利用空化微泡去除眼睛晶状体的方法

利用空化微泡去除眼睛晶状体的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年1月4日提交的美国临时专利申请第62/788,452号的权益，其全部内容通过引用结合于此。
3.关于根据以下条款所作发明的权利的声明联邦资助的研究和发展
4.本发明是在国家卫生研究院授予的r21ey028747号政府资助下完成的。政府对这项发明有一定的权利。
技术领域
5.本技术通常涉及白内障摘除手术。具体而言，它涉及使用微泡空化的白内障破碎和提取，这可以通过超声波能量来增强。


背景技术：

6.白内障是眼睛中天然晶状体的混浊。白内障最常见的原因是衰老，但也可能继发于先天性缺陷、创伤、药物使用、系统性疾病或眼部手术。白内障是美国视力障碍的主要原因，也是发展中国家失明的最常见原因。事实上，所有活得足够长的人最终都需要白内障手术来保持良好的视力。白内障手术是美国最常见的手术之一，2015年进行了360多万次手术。
7.用于外科白内障摘除的传统晶状体超声乳化方法(phacoemulsification)在破碎和乳化晶状体方面是有效的，但是具有显著的安全缺陷。对于原本可具有良好术后视力的患者来说，大约1％至4％的白内障超声乳化手术可能会出现危及视力的并发症。因此，白内障手术培训是三年眼科手术实习的关键和最重要的组成部分之一。此外，即使在用熟练的手进行的简单手术中，晶状体超声乳化过程产生的能量也可能导致角膜内皮细胞的损失。这可能导致愈合时间延长，并最终导致不可逆混浊的角膜代偿失调，需要进行角膜手术。
8.除了安全缺陷造成的人体损失之外，传统的白内障超声乳化术通常需要大量的设备支出，包括资本支出和一次性用品的持续成本。
9.因此，需要另一种能够增强或替代传统高能晶状体超声乳化技术的白内障摘除方法。


技术实现要素：

10.描述了一种通过微泡空化进行白内障破碎和摘除的手术方法。特别地，注射的微泡的空化由超声波能量激活。空化可以有效地破碎白内障，而不损坏其他组织，例如受术者的晶状体囊。该方法也可用于增加白内障超声乳化术。
11.充气微珠被应用到容纳白内障的晶状体囊内。超声波能量指向微珠，引发空化。白内障晶状体物质是碎片，而晶状体囊是保留的。碎片化的晶状体物质从胶囊中被吸出。
12.在本公开的一个方面，用于从眼睛移除晶状体的方法包括提供外径小于500、250或100μm的充气微珠。该方法还包括将微珠注射到眼睛中，其中眼睛包含受术者的白内障晶
状体。例如，可以将微珠注射到有白内障晶状体的受术者的晶状体囊内。该方法还包括将超声能量引导到注射的微珠，足以使微珠经历空化。该方法还包括利用空化来破碎晶状体物质，同时保留后晶状体囊。该方法还包括从晶状体囊中抽吸破碎的晶状体块。
13.在一些实施例中，该方法还包括重复注射、引导、破碎和抽吸，以从受术者移除整个白内障晶状体。
14.在一些实施例中，每个微珠由磷脂壳和壳内的氟化烷烃气体组成。
15.在一些实施例中，氟化烷烃气体选自包括全氟丙烷和丁烷的组。
16.在一些实施例中，每个微珠由多相聚合物壳和壳内的空气组成。
17.在一些实施例中，微珠涂覆有被配置为结合到晶状体物质的靶向部分。该方法可以进一步包括将微珠结合到白内障晶状体的晶状体物质上。在各种实施例中，晶状体物质可以是晶状体纤维蛋白或另一种晶状体物质，并且不受本公开的限制。
18.在一些实施方案中，靶向部分包含多肽或酸性基团。
19.在一些实施例中，该方法还包括在晶状体前囊上进行撕囊术。该方法可以进一步包括从晶状体囊对白内障晶状体进行水切。该方法可以进一步包括将人工眼内晶状体插入晶状体囊。
20.在一些实施例中，微珠与水切液体一起注射。
21.在一些实施例中，微珠被注射到白内障晶状体内或晶状体周围。
22.在一些实施例中，微珠处于液体悬浮液中，并且注射包括将液体悬浮液注射到晶状体囊内。
23.在一些实施例中，液体悬浮液用于冲洗晶状体囊。
24.在一些实施例中，超声波能量通过从晶状体囊外部穿过生物组织而到达微珠。
25.在一些实施例中，超声波能量源自眼睛外部。
26.在一些实施例中，使用超声末端从晶状体囊内传输超声能量。
27.在一些实施例中，该方法还包括将晶状体乳化机头末端插入晶状体囊。该方法可以进一步包括在破碎期间或之后，使用从晶状体囊内的晶状体超声乳化机头末端传输的晶状体超声乳化波能量来乳化晶状体物质。与不进行空化破碎相比，从晶状体囊内的晶状体超声乳化机头末端移除白内障晶状体可能需要更少的超声乳化能量。
