口腔用组合物的制作方法

1.本发明涉及一种用于管理口腔的口腔用组合物，并且涉及一种副作用小、对人体安全且对牙龈保护或口腔疾病的预防、改善或治疗具有优异效果的组合物。


背景技术：

2.众所周知口腔疾病是诱发多种临床症状，例如痛症、咀嚼功能障碍、牙周组织的破坏、口臭和敏感牙齿并导致牙齿丧失的主要因素，并且实情是由于饮食生活的变化，口腔疾病的原因因素正在进一步增加。
3.另一方面，牙齿的被称为敏感牙齿或牙齿知觉过敏症的症状是指在吃酸水果或喝冷饮等情况下牙齿酸痛的症状，当因不正确的刷牙导致牙釉质和牙骨质破坏或者因牙龈疾病导致牙龈萎缩时，受牙龈保护的牙本质小管暴露而发生。为了改善这种敏感牙齿症状，正在开发敏感牙齿预防用牙膏，并且在牙科正在进行用树脂等填补暴露的牙本质小管的治疗。但是，对于常规的使用牙本质小管密封效果的敏感牙齿专用牙膏，含有有效成分的微细粉末以密封牙本质小管，但这种粉末通常存在在刷牙过程中被迅速稀释，并且在用水冲洗的过程中大部分被洗掉，因此小管无法得到密封并再次暴露的问题。
4.最近，虽然试图开发利用植物提取物的口腔产品，但仍然存在其效果甚微的问题。
5.因此，需要开发一种无需担心上述问题并且利用植物来源天然材料(例如植物提取物)而在安全的同时对口腔健康具有显著优异的功效的口腔产品。


技术实现要素：

6.要解决的课题
7.本发明提供对人体安全且用于口腔健康的新活性成分，即，这种活性成分的有用的用途，并且旨在提供包含上述功效优异的活性成分作为有效成分的口腔用组合物。
8.另外，本发明旨在提供利用这种组合物的口腔卫生组合物、药学组合物、医药外品(quasi-drug)组合物或食品组合物。
9.解决课题的手段
10.为了解决上述课题，本发明提供了一种包含天然物质来源即藤黄果(garcinia cambogia)提取物作为有效成分的口腔用组合物。另外，本发明提供了一种包含(a)藤黄果提取物和(b)卡巴克络(carbazochrome)或其药学上可允许的盐作为有效成分的口腔用组合物。
11.更具体地，本发明提供了一种藤黄果(garcinia cambogia)提取物、更优选(a)藤黄果提取物和(b)卡巴克络(carbazochrome)或其药学上可允许的盐的组合的用于保护牙龈或者预防、改善或治疗口腔疾病的用途。
12.本发明的研究人员进行了用于开发对人体无害且能够对牙龈保护或多种口腔疾病的治疗、预防、改善等显示效果的口腔用组合物的研究。其结果，确认了包含藤黄果提取物的组合物可以具有优异的抗菌效果、特别是优异的敏感牙齿症状的预防、改善或治疗效
果，从而完成了本发明。进而，确认了同时包含藤黄果提取物和卡巴克络的组合物由于牙龈保护或多种口腔疾病的预防、改善和治疗效果协同提高因而可以具有显著优异的效果，从而完成了本发明。
13.本说明书中使用的术语“藤黄果(garcinia cambogia)”是栖息于印度和印度尼西亚等的属于金虎尾目(malpighiales)藤黄科(clusiaceae)的植物。目前，与对减重产生的影响有关而被已知为减肥辅助食品等。
14.在本发明中，上述藤黄果提取物可以从藤黄果的多种器官(例如，叶、根、茎、枝、果实、果皮、种子等)中提取。
15.本说明书中使用的术语“提取物”是指通过藤黄果的提取处理而获得的提取液、上述提取液的稀释液或浓缩液、通过干燥上述提取液而获得的干燥物、上述提取液的粗精制物或精制物，或它们的混合物等提取液本身以及可利用提取液而形成的所有剂型的提取物。
16.在本发明的一个方面，用于提取上述藤黄果的提取溶剂的种类不受特别限制，并且可以使用本技术领域中已知的任意溶剂。上述提取溶剂的非限制性实例可以例举选自由水、蒸馏水、c1至c4的低级醇、丙酮、醚、苯、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、盐酸、乙酸、甲酸、二乙醚、环己烷、二丙二醇、己二醇和1,3-丁二醇组成的组中的任何一种或两种以上的溶剂等。
17.优选地，在本发明的另一方面，上述藤黄果提取物用蒸馏水、c1至c4的低级醇或它们的混合溶剂提取。
18.在本发明中，提取上述藤黄果提取物的提取方法不受特别限制，并且可以根据本技术领域中通常使用的方法来提取。上述提取方法可以是热水提取、浸渍提取、回流冷却提取或超声波提取方法，并且这些可以单独进行或者合并两种以上的方法而进行。优选地，可以通过热水提取或浸渍提取方法提取。
19.在本发明的一个方面，上述藤黄果提取物的含量为组合物总重量的0.0001至30重量％，优选为组合物总重量的0.001至20重量％。
