使用由可吸收材料制成的支架的体内组织工程装置、方法和再生及细胞医学与流程

使用由可吸收材料制成的支架的体内组织工程装置、方法和再生及细胞医学


背景技术：
技术领域
1.本发明涉及使用植入人体的由可吸收材料(absorbable material)制成的支架的组织工程装置和方法，以及这样的装置和方法在以下中增强和补充体内器官功能的用途：乳房操作(breast procedure)，例如乳房再造术、增大术(augmentation)、乳房固定术(mastopexy)和复位术(reduction)，多种美容和美学操作(cosmetic and aesthetic procedure)，包括组织塑形(tissue shaping)和脂肪生成，以及再生和细胞医学。
2.相关技术简述
3.乳房植入物通常用于替代由于癌症去除的乳房组织，并且也通常用于隆乳术。在乳房切除术之后替代乳房体的大多数乳房植入物或是经盐水填充的或是经硅凝胶填充的。无细胞基质主要用于下极乳房覆盖和重建乳房的塑形。这些现有技术的乳房植入物具有许多缺点并且经常导致组织坏死和包膜挛缩(capsular contracture)。在乳房手术是部分乳房切除术(通常称为肿块切除术)的情况下，已经提出将可植入装置置于手术缺损处。称为biozorb植入物的一种这样的装置由focal therapeutics，inc.销售，并且包含由框架元件形成的刚性生物可吸收体，该框架元件产生不连续的外部外周，例如螺圈(coil)。结果是该装置在许多情况下无法填充手术缺损，并因此无法实现一致的高品质美学外观，而高品质美学外观正是肿块切除术之后所期望的结果。另外，该装置不能充分地为胸部较小、较瘦的女性的缺损提供支架，并且在这样的情况下不能促进肿块切除术空间的逐渐愈合而不产生瘢痕挛缩。lebovic等人的美国专利no.9,615,915和no.9,980,809以及hermann等人的美国专利no.10,413,381是这些植入物的代表，它们的缺点是无法提供美容/美学所期望的结果而是取决于缺损的尺寸。
4.自体脂肪移植是美学和重建手术中越来越普遍的操作。来自经移植自体脂肪的脂肪生成用于许多目的，包括但不限于塑形和支持软组织，例如在乳房和臀部(臀)，以及在体内组织工程中。
5.在乳房再造术和增大术手术操作中，自体脂肪移植是极其重要的步骤，并且脂肪增强的血管形成对于提高脂肪存活很重要。用于乳房操作的自体脂肪移植通常涉及用注射器从患者抽吸脂肪并将抽吸的脂肪注射到软乳房组织中。在过去，提高所注射脂肪的血管密度的尝试涉及使用提供体积膨胀(volume expansion)的结构来帮助脂肪移植。使用结构以提供牵引力(distractive force)的乳房操作和装置的例证为khouri的美国专利no.8,066,691、no.9,028,526和no.9,974,644以及rigotti等人的美国专利申请公开no.2008/03006812，以及还描述于khouri等人写作的标题为“megavolume autologous fat transfer：part i.theory and principles”，prs journal，第133卷，第3期，2014年3月，第550至557页的文章中。从实际的角度来看，提高脂肪存活的现有技术尝试并没有成功并且有许多缺点，主要是需要在手术操作之后去除结构。
6.医学上已经做出了许多努力以用细胞治疗代替药物，以及使用组织工程和再生医学来代替合成替代部件。在过去，科学界尝试改造替代部件和器官以用于人体。大多数努力都集中在干细胞和脱细胞同种移植器官的使用。遗憾的是，这些尝试和相关治疗在临床实践中并未成功，主要是由于这些治疗所需的大量组织的血管供应发展的问题。实现体内组织工程的现有技术尝试未能利用愈合组织的自组织特性。在巨噬细胞2型炎症的影响下，在蛋白质(如细胞因子和胞外基质蛋白)影响下的愈合组织能够将自身组织成生物学上真实的顺序(order)和结构。该活动需要分形顺序(fractal order)的物理支持和血液供应，而现有技术未能提供这些需求。
