用于确定单个生物细胞的阻抗的设备和方法与流程

1.本技术一般涉及阻抗传感器，并且更具体地涉及用于生物细胞的阻抗传感器。


背景技术：

2.细胞识别和计数在医学诊断和生命科学研究中起着重要作用。细胞识别和计数技术的进步已经实现了快速和自动化的细胞识别和计数。
3.用于细胞分析的常规方法包括通过流体通道递送(例如，流式细胞术)。然而，与流体力学相关联的挑战限制了这种方法的通量。


技术实现要素：

4.本文描述的设备和方法解决了与用于对生物细胞进行识别和计数的常规设备和方法相关联的挑战。
5.根据一些实施例，用于分析生物细胞的设备包括用于定位第一组生物细胞的第一盘片；第一头部，第一头部与第一盘片相邻定位，用于向第一组生物细胞的至少第一子集提供第一电磁辐射；以及第一电极，第一电极与第一盘片相邻定位，用于检测已经与第一组生物细胞的第一子集相互作用的第一电磁场，以确定第一组生物细胞的第一子集的阻抗值。
6.根据一些实施例，一种方法包括用与第一盘片相邻定位的第一头部向与第一盘片一起定位的第一组生物细胞的至少第一子集提供第一电磁辐射；用与第一盘片相邻定位的第一电极检测已经与第一组生物细胞的至少第一子集相互作用的第一电磁辐射；以及利用一个或多个处理器基于由第一电极检测的第一电磁辐射来确定第一组生物细胞的第一子集的一个或多个阻抗值。
7.因此，所公开的设备和方法允许使用电磁辐射来确定生物细胞的阻抗。所确定的阻抗可以用于对生物细胞进行计数和识别，并且在一些情况下，用于对亚细胞组分进行计数和识别。所公开的设备和方法可以替代或补充常规设备和方法。
附图说明
8.为了更好地理解各种描述的实施例，应当结合以下附图来参考下文对实施例的描述，在附图中，相同的附图标记在所有图中指代对应的部分。
9.图1示出了根据一些实施例的用于分析生物细胞的设备。
10.图2是根据一些实施例的图1中所示的设备的横截面视图。
11.图3示出了根据一些实施例的用于分析生物细胞的设备。
12.图4是根据一些实施例的示例阻抗图。
13.图5示出了根据一些实施例的用于分析生物细胞的设备。
14.图6是示出根据一些实施例的用于分析生物细胞的电组件的框图。
15.图7是示出根据一些实施例的分析生物细胞的方法的流程图。
具体实施方式
16.将参考实施例，其示例在附图中示出。在以下描述中，阐述了许多具体细节以便提供对各种所描述实施例的透彻理解。然而，对于本领域的普通技术人员来说，显然可以在没有这些特定细节的情况下实践各种所描述的实施例。在其它实例中，没有详细描述本领域普通技术人员公知的方法、过程、组件、电路和网络，以免不必要地使实施例的各方面模糊。
17.将理解，尽管术语第一、第二等可以在这里用来描述各种元件，但是这些元件不应当受这些术语的限制。这些术语仅用于将一个元件与另一个元件进行区分。例如，在不脱离各种所描述实施例的范围的情况下，第一悬臂可以被称为第二悬臂，并且类似地，第二悬臂可以被称为第一悬臂。第一悬臂和第二悬臂都是悬臂，但它们不是相同的悬臂。
18.在本文实施例的描述中使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并且不旨在限制权利要求的范围。如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另外清楚地指示。还将理解，如本文所使用的术语“和/或”指代并涵盖相关联的所列项目中的一个或多个项目中的任何项目和所有可能的组合。还将理解，术语“包括”和/或“包含”在本说明书中使用时，指定所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、元件、组件和/或其群组的存在或添加。
19.图1示出了根据一些实施例的用于分析生物细胞的设备100。
20.设备100包括用于定位第一组生物细胞180的盘片102。例如，生物细胞可以(直接或间接)定位在盘片102上、盘片102上方或至少部分地定位在盘片102中。在一些实施例中，生物细胞180定位在盘片102的仅一个(基本上平面的)表面上。在一些实施例中，生物细胞180定位在盘片102的两个(基本上平面的)表面上。