20.在本发明的一个方面，上述卡巴克络(carbazochrome)或其药学上可允许的盐可以是例如卡巴克络、卡巴克络磺酸盐、卡巴克络磺酸钠、卡巴克络水杨酸盐、卡巴克络磺酸等，但不限于此，优选地可以为卡巴克络。
21.在本发明的一个方面，上述藤黄果提取物的含量为组合物总重量的0.0001至30重量％，并且卡巴克络或其药学上可允许的盐的含量为组合物总重量的0.0001至20重量％，优选地上述藤黄果提取物的含量为组合物总重量的0.001至20重量％，并且卡巴克络或其药学上可允许的盐的含量为组合物总重量的0.001至10重量％。
22.在本发明中，上述口腔用组合物可以以口腔卫生组合物、药学组合物、医药外品组合物、食品组合物的形式利用，但不必限于这些形式。
23.在本发明中，本发明的组合物可以用于保护牙龈或者预防、改善或治疗口腔疾病。
24.在本发明中，上述口腔疾病可包括因口腔内微生物引起的影响以及外部物理刺激而可能发生的多种口腔内的疾病，例如还可包括因牙齿表面磨损等而导致牙本质小管暴露而出现过敏反应的敏感牙齿症状。
25.在本发明中，上述口腔疾病是包括例如但不限于敏感牙齿、口臭、龋齿、牙周疾病、
牙龈炎、牙周炎、牙髓炎、口腔粘膜炎、口内炎、口腔内粘膜溃疡、鹅口疮、扁平苔藓、其他口腔炎症病变等的总括性概念。
26.在本发明中，“预防”是指通过投入本发明的组合物来抑制或延迟目标症状的所有行为。
27.在本发明中，“改善”是指通过投入本发明的组合物来使目标症状与投入前相比症状好转或有利变更的所有行为。
28.在本发明中，“治疗”是指通过投入本发明的组合物来使目标疾病或医学症状好转或消除的所有行为，并且可以用作包括改善在内的概念。
29.本说明书中使用的术语“口腔”旨在表示整个口腔，包括嘴唇、牙龈(齿龈)、硬质及软质上颚、小舌、腭扁桃体、牙齿、脸颊内侧、舌和舌乳头。
30.本说明书中使用的术语“敏感牙齿”不限于此，但与蛀牙或其他病因不同，是指对外部刺激出现敏锐、暂时性或持续性痛症的所有现象。上述外部刺激通常是指温度刺激，并且一般在寒冷的温度刺激下出现症状，但在炽热的温度下也会出现痛症。除了这种温度刺激之外，由于牙齿的干燥、与外部物质的接触或通过甜或酸食物的渗透压等的刺激，也可能出现痛症。这不仅全面出现在整个牙齿上，还仅限于上颚或下颚、或右侧或左侧等特定部位而出现，并且还伴有牙本质知觉过敏症(dentine hyperesthesia)、龋齿、牙髓炎症。
31.在本发明的又一方面，本发明的藤黄果提取物优选地包含在敏感牙齿症状的预防、改善或治疗用组合物中。
32.本说明书中使用的术语“口臭”可以意味着从口中散发出令人不快的气味的症状，但不限于此，代表性地，由于口腔内微生物分解蛋白质时产生的挥发性硫化合物(volatile sulfur compound)，可能从口中诱发令人不快的气味。
33.本说明书中使用的术语“龋齿”，将由栖息在口中的细菌分解糖、淀粉等时产生的酸(acid)导致牙齿的珐琅质损坏从而产生蛀牙称为龋齿。上述龋齿可能因多种原因而发生，但例如可例举在牙齿表面生成的作为细菌膜的牙菌斑(plaque)为原因。
34.本说明书中使用的术语“牙周疾病”作为根据程度包括牙龈炎和牙周炎的口腔疾病，还称为战壕口炎(trench mouth)。牙周疾病引发严重的牙龈炎，可引发牙龈处出血、脓肿，并且痛症严重，往往引发牙齿的早期丧失。牙周疾病的症状包括疼痛的牙龈、不良的呼吸、令人不快的口臭、发热、弱压力下的牙龈出血、在牙齿和牙龈之间月牙洼(crater)大小的鹅口疮、头、颈或下巴周围的膨胀的淋巴结、牙龈上的灰色膜、红色牙龈、膨胀的牙龈以及吃或吞咽时的痛症。
35.本说明书中使用的术语“牙龈炎”(gingivitis)被定义为牙龈(gum)的炎症，并且作为以牙周疾病为特征的异常(disorder)，其特征在于牙龈、组织、牙囊和构成将牙齿保持在原位的结构的韧带的破坏。牙龈炎是严重的牙周疾病的第一阶段之一。牙龈炎的症状包括膨胀的牙龈、口腔灼痛、牙龈上亮红色或紫色外观、光滑的牙龈、除用手触摸时外无痛的牙龈和牙龈出血。
36.本说明书中使用的术语“牙周炎”(periodontitis或牙槽脓漏症(pyorrhea alveolaris))是包括口腔内支持牙齿的组织在内的牙周组织的炎症。牙周组织中包含的部分是牙龈(牙龈组织)、牙槽骨(即牙齿附着的囊(sockets))、牙根的牙骨质或外层以及由将牙龈和牙骨质连接至牙槽骨的连接组织纤维组成的牙周韧带或pdl。症状被描述为使牙齿
