用于递送活性剂的生物相容性聚合物药物载体的制作方法

技术特征：
1.一种含有第一有效负载分子的多个拷贝的共聚物，其中所述共聚物可通过以下步骤获得：(a)使反应混合物聚合，所述反应混合物包含(1)含有叠氮基部分的式i的单体，其中r为-h、-ch3、-ch
2-ch3或-(ch2)
2-ch3；x是-nh(ch2)
4-、-nh(ch2)
3-、-o-c6h
4-ch
2-、-o-ch
2-、-o-ch(ch3)-、-s-ch
2-或-nh-c6h
4-ch
2-；z是h或-c
n
h
2n 1
，其中n＝1-8；并且a是-o-或-nh-；l是连接基团/间隔基团，(2)具有至少一个乙烯基且不含氨基酸部分或叠氮基部分的单体，和(3)用于生成自由基物质的引发剂体系，聚合产生共聚物；和(b)使所述第一有效负载分子偶联至在步骤(a)的共聚物中包含的叠氮基部分。2.根据权利要求1所述的共聚物，其中所述反应混合物进一步包含式ii单体或式iii的单体的一者或两者，其中r为-h、-ch3、-ch
2-ch3或-(ch2)
2-ch3；x为-nh(ch2)
4-、-nh(ch2)
3-、-o-c6h
4-ch
2-、-o-ch
2-、-o-ch(ch3)-、-s-ch
2-或-nh-c6h
4-ch
2-；y为h或-co-c
n
h
2n 1
，其中n＝1-8；z为h或-c
n
h
2n 1
，其中n＝1-8；并且a为-o-或-nh-，其中：r为-h、-ch3、-ch
2-ch3或-(ch2)
2-ch3；z为h或-c
n
h
2n 1
，其中n＝1-8；并且a为-o-或-nh-。3.根据权利要求2所述的共聚物，其中在步骤(a)或(b)之后，另一步骤包括使含反应性基团的第二有效负载分子偶联至式ii单体或iii单体的一者或两者，其中式ii的单体中的y
和z中的一者或两者是h，或者式iii的单体中z是h。4.根据权利要求1-3中任一项所述的共聚物，其中所述反应混合物进一步包含用于控制共聚的raft试剂。5.根据权利要求4所述的共聚物，其中步骤(a)分成两个连续的聚合反应，其中，第一聚合反应在第一反应混合物中进行，所述第一反应混合物包含具有至少一个乙烯基且不含氨基酸部分或叠氮基部分的单体、用于控制共聚的raft试剂和用于生成自由基的引发剂体系，所述聚合产生raft预聚物，并且其中，第二聚合反应在第二反应混合物中进行，所述第二反应混合物包含第一聚合反应的raft预聚物、式i的单体和用于生成自由基的引发剂体系。6.根据权利要求5所述的共聚物，其中所述第二反应混合物进一步包含式ii和iii中的一者或两者的单体和具有至少一个乙烯基且不含氨基酸部分或叠氮基部分的单体。7.根据权利要求4-6中任一项所述的共聚物，其中，raft试剂含有反应性基团，或者在步骤(a)之后被转化以提供反应性基团。8.根据权利要求4-7所述的共聚物，其中，raft试剂含有2-30个单位的单分散间隔基团。9.根据权利要求7-8中任一项所述的共聚物，其中在步骤(b)之前，将细胞类型特异性或组织类型特异性靶向部分偶联至所述反应性基团。10.根据权利要求7-8中任一项所述的共聚物，其中在步骤(b)之后，将细胞类型特异性或组织类型特异性靶向部分偶联至所述反应性基团。11.一种含有第一有效负载分子的多个拷贝的共聚物，所述共聚物可通过以下步骤获得：(a)使反应混合物聚合，所述反应混合物包含(1)式ii的单体，其中r为-h、-ch3、-ch
2-ch3或-(ch2)
2-ch3；x是-nh(ch2)
4-、-nh(ch2)
3-、-o-c6h
4-ch
2-、-o-ch
2-、-o-ch(ch3)-、-s-ch
2-或-nh-c6h
4-ch
2-；y是h；z是h或-c
n