7.在过去，已经尝试使用组织工程技术以将干细胞和外显子组(exome)组合，使用支架来克服供体组织稀缺性的问题。由于无法将完全功能的血管结构整合到工程化构建体中，因此所述尝试并未对器官的功能(实质)产生有益的影响。因此，需要用于人体中器官产生和/或补充器官功能的组织工程装置。
8.发明概述
[0009]“可吸收的”材料意指在体内降解的材料。需要注意的是，术语“可吸收的”、“可再吸收的”和“可降解的”在文献中可互换使用，在带有或不带有前缀“生物”的情况下。因此，本文中使用的可吸收材料意指分解并逐渐被身体吸收、排泄或消除的材料，无论降解是由于水解还是代谢过程。用于本发明的优选的长期可吸收材料是聚4-羟基丁酸酯，其通常被称为p4hb，并且由tepha，inc.，lexington，massachusetts制造。p4hb通常以称为二维材料的片材(sheet)获得，并且也可作为三维材料获得，所述三维材料可通过模塑成型。可用于制造根据本发明的组织工程装置的支架的可吸收材料通常被称为可生物降解聚合物，例如以下：聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物和混合物，例如聚(l-丙交酯)(plla)、聚(d,l-丙交酯)(pla)、聚乙醇酸或聚乙交酯(pga)、聚(l-丙交酯-共-d，l-丙交酯)(plla/pla)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)(plla/pga)、聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(pla/pga)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)(pga/ptmc)、聚(d，l-丙交酯-共-己内酯)(pla/pcl)和聚(乙交酯-共-己内酯)(pga/pcl)；聚羟基脂肪酸酯、聚(氧杂)酯、聚环氧乙烷(peo)、聚二烷酮(pds)、聚丙烯富马酸酯、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(叔丁氧基-羰甲基谷氨酸酯)、聚己内酯(pcl)、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯(ph bt)和聚羟基丁酸酯的共聚物、聚(磷-嗪)、聚(磷酸酯)、聚(氨基酸)、聚缩酚肽、马来酸酐共聚物、聚亚氨基碳酸酯、聚[(97.5％二甲基-三甲烯碳酸酯)-共-(s.5％三甲烯碳酸酯)]、聚(原酸酯)酪氨酸衍生的聚芳酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯、酪氨酸衍生的聚膦酸酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇(peg)、聚氧化烯(pao)、羟丙基甲基-纤维素、多糖(例如透明质酸、壳聚糖和再生纤维素)以及蛋白质(例如明胶和胶原)及其混合物和共聚物等以及前述中任一者的peg衍生物或共混物。期望地，可为这些系统和方法选择具有良好强度保持的聚合物材料，例如聚二烷酮、基于丝的聚合物和共聚物、聚4-羟基丁酸酯等。
[0010]
本发明通过配置支架从而克服了现有技术的缺点，所述支架由多孔可吸收材料制成以在围绕芯布置的多个组织工程室中为大量组织(包括自体脂肪)提供物理支持，所述芯可以是中空的以容纳血管。在一个实施方案中，本发明的组织工程装置使用由由单丝聚合物编织网形成的网状可吸收材料制成的支架，其为细胞附着和蛋白质组织提供生物支架基质。在将网转化为工程化筋膜的制粒型过程中，所述基质被毛细血管侵入。可吸收网状材料