28.在一些实施例中，受术者是哺乳动物，例如人、狗或兔子。
附图说明
29.图1a举例说明了现有技术的白内障手术
30.图1b举例说明了现有技术的白内障手术的潜在并发症
31.图1c示出了传统的、现有技术的白内障超声乳化手术的一些方面，这些方面有可能导致并发症、损坏或不适。
32.图2a根据实施例，示出了示例微泡。
33.图2b根据实施例，示出了示例微泡的微观结构。
34.图3示出了根据一个实施例的示例空化过程。
35.图4示出了根据一个实施例的微泡空化的连续循环对样品的预期损坏。
36.图5显示了图4样品的连续损坏。
37.图6示出了图4的样品的连续损坏。
38.图7是示出根据一个实施例的样品质量的测量损坏与超声波暴露时间的关系图。
39.图8示出了根据本公开的外部激活实施例的白内障周围微泡的注射。
40.图9示出了根据本公开的外部激活实施例的激活微泡以进行空化。
41.图10示出了根据本公开的内部激活实施例的激活微泡以进行空化。
42.图11a示出了根据本公开的晶状体增强实施例的示例外科系统。
43.图11b是通过图11a的外科系统超声乳化末端激活微泡以形成空化的图。
44.图12示出了根据本公开的实施例的超声波的方向性和对白内障的靶向损坏的精确度。
45.图13是示出根据本公开的实施例的通过微泡空化进行白内障破碎和摘除的过程流程图。
具体实施方式
46.所公开的白内障破碎和摘除的系统和方法比传统的白内障超声乳化技术有所改进。
47.一些系统和方法实施例的技术优势包括提高白内障摘除手术的安全性和效率、降低与白内障超声乳化术相关的成本、降低培训要求或减少眼科外科住院医师的学习曲线。
48.i.白内障手术和潜在的并发症
49.白内障手术的目标是摘除白内障晶状体，并在其位置植入人工晶状体。白内障摘除的标准现代技术依赖于白内障超声乳化术(也称为“phaco”)，或者说将白内障破碎，用冲洗液乳化，并从眼睛中抽吸乳化的白内障。使白内障破碎和乳化的基础是，将碎片化的白内障去除而不是整体取出，这允许通过远小于晶状体直径的角膜切口进行手术。这可以最大限度地减少眼外伤和术后缺陷，如散光。
50.图1a示出了结合现有技术的传统白内障超声乳化术的示例性白内障手术100。晶状体超声乳化机头102通过角膜切口和囊袋中的开口插入，以接合白内障晶状体104。在那里，通过由晶状体超声乳化机头102发射的脉冲超声波能量和使用第二刚性仪器106(也称为“切碎器”)的机械分离技术的结合，晶状体104被破碎和乳化到能够通过晶状体超声乳化机头102的小开口被抽吸的程度。在这个示例中，晶状体104已经部分碎裂，并且具有缺失的碎片108。
51.在白内障摘除的标准超声乳化技术中，外科医生或护士会扩大患者的瞳孔。接下来，外科医生在角膜缘处切开并执行撕囊术，或者在囊袋(也称为晶状体囊)的表面上切开一个小开口，该囊袋是容纳晶状体104的薄膜。外科医生通常会在晶状体和晶状体囊之间注入液体，以将它们分开，或者进行水切(hydrodissect)。然后，外科医生使用超声乳化机头102进行超声乳化操作，也就是说，传送使白内障晶状体104破碎的超声波。机头还在冲洗时从眼睛中抽吸和移除被乳化的白内障晶状体104，以保持眼睛中流体的稳定体积。然后外科医生将人工晶状体植入囊袋。
52.图1b示出了现有技术的示例性白内障手术130中的潜在并发症。尽管用于白内障摘除的超声乳化方法对于晶状体132的破碎和乳化非常有效，但是它具有相当大的安全缺陷。一种常见的并发——囊袋破裂134——会永久性地损坏眼睛内的结构。在眼科医生有资
格进行白内障摘除之前，学习避免囊袋破裂需要大量的外科培训。
53.人眼的有晶状体(phakic)或天然晶状体132位于虹膜后非常薄(从大约5μm逐渐变化到15μm)的膜内，称为囊袋136(也称为晶状体囊)，并由小带纤维360度支撑。当超声乳化机头140的尖锐针尖138刺破囊袋136时，囊袋会发生破裂。因为针尖138在手术期间快速移动，并且诸如冲洗流体的流体可能快速流动，所以对于外科医生来说，避免囊袋136与针尖138意外接触是具有挑战性的。此外，在乳化白内障的抽吸过程中，膜136可能被拉向末端138，增加了无意接触的风险。因此，如果外科医生意外接触或抽吸囊袋136，囊袋破裂134会非常迅速和突然地发生，几乎没有机会纠正这种错误。这可能在囊袋136中造成大孔134，一旦损坏，该大孔134可能立即变得不可用。