h
2n 1
，其中n＝1-8；并且a是-o-或-nh-，(2)具有至少一个乙烯基且不含氨基酸部分或叠氮基部分的单体，以及(3)用于生成自由基的引发剂体系，所述聚合产生共聚物；(b)用含有连接基团/间隔基团l和叠氮基部分的胺反应剂处理步骤(a)的所述共聚物，以及(c)使所述第一有效负载分子偶联至在步骤(b)的所述共聚物中包含的所述叠氮基部
分。12.根据权利要求11所述的共聚物，其中所述反应混合物进一步包含式iii的单体，其中：r为-h、-ch3、-ch
2-ch3或-(ch2)
2-ch3；z为h或-c
n
h
2n 1
(其中n＝1-8)；并且a为-o-或-nh-，任选地，其中，另一步骤包括使含反应性基团的第二有效负载分子偶联至所述式iii的单体，其中所述式iii的单体中的z是h。13.根据权利要求1-12中任一项所述的共聚物，其中所述第一有效负载分子是螯合剂，所述共聚物暴露于活性剂，并且所述活性剂被所述螯合剂捕获。14.根据权利要求1-13中任一项所述的共聚物，其中所述共聚物的平均分子量为5,000道尔顿至80,000道尔顿。15.根据权利要求1-14中任一项所述的共聚物，其中所述共聚物的平均分子量为5,000道尔顿至40,000道尔顿。16.根据权利要求1-15中任一项所述的共聚物，其中所述共聚物的平均分子量为5,000道尔顿至20,000道尔顿。17.根据权利要求1所述的共聚物，其中所述反应混合物含有(1)式i的单体，(2)具有至少一个乙烯基且不含氨基酸部分或叠氮基部分的单体，(3)任选地，用于控制自由基聚合的试剂，以及(4)用于生成自由基的引发剂体系；并且所述共聚物含有2-12个分子的式i的单体。18.根据权利要求17所述的共聚物，其中所述共聚物含有2-8个分子的式i的单体。19.根据权利要求18所述的共聚物，其中所述共聚物含有2-6个分子的式i的单体。20.根据权利要求2所述的共聚物，其中所述反应混合物含有(1)式i的单体，(2)式ii单体或iii单体中的一者或两者，(3)具有至少一个乙烯基且不含氨基酸部分或叠氮基部分的单体，(4)任选地，用于控制自由基聚合的试剂，以及(5)用于生成自由基的引发剂体系；并且所述共聚物含有10-50个分子的式i至iii的单体中的任一单体。21.根据权利要求20所述的共聚物，其中所述共聚物含有10-40个分子的所述式i至iii的单体中的任一单体。22.根据权利要求20所述的共聚物，其中所述共聚物含有10-30个分子的所述式i至iii
的单体中的任一单体。23.根据权利要求3所述的共聚物，其中所述反应混合物含有(1)式i的共-主要单体，(2)式ii或iii的一者或两者的共-主要单体，(3)具有至少一个乙烯基且不含氨基酸部分或叠氮基部分的单体，(4)任选地，用于控制自由基聚合的试剂，以及(5)用于生成自由基的引发剂体系，聚合产生共聚物；并且所述共聚物含有4-20个分子的式i至iii的单体中的任一单体。24.根据权利要求23所述的共聚物，其中所述共聚物含有4-15个分子的所述式i至iii的单体中的任一单体。25.根据权利要求23所述的共聚物，其中所述共聚物含有4-10个分子的所述式i至iii的单体中的任一单体。26.根据权利要求1至25中任一项所述的共聚物，其中l是-co-c
n
h
2n-，其中n＝1-10，或-co-(peg)
