一种眼用药物乳剂组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，涉及眼用药物，具体涉及一种可显著提高了低浓度阿托品溶液的稳定性的眼用药物乳剂组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.临床研究证实阿托品长期滴眼可以同时控制屈光度和眼轴的增长，常用的阿托品浓度有1%，0.5%，0.1%，0.025%，0.05%，0.01%等，其对近视的控制作用具有浓度依赖性，且浓度越高，控制效果越好，但是停药回退现象也较明显。此外人们对1% 阿托品滴眼液可能产生的长期副作用的担忧也有所增加，包括对视网膜和晶状体的光毒性作用、近视力模糊、畏光、过敏反应以及停止治疗后近视反弹。相比之下低浓度(低于0.01%)阿托品在保留近视控制效果的同时有较轻的不良反应及较少的停药后屈光回退。因此低浓度硫酸阿托品预防近视优势明显，前景广阔。
3.然而，硫酸阿托品结构中具酯键，其水溶液在酸性时较稳定，在碱性溶液中缓慢分解（如加热则分解更迅速），生成莨菪醇及莨菪酸而失效。在制成低浓度制剂时（0.001%-0.05%）尤为明显，稳定性显著低于高浓度制剂（0.1%-1%），这使得获得高稳定性的低浓度阿托品制剂将面临挑战。
4.通常产品的配方调整是提高制剂稳定性的最有效方法。专利cn 109310687 a中采用磷酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂调节 ph《6以及添加非离子张力剂甘油或甘露醇维持阿托品或其盐的稳定性。专利wo2018/209051a1中采用浓度等于或小于75mm磷酸盐缓冲液来调节ph 值到 5 和 6 之间，使得阿托品不易降解。专利us20160009705a1中采用氘代水提高阿托品滴眼液的稳定性。以上专利通过改变缓冲剂或降低其浓度以及加入氘代试剂来提高低浓度阿托品制剂的稳定性。而且以上滴眼液都通过加入增稠剂以物理增稠的机理提高生物利用度，但当粘度增大到一定值，再增大粘度，药效也不会增加，而且这些基质有较多的配伍禁忌，有的还原性差，有的是牛顿流体，眨眼时有疼痛感，对ph和/或温度敏感而不稳定重重缺陷。
5.为了解决现有技术存在的上述缺陷，本发明通过提供水包油型乳剂提高阿托品制剂的稳定性、改善制剂的刺激性，使得产品在质量上与其他制剂相比获得较大程度的提高并对眼睛的刺激小。


技术实现要素：

6.本发明的目的是提供一种眼用药物乳剂组合物，已达到改善阿托品组合物的稳定性，控制杂质含量的目的。
7.本发明的另一个目的是提供眼用药物乳剂组合物的制备方法。
8.本发明的再一个目的是提供眼用药物乳剂组合物的应用。
9.本发明是通过以下技术方案实现的：一种眼用药物乳剂组合物，其特征在于，包括下列重量份的各组分：
所述组合物总重量的0.001%-1％的硫酸阿托品和/或阿托品，所述组合物总重量的0.001%-18%的包合物稳定剂，所述组合物总重量的0.001%-0.1%的十六烷基二甲基苄基氯化铵，所述组合物总重量的0.1%-4.0%的乳化剂，所述组合物总重量的0.5%-2%的油相，所述组合物总重量的0.001%-0.25%的ph调节剂，所述组合物总重量的0.5%-3.5%的渗透压调节剂，所述组合物总重量的0.001%-0.1%的螯合剂，余量为水。
10.进一步地，所述的包合物稳定剂为环糊精及其衍生物，包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和环糊精类衍生物中的一种或多种，与硫酸阿托品或阿托品药物形成具有包合效果的溶质包合。
11.所述乳化剂为octoxynol 9、tyloxapol、泊洛沙姆 188、聚山梨醇酯80和磷脂中的一种或多种。
