用于治疗疼痛的化合物的制作方法

1.本发明涉及用作缓激肽受体拮抗剂的化合物、包含此类化合物的药物组合物及其治疗用途。
2.本发明还涉及用于治疗用途的化合物的组合。
3.本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含用于治疗用途的化合物的组合。


背景技术：

4.本发明涉及用作缓激肽受体拮抗剂的化合物、包含此类化合物的药物组合物及其治疗用途。
5.缓激肽(bk)是一种天然产生的血管活性肽激素，已知是多种生物效应的重要介质，包括心血管内稳态、炎症和伤害感受。激肽与两个g蛋白偶联受体相互作用，称为b1和b2受体(b1r和b2r)。在病理生理条件下，激肽的过度产生与多种疾病有关，包括疼痛、炎症、低血压、哮喘、结肠炎、胰腺炎、鼻炎、败血症和类风湿性关节炎。因此，bk受体拮抗剂可能为这些疾病的治疗提供了一种新的方法，其中最有希望的领域可能是疼痛的治疗。
6.疼痛是一个复杂的多维概念，有助于启动对任何有害刺激的信号级联反应。许多类型的受体在痛觉中被激活，其信号通路各不相同。这些信号通路可被视为通过靶向疼痛转导分子来调节疼痛的位点，从而在多种疼痛综合征中产生镇痛作用。
7.间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(ic/bps)的发病机制尚不清楚，通常与其他慢性盆腔疼痛疾病(如ibs和子宫内膜异位症)以及更多全身疼痛疾病共病。外周炎症产生多种炎症介质，如缓激肽、前列腺素(pge2)、嘌呤(atp)、蛋白酶和ngf，它们作用于伤害感受感觉神经元中表达的同源受体，激活细胞内信号转导通路。
8.因此，阻断缓激肽受体对治疗各种炎症相关疾病具有重要的药理学意义。故，本发明涉及缓激肽受体抑制剂及其用于治疗涉及炎症的发病机制的组合物。


技术实现要素：

9.根据第一方面，本发明提供可用于治疗与缓激肽受体拮抗作用相关的病症或症状的化合物。
10.在一个方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含：化合物i、或者该化合物i的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂；
[0011][0012]
其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基；但当r1、r2和r3为氢时，所述组合物不包
括口服组合物。
[0013]
在另一方面，本发明提供一种对缓激肽受体介导的膀胱疼痛进行治疗的方法，包括给予缓激肽受体拮抗剂；其中，所述方法包括给予治疗有效量的化合物i、或者该化合物i的药学上可接受的盐或溶剂合物；其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基；但当r1、r2和r3为氢时，给予该化合物的所述方法不包括口服组合物。
[0014]
在另一方面，本发明提供一种症状缓解方法，该方法用于对尿痛、尿灼热、尿急、尿频以及因下尿道粘膜刺激引起的其它不适进行症状缓解，该刺激由感染、创伤、手术、内窥镜检查、或者声波或导管的通过而引起，该方法包括给予治疗有效量的化合物i、或者该化合物i的药学上可接受的盐或溶剂合物；其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基；但当r1、r2和r3为氢时，该化合物的给予不包括口服组合物。
[0015]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含：选自于由以下化合物所组成的组中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂；
[0016][0017]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含：选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少两种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0018]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含：选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少三种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0019]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含：化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v，或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0020]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含：化合物i-a以及选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物的组合、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂；
[0021][0022]
在另一方面，本发明提供一种对缓激肽受体介导的膀胱疼痛进行预防或治疗的方法，包括给予缓激肽受体拮抗剂；其中，该方法包括给予治疗有效量的化合物i-a以及选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物的组合、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0023]
在另一方面，本发明提供一种对缓激肽受体介导的膀胱疼痛进行预防或治疗的方法，包括给予缓激肽受体拮抗剂；其中，该方法包括给予药物组合物，该药物组合物包含：化合物i-a以及选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0024]
在另一方面，本发明提供一种症状缓解方法，该方法用于对尿痛、尿灼热、尿急、尿频以及因下尿道粘膜刺激引起的其它不适进行症状缓解，该刺激由感染、创伤、手术、内窥镜检查、或者声波或导管的通过而引起，该方法包括给予治疗有效量的化合物i-a以及选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
附图说明
[0025]
图1：环磷酰胺(cyp)注射后0小时疼痛评分的auc％
[0026]
图2：环磷酰胺(cyp)注射后4小时疼痛评分的auc％
具体实施方式
[0027]
本文提供的详细描述和实例是示例性的，本发明范围内的任何修改或变化对本领域技术人员来说都是显而易见的。此外，除非另有定义，本文使用的所有科技术语应具有本领域普通技术人员所理解的含义。
[0028]
如本文所用，为了本发明的目的，术语“药物组合物”是指以药物制剂形式存在的
组合物，其中所述组合物可通过选自于由下述途径所组成的组中的途径进行给予：口服、胃肠外、鼻部、局部、直肠、口腔、眼部、阴道、耳部或植入型药盒(implanted reservoir)。
[0029]
如本文所用，术语“药学上可接受”是指盐、载体、赋形剂和其它组合物成分与组合物的所有其它药学成分相容，并且对使用组合物进行治疗的个体无害。
[0030]
如本文所用，术语“溶剂合物”是化合物i或其药学上可接受的盐连同化学计量量或非化学计量量的溶剂形成的物理形式。
[0031]
如本文所用，术语“盐”指本发明化合物的酸式盐或碱式盐。碱性化合物的盐是与无机酸、有机羧酸、有机磺酸等形成的盐。合适酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。酸性化合物的盐是与碱(即阳离子物质)形成的，例如：碱金属和碱土金属阳离子，如钠、锂、钾、钙和镁离子；以及铵阳离子，例如铵、三甲基铵和二乙基铵。
[0032]
根据第一方面，本发明提供用于治疗与缓激肽受体拮抗作用相关的病症或症状的化合物。
[0033]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含用于治疗与缓激肽受体拮抗作用相关的病症或症状的化合物和药学上可接受的赋形剂。在另一方面，本发明的药物组合物可经由口服、胃肠外、鼻部、局部、直肠、口腔、眼部、阴道、耳部途径或经由植入型药盒进行给予。优选地，本发明的药物组合物可以口服或注射给予。本文公开的药物组合物还可进一步包含载体、粘合剂、稀释剂和赋形剂。
[0034]
例如，在一些实施方式中，所述药物组合物呈用于口服递送的固体产品形式，所述产品形式选自于包含以下产品形式的组：片剂、锭剂(lozenge)、软锭剂(pastilles)、浓缩剂、干粉、胶囊、丹剂(pellet)、丸剂(pill)、泡腾粉或泡腾片、咀嚼片、片剂或胶囊中的微片、分散片、口溶剂型、舌下片和口腔片。
[0035]
在进一步的实例中，在一些实施方式中，包含用于口服递送的产品的药物组合物可包括请求保护的化合物的速释组合物。速释组合物包括片剂、胶囊、胶囊中的微片、袋装粉末、泡腾片、速崩片、口溶片、咀嚼片、分散片。在进一步的实例中，在一些实施方式中，包含用于口服递送的产品的药物组合物可包括请求保护的化合物的改性释放组合物。在进一步实例中，该改性释放组合物包括：控制释放；长效释放(extended release)；缓释(sustained release)；延迟释放；脉冲释放；速释和长效释放的组合等。
[0036]
例如，在一些实施方式中，药物组合物呈口服液体产品的形式，所述产品形式选自于包括下述产品形式的组：悬浮液、溶液、乳液、糖浆、口服滴剂、用于溶液或悬浮液的粉状颗粒。
[0037]