n-，其中n＝1-14；或者其中l是-co-缬氨酸-瓜氨酸-pabc，其中pabc是对-苯胺-β-氨基甲酸酯或其变体、缬氨酸-赖氨酸、缬氨酸-丙氨酸、缬氨酸-精氨酸、谷氨酸-缬氨酸-瓜氨酸。27.根据权利要求1至26中任一项所述的共聚物，其中所述具有至少一个乙烯基且不含氨基酸部分或叠氮基部分的单体是n,n-二甲基丙烯酰胺、n-异丁基丙烯酰胺、n-叔丁基丙烯酰胺、n-羟乙基丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)-丙烯酰胺、n-(3-羟丙基)-丙烯酰胺、n-(3-羟丙基)-甲基丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺、n-(3-氨基丙基)-丙烯酰胺盐酸盐或n-(3-氨基丙基)-甲基丙烯酰胺盐酸盐；或者其中所述具有至少一个乙烯基且不含氨基酸部分或叠氮基部分的单体是甲基丙烯酸、2-羟乙基丙烯酸酯、2-羟丙基丙烯酸酯、3-羟丙基丙烯酸酯、2-羟基-1-甲基乙基丙烯酸酯、2-氨基乙基丙烯酸酯盐酸盐、3-羟丙基甲基丙烯酸酯、2-羟基-1-甲基乙基甲基丙烯酸酯、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟丙基甲基丙烯酸酯或2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐。28.一种包含式(r1a)的重复单元的共聚物其中r为-h、-ch3、-ch
2-ch3或-(ch2)
2-ch3；x是-nh(ch2)
4-、-nh(ch2)
3-、-o-c6h
4-ch
2-、-o-ch
2-、-o-ch(ch3)-、-s-ch
2-或-nh-c6h
4-ch
2-；z是h或-c
n
h
2n 1
(其中n＝1-8)；并且a是-o-或-nh-，l是连接基团/间隔基团。29.一种包含式(r1)的重复单元的共聚物
其中r为-h、-ch3、-ch
2-ch3或-(ch2)
2-ch3；x是-nh(ch2)
4-、-nh(ch2)
3-、-o-c6h
4-ch
2-、-o-ch
2-、-o-ch(ch3)-、-s-ch
2-或-nh-c6h
4-ch
2-；z是h或-c
n
h
2n 1
(其中n＝1-8)；并且a是-o-或-nh-，l是连接基团/间隔基团，并且p包含第一有效负载分子。30.根据权利要求28或29所述的共聚物，所述共聚物进一步包含：式(r2)的重复单元：其中r为-h、-ch3、-ch
2-ch3或-(ch2)
2-ch3；x是-nh(ch2)
4-、-nh(ch2)
3-、-o-c6h
4-ch
2-、-o-ch
2-、-o-ch(ch3)-、-s-ch
2-或-nh-c6h
4-ch
2-；y是h或-co-c
n
h
2n 1
(其中n＝1-8)，或者y包含第二有效负载分子；z是h或-c
n
h
2n 1
1(其中n＝1-8)，或者z包含第二有效负载分子；并且a是-o-或-nh-，和/或式(r3)的重复单元：其中：r为-h、-ch3、-ch
2-ch3或-(ch2)
2-ch3；z为h或-c
n
h
2n 1
(其中n＝1-8)；或者z包含第
二有效负载分子；并且a为-o-或-nh-。31.根据权利要求30所述的共聚物，其中y是h和/或z是h。32.根据权利要求30所述的共聚物，其中y和/或z包含第二有效负载分子。33.根据权利要求28至32中任一项所述的共聚物，其中l是-co-c
n
h
2n-(其中n＝1-10)或-co-(peg)
