心血管用非织造物的适应性化学后处理的制作方法

1.本发明涉及对电纺非织造材料进行后处理以控制机械性能和表面光洁度的方法，以及由电纺纤维形成的非织造材料。


背景技术：

2.由医学上认可的永久性或可降解聚合物形成的电纺纳米纤维非织造物是已知的，例如作为贴片结构、移植物系统或支撑结构的鞘，用于医学技术领域中创新的植入物改性。通过电纺工艺由各种聚合物产生纳米纤维非织造物的可能性将随机交织纤维的机械强度与底层塑料的化学-生物学性质结合起来。特别地，在受控过程中进行加工的可能性是优于使用生物源材料如心包的巨大优势，例如在心脏瓣膜替换材料的生产中。此外，可以将活性物质掺入合成生产的非织造结构以及膜状涂层中，从而产生药物递送系统。具有非织造结构的血管支架(支架)的涂层以产生密封的支架移植物已经得到很好的确立；市售的例子如下：papyrus(biotronik)、jostent graft-master(abbott)和bioweb(zeus)。
3.此外，已经描述了用于防止瓣膜周围渗漏的材料可以通过多种特殊纤维的组合和随后的机械交织来生产。
4.us 2015/0297372a1(abbott cardio vascular systems inc)、us 2013/0150943a1(elixir medical corp)、ep 2796112a1(elixir medical corp)、ep 2104521b1(medtronic vascular inc)和wo 2005/034806a1(scimed life systems inc)包含由聚合物或金属主体组成的可降解支架，其也可具有可降解涂层。然而，支架系统不包括通过后处理改性的覆盖物。专利说明书ep2596765b1(kyoto medical planning co.,ltd)和ep 1919532b1(boston scientific corp)描述了被覆盖的支架系统，其中只有覆盖物或支架骨架是可降解的。wo 2004/016192a1(scimed life systems inc)也描述了具有永久覆盖物的可降解支架骨架。然而，在这种情况下，覆盖物位于支架骨架内，其功能主要是防止植入物在血管中移位。wo 2010/117538a1(medtronic vascular inc)描述了一种其中覆盖物和支架骨架可降解的系统。此外，ep 2380 526a2描述了一种植入物及其生产方法，该植入物包括被覆盖的支架，其还可以包含可降解的覆盖物。
5.目前，包含纳米纤维非织造物的一系列产品是可用的，这些非织造物可以通过电纺工艺由生物相容性聚合物获得。然而，如果没有化学后处理，所得到的非织造结构受限于所用聚合物固有的物理化学性质。例如，聚氨酯非织造物在含水环境中表现出拉伸强度的突然下降，这是由于分子内氢键的分裂。此外，目前纤维厚度(纤维直径)和电纺纤维之间的物理结合仅取决于基本的纺丝参数。
6.用于植入物开发的基于电纺纳米纤维非织造物的高性能材料的产生通常基于杂化材料的使用。这些包括由不同聚合物形成的不同交织纤维的非织造物，以实现材料性能的组合，包括材料拉伸强度的增加。其他可能性包括，例如，从单一溶液中纺出不同聚合物的混合物，即所谓的聚合物共混物，或者通过浸渍或喷涂工艺施加额外的聚合物层，尽管这伴随着特征性非织造物表面形态的损失。
7.尚未知道用于调整材料性能的后处理化学改性，特别是在保留用于生物医学应用的典型非织造纤维结构的同时。


技术实现要素：

8.因此，本发明的目的是提供用于生物医学应用的改进的非织造材料，特别是同时保持典型的非织造纤维结构。