12.所述的油相为轻质矿物油、重质矿物油、中链甘油三酯、蓖麻油中的一种或多种。
13.所述的ph调节剂为硼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液和tris-hcl中的一种，最终眼用药物乳剂组合物具有4.0~ 6.0的ph。
14.所述的渗透压调节剂为甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇中的一种或多种。
15.所述的螯合剂为依地酸二钠。
16.所述组合物的hlb值为9.5-10.5，原料药总杂质含量《0.5%。
17.更进一步，上述眼用药物乳剂组合物的制备方法，步骤为：（1）将包合物溶解于水中，再加入按比例称取的硫酸阿托品和/或阿托品，十六烷基二甲基苄基氯化铵，置于超声波震荡清洗机内，超声混合25-35分钟，然后加入按比例称取的ph调节剂、螯合剂，搅拌均匀，制得水相；（2）按比例称取油相、乳化剂、渗透压调节剂，作为乳剂油相；（3）将乳剂油相和水相分别加热到75-85℃，在快速机械搅拌下将乳剂油相缓慢倒入水相，继续搅拌15-25分钟，高剪切均质混合至少30分钟，以使油滴尽量减小，再经高压微射流均质；（4）过滤、灭菌、分装，即得。
18.本发明还公开了上述眼用药物乳剂组合物在制备预防和治疗眼科疾病的药物中的用途，其中所述的述眼科疾病包括近视、进行性近视、病理性近视、弱视、睫状肌麻痹、瞳孔放大、过敏性结膜炎、结膜充血、红眼、青光眼、高眼压、屈光手术后的夜视症状、老花眼、调节性内斜视、青光眼、高眼压、调节功能不全远视、瞳孔不等、散光、弱视、adie 强直瞳孔或其他原因副交感神经去神经支配、屈光手术后出现的并发症、lasik 或 prk 后偏心消融、lasik 矫正不足、lasik 过度矫正、角膜疤痕、雾化和屈光不正。
19.本发明配方中，硫酸阿托品或阿托品药物成分与环糊精及其衍生物组装形成溶质包合，与油相、乳化剂和水相经历匀化、均质化、微射流，以制备其中油粒子的平均粒径值小于200nm，组合物的hlb值为9.5-10.5。
20.本发明配方中，以低浓度的硫酸阿托品和/或阿托品为药物，以环糊精及其衍生物
作为包合物稳定剂，在超声条件下，使药物被具有包合作用的溶质包合，包合物的形成增加了低浓度阿托品制剂的稳定性，减慢了阿托品的水解反应，加入其它组分，制成乳剂型滴眼液，在乳剂系统中，油相和水相处于动态平衡状态，可显著改善阿托品组合物的稳定性，并且控制所述组合物中原料药总杂质含量《0.5%，进而增强药品的使用效果，制剂基本上不含防腐剂。
21.使用时，当阿托品从水相扩散进入角膜中时，油相或悬浮剂贮存库中的阿托品即会进入水相中进行补充，因此可以保证阿托品的恒定控释；同时阿托品药物成分与油相基质形成稳定的透明液体膜，施用后在眼表形成一层泪膜，作用持久；此外乳剂对眼部给药无刺激性，并且给药后不易被泪液清除，可在眼表缓慢持续的释放药物，使泪液中药物浓度持续保持较高的浓度，为阿托品的眼后部输送提供了可能性。
22.与现有技术相比，本发明具有以下优点：（1）所述眼用药物乳剂组合物可以提高阿托品制剂的稳定性，明显改善现有技术不易克服的“有关物质问题”；（2）所述眼用药物乳剂组合物有助于阿托品分子的“角膜穿透性”；（3）所述眼用药物乳剂组合物是新颖的眼用制剂，其在施用时是舒适的。
23.综上所述，本发明眼用药物乳剂组合物不仅解决了阿托品滴眼液稳定性的问题，而且解决了滴眼液易被泪液稀释，眼内停留时间短的问题，提高药物有效成分的生物利用度，同时，动物试验证明，对眼睛的刺激小，产品性能稳定。
附图说明