n-(其中n＝1-14)，或者其中l是-co-缬氨酸-瓜氨酸-pabc，其中pabc代表对-苯胺-β-氨基甲酸酯或其变体、缬氨酸-赖氨酸、缬氨酸-丙氨酸、缬氨酸-精氨酸、谷氨酸-缬氨酸-瓜氨酸。34.根据权利要求28至33中任一项所述的共聚物，所述共聚物进一步包含：通过以下物质聚合可获得的重复单元：n,n-二甲基丙烯酰胺、n-异丁基丙烯酰胺、n-叔丁基丙烯酰胺、n-羟乙基丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)-丙烯酰胺、n-(3-羟丙基)-丙烯酰胺、n-(3-羟丙基)-甲基丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺、n-(3-氨基丙基)-丙烯酰胺盐酸盐或n-(3-氨基丙基)-甲基丙烯酰胺盐酸盐；或者通过以下物质聚合可获得的重复单元：甲基丙烯酸、2-羟乙基丙烯酸酯、2-羟丙基丙烯酸酯、3-羟丙基丙烯酸酯、2-羟基-1-甲基乙基-丙烯酸酯、2-氨基乙基丙烯酸酯盐酸盐、3-羟丙基甲基丙烯酸酯、2-羟基-1-甲基乙基甲基丙烯酸酯、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟丙基甲基丙烯酸酯或2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐。35.根据权利要求29、33或34中任一项所述的共聚物，其中不存在式(r2)和(r3)的重复单元，并且每分子共聚物中式(r1)的重复单元的平均数为2至12，优选地2至8，更优选地2至6。36.根据权利要求29至34中任一项所述的共聚物，其中式(r2)或(r3)的重复单元未被官能化，并且其中每分子共聚物中式(r1)、(r2)或(r3)的重复单元的平均数为10至50，优选地10至40，更优选地10至30。37.根据权利要求29至34中任一项所述的共聚物，其中式(r2)或(r3)的重复单元用第二有效负载分子官能化，并且其中每分子共聚物中式(r1)、(r2)或(r3)的重复单元的平均数为4至20，优选地4至15，更优选地4至10。38.根据前述权利要求中任一项所述的共聚物，其中z是h(如果a是-o-)或-c
n
h
2n 1
(其中n＝1-8)。39.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1-39中任一项所述的共聚物和药学上可接受的载体或赋形剂。40.根据权利要求39所述的药物组合物用于治疗受试者的癌症或另一种疾病或病症的用途，包括将所述药物组合物给药至所述受试者。41.根据权利要求1至38中任一项所述的共聚物或根据权利要求39所述的药物组合物，所述共聚物或所述药物组合物用于在疗法中使用。42.根据权利要求41所述的用于使用的共聚物或用于使用的药物组合物，其中所述疗法是癌症治疗。43.根据权利要求41或42所述的用于使用的共聚物或用于使用的药物组合物，其中所述共聚物包含第一有效负载分子和第二有效负载分子，并且其中所述第一有效负载分子和第二有效负载分子是要作为联合疗法一起给药的两种活性剂。44.根据权利要求1至38中任一项所述的共聚物，所述共聚物用于在诊断应用中使用。45.根据权利要求44所述的用于使用的共聚物，其中所述诊断应用是监测癌症。
46.根据权利要求45所述的用于使用的共聚物，其中所述癌症监测是与癌症治疗同时执行的。47.根据权利要求44至46中任一项所述的用于使用的共聚物，其中所述共聚物包含可用于诊断的放射性核素。

技术总结
本发明涉及有效负载分子的多个拷贝的递送，所述递送通使用生物相容性共聚物作为有效负载分子的递送载体进行，所述有效负载分子为例如活性剂或能够捕获活性剂的螯合剂，所述生物相容性共聚物包含侧链连接的氨基酸，所述侧链连接的氨基酸在其α-氨基处被反应性叠氮基部分官能化，所述有效负载分子借助于所述反应性叠氮基部分偶联至所述共聚物。所述共聚物通常被进一步官能化以含有细胞类型特异性或组织类型特异性靶向部分的单个拷贝。织类型特异性靶向部分的单个拷贝。


技术研发人员：克里斯蒂安
受保护的技术使用者：CIS制药股份公司
技术研发日：2020.10.30
技术公布日：2022/6/17