结构具有多个部分开放的组织工程室。室可通过可吸收材料的一个或更多个片材折叠来形成并围绕中央芯(central core)径向布置。室可以分段和/再分段(sub-segment)以提高支架的表面积。本发明的组织工程装置具有植入人体筋膜中解剖空间的形状，并且组织工程室的总表面积(aggregate surface area)大于解剖空间中的筋膜表面积。当组织工程装置用于功能性实质细胞的再细胞化时，解剖空间可以是手术期间在浅筋膜(例如在乳房中)或在相邻器官(例如胰腺、肾或肝)的深筋膜中产生的缺损(defect)。关于胰腺，本发明的组织工程装置可用于替代在一些类型的糖尿病中被破坏的胰岛素产生胰岛β细胞。关于肝，本发明的组织工程装置可用于产生丰富的肝细胞来源，以用于再生肝组织和治疗代谢性疾病。
[0011]
在本发明的另一个实施方案中，支架具有开放的或中空的芯，其设计用于接收血管蒂，该血管蒂具有适当尺寸的动脉及其并行的静脉、筋膜和相关脂肪，使得大量工程化组织被分解成具有其自身循环的组织的分形单元。可以由区段和相关子区段形成的组织工程室的径向布置，围绕芯并将大量组织分解成体积为约5cc的单元，其是其中自组织组织(self-organizing tissue)在毛细血管生长末端生长(sprout)的体积。对大量血管化活组织的工程是用本发明通过将人造(man-made)和设计的结构与将自身组织成健康组织的体内生物细胞和蛋白质的组合来完成的。
[0012]
根据本发明的组织工程装置和方法可用于体内以促进与组织移植相关的多种重建性和美容性操作的快速组织向内生长，特别是软组织区域中的自体脂肪，所述软组织区域包括但不限于乳房和臀部。在过去，自体脂肪移植涉及用注射器从患者中抽吸脂肪并将抽吸的脂肪注射到软组织中。如上所述，用于脂肪移植的许多现有技术操作和/或装置涉及应用牵引力，而本发明的组织工程装置和方法通过使用具有围绕中央芯径向布置的组织工程室以收集和血管化组织的支架来避免对这样的牵引力的需要。
[0013]
本发明的组织工程装置和方法使用由可吸收材料制成的支架。在一个实施方案中，本发明使用可吸收材料的开孔编织模式(open-pore knit pattern)来促进通过支架微孔的快速组织向内生长。
[0014]
本发明的组织工程装置中使用的支架允许注射在组织工程室中的脂肪抽吸物(lipoaspirate)脂肪组织与可吸收材料混合，从而将抽脂脂肪(liposuctioned fat)微球(microglobule)以三维、分散的方式保持在适当的位置，以促进血管形成并阻止脂肪合并，否则可导致坏死。另外，组织工程室可以在插入体内之前用已知促进组织再生的物质包被，并随后用选定的组织细胞包被，所述组织细胞例如胰岛细胞、肝细胞或其他细胞以及干细胞和经遗传改变以含有用于治疗患者疾病的基因的外排体。径向布置的组织工程室提供了具有单个核细胞炎性细胞和多核巨细胞的良好的新血管形成，以及在可吸收材料表面上、在可吸收材料中和在折叠的可吸收材料层之间的脂肪生成。
[0015]
组织工程室的数目可以变化，但通常为约8至10，从而将组织扩张空间的较大总体积分为较小的亚单元空间。围绕中央芯将组织工程室结合在一起增加了支架的稳定性，同时使所需的网状可吸收材料最少化。
[0016]
本发明的组织工程装置的支架具有多个连接点以形成张力系统，并产生最终将填充组织工程室的脂肪组织，以产生将弯曲但不断裂并在去除扭曲影响之后恢复其原始平衡形状的结构。有利地，可吸收材料是由疏松编织单丝(loose-knit monofilament)构成的网状材料，例如可吸收聚酯例如聚-4羟基丁酸酯(poly-4 hydroxybutyrate，p4hb)，其是已知
具有抗菌特性的天然存在的聚合物并诱导炎症m2阶段，导致组织再生。
[0017]