24.图1为制剂组2的第0月、第1月、第2月、第3月、第6月取样hplc色谱图；图2为制剂组5的第0月、第1月、第2月、第3月、第6月取样hplc色谱图；图3为制剂组5的第0月、第1月、第2月、第3月、第6月取样hplc色谱图。
具体实施方式
25.实施例1按照表1所示组分制备组合物，分别获得组1、组2、组3三种组合物。
26.表1
制备方法：1）称取γ-环糊精溶解于水中，再加入硫酸阿托品，置于超声波震荡清洗机内，超声混合30分钟；2）将ckc、渗透压调节剂甘油和氨丁三醇溶解在水相中；3）将聚山梨醇酯80、octoxynol 9、tyloxapol或poloxamer 188溶解在油相中；4）将水相和油相分别加热到适当温度70-85℃，快速机械搅拌下将油相缓慢倒入水相，继续搅拌10分钟，补注射用水至全量，通过高剪切均质混合至少30分钟，使油滴尽量减小，用稀盐酸或者氢氧化钠调ph值至6.0。
27.实施例2按照表2所示组分制备组合物，分别获得组4、组5、组6三种组合物。
28.表2
制备方法：1）称取β-环糊精溶解于水中，再加入阿托品，置于超声波震荡清洗机内，超声混合30分钟；2）将ckc、渗透压调节剂甘油、硼酸、硼酸钠溶解在水相中；3）将聚山梨醇酯80、octoxynol 9、tyloxapol或poloxamer 188溶解在油相中；4）将水相和油相分别加热到适当温度70-85℃，快速机械搅拌下将油相缓慢倒入水相，继续搅拌10分钟，补注射用水至全量，通过高剪切均质混合至少30分钟，使油滴尽量减小，用稀盐酸或者氢氧化钠调ph值至5.0。
29.实施例3按照表3所示组分制备组合物，分别获得组7、组8、组9三种组合物。
30.表3
制备方法：1）称取α-环糊精溶解于水中，再加入阿托品，置于超声波震荡清洗机内，超声混合30分钟；2）将ckc、渗透压调节剂甘油、硼酸、硼酸钠溶解在水相中；3）将聚山梨醇酯80、octoxynol 9、tyloxapol或poloxamer 188溶解在油相中；4）将水相和油相分别加热到适当温度70-85℃，快速机械搅拌下将油相缓慢倒入水相，继续搅拌10分钟，补注射用水至全量，通过高剪切均质混合至少30分钟，使油滴尽量减小，用稀盐酸调ph值至4.0。
31.实验例4：低浓度阿托品眼用制剂稳定性比较试验取实施例1~3的阿托品眼用制剂，于温度40℃
±
2℃、相对湿度：75%
±
5%的条件下放置，分别于第0月、第1月、第2月、第3月、第6月取样，并对含量和有关物质等项目进行检测。结果如表4。
32.表4 阿托品眼用制剂加速试验结果
hplc分析方法如下所述：色谱柱：wonda sil-c18（250 mm
×
4.6 mm，5μm）；流动相：乙腈-水（含0.1％三乙胺，用磷酸调ph=5.8（20∶80）；流速：1 ml/min；常温操作；进样量：20 μl；检测波长：210 nm。
33.图1显示阿托品眼用制剂组2的第0月、第1月、第2月、第3月、第6月取样hplc色谱图；图2显示阿托品眼用制剂组5的第0月、第1月、第2月、第3月、第6月取样hplc色谱图；图3显示阿托品眼用制剂组5的第0月、第1月、第2月、第3月、第6月取样hplc色谱图。 试验结果显示，组合物中原料药总杂质含量《0.5%，阿托品制剂的稳定性有极大的提高。
34.实验例5：兔眼刺激实验取实施例1~3的阿托品眼用制剂，进行了刺激试验（兔子眼睛draize眼刺激性试验），分别在兔子眼睛的结膜囊上滴加0.1ml，并在1、24、48和72小时记录眼部刺激的大小和强度，测得实验数据如表5所示，表5组合物刺激性试验检查项组1组2组3组4组5组6组7组8
眼刺激性评分1.551.581.751.422.342.552.862.78眼刺激性评价标准表如表6所示，表6组合物眼刺激性评价标准表刺激程度积分无刺激性0~3轻度刺激性4~8中度刺激性9~12强度刺激性13~16