具有HIV治疗活性的经取代杂环化合物的制作方法

具有hiv治疗活性的经取代杂环化合物
1.政府支持.
2.本发明根据国家卫生研究院(national institutes of health)授予的授权号r01ai104416下的政府支持产生。政府对本发明具有一定权利。
3.相关申请
4.本技术要求2019年11月19日提交的美国临时专利申请号62/937,665的权益，该美国临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文。


背景技术：

5.已知人类免疫缺陷病毒(hiv)会导致aids。人类免疫缺陷病毒1型(hiv-1)细胞进入过程被认为是在其表面包膜糖蛋白gp120与宿主细胞主要受体cd4结合时开始的。所述结合会触发gp120的构象变化，所述构象变化促进其与宿主细胞共受体(次级)ccr5或cxcr4的结合。目前还没有靶向hiv-1 gp120的药物可用。


技术实现要素：

6.本文公开了抗hiv化合物和利用它们治疗hiv感染的方法。通常，这些化合物是杂环取代的吡咯甲酰胺。
7.在一些实施方式中，抗hiv化合物由式(i)表示：
[0008][0009]
式(i)
[0010]
或其药学上可接受的盐，
[0011]
其中在一些实施方式中：
[0012]
r1、r2、r3和r4中的每一者独立地为h或c
1-3
烷基；
[0013]r17
是h或ch3；
[0014]rx
是
[0015]
其中*表示与吡咯环的附接点，
[0016]
r5、r7、r8和r9中的每一者为h、ch3、卤素或cf3；
[0017]
r6是h或卤素；并且
[0018]r10
是h、卤素、cf3、och3或ocf3；并且
[0019]
ry是ry是
[0020]
其中*表示与式i骨架的附接点；并且
[0021]r11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
、r
19
和r
20
中的每一者独立地为h、ch2oh、ch2ch2oh、(ch2)3oh或ch(oh)ch2oh。
[0022]
在一些实施方式中，抗hiv化合物由式(ii)表示：
[0023][0024]
或其药学上可接受的盐，
[0025]
其中在一些实施方式中：
[0026]
w是c或n；
[0027]
x、y和z独立地为ch或n，w、x、y或z中的至少一者是n；如果w、x、y或z中的多于一者为n，则仅x和y或仅x和z都是n。
[0028]
r2、r3和r4中的每一者独立地为h或ch3；
[0029]r10
当x是n时为h，并且当x是ch时为h或och3；
[0030]ry
是是
[0031]
其中*表示与式ii骨架的附接点；并且
[0032]r11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
、r
19
和r
20
中的每一者独立地为h、ch2oh、ch2ch2oh、(ch2)3oh或ch(oh)ch2oh；
[0033]r17
是h或ch3；并且
[0034]r18
当w是c时不存在，并且当w是c时为h、ch3、cl、f、ch2f、chf2或cf3。
[0035]
一些实施方式包括一种药物组合物，例如抗病毒组合物，所述药物组合物包含由式(i)、式(ii)或其种类或亚属表示的化合物。
[0036]
在一些实施方式中，式i或式ii化合物具有大于阈值的选择性指数(si＝cc
50
/ic
50
)，所述阈值在一些实施方式中是100、200、300、或400。其他实施方式排除了si小于阈值的主题化合物，所述阈值在一些实施方式中是20、30、40、50、60、或70。
[0037]
在一些实施方式中，式i或式ii的化合物具有低于阈值的ic
50
，所述阈值在一些实施方式中是20μm、15μm、10μm、5μm、2μm、1μm、0.5μm、或0.2μm。其他实施方式排除了ic
50
大于阈值的主题化合物，所述阈值在一些实施方式中是1μm、2μm、3μm、5μm、10μm、或15μm。
[0038]
在一些实施方式中，式i或式ii的化合物具有大于阈值的cc
50
，所述阈值在一些实施方式中是60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、或140μm。其他实施方式排除了cc
50
小于阈值的主题化合物，所述阈值在一些实施方式中是70μm、60μm、50μm、40μm、30μm。
[0039]
一些实施方式包括一种抑制hiv的方法，所述方法包括向感染hiv病毒的人施用主题化合物。
[0040]
一些实施方式包括一种治疗hiv感染的方法，所述方法包括向感染hiv病毒的人施用主题化合物。
[0041]
与治疗方法对应的另外实施方式包括主题化合物在用于治疗hiv感染等的药物的制备中的用途，或包括所述主题化合物，所述主题化合物用于在治疗hiv感染等中使用。
[0042]
另外实施方式包括根据(下文)实施例5和实施例6中公开的合成方案制备主题化合物的方法。
附图说明
[0043]
图1描绘了在指定的对照和主题化合物存在下，hiv-1
nl4-3
/
ada
(cd4依赖性病毒)对cd4阴性cf2th-ccr5细胞的感染性。
具体实施方式
[0044]
本文公开了可用于治疗或预防hiv感染的化合物，以及使用这些化合物的方法。本文所述的化合物中的一些化合物可以靶向并抑制gp120与宿主细胞受体cd4的结合。在一些实施方式中，本文所公开的化合物不促进gp120与ccr5的结合，也不由此促进hiv进入cd4阴性细胞。
[0045]
除非另有说明，否则当化合物或化学结构特征(例如芳基)被称为“任选经取代的”时，其包括不具有取代基(即未取代的)的特征或“被取代的”特征，“被取代的”意味着该特征具有一个或多个取代基。术语“取代基”包括取代母体化合物或结构特征中的一个或多个氢原子的部分。术语“替换”在本文中仅为了方便起见而使用，并不要求该化合物是通过将一个原子替换为另一个原子而形成的。
[0046]
为方便起见，将术语“分子量”用于分子的一部分(moiety/part)，以表示分子的该部分中原子的原子质量的总和，即使该部分可能不是完整的分子。如果取代基是阴离子或阳离子的，则仅将共价键合的原子计入分子量。虽然可以存在抗衡离子，但它们不被包括在分子量的测定中。因此，-co
2-na