松动的牙齿周围骨骼的进行性丧失或者牙齿的丧失(如果置之不理)。牙周炎由于在相关领域已伴随骨流失，因此认为是牙龈疾病的进行形式。
37.本说明书中使用的术语“牙髓炎”(pulpitis)是发生在分布有许多神经和血管的牙齿内部的牙髓中的炎症，并且是指因温度刺激、化学刺激、细菌性刺激等导致牙髓组织受到侵害而陷入坏死。当随着因对有害刺激的反应导致炎症因子释放，血管扩张、血流增加、由此发生组织浮肿时，与一般组织不同，对于牙髓，由于存在于由坚硬的牙本质包围的限定空间，因此上述炎症反应的最终结果与其他组织不同。
38.本说明书中使用的术语“口腔粘膜炎”(oral mucositis)应理解为是指口腔中的临床症状，其特征在于，存在痛苦的征候复合体以及与可能发生感染和出血有关的减少的上皮厚度、强烈的红斑和溃疡，并且根据情况包括口内炎和口腔粘膜溃疡。
39.本说明书中使用的术语“口内炎”(stomatitis)基本上是指口腔炎症，但更具体地，口内炎是可包括牙龈、舌、脸颊、嘴唇和口底或上膛的口腔的粘液内层(mucous lining)的炎症。口内炎是根据人类如何获得上述疾病而分类的。接触性口内炎是由与过敏原或刺激剂的接触引起的口腔粘膜的炎症。口疮性口内炎(也称为溃疡性口内炎或口疮性溃疡)具有未知病因。与接触性口内炎一样，溃疡性口内炎对口腔粘膜产生影响。口疮性溃疡是口腔溃疡的一种，表现为由粘膜破坏引起的口腔或上部喉咙(包括小舌)内侧的开放性痛症(painful open sore)。
40.本说明书中使用的术语“口腔内粘膜溃疡”也称为口内炎(stomatitis)，尽管不限于此，但可包括因口腔内细菌、病毒、真菌等引起的感染导致口腔内粘膜(舌、牙龈、嘴唇、脸颊内侧等)处发炎的疾病。
41.本说明书中使用的术语“鹅口疮”(oral thrush)是真菌白色念珠菌(candida albicans)在口腔中快速地以不受控制的方式生长的疾病。已知为植物群(flora)的细菌在健康的身体中控制着白色念珠菌的生长。鹅口疮存在覆盖舌头的像奶油一样的白色糊状物，可迅速扩散到上颚、牙龈、喉咙后部、扁桃腺和脸颊内侧。
42.本说明书中使用的术语“扁平苔藓”(lichen planus)通常被定义为对有炎症的口腔产生影响的口腔疾病。扁平苔藓通常被认为是刺激口腔组织的皮疹。扁平苔藓还在皮肤中作为皮肤疾病而发生，通常为了将其与口腔扁平苔藓区分开，特别称为皮肤扁平苔藓。
43.本说明书中使用的术语“其他口腔炎症病变”可用于治疗其他形式的口腔炎症(包括但不限于由粘膜炎、病毒、细菌、真菌或原生动物感染引起或由免疫系统异常(免疫缺陷、自身免疫或过敏)引起的口腔溃疡)。还包括口腔粘膜下纤维症、以炎症为特征的口腔的慢性衰弱疾病以及粘膜下组织的进行性纤维症。还包括舌炎、舌头的炎症或感染。
44.本发明提供了一种包含藤黄果提取物作为有效成分的牙龈保护或口腔疾病的预防或改善用口腔卫生组合物。另外，本发明提供了一种包含藤黄果提取物和卡巴克络或其药学上可允许的盐作为有效成分的牙龈保护或口腔疾病的预防或改善用口腔卫生组合物。
45.本发明的口腔卫生组合物包括可用于口腔卫生的所有种类和剂型。上述口腔卫生组合物的非限制性实例可以例举牙膏、口腔清洁剂、口腔用喷剂、口腔用软膏剂、口腔用贴剂、口香糖等。
46.当本发明的口腔卫生组合物为牙膏类时，除了包含藤黄果提取物作为有效成分外，还可以进一步包含研磨剂、粘结剂、保湿剂、发泡剂、甜味料、美白剂或香味剂。上述研磨
剂可以单独或复合使用氢氧化铝、无水硅酸、硅酸铝、磷酸氢钙、二氢氧化物和无水物、磷酸三钙、碳酸钙、焦磷酸钙、不溶性偏磷酸钠、磷酸三镁、碳酸镁、硫酸钙、聚甲基丙烯酸甲酯等。
47.当上述口腔卫生组合物为糊状组合物时，上述粘结剂可以单独或复合使用角叉胶、各种增稠用纤维素衍生物、黄原胶、黄蓍胶(tragacanth gum)等的胶类、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸/马来酸共聚物、羧乙烯基聚合物等的合成聚合物衍生物等的有机类粘结剂以及二氧化硅、合成锂皂石等的无机类粘结剂等。
48.另外，上述口腔卫生组合物在其制备期间可以进一步包含山梨糖醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚醚二醇、聚丙二醇等作为保湿剂。