例如，在一些实施方式中，所述药物组合物为胃肠外产品的形式，所述产品形式选自于包括下述产品形式的组：静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、注射用溶液粉末、注射用悬浮液粉末、脂质体、油性注射剂、缓释颗粒、纳米颗粒、微球、乳剂。
[0038]
例如，在一些实施方式中，药物组合物呈鼻用产品的形式，所述产品形式选自于包括以下产品形式的组：滴鼻剂、鼻喷雾剂、计量吸入器(mdi)、干粉吸入器(dpi)、多剂量粉末吸入器。
[0039]
例如，在一些实施方式中，所述药物组合物呈局部用产品的形式，所述产品形式选
自于包括软膏、乳膏、凝胶、乳液、贴膏、泡沫的组。
[0040]
例如，在一些实施方式中，药物组合物呈直肠用产品的形式，所述产品形式选自于包括栓剂(suppository)、灌肠剂、冲洗液的组。
[0041]
例如，在一些实施方式中，所述药物组合物呈眼部用产品的形式，所述产品形式选自于包含滴眼液、悬浮液、乳液、凝胶的组。
[0042]
例如，在一些实施方式中，所述药物组合物呈阴道用产品的形式，所述产品形式选自于包括阴道栓(pessary)、栓剂、凝胶、片剂的组。
[0043]
例如，在一些实施方式中，药物组合物呈耳部用产品的形式，所述产品形式选作为滴耳剂。
[0044]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可选自于包括以下赋形剂的组：填充剂或稀释剂、粘合剂或胶粘剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、增塑剂、着色剂、乳浊剂、螯合剂、助流剂、调味剂、甜味剂、抗粘附剂、涂布剂、润湿剂、吸附剂、缓冲剂、控释剂、表面活性剂、溶剂或溶媒、抗氧化剂、乳化剂、螯合剂、悬浮剂或其它类似赋形剂。
[0045]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可选自填充剂或稀释剂。填充剂或稀释剂可选自于包含以下物质的组：藻酸铵、碳酸钙、乳酸钙、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、纤维素微晶、纤维素粉末、纤维素硅化微晶、醋酸纤维素、玉米淀粉和预糊化淀粉、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精(dextrin)、右旋糖(dextrose)、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、棕榈硬脂酸甘油酯、异麦芽酮糖醇(isomalt)、高岭土、乳糖醇、无水乳糖、一水合乳糖、一水合乳糖和玉米淀粉、一水合乳糖和聚维酮、一水合乳糖和喷雾干燥乳糖、一水合乳糖和微晶纤维素、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糊精、麦芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、二甲硅油、藻酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉、灭菌玉米淀粉(starch sterilizable maize)、蔗糖、可压缩糖、糖果糖(sugar confectioner's)、糖球、磺基丁基醚b-环糊精、葵花籽油、滑石、黄蓍胶、海藻糖、木糖醇或上述物质的混合物。
[0046]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可选自粘合剂或胶粘剂。粘合剂或胶粘剂可选自于包含以下物质的组：阿拉伯胶、琼脂、藻酸、碳酸钙、磷酸钙、乳酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、角豆胶(ceratonia)、纤维素微晶、壳聚糖、共聚维酮(copovidone)、棉籽油、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、菊粉、一水合乳糖、硅酸铝镁、麦芽糊精、麦芽糖、甲基纤维素、果胶、泊洛沙姆、聚卡波非、聚右旋糖、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、藻酸钠、预糊化淀粉、淀粉、蔗糖、葵花籽油、氢化植物油、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、玉米醇溶蛋白、黄蓍胶、异丙醇聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、三辛酸甘油酯、玉米醇溶蛋白或上述物质的混合物。
[0047]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可选自崩解剂。崩解剂可选自于包括下述物质的组：藻酸、藻酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、纤维素微晶、纤维素粉末、壳聚糖、胶体二氧化硅、玉米淀粉和预糊化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、多库酯钠、甘氨酸、瓜尔胶、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、乳糖、一水合玉米淀粉(玉米)、干淀粉、硅酸铝镁、甲基纤维素、聚克立林钾(polacrilin potassium)、聚维酮、藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、淀粉、预糊化淀粉或上述物质的混合物。
[0048]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可选自润滑剂。润滑剂可选自于包含以下物质的组：硬脂酸钙、芥花油(canola oil)、蓖麻油、氢化物、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、月桂酸、亮氨酸、硬脂酸镁、轻质矿物油、矿物油、十二烷基硫酸镁、肉豆蔻酸、辛基十二烷醇、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、透明质酸钠、十二烷基硫酸钠、喷雾干燥乳糖、硬脂富马酸钠、灭菌玉米淀粉、硬脂酸、滑石、三辛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸锌、氯化钠或上述物质的混合物。
[0049]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可选自防腐剂。防腐剂可选自于包括下述物质的组：醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、硼酸、溴硝丙二醇、丁二醇、丁基化羟基苯甲醚、羟苯丁酯、乙酸钙、氯化钙、乳酸钙、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、一水合柠檬酸、甲酚、二甲醚、羟苯乙酯、甘油、海克替啶、咪脲、异丙醇、乳酸、羟苯甲酯、单硫代甘油、喷替酸(pentetic acid)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、焦亚硫酸钾、山梨酸钾、丙酸、丙二醇、没食子酸丙酯、羟苯丙酯、羟苯丙酯钠、乙酸钠、苯甲酸钠、硼酸钠、乳酸钠、焦亚硫酸钠、丙酸钠、亚硫酸钠、山梨酸、二氧化硫、硫柳汞、磺基丁基醚b-环糊精、木糖醇、依地酸或上述物质的混合物。
[0050]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是增塑剂。增塑剂可选自于包括下述物质的组：柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、苯甲酸苄酯、氯丁醇、邻苯二甲酸醋酸纤维素(相容性)、糊精、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(相容性)、甘露醇、矿物油和羊毛脂醇、凡士林和羊毛脂醇、聚乙二醇、丙二醇、吡咯烷酮、山梨醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、棕榈酸、聚甲基丙烯酸酯(相容性)、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、硬脂酸、三乙醇胺或上述物质的混合物。
[0051]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是着色剂。着色剂可选自于包括下述物质的组：red 3(赤藓红)、red 40(诱惑红)、yellow 5(酒石黄)、yellow 6(日落黄)、blue l(亮蓝)、blue 2(靛蓝)、green 3(固绿)、氧化铁或上述物质的混合物。
[0052]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是乳浊剂。乳浊剂可选自于包括下述物质的组：单硬脂酸铝、碳酸钙、硅酸钙、地蜡(ceresin)、二氧化钛、乙酸锌、着色剂、乙二醇棕榈硬脂酸酯、辛基十二烷醇、硬脂酸锌或上述物质的混合物。
[0053]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是螯合剂。螯合剂可选自于包括下述物质的组：乙酸钙、羟丙基倍他环糊精、柠檬酸钾、柠檬酸、一水合柠檬酸、依地酸二钠、依地酸、苹果酸、喷替酸、磷酸、二水合柠檬酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、酒石酸、柠檬酸钾、富马酸、麦芽醇、喷替酸或上述物质的混合物。
[0054]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是助流剂。助流剂可选自于包括下述物质的组：磷酸钙、粉状纤维素、胶体二氧化硅、疏水胶体二氧化硅、氧化镁、三硅酸镁、硅酸镁、二氧化硅、滑石或上述物质的混合物。
