一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法与流程

1.本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。


背景技术：

2.孟鲁司特钠是抗白三烯类平喘药物，临床主要应用于哮喘的预防和长期治疗。
3.孟鲁司特钠在水中属于易溶，在ph1.2盐酸溶液、ph4.5醋酸溶液、ph6.8磷酸溶液中的溶解度都很小，不符合漏槽条件。参比制剂“顺尔宁”在ph1.2盐酸溶液、ph4.5醋酸溶液、ph6.8磷酸溶液中溶出较慢。
4.cn101732268公开了一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法，它由孟鲁司特钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、氧化铁红、润滑剂、助流剂和粘合剂组成。该发明采用氧化铁红着色剂与干法粘合剂聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物来解决制备过程中孟鲁司特钠见光不稳定的问题，采用干法制粒后直接压片。虽然该法采用干法制粒，避免了干燥过程以及湿对主药孟鲁司特钠的影响，但这一制粒工艺的要求较高，并增加制剂的工序。
5.cn103494785公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，它由孟鲁司特钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素硬脂酸镁、红氧化铁、阿司帕坦、草莓香精组成；该发明用无水乙醇作为溶剂配制粘合剂，再与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒；该工艺方法制备出的孟鲁司特钠咀嚼片外观色泽均匀鲜亮，稳定性较好，崩解速度快、生物利用度高。
6.通过对孟鲁司特钠咀嚼片相关专利的分析，发现现有技术主要是通过遮光剂、粉末直接压片或干法制粒直接压片、薄膜包衣、增加附加剂等技术方案来解决杂质亚砜和稳定性方面的问题；同时，现有技术也大多通过加入附加剂如聚乳酸或改变粘合剂等方法来改善溶出度；而未见有专利从原辅材料的处理和优选来对制剂溶出度、杂质及稳定性进行控制。
7.并且，现有技术中溶出均一性较差，有关物质含量水平较高，质量稳定性还有待提高；另外，现有技术对辅料质量要求较高，国内常用辅料难以达到其制剂要求，导致生产成本升高，迅速产业化困难。
8.为提高自制品与参比制剂的溶出行为相似、自制品的稳定性，控制孟鲁司特钠的粒径和辅料的水分量来提高制剂的溶出度和稳定性。