9.该目的通过本文提出的纤维非织造材料及其在医疗器械中的用途来实现。具体而言，一种解决方案是对基于聚合物的植入物的物理化学性质以及组织-植入物反应进行后处理调整，以达到从电纺纳米纤维非织造物生成高性能材料的特定参数。特别地，本发明提供了在保留非织造纤维结构的同时进行空间分辨的材料改性的可能性，因为这种细丝纤维结构可以主要用于作为植入材料的适用性，例如房室瓣替代材料或鞘材料。
10.因此，提出了一种由电纺纤维、特别是纳米纤维形成的非织造材料，其具有表面改性，通过该表面改性，纤维可以彼此交联。特别地，电纺纤维是交联的。在一个实施例中，表面改性以化学反应基团的形式存在。在一个实施例中，纤维材料选自包括聚氨酯、聚酰亚胺、聚酰胺、聚酯和聚四氟乙烯或由它们组成的组。
11.化学反应基团可以选自包括二异氰酸酯、醇、环氧化物、酰亚胺、酰胺、亚胺、胺，尤其是烯丙胺、二丙烯酸酯、二硅氧烷和二硅氮烷或由它们组成的组。
12.根据本发明，表面改性的引入允许通过随后经由(光)化学或热交联阻断聚合物链的移动性来有利地调节机械性能，特别是拉伸强度和塑性伸长范围，这影响表面极性，特别是关于生物相容性、细胞生长和内皮化。当使用可选携带活性物质的生物可降解材料时，降解或活性物质释放过程发生的速度也可以调节，这可以通过扩散屏障的后处理产生来实现。
13.上述改性可以用容易实现的工艺步骤进行，同时还保留了电纺非织造物的典型纤维结构，因为这些主要是纳米纤维非织造物在心血管领域中的机械适应性的原因。因此，本发明提出了在保留纤维结构的后处理的同时(即，在实际的纺丝过程之后)，通过用热或紫外辐射处理，或通过气相沉积或pecvd技术施加薄层或超薄层来改变电纺纳米纤维非织造物的物理化学性质的可能性，使得它们满足作为植入物的特定使用场所的要求。这意味着，只需几个工艺步骤，就可以获得适合使用场所的非织造材料。
14.以这种方式产生的生物相容性非织造材料在其材料特性方面为植入物的开发开辟了新的应用领域。特别是由支架、tavi手术和植入物(例如起搏器和可植入除颤器电极)涂层构成的应用领域。
15.在一个实施例中，提出了一种由电纺纤维、特别是纳米纤维形成的非织造材料，其具有表面改性，通过该表面改性，纤维可以彼此交联，其特征在于纤维材料是聚酰亚胺，并且表面改性是二异氰酸酯或胺、特别是二胺的形式。
16.这种实施例具有可以消除脱层问题的优点。这是因为一个技术问题是一些聚合物，如聚酰亚胺，在纺成非织造物后会脱层过多。更准确地说，两种或多种纤维(非粘合纤维织物)之间的物理交联(粘合)不充分。这可以通过随后通过(等离子体激活的)蒸发或喷涂工艺施加固定层来抵消。根据本发明，该层由反应性挥发性分子组成，例如1，6-二异氰酸根合己烷(hmdi)或1，2-乙二胺，其从非织造物表面上的饱和气相中沉淀出来，并将聚合物纤
维固定在接触点上，从而形成尺寸稳定的网络。
17.本发明的另一方面是一种生产交联电纺非织造材料的方法，包括以下步骤:
[0018]-提供纤维材料，
[0019]-将纤维形式的纤维材料电纺成非织造材料，
[0020]-通过在电纺之前改性纤维材料或者通过在电纺之后改性纤维表面，对纤维引入表面改性，
[0021]-交联纤维以形成交联的非织造材料。
[0022]
在一个实施例中，提供了通过在电纺之前向纤维材料添加反应性化学物质来进行表面改性的引入。在一个实施例中，通过加入二异氰酸酯、醇、环氧化物、酰亚胺、酰胺、亚胺、胺，特别是烯丙胺、二丙烯酸酯、二硅氧烷和二硅氮烷来实现表面改性。
[0023]
在一个实施例中，活性化学基团已经在纺丝过程之前加入到聚合物中。其中，在随后的后加工处理中，介质中拉伸强度的损失可以通过增加整体拉伸强度来补偿。
[0024]