21.该设备还包括与盘片102相邻定位的头部104，用于向第一组生物细胞180的至少第一子集提供第一电磁辐射。在图1中，头部104与头部致动器114耦接，用于相对于盘片102移动头部104。例如，头部致动器114在不垂直于盘片102的径向方向的方向上移动头部104，以便头部104可以在盘片102的(例如，与盘片102的中心相邻定位的)内侧轨道和(例如，远离盘片102的中心定位的)外侧轨道之间的上方移动。在一些实施例中，头部致动器114包括臂115和与臂115耦接的马达117(例如，步进马达)。
22.电磁辐射可以具有任何频率(例如，在1khz和30thz之间的频率)。在一些实施方式中，电磁辐射包括频率在1到1000ghz之间的微波电磁辐射。在一些实施方式中，电磁辐射具有3至30ghz之间的频率。在一些实施方式中，电磁辐射具有khz到mhz量级(例如，在1khz到1000mhz之间)的频率。
23.设备100还包括与盘片102相邻定位的电极，用于检测已经与第一组生物细胞180的第一子集相互作用的第一电磁场，以确定第一组生物细胞180的第一子集的阻抗值。在一些实施例中，该设备包括用于相对于盘片102移动电极的电极致动器116。例如，电极致动器116在不垂直于盘片102的径向方向的方向上移动电极，以便电极可以在盘片102的内侧轨道和外侧轨道之间的下方移动。
24.在一些实施例中，电极被定位在与头部104的位置相对应的位置处(例如，头部104可以位于盘片102上方，并且电极可以位于盘片102下方，反之亦然，其中它们的横向位置彼此相对应)。例如，控制器向头部致动器114和电极致动器116两者提供电信号，使得头部104
和电极都定位在横向对应的位置(例如，头部104直接位于电极上方或下方)。
25.尽管图1示出了通过两个单独的致动器，即头部致动器114和电极致动器116，来移动头部104和电极，但是在一些实施例中，单个致动器同时移动头部104和电极。
26.图2是根据一些实施例的图1中所示的设备的横截面视图。
27.除了图1所示的盘片102和头部104之外，图2示出了用于检测已经与第一组生物细胞180的第一子集相互作用的第一电磁场的电极106，以及用于旋转盘片102(例如，使盘片102围绕盘片102的旋转对称轴自旋)的盘致动器130(例如，包括马达的组件，例如步进马达)。例如，(例如，至少在头部104提供第一电磁辐射时)盘片致动器130包括与盘片102耦接的可旋转轴。在图2中，电极106安装在电极致动器116上。
28.图2还示出了电极106与电路110电耦接，以用于读取由电极106检测到的电信号(例如，射频信号)。
29.在一些实施例中，如图2所示，头部104包括用于提供电磁辐射的线圈。在一些实施例中，头部104包括振荡器(例如，线圈或电感器与电容器的组合)。在一些实施例中，振荡器产生微波电磁辐射。在一些实施例中，头部104被配置为(例如，通过改变与电感器耦接的电容器的电容)改变所产生的电磁辐射的频率，使得可以在电磁辐射的多个频率处测量阻抗或者在频率范围上扫描阻抗。这种扫描允许对细胞进行宽频带电检测，这可以区分例如活细胞和死细胞。
30.图2的插图中示出了头部的另一结构，其可以提供局部磁场。头部包括电极212和214以及金属中间层220，以及在电极212和金属中间层220之间的具有垂直各向异性的场产生层234和层232，以及位于电极214和金属中间层220之间的垂直磁化参考层240。在一些实施方式中，一旦电场施加到电极212及214，振荡堆叠(例如，层232及234的组合)便在层234中产生磁偶极子的旋进。该旋进偶极是注入电流密度的函数，并且它在单个生物细胞180上产生交流电场。所得到的电流和/或电压可以用于测量细胞阻抗的实部和虚部。
31.其它头部结构可以用于提供电磁辐射。
32.图3示出了根据一些实施例的用于分析生物细胞的设备200。设备200类似于图1所示的设备100，除了设备200包括第二头部124(其可耦接到第二头部致动器134)和第二电极(其可耦接到第二电极致动器136)。第二头部124与第一头部104不同，并且定位在与第一头部104的位置不同的位置处。然而，第二头部124与盘片102相邻定位，以(例如，向与盘片102一起定位的生物细胞)提供第二电磁辐射。类似地，第二电极位于与第一电极的位置不同的位置。第二电极与盘片102相邻定位，用于检测已经与第一组生物细胞的至少第二子集相互作用的第二电磁辐射，以确定第一组生物细胞的第二子集的阻抗值。