将被认为具有约44da而不是约67da的分子量。
[0047]
如本文所用，术语“烷基”是不含双键或三键的由碳和氢构成的部分。烷基可以是直链烷基、支链烷基或它们的组合，并且在一些实施方式中，可含有一个至三十五个碳原子。在一些实施方式中，烷基可包括c
1-10
直链烷基，例如c
1-3
或c
1-6
烷基，例如甲基(-ch3)、乙基(-ch2ch3)、正丙基(-ch2ch2ch3)、正丁基(-ch2ch2ch2ch3)、正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)、正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)等；或c
3-6
支链烷基，例如c3h7(例如异丙基)、c4h9(例如支链丁基异
构体)、c5h
11
(例如支链戊基异构体)或c6h
13
(例如支链己基异构体)。如本文所用，c
1-3
烷基是指甲基(c1)、乙基(c2)或丙基(c3)，或它们的任何组合。丙基可以是正丙基、异丙基、环丙基、或它们的任何子集。
[0048]
如本文所用，术语“芳基”是具有至少一个芳环的环或环系，例如苯基、萘基等。
[0049]
术语“杂芳基”是指在环或环系中具有一个或多个杂原子的“芳基”。“杂芳基”的示例可包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基等。
[0050]
如本文所用，术语“卤素”可包括cl、f、br、或i。一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。在一些实施方式中，卤素限于：cl、f、或i；cl或f；cl；f；或i。一些实施方式明确排除了这些种类中的一者或多者。
[0051]
本文所提供的化合物可包括药学上可接受的盐，例如钠盐、钾盐和铵盐，以及在remington
′
s pharmaceutical sciences，第17版，mack publishing company，easton，pa.，1985，第100页和journal of pharmaceutical science，66，2(1977)中存在的药学上可接受的盐，该两篇文献中的每一篇全文以引用方式并入本文。本文所提供的化合物还可采取以下形式：前药，例如酯前药；替代固体形式，例如多晶型物、溶剂化物、水合物等；互变异构体；或可在如本文所述的化合物使用条件下快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。
[0052]
在一些实施方式中，本文所公开的化合物具有与式i对应的结构
[0053][0054]
或其药学上可接受的盐，其中r基团定义如下。
[0055]
在一些实施方式中，本文所公开的化合物具有与式ii对应的结构
[0056][0057]
或其药学上可接受的盐，其中w、x、y、z和r基团定义如下。
[0058]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r1独立地是h或c
1-3
烷基。在一些实
施方式中，r1是h。在一些实施方式中，r1是甲基。在一些实施方式中，r1是乙基。在一些实施方式中，r1是丙基。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0059]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r2独立地是h或c
1-3
烷基。在一些实施方式中，r2是h。在一些实施方式中，r2是甲基。在一些实施方式中，r2是乙基。在一些实施方式中，r2是丙基。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0060]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r3独立地是h或c
1-3
烷基。在一些实施方式中，r3是h。在一些实施方式中，r3是甲基。在一些实施方式中，r3是乙基。在一些实施方式中，r3是丙基。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0061]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r4独立地是h或c
1-3
烷基。在一些实施方式中，r4是h。在一些实施方式中，r4是甲基。在一些实施方式中，r4是乙基。在一些实施方式中，r4是丙基。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0062]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，rx是关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，rx是
[0063]
其中*表示与吡咯环的附接点，如在式i中与吡咯环的附接点。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0064]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r5独立地为h、卤素、ch3、或cf3。在一些实施方式中，r5是h。在一些实施方式中，r5是卤素或其任何子集，如上文所定义。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0065]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r6独立地为h或卤素。在一些实施方式中，r6是h。在一些实施方式中，r6是卤素或其任何子集，如上文所定义。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0066]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r7独立地为h、卤素、ch3、或cf3。在一些实施方式中，r7是h。在一些实施方式中，r7是卤素或其任何子集，如上文所定义。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0067]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r8独立地为h、卤素、ch3、或cf3。在
一些实施方式中，r8是h。在一些实施方式中，r8是卤素或其任何子集，如上文所定义。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0068]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r9独立地为h、卤素、ch3、或cf3。在一些实施方式中，r9是h。在一些实施方式中，r9是卤素或其任何子集，如上文所定义。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0069]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r
10
独立地为h、卤素、oc
h3
、或oc
f3
。在一些实施方式中，r
10
是h。在一些实施方式中，r
10
是卤素或其任何子集，如上文所定义。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0070]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中
[0071]
ry是ry是
[0072]
其中*表示与式i或ii骨架的附接点。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0073]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，当ry是并且r
x
是是
[0074]
时。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些r
x
种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些r
x
种类中的一者或多者。
[0075]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，当ry是并且r
x
是是
[0076]
时。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些r
x
种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些r
x
种类中的一者或多者。
[0077]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，当ry是并且r
x
是是
[0078]
时。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些r
x
种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些r
x
种类中的一者或多者。
[0079]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r
11
独立地为h、ch2oh、ch2ch2oh、(ch2)3oh、或ch(oh)ch2oh。在一些实施方式中，r
11
是h。在一些实施方式中，r
11
是ch2oh。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0080]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r
12
独立地为h、ch2oh、ch2ch2oh、(ch2)3oh、或ch(oh)ch2oh。在一些实施方式中，r
12
是h。在一些实施方式中，r
11
是ch2oh。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0081]
在一些实施方式中，当r
12
是h时，r
11
是h。在一些实施方式中，当r
12
不是h时，r
11
是h。在一些实施方式中，当r
12
是ch2oh时，r
11
是h。在一些实施方式中，当r
12
是h时，r
11
是ch2oh。在一些实施方式中，当r
12
是ch(oh)ch2oh时，r
11
是h。在一些实施方式中，当r
12
是h时，r
11
是ch(oh)ch2oh。在一些实施方式中，当r
12
是ch2oh时，r
11
是ch2oh。在一些实施方式中，当r
12
是h时，r
11
是(ch2)2oh。在一些实施方式中，当r
12
是(ch2)3oh时，r
11
是h。在一些实施方式中，当r
12
是h时，r
11
是(ch2)2oh。在一些实施方式中，当r
12
是(ch2)3oh时，r
11
是h。r
11
和r
12
的取代基的附加配对构成了进一步的实施方式。
[0082]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r
13
独立地为h、ch2oh、(ch2)2oh、(ch2)3oh、或ch(oh)ch2oh。在一些实施方式中，r
13
是h。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0083]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r
14
独立地为h、ch2oh、(ch2)2oh、(ch2)3oh、或ch(oh)ch2oh。在一些实施方式中，r
14
是h。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0084]
在一些实施方式中，当r
14
是h时，r
13
是h。在一些实施方式中，当r
14
不是h时，r
13
是h。在一些实施方式中，当r
14
是ch2oh时，r
13
是h。在一些实施方式中，当r
14
是h时，r
13
是ch2oh。在一些实施方式中，当r
14
是ch(oh)ch2oh时，r
13
是h。在一些实施方式中，当r
14
是h时，r
13
是ch(oh)ch2oh。在一些实施方式中，当r
14
是ch2oh时，r
13
是ch2oh。在一些实施方式中，当r
14
是h时，r
13
是(ch2)2oh。在一些实施方式中，当r
14
是(ch2)3oh时，r
13
是h。在一些实施方式中，当r
14
是h时，r
13
是(ch2)2oh。在一些实施方式中，当r
14
是(ch2)3oh时，r
13
是h。r
13
和r
14
的取代基的附
加配对构成了进一步的实施方式。
[0085]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r
15
独立地为h、ch2oh、(ch2)2oh、(ch2)3oh、或ch(oh)ch2oh。在一些实施方式中，r
15
是h。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0086]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r
16
独立地为h、ch2oh、(ch2)2oh、(ch2)3oh、或ch(oh)ch2oh。在一些实施方式中，r
16
是h。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0087]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r
17
独立地为h或ch3。在一些实施方式中，r
17
是h。在一些实施方式中，r
17
是ch3。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0088]
关于任何相关的结构表示，例如式ii，在某些实施方式中，w是c或n。在一些实施方式中，w是c。在一些实施方式中，w是n。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0089]
关于任何相关的结构表示，例如式ii，在某些实施方式中，x、y和z中的每一者独立地为ch或n，区别在于在任何化合物中，在w、x、y、和z中，仅x和y、或仅x和z都是n。因此，关于w、x、y、和z，在一些实施方式中：仅w是n；仅x是n；仅y是n；x和y是n；或x和z是n。在一些实施方式中，仅当x是n时，z才是n。这些实施方式中的一些实施方式具体地包括这些种类或组合中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类或组合中的一者或多者。
[0090]
关于任何相关的结构表示，例如式ii，在某些实施方式中，r
18
当w是c时独立地为h、ch3、cl、f、ch2f、chf2、或cf3；或者当w是n时不存在。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。在这些实施方式中的一些实施方式中，r
18
不是h。
[0091]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r
19
独立地为h、ch2oh、(ch2)2oh、(ch2)3oh、或ch(oh)ch2oh。在一些实施方式中，r
19
是h。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0092]
关于任何相关的结构表示，在某些实施方式中，r
20
独立地为h、ch2oh、(ch2)2oh、(ch2)3oh、或ch(oh)ch2oh。在一些实施方式中，r
20
是h。这些实施方式中的一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。这些实施方式中的一些实施方式具体排除了这些种类中的一者或多者。
[0093]
在一些实施方式中，当r
20
是h时，r
19
是h。在一些实施方式中，当r
20
不是h时，r
19
是h。在一些实施方式中，当r
20
是ch2oh时，r
19
是h。在一些实施方式中，当r
20
是h时，r
19
是ch2oh。在一些实施方式中，当r
20
是ch(oh)ch2oh时，r
19
是h。在一些实施方式中，当r
20
是h时，r
19
是ch(oh)ch2oh。在一些实施方式中，当r
20
是ch2oh时，r
19
是ch2oh。在一些实施方式中，当r
14
是h时，r
19
是(ch2)2oh。在一些实施方式中，当r
20
是(ch2)3oh时，r
19
是h。在一些实施方式中，当r
20
是h时，r
19
是(ch2)2oh。在一些实施方式中，当r
20
是(ch2)3oh时，r
19
是h。r
19
和r
20
的取代基的附加配对构成了进一步的实施方式。
[0094]
在一些实施方式中，式i或式ii化合物可以是：
[0095]
[0096]
[0097][0098]
或其药学上可接受的盐。关于上述结构中的每个结构，在一些实施方式中，所述化合物是r对映异构体，在一些实施方式中，所述化合物是s对映异构体，在一些实施方式中，所述化合物是r对映异构体和s对映异构体的混合物(即，外消旋体)，并且在一些实施方式中，立体化学是未指定的。这些化合物的每个子集构成了不同的实施方式。一些实施方式具体包括这些种类中的一者或多者。一些实施方式明确排除了这些种类中的一者或多者。
[0099]
在一些实施方式中，式i或式ii化合物是至少90％、95％、97％、98％、99％、99.9％、或99.99％的所述化合物的s对映异构体。在一些实施方式中，式i或式ii化合物是至少90％、95％、97％、98％、99％、99.9％、或99.99％的所述化合物的r对映异构体。
[0100]
本文所述的化合物，例如式i和ii的化合物(下文称为“多种主题化合物”或“主题化合物”)可用作人类免疫缺陷病毒(hiv)的抑制剂或用于治疗与hiv相关的疾病、疾患和病症。主题化合物也可称为用于抑制hiv的(杂环)手段、用于抑制hiv进入的手段等。可以将包含至少一种主题化合物的药物组合物施用于患有或易患hiv-1感染的个体。在另外的实施方式中，在根除、减少或减缓hiv感染、减少与hiv感染相关联的病毒载量、减少hiv感染的复发、减少hiv感染的不利生理影响、诱导因hiv感染造成的器官损伤的缓解、减少用于hiv感染的长期抗病毒疗法的生理影响、预防性治疗患有潜伏性hiv感染的受试者的hiv感染的方法中，将主题化合物施用于有需要的受试者。在这些实施方式的一个方面中，hiv感染是hiv-1感染。
[0101]
术语“治疗(treating/treatment)”广泛地包括任何类型的治疗活动，包括对人类或其他动物的疾病的诊断、治愈、缓解或预防，或者以其他方式影响人类或其他动物的身体的结构或任何功能的任何活动。治疗活动包括特别地根据本文所公开的各种治疗方法，无论是由医疗保健专业人员、患者本人还是任何其他人向患者施用本文所述的药物、剂型和药物组合物。治疗活动包括医疗保健专业人员(例如医师、医师的助手、护士从业人员等)的命令、指示和建议，所述命令、指示和建议然后由包括其他医疗保健专业人员或患者本人在内的任何其他人执行操作。在一些实施方式中，治疗活动还可以包括鼓励、诱导或强制选择特定药物或其组合来治疗病症，并且药物通过以下方式被实际使用并由此获得益处：批准药物的保险范围、拒绝替代药物的范围，包括药物在药物处方集上，或从药物处方集中排除替代药物，或提供使用药物的财务激励，如可由保险公司或药房福利管理公司等所做的。在一些实施方式中，治疗活动还可以包括鼓励、诱导或强制选择特定的药物来治疗疾病-并且该药物实际上是按照如可由医院、诊所、健康维护组织、医疗实践或医师团体等建立的政策或实践标准使用的并由此获得益处。
[0102]
如本文所用，术语“抑制hiv”意指减少所产生的病毒的量(包括完全阻断病毒的产生)。因此，抑制hiv可包括预防或减少初始感染或从细胞至细胞的传播，或病毒在感染细胞中的产生或病毒从感染细胞中的释放。
[0103]
用于在包含主题化合物的药物组合物(下文称为“多种主题组合物”或“主题组合物”)中使用的合适赋形剂可包括例如一种或多种载体、粘合剂、填充剂、媒介物、崩解剂、表面活性剂、分散体或悬浮助剂、增稠或乳化剂、等渗剂、防腐剂、润滑剂等或它们的组合，如适合于根据需要的特定剂量。remington
′
s pharmaceutical sciences，第十六版，e.w.martin(mack publishing co.，easton，pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及已知的其制备技术。该文件的全部内容以引用方式并入本文。
[0104]
如本文所用，“药学上可接受的”分别表示试剂或组合物不是或不包含这样的试剂或污染物，所述试剂或污染物根据其在预期患者群体中的旨在用途将排除其用作药物产品。由于hiv感染主要是人类疾病，(尽管在一些实施方式中不排除对其他动物(例如非人类灵长类动物)的治疗)但是美国食品和药物管理局(us food and drug administration)或其他司法管辖区的对应当局的抗病毒药物标准在优选实施方式中在评定药物可接受性方面是相关的。此类考虑将包括不存在急性毒性效应，尤其是与作用机制无关的急性毒性效应，或至少与治疗益处相比毒性较小或可忽略不计；不接触可能被外来感染性致病因子污染的试剂；不存在致癌剂；并且是防腐的或无菌的。
[0105]
主题组合物可配制用于任何所需的递送途径，包括但不限于肠胃外、静脉内、皮内、皮下、口服、吸入、经皮、局部、经粘膜、经直肠、脑池内、阴道内、腹膜内、经颊和眼内。
[0106]
在某些方面中，肠胃外、皮内或皮下制剂可以是无菌可注射水性或油质混悬剂。可接受的媒介物、溶液、混悬剂和溶剂可能包括但不限于水或其他无菌稀释剂；盐水；林格氏溶液；氯化钠；不挥发性油，例如甘油单酯或甘油二酯；脂肪酸，例如油酸；聚乙二醇；甘油；丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇；抗氧化剂，例如抗坏血酸；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲液，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。
[0107]
用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或混悬剂可包含以下组分中的一种或多种组
分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油；丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节ph。肠胃外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
[0108]
适用于注射用途的药物组合物可包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括但不限于盐水、抑菌水、cremophor el(basf，parsippany，nj)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。溶剂或分散介质可含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，以及它们的合适的混合物。例如，通过使用诸如卵磷脂的涂层，通过在分散的情况下保持所需的粒度和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。防止微生物生长可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，所述各种抗细菌剂和抗真菌剂是例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。所述组合物还可包含等渗剂，例如糖；多元醇，例如甘露醇；山梨糖醇；或氯化钠。可通过添加延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝或明胶)来增强可注射组合物的延长吸收。
[0109]
口服组合物可包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压制成片剂。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
[0110]
除了口服或注射施用外，也可以通过经粘膜或经皮手段进行全身施用。对于经粘膜或经皮施用，可以使用渗透剂。此类渗透剂通常是在本领域中已知的，并且包括例如洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经皮施用可包括生物活性剂并且可以配制成本领域中通常已知的软膏剂、油膏、凝胶或霜剂。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来完成。
[0111]
根据适当的投配方案，主题化合物可以以治疗有效量施用。如本领域技术人员所理解的，所需的确切量可能因受试者而异，具体取决于受试者的物种、年龄和整体健康状况、感染的严重程度、特定的药剂和施用模式。在一些实施方式中，每天一次或多次施用基于受试者体重约0.001mg/kg至约50mg/kg的主题化合物(可能在药物组合物中)，以获得所需的治疗效应。在其他实施方式中，每天一次或多次施用基于受试者的体重约0.01mg/kg至约25mg/kg的主题化合物，以获得所需的治疗效应。
[0112]
主题化合物的总日剂量可由主治医师在合理的医学判断范围内确定。任何特定患者或受试者的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括正在治疗的疾患和疾患的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的具体组成；患者或受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。
[0113]
在一些实施方式中，本文提供的治疗hiv感染的方法包括向感染hiv的人施用式i或ii中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐。
[0114]
在一些实施方式中，本文提供的治疗hiv感染的方法包括向感染hiv的人施用化合物1至70(参见表1)中的任一者或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，特别地包含一
种或多种特定主题化合物。例如，一些实施方式可特别地包含化合物8或33或两者。在一些实施方式中，特别地排除了一种或多种特定主题化合物。例如，一些实施方式可特别地排除化合物39-48或其任何子集。
[0115]
实施例
[0116]
实施例1.抗病毒筛选
[0117]
评估了主题化合物的hiv-1抑制活性和细胞毒性。通过根据既定工序(f.curreli，y.d.kwon，d.s.belov，r.r.ramesh，a.v.kurkin，a.altieri，p.d.kwong，a.k.debnath，j med chem 2017，60，3124-3153；该文献的教导关于测定的进行和解释的所有内容以引用方式并入本文)，用假病毒hiv-1hxb2感染tzm-bl指示细胞，来在单循环测定中评定抗hiv-1活性。关于抗hiv活性和细胞毒性的结果表示为ic
50
、cc
50
和选择性指数(si＝cc
50
/ic
50
)，并且针对根据式i和ii的例示性化合物呈现在表1中。
[0118]
表1中的所有化合物都表现出显著的针对hiv的抑制活性。在这些化合物中，只有化合物17-18、20、36和39-48的ic
50
超过了10μm，并且没有一个超过16μm。化合物1、5、7-12、21-22、24、26、28和33的ic
50
小于1μm。在这些化合物中，只有化合物9、11-12和23-24的cc
50
小于50μm。化合物1-2、13-20、27、29-30、39-42和47-78的cc
50
大于100μm。在这些化合物中，只有化合物17-20、36、39-48的si小于20。化合物1、7-10、21-22和33的si大于100。
[0119]
比较物a具有ic
50
＝0.089、cc
50
＝21.9和si＝246；并且
[0120]
比较物b具有ic
50
＝0.27、cc
50
＝34和si＝126。对于表1中例示式ii的48种化合物中的大多数化合物，与比较物a和b中发现的苯环相比，6元环是吡啶基环。观察到这显著提高了细胞毒性，而与“n”在吡啶环中的位置无关。抗病毒
活性取决于6元吡咯环上的其他取代基，例如，r2处的ch3基团提高了抗病毒活性，但对毒性没有不利影响。
[0121]
位置r
18
处的吸电子取代基主要提高抗病毒效力或保留活性；然而，当在该位置引入供电子取代基(例如ch3)时，抗病毒活性显著下降(化合物19-20)。尽管氟是吸电子取代基，但是其在r
18
处的存在降低了活性，这很可能是由于其较小的大小。需注意，当吡啶中的“n”原子在位置y或w处(参见表1中的结构)时，抗病毒效力急剧下降。类似地，r
10
处的较大基团也对抗病毒活性有不利影响，这很可能是由于狭窄疏水腔中的空间限制。
[0122]
噻唑环上和末端胺附近的取代通常比抗病毒活性对毒性的影响更大。在位置r
11
中引入ch2oh或其高级同源物(化合物15-34)中通常会提高细胞毒性，但是在r
11
处和单独在r
12
处引入支链醇基(chohch2oh)会导致活性损失(分别为化合物29-30和13-14)。这些化合物的细胞毒性仍然很低(较高的cc
50
值)。引入更长的醇基，例如(ch2)2oh(化合物25-26)和(ch2)3oh(化合物27-28)，观察到抗病毒活性没有显著下降。然而，在少数情况(例如在位置r3和r4处引入ch3基团)下，细胞毒性稍高，此一般保留抗病毒效力，但是这些化合物的毒性更高(化合物9-12和化合物23-24)。
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[0128]
[0129]
[0130]
[0131]
[0132][0133]
实施例2.多环主题化合物对一大组hiv-1 env假型参考病毒的抗病毒活性。
[0134]
针对基于a、b、c、d亚型和包括a/d、a2/d和ag的a亚型重组(arec)hiv-1克隆的临床
分离株的49个hiv-1克隆的选择的一组hiv-1 env假型来评估化合物8和33。这些化合物表现出亚微摩尔抗hiv-1活性(表2)，ic50的总体平均值与在上面的假病毒hiv-1hxb2测定中观察到的那些非常相似。
[0135]
表2.主题化合物对一组hiv-1 env假病毒的中和活性
[0136]
[0137]
[0138][0139]a报告的ic
50
值代表平均值
±
标准偏差(n＝3)。
[0140]br5x4热带病毒，其余都是ccr5热带病毒。
[0141]c先前公布的数据：curreli等人，eur j med chem 154：367-391，2018。
[0142]dsi＝cc
50
/ic
50
；cc
50
值来自表1。
[0143]
实施例3.多环化合物不会增强hiv-1到cd4阴性细胞中的进入
[0144]
已知化合物c是促进ccr5结合并增强hiv-1到表达ccr5的cd4阴性细胞中的进入的进入激动剂(curreli，f.等人，antimicrob agents chemother 58：5478-5491，2014；schon，a.等人，biochemistry45：10973-10980，2006)。为了测试主题化合物是否表现出这种非期望的性状并作为进入拮抗剂发挥作用，将cd4阴性和ccr5阳性细胞cf2th-ccr5在逐渐升高浓度的化合物8和33存在下用重组cd4依赖性hiv-1
ada
病毒感染。化合物c用作对照。
[0145]
化合物c
[0146]
将cd4阴性cf2th-ccr5细胞以6
×
103个细胞/孔接种在96孔组织培养板中并孵育过夜。如前所述(si，z.等人，procnatlacadsci usa 101：5036-5041，2004)，用表达荧光素酶的重组cd4依赖性假病毒hiv-1
ada
感染细胞。简而言之，在过夜孵育后，将用分级浓度的主题化合物或对照化合物预处理过30min的hiv-1
ada
假病毒等分试样添加到细胞中并培养48h。将细胞用pbs洗涤并用40μl细胞裂解试剂裂解。将裂解物转移到白色96孔板中，并与100μl荧光素酶测定试剂混合。立即测量荧光素酶活性以获得与未处理对照相比的相对感染。相对病毒感染力表示在化合物存在下检测到的感染量除以在化合物不存在时检测到的感染量。
[0147]
尽管化合物c增强了cf2th-ccr5细胞的感染，但是化合物8或化合物33均未增强这些细胞中的hiv-1感染性，表明这些化合物维持了hiv-1进入拮抗剂特性(图1)。
[0148]
实施例4.测定工序
[0149]
假病毒制备
[0150]
如前所述制备能够进行单周期感染的假病毒(curreli，f.等人，antimicrob agents chemother 58：5478-5491，2014)。简而言之，将5
×
106个hek293t细胞用含有相同量的hiv-1env缺失的前病毒骨架质粒psg3δenv dna或pnl4-3.luc.r-.e-dna和hiv-1env表达质粒以及fugene hd(promega)的溶液转染。vsv-g假病毒是通过用表达env的质粒pvpack-vsv-g、表达mlv gag-pol的质粒pvpack-gp、pfb-luc质粒和fugene hd的组合转染hek 293t细胞制备的。转染两天后收集含有假病毒的上清液，过滤，滴定并贮存。
[0151]
抗病毒活性的测量
[0152]
tzm-bl细胞中的单周期感染测定。通过用表达来自经实验室适应的hiv-1hxb-2(x4)的env的hiv-1假病毒感染tzm-bl细胞，在单周期感染测定中评估主题化合物的抗hiv-1活性。此外，针对表达来自如前所述的一组不同临床分离株的env的大量hiv-1假型病毒测试主题化合物(curreli，f.等人，antimicrob agents chemother58：5478-5491，2014)。为此，将tzm-bl细胞以1
×
104个/孔接种在96孔组织培养板中并进行培养。过夜孵育后，将hiv-1假病毒的等分试样用分级浓度的主题化合物预处理30min并添加到细胞中。孵育3天后，将细胞洗涤并裂解。将20μl裂解物转移到白平板上并与荧光素酶测定试剂(promega)混合。立即用tecan infinite m1000读取器测量荧光素酶活性，并使用graphpad prism软件计算化合物的抑制百分比和ic
50
(半最大抑制浓度)值。
[0153]
细胞毒性评估
[0154]
tzm-bl细胞.通过使用比色法celltiteraqueous one solution cell proliferation assay(mts)(promega)，按照制造商的使用说明来测定多环小分子在tzm-bl细胞中的细胞毒性。简而言之，将tzm-b1细胞以1
×
104个/孔接种在96孔组织培养板中并于37℃培养。孵育过夜后，将细胞与100μl分级浓度的化合物一起孵育并培养3天。将mts试
剂添加到细胞中并于37℃孵育4h。记录490nm处的吸光度。如上计算细胞毒性百分比和cc50(实现50％细胞毒性的浓度)值。
[0155]
cf2th-ccr5细胞中的测定
[0156]
如前所述，将cd4阴性cf2th-ccr5细胞用表达荧光素酶的重组cd4依赖性假病毒hiv-1ada感染(f.curreli，y.d.kwon，d.s.belov，r.r.ramesh，a.v.kurkin，a.altieri，p.d.kwong，a.k.debnath，j med chem 2017，60，3124-3153)。简而言之，将cf2th-ccr5细胞以6
×
103个细胞/孔接种在96孔组织培养板中。孵育过夜后，将假病毒hiv-1ada等分试样用分级浓度的多环小分子预处理30min，然后添加到细胞中并培养48小时。将细胞用pbs洗涤并用40μl细胞裂解试剂裂解。将裂解物转移到白色96孔板中，并与100μl荧光素酶测定试剂混合。立即测量荧光素酶活性以获得关于未处理对照的相对感染。相对病毒感染力表示在化合物存在下检测到的感染量除以在化合物不存在时检测到的感染量。
[0157]
实施例5.合成方法
[0158]
实施例5.1
[0159]
方案1.酸的合成
[0160][0161]
实施例5.2一般工序a：用于suzuki偶联
[0162]
在氮气气氛下向在thf-h2o(1∶1，100ml)中含有适当的溴化物(50mmol，1当量)、(1-(叔丁氧基羰基)-1h-吡咯-2-基)硼酸(50mmol，1当量)的溶液中加入na2co3(100mmol，2当量)和pd(ph3p)cl2(1mol.％)。将混合物在回流下搅拌8-15h(tlc对照)。冷却至室温后，加入水(50ml)和ch2cl2(50ml)。分离有机层，并将水层用ch2cl2(3
×
50ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过使用己烷-etoac混合物作为洗脱剂进行快速色谱法纯化，以得到所需化合物。按照一般工序a获得了化合物s1a至s1h。
[0163]
实施例5.3 2-(5-甲基吡啶-2-基)-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(s1a)
[0164][0165]
洗脱剂：hex-etoac(从10∶1至5∶1)，rf＝0.2(5∶1，hex-etoac)。产率＝63％。
[0166]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.37(s，9h)，2.34(s，3h)，6.22(t，j＝3.3hz，1h)，6.36(dd，j＝3.2，1.7hz，1h)，7.28(d，j＝8.1hz，1h)，7.33(dd，j＝3.2，1.8hz，1h)，7.48(dd，j＝7.9，1.8hz，1h)，8.42-8.45(m，1h)。
[0167]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝18.3，27.6(3c)，83.5，110.5，115.3，123.2，123.2，131.3，134.2，136.3，149.2，149.3，150.2。
[0168]
实施例5.4 2-(5-氯吡啶-2-基)-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(s1b)
[0169][0170]
洗脱剂：hex-etoac(从20∶1至10∶1)，rf＝0.3(10∶1，hex-etoac)。产率＝84％。
[0171]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.41(s，9h)，6.25(t，j＝3.3hz，1h)，6.43(dd，j＝3.3，1.7hz，1h)，7.34-7.38(m，2h)，7.66(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，8.57(d，j＝2.4hz，1h)。
[0172]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝27.8(3c)，84.1，110.8，116.3，124.0，124.3，130.2，133.1，135.6，147.8，149.2，151.0。
[0173]
实施例5.5 2-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(s1c)
[0174][0175]
洗脱剂：hex-etoac(从20∶1至10∶1)，rf＝0.3(10∶1，hex-etoac)。产率＝68％。
[0176]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.39(s，9h)，6.23(t，j＝3.3hz，1h)，6.39(dd，j＝3.3，1.7hz，1h)，7.35(dd，j＝3.2，1.7hz，1h)，7.39(d，j＝1.8hz，1h)，7.40-7.42(m，1h)，8.47(t，j＝1.7hz，1h)。
[0177]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝27.7(3c)，83.9，110.6，115.8，122.7(d，j＝18.6hz)，123.6，124.6(d，j＝4.2hz)，133.1，137.0(d，j＝23.8hz)，149.2(d，j＝1.5hz)，149.3，158.4(d，j＝256.0hz)。
[0178]
实施例5.6 2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(s1d)
[0179][0180]
洗脱剂：hex-etoac(从20∶1至10∶1)，rf＝0.3(hex-etoac)。产率＝65％。
[0181]1h nmr(cdcl3，400mhz)：
[0182]
1.42(s，9h)，6.28(t，j＝3.3hz，1h)，6.54(dd，j＝3.4，1.7hz，1h)，7.40(dd，j＝3.2，1.7hz，1h)，7.54(d，j＝8.2hz，1h)，7.92(dd，j＝8.3，2.2hz，1h)，8.87(s，1h)。
[0183]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝27.6(3c)，84.3，110.9，117.3，122.8，123.8(q，j＝272.0hz)，124.4(q，j＝33.0hz)，124.8，132.9(q，j＝3.5hz)，133.0，145.8(q，j＝4.1hz)，
149.1，156.0(q，j＝1.5hz)。
[0184]
实施例5.7 2-(6-氯吡啶-3-基)-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(s1e)
[0185][0186]
洗脱剂：hex-etoac(从20∶1至10∶1)，rf＝0.4(10∶1，hex-etoac)。产率＝76％。
[0187]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.44(s，9h)，6.25-6.29(m，2h)，7.33(d，j＝8.2hz，1h)，7.41(t，j＝2.5hz，1h)，7.66(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，8.38(d，j＝2.3hz，1h)。
[0188]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝27.8(3c)，84.6，111.1，116.1，123.1，123.8，129.3，130.0，139.4，149.0，149.5，150.0。
[0189]
实施例5.8 2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(s1f)
[0190][0191]
洗脱剂：hex-etoac(从30∶1至20∶1)，rf＝0.5(30∶1，hex-etoac)。产率＝84％。
[0192]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.43(s，9h)，6.30(t，j＝3.3hz，1h)，6.32-6.35(m，1h)，7.45(dd，j＝3.2，1.8hz，1h)，7.68(d，j＝8.1hz，1h)，7.86(dd，j＝8.1，1.8hz，1h)，8.72(d，j＝1.7hz，1h)。
[0193]
13
c nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝27.7(3c)，84.8，111.3，116.8，119.5(q，j＝2.8hz)，121.8(q，j＝273.9hz)，124.3，130.0，133.2，137.3，146.3(q，j＝34.8hz)，148.9，150.0。
[0194]
实施例5.9 2-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(s1g)
[0195][0196]
洗脱剂：hex-etoac(从20∶1至5∶1)，rf＝0.4(5∶1，hex-etoac)。产率＝61％。
[0197]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.45(s，9h)，6.35(t，j＝3.4hz，1h)，6.73(dd，j＝3.4，1.6hz，1h)，7.48(dd，j＝3.2，1.7hz，1h)，7.75-7.79(m，2h)。
[0198]
13
c nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝27.8(3c)，85.1，111.6，119.2，121.7(q，j＝274.2hz)，122.8(q，j＝2.4hz)，125.8，127.7，129.9，148.9，149.5(q，j＝35.0hz)，157.2。
[0199]
实施例5.10 2-(5-氯嘧啶-2-基)-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(s1h)
[0200][0201]
洗脱剂：hex-etoac(从30∶1至20∶1)，rf＝0.5(30∶1，hex-etoac)。产率＝58％。
[0202]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.44(s，9h)，6.26(t，j＝3.3hz，1h)，6.78(dd，j＝3.4，1.7hz，1h)，7.35(dd，j＝3.1，1.7hz，1h)，8.67(s，2h)。
[0203]
13
c nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝27.8(3c)，84.3，110.9，118.8，125.7，128.4，131.8，149.2，155.2(2c)，158.8。
[0204]
实施例5.11一般工序b：用于boc去保护
[0205]
向在meoh(15ml，2m溶液)中含有经boc保护的化合物(30mmol)的溶液中，一次性加