54.白内障超声乳化还会导致其他严重并发症。例如，超声乳化机头140的末端138也可能无意中损坏眼睛中的许多其他精细和关键的结构，包括角膜和虹膜。其超声波能量可能会导致伤口烧伤，如下所述。
55.图1c示出了传统的、现有技术的白内障超声乳化手术的一些方面160，其有可能导致并发症、损坏或不适。如在图1b的示例中所描述的，囊袋破裂是一种比较常见和严重的并发症。然而，在传统的白内障超声乳化术中，有时会出现许多其他并发症、不舒服的原因或不切实际的情况。一些并发症可能是轻微的(需要药物治疗)，而另一些可能需要额外的手术和/或产生长期炎症、视网膜脱离、感染或永久性视力丧失或失明。研究表明白内障超声乳化术的总并发症发生率约为1-4％。在本例中，描述了这些并发症、不适和不切实际的促成因素或潜在来源。
56.首先，晶状体乳化机头162结合了几种功能，包括发射超声波能量164以破碎白内障166、机械切割白内障166以及抽吸被乳化的白内障。因此，晶状体机头162是相对较大的仪器，需要超过2mm的角膜缘切口168。事实上，晶状体机头162的尺寸通常是白内障手术期间所需角膜切口尺寸的限制因素。这种角膜切口会造成眼外伤或伤口渗漏的危险。
57.在眼睛170内，晶状体乳化机头162需要尖锐的金属末端来插入白内障晶状体并有效地传送脉冲超声波能量164。在手术过程中，这种锋利的末端可能会无意中损坏眼睛中许多脆弱和关键的结构，包括角膜、虹膜和晶状体囊，如上面图1b的示例中所述。请注意，白内障超声乳化术是一种成熟的技术，已经被广泛优化，但以前的技术未能使针尖更小和更安全。此外，晶状体乳化所需的晶状体166的操作会压迫和撕裂晶状体囊和小带。
58.此外，因为超声能量164对晶状体168的靶向性差，所以输送到眼睛170中的超声能量164的剂量可能显著大于破碎白内障168所需的机械能。如此大的剂量可能导致并发症和副作用160。例如，如果在产生大剂量超声波能量164的同时对晶状体乳化机头162的冷却冲洗机构有任何损坏，机头162会在探头162的插入位置附近的周围组织中产生损坏性的伤口烧伤。这些烧伤可能经常导致再次手术、感染和潜在的致盲并发症。所公开的系统和方法可以通过减少超声波剂量以及在一些实施例中通过在眼睛170外部产生超声波来降低这种烧伤的风险。
59.同样，靶向性不佳的超声波164的散射和反射将显著的能量传递到远离期望目标的眼睛170的组织，即白内障166，从而潜在地损坏重要的结构或组织。即使在不复杂的手术中，超声乳化术中的超声能量164已经显示出以剂量相关的方式导致角膜内皮细胞的损坏和损失。这些角膜内皮细胞的损失会导致愈合时间延长，最终导致角膜代偿失调，出现不可
逆的混浊。这可能需要额外的角膜手术。除了手术并发症之外，白内障超声乳化还面临几个实际问题:例如，需要对手术中涉及的所有仪器进行消毒，以及需要在每次手术后更换一次性白内障超声乳化“包(pack)”。
60.同样，白内障超声乳化术需要花费大量设备费用。例如，一次性用品，如白内障超声乳化“包”，每次手术可能花费100至200美元，而固定资产支出，如白内障超声乳化机器，可能花费50000至100000美元。
61.因为并发症160(包括可能威胁视力的并发症)可能发生在原本具有良好术后视力的患者身上，所以白内障手术培训目前是三年眼科手术住院期间的关键和最重要的组成部分之一。因此，通过简化当前的外科手术程序和技术，所公开的系统和方法既可以使患者受益，也可以改善眼科训练。
62.ii.微泡空化
63.本文公开了一种用于白内障破碎和摘除的替代或补充方法。所公开的系统主要通过微泡空化(microbubble cavitation)来破碎白内障。空化是微泡体膨胀和破裂的过程，其结果是微射流对周围物质造成损坏。众所周知，金属船用螺旋桨会出现表面点蚀。在一些实施例中，膨胀所需的能量由超声波辐射提供。
64.通常，微泡可以自发形成，并且随后可以在快速流动变化的区域(例如，超声乳化针尖、螺旋桨、直径变化的管道区域)中自发经历空化。然而，所公开的系统和方法反而可以利用化学或物理稳定的微泡。此外，这些稳定的微泡可以由提供足够激活能的外部能量源激活，并且一旦激活，可以以受控的速率经历空化。例如，微泡可以由低能量超声波或电磁辐射激活，其可以应用于内部或外部。
65.图2a根据实施例，示出了示例微泡200。微泡200可以包括外壳202和内核204。内核204可以包含来自周围水环境208的具有较低沸点的气体206或液体。外壳202可以保护内核204免受水环境208的影响。