通过手术解剖分解的脂肪球和部分球将落入组织工程室中，这是期望的，因为已知筋膜系统的胶原基质及其毛细血管和小动脉是新脂肪组织产生或脂肪产生部位的位置。支架的大表面积为新血管形成提供了结构，并为启动物质(例如抽脂抽吸物(aspirant))的分布提供了三维位置。在其他启动操作中，支架的疏松编织、微孔材料可以用已知促进组织再生的蛋白质包被，并且可以用其他化学化合物覆盖。支架可以移植有来自生长和产生代谢化合物的健康细胞的未分化干细胞移植物。
[0018]
本发明的组织工程装置支架可以使用多种聚合物加工技术来制造。制造组织工程支架的方法包括溶剂浇铸(solvent casting)、熔融加工(melt processing)、纤维加工/纺丝/编织(fiber processing/spinning/weaving)，或其他纤维形成挤出手段、注射和模压成型(compression molding)、层压和溶剂浸出/溶剂浇铸。制造组织工程可吸收材料支架的一种方法涉及使用挤出机(extruder)例如brabender挤出机来制造挤出管。
[0019]
另一种制造方法涉及从由熔化物或溶液产生并加工成织造或非织造片材的纤维制备非织造可吸收材料支架。片材的特性可通过改变例如可吸收材料、纤维尺寸、纤维密度、材料厚度、纤维取向和纤维加工方法来定制。片材可还加工并形成中空管。
[0020]
另一种方法涉及将合适的可吸收材料熔融或溶剂加工成合适的模具，并使用激光或其他手段对材料打孔以获得所期望的孔隙度。另一些方法包括将模压成型的可吸收材料片材卷绕成环并热封。本发明的组织工程装置可以在植入之前或植入之后接种细胞。
[0021]
本发明的组织工程装置和方法可用于器官(包括肾、胰腺和肝)的体内组织工程。可吸收材料是允许成纤维细胞侵入以产生胶原的网状物，所述胶原包裹在网状物的单丝纤维周围。毛细血管生长到网状物中，将循环带到网状工程化筋膜中的大三维空间。添加脂肪抽吸物以在网状物之间的空间中自组织成基质，基质是由结缔组织和血管组成的器官的支持组织。另一种添加成分是干细胞和外排体，它们在植入时会被接种在支架上。干细胞和/或外排体的类型根据被工程化的器官的功能来选择。例如，来自脂肪组织的干细胞或间充质干细胞适合用于乳房再造术。肾小球干细胞用于对肾工程化。与胰岛细胞相关的干细胞用于胰腺以治疗糖尿病。干细胞发育器官的实质。
[0022]
因此，可以看出本发明的组织工程装置展现了用于体内器官发育(工程)或补充的构建单元(building block)，因为组织工程装置提供网状物以对将血管分布带到大的三维空间和基质细胞的支持筋膜进行工程化，所述基质细胞是实质中特定器官的支持性填充物和功能性细胞。
[0023]
除了本发明在组织工程中的上述优点之外，本发明具有另外的优点，即基本上用作激素替代治疗的生物杂交器官(bio-hybrid organ)以避免对激素丸剂(hormone pellet)的需要。即，作为植入缓慢溶解的丸剂以释放一定量的雌激素或睾酮的替代，本发明的组织工程装置可用于移植作为人体循环一部分的细胞以自然释放激素，这在年龄增加导致其激素水平降低的患者中是特别有利的。类似地，本发明的组织工程装置可以植入患有甲状腺功能减退的个体中，以作为产生甲状腺激素的移植细胞集落的位点。当本发明的组织工程装置用作生物杂交器官时，个体的下丘脑和脑垂体产生内分泌细胞，根据其正常功能控制激素产生的量。根据本发明的胰腺生物杂交组织工程装置还可以允许在患有1型糖尿病的个体中胰岛细胞集落逃避免疫系统的攻击。crispr技术可用于获取自体胰岛细胞