49.另外，上述口腔卫生组合物可以进一步包含香料或甜味剂等。上述甜味剂可以是蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、甜蜜素、甘油、糖精钠、甜菊苷、阿斯巴甜等，上述香料可以是薄荷、薄荷醇、茴香脑、丁香油酚、柠檬烯、香茅醇、α-松油醇、水杨基甲基(salicylmethyl)、桉树醇、芳樟醇、乙基芳樟醇、香草醛、百里酚、留兰香油、鼠尾草油、迷迭香油、桂皮油等，并且上述甜味剂或香料可以单独或复合使用。
50.另外，本发明的口腔卫生组合物可以单独或复合包含用作发泡成分的表面活性剂或附加功效成分。上述用作发泡成分的表面活性剂可以是选自由阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂和阳离子表面活性剂组成的组中的任何一种。
51.当本发明的口腔卫生组合物为牙膏时，除了包含藤黄果提取物作为有效成分外，可以通过常规的牙膏制备方法制备，并且当本发明的口腔卫生组合物为漱口溶液时，可以通过在常规溶液剂中混合藤黄果提取物并剂型化为漱口溶液来制备，并且可以通过每天清洗2至10次口腔来预防或治疗口腔疾病。
52.另外，当本发明的口腔卫生组合物为牙膏霜时，可以进一步包含含有水和保湿剂的液体、胶凝剂或水不溶性光泽剂、甜味料、香料等。
53.另外，当本发明的口腔卫生组合物为口腔清洗剂(清洁剂)时，可以进一步包含牙膏载体、更具体地无毒性醇。
54.对于本发明的口腔卫生组合物，下述药学组合物、医药外品组合物和食品组合物的内容可以适用。
55.另外，本发明提供了一种包含藤黄果提取物作为有效成分的牙龈保护或口腔疾病的预防、改善或治疗用药学组合物。另外，本发明提供了一种包含藤黄果提取物和卡巴克络或其药学上可允许的盐作为有效成分的牙龈保护或口腔疾病的预防、改善或治疗用药学组合物。
56.在本发明的一个方面，在本发明的药学组合物中，上述藤黄果提取物的含量为组合物总重量的0.0001至30重量％，优选为组合物总重量的0.001至20重量％。
57.在本发明的另一方面，在本发明的药学组合物中，上述藤黄果提取物的含量为组合物总重量的0.0001至30重量％，并且卡巴克络或其药学上可允许的盐的含量为组合物总重量的0.0001至20重量％，优选地，上述藤黄果提取物的含量为组合物总重量的0.001至20重量％，并且卡巴克络或其药学上可允许的盐的含量为组合物总重量的0.001至10重量％。
58.在本发明的一个方面，本发明的药学组合物可以对选自由敏感牙齿、口臭、龋齿、牙周疾病、牙龈炎、牙周炎、牙髓炎、口腔粘膜炎、口内炎、口腔内粘膜溃疡、鹅口疮、扁平苔
藓和其他口腔炎症病变组成的组中的任何一种以上的疾病发挥预防、改善或治疗效果。
59.本发明的药学组合物可以根据制备其的行业中通常制备的方法制备。
60.在本发明中，本发明的药学组合物可以单独包含上述藤黄果提取物作为有效成分，此外，可以根据剂型、使用方法和使用目的而进一步包含附加成分即药剂学上允许的载体、赋形剂、稀释剂或副成分。
61.在本发明中，本发明的药学组合物还可以以单一制剂使用，并且可以通过进一步包含已知具有牙龈保护或口腔疾病的预防、改善或治疗效果的药物并制备成复合制剂来使用。
62.除了上述有效成分之外，上述药学组合物可以进一步含有营养剂、维生素、电解质、风味剂、着色剂、增强剂、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、ph调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。另外，上述载体、赋形剂或稀释剂可以是选自由乳糖、葡萄糖(dextrose)、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油、糊精、碳酸钙、丙二醇、液体石蜡、生理盐水组成的组中的一种以上，但不限于此，并且常规载体、赋形剂或稀释剂均可使用。
63.上述药学上可允许的载体、赋形剂或稀释剂不受限制，只要其不损害本发明的效果即可，例如，可以包括填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、甜味剂、芳香剂、抗凝集剂、香料、乳化剂、保存剂等，并且口服或非口服均可使用。
64.在本发明中，用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且这些固体制剂通过在上述藤黄果提取物中混合至少一种以上的赋形剂，例如淀粉、碳酸钙(calcium carbonate)、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)、明胶等来制备。另外，除了简单赋形剂之外，还使用润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石。用于口服的液体制剂包括悬浮剂、内容液剂、乳剂、糖浆剂等，并且除了作为通常使用的简单稀释剂的水、液体石蜡之外，还可以包括各种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。