通过在纺丝过程中引入反应性化学物质，各个非织造层也可以在后加工过程中通过化学键不可逆地结合在一起。因此，可以制造具有层状结构(夹层结构)的非织造类复合材料，同时保留纤维结构。取决于所使用的聚合物的选择，这些复合材料表现出与单个部件的材料性质有很大不同的新的物理化学性质。这种技术代表了现有接触焊接或粘合方法的替代方法，例如将支架骨架的支柱嵌入非织造物中。
[0025]
通过在实际纺丝过程之前将反应性化学物质如二异氰酸酯或二丙烯酸酯引入到例如热塑性硅酮聚碳酸酯-聚氨酯(tspcu)中，该系统可以通过活化过程如热处理(退火)或用uv辐射处理在分子水平上额外交联，同时保持相同的加工水平。这可用于调整材料硬度以及生成连接。
[0026]
在本文提出的方法的另一个实施例中，通过在电纺之后向纤维材料施加反应性化学物质来引入表面改性。这可以例如通过使用高挥发性反应物的反应组分的气相沉积来实现。这使得在纤维表面的聚合物无纺材料的不同纤维之间能够有额外的化学和物理连接。其中，可以阻止各个纤维的相互位移。由于非织造纤维在处理后仍然具有足够的流动性，材料的显著延展性可以通过增加拉伸强度来扩展。
[0027]
在一个优选的实施例中，将反应性化学物质引入到纤维材料中是在升高的温度下进行的，特别是在50至90℃的范围内。在该温度范围内，非织造物的形态保持不变，同时可以将高浓度的反应性化学物质转移到非织造纤维上，这允许非织造纤维的强交联。在该工艺步骤的另一个实施例中，在水存在下，特别是在(水)蒸汽存在下，在高温下进行引入。
[0028]
替代地，有可能通过等离子体聚合(pecvd，等离子体增强化学气相沉积)通过超薄聚合物层的等离子体化学应用产生作为扩散阻挡层的阻挡层，这例如防止氨基甲酸乙酯基团的水合。该方法的优点在于纳米纤维非织造结构上的低热负荷，因为反应能量由等离子体而不是由温度提供，并且均匀的层形成在纳米范围内。根据反应室气体空间中前体单体的选择，该层可以是生物稳定的或可生物降解的，因此可能对可生物降解的非织造物的降解行为有影响。此外，该层可以调节掺入非织造物中的活性物质的释放，并且可以显著减少突然释放。
[0029]
额外的化学后处理有利地使得可以单独调节和增加所获得的非织造物的形态，例如孔径和机械强度，尤其是拉伸强度。这种后处理指的是化学交联，从而在分子之间形成共
价键。当使用例如本文建议的二异氰酸酯或二丙烯酸酯时，分子链以及单个非织造纤维在其接触点的化学交联特别成功。
[0030]
特别是通过等离子体沉积工艺(pecvd/等离子体增强化学气相沉积)对电纺纳米纤维非织造物进行后处理，可以产生超薄层，同时保持非织造纤维的结构。根据pecvd起始材料的选择，这些前体单体可以改变机械性能，引起表面极性的变化，或作为永久或可生物降解的扩散屏障，最终对药物释放和降解过程产生影响。
[0031]
如已经提到的，纤维相互交联形成交联的非织造材料可以通过热后处理或通过辐射反应光，特别是紫外光来进行。
[0032]
进一步的优点是在保持或改变机械性能的同时改变表面形态和纤维直径，保证掺入反应性分子的材料的保存期，以允许在几个加工步骤中加工，以及使用具有嵌入纤维中的反应性物质的非织造物用于层状非织造材料的无缝连接。
[0033]
通过引入反应性化学物质如二异氰酸酯或二丙烯酸酯，可以共价地，例如通过形成脲基甲酸酯基团，或物理地，通过产生互穿网络，就它们的机械性能以及它们在介质中的行为和它们的脱层倾向而言，调节聚合物。此外，可以生产抗撕裂的连接。由于具有结合的反应性物质的电纺纳米纤维非织造物的给定保存期，在保持固有反应性的同时，材料的进一步下游加工是可能的。因此，这些过程可以嵌入交错的过程链中。
[0034]