并使其nlrc5基因失活，并随后可将胰岛细胞植入组织工程装置中，使所述装置发挥作为生物杂交内分泌器官的作用，而不会受到免疫系统的攻击。植入乳房的本发明的组织工程装置不存在通常与用于乳房再造术的硅酮植入物相关的包膜挛缩和感染的并发症，因为来自浅筋膜的毛细血管生长到已接受抽吸脂肪小球的支架的开放、多孔表面中增强了脂肪生成。因此，产生具有良好血管分布的健康组织避免了感染。当本发明的组织工程装置在肿块切除术之后植入时，球形形状填充缺损并促进肿块切除术空间的逐渐愈合而无瘢痕挛缩，而支架用作支件(stent)阻止了伤口挛缩和瘢痕化并促进肿块切除术缺损的m2再生愈合。球状支架的圆形表面使对脆弱组织(delicate tissue)的损伤最小化，阻止挤压并且与现有技术装置相比更完全地接近肿块切除术的缺损。
[0024]
通过与附图结合的对本发明的以下描述，本发明的组织工程装置和组织工程方法的其他方面和优点将变得明显，其中数幅图中的每幅图中的相同部分由相同的参考特征标识。
[0025]
附图简述
[0026]
图1是本发明的体内组织工程装置的一个实施方案的透视图。
[0027]
图2是图1的组织工程装置的俯视图。
[0028]
图3是示出了本发明组织工程装置的制造方法的分解透视图(broken perspective view)。
[0029]
图4是示出了本发明组织工程装置的植入物的分解透视图。
[0030]
图5是示出了在乳房切除术之后在乳房中植入本发明组织工程装置的分解透视图。
[0031]
图6和图7分别是本发明的组织工程装置的顶部透视图和底部平面图，所述组织工程装置被改良为包含在盘状远端表面上的可吸收材料层和在盘状近端表面上的可拆卸导管。
[0032]
图8是在组织工程室中具有短期可吸收材料的本发明的组织工程装置的透视图。
[0033]
图9和10是用于补充肾功能的本发明组织工程装置的分解透视图。
[0034]
图11和12是具有不同轮廓的本发明的组织工程装置的侧视图。
[0035]
图13是具有管状构造的本发明的组织工程装置的侧视图。
[0036]
图14是用于在肿块切除术之后植入的具有球状构造的本发明的组织工程装置的侧视图。
[0037]
发明详述
[0038]
根据本发明的体内组织工程装置20示出于图1和2中，并且包含由本质上是多孔的网状可吸收材料的一个或更多个片材制成的支架22。支架具有宽的基部部分或近端部分24、较窄的顶端部分或远端部分26以及在基部部分与顶端部分之间延伸的逐渐变窄的侧壁28。侧壁28由多个部分开放的组织工程室30形成，使得侧壁具有由可吸收材料的一个或更多个片材的褶皱(pleat)或折叠形成的皱褶构造。支架具有中空内部区域29，其可以由在基部部分与顶部部分之间延伸的中央芯32形成。如果尺寸、体积和稳定性需要，则由可吸收材料制成的多个l形管状撑材(strut)34可径向布置在支架上，其中支腿(leg)延伸穿过芯并弯曲90
°
以在相邻基部部分的外周终止。如所示，支架具有截断的几何形状，其被设计为置于身体中基部部分与身体组织相邻的位置以限定固定或锚固位置，在那里支架被支持并且
顶部部分与固定位置被间隔开。当组织工程装置用于乳房操作(例如乳房再造术或增大术(例如在乳房切除术、植入物替代、乳房固定术和其他乳房操作之后))时，支架可具有与罩杯(brassiere cup)相似的截断形状，使得支架的形状可以被认为是截头圆锥状(frustoconical-like)或锥状(pyramidal-like)的三维结构。
[0039]
支架可以由网状可吸收材料的一个或更多个褶皱片材制成，或者可以由多孔可吸收材料模塑成如上所述本质上是一元的。形成侧壁28的可吸收材料的区段36在图3中示出。可吸收材料的褶皱片材如底部38处所示是折叠的以形成组织工程室30，每个组织工程室均由从底部延伸形成内壁的相对面板(opposing panel)39限定。可吸收材料的相邻片材或面板可以如40处所示固定或连接以形成子区段组织工程室30
′
和30
″