33.尽管图3示出了两个头部104和124，但是在一些实施例中，设备200可包括三个或更多个头部。类似地，在一些实施例中，设备200可以包括用于检测已经与第一组生物细胞的一个或多个子集相互作用的电磁辐射的三个或更多个电极。
34.在一些实施例中，头部104和第二头部124被配置为提供具有对应频率的电磁辐射。当第一子集和第二子集相同或包括共同的生物细胞时，这允许(例如，对于相同生物细胞)阻抗值的第二次确定，这可以用于改进所确定的阻抗值的可靠性和准确性。可替代地，当第一子集和第二子集互斥时，第一头部104和第二头部124可以被定位以用于确定不同生物细胞的阻抗值。例如，当细胞像硬盘驱动器的轨道那样布置时，第一头部104被定位为用
于奇数轨道，而第二头部124被定位为用于偶数轨道。这增加了扫描速度，使得对于给定时间量，可以确定更多生物细胞对于特定频率的电磁辐射的阻抗值。
35.在一些实施例中，第一电磁辐射具有第一频率，第二电磁辐射具有不同于第一频率的第二频率。例如，头部104和第二头部124可以提供不同频率的电磁辐射，使得头部104(和相关联的电极)用于确定生物细胞在第一频率的阻抗值，并且第二头部124(和相关联的第二电极)用于确定生物细胞在第二频率的阻抗值。例如，头部104和第二头部124可以被配置为通过在头部104和124的振荡器电路中使用具有不同电容值的电容器和/或具有不同电感值的电感器来提供不同频率的电磁辐射。
36.图4是根据一些实施例的示例阻抗图。该图示出了具有特定生物细胞对于一定电磁辐射频率范围的阻抗值的阻抗函数410。作为使用单个阻抗值的替代，使用阻抗函数允许更好地对细胞进行识别和计数(例如，与使用单个阻抗值相比，精度和准确度得到改善)。
37.图5示出了根据一些实施例的用于分析生物细胞的设备300。设备300类似于图1中所示的设备，除了设备300包括多个盘片，诸如第二盘片202和第三盘片302。尽管图5示出了设备300具有三个盘片，但是在一些实施例中，设备300可以具有更少的盘片(例如，两个盘片)或更多的盘片(例如，四个或更多个盘片)。
38.图5还示出了每个盘片与至少一个头部和至少一个电极耦接。例如，第二盘片202与(与头部致动器224耦接的)头部204和(与电极致动器226耦接的)相应的电极耦接，并且第三盘片302与(与头部致动器314耦接的)头部304和(与电极致动器316耦接的)相应的电极耦接。在一些实施例中，多个盘片中的至少一个盘片以类似于图3中所示的方式与两个或更多个头部和两个或更多个电极耦接。多个盘片提供增加的容量，使得附加的生物细胞可以由设备分析。此外，因为生物细胞被布置在多个盘片上，所以可以使用附加的头部和电极来进一步提高分析生物细胞的速度。此外，使用多个盘片允许每个盘片(例如，取决于所需的扫描时间和/或准确度)以不同的速度旋转。
39.在一些实施例中，多个盘片中的至少一个盘片(例如，盘片302)被用作参考盘片。参考盘片上可以具有生物细胞(例如，与其它盘片上的生物细胞不同的生物细胞，例如控制生物细胞)或者可以不具有生物细胞(例如，参考盘片可以具有或不具有生物细胞)。一个或多个电极与参考盘片相邻定位，以用于检测电磁辐射。使用参考盘片检测到的电磁辐射可以被用来处理来自与其他盘片耦接的电极的电信号(例如，用于消除噪声等)。
40.图6是示出根据一些实施例的用于分析生物细胞的电组件的框图。
41.在一些实施例中，用于分析生物细胞的设备包括一个或多个处理器602和存储器604。在一些实施例中，存储器604包括用于由一个或多个处理器602执行的指令。在一些实施例中，所存储的指令包括用于接收(例如，来自电极的)指示第一组生物细胞的第一子集的一个或多个阻抗值的电信号的指令，以及用于从所接收的电信号确定第一组生物细胞的第一子集的一个或多个阻抗值的指令。在一些实施例中，所存储的指令还包括用于(例如，在存储器604或另一存储设备内)存储第一组生物细胞的第一子集的一个或多个阻抗值的指令。
42.在一些实施例中，设备还包括与一个或多个处理器602和存储器604耦接的电接口606。
43.在一些实施例中，该设备还包括致动器驱动器电路630，其耦接到一个或多个致动
器，例如头部致动器114、电极致动器116、第二头部致动器134和第二电极致动器136。致动器驱动器电路630将电信号发送到一个或多个致动器114、116、134和136以发起一个或多个致动器的移动。