入1m hcl在meoh(45ml)中的溶液。将混合物回流搅拌7-8h。冷却至室温后，蒸发溶剂。然后小心地加入10％k2co3水溶液(50ml)(co2释放)，并用ch2cl2(3
×
50ml)萃取混合物。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物不经纯化就用于下一步骤。按照一般工序b合成化合物s2a至s2h。
[0206]
实施例5.12 5-甲基-2-(1h-吡咯-2-基)吡啶(s2a)
[0207][0208]
产率＝94％。
[0209]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝2.33(s，3h)，6.31-6.35(m，1h)，6.72-6.75(m，1h)，6.89-6.91(m，1h)，7.48(dd，j＝8.2，1.9hz，1h)，7.53(d，j＝8.1hz，1h)，8.27-8.38(m，1h)，10.73(br.s.，1h)。
[0210]
13
cnmr(cdcl3，100mhz)：δ＝18.2，106.8，109.9，118.1，119.9，129.9，131.8，137.4，148.5，148.9。
[0211]
实施例5.13 5-氯-2-(1h-吡咯-2-基)吡啶(s2b)
[0212][0213]
产率＝92％。
[0214]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝6.31-6.34(m，1h)，6.71-6.74(m，1h)，6.92(td，j＝2.6，1.4hz，1h)，7.50(d，j＝8.6hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，8.42(d，j＝2.2hz，1h)，9.90(br.s.，1h)。
[0215]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝107.9，110.6，118.9，120.5，128.3，130.7，136.4，147.7，148.9。
[0216]
实施例5.14 5-氟-2-(1h-吡咯-2-基)吡啶(s2c)
[0217][0218]
产率＝93％。
[0219]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝6.33(dd，j＝6.2，2.7hz，1h)，6.66-6.71(m，1h)，6.88-6.94(m，1h)，7.38(td，j＝8.5，2.8hz，1h)，7.56(dd，j＝8.8，4.3hz，1h)，8.35(d，j＝2.8hz，1h)，9.96(br.s.，1h)。
[0220]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝107.1，110.3，119.1(d，j＝4.1hz)，120.2，123.9(d，j＝19.3hz)，130.9，136.7(d，j＝23.9hz)，147.4(d，j＝3.2hz)，157.8(d，j＝253.2hz)。
[0221]
实施例5.15 2-(1h-吡咯-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(s2d)
[0222][0223]
洗脱剂：hex-etoac(从20∶1至10∶1)，rf＝0.5(10∶1，hex-etoac)。产率＝88％。
[0224]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝6.32-6.37(m，1h)，6.80-6.86(m，1h)，6.94-7.03(m，1h)，7.61(d，j＝8.4hz，1h)，7.83(dd，j＝8.4，2.1hz，1h)，8.71(s，1h)，9.74(br.s.，1h)。
[0225]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝109.6，111.0，117.6，121.6122.9(q，j＝33.0hz)，124.0(q，j＝271.6hz)，130.5，133.7(q，j＝3.5hz)，146.1(q，j＝4.4hz)，153.5(q，j＝1.5hz)。
[0226]
实施例5.16 2-氯-5-(1h-吡咯-2-基)吡啶(s2e)
[0227][0228]
产率＝93％。
[0229]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝6.33-6.37(m，1h)，6.57-6.60(m，1h)，6.94-6.98(m，1h)，7.32(d，j＝8.4hz，1h)，7.74(dd，j＝8.3，2.6hz，1h)，8.52(d，j＝2.4hz，1h)，8.84(br.s.，1h)。
[0230]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝107.9，110.6，120.8，124.5，127.4，128.2，134.2，144.6。
[0231]
实施例5.17 5-(1h-吡咯-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(s2f)
[0232][0233]
产率＝92％。
[0234]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝6.29-6.41(m，1h)，6.64-6.74(m，1h)，6.92-7.04(m，1h)，7.63(d，j＝8.2hz，1h)，7.89(dd，j＝8.2，1.8hz，1h)，8.82(d，j＝1.8hz，1h)，9.32(br.s.，1h)。
[0235]
13
c nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝109.2，111.0，120.9(q，j＝2.9hz)，121.8，121.8(q，j＝273.7hz)，127.2，131.5，131.7，144.7(q，j＝35.1hz)，144.9。
[0236]
实施例5.18 3-(1h-吡咯-2-基)-6-(三氟甲基)哒嗪(s2g)
[0237][0238]
产率＝95％
[0239]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝6.25-6.29(m，1h)，7.07-7.14(m，2h)，8.10(d，j＝9.0hz，1h)，8.20(d，j＝9.0hz，1h)，12.15(br.s.，1h)。
[0240]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝110.5，112.7，122.0(q，j＝273.5hz)，122.9，124.2，124.8(q，j＝2.2hz)，126.9，147.3(q，j＝33.7hz)，154.8。
[0241]
实施例5.19 5-氯-2-(1h-吡咯-2-基)嘧啶(s2h)
[0242][0243]
产率＝90％。
[0244]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝6.20(s，1h)，6.93(d，j＝1.8hz，1h)，6.97(s，1h)，8.78(s，2h)，11.77(br.s.，1h)。
[0245]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝110.1，112.3，123.2，125.7，129.4，155.6(2c)，157.1。
[0246]
实施例5.20一般工序c：用于酰化
[0247]
将来自前一步骤的粗制吡咯(1当量)溶解在ch2cl2(0.5m溶液)中，并加入吡啶(1.2当量)，之后滴加tfaa(1.2当量)。在加入完成后，将混合物搅拌1h并蒸发溶剂。将产物在水中粉碎并过滤出沉淀，用水洗涤两次并在过滤器上干燥。按照一般工序c获得了化合物s3a至s3h。
[0248]
实施例5.21 2，2，2-三氟-1-(5-(5-甲基吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-基)乙酮(s3a)
[0249][0250]
产率＝89％。
[0251]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.34(s，3h)，7.05(d，j＝4.2hz，1h)，7.28(dd，j＝3.9，1.9hz，1h)，7.75(dd，j＝8.0，1.4hz，1h)，8.09(d，j＝8.1hz，1h)，8.49-8.52(m，1h)，12.87(br.s.，1h)。
[0252]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝17.8，111.8，117.0(q，j＝290.3hz)，120.6，122.9(q，j＝3.5hz)，126.1，133.4，137.8，142.6，145.3，149.8，168.1(q，j＝35.0hz)。
[0253]
实施例5.22 1-(5-(5-氯吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-基)-2，2，2-三氟乙酮(s3b)
[0254][0255]
产率＝94％。
[0256]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝7.09(dd，1h)，7.29(dt，j＝4.1，2.0hz，1h)，8.07(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，8.23(d，j＝8.6hz，1h)，8.69(d，j＝2.4hz，1h)，13.04(br.s.，1h)。
[0257]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝112.5，117.0(q，j＝290.25hz)，122.0，122.7(q，j＝3.5hz)，126.6，130.7，137.0，141.5，146.7，148.3，168.5(q，j＝35.0hz)。
[0258]
实施例5.23 2，2，2-三氟-1-(5-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-基)乙酮(s3c)
[0259][0260]
产率＝91％。
[0261]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝7.04(dd，j＝4.1，2.3hz，1h)，7.28(dt，j＝4.1，2.0hz，1h)，7.87(td，j＝8.8，2.9hz，1h)，8.27(dd，j＝8.9，4.4hz，1h)，8.65(d，j＝2.8hz，1h)，12.96(br.s.，1h)。
[0262]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝112.0，117.0(q，j＝289.9hz)，122.4(d，j＝4.8hz)，122.7(q，j＝3.5hz)，124.1(d，j＝19.0hz)，126.4，138.0(d，j＝24.5hz)，141.8，144.9(d，j＝3.9hz)，158.7(d，j＝256.2hz)，168.3(q，j＝35.0hz)。
[0263]
实施例5.24 2，2，2-三氟-1-(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-基)乙酮(s3d)
[0264][0265]
产率＝92％。
[0266]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝7.19(dd，j＝4.0，2.2hz，1h)，7.27-7.32(m，1h)，8.33(dd，j＝8.4，1.7hz，1h)，8.40(d，j＝8.3hz，1h)，8.99(s，1h)，13.19(br.s.，1h)
[0267]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝113.7，117.2(q，j＝289.8hz)，120.9，122.7(q，j＝1.5hz)，124.0(q，j＝271.5hz)，124.5(q，j＝32.2hz)，127.5，135.1，141.2，146.7，152.0，169.1(q，j＝34.4hz)。
[0268]
实施例5.25 1-(5-(6-氯吡啶-3-基)-1h-吡咯-2-基)-2，2，2-三氟乙酮(s3e)
[0269][0270]
产率＝87％。
[0271]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝7.08(dd，j＝4.2，2.4hz，1h)，7.33(dt，j＝4.1，2.0hz，1h)，7.64(d，j＝8.4hz，1h)，8.43(dd，j＝8.4，2.6hz，1h)，9.02(d，j＝2.4hz，1h)，13.14(br.s.，1h)。
[0272]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝111.9，117.1(q，j＝289.9hz)，123.2(q，j＝3.3hz)，124.5，125.5，126.8，137.0，139.1，147.6，150.2，168.3(q，j＝35.0hz)。
[0273]
实施例5.26 2，2，2-三氟-1-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡咯-2-基)乙酮(s3f)
[0274][0275]
产率＝93％。
[0276]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝7.14(d，j＝4.3hz，1h)，7.26-7.33(m，1h)，7.96(d，j＝8.3hz，1h)，8.61(dd，j＝8.2，1.8hz，1h)，9.32(d，j＝1.7hz，1h)，13.24(br.s.，1h)。
[0277]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝112.6，116.9(q，j＝289.8hz)，120.8(q，j＝2.2hz)，121.6(q，j＝273.7hz)，122.9(q，j＝3.7hz)，127.2，129.1，135.1，138.4，145.7(q，j＝34.4hz)，147.7，168.5(q，j＝35.1hz)。
[0278]
实施例5.27 2，2，2-三氟-1-(5-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1h-吡咯-2-基)乙酮(s3g)
[0279][0280]
产率＝85％。
[0281]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝7.34-7.39(m，2h)，8.39(d，j＝9.0hz，1h)，8.70(d，j＝9.0hz，1h)，13.50(br.s.，1h)。
[0282]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝114.1，116.7(q，j＝289.8hz)，121.6(q，j＝
274.0hz)，122.3(q，j＝3.1hz)，125.4(q，j＝2.0hz)，125.5，128.0，137.8，149.2(q，j＝34.1hz)，153.8，169.1(q，j＝35.4hz)。
[0283]
实施例5.28 1-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-1h-吡咯-2-基)-2，2，2-三氟乙酮(s3h)
[0284][0285]
产率＝86％％。
[0286]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝7.10(d，j＝3.9hz，1h)，7.24(s，1h)，8.97(s，2h)，13.07(br.s.，1h)。
[0287]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝114.2，116.7(q，j＝289.8hz)，122.2(q，j＝2.9hz)，127.2，129.2，139.6，155.3，156.2(2c)，168.7(q，j＝35.1hz)。
[0288]
实施例5.29一般工序d：用于卤仿反应
[0289]
将适当的三氟乙酮(1当量)加入到naoh(5当量)在二噁烷-h2o混合物(1∶1，0.5m溶液)中的溶液中。将所得反应混合物回流20h并冷却至室温。滴加浓hcl水溶液(约12m，5当量)。滤出所得沉淀，用h2o洗涤并在过滤器上干燥。按照一般工序d获得了化合物s4a至s4h。
[0290]
实施例5.30 5-(5-甲基吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-羧酸(s4a)
[0291][0292]
产率＝82％。
[0293]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.28(s，3h)，6.77-6.84(m，2h)，7.61(dd，j＝8.1，2.1hz，1h)，7.88(d，j＝8.1hz，1h)，8.38(d，j＝1.8hz，1h)，11.69(br.s.，1h)。
[0294]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝17.9，109.2，116.5，119.1，124.8，131.6，136.4，137.6，147.1，149.7，162.0。
[0295]
实施例5.31 5-(5-氯吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-羧酸(s4b)
[0296][0297]
产率＝73％。
[0298]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝6.78-6.93(m，2h)，7.94(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，8.06(d，j＝8.6hz，1h)，8.58(d，j＝2.2hz，1h)，11.96(br.s.，1h)，12.57(br.s.，1h)。
[0299]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝110.3，116.2，120.3，125.8，128.8，135.0，136.8，147.9，148.2，161.8。
[0300]
实施例5.32 5-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-羧酸(s4c)
[0301][0302]
产率＝85％。
[0303]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝6.80-6.85(m，2h)，7.74(td，j＝8.8，2.9hz，1h)，
8.08(dd，j＝8.8，4.3hz，1h)，8.53(d，j＝2.8hz，1h)，11.86(br.s.，1h)，12.52(br.s.，1h)。
[0304]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝109.7，116.3，120.6(d，j＝4.4hz)，124.1(d，j＝18.8hz)，125.1，135.4，137.4(d，j＝24.0hz)，146.4(d，j＝3.7hz)，158.0(d，j＝253.4hz)，161.8。
[0305]
实施例5.33 5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-羧酸(s4d)
[0306][0307]
产率＝80％。
[0308]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝6.76-6.95(m，1h)，6.95-7.08(m，1h)，8.12-8.31(m，2h)，8.89(s，1h)，12.18(br.s.，1h)，12.71(br.s.，1h)。
[0309]
13c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝111.7，116.3，119.0，122.7(q，j＝32.2hz)，124.0(q，j＝272.2hz)，126.7，134.4(q，j＝3.7hz)，134.8，146.2(q，j＝4.4hz)，153.1，161.8。
[0310]
实施例5.34 5-(6-氯吡啶-3-基)-1h-吡咯-2-羧酸(s4e)
[0311][0312]
产率＝91％。
[0313]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝6.73-6.89(m，2h)，7.52(d，j＝8.4hz，1h)，8.29(dd，j＝8.4，2.6hz，1h)，8.90(d，j＝2.4hz，1h)，12.26(br.s.，1h)，12.51(br.s.，1h)。
[0314]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝109.2，116.4，124.2，125.5，127.1，132.0，135.7，146.3，148.2，161.8。
[0315]
实施例5.35 5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡咯-2-羧酸(s4f)
[0316][0317]
产率＝80％。
[0318]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝6.84-6.87(m，1h)，6.87-6.90(m，1h)，7.85(d，j＝8.3hz，1h)，8.45(dd，j＝8.3，1.5hz，1h)，9.20(d，j＝1.2hz，1h)，12.40(br.s.，1h)。
[0319]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝110.5，116.6，120.9(q，j＝2.9hz)，243.9(q，j＝273.7hz)，126.5，130.8，131.8，133.5，144.2(q，j＝33.7hz)，146.7，161.9。
[0320]
实施例5.36 5-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1h-吡咯-2-羧酸(s4g)
[0321][0322]
产率＝87％。
[0323]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝6.91(dd，j＝3.9，2.3hz，1h)，7.20(dd，j＝3.9，2.4hz，1h)，8.27(d，j＝9.0hz，1h)，8.57(d，j＝9.0hz，1h)，12.55(br.s.，1h)，12.83(br.s.，1h)。
[0324]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝112.7，116.4，121.9(q，j＝273.7hz)，123.9，125.1(q，j＝2.2hz)，127.9，131.7，148.2(q，j＝33.7hz)，154.7，161.6。
[0325]
实施例5.37 5-(5-氯嘧啶-2-基)-1h-吡咯-2-羧酸(s4h)
[0326][0327]
产率＝75％。
[0328]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝6.81(d，j＝3.7hz，1h)，6.96(d，j＝3.7hz，1h)，8.87(s，2h)，11.63(br.s.，1h)。
[0329]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝112.7，115.7，127.4，128.1，132.9，155.9(2c)，156.2，161.7。
[0330]
实施例5.38
[0331]
方案2.5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-羧酸的合成
[0332][0333]
实施例5.39 2-(2-氟吡啶-4-基)-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(s5)
[0334][0335]
按照一般工序a获得了化合物s5。产率＝67％。
[0336]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.45(s，9h)，6.24-6.27(m，1h)，6.36(dd，j＝3.3，1.7hz，1h)，6.88-6.91(m，1h)，7.14-7.17(m，1h)，7.41(dd，j＝3.2，1.7hz，1h)，8.16(d，j＝5.2hz，1h)。
[0337]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝27.7，84.9，109.0(d，j＝38.3hz)，111.2，117.0，121.6(d，j＝3.9hz)，124.8，131.2(d，j＝3.9hz)，146.6(d，j＝15.5hz)，147.1(d，j＝8.9hz)，148.8，163.6(d，j＝237.2hz)。
[0338]
实施例5.40 2-甲氧基-4-(1h-吡咯-2-基)吡啶(s6)
[0339]
[0340]
按照一般工序b获得了化合物s6。产率＝92％。
[0341]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝3.96(s，3h)，6.31-6.36(m，1h)，6.68-6.74(m，1h)，6.78(d，j＝1.2hz，1h)，6.93(s，1h)，6.99(dd，j＝5.5，1.5hz，1h)，8.11(d，j＝5.5hz，1h)，8.89(br.s.，1h)。
[0342]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝53.7，103.8，109.0，110.7，112.3，121.0，129.3，142.4，147.3，165.1。
[0343]
实施例5.412，2，2-三氟-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-基)乙酮(s7)
[0344][0345]
按照一般工序c获得了化合物s7。产率＝78％
[0346]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝3.88(s，3h)，7.10(dd，j＝4.2，2.4hz，1h)，7.28(dt，j＝4.0，1.9hz，1h)，7.46(s，1h)，7.54(dd，j＝5.4，1.4hz，1h)，8.21(d，j＝5.4hz，1h)，13.12(br.s.，1h)。
[0347]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝53.4，106.5，112.4，114.0，116.9(q，j＝290.1hz)，122.8(q，j＝3.5hz)，126.8，139.6，140.2，147.7，164.5，168.5(q，j＝35.0hz)。
[0348]
实施例5.42 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-羧酸(s8)
[0349][0350]
按照一般工序d获得了化合物s8。产率＝93％。
[0351]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝3.86(s，3h)，6.80-6.84(m，1h)，6.84-6.88(m，1h)，7.35(s，1h)，7.43(dd，j＝5.5，1.4hz，1h)，8.11(d，j＝5.5hz，1h)，12.26(br.s.，1h)，12.56(br.s.，1h)。
[0352]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝53.2，104.9，110.2，113.2，116.2，125.9，133.5，141.3，147.2，161.7，164.5。
[0353]
实施例5.43 2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-碘丁-2-烯酸甲酯(r4)的合成
[0354]
2-((叔丁氧羰基)氨基)丁-2-烯酸甲酯(r3)
[0355][0356]
将dmap(3.64g，0.1当量)加入到n-boc酸甲酯r1(69.59g，1当量)在无水乙腈(300ml)中的溶液中，之后在室温下在快速搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(65.0g，1.0当量)。通过tlc(乙醚/正己烷，1∶1)监测反应直至所有反应物已被消耗。然后加入tmg(3.44ml，0.1当量)，继续搅拌，并通过tlc跟踪反应。当所有反应物已耗尽时，减压蒸发得到残余物，将所述残余物在ch2cl2(300ml)和5％hcl(200ml)之间分配。将有机相用nahco3彻底洗涤，并用na2so4干燥。去除溶剂得到对应的n-boc-脱氢氨基酸甲酯。m＝63.88g。
[0357]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.48(s，9h)，1.82(d，j＝7.2hz，3h)，3.78(s，3h)，6.00(br.s，1h)，6.69(q，j＝7.0hz，1h)。
[0358]
2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-碘丁-2-烯酸甲酯(r4)
[0359][0360]
向烧瓶中装入脱氢氨基酸衍生物r3(63.88g，48.4mmol)、k2co3(81.7g，2当量)和thf(400ml)。加入i2(90.9g，1.2当量)并将反应混合物加热回流约4h。在系统已冷却至室温后，将反应混合物用10％的na2so3溶液(100ml)猝灭。将混合物用ch2cl2(3
×
100ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发。使残余物经受柱色谱法(洗脱剂己烷/etoac，10∶1)。m＝52.2g.
[0361]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.47(s，9h)，2.74(s，3h)，3.83(s，3h)，6.17(br.s，1h)。
[0362]
实施例5.44
[0363]
方案3.5-(5-取代的-2-基)-3-甲基-1h-吡咯2-羧酸和钠盐的合成。(*)酸化步骤仅执行用于s16
[0364][0365]
实施例5.455-(三氟甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(s9)
[0366][0367]
在氩气气氛下，在配备有磁性搅拌棒、容纳有2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(30g；133mmol，1当量)在et3n(265ml)中的溶液的加压容器中加入tms-乙炔(26.07g，36.8ml，265mmol，2当量)、pd(ph3p)cl2(0.93g；1mol.％)、cui(0.51g；2mol.％)。将其加热至50-60℃并将混合物在该温度下搅拌6-8h(tlc-对照)。加入水(500ml)并用己烷(3
×
150ml)萃取。将合并的萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并使用柱色谱法(洗脱剂∶己烷-etoac，30∶1，在30∶1的己烷-etoac中rf＝0.5)纯化残余物。m＝15.6g。产率＝48％。
[0368]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝0.28(s，9h)，7.55(d，j＝8.2hz，1h)，7.87(dd，j＝8.2，
2.2hz，1h)，8.81(s，1h)。
[0369]
13
c nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝-0.4(3c)，98.2，102.5，123.3(q，j＝272.2hz)，125.6(q，j＝33.3hz)，126.9，133.4(q，j＝3.1hz)，146.5，146.8(q，j＝3.8hz)。
[0370]
实施例5.46 5-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(s10)
[0371][0372]
在氩气气氛下，在配备有磁性搅拌棒、容纳有2-溴-5-氯吡啶(20g；104mmol，1当量)在et3n(210ml)中的溶液的加压容器中加入tms-乙炔(20.42g，28.8ml，208mmol，2当量)、pd(ph3p)cl2(0.73g；1mol.％)、cui(0.4g；2mol.％)。将其加热至50-60℃并将混合物在该温度下搅拌6-8h(tlc-对照)。加入水(500ml)并用己烷(3
×
150ml)萃取。将合并的萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并使用柱色谱法(洗脱剂∶己烷-etoac，30∶1，在30∶1的己烷-etoac中rf＝0.4)纯化残余物。m＝16.7g。产率＝74％。
[0373]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝0.27(s，9h)，7.40(d，j＝8.4hz，1h)，7.62(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，8.52(d，j＝2.4hz，1h)。
[0374]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝-0.3(3c)，96.1，102.6，127.8，131.5，135.9，141.0，148.9。
[0375]
实施例5.47 2-甲基3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯(s11)
[0376][0377]
在氩气气氛下，向s9(9.81g，40mmol，1当量)在dmf(200ml)中的溶液中加入三乙胺三氢氟酸盐(1.98g，2ml，12mmol，0.3当量)并将混合物搅拌1h。然后在氩气气氛下加入(e)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-碘-丁-2-烯酸甲酯(13.75g，1当量)、pd(ph3p)cl2(1.42g；5mol.％)、cui(0.77g；10mol.％)和cs2co3(26.27g；80mmol，2当量)。将其加热至70-80℃并将混合物在该温度下搅拌10-15h(tlc-对照)。加入水(300ml)并用et2o(3
×
150ml)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。通过使用己烷-etoac混合物(20∶1)作为洗脱剂进行快速色谱法来纯化。m＝7.1g，产率为46％。
[0378]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.64(s，9h)，2.34(s，3h)，3.89(s，3h)，6.52(s，1h)，7.64(d，j＝8.1hz，1h)，7.89(d，j＝7.8hz，1h)，8.73(br.s.，1h)。
[0379]
13
c nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝13.1，27.4(3c)，51.5，85.1，114.1，120.5，123.1，123.6(q，j＝272.2hz)，124.3(q，j＝32.9hz)，129.2，133.2，133.6(q，j＝2.9hz)，145.1(q，j＝4.4hz)，149.9，152.5，161.2。
[0380]
实施例5.48 2-甲基5-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1h-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯(s12)
[0381][0382]
在氩气气氛下，向s10(13.1g，62mmol，1当量)在dmf(310ml)中的溶液中加入三乙胺三氢氟酸盐(3.01g，3.05ml，12mmol，0.3当量)并将混合物搅拌1h。然后在氩气气氛下加入(e)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-碘-丁-2-烯酸甲酯(21.31g，1当量)、pd(ph3p)cl2(1.32g；3mol.％)、cui(1.2g；10mol.％)和cs2co3(40.7g；125mmol，2当量)。将其加热至70-80℃并将混合物在该温度下搅拌10-15h(tlc-对照)。加入水(300ml)并用et2o(3
×
150ml)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。m＝8.95g，产率为41％。
[0383]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.61(s，9h)，2.33(s，3h)，3.87(s，3h)，6.41(s，1h)，7.49(d，j＝8.5hz，1h)，7.65(dd，j＝8.5，2.4hz，1h)，8.45(d，j＝2.1hz，1h)。
[0384]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝13.3，27.5(3c)，51.6，85.1，113.2，122.0，122.4，129.5，130.5，133.9，136.3，147.3，147.8，150.1，161.4。
[0385]
实施例5.49 3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-羧酸甲酯(s13)
[0386][0387]
向s11(5.87g，15mmol，1当量)在ch2cl2(50ml)中的溶液中一次性加入tfa(11g，7.4ml，76mmol，5当量)并将混合物搅拌过夜。然后蒸发溶剂，加入10％k2co3水溶液，并将混合物用ch2cl2(3
×
100ml)萃取，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。通过使用己烷-etoac混合物(10∶1)作为洗脱剂进行快速色谱法来纯化。m＝3.96g。产率为91％。
[0388]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝2.40(s，3h)，3.90(s，3h)，6.62(d，j＝2.8hz，1h)，7.61(d，j＝8.3hz，1h)，7.87(dd，j＝8.4，2.1hz，1h)，8.76(s，1h)，10.01(br.s.，1h)。
[0389]
13
c nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝12.8，51.4，112.1，118.4，121.5，123.7(q，j＝272.2hz)，124.1(q，j＝32.9hz)，129.6，132.4，133.8(q，j＝3.7hz)，146.4(q，j＝4.4hz)，152.1，161.6。
[0390]
实施例5.50 5-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1h-吡咯-2-羧酸甲酯(s14)
[0391][0392]
向s12(8.25g，24mmol，1当量)在ch2cl2(100ml)中的溶液中一次性加入tfa(13.4g，9.0ml，118mmol，5当量)并将混合物搅拌过夜。然后蒸发溶剂，加入10％k2co3水溶液，并将混合物用ch2cl2(3
×
100ml)萃取，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。通过使用己烷-etoac混合物(10∶1)作为洗脱剂进行快速色谱法来纯化。m＝5.76g。产率为98％。
[0393]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝2.38(s，3h)，3.88(s，3h)，6.50(d，j＝2.6hz，1h)，7.46(d，j＝8.4hz，1h)，7.62(dd，j＝8.5，2.4hz，1h)，8.45(d，j＝2.2hz，1h)，9.89(br.s.，1h)。
[0394]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝12.9，51.4，110.9，119.8，120.7，129.7，129.9，132.7，136.5，147.4，148.2，161.7。
[0395]
实施例5.513-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-羧酸钠(s15)
[0396][0397]
向s13(3.96g，14mmol，1当量)在二噁烷-h2o混合物(1∶1，30ml)中的溶液中一次性加入naoh(0.61g，15mmol，1.1当量)，并将反应混合物在回流下搅拌10-12h(tlc-对照)。将混合物蒸发至10-20ml的体积，过滤出沉淀，用乙醚(2
×
50ml)洗涤并减压干燥。m＝3.21g。产率为79％。
[0398]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.28(s，3h)，6.72(s，1h)，7.92(d，j＝8.6hz，1h)，8.01(d，j＝8.6hz，1h)，8.75(s，1h)，10.34(br.s.，1h)。
[0399]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝12.8，113.1，118.0，121.0(q，j＝32.2hz)，122.5，124.2(q，j＝271.5hz)，127.8，131.3，133.7(q，j＝2.2hz)，145.8(q，j＝3.7hz)，153.9，167.1。
[0400]
实施例5.52 5-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1h-吡咯-2-羧酸(s16)
[0401][0402]
向s14(5.7g，22mmol，1当量)在二噁烷-h2o混合物(1∶1，60ml)中的溶液中一次性加入naoh(1.06g，25mmol，1.1当量)，并将反应混合物在回流下搅拌10-12h(tlc-对照)。然后通过加入等量的hcl(12m，2.08ml，1.1当量)来酸化钠盐溶液，并过滤出沉淀。m＝5.1g。产率为95％。
[0403]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.29(s，3h)，6.70(s，1h)，7.89(d，j＝8.3hz，1h)，7.98(d，j＝8.4hz，1h)，8.53(s，1h)，11.28(br.s.，1h)。
[0404]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝12.8，112.2，120.2，123.1，126.9，128.5，132.2，136.7，147.8，148.2，163.1。
[0405]
实施例5.53
[0406]
方案4.烯丙基(2-氨基-2-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-羟乙基)噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸烯丙酯(s23-fs和s23-fr)的合成。
[0407][0408]
需注意，由具有绝对构型s的n-烯丙基-n-[(2e)-2-叔丁基亚磺酰基亚氨基乙基]氨基甲酸烯丙酯的立体控制加成衍生的所有对映异构体化合物已经均使用fs描述符指定；并且根据以前的工作[eur j med chem.2018年6月25日；154：367-391.doi：10.1016/j.ejmech.2018.04.062.电子出版2018年5月12日。]，由具有绝对构型r的n-烯丙基-n-[(2e)-2-叔丁基亚磺酰基亚氨基乙基]氨基甲酸烯丙酯的立体控制加成衍生的所有对映异构体化合物已经均使用fr描述符指定
[0409]
实施例5.54噻唑-5-甲醛(s17)
[0410][0411]
于-70℃至-80℃将dmso(16.96g，15.4ml，217mmol，2.5当量)在ch2cl2(100ml)中的溶液滴加到草酰氯(13.23g，8.94ml，104mmol，1.2当量)在ch2cl2(100ml)中的溶液中。将所得溶液搅拌10分钟，并在相同温度下滴加醇(10g，87mmol，1当量)在ch2cl2(100ml)中的溶液。15min后，滴加et3n(35.15g，48.3ml，347mmol，4当量)，并且5分钟后使反应混合物升温至室温。将反应混合物用水(300ml)猝灭并分离各层。将有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩(浴温不超过45-50℃)。通过快速色谱法(己烷/etoac，3：1)纯化得到呈浅棕色油状物的醛。m＝7.05g。产率＝72％。
[0412]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝8.48(s，1h)，9.07(s，1h)，10.04(d，j＝1.0hz，1h)。
[0413]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝139.4，151.6，160.1，182.3。
[0414]
实施例5.555-乙烯基噻唑(s18)
[0415][0416]
向ph3p