应该强调的是，在根据本发明描述的后处理改进中，纳米纤维非织造物的特征纤维结构被保留。通过所述方法，适应性电纺非织造材料可以在保持相同纤维结构的同时，根据其物理化学性质，例如力学、表面极性和光洁度进行调整。然而，根据本发明，也可以对非织造物形态进行后处理，例如表面结构和堆积密度，同时保持相同的机械性能。
[0035]
在一个实施例中，通过施加至少一个薄纳米层，优选厚度在400至600nm范围内，对纤维进行表面改性。
[0036]
通过施加超薄纳米层(小于2μm，优选小于1μm)，例如通过pecvd，也可以产生影响材料与周围介质相互作用的阻挡层，或者通过这些层形成扩散阻挡层，这最终可以对药物释放过程和聚合物材料的降解行为产生影响。
[0037]
此外，根据本发明的技术开辟了通过气相沉积工艺施加聚合物层或通过pecvd施加超薄聚合物层的可能性，这可以在保持结构的同时固定纤维，并且根据所施加的层的选择，可以控制表面极性或扩散。因此，可以调节生物反应以及掺入非织造物中的活性物质的降解行为和释放速率。
[0038]
电纺纳米纤维非织造材料的后处理改性的可能性开辟了生物医学应用的广阔领域，尤其是因为非织造材料的物理化学性质可以随后得到改善，同时保持其形态，并且可以灵活地适应，并且部分地在空间上分辨以适应特定的要求。
[0039]
因此，本发明的一个方面是使用本文提出的非织造材料作为医疗器械，特别是医疗植入物的组分。因此，本发明的另一方面旨在提供一种包括本文提出的非织造材料的医用植入物。
[0040]
这种医用植入物可以是支架，例如以“被覆盖的”支架(支架移植物)的形式，或者是心脏瓣膜假体，并且特别适用于心血管应用。
附图说明
[0041]
在下文中，将通过附图解释本发明的实施例以及进一步的特征和优点，其中：
[0042]
图1显示了电纺(纳米纤维)非织造物的后处理的示意图；和
[0043]
图2显示了tspcu与二异氰酸酯的后处理交联的示意图(a)和两种互穿聚合物网络的概述图(b)；和
[0044]
图3显示了作为参考材料的tspcu非织造物(a)和在热后处理之前(b)和热后处理之后(c)用hmdi交联的tspcu非织造物的代表性atr-ir图像；和
[0045]
图4显示了二异氰酸酯交联的tspcu非织造物的扫描电子显微镜图像((a)hmdi；(b)4，4'-mbi，(c)me3-hmdi和(d)4，4'-dmdi)，和
[0046]
图5显示了六亚甲基-1，6-二异氰酸酯交联的tspcu非织造物(浅色，顶部)与未改性的电纺tspcu(黑色，底部)相比的示例性应力-应变曲线；和
[0047]
图6显示了与未改性的电纺聚酰亚胺非织造物(黑色，底部)相比，用六亚甲基-1，6-二异氰酸酯(顶部)和乙二胺(中间)纺丝然后热处理的聚酰亚胺非织造物的另一应力-应变曲线；和
[0048]
图7显示了与通过气相沉积用hmdi交联的tspcu非织造物(c，d)相比，未处理的电纺tspcu纳米纤维非织造物(a，b)的扫描电子显微镜图像；和
[0049]
图8显示了与通过气相沉积用hmdi交联的tspcu非织造物相比，未处理的电纺tspcu的应力-应变曲线；和
[0050]
图9显示了在不同工艺参数下用聚烯丙胺((a)参数：1分钟，1.20毫巴，60％输入(即初始功率)和(b)参数：5分钟，0.90毫巴，60％输入(即初始功率))和hmdso((c)参数：10分钟，0.59毫巴，10％输入(即初始功率)，(d)参数：5分钟，0.77毫巴，10％输入(即初始功率))涂覆的电纺tspcu纳米纤维非织造物的扫描电子显微镜图像；
[0051]