44.在一些实施例中，该设备包括头部驱动器电路610，其耦接到一个或多个头部，例如头部104和第二头部124。头部驱动电路610发送电信号到一个或多个头部104和124，以使用一个或多个头部产生电磁辐射。
45.在一些实施例中，该设备包括与一个或多个电极(例如电极106和电极126(其可以耦接到第二电极致动器136))耦接的读出电路620(例如，电路110)。读出电路620从一个或多个电极106和126接收电信号，并且(在进行或不进行诸如滤波等之类的处理的情况下)将电信号中继到一个或多个处理器。
46.图7是示出根据一些实施例的分析生物细胞的方法700的流程图。
47.方法700包括(710)用与第一盘片相邻定位的第一头部，向与第一盘片一起定位的第一组生物细胞的至少第一子集提供第一电磁辐射(例如，与盘片102相邻定位的头部104向盘片102上的生物细胞180的至少一个子集提供第一电磁辐射)。
48.在一些实施例中，方法700包括(712)在第一电磁辐射被提供的同时(例如，使用盘片致动器130)旋转第一盘片，以便第一组生物细胞中的多个生物细胞顺序接收第一电磁辐射。
49.在一些实施例中，方法700包括(714)在第一盘片旋转时改变第一电磁辐射的频率。例如，逐渐改变第一电磁辐射的频率以覆盖特定频率范围，从而可以获得生物细胞在该频率范围的阻抗值。在一些情况下，生物细胞在频率范围内的阻抗值(其可以绘制为如图4中所示的图)可以用于识别生物细胞。
50.方法700包括(720)用与第一盘片相邻定位的第一电极检测已经与第一组生物细胞的至少第一子集相互作用的第一电磁辐射。例如，由电极106检测的电信号由电路110读取或量化。
51.方法700包括(730)基于由第一电极检测的第一电磁辐射，用一个或多个处理器确定第一组生物细胞的第一子集的一个或多个阻抗值。例如，一个或多个处理器602处理来自电路110的电信号(例如，进行滤波、平均、缩放等)以确定一个或多个生物细胞的一个或多个阻抗值。在一些实施例中，确定一个或多个阻抗值包括确定衰减和相位延迟(例如，用于确定阻抗值的实部和虚部)。
52.在一些实施例中，方法包括(740)在用第一头部提供第一电磁辐射的同时，用与第一盘片相邻定位的第二头部(例如，第二头部124)提供第二电磁辐射；用与第一盘片相邻定位的第二电极检测已经与第一组生物细胞的至少第二子集相互作用的第二电磁辐射；以及利用一个或多个处理器，基于由第二电极检测的第一电磁辐射，确定第一组生物细胞的第二子集的一个或多个阻抗值。
53.在一些实施例中，第一电磁辐射具有(742)第一频率，并且第二电磁辐射具有与第一频率不同的第二频率。
54.在一些实施例中，方法700包括(750)在用第一头部提供第一电磁辐射的同时，用与第二盘片相邻定位的第三头部(例如，第三头部204)提供第三电磁辐射；用与第二盘片相邻定位的第三电极检测已经与和第二盘片一起定位的第二组生物细胞的至少一个子集相
互作用的第三电磁辐射；以及利用一个或多个处理器，基于由第三电极检测的第三电磁辐射，确定第二组生物细胞的该子集的一个或多个阻抗值。
55.在一些实施例中，方法700包括在第三电磁辐射被提供的同时旋转第二盘片，以使第二组生物细胞中的多个生物细胞顺序接收第三电磁辐射。在一些实施例中，第一盘片和第二盘片同时旋转。
56.一些实施例可以关于以下条款来描述。
57.条款1：一种用于分析生物细胞的设备，设备包括：
58.第一盘片，其用于定位第一组生物细胞；
59.第一头部，其与第一盘片相邻定位，用于向第一组生物细胞的至少第一子集提供第一电磁辐射；以及
60.第一电极，其与第一盘片相邻定位，用于检测已经与第一组生物细胞的第一子集相互作用的第一电磁场，以确定第一组生物细胞的第一子集的阻抗值。
61.条款2：根据条款1的设备，其中：
62.第一电磁辐射是微波电磁辐射。
63.条款3：根据条款2的设备，其中：
64.第一头部包括用于产生微波电磁辐射的振荡器。
65.条款4：根据条款1至3中任一项的设备，还包括：
66.第一盘片致动器，用于在第一头部提供第一电磁辐射的同时旋转第一盘片。
67.条款5：根据条款1至4中任一项的设备，还包括：
68.第一头部致动器，用于相对于第一盘片移动第一头部。