66.在一些实施例中，所使用的微泡200可以是由美国马萨诸塞州北比勒里卡的lantheus medical imaging,inc.生产的微珠。hui等人的美国专利第8,658,205号和robinson等人的美国专利第10,220,104号描述了这种微泡和用于心脏成像的用途。请注意，微珠可以与比心脏成像应用中用作造影剂的能量稍高的超声波一起使用，但是仍然比常规超声乳化术中的能量低得多。在一些实施例中，可以创建或修改微泡以针对特定物质。grubbs等人的美国专利第10,149,906号和第10,357,565号描述了针对生物靶向性的改变。在一些实施例中，可以使用其他微泡，并且不受本公开的限制。
67.此外，在一些实施例中，该系统可以包括用于混合或搅拌前体物质以形成微泡的相关装置或系统，例如用于同样由lantheus medical imaging,inc.生产的与微珠一起使用的激活装置。在一些实施例中，该系统可以包括相关的微泡装置。
68.图2b根据实施例示出了示例微泡微观结构250。在一个实施例中，微泡的外壳可以包括磷脂252，并且内核254可以填充有氟化气体。具体而言，微泡结构250可以包括磷脂252，其具有氟化烷烃的中间相254，例如全氟丙烷或丁烷。例如，微泡可以包括填充有八氟丙烷气体的合成磷脂壳。
69.在一些实施例中，微泡壳体可以由嵌段共聚物或官能化的天然聚合物和碳氟化合
物形成，并且不受本公开的限制。此外，其它种类的泡可以通过苯乙烯或类似单体的多相聚合形成，这些单体捕获由空气形成的中心核254。
70.在一些实施例中，磷脂252可以包括朝向泡结构内部254的锚定和/或靶向部分，例如疏水尾部256。因此，结构250可以促进微泡在长时间内的稳定性。因此，与高压流体中自发形成的泡体不同，化学稳定的微泡250在经历空化之前可能需要输入激活能。因此，所公开的微泡起着潜在能量储存库的作用，在周围的眼睛流体和/或冲洗流体中形成稳定的低压区域或空隙254。当提供激活能量并且这些空隙被周围的流体填充时，流体的运动可以引发空化微射流，释放足够的机械能来破碎白内障。因此，化学稳定使得所公开的系统和方法能够优先针对白内障，因为所公开的微泡可以保持稳定，直到它们在白内障附近沉积和激活。
71.这比传统的白内障破碎技术有所改进，因为微泡能够比超声波更精确地针对白内障，而超声波容易发生散射、反射等。因此，所公开的系统和方法可以显著降低眼睛对浪费的机械能的暴露，并提高白内障破碎过程的效率和安全性。
72.在一些实施例中，微泡250的平均直径(其中“平均直径”是指非球形的最大尺寸)为0.1μm到10μm，或者0.5μm到10μm，或者1μm到10μm。在一些实施例中，平均直径为0.5μm到3μm，或者1μm到2μm。在一些实施例中，微泡250的平均直径小于10μm，或小于5μm，或小于1μm，或小于0.5μm，或小于0.1μm。在一些实施例中，微泡250的平均直径大于0.1μm，或大于0.5μm，或大于1μm，或大于5μm，或大于10μm。合成过程允许产生各种尺寸和材料的泡体。
73.术语“微泡”在本文中可以与“泡体”互换使用，应当理解，术语“微泡”的使用并不旨在将泡体的尺寸限制在任何特定范围(例如，微米直径)。
74.因为眼睛的晶状体通常是裸露的，微泡可能能够结合到白内障晶状体上而不被附着(tagged)。因此，在一些实施例中，微泡没有被附着到晶状体蛋白上，以便结合到晶状体上。在一些实施例中，微泡可以被附着和/或涂覆有靶向部分以结合晶状体蛋白。
75.在引入泡体以及泡体与目标的附着或结合之后，可以通过多种方法引发空化。在一些实施例中，如上所述，这可以包括应用激活能。激活能可以在体外产生，例如，通过应用定向超声波和/或无线电波。在一个示例中，频率在400khz到10mhz的电磁(em)能量是合适的，因为它通过组织传播而没有强的相互作用(由于低电导率)。在另一个示例中，在患者体内或附近应用标准超声单元，其具有足够的功率来启动预先定位的泡体的空化。下文进一步描述了通过施加能量来激活微泡。