mei-(25.74g，64mmol，1.1当量)在thf(70ml)中的悬浮液中一次性加入tbuok(7.16g，64mmol，1.1当量)。将混合物回流1h并冷却至室温。在水浴冷却下滴加醛s17(6.55g，58mmol，1当量)在thf(50ml)中的溶液。蒸发溶剂(浴温不超过35℃)，并将残余物在
乙醚中粉碎并过滤。蒸发滤液，并通过使用己烷-etoac混合物(3∶1)作为洗脱剂(在3∶1的己烷-etoac中的rf＝0.5)进行快速色谱法来纯化粗产物。m＝4.79g。产率＝74％。
[0417]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝5.29(d，j＝10.9hz，1h)，5.57(d，j＝17.3hz，1h)，6.82(dd，j＝17.3，10.9hz，1h)，7.74(s，1h)，8.63(s，1h)。
[0418]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝117.2，126.5，138.0，141.6，151.7。
[0419]
实施例5.56 1-(噻唑-5-基)乙烷-1，2-二醇(s19)
[0420][0421]
向烯烃s18(4.7g，42mmol，1当量)在丙酮-水(4∶1，50ml)中的溶液中一次性加入nmo一水合物(6.29g，47mmol，1.1当量)和脱水锇酸钾(vi)(0.16g，1mol.％)。将混合物回流10-12h(tlc-对照)并冷却至室温。蒸发溶剂，并通过使用纯etoac作为洗脱剂(在etoac中的rf＝0.2)进行快速色谱法来纯化粗产物。m＝2.83g。产率＝46％。
[0422]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝3.44-3.50(m，1h)，3.51-3.58(m，1h)，4.85(q，j＝5.6hz，1h)，5.00(t，j＝5.8hz，1h)，5.80(d，j＝4.7hz，1h)，7.77(s，1h)，8.96(s，1h)。
[0423]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝。
[0424]
实施例5.575-(2，2，3，3，8，8，9，9-八甲基-4，7-二氧杂-3，8-二硅杂十烷-5-基)噻唑(s20)
[0425][0426]
向醇s19(2.83g，19mmol，1当量)在dmf(50ml)中的溶液中一次性加入咪唑(5.31g，78mmol，4当量)，之后分批加入tbscl(8.81g，58mmol，3当量)。将反应混合物于50-60℃搅拌过夜，冷却至室温，用水(100ml)稀释，并用etoac(3
×
50ml)萃取。将合并的有机相用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤并经无水na2so4干燥，过滤并蒸发以得到油状物，将该油状物通过使用己烷-etoac(10∶1)作为洗脱剂(在10∶1的己烷-etoac中rf＝0.3)进行快速色谱法纯化。m＝5.87g。产率＝80％。
[0427]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝-0.02-0.03(m，9h)，0.10(s，3h)，0.87(s，9h)，0.89(s，9h)，3.58(dd，j＝9.9，6.3hz，1h)，3.75(dd，j＝9.9，5.9hz，1h)，5.01(t，j＝6.1hz，1h)，7.76(s，1h)，8.73(s，1h)。
[0428]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝-5.4，-5.4，-4.9，-4.7，18.3，18.5，25.8(3c)，26.0(3c)，69.2，70.4，139.6，141.7，152.6。
[0429]
实施例5.58一般工序e：用于1，2-加成
[0430]
将适当的噻唑(1.3当量)溶解在thf(1m)中并冷却至-78℃。在该温度下，在氮气气氛下滴加正丁基锂(n-buli)(2.5m，1.4当量)。将反应混合物于-78℃搅拌20min，并将适当的亚胺(1当量)作为thf(1m)中的溶液滴加。将反应混合物缓慢(约1h)升温至0℃并倒入水中(5ml/1g噻唑)。用ch2cl2(3
×
100ml)萃取双相混合物。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并蒸发以得到棕色油状物，将该棕色油状物通过柱色谱法纯化。洗脱剂：己烷/etoac(10∶
1、5∶1、1∶1、0∶1)。
[0431]
实施例5.59二般工序f：用于胺脱保护：
[0432]
通过将accl(1.5当量)滴加到meoh中来制备1m hcl-meoh溶液。将所得溶液冷却至环境温度并加入到容纳有经适当保护的化合物(1当量)的烧瓶中。溶解后，将反应混合物搅拌1h，蒸发，溶解在ch2cl2中，并用10％k2co3水溶液洗涤。将有机层经na25o4干燥，过滤，蒸发并装载在二氧化硅上。用ch2cl2/meoh(50∶1)洗脱以得到呈黄色油状物的纯胺。
[0433]
实施例5.60一般工序g：用于tbdps保护：
[0434]
将二醇(1当量)溶解在ch2cl2(10ml/1g)中，并分批加入咪唑(1.2当量)，之后分批加入tbdpscl(1.1当量)。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释(10ml/1g)，并用ch2cl2(3
×
50ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经无水na2so4干燥，过滤，并蒸发以得到油状物，将该油状物通过使用己烷-etoac混合物(1∶1和0∶1)作为洗脱剂进行快速色谱法纯化。
[0435]
实施例5.61烯丙基(2-氨基-2-(4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-羟乙基)噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸烯丙酯(s23-fs和s23-fr)
[0436][0437]
化合物s23-fs和s23-fr是依次按照一般工序e、f和g从s20获得(化合物s21、s22被认为足够纯并且不进行任何进一步纯化就直接用于下一步骤)
[0438]
s23-fs：m＝2.94g。产率(经三个步骤)＝30％。
[0439]
s23-fr：m＝1.81g。产率(经三个步骤)＝27％。
[0440]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.08(s，9h)，2.43(br.s.，3h)，3.51-4.00(m，6h)，4.40-4.54(m，1h)，4.60(d，j＝4.2hz，2h)，5.03(dd，j＝7.1，4.1hz，1h)，5.07-5.17(m，2h)，5.20(dd，j＝10.5，1.3hz，1h)，5.29(dd，j＝17.2，1.4hz，1h)，5.67-5.83(m，1h)，5.85-5.98(m，1h)，7.36-7.49(m，6h)，7.55(s，1h)，7.61-7.68(m，4h)。
[0441]
实施例5.62
[0442]
方案5.n-烯丙基-n-[2-氨基-2-[4-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-1-羟基-乙基]噻唑-2-基]乙基]氨基甲酸烯丙酯(s32fr和s32fs)的合成
[0443][0444]
实施例5.63 2-(噻唑-4-基)乙酸甲酯(s24)
[0445][0446]
化合物(s24)是通过按照公开的工序[praveen，a.s.，yathirajan，h.s.，narayana，b.等人，med chem res(2014)23：259.https：//doi.org/10.1007/s00044-013-0629-x]制备的。
[0447]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝3.72(s，3h)，3.89(s，2h)，7.24(d，j＝1.8hz，1h)，8.76(d，j＝1.9hz，1h)。
[0448]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝36.6，52.2，116.1，149.5，152.8，170.7。
[0449]
实施例5.64 2-(噻唑-4-基)乙醇(s25)
[0450][0451]
于0℃将酯s24(0.481mol)在thf(480ml)中的溶液滴加到lialh4(0.500mmol，1.0当量)在thf(480ml)中的悬浮液中。将反应混合物于0℃搅拌60min。然后通过连续加入etoac(100ml)、水(37ml)、10％naoh(37ml)溶液和水(74ml)来猝灭该反应混合物(温度不应超过0℃)。将沉淀物过滤出并用thf洗涤数次。蒸发滤液以得到s25，其不进行进一步纯化就使用。
[0452]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝3.03(t，j＝5.9hz，2h)，3.43(br.s.，1h)，3.93(t，j＝5.9hz，2h)，7.04-7.05(m，1h)，8.74(d，j＝2.0hz，1h)。
[0453]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝33.9，61.5，114.1，152.8，155.2。
[0454]
实施例5.65甲磺酸2-(噻唑-4-基)乙酯(s26)
[0455][0456]
在惰性氮气气氛下，向保持至0℃的对应醇s25(2.14mmol)和三乙胺(0.36ml，2.59mmol)在无水二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(2.31mmol)。在第一小时期间将反应维持在0℃，之后在剧烈搅拌和氮气气氛下升温至室温持续3h。然后，将溶液用二氯甲烷(3
×
30ml)萃取，并将合并的有机萃取物用10％hcl水溶液、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发。将所获得的残余物通过色谱法在硅胶上分离，用二氯甲烷之后是氯仿洗脱，以得到所需的o-甲磺酰化衍生物。产率：78％。
[0457]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝2.89(s，3h)，3.24(t，j＝6.5hz，2h)，4.56(t，j＝6.5hz，2h)，7.13(d，j＝1.3hz，1h)，8.76(d，j＝1.8hz，1h).
[0458]
实施例5.66 4-乙烯基噻唑(s27)
[0459][0460]
于0℃向s26(7.41mmol)和tea(5ml)在dcm(50ml)中的混合物中缓慢加入dbu(5ml)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用50ml dcm稀释，用2n hcl洗涤3次并用盐水洗涤1次。将有机层经na2so4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过制备型tlc纯化以得到s27。产率：58％。
[0461]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝5.39(dd，j＝10.9，1.5hz，1h)，6.09(dd，j＝17.3，1.5hz，1h)，6.77(dd，j＝17.3，10.9hz，1h)，7.14(d，j＝1.8hz，1h)，8.76(d，j＝1.8hz，1h)。
[0462]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝114.9，116.9，129.5，152.9，155.1。
[0463]
实施例5.67 1-(噻唑-4-基)乙烷-1，2-二醇(s28)
[0464][0465]
向烯烃s27(42mmol，1当量)在丙酮-水(4∶1，50ml)中的溶液中一次性加入nmo一水合物(47mmol，1.1当量)和脱水锇酸钾(vi)(0.16g，1mol.％)。将混合物回流10-12h(tlc-对照)并冷却至室温。蒸发溶剂，并将粗产物通过快速色谱法(洗脱剂：etoac)纯化。产率为70％。
[0466]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝3.77(dd，j＝11.4，7.2hz，1h)，3.91(dd，j＝11.5，3.4hz，1h)，4.72(br.s.，1h)，4.99(dd，j＝6.9，3.3hz，1h)，5.25(br.s.，1h)，7.32(d，j＝1.9hz，1h)，8.71(d，j＝2.0hz，1h)。
[0467]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝66.4，71.3，115.2，153.6，157.5。
[0468]
实施例5.68 4-(2，2，3，3，8，8，9，9-八甲基-4，7-二氧杂-3，8-二硅杂十烷-5-基)噻唑(s29)
[0469][0470]
向醇s28(19mmol，1当量)在dmf(50ml)中的溶液中一次性加入咪唑(5.31g，
78mmol，4当量)，之后分批加入tbscl(8.81g，58mmol，3当量)。将反应混合物于50-60℃搅拌过夜，冷却至室温，用水(100ml)稀释，并用etoac(3
×
50ml)萃取。将合并的有机相用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤并经无水na2so4干燥，过滤并蒸发以得到油状物，将该油状物通过使用己烷-etoac(10∶1)作为洗脱剂进行快速色谱法纯化。产率＝78％。
[0471]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝-0.01-0.04(m，9h)，0.11(s，3h)，0.86(s，9h)，0.90(s，9h)，3.68(dd，j＝10.2，7.2hz，1h)，3.93(dd，j＝10.2，3.8hz，1h)，5.03(dd，j＝7.0，3.6hz，1h)，7.28(d，j＝1.9hz，1h)，8.75(d，j＝2.1hz，1h)。
[0472]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝-5.3，-5.2，-4.8，-4.5，18.4，18.5，26.0(3c)，26.1(3c)，68.5，73.8，114.8，152.3，159.3。
[0473]
实施例5.69 n-烯丙基-n-[2-[4-[1，2-双[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]乙基]噻唑-2-基]-2-(叔丁基亚磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸烯丙酯(s30)
[0474][0475]
按照一般工序e获得了化合物s30-fr和s30-fs。
[0476]
实施例5.70 n-烯丙基-n-[2-氨基-2-[4-(1，2-二羟乙基)噻唑-2-基]乙基]氨基甲酸烯丙酯(s31)
[0477][0478]
按照一般工序f获得化合物s31-fr和s31-fs。
[0479]
实施例5.71 n-烯丙基-n-[2-氨基-2-[4-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-1-羟基-乙基]噻唑-2-基]乙基]氨基甲酸烯丙酯(s32)
[0480][0481]
按照一般工序g获得了化合物s32-fr和s32-fs。
[0482]
实施例5.72
[0483]
方案6：(2-氨基-2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(s37)。
[0484][0485]
早前报道了化合物s33的合成(eurj med chem.2018年6月25日；；154：367-391.doi：10.1016/j.ejmech.2018.04.062.电子出版2018年5月12日。)
[0486]
实施例5.73 1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)乙酮(s34)
[0487][0488]
在氩气气氛下于-78℃向噻唑s33(49.06g，214mmol，1当量)在thf(210ml)中的溶液中滴加buli(2.5m的己烷溶液，85.55ml，1.2当量)。在加入结束后，将混合物搅拌10min，然后滴加n-甲氧基-n-甲基-乙酰胺(24.26g，235mmol，1.1当量)在thf(50ml)中的溶液。将所得混合物搅拌过夜并倒入饱和nh4cl溶液(400ml)中。分离有机层，并将水溶液用ch2cl2(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过使用己烷-etoac(10∶1)作为洗脱剂进行快速色谱法来纯化粗产物。m＝44.39g。产率＝76％。
[0489]1h nmr：(cdcl3，400mhz)δ＝0.12(s，6h)，0.94(s，9h)，2.67(s，3h)，4.90(d，j＝1.1hz，2h)，7.54(t，j＝1.1hz，1h)。
[0490]
13
c nmr：(cdcl3，100mhz)δ＝-5.3(2c)，18.5，26.0(3c)，26.1，62.2，121.5，159.7，166.8，191.8。
[0491]
实施例5.74 2-氨基-2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)丙腈(s35)
[0492][0493]
向s34(44.39g，164mmol，1当量)在meoh-nh3(330ml)中的溶液中加入nacn(16.0g，327mmol，2当量)和nh4cl(35.0g，654mmol，4当量)。将混合物搅拌4-5天，然后加入水(600ml)并用dcm(3
×
200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤并经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。通过使用己烷-etoac混合物(3∶1)作为洗脱剂进行快速色谱法来纯化所
获得的粗产物。获得了外消旋形式的化合物。m＝16.46g。产率＝34％。
[0494]1h nmr：(cdcl3，400mhz)δ＝0.12(s，6h)，0.95(s，9h)，1.92(s，3h)，2.42(br.s.，2h)，4.86(d，j＝1.2hz，2h)，7.21(t，j＝1.2hz，1h)。
[0495]
13
c nmr：(cdcl3，100mhz)δ＝-5.3(2c)，18.4，26.0(3c)，30.3，52.6，62.3，114.8，121.9，158.2，170.6。
[0496]
实施例5.75 2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)丙烷-1，2-二胺(s36)
[0497][0498]
于-10℃将s35(16.46g，55mmol，1当量)在et2o(55ml)中的溶液滴加到lialh4(6.31g，166mmol，3当量)在et2o(55ml)中的悬浮液中。将反应混合物于0℃搅拌12h。然后通过连续加入水(7ml)、10％naoh(7ml)溶液和水(7ml)来猝灭该反应混合物(温度不应超过0℃)。将沉淀物过滤出并用et2o洗涤数次。蒸发滤液以得到二胺s36，通过使用纯etoac和用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1)作为洗脱剂进行快速色谱法来纯化该二胺。m＝9.13g。产率＝55％。
[0499]1h nmr：(cdcl3，400mhz)δ＝0.09(s，6h)，0.92(s，9h)，1.46(s，3h)，1.61(br.s.，4h)，2.76(d，j＝12.8hz，1h)，3.15(d，j＝12.8hz，1h)，4.81(d，j＝1.2hz，2h)，7.06(t，j＝1.2hz，1h)。
[0500]
13
c nmr：(cdcl3，100mhz)δ＝-5.2(2c)，18.5，26.0(3c)，28.1，53.9，58.1，62.5，113.5，157.3，179.8。
[0501]
实施例5.76(2-氨基-2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(s37)
[0502][0503]
于0℃向二胺s36(9.13g，30mmol，1当量)在ch2cl2(300ml)中的溶液中滴加boc2o(6.93g，32mmol，1.05当量)在ch2cl2(300ml)中的溶液。将混合物搅拌过夜，然后蒸发溶剂。粗产物不经纯化就用于下一步骤。m＝12.1g。产率＝100％。
[0504]1h nmr：(cdcl3，400mhz)δ＝0.11(s，6h)，0.94(s，9h)，1.42(s，9h)，1.48(s，3h)，1.85(br.s.，2h)，3.43-3.60(m，2h)，4.80(d，j＝1.2hz，2h)，5.07(br.s.，1h)，7.09(t，j＝1.2hz，1h)。
[0505]
13
c nmr：(cdcl3，100mhz)δ＝-5.2(2c)，18.5，26.0(3c)，28.2，28.5(3c)，51.6，57.5，62.4，79.6，114.2，156.6，157.1，179.1。
[0506]
实施例5.77
[0507]
方案7：抗hiv-1抑制剂1至48的合成。
[0508][0509]
使用我们早期工作中所述的方法制备胺s38至s40。类似地，胺s41至s43是从适当的噻唑衍生物开始并按照与早前报道的相同的方案[eur j med chem.2018年6月25日；154：367-391.doi：10.1016/j.ejmech.2018.04.062.电子出版2018年5月12日]合成的，而胺s44和s45是按照早前报道的工序从适当的起始噻唑合成的[chemmedchem.2018年11月6日；13(21)：2332-2348.doi：10.1002/cmdc.201800534.电子出版2018年10月19日.]。
[0510]
按照一般工序h[eur j med chem.2018年6月25日；154：367-391.doi：10.1016/j.ejmech.2018.04.062.电子出版20185月12日]对所有烯丙氧基羰基(alloc)保护的中间体进行后处理，并且对应的烯丙氧基羰基产物(1a至48a)直接用于下一步骤而无需表征。r基团以及x、y、z和w原子按照表1。
[0511]
实施例5.78一般工序h：用于酰胺偶联
[0512]
将dipea(1当量)加入到适当的酸(1当量)中，之后加入dmf(10ml/1g酸)，然后加入hbtu(1当量)。将所得溶液搅拌10min，并分几份加入到合适的胺(1当量)在dmf(10ml/1g胺)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜；蒸发dmf，并将残余物溶解在dcm(50me/1g粗产物)中并依次用5％naoh水溶液和10％酒石酸溶液(25ml/1g产物)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，蒸发，并干装载在二氧化硅上。用己烷/etoac(1∶1，然后是纯etoac)洗脱，以得到目标化
合物。产物不经分析就用于下一步骤。
[0513]
实施例5.79一般工序i：用于脱保护
[0514]
在氮气气氛下向在meoh(0.1m溶液)中含有受保护化合物(1当量)和n，n-二甲基巴比妥酸(ndmba，3当量)的溶液中加入pph3(10mol％)，之后加入pd(dba)2(5mol％)。将混合物在回流下搅拌1天。冷却后，加入50ml dcm，并将有机相与10％k2co3水溶液(50ml)一起振荡以去除未反应的ndmba。分离有机层，并将水层用dcm/etoh(约4∶1，(2-4)
×
50ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂：dcm/meoh(用约7m的nh3饱和)，10∶1)进行纯化得到呈浅棕色或淡黄色固体的胺。
[0515]
实施例5.80
[0516]
方案8.抗hiv-1抑制剂57至62的合成。
[0517][0518]
实施例5.81 2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(2)
[0519]
向适当的醇1(13.27g，117mmol，1当量)在dmf(120ml)中的溶液中一次性加入咪唑(10.4g，152mmol，1.3当量)，之后分批加入tbscl(21.21g，141mmol，1.2当量)。将反应混合物于50-60℃搅拌过夜，冷却至室温，用水(250ml)稀释，并用etoac(3
×
100ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，并经无水na2so4干燥，过滤并蒸发以得到油状物，将该油状物通过快速色谱法(洗脱剂：20∶1至10∶1的己烷-etoac，在10∶1的己烷-etoac中rf＝0.4)纯化。m＝24.82g。产率＝92％。
[0520]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝0.13(s，6h)，0.96(s，9h)，4.99(s，2h)，7.27(d，j＝3.2hz，1h)，7.72(d，j＝3.2hz，1h)。
[0521]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝5.3(2c)，18.4，25.9(3c)，63.4，118.6，142.6，173.5。
[0522]
实施例5.82烯丙基(2-氨基-2-(2-(羟甲基)噻唑-5-基)乙基)氨基甲酸烯丙酯(3)
[0523]
用于合成r对映异构体和s对映异构体(fr和fs)的实验工序：
[0524]
将噻唑2(8g，35mmol，1.05当量)溶解在thf(35ml)中并冷却至-78℃。在该温度下，在氮气气氛下滴加n-buli(2.5m的己烷溶液，13.95ml，1.05当量)。将反应混合物在-78℃搅拌20min，并加适当的r-亚胺或s-亚胺(9.51g，33mmol，1当量)作为thf中的溶液(1m，35ml)
滴加。将反应混合物缓慢(约1h)升温至0℃并倒入水(150ml)中。分离有机层，并将水层用ch
2 cl2(3
×
100ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并蒸发以得到棕色油状物，将该棕色油状物通过快速色谱法(洗脱剂：己烷-etoac，梯度从5∶1至0∶1，在etoac中的rf＝0.6)纯化。此产物不经分析就使用。
[0525]
向来自前一步骤的受保护的噻唑在meoh(50ml)中的溶液中一次性加入1m的hcl在meoh(100ml)中的溶液。将混合物搅拌2-3h，并蒸发溶剂。将残余物溶解在水(50ml)中并用ch2cl2(2
×
50ml)萃取。在此之后，小心地加入固体k2co3(co2释放！)至ph 10-12。将产物用ch2cl2(4
×
50ml)从水中萃取，将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并蒸发以得到纯胺。
[0526]
3-fr：m＝3.95g。产率(经两个步骤)＝39％。
[0527]
3-fs：m＝4.04g。产率(经两个步骤)＝40％。
[0528]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.23(br.s.，2h)，3.27-3.37(m，2h)，3.72(dd，j＝16.2，5.3hz，1h)，3.82-3.93(m，1h)，4.31-4.55(m，3h)，4.65(s，2h)，5.04-5.14(m，2h)，5.16(dd，j＝10.5，1.5hz，1h)，5.24(dd，j＝17.2，1.4hz，1h)，5.66-5.80(m，1h)，5.81-5.95(m，1h)，6.00(br.s.，1h)，7.48(s，1h)。
[0529]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝(48.2，48.6)，50.0，(54.0，54.9)，61.0，65.3，(116.1，116.6)，(116.7，116.9)，133.4，(133.7，134.0)，138.1，143.3，(155.1，155.5)，172.2。
[0530]
实施例5.83一般工序j：
[0531]
将dipea(1当量)加入到适当的酸(1当量)中，之后加入dmf(10ml/1g酸)，然后加入hbtu(1当量)。将所得溶液搅拌5min，并分几份加入到合适的胺(1当量)在dmf(10ml/1g胺)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜；蒸发dmf，并将残余物溶解在dcm(50ml)中并依次用5％naoh水溶液和10％酒石酸或柠檬酸水溶液(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，蒸发，并干装载在二氧化硅上。用己烷/etoac(1∶1，然后是纯etoac)洗脱，以得到目标化合物。产物不经分析就用于下一步骤。
[0532]
实施例5.84一般工序j：
[0533]
在氮气气氛下向在meoh(50ml)中含有受保护化合物(5mmo))和n，n-2甲基巴比妥酸(ndmba，15mmol，3当量)的溶液中加入pph3(10mo)％)，之后加入pd(dba)2(5mo)％)。将混合物在回流下搅拌1天。冷却后，加入50ml dcm，并将有机相与10％k2co3水溶液(50ml)一起振荡以去除未反应的ndmba。分离有机层，并将水层用dcm/etoh(约4∶1)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法进行纯化得到呈浅棕色或淡黄色固体的胺。
[0534]
实施例5.85n-(2-氨基-1-(2-(羟甲基)噻唑-5-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺
[0535][0536]
化合物57和58是按照一般工序j和k由胺3和酸4获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯
化化合物(两次)。洗脱剂1：chcl
3-meoh(用约7m的nh3饱和)，10∶1和5∶1，洗脱剂2：ch2c)
2-meoh，3∶1和1∶1。酸4是按照先前报道的方法制备的(curreli等人，j.med.chem.2020，63，4，1724-1749)。
[0537]
57；(r)：m＝670mg。产率＝35％(经两个步骤)。室温＝1.093min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝412da。
[0538]
58；(s)：m＝771mg。产率＝36％(经两个步骤)。室温＝1.101min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝412da。
[0539]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.86(br.s.，2h)，2.98(d，j＝6.7hz，2h)，4.65(s，2h)，5.17-5.25(m，1h)，5.98(br.s.，1h)，6.93(d，j＝3.9hz，1h)，7.03(d，j＝3.9hz，1h)，7.58(d，j＝0.7hz，1h)，8.12(d，j＝8.5hz，1h)，8.19(dd，j＝8.6，2.2hz，1h)，8.69(d，j＝8.0hz，1h)，8.87-8.90(m，1h)，11.86(br.s.，1h)。
[0540]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝46.9，50.0，61.0，111.2，114.0，118.9，122.3(q，j＝32.3hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，129.6，133.0，134.4(q，j＝3.3hz)，139.0，139.6，146.0(q，j＝4.1hz)，153.2，159.5，172.5。
[0541]
实施例5.86 n-(2-氨基-1-(2-(羟甲基)噻唑-5-基)乙基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺
[0542][0543]
化合物59和60是按照一般工序j和k由胺3和酸5获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物(两次)。洗脱剂1：chcl
3-meoh(用约7m的nh3饱和)，10∶1和5∶1，洗脱剂2：ch2cl
2-meoh，3∶1和1∶1。酸5是按照先前报道的方法制备的1。
[0544]
59；(r)：m＝537mg。产率＝41％(经两个步骤)。室温＝1.009min。纯度＝94％。lc-ms：m/z[m h]