[0055]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是调味剂。调味剂可选自于包括下述物质的组：己二酸、乳酸正丁酯、糖果糖、一水合柠檬酸、癸二酸二丁酯、苯甲地那铵、乙酸乙酯、乳酸乙酯、乙基麦芽醇、乙基香草醛、乙基纤维素、果糖、富马酸、亮氨酸、苹果酸、麦芽醇、薄荷醇、蛋氨酸、谷氨酸单钠、新橙皮苷二氢查耳酮、钮甜(neotame)、乙酸钠、乳酸钠、柠檬酸三乙酯、酒石酸、索马甜(thaumatin)、百里酚、海藻糖、香草、磷酸、丙酸、丙酸钠或上述物质
的混合物。
[0056]
甜味剂可选自于包括下述物质的组：乙酰舒泛钾、阿力甜(alitame)、阿斯巴甜、右旋糖、赤藓糖醇、果糖、葡萄糖液体、甘油、菊粉、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖醇溶液、麦芽糖、甘露醇、新橙皮苷二氢查耳酮、钮甜、糖精、糖精钠、环拉酸钠、山梨醇、三氯蔗糖、蔗糖、可压缩糖、糖果糖、塔格糖、索马甜、海藻糖、木糖醇或上述物质的混合物。
[0057]
抗粘附剂可选自于包括下述物质的组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、亮氨酸、胶体二氧化硅、滑石、淀粉、纤维素微晶、亮氨酸或上述物质的混合物。
[0058]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是涂布剂。涂布剂可选自于包括下述物质的组：柠檬酸乙酰基三乙酯、藻酸铵、碳酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、卡那巴蜡(carnauba wax)、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、地蜡、十六烷醇、壳聚糖、共聚维酮、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙基纤维素、乳酸乙酯、果糖、明胶、液体葡萄糖、甘油、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、异麦芽酮糖醇、乳胶粒、麦芽糖醇、麦芽糊精、甲基纤维素、微晶蜡、聚右旋糖、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚(dl-乳酸)、聚环氧乙烷、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、虫胶、蔗糖、糖果糖、二氧化钛、卡那巴蜡、微晶蜡、木糖醇、玉米醇溶蛋白或上述物质的混合物。
[0059]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是润湿剂。润湿剂可选自于包括下述物质的组：苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、多库酯钠、甘氨酸、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、去水山梨糖醇酯(去水山梨糖醇脂肪酸酯)、三辛酸甘油酯或上述物质的混合物。
[0060]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是吸附剂。吸附剂可选自于包括下述物质的组：氢氧化铝助剂、无水磷酸钙、氧化铝、磷酸铝助剂、绿坡缕石(attapulgite)、膨润土、淀粉、胶体二氧化硅、碳酸镁、膨润土、高岭土、硅酸钙、锂蒙脱石、硅酸铝镁、碳酸镁、果胶、聚卡波非、皂石、硅酸镁、氧化镁、纤维素微晶、粉状纤维素和胶体二氧化硅、高岭土、滑石或上述物质的混合物。
[0061]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是缓冲剂。缓冲剂可选自于包括下述物质的组：乙酸、己二酸、氨水、硼酸、碳酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、磷酸钙、一水合柠檬酸、磷酸氢二钠、二乙醇胺、甘氨酸、马来酸、苹果酸、蛋氨酸、谷氨酸单钠、单乙醇胺、谷氨酸单钠、柠檬酸钾、乙酸钠、硼酸钠、碳酸钠、二水合柠檬酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、丙酸、磷酸、碳酸氢钠、三乙醇胺或上述物质的混合物。
[0062]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是控释剂。控释剂可选自于包括下述物质的组：琼脂、藻酸、卡波姆、卡拉胶、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯与乙基纤维素、壳聚糖、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、瓜尔胶、氢化蓖麻油、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、油醇、聚乙二醇甘油酯、乙基纤维素、透明质酸钠、藻酸钠、黄原胶、角豆胶、聚卡波非、聚(dl-乳酸)、微晶蜡、白蜡、黄蜡、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、淀粉或上述物质的混合物。
[0063]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是表面活性剂。表面活性剂可选自于包括
下述物质的组：聚山梨酯、聚山梨酯80、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、多库酯钠、单油酸甘油酯、月桂酸、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、肉豆蔻醇、磷脂、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油酯、十二烷基硫酸钠、去水山梨糖醇酯(去水山梨糖醇脂肪酸酯)、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、多库酯钠、单油酸甘油酯、月桂酸、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、肉豆蔻醇、磷脂、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油酯、十二烷基硫酸钠、去水山梨糖醇酯(去水山梨糖醇脂肪酸酯)、聚乙二醇35蓖麻油、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯或上述物质的混合物。
[0064]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是溶剂或溶媒。溶剂或溶媒可选自于包括下述物质的组：丙酮、醇、杏仁油、苯甲酸苄酯、丁二醇、蓖麻油、芥花油、玉米油、棉籽油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、中链甘油三酯、矿物油、矿物油(轻质)、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇、吡咯烷酮、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、注射用水、肉豆蔻醇、橄榄油、花生油、甘油、注射用水、无菌注射用水、抑菌注射用水或上述物质的混合物。
[0065]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是抗氧化剂。抗氧化剂可选自于包括下述物质的组：α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、柠檬酸、柠康酸、乙二胺四乙酸盐、富马酸、苹果酸、蛋氨酸、丙酸、没食子酸丙酯、磷酸、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、酒石酸、硫脲、生育酚、甲醛亚砜钠、百里酚、维生素e聚乙二醇琥珀酸盐或上述物质的混合物。
[0066]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是乳化剂。乳化剂可选自于包括下述物质的组：阿拉伯胶、琼脂、藻酸铵、藻酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钙、卡拉胶、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)、胆固醇、硬脂酸乙二醇酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、锂蒙脱石、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、羊毛脂、羊毛脂(水合)、羊毛脂醇、月桂酸、卵磷脂、亚油酸、中链甘油三酯、甲基纤维素、矿物油和羊毛脂醇、单乙醇胺、肉豆蔻酸、油酸、辛基十二烷醇、油醇、棕榈酸、果胶、磷脂、泊洛沙姆、聚卡波非、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇甘油酯、藻酸钾、藻酸丙二醇酯、皂石、二水合柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸二氢钠、去水山梨糖醇酯(去水山梨糖醇脂肪酸酯)、硬脂酸、葵花籽油、三乙醇胺、维生素e聚乙二醇琥珀酸盐、蜡(阴离子乳化)或上述物质的混合物。
[0067]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是螯合剂。螯合剂可选自于包括下述物质的组：一水合柠檬酸、依地酸二钠、依地酸钙二钠、依地酸四钠、依地酸、苹果酸、喷替酸或上述物质的混合物。