76.图3示出了根据本公开的实施例的示例空化过程300，如m.dular等人的“high speed observation of damage created by a collapse of a single cavitation bubble”，wear418-419(2019)中所述。空化是微泡310膨胀和收缩并随着冲击波的过程，引起固体表面315的点蚀。在这个示例中，蒸汽微泡310可以在高压流体中形成。例如，微泡可以在流体中快速流动变化的区域中自发形成。在该示例中，微泡可以随着流体围绕表面(例如表面315)流动而自发形成，尤其是如果表面的运动或加速产生大的压力梯度(例如，在超声乳化针尖、螺旋桨或直径变化的管道区域附近)。这种表面315可能被空化过程300点蚀。注意，表面315也可以在泡体的破裂和随后的空化中起作用。
77.在本公开的实施例中，微泡不是自发形成的，而是可以化学稳定的(例如，它们可以包括在泡体内部具有锚定和/或靶向部分的磷脂壳，例如疏水尾部)。因此，微泡可能需要
激活能来经历空化，而不是自发空化。这种稳定和激活允许所公开的系统和方法优先针对白内障，从而显著降低眼睛对废机械能的暴露，并提高白内障破碎过程的效率和安全性。如上所述，这种稳定的微泡可以使用混合或搅拌设备由前体物质形成。在一些实施例中，微泡可以自发形成和/或空化，并且不受本公开的限制。
78.微泡可随后达到其峰值或最大尺寸，并在来自流体的压力下在敏感点320处开始内爆(implode)。在该示例中，离表面315最远的微泡320的区域322(在投影视图中显示为微泡320的顶部)可能比离该表面最近的区域324(显示为微泡320的底部)塌陷得更快。特别地，在内爆期间，高压流体包围区域322可以加速进入之前由微泡形成的空隙。因此，内爆可以触发高压流体的射流330(也称为微射流)，其可以分裂和消灭微泡。射流330可以达到非常高的速度，例如每秒数百米。
79.此外，射流可以在表面315附近变形340。在本公开的实施例中，表面315可以是白内障晶状体。微泡可以被设计成优先损坏坚硬的表面，例如白内障，同时保留柔韧的组织，例如晶状体囊。在与表面315碰撞时，射流330可以沿着表面315偏转350，可能形成涡流355。这种涡流355可以形成次级微泡360，次级微泡360可以小于原始泡体。由于其非常小的尺寸，次级微泡360可具有足够的表面张力以在内爆时保持球形，从而产生可进一步损坏表面315的冲击波370。
80.在本公开的实施例中，定向空化能够选择性地破碎体内的物体，同时保留邻近的组织。空化效应与材料的硬度(stiffness)有关。在本公开的实施例中，白内障可以具有比晶状体囊的周围组织更高的硬度。因此，它可以被空化损坏和毁坏，而晶状体囊和周围组织得到保存。可以通过用特异性结合到原晶状体(phakic lens)的靶向部分或试剂而附着微泡的表面，从而进一步增强这种选择性。这种标签可以包括多肽或酸性基团。
81.图4-6示出了微泡空化的连续循环对样品的损坏。在一些实施例中，在白内障摘除手术的过程中，可以执行多个周期的微泡空化。相应的循环可以包括向晶状体囊内的小区域注射或以其他方式插入泡体、施加超声波能量、评估对晶状体的损坏、以及可选地抽真空、抽吸或移除碎片。在图4的示例中，在第一次空化循环之后，样品基本上保持完整，但是显示出一些碎片402和404以及质量损失。如图5所示，在第二次空化循环之后，样品被显著地切槽432，在边缘434和436处变圆，并且被磨损，具有锯齿状边缘。如图6所示，在另一个空化循环之后，样品已经断裂，具有可见的断裂碎片462。
82.图7是示出根据一个实施例的样本质量的经测量损坏与超声波暴露时间的关系图。在本例中，样品的初始质量约为143μg。随后超声穿透空化微泡，其质量随时间线性减小。请注意，在这个示例中，在足够的声穿透时间后，样品可以减少到接近零的质量。因此，如图7所示的结果证明了所公开的空化过程是有效的，并且能够完全和彻底地使白内障破碎。
83.iii.通过空化微泡去除白内障
84.所公开的系统和方法可以使用空化微泡，例如图1和2的示例中的那些2a和2b，比传统的白内障超声乳化术更方便、有效和安全地破碎和提取白内障。在一些实施例中，所公开的用于白内障破碎的系统具有两个主要组成部分:第一，通过上述技术形成的微泡；第二，超声波换能器。如在图4-7的示例中所示，空化微泡可以有效且完全地破碎白内障，而不会损坏晶状体囊。
85.根据本公开的实施例，可以在手术期间首先将微泡注射到白内障晶状体内或周围。具体而言，微泡可以混合到冲洗溶液中(例如，如以下图11a所述)，或者直接注射(即，在单独的注射器中)到眼睛中。这些微泡可以附着到晶状体蛋白上，也可以不附着。