。如果支架不是模塑的或以其他方式一元的形成，则40所示的连接可通过焊接来连接结构中的所有接触点来实现。相邻组织工程室的连接为支架产生了连续的外表面，并稳定了身体组织施加在支架上的压缩力和张拉力，以通过非刚性组织工程室来实现浮动平衡或张力完整性。一旦脂肪生长到组织工程室中，脂肪将与支架结构合作以产生生物张力完整性。如果由于支架中组织的重量需要额外的支持则使用撑材34，并且优选地撑材在远端部分的端面(end surface)下方终止并且不延伸超出近端部分的盘面(disc surface)的外周。另外的组织工程室30v在相邻组织工程室的面板39之间的空间中形成。因此，由组织工程室提供的网状可吸收材料的总表面积将显著大于其中植入组织工程装置的解剖空间中的筋膜表面积(如可在图4和5中看到)。如上所述，形成组织工程室30或其被分为子区段30
′
和30
″
，并且所述子区段由于张力完整性而提高了支架形状的稳定性，并支持了进行乳房再造术所需的脂肪组织工程化的总体积。期望地，组织工程室各自产生了平均5cc的脂肪生成，使得具有50个组织工程室的支架允许移植250cc而没有脂肪坏死。在图1的组织工程装置实施方案中使用的支架中，室30将容纳7cc脂肪，室/子区段30
′
将容纳5cc脂肪并且室/子区段30
″
将容纳3cc脂肪。组织工程室/子区段的数目取决于l形撑材提供的稳定性和所期望可吸收材料的量。组织工程室/子区段各自布置成环(ring)，使得支架由多个组织工程室环形成以形成支架的多种几何构造。参见图2，组织工程室30形成外环，组织工程室30
′
形成中间环，并且组织工程室30
″
形成内环。例如，多个环可以布置成具有递减直径的层(tier)使得侧壁28为锥形并且支架具有截头圆锥状构造。在多个环具有基本上相同直径的情况下，支架将具有如图13中所示的管状/圆柱形构造。通过改变环直径可以实现半球状和球状构造。也可通过将两个半球状支架固定在一起来实现球状构造，如图14中所示。支架的近端部分24具有盘状端面(disc-like end surface)42并且支架的远端部分26具有盘状端面44，两个端面均由可吸收材料制成。在图1中所示的截断几何形状中，端面42和44分别设置在支架的基部和顶部处，并在其中分别具有与中空中央芯32对齐的开口(opening)46和48。
[0040]
根据本发明的组织工程方法将结合乳房切除术之后的乳房操作并参考图4和5进行描述。重要的是，筋膜解剖空间(即乳房切除术缺损)要放置支架并保持打开，以阻止伤口瘢痕挛缩，所述伤口瘢痕挛缩会阻碍脂肪再生，即脂肪生成。为了使脂肪生成发生，需要低组织张力并且需要附近的毛细血管血液供应。组织工程方法包括以下步骤：将支架22植入在乳房切除术期间产生的筋膜50的解剖空间中，将支架的近端部分锚固在空间50中，其中近端盘状表面邻接筋膜，将自体组织(通常是自体抽脂脂肪)插入在组织工程室30中，将血管皮瓣蒂部52连同血管(图4中所示的穿支(perforator)54)一起拉入到由中空芯32形成的
支架的中空内部区域29中并将血管皮瓣蒂部定位在支架远端部分以沿中空内部区域定位血管54，从而向组织工程室30中的自体组织提供毛细血管血液供应。对于乳房操作，从具有来自胸肩峰动脉(thoracoacromial artery)的穿支的小胸肌岛状皮瓣解剖血管皮瓣蒂部，并且穿支/血管皮瓣蒂部通过仪器穿过远端部分26的盘状端面44中的开口48可及。显示钳夹(forcep)56夹住围绕血管皮瓣蒂部系绑的缝合线58。因此，在植入支架时，可以用缝合线通过中央中空芯从基部向上通过顶部拽拉血管，并且可以将缝合线系至支架的顶部以将血管皮瓣蒂部锚固到位，然后将支架缝合至解剖空间50中的周围筋膜，以阻止支架在解剖空间中旋转或位移。自体组织插入步骤可以在植入支架之前、在植入支架之后或在植入支架之前和之后进行。组织工程方法可通过在支架中产生负压以及通过在插入脂肪之前用疏松毡状纤维素基质(loose felt cellulose matrix)填充组织工程室来增强。
[0041]