[0068]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是悬浮剂。悬浮剂可选自于包括下述物质的组：阿拉伯胶、琼脂、藻酸、膨润土、卡波姆、硬脂酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素粉末、角豆胶、胶体二氧化硅、糊精、明胶、瓜尔胶、疏水胶体二氧化硅、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、硅酸铝镁、麦芽糖醇溶液、中链甘油三酯、甲基纤维素、磷脂、聚卡波非、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、藻酸钾、聚维酮、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、皂石、芝麻油、去水山梨
糖醇酯(去水山梨糖醇脂肪酸酯)、蔗糖、黄蓍胶、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、黄原胶、角豆胶、锂蒙脱石或上述物质的混合物。
[0069]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是胶凝剂。胶凝剂可选自于包括下述物质的组：单硬脂酸铝、明胶、单油酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、果胶、乙酸锌、卡波姆934、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶或上述物质的混合物。
[0070]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是润肤剂。润肤剂可选自于包括下述物质的组：杏仁油、单硬脂酸铝、芥花油、蓖麻油、鲸蜡硬脂醇、胆固醇、椰子油、环甲基硅酮、二甲基硅油、硬脂酸乙二醇酯、甘油、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、卵磷脂、矿物油、矿物油(轻质)、矿物油和羊毛脂醇、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、油醇、凡士林、凡士林和羊毛脂醇、红花油、葵花油、三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯、蜡十六烷基酯、木糖醇、乙酸锌或上述物质的混合物。
[0071]
在本发明的一个方面，药物赋形剂可以是保湿剂。保湿剂可选自于包括下述物质的组：藻酸铵、丁二醇、环甲基硅酮、甘油、聚右旋糖、丙二醇、透明质酸钠、乳酸钠、山梨醇、三乙酸甘油酯、海藻糖、木糖醇或上述物质的混合物。
[0072]
在另一方面，本发明提供一种用于对缓激肽受体介导的膀胱疼痛进行预防或治疗的方法。该方法包括给予治疗有效量的化合物i。
[0073]
在另一方面，本发明还提供化合物i在制备用于对缓激肽介导的疾病或病症进行预防或治疗的药物中的用途。
[0074]
在另一个方面，本发明提供一种症状缓解方法，该方法用于对尿痛、尿灼热、尿急、尿频以及因下尿道粘膜刺激引起的其它不适进行症状缓解，该刺激由感染、创伤、手术、内窥镜检查、或者声波或导管的通过而引起。该方法包括给予治疗有效量的化合物i。
[0075]
根据第一方面，本发明提供用于对与缓激肽受体拮抗作用相关的病症或症状进行治疗的化合物。在一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：化合物i、或者该化合物i的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂；
[0076][0077]
其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基；但当r1、r2和r3为氢时，所述组合物不包括口服组合物。
[0078]
在另一方面，本发明提供一种对缓激肽受体介导的膀胱疼痛进行预防或治疗的方法，包括给予缓激肽受体拮抗剂；其中，该方法包括给予治疗有效量的化合物i、或者该化合物i的药学上可接受的盐或溶剂合物；其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基；但当r1、r2和r3为氢时，所述化合物的给予方法不包括口服组合物。
[0079]
在另一方面，本发明提供一种症状缓解方法，该方法对尿痛、尿灼热、尿急、尿频以及因下尿道粘膜刺激引起的其它不适进行症状缓解，该刺激由感染、创伤、手术、内窥镜检查、或者声波或导管的通过而引起，该方法包括给予治疗有效量的化合物i、或者该化合物i
的药学上可接受的盐或溶剂合物；其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基；但当r1、r2和r3为氢时，所述化合物的给予不包括口服组合物。
[0080]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含：化合物i、或者该化合物i的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂；
[0081][0082]
其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基；但上述取代基中的至少一个总是为羟基。
[0083]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：选自于以下化合物中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂；
[0084][0085][0086]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少两种化合物、或者上述化合物的药学上可接
受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0087]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少三种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0088]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v，或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0089]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：选自于由化合物i-a、化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少两种化合物的组合，上述化合物用于对与缓激肽受体拮抗作用相关的病症或症状进行治疗；以及药学上可接受的赋形剂。
[0090]
在另一方面，本发明提供化合物的药学上可接受的盐，该化合物选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组。在另一方面，药学上可接受的盐可选自于由无机酸形成的盐。在一个方面，合适的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸、苯磺酸等。
[0091]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：化合物i-a以及选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物的组合、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂；
[0092][0093]
在另一方面，本发明提供一种对缓激肽受体介导的间质性膀胱炎或膀胱疼痛综合征(ic/pbs)(具有或不具有hunner’s病变)进行治疗的方法。
[0094]
在另一方面，本发明提供一种对缓激肽受体介导的泌尿系统慢性盆腔疼痛综合征(ucpps)进行治疗的方法。其进一步涵盖间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征、慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛综合征。其特征是盆腔区域或生殖器的慢性疼痛，常伴有尿频和尿急。
[0095]
在另一方面，本发明提供一种对由缓激肽受体介导的、尿道感染(uti)诱发的盆腔疼痛进行症状治疗的方法。
[0096]
在另一方面，本发明提供一种对由缓激肽受体介导的、泌尿生殖区域的癌症疼痛综合征进行症状治疗的方法。
[0097]
在另一方面，本发明提供一种对由缓激肽受体介导的泌尿生殖疼痛综合征进行症状治疗的方法。其涵盖多种疾病，包括慢性前列腺炎、外阴痛、盆底功能障碍、尿道综合征。
[0098]
在另一方面，本发明提供一种对缓激肽受体介导的膀胱疼痛进行预防或治疗的方法，包括给予缓激肽受体拮抗剂；其中，所述方法包括给予治疗有效量的化合物i-a以及选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者上
述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
[0099][0100]
在另一方面，本发明提供一种对缓激肽受体介导的膀胱疼痛进行预防或治疗的方法，包括给予缓激肽受体拮抗剂；其中，所述方法包括给予药物组合物，该药物组合物包含：化合物i-a以及选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂；