86.接下来，可以通过超声刺激微泡以诱导空化，或者通过眼睛外部或内路(ab interno)的探针或者通过插入眼睛的仪器。在一些实施例中，超声波探头可以是相对较小的外部棒。在一些实施例中，电磁(em)能量，例如频率400khz到10mhz的无线电波，可以用于刺激微泡以诱导空化，并且不受本公开的限制。特别是，这种em能量可以在没有强相互作用的情况下通过组织传播(由于低电导率)。在一些实施例中，可以使用其他辐射频率，例如频率大于10mhz的无线电波，并且不受本公开的限制。
87.随后，晶状体内和周围的微泡可以响应于超声刺激而空化(即，经历空化)，并且所得微射流可以优先使晶状体破碎。这种空化可以使白内障晶状体破碎，最小化或消除对高能超声乳化术的需要。特别地，通过最小化超声乳化能量，微泡的使用减少了如下并发症:薄的保护性后囊破裂、玻璃体损坏、内皮细胞损坏、角膜水肿、愈合延迟和角膜代偿失调。最后，碎片化的晶状体可以被抽吸，并且该过程可以在多个循环中重复，直到白内障被完全移除(如以上图4-6的示例所示)。
88.在一些实施例中，手术之前可以在囊袋的前表面上开一个小孔(撕囊术)，并且可以进一步包括在晶状体周围冲洗液体以使其移动(水切)，以及从眼睛中去除白内障。随后，可以将人工晶状体插入晶状体囊。
89.图8示出了根据本公开的外部激活实施例在白内障804周围注射微泡802。在这个示例中，在晶状体的撕囊和水切之后，外科医生可以注射微泡802，例如图2a和2b的微泡，在白内障人工晶状体804内和/或周围。在该示例中，使用注射器806将微泡802直接注射到眼睛800中。在一些实施例中，微泡可以替代地混合到冲洗溶液中。在这个示例中，微泡802被布置在白内障804周围并靠近它。与传统方法的手术插入的超声乳化探头相比，超声探头(未示出)也可以位于眼睛外部，以便激活微泡的空化。
90.注意，微泡802的注射不需要像常规白内障超声乳化术中通常需要的那样在角膜808中形成大的切口。在该示例中，在空化之前，细针尖806的注射足以精确定位微泡802。此外，其他手术仪器，例如抽吸和/或冲洗仪器，也不需要大切口。因此，在微泡混合在冲洗液中的实施例中，切口仍然可以明显小于白内障超声乳化术中的切口。这种更小的切口可以提高所公开方法的安全性、愈合时间和稳定性，并且允许更广泛地选择人工晶状体和手术的其他方面。
91.在外部激活实施例中，由如下所述的定向超声能量激活的微泡802的空化可以是用于破碎白内障804的机械能的主要来源。因此，在外部激活实施例中，超声波基本上充当激活空化的触发器，而不是直接破碎白内障。在一些实施例中，外科“切碎器”仪器和/或传统的超声乳化能量也可用于增加破碎。
92.图9示出了根据本公开的外部激活实施例激活微泡902以空化904。在这个示例中，低能量超声可以从超声探头906被引导到晶状体908周围的微泡902。微泡902可以由超声能量910激活，从而诱导它们经历空化904。
93.在这个示例中，空化904而不是超声波的直接作用使白内障晶状体908破碎。超声能量910可以比传统的白内障超声乳化术更低功率、更不尖锐和/或更有方向性，从而对周
围组织更安全，并且比传统更精确地针对微泡902。相比之下，在传统的白内障超声乳化方法中，更高水平的超声能量在整个手术区域更广泛地传播，从而通过其直接作用使白内障破碎。因此，所公开的系统和方法可以使用比传统的白内障超声乳化术更低的能量并引发更少的并发症。
94.微泡的注射和/或空化可以根据需要在多个循环中重复进行，以彻底破碎晶状体。这种破碎允许使用标准冲洗/抽吸仪器抽吸乳化白内障。如上图4-6的示例中所描述的，每个循环都会显著损坏白内障，最终导致完全摘除和去除。具体而言，循环可以包括将泡体注射到晶状体囊内的小区域，施加超声波能量，评估对晶状体的损坏，以及可选地抽真空或去除碎屑。这种循环在以下图13的示例流程中进一步描述。
95.图10示出了根据本公开的内部激活实施例激活微泡1002以空化1004。在这个示例中，在白内障晶状体1006的撕囊和水切之后，可以引入内部微泡激活仪器1008，其将冲洗和抽吸的功能与超声波探头的功能相结合。与传统的晶状体超声乳化机头相比，微泡激活仪器1008不需要尖锐的末端，使其更加安全。此外，微泡激活仪器1008可以比传统的晶状体乳化机头小，因此可以使用比晶状体乳化机头小得多的角膜切口插入，如以上图9的示例所示。仪器1008可以用微泡溶液冲洗晶状体。仪器1008还可以从其末端发射超声波，以激活其附近的微泡，从而触发焦点空化和晶状体破碎。然后，该仪器可以执行抽吸以去除因而形成的晶状体碎片。在一个实施例中，可以使用所谓的ia(冲洗和抽吸)末端。