65.在本发明中，用于非口服给药的形式可以例举牙膏、口腔清洁剂、局部给药剂(霜、软膏、敷料溶液、喷雾剂、其他涂布剂等)等。作为上述局部给药剂的剂型的一例，可以是将包含作为有效成分的藤黄果提取物的药学组合物浸渍在由天然纤维或合成纤维制成的纱布等的载体中的那些。
66.对于霜或软膏，可适合直接涂布在牙龈炎、牙周炎患处或蛀牙部位或其周围。对于上述喷雾剂，除了包含藤黄果提取物作为有效成分外，可以通过常规喷雾剂制备方法制备，并且可以通过在压缩容器或其他喷雾容器中填充包装并随时喷涂在口腔疾病部位来预防或治疗口腔疾病。对于上述敷料溶液，除了包含藤黄果提取物作为有效成分外，可以通过常规敷料溶液的制备方法制备，并且可以通过敷在口腔疾病部位或用于其他细菌感染部位的敷料来预防或治疗口腔感染疾病。
67.另外，根据使用方法，本发明的药学组合物的剂型可以是优选的形式，特别是可以采用本领域已知的方法进行剂型化以使可以在向哺乳动物给药后提供活性成分的快速、持续或延迟的释放。具体剂型的实例包括硬膏剂、颗粒剂、露剂、搽剂、柠檬水剂、散剂、糖浆剂、液剂、气雾剂、浸膏剂(extracts)、药剂、软膏剂、流浸膏剂、乳剂、悬浮剂、煎剂、浸剂、片
剂、胶囊剂、霜剂、丸剂、软质或硬质明胶胶囊等，但不限于这些剂型。
68.在本发明中，上述药学组合物可以以药学上有效的量给药。上述“药学上有效的量”是指足以以可应用于医学治疗的合理的利益或风险比预防本发明的口腔疾病或治疗相关疾病的量。有效用量水平可以根据包括个体种类和严重程度、年龄、性别、药物的活性、对药物的敏感度、给药时间、给药途径和排出比率、治疗期间、同时使用的药物在内的因素以及其他医学领域中众所周知的因素来决定。作为一例，对于给药，每天可以给药一次，也可以分几次给药。上述给药量不以任何方面限制本发明的范围。
69.另外，本发明的药学组合物除了藤黄果提取物之外还可以包含已知的具有口腔疾病抑制活性的化合物或植物提取物，并且可以根据制备方法和使用目的而另定含量。
70.对于本发明的药学组合物，上述口腔卫生组合物、下述医药外品组合物和下述食品组合物的内容可以适用。
71.另外，本发明提供了一种包含藤黄果提取物作为有效成分的牙龈保护或口腔疾病的预防或改善用医药外品组合物。另外，本发明提供了一种包含藤黄果提取物和卡巴克络或其药学上可允许的盐作为有效成分的牙龈保护或口腔疾病的预防或改善用医药外品组合物。
72.本发明的医药外品组合物除了上述有效成分之外，还可以根据需要在不损害本发明目的的范围内包含通常用于医药外品组合物中的载体、赋形剂或稀释剂。上述载体、赋形剂或稀释剂不受限制，只要其不损害本发明的效果即可，例如，可以包括填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、防腐剂、香料、分散剂、粘度调节剂、ph调节剂、润滑剂、甜味剂、保存剂等。
73.对于本发明的医药外品组合物，上述口腔卫生组合物、上述药学组合物和下述食品组合物的内容可以适用。
74.在本发明的又一方面，本发明提供了包含本发明的组合物的产品，即口腔卫生产品、药学品、医药外品或食品。
75.另外，本发明提供了一种包含藤黄果提取物作为有效成分的牙龈保护或口腔疾病的预防或改善用食品组合物。另外，本发明提供了一种包含藤黄果提取物和卡巴克络或其药学上可允许的盐作为有效成分的牙龈保护或口腔疾病的预防或改善用食品组合物。
76.在本发明的一个方面，在本发明的食品组合物中，上述藤黄果提取物的含量为组合物总重量的0.0001至30重量％，优选为0.001至20重量％。
77.在本发明的另一方面，在本发明的食品组合物中，上述藤黄果提取物的含量为组合物总重量的0.0001至30重量％，并且卡巴克络或其药学上可允许的盐的含量为组合物总重量的0.0001至20重量％，优选地，上述藤黄果提取物的含量为组合物总重量的0.001至20重量％，并且卡巴克络或其药学上可允许的盐的含量为组合物总重量的0.001至10重量％。
78.在本发明的一个方面，本发明的食品组合物可以对选自由敏感牙齿、口臭、龋齿、牙周疾病、牙龈炎、牙周炎、牙髓炎、口腔粘膜炎、口内炎、口腔内粘膜溃疡、鹅口疮、扁平苔藓和其他口腔炎症病变组成的组中的任何一种以上的疾病发挥预防或改善效果。