图5示出了在乳房内在乳房切除术之后植入空间50中的根据本发明的支架22，所述支架具有比图1和4中所示支架更少的组织工程室30，并且示出了用于将脂肪微球注射在皮肤包膜与支架22之间，在支架下方和胸壁附近，以及注射到组织工程室30和30
′
中的套管62(直径约1至1.5mm)。肉芽组织，即，由与来自于支架中空芯32中的胸肌血管皮瓣/穿支52的丰富毛细血管生长混合的成纤维细胞产生的胶原和胞外蛋白质基质，在支架的中央产生以产生位于中央的支持性血管组织，其模拟了来自外周表面和来自乳房切除术解剖的周围浅筋膜残余物中的生长的组织。因此，被分段以形成组织工程室的网状可吸收材料的表面具有从外向内和从内向外向内生长的血管支持的组织，产生了可以维持脂肪生成的大血管化可吸收网状支架。64示出了撑材34不延伸超出支架基部外周的终止。
[0042]
图6、7和8示出了图1中所示的组织工程装置20的修改方案。图6示出了具有大约1cm厚度的设置在远端盘状表面44上的纤维素基质66(例如甲基纤维素)层。脂肪被注射在所述层中，并且如果需要的话，所述层充当乳晕真皮(areolar dermis)与支架的分隔，以促进在随后脂肪移植期间将皮肤包膜和乳头乳晕真皮从支架上提起。图7示出了其中具有孔的导管(tubing)68，所述导管68与小抽吸泵70连通可拆卸地承载在近端部分盘状端面42上，以在支架中产生负压并排出过量流体。图6中还示出了导管68。
[0043]
图8示出了将纤维素基质72(例如甲基纤维素)的疏松毡状物施加至形成支架的组织工程室30、30
′
和30
″
的网状可吸收材料。疏松毡状物大大提高了网状吸收材料的表面积但会更快地溶解，因为相对于被认为是短期可吸收材料的纤维素基质，用于制造支架的可吸收材料被认为是长期可吸收材料。纤维素基质的纤维素纤维将另外地将脂肪球保持在适当的位置，并且还充当毛细管向内生长的附加表面。
[0044]
提供肾型功能的对图1的组织工程装置的修改方案示出在图9和10中，其中部件被标记以说明其功能。支架22具有与图5中所示支架基本上相同的结构，其中在设置在室30中的将室一分为二的半透膜中添加了微管。在图9中，管与支架远端部分的盘状端面中的开口48处的中空中央芯连通，用于排出尿素以允许引流至膀胱。在图10中，尿素从支架的近端部分排出。
[0045]
用于本发明的组织工程装置的支架22的实施方案示出在图11和12中，其中组织工程室30不形成有子区段。内部中空芯32和l-撑材34被网状可吸收材料的皱褶悬垂片材(rugose draping sheet)覆盖。图11中所示的实施方案具有比其高度更宽的基部并且将覆盖有抽脂脂肪，而图12中所示的实施方案具有大于其基部宽度的高度并且将被植入乳房腺
体(乳房体)后面以实现乳房隆起(projection)增加。这些实施方案可用于植入之后乳房复位术和乳房固定术的实例。患者的细胞(包括产生胶原的成纤维细胞)和毛细血管生长到支架中并产生工程化筋膜状组织，其在网状纤维被吸收之后仍然存在。
[0046]
图13中所示的支架22的实施方案是管状的并且基本上是圆柱形的并且将用于与过滤器型器官一起使用的组织工程装置中。中空中央芯32沿着圆柱形支架的长度延伸。当用于肾时，二维圆盘(即含有微管收集导管的半透膜)沿支架的纵轴以规则的间隔展开。每个半透膜任一侧的侧翼是可吸收材料室/区段30，在那里工程化脂肪组织生长。脂肪组织通过血管皮瓣蒂部(在与肾一起使用的情况下，腹壁下动脉)得到血液供应，所述血管皮瓣蒂部从下腹部的肌肉中分离出来然后拽拉通过中央芯。示出于图9和10中的引流管(drainage tube)收集尿并从远端延伸至近端，然后像输尿管一样隧穿至膀胱。
[0047]