96.如在上述外部激活实施例中，由从仪器1008发射的定向超声能量激活的微泡1002和1004的空化也可以是在内部激活实施例中用于破碎白内障1006的机械能的主要来源。因此，在内部激活实施例中，来自仪器1008的超声能量用于激活或触发空化，而不是直接破碎白内障1006。因此，超声波可以是低能量的，并且可以被引导以精确地针对微泡1002和1004，而不是广泛地瞄准白内障1006。在一些实施例中，外科“切碎器”仪器也可用于增强空化。
97.因此，仪器1008可以以类似于传统晶状体乳化机头的方式使用，但是仪器1008不需要尖锐的末端，使得并发症的风险低得多。此外，如在上述外部激活实施例中，由微泡激活仪器1008发射的超声能量可以比常规超声乳化术中的能量低得多，并且定向更精确，从而降低了烧伤的风险。仪器1008也可以比晶状体乳化机头更小且不太锋利，允许更小的角膜切口，并且可以不太锋利。此外，将冲洗和抽吸功能与超声波探头相结合，简化了程序，减少了必须插入眼睛的仪器数量，有可能进一步降低并发症风险。
98.图11a示出了根据本公开的晶状体增强实施例的示例手术系统1100。白内障超声乳化术增强术实施例可以利用标准的白内障超声乳化系统和方法，通过激活的微泡1102的空化作用来增强，以使白内障晶状体破碎。因此，在晶状体增强实施例中，手术系统1100可以类似于标准晶状体乳化系统，但是不同于传统系统，系统1100可以包括微泡1102。
99.特别地，在这个示例中，微泡1102可以混合到冲洗瓶1104中的冲洗液中，冲洗瓶1104可以包括平衡盐溶液，如在标准的晶状体乳化系统中那样。冲洗瓶1104可以具有可调的高度，以便通过重力射流来调节流体压力。超声乳化机1106可以包括控制冲洗流体入流1110的夹管阀1108，以及在眼睛1118的白内障摘除手术期间调节从超声乳化机头1116抽吸的流体出流1114的泵1112。因此，冲洗流体的入流1110可以以相对无创的方式将微泡1102输送到眼睛1118内的白内障。在一些实施例中，微泡可以替代地通过注射器直接注射。
100.当夹管阀1108打开时，冲洗瓶1104中的流体会在眼睛1118的前房中产生压力。在手术期间，泵1112可以从眼睛1118泵送1114包含乳化白内障的抽吸流体。冲洗瓶1104的高度可以设定成使冲洗流体的入流1110与吸入流体的出流1114相匹配。泵1112可以包括流量泵，例如蠕动泵，和/或真空泵，例如风险泵(venture pump)。超声乳化机器1106可以将废物，例如乳化白内障，从吸入的流体中过滤到废物袋1120中。
101.图11b是根据本公开的晶状体增强实施例的以通过图11a的手术系统超声乳化末端1154激活微泡1152而空化。在这个示例中，在白内障晶状体1156的撕囊和水切之后，白内障1156可以用微泡1152冲洗。如上面图11a的示例中所描述的，用于替换经水切白内障的冲洗液可以包含微泡1152，微泡1152可以沉积在白内障1156上和周围。
102.在超声乳化增强实施例中，标准的超声乳化机头1154可用于利用机械超声能量破碎晶状体1156，该机械超声能量通过激活的微泡1152的空化作用而增强。特别地，来自超声乳化机头1154的超声能量可以激活微泡1152，微泡1152可以空化并有助于破碎白内障1156。
103.通过结合超声乳化和微泡空化的破碎能力，与常规超声乳化相比，所公开的系统和方法可能需要更少的超声乳化能量。因此，该程序可能会导致较少的并发症。
104.图12示出了根据本公开的实施例的超声波1202的方向性和对白内障1204的靶向损坏的精确度。如上所述，所公开的系统和方法可以显著地优于用于白内障摘除的传统超声乳化技术。特别地，所公开的系统和方法可以提高白内障摘除手术的安全性和效率，降低与白内障超声乳化术相关的成本，并降低对眼科外科住院医师的培训要求。尽管白内障超声乳化手术培训目前是3年眼科手术实习的关键组成部分，但是在一些实施例中，基于微泡空化的白内障破碎的公开程序可以在更短的时间内教授给外科医生。