79.在本发明的一个方面，本发明的食品组合物可以对选自由敏感牙齿、口臭、龋齿、牙周疾病、牙龈炎、牙周炎、牙髓炎、口腔粘膜炎、口内炎、口腔内粘膜溃疡、鹅口疮、扁平苔藓和其他口腔炎症病变组成的组中的任何一种以上的疾病发挥预防或改善效果。优选地，
可以对敏感牙齿症状的预防或改善发挥效果。
80.在本发明中，本发明的食品组合物还可以包含在其制备中通常使用的适当的载体、赋形剂和稀释剂。
81.本说明书中使用的术语“食品”是指含有一种或多种营养素的天然物或加工品，优选地，是指经过一定程度的加工过程而变为可直接吃的状态的那些，通常意义上包括所有食品、食品添加剂、功能性食品、饮料、饮料添加剂、功能性饮料等。
82.本说明书中使用的术语“功能性食品”是指利用物理、生化、生物工程方法等向食品赋予附加价值以使将该食品的功能作用、表达于特定目的的食品群，或者设计并加工成使得对生物体充分表达食品组成所具有的生物体防御节奏调节、疾病防止和恢复等相关的身体调节功能的食品，优选地，本发明的功能性食品是指能够对生物体充分表达牙龈保护或口腔疾病的预防或改善相关的身体调节功能的食品。上述功能性食品可以包括食品学上可允许的食品辅助添加剂，并且还可以包括在制备功能性食品时通常使用的合适的载体、赋形剂和稀释剂。
83.本说明书中使用的术语“饮料”是指为了解渴或享受味道而喝的那些的总称，并且旨在包括功能性饮料。上述饮料除了以指示的比例包含上述有效成分作为必需成分之外，其他成分不受特别限制，并且与普通饮料一样，可以含有各种香味剂或天然碳水化合物等作为附加成分。
84.除了上述之外，本发明的组合物还可以含有各种营养剂、维生素、矿物质(电解质)、合成风味剂和天然风味剂等风味剂、着色剂和增强剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、ph调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。这些成分可以独立或组合使用。
85.本说明书中使用的术语“功能性饮料”是指利用物理、生化、生物工程方法等向饮料赋予附加价值以使将该饮料的功能作用、表达于特定目的的饮料群，或者设计并加工成使得对生物体充分表达饮料组成所具有的生物体防御节奏调节、疾病防止和恢复等相关的身体调节功能的饮料。
86.上述功能性饮料除了以指示的比例含有本发明的藤黄果提取物作为必需成分之外，其他成分不受特别限制，并且与普通饮料一样，可以含有各种香味剂或天然碳水化合物等作为附加成分。
87.对于本发明的食品组合物，上述口腔卫生组合物、药学组合物和医药外品组合物的内容可以适用。
88.本发明中记载的所有成分优选地不超过韩国、中国、美国、欧洲、日本等的相关法规、规范(例如，食品法典(韩国)、食品添加物法典(韩国)、健康功能食品法典(韩国)、卫生规范(中国))等中规定的最大使用值。即，优选地，本发明的组合物以各国的相关法规、规范中允许的含量限度包含本发明的成分。
89.发明的效果
90.包含本发明的藤黄果提取物作为有效成分的组合物具有牙龈保护或口腔疾病的预防、改善或治疗效果。另外，本发明组合物使用植物来源天然材料，因此副作用小，对人体安全且显示优异的效果。特别是，上述组合物对敏感牙齿症状的预防、改善或治疗显示优异的效果。
91.另外，包含本发明的藤黄果提取物和卡巴克络或其药学上允许的盐作为有效成分的组合物提供了牙龈保护或口腔疾病的预防、改善或治疗效果。通过组合并使用这些有效成分，上述效果协同提高，因此具有更加优异的效果。
附图说明
92.图1是确认本发明组合物对il-6的抑制效果的实验结果。
93.图2是确认本发明组合物对pge2的抑制效果的实验结果。
94.图3是确认本发明组合物对mmp1和mmp3的抑制效果的实验结果。
具体实施方式
95.在下文中，为了帮助理解本发明，将列举实施例等进行详细描述。然而，本发明的实施例可以变形为各种不同形式，并且本发明的范围不应被解释为限于以下实施例。本发明的实施例是为了向本领域普通技术人员更完整地描述本发明而提供的。
96.制备例.藤黄果提取物的制备
97.通过以下方法准备了本发明的藤黄果提取物。藤黄果提取物购自juyeongns公司而使用。
98.实验例1.炎症反应实验
99.(实验方法)
100.将thp-1(人单核细胞(human monocytic cells))在添加10％fbs和pma(ug/ml)的rpmi1640培养基中在24孔板的每一个孔中以2*105细胞/孔(cells/well)铺上，并在37℃下用5％co2培养24小时，并分化成巨噬细胞(macrophage)。