＝378da。
[0545]
60；(s)：m＝576mg。产率＝44％(经两个步骤)。室温＝1.008min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝378da。
[0546]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.67(br.s.，2h)，2.96(d，j＝6.8hz，2h)，4.64(d，j＝4.3hz，2h)，5.15-5.23(m，1h)，5.97(t，j＝4.7hz，1h)，6.88(s，2h)，7.57(d，j＝0.6hz，1h)，7.91-7.98(m，2h)，8.58(dd，j＝1.9，1.3hz，1h)，8.62(d，j＝8.0hz，1h)，11.86(br.s.，1h)。
[0547]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝46.9，49.9，61.0，109.6，113.9，120.3，128.4，128.6，133.2，136.8，138.9，139.7，147.6，148.4，159.6，172.4
[0548]
实施例5.87 n-(2-氨基-1-(2-(羟甲基)噻唑-5-基)乙基)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺
[0549][0550]
化合物61和62是按照一般工序j和k由胺3和酸6获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物(两次)。洗脱剂1：chcl
3-meoh(用约7m的nh3饱和)，10∶1和5∶1，洗脱剂2：ch2cl
2-meoh，3∶1和1∶1。酸6是按照先前报道的方法制备的1。
[0551]
61；(r)：m＝240mg。产率＝22％(经两个步骤)。室温＝1.200min。纯度＝95％。lc-ms：m/z[m h]