105.如上面图1b的示例中所描述的，囊袋破裂的并发症很容易发生，在白内障超声乳化手术中比较常见。因此，防止囊袋破裂是训练要求的主要组成部分之一。相比之下，特别是在内部和外部激活实施例中，所公开的系统和方法不需要相对锋利的仪器。如图10的示例中所描述的，甚至内部微泡激活仪器1008也不需要尖锐的末端。同样，在外部激活实施例中，如图12的示例，超声波探头1206可以完全在眼睛1208的外部。因此，使用所公开的系统和方法，囊袋破裂和/或损坏眼睛中其它结构(例如角膜或虹膜)的风险可远低于传统的白内障超声乳化术。此外，微泡1210可以优先损坏坚硬的表面，例如白内障1204，同时保留柔韧的组织，例如囊袋。在这个示例中，白内障1204被破碎成多个部分，而囊袋保持完整。
106.此外，如上所述，所公开的系统和方法特别有利，因为与传统的白内障超声乳化术相比，可以需要更少的超声波和/或机械能。这是真的，因为需要更少量的能量来激活微泡以使其空化(而不是直接使白内障破碎)，并且因为微泡本身可以比传播超声波更精确地针对白内障，传播超声波会受到散射、反射等。因此，与传统方法相比，眼睛暴露于明显更少的废机械能，从而提高破碎过程的效率和安全性。
107.特别地，由于使用了更少的超声波能量1202，并且由于超声波探头1206可以在眼睛1210的外部，因此比传统的白内障超声乳化术中烧伤的危险更小。此外，比常规超声乳化术更低的超声剂量也可以降低对角膜内皮细胞和其他眼部结构和组织的损坏风险。
108.此外，至少在内部和外部激活实施例中，所公开的系统和方法需要比传统白内障超声乳化术小得多的切口。这种更小的切口可以提高所公开方法的稳定性，并且能够更广
泛地选择人工晶状体。
109.iv.利用空化微泡去除白内障的方法
110.图13是示出根据本公开的实施例的通过微泡空化进行白内障破碎和摘除的过程1300的流程图。
111.可选地，在操作1360中，在晶状体前囊上执行撕囊术。
112.可选地，在操作1370中，白内障晶状体被从晶状体囊水切。在一些实施例中，微珠被注射有水切液体(结合下面的操作1320)。
113.在操作1310中，提供充气微珠。充气微珠的外径可以小于500微米。在一些实施例中，外径可以小于250微米或小于100微米。在一些实施例中，每个微珠由磷脂壳和壳内的氟化烷烃气体组成。在一些实施例中，氟化烷烃气体选自全氟丙烷和丁烷。在一些实施例中，每个微珠由多相聚合物壳和壳内的空气组成。在一些实施例中，微珠被涂覆有被配置为结合到晶状体物质(例如，晶状体纤维蛋白或其他种晶状体物质)的靶向部分。该方法可以进一步包括将微珠结合到白内障晶状体的晶状体物质上。在一些实施方案中，靶向部分包含多肽或酸性基团。
114.在操作1320中，微珠被注射到容纳受术者白内障晶状体的晶状体囊中。在一些实施例中，微珠处于液体悬浮液中，并且注射包括将液体悬浮液注射到晶状体囊内。在一些实施例中，液体悬浮液是水切液体和/或用于冲洗晶状体囊。在一些实施例中，受术者是人。在其他情况下，受术者可以是动物，如狗、兔子或猪。
115.在操作1330中，超声能量被导向注射的微珠，足以使微珠经历空化。在一些实施例中，超声波能量通过从晶状体囊外部传输而穿过生物组织并到达微珠。在一些实施例中，使用超声末端从晶状体囊内传输超声能量。
116.在操作1340中，在保留后晶状体囊的同时，晶状体物质在具有空化的晶状体中聚集。
117.在操作1350中，将碎片化的晶状体凝团从晶状体囊中吸出。
118.微泡的注射和/或空化可以根据需要在多个循环中重复进行，以彻底破碎晶状体。可选地，在操作1350之后，过程1300可以返回到操作1310，并且可以执行微泡空化的额外循环。这种循环可以根据需要重复操作1310至1350，以破碎白内障晶状体。具体而言，损坏可以包括将泡体注射到晶状体囊内的小区域，施加超声波能量，评估对晶状体的损坏，以及可选地抽真空或去除碎片。如上面图4-6的示例中所描述的，每个周期都会显著损坏白内障，最终导致完全摘除和去除。
119.可选地，在操作1350和/或任何额外循环之后，在操作1380中，将人工眼内晶状体插入晶状体囊。
120.在一些实施例中，该方法还包括将晶状体超声乳化机头末端插入晶状体囊。该方法可以进一步包括在破碎期间或之后，使用从晶状体囊内的晶状体超声乳化机头末端传输的超声乳化能量来乳化晶状体块。与不进行空化破碎相比，从晶状体囊内的超声乳化机头末端移除白内障晶状体可能需要更少的超声乳化能量。
121.已经参照各种具体和说明性的实施例描述了本发明。然而，应该理解的是，在不脱离所附权利要求的精神和范围的情况下，可以进行许多变化和修改。