101.将藤黄果提取物和/或卡巴克络预处理1小时，然后将e.coli lps(1ug/ml)处理24小时。
102.通过稀释(dilution)上清液(supernatant)来实施elisa。
103.(结果)
104.图1所示的il-6是参与初始炎症反应的细胞因子，并且在白细胞输送和活性化、t细胞和b细胞的分化和活性化等免疫反应调节中起多种作用。如图1所示，确认了藤黄果提取物可以通过抑制参与炎症和痛症反应的细胞因子来减轻牙龈炎或牙周炎等的炎症。特别是，当同时使用藤黄果提取物和卡巴克络时，通过抑制参与炎症和痛症反应的细胞因子来减轻牙龈炎或牙周炎等的炎症的效果更加优异。
105.图2所示的pge2是作为痛症和炎症标记的前列腺素e2(pge2)。如图2所示，确认了藤黄果提取物可以通过抑制参与炎症和痛症反应的细胞因子来减轻牙龈炎或牙周炎等的炎症。特别是，当同时使用藤黄果提取物和卡巴克络时，通过抑制参与炎症和痛症反应的细胞因子来减轻牙龈炎或牙周炎等炎症的效果更加优异。
106.即，确认了藤黄果提取物以及藤黄果提取物和卡巴克络的混合物具有通过抑制炎症反应来减轻牙龈炎和牙周炎的炎症的效果。
107.实验例2.mmp1、3抑制效果实验
108.(实验方法)
109.将hgf-1(人牙龈成纤维细胞(human gingival fibroblast))在添加10％fbs的
dmem培养基中在6孔板的每一个孔中以2*105细胞/孔铺上，并在37℃下用5％co2培养24小时。
110.将藤黄果提取物和/或卡巴克络预处理1小时，然后将e.coli lps(1ug/ml)处理24小时。
111.进行细胞溶解(cell lysis)，并实施rna prep.,cdna合成、实时pcr，以观察mmp1、3的表达。
112.(结果)
113.图3所示的mmp(更具体地，mmp1和mmp3)是能够用基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases)分解包括胶原蛋白在内的牙龈组织的酶。如图3所示，确认了藤黄果提取物可以通过抑制lps引起的mmp的表达来减轻牙龈组织的分解。特别是，当同时使用藤黄果提取物和卡巴克络时，通过抑制lps引起的mmp的表达来减轻牙龈组织的分解的效果更加优异。
114.[表1]
[0115][0116]
实验例3.牙龈炎症形成抑制效果实验
[0117]
(实验方法)
[0118]
制备了对照组和含有藤黄果提取物和/或卡巴克络的实验组牙膏，并以牙龈炎症患者为对象进行了临床试验。
[0119]
对照组：使用羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、甘油、胶体二氧化硅、二氧化硅类、椰油酰羟乙磺酸酯钠、多敌菌(dodicin)和甜味剂、芳香剂、着色剂等的普通牙膏
[0120]
实验组1：对照组 藤黄果提取物0.01重量％
[0121]
实验组2：对照组 卡巴克络0.01重量％
[0122]
实验组3：对照组 藤黄果提取物0.005重量％ 卡巴克络0.005重量％
[0123]
实验对象：以齿列均匀且没有缺损牙齿的牙龈炎症患者为对象，按年龄从30岁至50岁以10岁间隔根据性别每30名进行精密的口腔检查，筛选出40名实验对象组，然后各分成10名来实施。
[0124]
使用次数：饭后经过2小时后，睡前每天使用3次。
[0125]
牙龈炎指数测量：通过实施牙面洗磨来对初始牙龈炎指数进行评分，使得使用每种牙膏组合物，经过1周、1个月、3个月后实施口腔检查以检查牙龈炎指数。将牙周探针(periodontal probe)插入牙龈裂口中，在不施加力的状态下燃烧各牙齿周围并进行探查，并且经过30秒后测量出血状态。
[0126]
下表2显示牙龈炎指数标准。
[0127]
[表2]
[0128]
分数内容0分无出血状态1分正常出血状态2分线性出血状态3分齿间部位三角形出血状态4分整个牙龈出血状态
[0129]
(实验结果)
[0130]
从经过1周后开始对照组的炎症程度严重，为1.52，并且即使在经过3个月后炎症也已恶化。
[0131]
实验组1、2和3的炎症程度均较低，特别是，对于藤黄果提取物和卡巴克络组合实验组(实验组3)，与实验组1和2相比，即使各成分的含量少，炎症程度也最低。
[0132]
实验结果示于下表3(单位：分)。
[0133]
[表3]
[0134]