[0101][0102]
在另一方面，本发明提供一种治疗膀胱疼痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的化合物i-a以及选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0103]
在另一方面，本发明提供一种治疗膀胱疼痛的方法，其包括给予药物组合物，该药物组合物包含：化合物i-a以及选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0104]
在另一方面，本发明提供一种症状缓解方法，该方法用于对尿痛、尿灼热、尿急、尿频以及因下尿道粘膜刺激引起的其它不适进行症状缓解，该刺激由感染、创伤、手术、内窥镜检查、或者声波或导管的通过而引起，该方法包括给予治疗有效量的化合物i-a以及选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
[0105][0106]
在另一方面，本发明提供一种症状缓解方法，该方法用于对尿痛、尿灼热、尿急、尿频以及因下尿道粘膜刺激引起的其它不适进行症状缓解，该刺激由感染、创伤、手术、内窥
镜检查、或者声波或导管的通过而引起，该方法包括给予药物组合物，该药物组合物包含：治疗有效量的化合物i-a以及选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂；
[0107][0108]
在一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：能够以治疗有效量抑制缓激肽受体的化合物i、或者该化合物i的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂；
[0109][0110]
其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基。
[0111]
在另一方面，本发明提供一种对膀胱疼痛进行预防或治疗的方法，其包括给予治疗有效量的化合物i、或者该化合物i的药学上可接受的盐或溶剂合物；其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基；但当r1、r2和r3为氢时，所述化合物的给予不包括口服组合物。
[0112]
在另一方面，本发明提供一种对膀胱疼痛进行预防或治疗的方法，其包括给予治疗有效量的化合物i、或者该化合物i的药学上可接受的盐或溶剂合物；其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基；但上述取代基中的至少一个总是为羟基。
[0113]
在另一方面，本发明提供一种对膀胱疼痛进行预防或治疗的方法，其包括给予治疗有效量的选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0114]
在另一方面，本发明提供一种对膀胱疼痛进行预防或治疗的方法，其包括给予药物组合物，该药物组合物包含：选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0115]
在另一方面，本发明提供一种症状缓解方法，该方法用于对尿痛、尿灼热、尿急、尿频以及因下尿道粘膜刺激引起的其它不适进行症状缓解，该刺激由感染、创伤、手术、内窥镜检查、或者声波或导管的通过而引起，该方法包括给予治疗有效量的化合物i、或者该化合物i的药学上可接受的盐或溶剂合物；其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基；但当r1、r2和r3为氢时，所述化合物的给予不包括口服组合物。
[0116]
在另一方面，本发明提供一种症状缓解方法，该方法用于对尿痛、尿灼热、尿急、尿频以及因下尿道粘膜刺激引起的其它不适进行症状缓解，该刺激由感染、创伤、手术、内窥镜检查、或者声波或导管的通过而引起，该方法包括给予治疗有效量的化合物i、或者该化合物i的药学上可接受的盐或溶剂合物；其中r1、r2和r3可独立地选自于氢和羟基；但上述取代基中的至少一个总是为羟基。
[0117]
在另一方面，本发明提供一种症状缓解方法，该方法用于对尿痛、尿灼热、尿急、尿频以及因下尿道粘膜刺激引起的其它不适进行症状缓解，该刺激由感染、创伤、手术、内窥镜检查、或者声波或导管的通过而引起，该方法包括给予治疗有效量的选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0118]
在另一方面，本发明提供一种症状缓解方法，该方法用于对尿痛、尿灼热、尿急、尿频以及因下尿道粘膜刺激引起的其它不适进行症状缓解，该刺激由感染、创伤、手术、内窥镜检查、或者声波或导管的通过而引起，该方法包括给予药物组合物，该药物组合物包含：选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的至少一种化合物、或者上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0119]
在另一方面，本发明提供对选自于由化合物ii、化合物iii、化合物iv和化合物v所组成的组中的化合物进行制备的方法。
[0120]
当用于医药时，化合物i的盐应为药学上可接受的，但药学上不可接受的盐可方便地用于制备相应的游离碱或其药学上可接受的盐。
[0121]
为说明本发明的目的而给出以下实施例，其不应被视为限定本发明的范围。
[0122]
实施例1：(e)-4-((2，6-二氨基吡啶-3-基)二氮烯基)苯酚盐酸盐的制备
[0123]
在室温下将2，6-二氨基吡啶(2.0g)溶解在浓盐酸(浓hc1)(1.6ml)中。使用亚硝酸钠(1.24g)和浓hcl(1.63g)对4-氨基苯酚(2.0g)在0-50℃下搅拌15分钟进行重氮化，制备氯化重氮苯的冷悬浮液，通过保持0-50℃并在0-50℃下搅拌1小时将该冷悬浮液添加到反应物中。随产物形成而发生沉淀。反应物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应物倒入水(10ml)中并搅拌10min。过滤固体产物，用水洗涤，并在40℃下真空干燥，得到深棕色固体(e)-4-((2，6-二氨基吡啶-3-基)二氮烯基)苯酚盐酸盐(2.6g，53.49％)。
[0124]1h-nmr(400mhz，dmso)：6.135(bs，1h)，6.858-6.879(d，2h)，7.740-7.761(d，2h)，8.001-8.022(d，1h)，8.251(bs，2h)，δ10.035(bs，1h)
[0125]
实施例2：(e)-2，6-二氨基-5-(苯基二氮烯基)吡啶-3-酚的制备
[0126]
步骤1：在室温下，向处于二甲亚砜(dmso)(1.5ml)中的2,6-二溴-3-羟基吡啶(1.0g)的搅拌溶液中添加k2co3(0.49g)和碘甲烷(1.96g)。将反应混合物在120℃下搅拌1.5h。进行五个相同批量的平行反应。反应完成后，将合并的反应混合物冷却至室温；在硫代硫酸钠(na2s2o3)溶液(150ml)中淬火，将其用乙酸乙酯(etoac)(3x100ml)萃取。用na2s2o3溶液(2x150ml)洗涤合并的有机层；用硫酸钠(na2so4)干燥并在真空中蒸发以获得粗品。粗品通过快速色谱法纯化，以处于正己烷中的4％etoac将产物洗脱，得到2,6-二溴-3-甲氧基吡啶(3.6g，68.22％)。获得的材料无需纯化即用于下一步。lcms:94.46％(m/z:267.9[m 1] )。
[0127]
步骤2：在室温下，向处于四氢呋喃(thf)(5ml)中的2,6-二溴-3-甲氧基吡啶
(0.5g)的搅拌溶液中添加cy johnphos试剂(0.131g)和pd2(dba)3(0.171g)。在反应混合物中吹扫氩气15分钟。将反应混合物冷却至0℃；在0℃下向反应混合物中滴加双(三甲基硅基)酰胺锂(lihmds)(9.4ml)。在80℃下搅拌反应混合物3h。进行两个相同批量的平行反应。反应完成后，将合并的反应混合物冷却至室温；在1n hc1溶液(100ml)中淬火，将其用etoac(2x50ml)萃取以去除杂质。用碳酸钠(na2co3)将水层碱化；通过etoac(8x50ml)进行萃取，将合并的有机层用na2so4干燥，并在真空中蒸发以获得粗品。粗品通过快速色谱法纯化，以处于二氯甲烷(dcm)中的2％甲醇(meoh)将产物洗脱，得到3-甲氧基吡啶-2,6-二胺(0.3g，57.54％)。lcms:92.67％(m/z:140.12[m 1] )。
[0128]1h-nmr(400mhz,dmso):δ6.865(d,1h),5.612(d,1h)，5.201(s,2h),4.949(s,2h),3.625(s,3h)
[0129]
步骤3：在0℃至5℃，向处于dm(脱矿物质)水(6ml)和hcl(0.86ml)中的苯胺(0.418g)的搅拌溶液中滴加处于脱矿物质(dm)水(1ml)中的亚硝酸钠(nano2)(0.309g)溶液。在相同温度下搅拌反应混合物20分钟。在相同温度下，向反应混合物中加入处于dm水(6ml)和hcl(0.35ml)中的3-甲氧基吡啶-2,6-二胺(0.26g)。反应混合物在室温下搅拌1h。反应完成后，用碳酸氢钠(nahco3)溶液(100ml)将反应混合物碱化；用etoac(3x50ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，并在真空中蒸发以获得粗品。粗品通过快速色谱法纯化，以处于dcm中的2.5％meoh将产物洗脱，得到3-甲氧基-5-(苯基二氮烯基)吡啶-2，6-二胺(0.3g，68.22％)。lcms：100％(m/z：244.3[m 1] )。
[0130]
1h nmr(400mhz，dmso)：δ7.712(d，2h)，7.434(t，2h)，7.226(t，2h)，6.816(s，2h)，3.786(s，3h).