69.条款6：根据条款1至5中任一项的设备，还包括：
70.第一电极致动器，用于相对于第一盘片移动第一电极。
71.条款7：根据条款1至6中任一项的设备，其中：
72.第一头部被配置为改变由第一头部提供的电磁辐射的频率。
73.条款8：根据条款1至7中任一项的设备，包括：
74.第二头部，其不同于第一头部，在与第一头部的位置不同的位置处并且与第一盘片相邻定位，以用于提供第二电磁辐射；以及
75.第二电极，其在与第一电极的位置不同的位置处并且与第一盘片相邻定位，用于检测已经与第一组生物细胞的至少第二子集相互作用的第二电磁辐射，以确定第一组生物细胞的第二子集的阻抗值。
76.条款9：根据条款8的设备，其中：
77.第一头部和第二头部被配置为提供具有相应频率的电磁辐射。
78.条款10：根据条款8的设备，其中：
79.第一电磁辐射具有第一频率，第二电磁辐射具有不同于第一频率的第二频率。
80.条款11：根据条款1至10中任一项的设备，还包括：
81.第二盘片，其用于定位不同于第一组生物细胞的第二组生物细胞；
82.一个或多个头部，其与第二盘片相邻定位，用于向第二组生物细胞的至少第三子集提供电磁辐射；以及
83.一个或多个电极，其与第二盘片相邻定位，用于检测来自一个或多个头部的、已经
与第二组生物细胞的第三子集相互作用的电磁辐射，以用于确定第二组生物细胞的第二子集的阻抗值。
84.条款12：根据条款1至11中任一项的设备，还包括：
85.其上没有生物细胞的参考盘片；以及
86.一个或多个电极，其与参考盘片相邻定位，用于检测电磁辐射。
87.条款13：根据条款1至12中任一项的设备，还包括：
88.一个或多个处理器；以及
89.存储器，其存储用于以下操作的指令：
90.接收指示第一组生物细胞的第一子集的一个或多个阻抗值的电信号；
91.从所接收的电信号确定第一组生物细胞的第一子集的一个或多个阻抗值；以及
92.存储第一组生物细胞的第一子集的一个或多个阻抗值。
93.条款14：一种方法，包括：
94.用与第一盘片相邻定位的第一头部，向与第一盘片一起定位的第一组生物细胞的至少第一子集提供第一电磁辐射；
95.用与第一盘片相邻定位的第一电极检测已经与第一组生物细胞的至少第一子集相互作用的第一电磁辐射；以及
96.利用一个或多个处理器，基于由第一电极检测的第一电磁辐射，确定第一组生物细胞的第一子集的一个或多个阻抗值。
97.条款15：根据条款14的方法，还包括：
98.在第一电磁辐射被提供的同时旋转第一盘片，使得第一组生物细胞中的多个生物细胞顺序接收第一电磁辐射。
99.条款16：根据条款15的方法，还包括：
100.在第一盘片旋转时改变第一电磁辐射的频率。
101.条款17：根据条款14至16中任一项的方法，还包括：
102.在用第一头部提供第一电磁辐射的同时，用与第一盘片相邻定位的第二头部提供第二电磁辐射；
103.用与第一盘片相邻定位的第二电极检测已经与第一组生物细胞的至少第二子集相互作用的第二电磁辐射；以及
104.利用一个或多个处理器，基于由第二电极检测的第一电磁辐射，确定第一组生物细胞的第二子集的一个或多个阻抗值。
105.条款18：根据条款17的方法，其中：
106.第一电磁辐射具有第一频率，第二电磁辐射具有不同于第一频率的第二频率。
107.条款19：根据条款14至18中任一项的方法，还包括：
108.在用第一头部提供第一电磁辐射的同时，用与第二盘片相邻定位的第三头部提供第三电磁辐射；
109.用与第二盘片相邻定位的第三电极检测已经与和第二盘片一起定位的第二组生物细胞的至少一个子集相互作用的第三电磁辐射；以及
110.利用一个或多个处理器，基于由第三电极检测的第三电磁辐射，确定第二组生物细胞的该子集的一个或多个阻抗值。
111.条款20：根据条款19的方法，还包括：
112.在第三电磁辐射被提供的同时旋转第二盘片，使得第二组生物细胞中的多个生物细胞顺序接收第三电磁辐射。
113.为了解释的目的，已经参考特定实施例描述了前面的描述。然而，以上说明性讨论不旨在是穷尽的或将权利要求的范围限制到所公开的精确形式。鉴于上述教导，许多修改和变化是可能的。选择和描述实施例是为了最好地解释各种所描述的实施例的原理及其实际应用，从而使本领域的其他技术人员能够最好地利用原理和如适合于预期的特定用途的具有各种修改的各种所描述的实施例。