时间对照组实验组1实验组2实验组30周1.04
±
0.041.05
±
0.021.04
±
0.031.06
±
0.021周1.52
±
0.011.11
±
0.031.12
±
0.021.07
±
0.051个月2.50
±
0.031.17
±
0.071.19
±
0.051.10
±
0.023个月2.83
±
0.091.18
±
0.081.21
±
0.021.13
±
0.01
[0135]
实验例4.敏感牙齿抑制效果实验
[0136]
(实验方法)
[0137]
制备了对照组和含有藤黄果提取物和/或卡巴克络的实验组牙膏，并进行了临床试验。
[0138]
对照组：使用羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、甘油、胶体二氧化硅、二氧化硅类、椰油酰羟乙磺酸酯钠、多敌菌和甜味剂、芳香剂、着色剂等的普通牙膏
[0139]
实验组1：对照组 藤黄果提取物0.01重量％
[0140]
实验组2：对照组 卡巴克络0.01重量％
[0141]
实验组3：对照组 藤黄果提取物0.005重量％ 卡巴克络0.005重量％
[0142]
实验对象：以具有牙本质过敏症牙齿的人为对象同意参与该实验的志愿者为40名，总实验对象牙齿为80个。上述40名志愿者为年龄在20岁至50岁的20名女性和20名男性。
[0143]
使用次数：饭后经过2小时后，睡前每天使用3次，共2周。
[0144]
测量：施加温度刺激后，测量了患者的反应。在实施试验之前，预先检查各志愿者的知觉过敏牙齿的过敏部位，并用滴管将约5℃的冷水滴在牙齿的酸痛部位上以进行评分。2周后，再次用滴管滴约5℃的冷水以进行评分。
[0145]
对于统计处理，通过配对学生-t检验(paired student-t test)对实验实施前和2周后的刺激分数进行了检查。
[0146]
下表4显示反应评分标准。
[0147]
[表4]
[0148]
分数内容0分无任何不适感。1分稍微不适或酸痛。2分非常不适或酸痛。3分疼痛。
[0149]
(实验结果)
[0150]
实验组1、2和3均具有敏感牙齿抑制效果，特别是，对于藤黄果提取物和卡巴克络组合实验组(实验组3)，与实验组1和2相比，即使各成分的含量少，敏感牙齿抑制效果也优异。
[0151]
关于敏感牙齿抑制程度的实验结果示于下表5(单位：分)。
[0152]
[表5]
[0153]
时间对照组实验组1实验组2实验组30周2.13
±
0.092.14
±
0.072.13
±
0.112.14
±
0.102周2.14
±
0.101.73
±
0.121.76
±
0.091.62
±
0.11p-值p》0.05*p《0.05*p《0.05*p《0.05
[0154]
实验例5.口臭抑制效果实验
[0155]
(实验方法)
[0156]
制备了对照组和含有藤黄果提取物和/或卡巴克络的实验组牙膏，并进行了临床试验。
[0157]
对照组：使用羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、甘油、胶体二氧化硅、二氧化硅类、椰油酰羟乙磺酸酯钠、多敌菌和甜味剂、芳香剂、着色剂等的普通牙膏
[0158]
实验组1：对照组 藤黄果提取物0.01重量％
[0159]
实验组2：对照组 卡巴克络0.01重量％
[0160]
实验组3：对照组 藤黄果提取物0.005重量％ 卡巴克络0.005重量％
[0161]
实验对象：筛选了50名没有龋齿的男女，并对对象饮料实施了交叉反复实验(cross-over test)。
[0162]
口臭诱发源：将市售的大蒜粉分散在水中，静置24小时，然后稀释。海明特(halimeter)测量值为700ppb以上。
[0163]
测量：用大蒜粉稀释液15ml漱口30秒，并在1分钟后用海明特测量口臭程度，并使用对照组和实验组牙膏刷牙30秒～1分钟。刷牙后经过1分钟、5分钟、30分钟后，用海明特测量口臭程度。
[0164]
(实验结果)
[0165]
以实验30分钟为准，实验组的口臭抑制效果优于对照组，特别是，对于藤黄果提取物和卡巴克络组合实验组(实验组3)，与实验组1和2相比，即使各成分的含量少，口臭抑制效果也更优异。下表6中显示口臭抑制率。
[0166]
[表6]
[0167]
时间对照组实验组1实验组2实验组31分钟57.6％95.2％82.7％98.3％
5分钟46.9％92.6％78.1％95.2％30分钟39.2％89.4％70.3％93.7％