[0131]
步骤4：向处于dcm(20ml)中的3-甲氧基-5-(苯基二氮烯基)吡啶-2，6-二胺(0.27g)的搅拌溶液中滴加三溴化硼(bbr3)(9.4ml)。将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，用nahco3溶液(100ml)将反应混合物碱化；以dcm萃取(3x100ml)。合并的有机层用na2so4干燥，并在真空中蒸发以获得粗品。粗品通过快速色谱法纯化，以处于dcm中的6％至8％meoh将产物洗脱。使用流动相(a)0.1％甲酸水溶液、(b)100％乙腈(mecn)通过制备hplc进一步纯化。将产物级分冻干，得到深红色固体2，6-二氨基-5-(苯基二氮烯基)吡啶-3-酚(0.02g，7.86％)。lcms：98.87％(m/z：230.2[m 1] )。
[0132]
1h nmr(400mhz，dmso)：δ8.173(s，1h)，7.695(d，2h)，7.415(t，2h)，7.238(t，2h)，7.132(s，1h)，6.710(s，2h).
[0133]
实施例3：(e)-2，6-二氨基-5-(苯基二氮烯基)吡啶-3-酚盐酸盐的制备
[0134]
在0℃下，向处于dcm(20ml)中的3-甲氧基-5-(苯基二氮烯基)吡啶-2，6-二胺(0.160g)的搅拌溶液中滴加bbr3(6.5ml)。将反应混合物缓慢加热至室温并搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在氮气气氛下浓缩以获得粗品化合物。粗品通过制备hplc纯化(方法：(a)0.1hcl水溶液、(b)100％乙腈)。将产物级分冻干，得到红色固体2，6-二氨基-5-(苯基二氮烯基)吡啶-3-酚盐酸盐(0.047g，31％)。lcms：96.14％(m/z：230.2[m 1] )。
[0135]
1h nmr(400mhz，dmso)：δ11.92(s，1h)，11.79(s，1h)，9.39(s，1h)，8.98(s，1h)，8.63(d，2h)，7.73(d，2h)，7.36(q，2h)，7.19(d，1h)，7.09(t，1h).
[0136]
实施例4：(e)-2，6-二氨基-5-((4-羟基苯基)二氮烯基)吡啶-3-酚的制备
[0137]
步骤1：在室温下，将k2co3(0.49g)和碘甲烷(1.96g)添加到处于dmso(1.5ml)中的
((4-羟基苯基)二氮烯基)吡啶-3-酚盐酸盐(0.018g，19％)。lcms：96.26％(m/z：246[m 1] )。
[0146]
1h nmr(400mhz，dmso)：6.79(d，j＝8.8hz，2h)，7.20(d，1h)，7.60(s，1h)，8.40(d，2h)，8.75(s，1h)，9.16(s，1h)，9.51(s.1h)，11.50(s，1h)，δ12.00(s，1h).
[0147]
实施例6：(e)-2-((2，6-二氨基吡啶-3-基)二氮烯基)苯酚盐酸盐的制备
[0148]
在室温下，将2,6-二氨基吡啶(2.0g)溶解于浓hc1(1.6ml)中。使用亚硝酸钠(1.24g)和浓hc1(1.63g)对2-氨基苯酚(2.0g)在0-50℃下搅拌15分钟进行重氮化，制备氯化重氮苯的冷悬浮液，通过保持0-50℃并在0-50℃下搅拌1小时将该冷悬浮液添加到反应物中。随产物形成而发生沉淀。将反应物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应物倒入水(10ml)中并搅拌10min。过滤固体产物，用水洗涤，并在40℃下真空干燥，得到深棕色固体(e)-4-((2，6-二氨基吡啶-3-基)二氮烯基)苯酚盐酸盐(2.6g，53.49％)。
[0149]
实施例7：(e)-2-((2，6-二氨基吡啶-3-基)二氮烯基)苯酚的制备
[0150]
将处于氨水(10ml)中的2，6-二氨基-3-[(2-羟基苯基)偶氮吡啶盐酸盐(0.500g)的搅拌溶液在室温下搅拌1h，然后过滤以获得橙色固体(e)-2-((2，6-二氨基吡啶-3-基)二氮烯基)苯酚(0.41g，95％)。
[0151]
1h nmr(400mhz，dmso)：5.97(d，j＝8.8hz，1h)，6.72(br，2h)，6.86-6.92(m，2h)，7.10-7.15(m，1h)，7.59-7.62(m，1h)，7.68(d，j＝8.8hz，1h)，7.94(br，2h)，11.044(s，1h)
[0152]
实施例8：(e)-2，6-二氨基-5-(苯基二氮烯基)吡啶-3-酚三氟乙酸盐的制备
[0153]
步骤1：在0℃下，将乙酸酐(14.0ml)和硝酸(6.2ml)的预混合溶液滴加至2-硝基吡啶-3-酚(5.0g)溶液中，所得溶液在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌2h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应物用冰水淬火，并用二氯甲烷(3x150ml)萃取。收集的有机物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以获得粗品。用正戊烷研磨该粗品，然后减压干燥，得到黄色固体2，6-二硝基吡啶-3-酚(3.4g，51％)。获得的材料无需纯化即用于下一步。
[0154]
步骤2：在0℃下，向处于二甲基甲酰胺(100ml)中的2，6-二硝基吡啶-3-酚(10.0g)的搅拌溶液中添加碳酸钾(18.6g)和4-甲氧基氯苄(10.9g)，所得混合物在50℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应物冷却至室温，然后倒入冰水(300ml)中。用乙酸乙酯(3x150ml)萃取反应物，然后用水(2x500ml)洗涤。收集的有机物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以获得粗品。使用处于己烷中的30％乙酸乙酯通过快速色谱法将粗品纯化，得到灰白色固体3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2，6-二硝基吡啶(0.9g，60％)。
[0155]
步骤3：向处于乙酸(40.0ml)中的3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2，6-二硝基吡啶(2.0g)的搅拌溶液中添加铁粉(2.5g)，并在室温下将所得混合物搅拌1小时。反应完成后(通过tlc监测)，用乙酸乙酯(100ml)稀释反应物。用水(2x200ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，获得作为浅绿色粘稠液体(1.68g)的粗品3-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2，6-二胺。产品无需纯化即用于下一步。
[0156]
步骤4：在0℃下，向处于水(1.5ml)中的nano2(0.33g)的搅拌溶液中加入苯胺(0.45g)和6n盐酸(0.23ml)，将所得混合物在0℃搅拌30分钟。随后，将处于甲醇(5.0ml)中的3-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2，6-二胺(0.80g)添加到反应物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过tlc监测)，用乙酸钠将其淬火并搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯(3x70ml)萃取，用水(2x200ml)洗涤。收集的有机物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以获得
粗品。用处于己烷中的40％乙酸乙酯通过快速色谱法将粗品纯化，得到红色固体(e)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(苯基二氮烯基)吡啶-2，6-二胺(0.43g，55.1％)。
[0157]
步骤5：在0℃的温度和氮气气氛下，向处于二氯甲烷(14.3ml)中的(e)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(苯基二氮烯基)吡啶-2，6-二胺(0.43g)的搅拌溶液中，添加三乙基硅烷(0.14ml)，然后缓慢滴加三氟乙酸(5.7ml)。将所得溶液在室温下搅拌20分钟。反应完成后(通过tlc监测)，在减压下浓缩反应物以获得粗品物质。通过制备hplc(xbs柱，30％乙腈/tfa)纯化粗品，得到红色固体(e)-2，6-二氨基-5-(苯基二氮烯基)吡啶-3-酚三氟乙酸盐(0.105g，37.2％)。lcms：99.79％(m/z：230.2[m 1] )。
[0158]
1h nmr(400mhz，dmso)：δ11.72(bs，2h)，9.42(bs.1h)，8.99(bs，1h)，8.74-8.66(m，2h)，7.68(d，j＝8hz，2h)，7.39-7.35(m，2h)，7.12-7.08(m，1h)，7.06(s，1h).