技术实现要素：

9.本发明的目的在于通过对制剂的处方和工艺进行大量试验研究，最终获得了一种溶出与参比制剂溶出较为相似的孟鲁司特钠咀嚼片。
10.为了实现本发明的目的，制成了一种孟鲁司特钠咀嚼片，首先将孟鲁司特钠原料粉碎过200目筛，控制孟鲁司特钠的粒径，和辅料混匀后干法制粒、加入润滑剂混合均匀，压片而成。控制所用关键辅料填充剂和崩解剂的水分。试验结果表明采用本发明方法制备的孟鲁司特钠咀嚼片溶出效果较好。
11.本发明中孟鲁司特钠咀嚼片由处方量的孟鲁司特钠、填充剂、崩解剂、助流剂、甜味剂和润滑剂制备而成。试验结果表明该口服孟鲁司特钠咀嚼片片具有良好的溶出，更容易被人体吸收。
12.本发明中，所述的孟鲁司特钠经粉碎后过200目筛，控制d90小于90微米。
13.本发明中，孟鲁司特钠咀嚼片中原料与填充剂的重量比例为1:30-45。
14.优选地，所述孟鲁司特钠咀嚼片中原料与填充剂的重量比例为1:35-40。
15.本发明中，微晶纤维素的水分控制在1.5％以下，预胶化淀粉水分控制3％以下，羧甲淀粉钠的水分控制在1.5％以下，乳糖为无水乳糖。
16.本发明的第二个目的在于提供一种上述孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，该制备方法为干法制粒方法，具体包括如下步骤：
17.(1)将孟鲁司特钠原料粉碎过200目筛；
18.(2)称取处方量的孟鲁司特钠原料、填充剂、崩解剂、助流剂、甜味剂于混合机中进行混合；
19.(3)将所混合物料干法制粒；
20.(4)将干法制粒后的颗粒、润滑剂加入混合机，混合均匀；
21.(5)压片制得。
22.进一步地，具体包括如下步骤：
23.(1)原辅料的处理：
24.将微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠105℃干燥，检测物料水分微晶纤维素的水分小于1.5％，羧甲淀粉钠水分小于1.5％，预胶化淀粉水分小于3.0％，备用；
25.将孟鲁司特钠原料粉碎过200目筛，备用；
26.(2)配料：称取处方量的孟鲁司特钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、无水乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁；
27.(3)混合：将孟鲁司特钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、无水乳糖、羧甲淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦加入混合机混合20分钟，出料；
28.(4)干法制粒：将混合后的物料加入干法制粒机制粒；
29.(5)总混：将干法制粒的颗粒与硬脂酸镁加入混合机，混合5分钟；
30.(6)压片：将总混合后颗粒，按照半成品含量压片。
31.上述的孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其中所述辅料包填充剂、崩解剂、助流剂、甜味剂和润滑剂；所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联聚维酮中的一种或两种组合；所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种或两种组合；所述助流剂为二氧化硅；所述甜味剂为阿司帕坦。
32.与现有技术相比，本发明具有如下优点和显著进步：
33.(1)药物在ph1.2盐酸溶液、ph4.5醋酸溶液、ph6.8磷酸盐溶液中药物的稳定性和溶出性良好，与参比制剂溶出行为相似。
34.(2)咀嚼片的制备工艺简单，适合工业化大生产。
附图说明
35.图1为自制品与参比制剂0天在ph1.2 0.13％sds盐酸溶液中的溶出结果
36.图2为自制品与参比制剂0天在ph4.5 0.3％sds醋酸盐溶液中的溶出结果
37.图3为自制品与参比制剂0天在ph6.8 0.3％sds磷酸盐溶液中的溶出结果
38.图4为自制品与参比制剂加速6个月在ph1.2 0.13％sds磷酸盐溶液中的溶出结果
39.图5为自制品与参比制剂加速6个月在ph4.5 0.3％sds磷酸盐溶液中的溶出结果
40.图6为自制品与参比制剂加速6个月在ph6.8 0.3％sds磷酸盐溶液中的溶出结果
具体实施方式
41.以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围。
42.实施例1-3为本发明的孟鲁司特钠咀嚼片处方工艺
43.表1实施例1-3的孟鲁司特钠咀嚼片处方
[0044][0045][0046]
将孟鲁司特钠原料粉碎过200目筛；称取处方量的孟鲁司特钠、填充剂、崩解剂、助流剂、甜味剂于混合机中进行混合；将所混合物料干法制粒；将干法制粒后的颗粒、润滑剂加入混合机，混合均匀；压片。
[0047]
对比实施例1-2孟鲁司特钠咀嚼片处方工艺
[0048]
表2对比实施例1-2的孟鲁司特钠咀嚼片处方
[0049]
处方对比实施例1对比实施例2孟鲁司特钠5.3(d90为142微米)5.3(d90为110微米)微晶纤维素(水分小于1.5％)100100无水乳糖4040预胶化淀粉(水分小于3.0％)3535羧甲淀粉钠(水分小于1.5％)1010二氧化硅22阿司帕坦11硬脂酸镁44
[0050]
称取处方量的孟鲁司特钠、填充剂、崩解剂、助流剂、甜味剂于混合机中进行混合；将所混合物料干法制粒；将干法制粒后的颗粒、润滑剂加入混合机，混合均匀；压片。
[0051]
对比实施例3-5孟鲁司特钠咀嚼片处方工艺
[0052]
表3对比实施例3-5孟鲁司特钠咀嚼片处方工艺
[0053][0054]
称取处方量的孟鲁司特钠、填充剂、崩解剂、助流剂、甜味剂于混合机中进行混合；将所混合物料干法制粒；将干法制粒后的颗粒、润滑剂加入混合机，混合均匀；压片。
[0055]
实施例1-3、对比实施例1-5自制品与参比制剂溶出行为的测定及比较。
[0056]
对本发明所述孟鲁司特钠咀嚼片与参比制剂的溶出对比试验如下：由实施例1-3、对比实施例1-5制得的孟鲁司特钠咀嚼片及参与制剂(12片进行测定)，参照中国药典2015年版第四部0931溶出度测定法第二法的试验装置，分别以ph1.2 0.13％sds盐酸溶液、ph4.5 0.3％sds醋酸盐溶液、ph6.8 0.3％sds磷酸盐溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，于5，10，15，20，30，45分钟取样检测溶出量，结果见表4-6，图1-3。
[0057]
表4自制品与参比制剂0天在ph1.2 0.13％sds盐酸溶液中的溶出结果
[0058][0059]
表5自制品与参比制剂0天在ph4.5 0.3％sds醋酸盐溶液中的溶出结果
[0060][0061]
表6自制品与参比制剂0天在ph6.8 0.3％sds磷酸盐溶液中的溶出结果
[0062][0063][0064]
结论：从表4-6知，原料的粒径影响药片在ph1.2 0.13％sds溶液中的溶出，故需要控制原料的粒径。
[0065]
对本发明所述的孟鲁司特钠制剂实施例1-3、对比实施例3-5及参比制剂进行加速试验6个月，检测其在三种溶出介质中的溶出曲线。检测结果见表7-9，图4-6。
[0066]
对本发明所述的孟鲁司特钠制剂实施例1-3、对比实施例3-5及参比制剂进行加速试验(40℃
±
2℃/75％
±
5％rh)6个月，检测0天及加速6个月的有关物质。检测结果见10。
[0067]
表7自制品与参比制剂加速6个月在ph1.2 0.13％sds盐酸溶液中的溶出结果
[0068][0069]
表8自制品与参比制剂加速6个月在ph4.5 0.3％sds醋酸盐溶液中的溶出结果
[0070][0071]
表9自制品与参比制剂加速6个月在ph6.8 0.3％sds磷酸盐溶液中的溶出结果
[0072][0073][0074]
表10实施例1-3、对比实施例3-5及参比制剂的有关物质
[0075][0076]
由表7-10知：对比实例3-5在加速试验时溶出下降，与参比制剂溶出行为不相似；有关物质中杂质c增长较快；在加速试验考察过程中，物料的水分影响药片的稳定性、溶出，故需要控制物料水分。
[0077]
结论：通过控制原料粒径进行试验知，原料的粒径影响药片在ph1.2 0.13％sds盐酸中的溶出，粒径小有助于溶出。不同水分的微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠所制备样品0天的溶出行为与参比制剂相似，在加速试验考察中，随着时间的延长，辅料中的水分越大，溶出越慢，有关物质越大；影响药片的稳定性。因此，当原料过200目筛(d90小于75微米)，控制微晶纤维素、羧甲淀粉钠水分小于1.5％，预胶化淀粉的水分小于3.0％、无水乳糖时，自制品与参比制剂的溶出行为相似，有关物质良好。