＝426da。
[0552]
62；(s)：m＝170mg。产率＝16％(经两个步骤)。室温＝1.204min。纯度＝95％。lc-ms：m/z[m h]

＝426da。
[0553]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.30(s，3h)，3.01(d，j＝6.7hz，2h)，4.64(s，2h)，5.23(dd，j＝13.9，6.9hz，1h)，5.99(br.s，1h)，6.87(s，1h)，7.59(s，1h)，8.02(d，j＝8.4hz，1h)，8.17(dd，j＝8.6，2.1hz，1h)，8.73(d，j＝7.6hz，1h)，8.85(s，1h)，11.95(br.s，1h)。
[0554]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝13.0，46.2，48.9，60.9，113.3，118.9，122.2(q，j＝32.1hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，124.7，127.1，130.8，134.4(q，j＝3.3hz)，139.1，139.4，145.8(q，j＝4.1hz)，153.1，160.5，172.6。
[0555]
实施例5.88
[0556]
方案9.化合物63至68的合或。
[0557][0558]
酸(方案9中的方框中标记为4至6)是通过方案3(上文)制备的。
[0559]
实施例5.89 4-溴噻唑-2-甲醛(8)
[0560]
在氮气气氛下于-80℃将正丁基锂(51.5ml，1.05当量)加入到二溴化物7(29.79g，1当量)在干二乙醚(100ml)中的悬浮液中。于-80℃搅拌悬浮液1h后，加入干dmf(10.43ml，1.1当量)。于-80℃附加一小时后，使反应混合物升温至室温。加入稀hcl(1m，2.1当量)，并将混合物搅拌15min。在分离后，将水层用二乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并经na2so4干燥。通过旋转蒸发进行浓缩，得到了呈浅棕色固体的粗产物(rf＝0.5(sio2，己烷/乙酸乙酯＝3∶1))。通过使用己烷-etoac混合物作为洗脱剂(5∶1，然后3∶1)进行快速色谱法来纯化粗产物。产率12.71g(和3.3g醇)。
[0561]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝7.68(d，j＝1.2hz，1h)，9.95(d，j＝1.2hz，1h)
[0562]
实施例5.90(4-溴噻唑-2-基)甲醇(9)
[0563]
将nabh4(3g，1.2当量)加入到在冰浴中的醛8(12.71g，1当量)在meoh(120ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。之后，将溶剂蒸发至一半体积，并将饱和nh
4 cl水溶液(50ml)加入残余物中并用dcm(3
×
100ml)萃取。真空蒸发溶剂以得到所需化合物，所述所需化合物不进行进一步纯化就用于下一步骤。产率为11.6g。光谱数据与先前针对化合物9报道的光谱数据匹配(fabrice等人，j.med.chem.，2007，50，14，3256-3266)。
[0564]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝4.02(br.s.，1h)，4.94(s，2h)，7.20(s，1h)
[0565]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝61.8，117.0，124.4，173.0
[0566]
实施例5.91 4-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(10)
[0567]
向适当的醇(16.09g，83mmol，1当量)在dmf(100ml)中的溶液中一次性加入咪唑
(7.9g，116mmol，1.4当量)，之后分批加入tbscl(16.25g，108mmol，1.3当量)。将反应混合物于50-60℃搅拌过夜，冷却至室温，用水(200ml)稀释，并用etoac(3
×
100ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，并经无水na2so4干燥，过滤并蒸发以得到油状物，将该油状物通过快速色谱法(洗脱剂：20∶1至10∶1的己烷-etoac，在20∶1的己烷-etoac中rf＝0.3)纯化。m＝22.1g。产率＝86％。
[0568]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝0.13(s，6h)，0.95(s，9h)，4.94(s，2h)，7.18(s，1h)。
[0569]
13
c nmr(cdcl3，100mhz)：δ＝-5.4(2c)，18.4，25.8(3c)，63.1，116.6，124.4，174.7。
[0570]
实施例5.92烯丙基(2-氨基-2-(2-(羟甲基)噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸烯丙酯(11)
[0571]
将噻唑10(10g，32mmol，1.05当量)溶解在et2o(30ml)中并冷却至-78℃。在该温度下，在氮气气氛下滴加n-buli(2.5m的己烷溶液，12.97ml，1.05当量)。将反应混合物在-78℃搅拌20min，并加适当的r-亚胺或s-亚胺(8.85g，31mmol，1当量)作为et2o中的溶液(1m，30ml)滴加。将反应混合物缓慢(约1h)升温至0℃并倒入水(150ml)中。分离有机层，并将水用ch2cl2(3
×
100ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并蒸发以得到棕色油状物，将该棕色油状物通过柱色谱法(洗脱剂∶己烷-etoac，梯度从5∶1至0∶1，在己烷-etoac中的rf＝0.2)纯化。此产物不经分析就使用。
[0572]
向来自前一步骤的受保护的噻唑在meoh(50ml)中的溶液中一次性加入1m的hcl在meoh(100ml)中的溶液。将混合物搅拌2-3h，并蒸发溶剂。将残余物溶解在水(50ml)中并用ch2cl2(2
×
50ml)萃取。在此之后，小心地加入固体k2co3(co2释放！)至ph 10-12。将产物用ch2cl2(4
×
50ml)从水中萃取，将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并蒸发以得到纯胺。
[0573]
11-fr：m＝5.36g。产率(经两个步骤)＝58％。
[0574]
11-fs：m＝4.97g。产率(经两个步骤)＝54％。
[0575]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.90(br.s.，2h)，3.27-3.49(m，2h)，3.68(d，j＝15.2hz，1h)，3.85(dd，j＝16.4，4.3hz，1h)，4.07-4.16(m，1h)，4.42-4.56(m，2h)，4.69(s，2h)，5.01-5.12(m，2h)，5.16(d，j＝10.5hz，1h)，5.27(dd，j＝15.5，12.2hz，1h)，5.66-5.80(m，1h)，5.83-5.95(m，1h)，6.07(br.s.，1h)，7.32(d，j＝6.9hz，1h)。
[0576]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝49.8，(50.9，51.2)，(52.6，53.4)，60.9，65.1，113.6，(115.9，116.4)，(116.6，116.7)，133.5，(133.9，134.2)，(155.2，155.5)，(159.4，159.5)，173.6。
[0577]
实施例5.93 n-(2-氨基-1-(2-(羟甲基)噻唑-4-基)乙基)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺
[0578][0579]
化合物63和64是按照一般工序j和k由胺11和酸6获得的。使用硅胶上的柱色谱法
纯化化合物(两次)。洗脱剂1：chcl
3-meoh(用约7m的nh3饱和)，10∶1和5∶1，洗脱剂2：ch2cl
2-meoh，3∶1和1∶1。酸6是按照先前报道的方法制备的1。
[0580]
63；(r)：m＝80mg。产率＝25％(经两个步骤)。室温＝1.206min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝426da。
[0581]
64；(s)：m＝90mg。产率＝27％(经两个步骤)。室温＝1.214min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝426da。
[0582]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.30(s，3h)，2.96(dd，j＝13.0，8.0hz，1h)，3.04(dd，j＝13.1，5.1hz，1h)，4.70(s，2h)，5.10-5.18(m，1h)，6.06(br.s，1h)，6.87(s，1h)，7.39(s，1h)，8.03(d，j＝8.5hz，1h)，8.17(dd，j＝8.5，2.1hz，1h)，8.67(d，j＝8.1hz，1h)，8.86(s，1h)，12.00(br.s，1h)。
[0583]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝13.1，44.9，51.4，60.9，113.4，114.9，118.9，122.1(q，j＝32.6hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，125.0，127.0，130.7，134.3(q，j＝3.3hz)，145.8(q，j＝4.0hz)，153.2，155.5，160.5，174.1。
[0584]
实施例5.94 n-(2-氨基-1-(2-(羟甲基)噻唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺
[0585][0586]
化合物65和66是按照一般工序j和k由胺11和酸4获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物(两次)。洗脱剂1：chcl
3-meoh(用约7m的nh3饱和)，10∶1和5∶1，洗脱剂2：ch2cl
2-meoh，3∶1和1∶1。酸4是按照先前报道的方法制备的1。
[0587]
65；(r)：m＝764mg。产率＝52％(经两个步骤)。室温＝1.148min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝412da。
[0588]
66；(s)：m＝886mg。产率＝50％(经两个步骤)。室温＝1.135min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝412da。
[0589]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝.61(br.s.，2h)，2.92(dd，j＝13.0，7.6hz，1h)，2.98-3.05(m，j＝13.0，5.4hz，1h)，4.71(s，2h)，5.06-5.14(m，1h)，6.04(br.s.，1h)，6.93(d，j＝3.8hz，1h)，7.03(d，j＝3.9hz，1h)，7.36(s，1h)，8.10(d，j＝8.5hz，1h)，8.19(dd，j＝8.6，2.0hz，1h)，8.64(d，j＝8.2hz，1h)，8.88(s，1h)。
[0590]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.8，53.1，60.9，111.1，114.1，114.6，118.8，122.2(q，j＝32.3hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，129.9，132.8，134.4(q，j＝3.1hz)，145.9(q，j＝4.1hz)，153.3，156.2，159.5，173.8。
[0591]
实施例5.95 n-(2-氨基-1-(2-(羟甲基)噻唑-4-基)乙基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺
[0592][0593]
化合物67和68是按照一般工序j和k由胺11和酸5获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物(两次)。洗脱剂1：chcl
3-meoh(用约7m的nh3饱和)，10∶1和5∶1，洗脱剂2：ch2cl
2-meoh，3∶1和1∶1。酸5是按照先前报道的方法制备的1。
[0594]
67；(r)：m＝619mg。产率＝47％(经两个步骤)。室温＝1.042min。纯度＝95％。lc-ms：m/z[m h]

＝378da。
[0595]
68；(s)：m＝523mg。产率＝40％(经两个步骤)。室温＝1.048min。纯度＝96％。lc-ms：m/z[m h]

＝378da。
[0596]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.55(br.s.，2h)，2.91(dd，j＝13.0，7.6hz，1h)，2.96-3.04(m，j＝13.1，5.4hz，1h)，4.71(s，2h)，5.04-5.13(m，1h)，6.04(br.s.，1h)，6.85-6.92(m，2h)，7.34(s，1h)，7.93(d，j＝1.5hz，2h)，8.54-8.62(m，2h)，11.84(br.s.，1h)。
[0597]
实施例5.96
[0598]
方案10.化合物69至70的合成。
[0599][0600]
酸(4)是通过方案1(上文)制备的。
[0601]
实施例5.97烯丙基(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(2-(羟甲基)噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸烯丙酯(12)
[0602]
将胺11(1当量)溶解在thf(0.1m)中，之后一次性加入boc2o(1.1当量)。将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，并将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0603]
12-fr：m＝1.02g。产率＝71％。
[0604]
13-fs：m＝1.03g。产率＝56％。
[0605]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.43(s，9h)，3.38-4.13(m，5h)，4.44-4.69(m，2h)，4.86(d，j＝3.8hz，2h)，4.96-5.49(m，5h)，5.67-6.00(m，3h)，7.12(s，1h)。
[0606]
实施例5.98烯丙基(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(2-甲酰基噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸烯丙酯(13)
[0607]
将起始醇12(1当量)溶解在ch2cl2(0.5m)中，并一次性加入dess-martin试剂(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌3-4h(tlc-对照)。加入饱和nahco3(50ml)，并分离有机层。将水用ch2cl2(3
×
50ml)萃取；将合并的有机层经无水na2so4干燥并蒸发。通过使用己烷-etoac作为洗脱剂(3：1，在该混合物中rf＝0.2进行快速色谱法来纯化粗产物。
[0608]
13-fr：m＝0.68g。产率＝85％。
[0609]
13-fs：m＝0.83g。产率＝81％。
[0610]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.43(s，9h)，3.46-4.00(m，4h)，4.39-4.70(m，2h)，5.03-5.44(m，5h)，5.65-6.00(m，3h)，7.51-7.63(m，1h)，9.94(d，j＝1.2hz，1h)。
[0611]
实施例5.99 4-(8-烯丙基-2，2-二甲基-4，9-二氧代-3，10-二氧杂-5，8-二氮杂三环-12-烯-6-基)噻唑-2-羧酸(14)
[0612]
向醛13(1当量)在水、t-buoh和thf(1∶3∶3，0.2m)的混合物中的溶液中按所述次序加入环己烯(8当量)、一盐基磷酸钾(3当量)，然后是naclo2(3当量)。四小时后，反应完成并用水(100ml)稀释。用etoac(3
×
100ml)萃取水溶液。将合并的有机层经na2so4干燥，并蒸发溶剂。粗产物不经进一步纯化就用于下一步骤。
[0613]
14-fr：m＝0.60g。产率＝85％。
[0614]
13-fs：m＝0.58g。产率＝67％。
[0615]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.36(s，9h)，3.43-3.90(m，4h)，4.41-4.61(m，2h)，4.92-5.37(m，5h)，5.62-5.98(m，2h)，7.13-7.51(m，2h)。
[0616]
实施例5.100烯丙基(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(2-((2-羟乙基)氨基甲酰基)噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸烯丙酯(15)
[0617]
将dipea(1当量)加入到酸14(1当量)中，之后加入dmf(10ml/1g酸)，然后加入hbtu(1当量)。将所得溶液搅拌5min，并分几份加入到合适的胺(1当量)在dmf(10ml/1g胺)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜；蒸发dmf，并将残余物溶解在dcm(50ml)中并依次用5％naoh水溶液和10％酒石酸或柠檬酸水溶液(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，蒸发，并干装载在二氧化硅上。产物不经纯化和分析就用于下一步骤。
[0618]
实施例5.101烯丙基(2-氨基-2-(2-((2-羟乙基)氨基甲酰基)噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸烯丙酯(16)
[0619]
向来自前一步骤的受保护的噻唑15在meoh(10ml)中的溶液中一次性加入1m的hcl在meoh(100ml)中的溶液。将混合物搅拌2-3h，并蒸发溶剂。将残余物溶解在水(50ml)中并用ch2cl2(2
×
50ml)萃取。在此之后，小心地加入固体k2co3(co2释放！)至ph 10-12。将产物用ch2cl2(4
×
50ml)从水中萃取，将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并蒸发以得到纯胺。
[0620]
16-fr：m＝0.36g。产率(经两个步骤)＝52％。
[0621]
16-fs：m＝0.30g。产率(经两个步骤)＝60％。
[0622]1h nmr(cdcl3，400mhz)：δ＝1.63-2.03(m，3h)，3.45-4.00(m，8h)，4.30-4.69(m，3h)，5.02-5.40(m，4h)，5.66-5.98(m，2h)，7.35-7.79(m，1h)。
[0623]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.8，53.0，60.9，109.6，114.0，114.6，120.3，128.4，129.0，133.0，136.8，147.5，148.5，156.2，159.6，173。
[0624]
实施例5.102 4-(2-氨基-1-(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺基)乙基)-n-(2-羟乙基)噻唑-2-甲酰胺
[0625][0626]
化合物69和70是按照一般工序j和k由胺11和酸4获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物(两次)。洗脱剂1：chcl
3-meoh(用约7m的nh3饱和)，10∶1和5∶1，洗脱剂2：ch2cl
2-meoh，3∶1和1∶1。酸4是按照先前报道的方法制备的1。
[0627]
69；(r)：m＝82mg。产率＝17％(经两个步骤)。室温＝1.200min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝469da。
[0628]
70；(s)：m＝72mg。产率＝18％(经两个步骤)。室温＝1.137min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝469da。
[0629]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.50(s，2h)，2.97(dd，j＝13.1，7.3hz，1h)，3.09(dd，j＝13.2，5.3hz，1h)，3.35-3.39(m，2h)，3.48-3.54(m，2h)，4.80(t，j＝4.9hz，1h)，5.13-5.20(m，1h)，6.94(d，j＝3.9hz，1h)，7.04(d，j＝3.9hz，1h)，7.74(s，1h)，8.10(d，j＝8.5hz，1h)，8.15-8.22(m，j＝8.7，2.3hz，1h)，8.53(t，j＝6.1hz，1h)，8.65(d，j＝7.9hz，1h)，8.88(s，1h)，11.97(br.s.，1h)。
[0630]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝41.8，45.7，53.2，59.5，111.2，114.2，118.9，120.8，122.3(q，j＝32.3hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，129.8，132.9，134.5(q，j＝3.3hz)，146.0(q，j＝4.4hz)，153.3，157.9，159.2，159.6，163.5。
[0631]
实施例6.化合物合成
[0632]
实施例6.1 n-(2-氨基-1-(5-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(1和2)
[0633][0634]
化合物1和2是按照一般工序h和i由胺s39和酸s4b获得的。使用硅胶上的柱色谱法
纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0635]
1；(fr)：m＝507mg。产率＝33％(经两个步骤)。室温＝1.035min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝378da。
[0636]
2；(fs)：m＝335mg。产率＝22％(经两个步骤)。室温＝1.022min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝378da。
[0637]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.68(br.s.，2h)，2.97(dd，j＝13.2，7.9hz，1h)，3.11(dd，j＝13.3，5.3hz，1h)，4.59(d，j＝4.2hz，2h)，5.12-5.20(m，1h)，5.46(t，j＝5.3hz，1h)，6.88-6.94(m，2h)，7.54(s，1h)，7.89-8.01(m，2h)，8.52-8.64(m，1h)，8.80(d，j＝7.5hz，1h)，11.89(br.s.，1h)。
[0638]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.8，54.7，55.8，109.7，114.3，120.4，128.4，128.5，133.4，136.9，139.1，140.1，147.6，148.4，160.0，171.8。
[0639]
hrms(esi)c
16h17
cln5o2s[m h]

的计算值为378.0786，实测值为378.0787。
[0640]
实施例6.2 n-(2-氨基-1-(5-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1h-吡咯-2-甲酰胺(3和4)
[0641][0642]
化合物3和4是按照一般工序h和i由胺s39和酸s16获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0643]
3；(fr)：m＝412mg。产率＝26％(经两个步骤)。室温＝1.112min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝392da。
[0644]
4；(fs)：m＝284mg。产率＝18％(经两个步骤)。室温＝1.140min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝392da。
[0645]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.31(s，3h)，3.00(dd，j＝13.2，8.1hz，1h)，3.13(dd，j＝13.3，5.1hz，1h)，4.60(s，2h)，5.13-5.23(m，1h)，5.49(br.s.，1h)，6.76(s，1h)，7.55(s，1h)，7.82-7.87(m，1h)，7.92-7.96(m，1h)，8.59(d，j＝2.3hz，1h)，8.76(d，j＝7.5hz，1h)，11.80(br.s.，1h)。
[0646]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝13.1，45.7，54.2，55.8，111.9，120.4，123.5，127.2，128.4，131.2，136.9，139.1，140.1，147.4，148.3，160.8，172.0。
[0647]
hrms(esi)c
17h19
cln5o2s[m h]

的计算值为392.0942，实测值为392.0942。
[0648]
实施例6.3 n-(2-氨基-1-(5-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(5和6)
[0649][0650]
化合物5和6是按照一般工序h和i由胺s39和酸s4d获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0651]
5；(fr)：m＝262mg。产率＝38％(经两个步骤)。室温＝1.260min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝412da。
[0652]
6；(fs)：m＝162mg。产率＝24％(经两个步骤)。室温＝1.265min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝412da。
[0653]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝3.02(dd，j＝13.2，7.8hz，1h)，3.15(dd，j＝13.4，5.4hz，1h)，4.62(s，2h)，5.15-5.26(m，1h)，5.51(br.s.，1h)，6.99(d，j＝3.9hz，1h)，7.05(d，j＝3.9hz，1h)，7.56(s，1h)，8.12(d，j＝8.4hz，1h)，8.19(dd，j＝8.6，2.1hz，1h)，8.81-8.97(m，2h)。
[0654]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.8，54.7，55.8，111.2，114.3，118.9，122.4(q，j＝32.1hz)，124.0(q，j＝271.5hz)，129.4，133.1，134.4(q，j＝3.2hz)，139.1，140.1，146.0(q，j＝4.0hz)，153.2，159.9，171.7。
[0655]
hrms(esi)c
17h17
f3n5o2s[m h]

的计算值为412.1050，实测值为412.1048。
[0656]
实施例6.4 n-(2-氨基-1-(5-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(7和8)
[0657][0658]
化合物7和8是按照一般工序h和i由胺s39和钠盐s15获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0659]
7；(fr)：m＝358mg。产率＝40％(经两个步骤)。室温＝1.202min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝426da。
[0660]
8)；(fs)：m＝253mg。产率＝28％(经两个步骤)。室温＝1.208min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝426da。
[0661]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.93(br.s.，2h)，2.33(s，3h)，3.00(dd，j＝13.2，
8.0hz，1h)，3.12(dd，j＝13.3，5.1hz，1h)，4.61(s，2h)，5.13-5.22(m，1h)，5.50(br.s.，1h)，6.91(s，1h)，7.56(s，1h)，8.00(d，j＝8.4hz，1h)，8.19(dd，j＝8.5，2.1hz，1h)，8.80(d，j＝7.2hz，1h)，8.89(s，1h)，12.00(br.s.，1h)。
[0662]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝13.1，45.7，54.2，55.8，113.4，119.0，122.3(q，j＝32.4hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，124.6，127.3，130.9，134.4(q，j＝3.3hz)，139.1，140.1，145.8(q，j＝4.1hz)，153.1(q，j＝1.1hz)，160.8，171.8。
[0663]
hrms(esi)c
18h19
f3n5o2s[m h]

的计算值为426.1206，实测值为426.1216。
[0664]
实施例6.5 n-(2-氨基-1-(5-(羟甲基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(9和10)
[0665][0666]
化合物9和10是按照一般工序h和i由胺s45和酸s4d获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(20∶1和10∶1)。
[0667]
9；(fr)：m＝434mg。产率＝25％(经两个步骤)。室温＝1.204min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝440da。
[0668]
10；(fs)：m＝252mg。产率＝15％(经两个步骤)。室温＝1.218min。纯度＝96％。lc-ms：m/z[m h]

＝440da。
[0669]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.10(s，3h)，1.14(s，3h)，4.63(s，2h)，5.29(d，j＝4.9hz，1h)，5.51(br.s.，1h)，6.96(d，j＝3.9hz，1h)，7.05(d，j＝3.8hz，1h)，7.58(s，1h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，8.20(dd，j＝8.4，2.2hz，1h)，8.64(d，j＝7.2hz，1h)，8.88-8.92(m，1h)。
[0670]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝27.6，28.3，52.8，55.8，59.7，111.2，115.1，119.1，122.4(q，j＝32.2hz)，124.0(q，j＝272.1hz)，129.3，133.2，134.5(q，j＝3.2hz)，138.7，140.3，145.9(q，j＝4.1hz)，153.3，159.4，169.9。
[0671]
hrms(esi)c
19h21
f3n5o2s[m h]

的计算值为440.1363，实测值为440.1359。
[0672]
实施例6.6 n-(2-氨基-1-(5-(羟甲基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(11和12)
[0673][0674]
化合物11和12是按照一般工序h和i由胺s45和钠盐s15获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(20∶1和10∶1)。
[0675]
11；(fr)：m＝609mg。产率＝32％(经两个步骤)。室温＝1.268min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝454da。
[0676]
12；(fs)：m＝674mg。产率＝33％(经两个步骤)。室温＝1.306min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝454da。
[0677]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.09(s，3h)，1.14(s，3h)，2.32(s，3h)，4.63(d，j＝3.5hz，2h)，5.28(s，1h)，5.45-5.56(m，1h)，6.91(s，1h)，7.58(s，1h)，8.00(d，j＝8.4hz，1h)，8.19(dd，j＝8.6，2.2hz，1h)，8.50(br.s.，1h)，8.86-8.92(m，1h)，12.24(br.s.，1h)。
[0678]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝13.4，27.6，28.1，52.9，55.8，59.2，113.6，119.2，122.3(q，j＝32.3hz)，124.0(q，j＝271.8hz)124.5，127.5，131.0，134.4(q，j＝3.1hz)，138.7，140.3，145.8(q，j＝4.1hz)，153.2，160.4，170.1。
[0679]
hrms(esi)c
20h23
f3n5o2s[m h]

的计算值为454.1519，实测值为454.1519。
[0680]
实施例6.7 n-(2-氨基-1-(5-(1，2-二羟乙基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(13和14)
[0681][0682]
化合物13和14是依次按照一般工序h、i和如下所述的tbdps切割由胺s23和酸s4d获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0683]
tbdps切割：向经tbdps保护的化合物(1当量)在thf(0.1m)中的溶液中一次性加入tbaf三水合物(1.1当量)在thf(0.1m)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1-2h(tlc-对照)并浓缩。通过使用用nh3混合物饱和的chcl3-meoh(5∶1和3∶1)作为洗脱剂进行快速色谱法来纯化。
[0684]
需注意，化合物13和14是作为2种单一化合物的非对映异构体混合物获得的，所述
2种单一化合物具有手性碳a的绝对构型(即针对13的fr和针对14的fs)。
[0685]
13；(fr)：m＝221mg。产率＝27％(经三个步骤)。室温＝1.107min.。纯度＝97％。lc-ms：m/z[m h]