球形支架22示出于图14中，并且其尺寸将小于用于乳房切除术之后全乳房再造术的支架。图14的实施方案被设计用于重建部分乳房切除术，也称为肿块切除术。球形支架的直径将通常为2.5cm至5em，并且中央中空芯32的直径通常将为大约1em并促进组织向内生长并加速吸收。用于肿块切除术之后的球形支架将不需要任何脂肪移植或使用血管穿支蒂，因为表面积与体积的比率大，其确保了组织快速向内生长。球形支架将保持围绕肿块切除术缺损的剩余组织分开，并阻止塌陷和瘢痕形成。解剖肿块切除术空间的负压以与先前描述的组织工程室相同的方式诱导组织向内生长和脂肪生成，而无需脂肪移植。球形支架的分形形式(fractal version)可以是近似1至1.5mm，以允许作为填充物注射到现有浅筋膜中，并且将被来自脂肪生成的组织和脂肪替代，而无需脂肪抽吸和脂肪移植。为了在肿块切除术之后获得期望的美学结果，植入小球形支架并填充缺损以促进肿块切除术空间的逐渐愈合而不出现瘢痕挛缩。球形支架充当阻止伤口挛缩和瘢痕化的支件，并促进肿块切除术缺损的m2再生愈合。球形支架包含如前所述彼此连接以呈现连续外周以填充缺损的多个组织工程室。钛微型夹(titanium micro-clip)可以安装到球形支架的表面以限定其位置以进行肿块切除术后的乳房操作和乳房x线照片(mammogram)。由于球形支架的尺寸小，其直径将为2.5至5cm，因此支架将通常仅具有12个区段和仅具有24个子区段。每个子区段将具有大约5cc体积。
[0048]
本发明的组织工程装置可以植入身体的多个位置，特别是筋膜(浅筋膜和深筋膜二者)中的解剖空间中。组织工程装置的支架可具有任何形状或尺寸，这取决于筋膜解剖空间和支架的功能性需要(例如，用于乳房切除术之后的乳房再造术，用于与乳房或其他软组织(例如臀部)相关的美容或美学目的，或用于身体的多种功能性器官)。因此，用于肿块切除术的支架的尺寸将更小并且在形状上基本上是球形的。支架可以置于通过手术解剖产生的身体空间中，以将空间分成区段和子区段。支架的表面引起由制备胶原纤维(所述胶原纤维围绕可吸收材料的聚合物细丝)的成纤维细胞组成的组织向内生长和毛细血管向内生长。褶皱/室之间的空间通过机械信号介导的过程为新脂肪组织产生留出空间，这是由于通过将手术解剖与支架分开而产生的低组织张力。这会刺激筋膜中的基质细胞分泌蛋白质“细胞因子”(例如cxcl12)，其从循环中吸引干细胞迁移并聚集在组织工程装置占据的空间中。作为结果，健康的、良好的血管化的工程化组织产生组织工程装置的植入位置。根据多个再生治疗目标，可吸收材料支架在植入之前可以覆盖有多种化学化合物、细胞和蛋白质。因此，组织工程装置成为体内生物反应器，充当遗传修复的自体患者细胞或同种移植供体
细胞的储库，所述细胞已被遗传改变或修复，例如如如使用crispr技术进行遗传改变或修复。一旦对细胞进行体外遗传修饰，则将细胞移植到组织工程装置生物反应器环境中，在那里细胞找到“培养箱(incubator)”环境以进行生长并暴露于丰富的循环中，其可将经修复的细胞系的产物输送到患者血流中。一个实例是糖尿病的治疗。i型糖尿病患者的制备胰岛素的功能胰岛细胞数不足。胰岛的β细胞分泌胰岛素并在糖尿病中发挥重要作用。经修复的自体β细胞或同种移植β细胞可被移植到组织工程装置中以治疗糖尿病。组织工程装置可以被置于身体筋膜系统中的任何位置，但最方便的是置于这样的位置，例如下侧腹部区域、臀部上方的后臀部区域或略低于锁骨的上胸部。这些位置允许通过门诊小手术操作使用局部麻醉和轻度镇静来植入。
[0049]
制成支架的多孔可吸收材料的孔隙度将基于其在身体中的使用面积来确定。孔隙度对于组织对支架的反应很重要。具有大孔的大孔网状可吸收材料有助于构成新结缔组织的小噬细胞、成纤维细胞和胶原纤维的进入。孔小于10微米的微孔网状可吸收材料，由于瘢痕组织迅速桥接小孔而显示出更高的排斥率。虽然没有正式的孔径分类系统，但在大多数情况下，支架将由孔大于10微米的大孔网状可吸收材料制成。
[0050]
由于本发明在细节上进行了许多变化、修改和改变，因此旨在以上讨论的或附图中示出的所有主题均被解释为仅是举例说明性的而不是视为限制意义的。