图10显示了在用烯丙胺(参数：1分钟，1.20毫巴，60％输入(即初始功率))和烯丙胺(参数：5分钟，0.90毫巴，60％输入(即初始功率))以及hmdso(参数：10分钟，0.59毫巴，10％输入(即初始功率))和hmdso(参数:5分钟，0.77毫巴，10％输入(即初始功率))进行等离子体涂覆之后tspcu非织造物的相对化学计量组成；和
[0052]
图11显示了与未涂覆的tspcu非织造物相比，在用烯丙胺(参数:1分钟，1.20毫巴，60％输入(即初始功率))和烯丙胺(参数:5分钟，0.90毫巴，60％输入(即初始功率))以及hmdso(参数:10分钟，0.59毫巴，10％输入(即初始功率))和hmdso(参数:5分钟，0.77毫巴，10％)进行等离子体涂覆之后tspcu非织造物的纤维直径的发展；和
[0053]
图12显示了与未涂覆的tspcu非织造物相比，在用烯丙胺(参数：1分钟，1.20毫巴，60％输入(即初始功率))和烯丙胺(参数：5分钟，0.90毫巴，60％输入(即初始功率))和hmdso(参数：10分钟，0.59毫巴，10％输入(即初始功率))和hmdso(参数：5分钟，0.77毫巴，10％输入(即初始功率))进行等离子体涂覆之后tspcu非织造材料的平均应力-应变曲线(每种所示类型的线的中间线是平均值，围绕每条中心中线的相同类型的相应线对应于标准偏差(n＝6))。
具体实施方式
[0054]
示例1
[0055]
用于电纺的聚合物溶液，例如在氯仿(chcl3)、三氟乙醇(tfe)和二甲基甲酰胺(dmf)中的7.5wt％热塑性硅氧烷聚碳酸酯-氨基甲酸酯(tspcu),补充以相对于聚合物质量的1-50％的比例添加的反应性组分，并将混合物在6小时内纺丝。这些反应性组分包括二异氰酸酯，如六亚甲基二异氰酸酯(hmdi)、亚甲基-(二苯基-异氰酸酯)或赖氨酸二异氰酸酯。异氰酸酯的官能团在纺丝过程中得以保留，并均匀分布在聚合物纤维中。异氰酸酯与所提供的聚合物官能团如氨基甲酸乙酯、酰胺、胺或醇基的反应通过对由此获得的非织造物的热处理来促进，并且化学交联过程发生在纤维内和单根纤维的接触点处，使得纤维彼此共价键合，并且不再能够相对于彼此移位。与未处理的材料相比，这导致脱层趋势降低，非织造物的拉伸强度增加。
[0056]
特别是，已经表明以这种方式获得的含有二异氰酸酯的非织造物可以在-20℃下储存，而不会损失活性组分。这是令人感兴趣的，因为可以添加具有多个单独工艺步骤的处理。该技术可用于将结构(例如支架)嵌入到非织造支架骨架中，而没有纤维在插入点分离的风险。这允许无缝连接，从而产生更高的撕裂强度。
[0057]
将反应组分结合到纺丝过程中也可以扩展到其他电纺聚合物，并且不限于tspcu。例如，与脱层相比，在聚酰亚胺的纺丝过程中结合hmdi或烯丙胺以及随后的热后处理导致非织造物的拉伸强度或稳定性显著增加。
[0058]
此外，基于二异氰酸酯，通过形成互穿网络(参见图2ii)，单个聚合物链的纯物理交联也可以在没有足够的反应性基团的情况下发生。形成这种互穿网络的另一种可能性是在纺丝过程中使用二丙烯酸酯，随后光诱导这些丙烯酸酯交联。这样，电纺材料的聚合物链与低聚丙烯酸酯交织在一起。根据本发明，保持了非织造物的宏观结构，同时改变了材料的机械稳定性。
[0059]
示例2
[0060]
通过由反应性物质如挥发性二异氰酸酯进行的电纺纳米纤维非织造物的气相沉积，可以将层施加到单个纤维上，这一方面固定它们以防止非织造物纤维在它们之间的位移，另一方面可以保护它们免受溶剂效应如氢键的水合。对于后处理，将非织造材料在室温和70℃下在二异氰酸酯的饱和蒸汽气氛中孵育，以实现表面交联。温和的蒸发过程保留了材料的纤维结构。
[0061]