＝442da。
[0686]
14；(fs)：m＝485mg。产率＝41％(经三个步骤)。室温＝1.160min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝442da。
[0687]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.99(dd，1h)，3.13(dd，j＝13.2，5.2hz，1h)，3.42(ddd，j＝10.7，5.7，2.4hz，1h)，3.50(dd，j＝10.8，6.1hz，1h)，4.75(t，j＝5.8hz，1h)，4.96(br.s.，1h)，5.14-5.24(m，1h)，5.71(br.s.，1h)，6.98(d，j＝3.9hz，1h)，7.05(d，j＝3.9hz，1h)，7.57(s，1h)，8.13(d，j＝8.4hz，1h)，8.20(dd，j＝8.6，2.1hz，1h)，8.83-8.93(m，2h)。
[0688]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝(45.8，45.8)，54.6，66.7，(68.1，68.1)，111.3，114.3，119.0，122.4(q，j＝32.3hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，129.4，133.2，134.5(q，j＝3.3hz)，(138.6，138.6)，(141.4，141.4)，146.0(q，j＝4.1hz)，(153.2，153.2)，159.9，(171.0，171.1)。
[0689]
hrms(esi)c
18h19
f3n5o3s[m h]

的计算值为442.1155，实测值为442.1155。
[0690]
实施例6.8 n-(2-氨基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(15和16)
[0691][0692]
化合物15和16是按照一般工序h和i由胺s38和酸s4b获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0693]
15；(fr)：m＝518mg。产率＝34％(经两个步骤)。室温＝1.074min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝378da。
[0694]
16；(fs)：m＝381mg。产率＝25％(经两个步骤)。室温＝1.079min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝378da。
[0695]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.73(br.s.，2h)，2.99(dd，j＝13.2，7.8hz，1h)，3.12(dd，j＝13.2，5.3hz，1h)，4.54(s，2h)，5.17-5.24(m，1h)，5.30(br.s.，1h)，6.85-6.97(m，2h)，7.29(s，1h)，7.89-8.00(m，2h)，8.59(s，1h)，8.83(d，j＝7.7hz，1h)，11.91(br.s.，1h)。
[0696]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.8，54.3，59.8，109.7，114.2，114.3，120.4，128.4，128.6，133.5，136.9，147.6，148.4，157.7，160.0，172.0。
[0697]
hrms(esi)c
16h17
cln5o2s[m h]

的计算值为378.0786，实测值为378.0786。
[0698]
实施例6.9 n-(2-氨基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(17和18)
[0699][0700]
化合物17和18是按照一般工序h和i由胺s38和酸s4c获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0701]
17；(fr)：m＝420mg。产率＝31％(经两个步骤)。室温＝0.987min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝362da。
[0702]
18；(fs)：m＝325mg。产率＝24％(经两个步骤)。室温＝1.001min。纯度＝96％。lc-ms：m/z[m h]

＝362da。
[0703]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.78(br.s.，2h)，2.99(dd，j＝13.2，7.8hz，1h)，3.12(dd，j＝13.2，5.3hz，1h)，4.54(d，j＝3.0hz，2h)，5.17-5.24(m，1h)，5.30(br.s.，1h)，6.84(d，j＝3.9hz，1h)，6.92(d，j＝3.8hz，1h)，7.28(s，1h)，7.77(td，j＝8.8，2.9hz，1h)，7.99(dd，j＝8.9，4.4hz，1h)，8.55(d，j＝2.9hz，1h)，8.80(d，j＝7.8hz，1h)，11.82(br.s.，1h)。
[0704]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.9，54.4，59.8，109.0，114.1，114.2，120.6(d，j＝4.6hz)，124.3(d，j＝19.0hz)，128.0，133.7，137.0(d，j＝24.0hz)，146.6(d，j＝3.7hz)，157.7，157.9(d，j＝252.5hz)，160.1，172.1。
[0705]
hrms(esi)c
16h17
fn5o2s[m h]

的计算值为362.1081，实测值为362.1080。
[0706]
实施例6.10 n-(2-氨基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(19和20)
[0707][0708]
化合物19和20是按照一般工序h和i由胺s38和酸s4a获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10：1和5：1)。
[0709]
19；(fr)：m＝357mg。产率＝35％(经两个步骤)。室温＝0.829min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝358da。
[0710]
20；(fs)：m＝254mg。产率＝25％(经两个步骤)。室温＝0.773min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝358da。
[0711]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.71(br.s.，2h)，2.30(s，3h)，2.99(dd，j＝13.2，7.8hz，1h)，3.12(dd，j＝13.2，5.3hz，1h)，4.54(s，2h)，5.16-5.25(m，1h)，5.32(br.s.，1h)，6.81(d，j＝3.8hz，1h)，6.90(d，j＝3.8hz，1h)，7.29(s，1h)，7.63(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)，7.79(d，j＝8.1hz，1h)，8.41(d，j＝1.7hz，1h)，8.82(d，j＝7.8hz，1h)，11.78(br.s.，1h)。
[0712]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝17.8，46.0，54.5，59.8，108.3，114.0，114.3，
118.7，127.4，131.0，134.6，137.4，147.2，149.2，157.6，160.0，172.2。
[0713]
hrms(esi)c
17h20
n5o2s[m h]

的计算值为358.1332，实测值为358.1337。
[0714]
实施例6.11 n-(2-氨基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(21和22)
[0715][0716]
化合物21和22是按照一般工序h和i从胺s38和酸s4d获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0717]
21；(fr)：m＝410mg。产率＝41％(经两个步骤)。室温＝1.269min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝412da。
[0718]
22；(fs)：m＝312mg。产率＝32％(经两个步骤)。室温＝1.269min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝412da。
[0719]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝3.00(dd，j＝13.2，7.8hz，1h)，3.14(dd，j＝13.2，5.3hz，1h)，4.55(s，2h)，5.18-5.26(m，1h)，5.32(br.s.，1h)，6.98(d，j＝3.8hz，1h)，7.05(d，j＝3.9hz，1h)，7.29(s，1h)，8.13(d，j＝8.4hz，1h)，8.20(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.84-8.96(m，2h)。
[0720]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.9，54.4，59.8，111.2，114.1，114.3，118.9，122.3(q，j＝32.2hz)，124.0(q，j＝272.2hz)，129.4，133.1，134.4(q，j＝2.9hz)，146.0(q，j＝3.7hz)，153.2，157.7，159.8，171.8。
[0721]
hrms(esi)c
17h17
f3n5o2s[m h]

的计算值为412.1050，实测值为412.1056。
[0722]
实施例6.12 n-(2-氨基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(23和24)
[0723][0724]
化合物23和24是按照一般工序h和i从胺s44和酸s4d获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(20∶1和10∶1)。
[0725]
23；(fr)：m＝321mg。产率＝26％(经两个步骤)。室温＝1.248min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝440da。
[0726]
24；(fs)：m＝208mg。产率＝17％(经两个步骤)。室温＝1.234min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝440da。
[0727]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.08(s，3h)，1.13(s，3h)，4.57(s，2h)，5.10-5.50(m，2h)，6.96(d，j＝3.9hz，1h)，7.05(d，j＝3.9hz，1h)，7.32(s，1h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，8.18(dd，j＝8.6，2.1hz，1h)，8.65(d，j＝7.2hz，1h)，8.87-8.91(m，1h)。
[0728]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝27.5，28.3，52.8，59.4，59.8，111.2，114.4，115.1，119.1，122.4(q，j＝32.2hz)，124.0(q，j＝271.6hz)，129.3，133.2，134.5(q，j＝3.2hz)，145.9(q，j＝4.1hz)，153.3，157.3，159.4，169.9。
[0729]
hrms(esi)c
19h21
f3n5o2s[m h]

的计算值为440.1363，实测值为440.1359。
[0730]
实施例6.13 n-(2-氨基-1-(4-(2-羟乙基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(25和26)
[0731][0732]
化合物25和26是按照一般工序h和i从胺s41和酸s4d获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10：1和5∶1)。
[0733]
25；(fr)：m＝490mg。产率＝43％(经两个步骤)。室温＝1.198min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝426da。
[0734]
26；(fs)：m＝368mg。产率＝32％(经两个步骤)。室温＝1.153min。纯度＝96％。lc-ms：m/z[m h]

＝426da。
[0735]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.85(t，j＝6.9hz，2h)，3.01(dd，j＝13.2，7.8hz，1h)，3.15(dd，j＝13.2，5.1hz，1h)，3.71(t，j＝6.8hz，2h)，4.69(br.s.，1h)，5.19-5.27(m，1h)，6.99(d，j＝3.8hz，1h)，7.05(d，j＝3.8hz，1h)，7.18(s，1h)，8.12(d，j＝8.4hz，1h)，8.19(dd，j＝8.4，1.7hz，1h)，8.89(s，2h)。
[0736]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝34.9，46.0，54.6，60.2，111.2，114.1，114.3，118.9，122.3(q，j＝32.4hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，129.4，133.1，134.4(q，j＝3.3hz)，146.0(q，j＝4.2hz)，153.2(q，j＝1.1hz)，154.1，159.9，171.3。
[0737]
hrms(esi)c
18h19
f3n5o2s[m h]

的计算值为426.1206，实测值为426.1204。
[0738]
实施例6.14 n-(2-氨基-1-(4-(3-羟丙基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(27和28)
[0739][0740]
化合物27和28是按照一般工序h和i从胺s42和酸s4d获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0741]
27；(fr)：m＝483mg。产率＝34％(经两个步骤)。室温＝1.226min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝440da。
[0742]
28；(fs)：m＝727mg。产率＝39％(经两个步骤)。室温＝1.220min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝440da。
[0743]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.73-1.83(m，2h)，2.71(t，j＝7.7hz，2h)，2.99(dd，j＝13.2，7.9hz，1h)，3.13(dd，j＝13.2，5.1hz，1h)，3.44(t，j＝6.3hz，2h)，4.50(br.s.，1h)，5.17-5.24(m，1h)，6.98(d，j＝3.9hz，1h)，7.06(d，j＝3.9hz，1h)，7.14(s，1h)，8.13(d，j＝8.5hz，1h)，8.21(dd，j＝8.5，2.1hz，1h)，8.84-8.94(m，2h)。
[0744]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝27.6，32.1，46.0，54.6，60.2，111.2，113.1，114.3，118.9，122.3(q，j＝32.4hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，129.4，133.1，134.4(q，j＝3.1hz)，146.0(q，j＝4.2hz)，153.2，156.6，159.9，171.5。
[0745]
hrms(esi)c
19h21
f3n5o2s[m h]

的计算值为440.1363，实测值为440.1377。
[0746]
实施例6.15 n-(2-氨基-1-(4-(1，2-二羟乙基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(29和30)
[0747][0748]
化合物29和30是依次按照一般工序h、i和tbdps切割(下文)由胺s32和酸s4d获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0749]
tbdps切割：向经tbdps保护的化合物(1当量)在thf(0.1m)中的溶液中一次性加入tbaf三水合物(1.1当量)在thf(0.1m)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1-2h(tlc-对照)并浓缩。通过使用用nh3混合物饱和的chcl3-meoh(5∶1和3∶1)作为洗脱剂进行快速色谱法来纯化。
[0750]
需注意，化合物29和30是作为2种单一化合物的非对映异构体混合物获得的，所述
2种单一化合物具有手性碳a的绝对构型(即针对29的fr和针对30的fs)。
[0751]
29；(fr)：m＝358mg。产率＝29％(经两个步骤)。室温＝1.143min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝442da。
[0752]
30；(fs)：m＝238mg。产率＝19％(经两个步骤)。室温＝1.124min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝442da。
[0753]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝3.00(ddd，j＝13.2，7.8，2.1hz，1h)，3.10-3.18(m，1h)，3.49(ddd，j＝10.9，7.1，2.0hz，1h)，3.71(dt，j＝10.9，4.1hz，1h)，4.65(dd，j＝6.8，4.2hz，1h)，4.72(br.s.，1h)，5.16-5.26(m，1h)，5.35(br.s.，1h)，6.98(d，j＝3.9hz，1h)，7.05(d，j＝3.9hz，1h)，7.29-7.32(m，1h)，8.13(d，j＝8.4hz，1h)，8.20(dd，j＝8.6，2.1hz，1h)，8.84-8.94(m，2h)。
[0754]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.7，54.3，(65.8，65.9)，(71.3，71.4)，111.3，114.3，(114.5，114.5)，118.9，121.9(q，j＝32.4hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，129.4，133.2，134.5(q，j＝3.3hz)，146.0(q，j＝4.2hz)，153.2(q，j＝1.1hz)，(158.4，158.5)，(159.9，159.9)，(171.5，171.5)。
[0755]
hrms(esi)c
18h19
f3n5o3s[m h]

的计算值为442.1155，实测值为442.1172。
[0756]
实施例6.16 n-(1-氨基-2-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)丙-2-基)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(31)
[0757][0758]
化合物31(外消旋体)是按照一般工序h和i由胺s37和钠盐s15获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(20∶1和10∶1)。
[0759]
m＝190mg。产率＝12％(经两个步骤)。室温＝1.271min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝440da。
[0760]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.74(s，3h)，2.25(s，3h)，2.92(d，j＝13.2hz，1h)，3.12(d，j＝13.2hz，1h)，4.51(d，j＝5.1hz，2h)，5.26(t，j＝5.7hz，1h)，6.88(s，1h)，7.21-7.23(m，1h)，7.99(d，j＝8.4hz，1h)，8.18(dd，j＝8.6，2.3hz，1h)，8.28(s，1h)，8.86-8.89(m，1h)，12.02(br.s.，1h)。
[0761]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝13.1，23.5，51.8，59.9，60.5，113.5，113.8，119.0，122.2(q，j＝32.3hz)，122.6，125.4，126.5，130.6，134.4(q，j＝3.3hz)，145.8(q，j＝4.1hz)，153.2(q，j＝1.3hz)，156.8，160.5，176.6。
[0762]
hrms(esi)c
18h19
f3n5o2s[m h]

的计算值为440.1363，实测值为440.1373。
[0763]
实施例6.17 n-(1-氨基-2-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)丙-2-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(32)
[0764][0765]
化合物32(外消旋体)是按照一般工序h和i由胺s37和酸s4d获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl3/meoh(10∶1和5∶1)。
[0766]
m＝332mg。产率＝38％。室温＝1.205min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝426da。
[0767]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.76(s，3h)，2.94(d，j＝13.3hz，1h)，3.14(d，j＝13.3hz，1h)，4.52(s，2h)，5.29(br.s.，1h)，6.90(d，j＝3.9hz，1h)，7.04(d，j＝3.9hz，1h)，7.23(s，1h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，8.19(dd，j＝8.6，2.2hz，1h)，8.40(s，1h)，8.85-8.92(m，1h)。
[0768]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝23.5，51.7，59.9，60.6，111.2，113.8，114.3，118.9，122.3(q，j＝32.3hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，130.0，132.9，134.4(q，j＝3.1hz)，145.9(q，j＝4.2hz)，153.3，156.9，159.6，176.4。
[0769]
hrms(esi)c
18h19
f3n5o2s[m h]

的计算值为426.1206，实测值为426.1217。
[0770]
实施例6.18 n-(2-氨基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(33和34)
[0771][0772]
化合物33和34是按照一般工序h和i由胺s38和钠盐s15获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0773]
33；(fr)：m＝248mg。产率＝33％(经两个步骤)。室温＝1.333min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝426da。
[0774]
34；(fs)：m＝162mg。产率＝22％(经两个步骤)。室温＝1.328min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝426da。
[0775]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.33(s，3h)，3.00(dd，j＝13.2，7.7hz，1h)，3.12(dd，j＝13.3，5.1hz，1h)，4.55(s，2h)，5.18-5.26(m，1h)，5.34(br.s.，1h)，6.90(s，1h)，7.29(s，1h)，7.98(d，j＝8.6hz，1h)，8.17(dd，j＝8.6，2.2hz，1h)，8.81(d，j＝6.8hz，1h)，8.86-8.90(m，1h)。
[0776]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝13.1，46.1，54.4，59.8，113.4，114.0，119.0，122.3(q，j＝32.2hz)，124.0(q，j＝272.1hz)，124.6，127.3，130.9，134.4(q，j＝3.2hz)，145.8
ms：m/z[m h]

＝382da。
[0791]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝3.03(dd，j＝13.2，7.8hz，1h)，3.16(dd，j＝13.2，5.3hz，1h)，5.22-5.31(m，1h)，6.98(d，j＝3.8hz，1h)，7.06(d，j＝3.8hz，1h)，7.61(d，j＝3.2hz，1h)，7.77(d，j＝3.2hz，1h)，8.13(d，j＝8.5hz，1h)，8.20(dd，j＝8.5，2.0hz，1h)，8.80-9.01(m，2h)。
[0792]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.9，54.5，111.2，114.2，118.9，119.6，122.3(q，j＝32.4hz)，124.0(q，j＝271.8hz)，129.3，133.1，134.4(q，j＝3.3hz)，142.4，145.9(q，j＝4.1hz)，153.2(q，j＝1.3hz)，159.8，172.1。
[0793]
hrms(esi)c
16h15
f3n5os[m h]

的计算值为382.0944，实测值为382.0952。
[0794]
实施例6.21 n-(2-氨基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(39和40)
[0795][0796]
化合物39和40是按照一般工序h和i从胺s38和酸s4e获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0797]
39；(fr)：m＝375mg。产率＝24％(经两个步骤)。室温＝1.044min。纯度＝96％。lc-ms：m/z[m h]

＝378da。
[0798]
40；(fs)：m＝387mg。产率＝28％(经两个步骤)。室温＝0.999min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝378da。
[0799]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.72(br.s.，2h)，2.99(dd，j＝13.2，7.9hz，1h)，3.13(dd，j＝13.2，5.3hz，1h)，4.52(s，2h)，5.16-5.23(m，1h)，5.28(br.s.，1h)，6.76(d，j＝3.9hz，1h)，7.04(d，j＝3.9hz，1h)，7.27(s，1h)，7.51(d，j＝8.5hz，1h)，8.25(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，8.61(d，j＝8.1hz，1h)，8.86(d，j＝2.4hz，1h)，12.07(br.s.，1h)。
[0800]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.5，54.2，59.8，108.7，112.8，114.1，124.2，127.3，128.3，130.6，135.3，146.0，147.8，157.6，160.4，172.2。
[0801]
hrms(esi)c
16h17
c)n5o2s[m h]

的计算值为378.0786，实测值为378.0786。
[0802]
实施例6.22 n-(2-氨基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(41和42)
[0803][0804]
化合物41和42是按照一般工序h和i从胺s38和酸s4f获得的。使用硅胶上的柱色谱
法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0805]
41；(fr)：m＝240mg。产率＝33％(经两个步骤)。室温＝1.246min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝412da。
[0806]
42；(fs)：m＝290mg。产率＝40％(经两个步骤)。室温＝1.262min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝412da。
[0807]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝3.03(dd，j＝13.2，7.8hz，1h)，3.16(dd，j＝13.2，5.4hz，1h)，4.55(s，2h)，5.20-5.28(m，1h)，5.36(br.s.，1h)，6.93(d，j＝3.9hz，1h)，7.11(d，j＝3.9hz，1h)，7.30(s，1h)，7.88(d，j＝8.3hz，1h)，8.47(dd，j＝8.3，1.7hz，1h)，8.71(d，j＝7.8hz，1h)，9.22(d，j＝1.6hz，1h)。
[0808]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.6，54.4，59.8，109.9，113.0，114.2，120.8(q，j＝2.6hz)，121.9(q，j＝273.5hz)，129.2，130.4，130.9，132.9，143.7(q，j＝33.9hz)，146.3，157.7，160.4，172.1。
[0809]
hrms(esi)c
17h17
f3n5o2s[m h]

的计算值为412.1050，实测值为412.1054。
[0810]
实施例6.23 n-(2-氨基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(43和44)
[0811][0812]
化合物43和44是按照一般工序h和i从胺s38和酸s4g获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0813]
43；(fr)：m＝322mg。产率＝42％(经两个步骤)。室温＝1.095min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝413da。
[0814]
44；(fs)：m＝193mg。产率＝25％(经两个步骤)。室温＝1.065min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝413da。
[0815]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝3.01(dd，j＝13.1，7.8hz，1h)，3.14(dd，j＝13.2，5.3hz，1h)，4.55(s，2h)，5.20-5.28(m，1h)，5.32(br.s.，1h)，7.03(d，j＝3.9hz，1h)，7.22(d，j＝3.9hz，1h)，7.30(s，1h)，8.24(d，j＝9.0hz，1h)，8.48(d，j＝9.0hz，1h)，8.97(d，j＝7.1hz，1h)。
[0816]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.7，54.3，59.8，112.7，114.2，114.4，121.8(q，j＝273.7hz)，124.0，125.2(q，j＝1.7hz)，130.1，130.6，148.1(q，j＝33.9hz)，154.5，157.7，159.7，171.6。
[0817]
hrms(esi)c
16h16
f3n6o2s[m h]