[0159]
实施例9：(e)-2，6-二氨基-5-((4-羟基苯基)二氮烯基)吡啶-3-酚三氟乙酸盐的制备
[0160]
步骤1：在0℃下，将乙酸酐(14.0ml)和硝酸(6.2ml)的预混合溶液滴加至2-硝基吡啶-3-酚(5.0g)溶液中，所得溶液在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌2h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应物用冰水淬火，并用二氯甲烷(3x150ml)萃取。收集的有机物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以获得粗品。用正戊烷研磨该粗品，然后减压干燥，得到黄色固体2，6-二硝基吡啶-3-酚(3.4g，51％)。获得的材料无需纯化即用于下一步。
[0161]
步骤2：在0℃下，向处于二甲基甲酰胺(100ml)中的2,6-二硝基吡啶-3-酚(10.0g)的搅拌溶液中添加碳酸钾(18.6g)和4-甲氧基氯苄(10.9g)，所得混合物在50℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应物冷却至室温，然后倒入冰水(300ml)中。用乙酸乙酯(3x150ml)萃取反应物，然后用水(2x500ml)洗涤。收集的有机物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以获得粗品。使用处于己烷中的30％乙酸乙酯通过快速色谱法将粗品纯化，得到灰白色固体3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,6-二硝基吡啶(0.9g，60％)。
[0162]
步骤3：向处于乙酸(40.0ml)中的3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,6-二硝基吡啶(2.0g)的搅拌溶液中添加铁粉(2.5g)，并在室温下将所得混合物搅拌1小时。反应完成后(通过tlc监测)，用乙酸乙酯(100ml)稀释反应物。用水(2x200ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，获得作为浅绿色粘稠液体(1.68g)的粗品3-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2,6-二胺。产品无需纯化即用于下一步。
[0163]
步骤4：在0℃下，向处于水中(1.5ml)的亚硝酸钠(0.33g)的搅拌溶液中添加4-氨基苯酚(0.533g)和6n盐酸(0.23ml)，并在0℃的温度下将所得混合物搅拌30分钟。随后，将处于甲醇(5.0ml)中的3-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2,6-二胺(0.800g)添加到上述搅拌溶液中，并在室温下搅拌反应混合物2h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应物用乙酸钠淬火并搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(3x70ml)萃取，然后用水(2x200ml)洗涤。收集的有机物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以获得粗品。使用处于己烷中的45％乙酸乙酯通过快速色谱法将粗品纯化，得到红色固体(e)-4-((2,6-二氨基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)二氮烯基)苯酚(0.37g，49.7％)。
[0164]
步骤5：在0℃的温度下，向处于二氯甲烷(12.3ml)中的(e)-4-((2,6-二氨基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)二氮烯基)苯酚(0.37g)的搅拌溶液中滴加三乙基硅烷(0.12ml)和三氟乙酸(4.9ml)的混合物。所得溶液在室温下搅拌20分钟。反应完成后(通过
tlc监测)，在减压下浓缩反应物以获得粗品。通过制备hplc(xbs柱，30％乙腈/tfa)将粗品纯化，得到红色固体(e)-4-((2,6-二氨基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)二氮烯基)苯酚三氟乙酸盐(0.095g，38％)。lcms：99.30％(m/z：246.11[m 1] )。
[0165]
1h nmr(400mhz，dmso)：11.79(bs，1h)，11.51(bs，1h)，9.52(bs，1h)，9.19(bs，1h)，8.76(bs，1h)，8.49-8.38(m，2h)，7.55(d，j＝8.8hz，2h)，7.10(s，1h)，6.78(d，j＝8.8hz，2h).
[0166]
实施例10：缓激肽b1和b2受体的放射配体结合试验
[0167]
缓激肽受体膜(b1和b2)购自商业来源。利用瞬时转染的中国仓鼠卵巢(cho)-kl细胞制备的膜，通过基于过滤的技术进行竞争性放射配体结合试验。简而言之，将不同浓度的非那吡啶(化合物i-a)与所需的对照物一起添加到含有缓激肽膜的96孔板中。将试验板收集到gf/b unifier收集器板上，并用冷的洗涤缓冲液洗涤。将板在烘箱中以60℃干燥15分钟。用microbeta由perkin elmer以每分钟计数(cpm)的读数来分析膜活性。计算每个浓度下缓激肽受体活性的抑制百分比，并在结果中汇总。
[0168]
表1
[0169][0170]
实施例11：胶囊剂型的制备：
[0171]
表2
[0172]
[0173][0174]
1.将化合物ii和化合物iii的盐酸盐与微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁在混合器(例如高剪切混合器造粒机或行星混合器)中混合，以获得均匀性。
[0175]
2.使用水或其它合适的造粒液将步骤1的混合物造粒。
[0176]
3.干燥步骤2的颗粒。
[0177]
4.研磨步骤3的干燥颗粒。
[0178]
5.将其余赋形剂添加到步骤4的颗粒中。
[0179]
6.混合步骤5的颗粒。
[0180]
7.将步骤6的颗粒填充在胶囊中。
[0181]
实施例12：片剂剂型的制备：
[0182]
表3
[0183][0184][0185]
1.将化合物i-a的盐酸盐和化合物iii(盐酸盐)连同聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维
素、共聚维酮、硬脂酸镁和胶体二氧化硅通过0.8mm筛。
[0186]
2.混合步骤1的粉末以获得最终混合物。
[0187]
3.将步骤2的最终混合物压缩以获得片剂。
[0188]