根据蒸发材料的选择，以及工艺的温度和持续时间，施加到非织造物上的层的厚度可以根据需要进行修改。此外，由于纤维在宏观水平上相互交联，电纺非织造物的脱层效应可以通过该工艺最小化。通过所述的后处理，获得了具有改良的纤维形态和纤维表面以及增加的纤维堆积密度同时保持机械性能的材料。
[0062]
示例3
[0063]
根据本发明，还描述了通过等离子体增强化学气相沉积(pecvd)将1-2m范围内的超薄层后处理应用到纳米纤维非织造物的纤维上。这里，由低压等离子体激发的单体在非织造物表面聚合，并在纤维上形成聚合物层，同时保持纤维形态。这一过程尤其令人印象深刻，因为可用于应用过程的单体范围很广。这使得有可能以类似于蒸发过程的方式将非织造纤维彼此固定，或者通过施加的层将它们与周围介质隔离。施加层的低厚度是显著的。此外，通过使用可降解的起始材料，例如丙烯酸酯官能化的酯，可降解层可以施加到单个纤维上，这改变了降解和释放过程。取决于所用单体的选择，这些层还具有高延展性，这对于它
们用作强运动部件的涂层技术是特别有利的，例如在tavi或支架中发现的那些。通过选择pecvd的工艺参数，可以改变所施加的涂层的化学计量以及它们的结构组分，例如涂层厚度。所描述的通过pecvd施加超薄层的技术可以用于生物稳定和生物可降解的聚合物，并且不限于某些种类的聚合物。
[0064]
与未处理的tspcu相比，当施加超薄层的对-烯丙基胺和对-六甲基二硅氧烷(hdmso)时，化学计量的变化在图10中作为差分表示示出。随着氮或硅含量的同时增加，可以看到碳的百分比减少。
[0065]
鉴于所有前述公开内容，本发明还提供了以下连续编号的实施例：
[0066]
1.一种由电纺纤维形成的非织造材料，其具有表面改性，通过该表面改性，纤维能够交联在一起。
[0067]
2.根据实施例1所述的非织造材料，其特征在于，所述纤维是交联的。
[0068]
3.根据实施例1或2所述的非织造材料，其特征在于，所述表面改性是化学反应基团的形式。
[0069]
4.根据实施例3所述的非织造材料，其特征在于，所述化学反应基团选自包括二异氰酸酯、醇、环氧化物、酰亚胺、酰胺、亚胺、胺，尤其是烯丙胺、二丙烯酸酯、二硅氧烷和二硅氮烷或由它们组成的组。
[0070]
5.根据前述实施例中任一项所述的非织造材料，其特征在于，所述纤维材料选自包括聚氨酯、聚酰亚胺、聚酰胺、聚酯和聚四氟乙烯或由它们组成的组。
[0071]
6.根据实施例5所述的非织造材料，其特征在于，所述纤维材料是热塑性硅酮聚碳酸酯-聚氨酯。
[0072]
7.一种生产交联电纺非织造材料的方法，包括以下步骤：
[0073]-提供纤维材料，
[0074]-将纤维形式的纤维材料电纺成非织造材料，
[0075]-通过在电纺之前改性纤维材料或者通过在电纺之后改性纤维表面，对纤维引入表面改性，
[0076]-交联纤维以形成交联的非织造材料。
[0077]
8.根据实施例7所述的方法，其特征在于，通过在电纺之前向纤维材料添加反应性化学物质来进行表面改性的引入。
[0078]
9.根据实施例7所述的方法，其特征在于，通过在电纺之后将反应性化学物质施加到纤维材料来进行表面改性的引入。
[0079]
10.根据实施例9所述的方法，其特征在于，所述反应性化学物质被气相沉积在纤维材料上，或者通过等离子体辅助化学气相沉积来沉积。
[0080]
11.根据实施例7所述的方法，其特征在于，通过借助等离子体辅助化学气相沉积将聚合物施加到纤维表面来进行表面改性的引入。
[0081]
12.一种根据实施例1至6中任一项所述的非织造材料作为医用植入物的组分的用途。
[0082]
13.一种医用植入物，包括根据实施例1至6中任一项所述的非织造材料。