的计算值为413.1002，实测值为413.1000。
[0818]
实施例6.24 n-(2-氨基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-氯嘧啶-2-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(45和46)
[0819][0820]
化合物45和46是按照一般工序h和i从胺s38和酸s4h获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(10∶1和5∶1)。
[0821]
45；(fr)：m＝186mg。产率＝24％(经两个步骤)。室温＝1.078min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝379da。
[0822]
46；(fs)：m＝124mg。产率＝16％(经两个步骤)。室温＝1.099min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝379da。
[0823]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝2.99(dd，j＝13.2，7.8hz，1h)，3.12(dd，j＝13.3，5.3hz，1h)，4.55(s，2h)，5.16-5.26(m，1h)，5.31(br.s.，1h)，6.91(d，j＝3.8hz，1h)，6.99(d，j＝3.8hz，1h)，7.29(s，1h)，8.90(s，2h)，8.97(d，j＝7.2hz，1h)。
[0824]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝46.1，54.5，59.8，112.5，114.1，114.9，127.3，129.7，132.2，155.9(2c)，156.3，157.7，159.5，171.8。
[0825]
hrms(esi)c
15h16
cln6o2s[m h]

的计算值为379.0738，实测值为379.0745。
[0826]
实施例6.25 n-(2-氨基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)乙基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-甲酰胺(47和48)
[0827][0828]
化合物47和48是按照一般工序h和i从胺s38和酸s8获得的。使用硅胶上的柱色谱法纯化化合物。洗脱剂是用nh3饱和的chcl
3-meoh(20∶1和10∶1)。
[0829]
47；(fr)：m＝485mg。产率＝32％(经两个步骤)。室温＝0.838min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝374da。
[0830]
48；(fs)：m＝423mg。产率＝28％(经两个步骤)。室温＝0.839min。纯度＝100％。lc-ms：m/z[m h]

＝374da。
[0831]1h nmr(dmso-d6，400mhz)：δ＝1.74(br.s.，2h)，3.00(dd，j＝13.1，7.9hz，1h)，3.14(dd，j＝13.2，5.3hz，1h)，3.85(s，3h)，4.54(s，2h)，5.18-5.25(m，1h)，5.30(br.s.，1h)，6.87(d，j＝3.9hz，1h)，7.03(d，j＝3.9hz，1h)，7.29(t，j＝1.0hz，1h)，7.30(d，j＝0.9hz，1h)，7.41(dd，j＝5.5，1.4hz，1h)，8.10(d，j＝5.4hz，1h)，8.66(d，j＝7.9hz，1h)，12.07(br.s.，1h)。
[0832]
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)：δ＝45.7，53.2，54.5，59.8，104.5，109.8，112.9，
113.1，114.1，128.7，132.1，141.5，147.2，157.6，160.4，164.5，172.2。
[0833]
hrms(esi)c
17h20
n5o3s[m h]

的计算值为374.1281，实测值为374.1281。
[0834]
具体实施方式的列表
[0835]
以下实施方式列表是关于本文阐述的宽度、组合和子组合、发明类别等的各种实施方式的说明，但并不旨在是本文中寻求支持的所有实施方式的详尽列举。
[0836]
实施方式1.一种式(i)化合物：
[0837][0838]
或其药学上可接受的盐，
[0839]
其中在一些实施方式中：
[0840]
r1、r2、r3和r4中的每一者独立地为h或c
13
烷基；
[0841]r17
是h或ch3；
[0842]rx
是
[0843]
其中*表示与吡咯环的附接点，
[0844]
r5、r7、r8和r9中的每一者为h、ch3、卤素或cf3；
[0845]
r6是h或卤素；并且
[0846]r10
是h、卤素、cf3、och3或ocf3；并且
[0847]ry
是是
[0848]
其中*表示与式i骨架的附接点；并且
[0849]r11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
、r
19
和r
20
中的每一者独立地为h、ch2oh、ch2ch2oh、(ch2)3oh或ch(oh)ch2oh。
[0850]
实施方式2.一种式ii)化合物：
[0851][0852]
或其药学上可接受的盐，
[0853]
其中在一些实施方式中：
[0854]
w是c或n；
[0855]
x、y和z是ch或n，需要注意的是1)在任何化合物中仅x和y或仅x和z都是n，以及2)w、x、y或z中的至少一者是n；
[0856]
r2、r3和r4中的每一者独立地为h或ch3；
[0857]r10
当x是n时为h，并且当x是ch时为h或och3；
[0858]ry
是是
[0859]
其中*表示与式ii骨架的附接点；并且
[0860]r11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
、r
19
和r
20
中的每一者独立地为h、ch2oh、ch2ch2oh、(ch2)3oh或ch(oh)ch2oh；
[0861]r17
是h或ch3；并且
[0862]r18
当w是c时不存在，并且当w是c时为h、ch3、cl、f、ch2f、chf2或cf3。
[0863]
实施方式3.根据实施方式1或2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r1是h。
[0864]
实施方式4.根据实施方式1或2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r1是c
1-3
烷基。
[0865]
实施方式5.根据实施方式1-4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r2是h。
[0866]
实施方式6.根据实施方式1-4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r2是c
1-3
烷基。
[0867]
实施方式7.根据实施方式1-6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r3是h。
[0868]
实施方式8.根据实施方式1-6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r3是c
1-3
烷基。
[0869]
实施方式9.根据实施方式1-8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r4是h。
[0870]
实施方式10.根据实施方式1-8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
r4是c
1-3
烷基。
[0871]
实施方式11.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
17
是h。
[0872]
实施方式12.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
17
是ch3。
[0873]
实施方式13.根据实施方式1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
x
是
[0874]
实施方式14.根据实施方式13所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r5是h。
[0875]
实施方式15.根据实施方式13所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r5是ch3。
[0876]
实施方式16.根据实施方式13所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r5是cf3。
[0877]
实施方式17.根据实施方式13所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r5是卤素。
[0878]
实施方式18.根据实施方式13-17中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r6是h。
[0879]
实施方式19.根据实施方式13-17中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r6是卤素。
[0880]
实施方式20.根据实施方式1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
x
是
[0881]
实施方式21.根据实施方式20所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r7是h。
[0882]
实施方式22.根据实施方式20所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r7是ch3。
[0883]
实施方式23.根据实施方式20所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r7是cf3。
[0884]
实施方式24.根据实施方式20所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r7是卤素。
[0885]
实施方式25.根据实施方式1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
x
是
[0886]
实施方式26.根据实施方式25所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r8是h。
[0887]
实施方式27.根据实施方式25所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r8是ch3。
[0888]
实施方式28.根据实施方式25所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r8是cf3。
[0889]
实施方式29.根据实施方式25所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r8是卤素。
[0890]
实施方式30.根据实施方式1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其
中r
x
是
[0891]
实施方式31.根据实施方式30所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r9是h。
[0892]
实施方式32.根据实施方式30所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r9是ch3。
[0893]
实施方式33.根据实施方式30所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r9是cf3。
[0894]
实施方式34.根据实施方式30所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r9是卤素。
[0895]
实施方式35.根据实施方式1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
x
是
[0896]
实施方式36.根据实施方式35所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
10
是h。
[0897]
实施方式37.根据实施方式35所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
10
是och3。
[0898]
实施方式38.根据实施方式35所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
10
是cf3。
[0899]
实施方式39.根据实施方式35所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
10
是ocf3。
[0900]
实施方式40.根据实施方式35所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
10
是卤素。
[0901]
实施方式41.根据实施方式1-40中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中ry是
[0902]
实施方式42.根据实施方式41所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
11
是h。
[0903]
实施方式43.根据实施方式41所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
11
是ch2oh。
[0904]
实施方式44.根据实施方式41所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
11
是ch2ch2oh。
[0905]
实施方式45.根据实施方式41所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
11
是(ch2)3oh。
[0906]
实施方式46.根据实施方式41所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
11
是ch(oh)ch2oh。
[0907]
实施方式47.根据实施方式41-46中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
12
是h。
[0908]
实施方式48.根据实施方式41-46中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
12
是ch2oh。
[0909]
实施方式49.根据实施方式41-46中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
12
是ch2ch2oh。
[0910]
实施方式50.根据实施方式41-46中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
12
是(ch2)3oh。
[0911]
实施方式51.根据实施方式41-46中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
12
是ch(oh)ch2oh。
[0912]
实施方式52.根据实施方式1-40中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中ry是
[0913]
实施方式53.根据实施方式52所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
13
是h。
[0914]
实施方式54.根据实施方式52所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
13
是ch2oh。
[0915]
实施方式55.根据实施方式52所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
13
是ch2ch2oh。
[0916]
实施方式56.根据实施方式52所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
13
是(ch2)3oh。
[0917]
实施方式57.根据实施方式52所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
13
是ch(oh)ch2oh。
[0918]
实施方式58.根据实施方式52-57中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
14
是h。
[0919]
实施方式59.根据实施方式52-57中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
14
是ch2oh。
[0920]
实施方式60.根据实施方式52-57中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
14
是ch2ch2oh。
[0921]
实施方式61.根据实施方式52-57中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
14
是(ch2)3oh。
[0922]
实施方式62.根据实施方式52-57中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
14
是ch(oh)ch2oh。
[0923]
实施方式63.根据实施方式1-40中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中ry是
[0924]
实施方式64.根据实施方式63所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
15
是h。
[0925]
实施方式65.根据实施方式63所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
15
是ch2oh。
[0926]
实施方式66.根据实施方式63所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
15
是ch2ch2oh。
[0927]
实施方式67.根据实施方式63所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
15
是(ch2)3oh。
[0928]
实施方式68.根据实施方式63所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
15
是ch(oh)ch2oh。
[0929]
实施方式69.根据实施方式1-40中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中ry是
[0930]
实施方式70.根据实施方式69所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
16
是h。
[0931]
实施方式71.根据实施方式69所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
16
是ch2oh。
[0932]
实施方式72.根据实施方式69所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
16
是ch2ch2oh。
[0933]
实施方式73.根据实施方式69所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
15
是(ch2)3oh。
[0934]
实施方式74.根据实施方式69所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
16
是ch(oh)ch2oh。
[0935]
实施方式75.根据实施方式1-40中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中ry是
[0936]
实施方式76.根据实施方式75所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
19
是h。
[0937]
实施方式77.根据实施方式75所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
19
是ch2oh。
[0938]
实施方式78.根据实施方式75所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
19
是ch2ch2oh。
[0939]
实施方式79.根据实施方式75所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
19
是(ch2)3oh。
[0940]
实施方式80.根据实施方式75所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
19
是ch(oh)ch2oh。
[0941]
实施方式81.根据实施方式75-80中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
20
是h。
[0942]
实施方式82.根据实施方式75-80中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
20
是ch2oh。
[0943]
实施方式83.根据实施方式75-80中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
20
是ch2ch2oh。
[0944]
实施方式84.根据实施方式75-80中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
20
是(ch2)3oh。
[0945]
实施方式85.根据实施方式75-80中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
20
是ch(oh)ch2oh。
[0946]
实施方式86.一种式iii)化合物：
[0947][0948]
或其药学上可接受的盐，
[0949]
其中在一些实施方式中：
[0950]
w是c或n；
[0951]
x、y和z是ch或n，需要注意的是1)在任何化合物中仅x和y或仅x和z都是n，以及2)w、x、y或z中的至少一者是n；
[0952]
r2、r3和r4中的每一者独立地为h或ch3；
[0953]r10
当x是n时为h，并且当x是ch时为h或och3；
[0954]r11
和r
12
中的每一者独立地为h、ch2oh、(ch2)2oh、(ch2)3oh或ch(oh)ch2oh；
[0955]r17
是h或ch3；并且
[0956]r18
当w是c时不存在，并且当w是c时为h、ch3、cl、f、ch2f、chf2或cf3。
[0957]
实施方式87.根据实施方式86所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r2是h。
[0958]
实施方式88.根据实施方式86所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r2是ch3。
[0959]
实施方式89.根据实施方式86-88中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r3是h。
[0960]
实施方式90.根据实施方式86-88中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r3是ch3。
[0961]
实施方式91.根据实施方式86-90中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r4是h。
[0962]
实施方式92.根据实施方式86-90中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r4是ch3。
[0963]
实施方式93.根据实施方式86-92中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
11
是h。
[0964]
实施方式94.根据实施方式86-92中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
11
是ch2oh。
[0965]
实施方式95.根据实施方式86-92中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
11
是(ch2)2oh。
[0966]
实施方式96.根据实施方式86-92中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
11
是(ch2)3oh
[0967]
实施方式97.根据实施方式86-92中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
11
是ch(oh)ch2oh。
[0968]
实施方式98.根据实施方式86-97中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
12
是h。
[0969]
实施方式99.根据实施方式86-97中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
12
是ch2oh。
[0970]
实施方式100.根据实施方式86-97中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
12
是(ch2)2oh。
[0971]
实施方式101.根据实施方式86-97中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
12
是(ch2)3oh
[0972]
实施方式102.根据实施方式86-97中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
12
是ch(oh)ch2oh。
[0973]
实施方式103.根据实施方式86-102中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
17
是h。
[0974]
实施方式104.根据实施方式86-102中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
17
是ch3。
[0975]
实施方式105.根据实施方式86-104中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中w是n且r
18
不存在。
[0976]
实施方式106.根据实施方式86-104中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中w是c。
[0977]
实施方式107.根据实施方式106所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
18
是h。
[0978]
实施方式108.根据实施方式106所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
18
是ch3。
[0979]
实施方式109.根据实施方式106所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
18
是cl。
[0980]
实施方式110.根据实施方式106所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
18
是f。
[0981]
实施方式111.根据实施方式106所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
18
是ch2f。
[0982]
实施方式112.根据实施方式106所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
18
是chf2。
[0983]
实施方式113.根据实施方式106所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
18
是cf3。
[0984]
实施方式114.根据实施方式86-113中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中x在n中。
[0985]
实施方式115.根据实施方式86-113中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中w、x、y和z中仅x为n，并且r
10
是h。
[0986]
实施方式116.根据实施方式86-113中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中w、x、y和z中仅x和y是n，并且r
10
是h。
[0987]
实施方式117.根据实施方式86-113中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中w、x、y和z中仅x和z是n，并且r
10
是h。
[0988]
实施方式118.根据实施方式86-113中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中x在ch中。
[0989]
实施方式119.根据实施方式118所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
10
是h。
[0990]
实施方式120.根据实施方式118所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r
10
是och3。
[0991]
实施方式121.根据实施方式1-120中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中c
1-3
烷基是甲基。
[0992]
实施方式122.根据实施方式1-120中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中c
1-3
烷基是乙基。
[0993]
实施方式123.根据实施方式1-120中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中c
1-3
烷基是丙基。
[0994]
实施方式124.根据实施方式1-123中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中卤素是cl、f、br或i。
[0995]
实施方式125.根据实施方式1-123中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中卤素是cl、f或i。
[0996]
实施方式126.根据实施方式1-123中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中卤素是cl或f。
[0997]
实施方式127.根据实施方式1-123中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中卤素是cl。
[0998]
实施方式128.根据实施方式1-123中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中卤素是f。
[0999]
实施方式129.根据实施方式1-128中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物是s对映异构体。
[1000]
实施方式130.根据实施方式1-128中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物是r对映异构体。
[1001]
实施方式131.根据实施方式1-128中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物是r对映异构体和s对映异构体的混合物。
[1002]
实施方式132.根据实施方式1-131中任一项所述的化合物。
[1003]
实施方式133.根据实施方式1-131中任一项所述的药学上可接受的盐。
[1004]
实施方式134.一种组合物，所述组合物包含根据实施方式1-133中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。
[1005]
实施方式135.根据实施方式134所述的组合物，所述组合物还包含一种或多种载体、粘合剂、填充剂、媒介物、崩解剂、表面活性剂、分散或悬浮助剂、增稠或乳化剂、等渗剂、防腐剂、润滑剂或其他辅料。
[1006]
实施方式136.一种抑制有需要的人中的hiv的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施方式1-135中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或组合物。
[1007]
实施方式137.一种治疗hiv感染的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的根据实施方式1-135中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或组合物。
[1008]
实施方式138.一种根除、减少或减缓hiv感染的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的根据实施方式1-135中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或组合物。
[1009]
实施方式139.一种降低与hiv感染相关的病毒载量的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的根据实施方式1-135中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或组合物。
[1010]
实施方式140.一种减少hiv感染复发的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的根据实施方式1-135中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或组合物。
[1011]
实施方式141.一种减少hiv感染的不利生理影响的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的根据实施方式1-135中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或组合物。
[1012]
实施方式142.一种诱导因hiv感染造成的器官损伤的缓解的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的根据实施方式1-135中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或组合物。
[1013]
实施方式143.一种预防性治疗有需要的受试者中的hiv感染的方法，其中所述受试者患有潜伏性hiv感染，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施方式1-135中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或组合物。
[1014]
实施方式144.根据实施方式1-135中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或组合物，所述化合物、药学上可接受的盐或组合物用于治疗hiv感染。
[1015]
实施方式145.根据实施方式1-135中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或组合物在用于治疗hiv感染的药物的制造中的用途。
[1016]
实施方式146.根据实施方式136-145中任一项所述的用于使用的方法、或化合物、药学上可接受的盐或组合物，或用途，其中所述hiv是hiv.1。
[1017]
应表明，实施方式136和138至143中的每一者都可以以类似于实施方式144至146对实施方式137的修改的方式进行修改。实施方式3-85和87-133说明了式(i)、(ii)和(iii)所涵盖的取代基和替代形式如何可以组合成特定的种类和亚属。并非所有可能的取代基都明确列出，并且其他公开的取代基可以类似方式组合。类似地，可组合替代实施方式以形成更大的亚属。
[1018]
前述描述详述了可用于制备和使用本文所述化合物的具体方法和组合物，并代表了所设想的最佳模式。然而，对于本领域普通技术人员显而易见的是，具有所需药理特性的其他化合物可以以类似的方式制备，并且所公开的化合物也可以从不同的起始化合物通过不同的化学反应获得。类似地，可以制备和使用具有基本上相同的结果的不同药物组合物。因此，无论前述内容如何详细地出现在文本中，其不应被解释为限制权利要求书的范围。
[1019]
除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、性质(例如分子量)、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，所述近似值可以根据本发明寻求获得的所需性质而变化。无论如何并非试图限制权利要求书范围的等同物的原则的应用，每个数值参数应至少根据报告的有效位的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。尽管阐述本发明广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实施例中列出的数值是尽可能精确报告的。然而，任何数值固有地含有必然由其各自相应的测试测量中存在的标准偏差引起的某些误差。
[1020]
除非在此另外指明或者明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤
其是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“一个”、“该”以及类似的指示词应被解释为涵盖单数和复数两者。本文中对值范围的描述仅旨在用作为引用落入该范围的每个单独值的速记方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值被并入说明书中，如同其在本文中被单独引用一样。除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例、或例示性语言(例如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何不要求保护的要素对于本发明的实践为必不可少的。
[1021]
本文公开的本发明的替代要素或实施方式的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地或与该组中的其他成员或本文中找到的其他要素任意组合地被提及和要求保护。预期组中的一个或多个成员可以出于方便和/或可专利性的原因而被包括在组中或从组中删除。当发生任何此类包括或删除时，本说明书被视为包含经修改的组，从而满足对所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面描述。
[1022]
本文描述了本发明的某些实施方式，包括本发明人已知的用于实现本发明的最佳方式。当然，对于本领域普通技术人员来说，在阅读前面的描述后，这些描述的实施方式的变型将变得显而易见。本发明人希望技术人员适当地采用此类变型，并且本发明人希望以不同于本文具体描述的方式实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的本文所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本发明涵盖上述要素的所有可能变型的任何组合。
[1023]
本文公开的具体实施方式可以在权利要求中使用由......组成或基本上由......组成的语言来进一步限制。当在权利要求中使用时，无论是原始提交还是按照修正添加，过渡术语“由...组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由.....组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤，以及不会对基本和新颖特征产生实质性影响的那些材料或步骤。如此要求保护的本发明的实施方式在本文中被固有地或明确地描述和实现。
[1024]
此外，在整个说明书中，已经对专利和印刷出版物进行了大量引用。上面引用的参考文献和印刷出版物中的每一者的全部内容均以引用方式单独地并入本文。
[1025]
最后，应理解，本文公开的实施方式是对本发明的原理的说明。可以采用的其他修改在本发明的范围内。因此，举例来说而非限制，可以根据本文的教导使用本发明的替代配置。因此，本发明不被限制为如精确地所示和所描述的。