实施例13：片剂剂型的制备：
[0189]
表4
[0190]
成分用量(mg)/片化合物i-a的盐酸盐100化合物iv的盐酸盐150硅酸铝镁26淀粉乙醇酸钠24硬脂酸镁5异丙醇适量
[0191]
1.将化合物i-a和化合物iv的盐酸盐连同硅酸铝镁和淀粉乙醇酸钠通过250μm筛。
[0192]
2.使用异丙醇将步骤1的粉末混合物造粒，以获得湿物质。
[0193]
3.干燥步骤2的颗粒。
[0194]
4.将步骤3的干燥颗粒通过#11筛。
[0195]
5.将硬脂酸镁通过250μm筛。
[0196]
6.将步骤5的硬脂酸镁与步骤4的干燥颗粒混合。
[0197]
7.压缩步骤6的颗粒以获得片剂。
[0198]
实施例14：片剂剂型的制备：
[0199]
表5
[0200][0201][0202]
1.使用混合器将化合物ii和化合物v的盐酸盐与乳糖、聚维酮和淀粉(玉米)混合。
[0203]
2.将步骤1的粉末混合物通过250μm筛孔网。
[0204]
3.向步骤2的粉末混合物中添加水，以获得湿物质。
[0205]
4.将步骤3的湿物质通过2.00mm孔网。
[0206]
5.在托盘干燥器中干燥步骤4的湿物质。
[0207]
6.将步骤5的颗粒通过595μm孔网。
[0208]
7.将交联羧甲基纤维素钠和干淀粉通过595μm孔网。
[0209]
8.将步骤6的颗粒与步骤7的粉末混合物混合。
[0210]
9.压缩步骤8的颗粒以获得片剂。
[0211]
实施例15：片剂剂型的制备：
[0212]
表6
[0213][0214][0215]
1.将化合物iv的盐酸盐、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠通过630μm的不锈钢筛。
[0216]
2.使用混合器混合步骤1的成分。
[0217]
3.在55℃至60℃下，将聚乙二醇40硬脂酸酯溶解于纯化水中。
[0218]
4.将步骤3的溶液在30℃下冷却。
[0219]
5.将羧甲基纤维素钠溶解到步骤4的溶液中。
[0220]
6.将步骤5的溶液添加到步骤2的粉末混合物中，以获得湿物质。
[0221]
7.将步骤6的颗粒在造粒机中通过3.5mm不锈钢筛进行筛分。
[0222]
8.将步骤7的颗粒在造粒机中通过1mm不锈钢筛进行筛分。
[0223]
9.在烘箱中干燥步骤8的颗粒。
[0224]
10.使用研磨机通过1mm筛研磨步骤9的干燥颗粒。
[0225]
11.使用筛分器，通过500μm筛对胶体二氧化硅、淀粉乙醇酸钠和交联羧甲基纤维素钠进行筛分。
[0226]
12.将步骤11的粉末混合物与步骤10的干颗粒混合。
[0227]
13.硬脂酸镁通过250μm筛进行筛分。
[0228]
14.将步骤13的硬脂酸镁与步骤12的粉末混合物混合。
[0229]
15.使用旋转压片机压缩步骤14中的颗粒以获得片剂。
[0230]
实施例16：胃肠外剂型的制备
[0231]
表7
[0232]
成分用量(v/v)化合物i-a的盐酸盐100mg聚乙二醇30065％乙醇适量至1ml聚山梨酯804％
[0233]
1.将所需量的peg 300置入生产容器。
[0234]
2.将所需量的化合物i-a的盐酸盐添加到步骤1中，并充分搅拌，直至获得澄清溶液。
[0235]
3.将聚山梨酯80加入上述溶液中并充分混合。
[0236]
4.使用适量乙醇使体积达到批量大小。
[0237]
5.使用0.2微米无菌过滤器过滤步骤4的溶液。
[0238]
6.将步骤5中获得的本体溶液(bulk solution)填充到小瓶中，用橡胶塞塞住并密封。
[0239]
实施例17：胃肠外剂型的制备
[0240]
表8
[0241]
成分用量(v/v)化合物i-a的盐酸盐50mg化合物iv的盐酸盐50mg聚乙二醇35蓖麻油65％乙醇适量至1ml
[0242]
1.将大约20％批量大小的乙醇置入生产容器。
[0243]
2.向步骤1中加入所需量的化合物i-a和化合物iv的盐酸盐，并充分搅拌，直至获得澄清溶液。
[0244]
3.将cremophore el添加到步骤2溶液中并充分混合。
[0245]
4.使用适量乙醇使体积达到批量大小。
[0246]
5.使用0.2微米无菌过滤器过滤步骤4的溶液。
[0247]
6.将步骤5中获得的本体溶液填充到小瓶中，用橡胶塞塞住并密封。实施例18：胃肠外剂型的制备
[0248]
表9
[0249][0250][0251]
1.将所需量的丙二醇置入生产容器。
[0252]
2.向步骤1中加入所需量的化合物ii和化合物v的盐酸盐，并充分搅拌，直至获得澄清溶液。
[0253]
3.将聚乙二醇15羟基硬脂酸酯添加到步骤2溶液中并充分混合。
[0254]
4.使用适量乙醇使体积达到批量大小。
[0255]
5.使用0.2微米无菌过滤器过滤步骤4的溶液。
[0256]
6.将步骤5中获得的本体溶液填充到小瓶中，用橡胶塞塞住并密封。实施例19：胃肠外剂型的制备
[0257]
表10
[0258]
成分用量(v/v)化合物iii的盐酸盐100mg乙酸适量至ph3.5氢氧化钠适量至ph3.5乙醇30％注射用水适量至1ml
[0259]
1.将所需量的注射用水置入生产容器。
[0260]
2.向步骤1中加入所需量的化合物iii的盐酸盐，并充分搅拌，直至得到澄清溶液。
[0261]
3.使用乙酸或氢氧化钠将ph值调整至3.5。
[0262]
4.向步骤3中添加所需量的乙醇，并充分混合。
[0263]
5.使用注射用水使体积达到批量大小，并充分混合。
[0264]
6.使用0.2微米无菌过滤器过滤步骤5的溶液。
[0265]
7.将步骤6中获得的本体溶液填充到小瓶中，用橡胶塞塞住并密封。
[0266]
实施例20：使用von frey纤维丝测试的伤害感受行为评分
[0267]
研究设计：环磷酰胺(cyp)诱发的膀胱炎大鼠模型旨在研究所期待的化合物对膀胱疼痛的影响。
[0268]
实验设置：第1组为溶媒对照组；第2组为cyp对照组(150mg/kg，ip)；第3组在cyp注射前5分钟给予布洛芬标准品参比(300mg/kg，po)；第4至8组为试验组，在cyp注射前5分钟用试验化合物(10mg/kg，po)进行处理，n＝5只大鼠/组。在注射cyp后0小时和4小时，使用
von frey纤维丝测试进行伤害感受行为评分，数据以％疼痛评分表示。
[0269]
如图1所示，在给予cyp和参比/试验物之前，所有动物的疼痛评分都相似。而如图2所示，与溶媒对照组相比，cyp对照组动物在cyp给予后4小时的伤害感受疼痛评分百分比显著增加。使用布洛芬标准品参比(300mg/kg，po，qd)进行处理显著降低伤害感受疼痛评分的auc％。图2示出cyp和化合物给予后4小时的伤害感受疼痛分数百分比。
[0270]
应用统计分析——单因素方差分析，然后进行dunnett’s多重比较检验。与cyp对照相比，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，***p《0.0001。