强挥发性溶剂是二氯甲烷(dcm)。称出5％pla的xyl溶液的试样，并且添加溶解在dcm中的5％eng，这相当于60:40的pla与eng。形成澄清溶液。然后对加盖的小瓶进行称重，并且打开小瓶的盖子并允许其在有罩的搅拌盘上敞口搅拌24小时以允许dcm蒸发。在24小时的蒸发之后，最初的澄清溶液变成pla的二甲苯溶液中的胶态eng颗粒的白色悬浮液。对小瓶进行加盖并且称重以确定因蒸发而损失的溶剂总量。质量平衡指示dcm已经从溶液蒸发。然后添加额外的xyl以将pla的浓度调整到大约4％来浇铸微针。使用制剂以通过离心来浇铸微针尖端，如在实施
例3中所描述，除了洗涤溶剂是50:50xyl:dgm，这对于eng是非溶剂。然后用硅胶模具通过使用标准微针制造方法将聚乙烯醇和蔗糖的水溶性背衬浇铸在干燥的pla/eng尖端的顶部上来制造完整的微针贴片。
137.实施例7-水溶性pds制剂
138.制备含有20％聚乙烯吡咯烷酮(pvp，k90)的乙醇(eoh)溶液。称出20％pvp的eoh溶液的试样，并且添加溶解在四氢呋喃(thf)中的4％左炔诺孕酮(lng)，这相当于60:40的pvp与lng。然后缓慢地逐滴添加水，直到基于总共溶剂组合物添加了相当于27％的预先计算量的水。形成澄清溶液。然后对加盖的小瓶进行称重，并且打开小瓶的盖子并允许其在有罩的搅拌盘上敞口搅拌两天以允许thf蒸发。在两天的蒸发之后，最初的澄清溶液已经变成pvp的乙醇/水溶液中的胶态lng颗粒的白色悬浮液。对小瓶进行加盖并且称重以确定因蒸发而损失的溶剂总量，并且添加额外的eoh/h2o以实现大约5％的pvp浓度来浇铸微针。然后用模具通过标准方法来制造微针贴片。
139.根据前述详细描述，对本文中描述的方法和装置的修改和改变对于本领域技术人员将是显而易见的。此类修改和改变旨在落入所附权利要求的范围内。