一种选择性的羧酸酯裂解方法与流程

1.本发明涉及药物和化工原料的中间体合成技术领域，具体涉及一种选择性的羧酸酯裂解方法。


背景技术：

2.在有机合成中，为了避免活泼氢影响反应通常会把羧基和酚羟基保护成酯基，再在合成的后期通过酯基的裂解脱去保护基，恢复成相应的羧基或者醇、酚。羧酸酯通过酯基裂解制备羧酸或者醇、酚是一种在药物和有机合成中应用广泛的官能团转化。酯基裂解通常可以采用酸性条件下水解、碱性条件下皂化反应以及lewis酸促进的非水解酯基裂解等多种方法。苯酚的羧酸酯通常比较容易脱去，而苯甲酸酯的裂解往往需要使用较为苛刻的条件。因此，苯酚的羧酸酯与苯甲酸酯并存时，一般可以选择性地脱去前者。比如4-乙酰氧基苯甲酸甲酯可以用硅胶负载的对甲苯磺酸(synthesis,1989,438)、乙酸铵(tetrahedron,2003,59,1049)、乙酰氯—甲醇(synlett,2005,1527)、由六水合三氯化铝和碘化钾在含水溶剂中原位生成的碘化氢(synthetic communications,2006,36,1259)、碳酸钾(tetrahedron,2001,57,9343)和酶(synthetic communications,2010,40,1264)等多种方法在不影响苯甲酸酯基的情况下选择性脱去乙酰基，得到4-羟基苯甲酸甲酯。相反，实现选择性裂解苯甲酸酯而不影响苯酚酯的方法则不多见。比如用ph2s
2-na来处理对乙酰氧基苯甲酸甲酯只能以7％的收率得到4-乙酰氧基苯甲酸(journal of organic chemistry,2002,67,1776)。


技术实现要素：

3.为了解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种选择性的羧酸酯裂解方法，该方法条件温和，操作简便，产率高，在芳基或杂芳基酯存在时能选择性裂解烷基酯，芳基酯和杂芳基酯仅在有邻基参与时才发生裂解。
4.实现本发明上述目的所采用的技术方案为：
5.一种选择性的羧酸酯裂解方法，包括如下步骤：
6.在腈类溶剂中，在碘化铝或碘和铝粉存在的条件下，羧酸酯在-20℃至回流的温度下发生酯裂解，生成相应的羧酸或酚；
7.所述的羧酸酯的结构通式为rco2r’：
8.其中，r和r’分别为烷基、芳基或杂芳基。
9.进一步，当r’为芳基或杂芳基时，该酚酯基团的邻位需要同时存在一个能促进酯基裂解的辅助基团，并生成相应的酚。
10.进一步，所述的腈类溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苯腈、苯乙腈、丙二腈、丁二腈、戊二腈和己二腈中的任意一种，或者任意几种的组合。
11.进一步，所述的羧酸酯的酯基裂解的反应时间为0.5-48h。
12.进一步，当羧酸酯含有一个亟待裂解的酯基时，碘化铝和羧酸酯的摩尔比为0.25
～5:1；当羧酸酯含有多个亟待裂解的酯基时，碘化铝和羧酸酯的摩尔比为0.25n～5n:1，n为亟待裂解的酯基个数。
13.进一步，当羧酸酯含有一个亟待裂解的酯基时，碘化铝和羧酸酯的摩尔比为0.5-2:1。
14.与现有技术相比，本发明的优点与有益效果在于：
15.1、本发明能选择性裂解与苯环连接的烷基酯，而不能裂解芳基酯或杂芳基酯，芳基酯或杂芳基酯只有在邻基辅助时才裂解。
16.2、本发明使用碘化铝作为羧酸酯裂解试剂，碘化铝来源广泛，价格低廉，碘化铝可以是采购的商品化试剂，或者由碘和铝粉原位制备。
17.3、本发明可以采用一锅法进行反应，不用事先制备碘化铝，直接将铝粉、碘、羧酸酯和溶剂混合进行反应，使得操作更加简便。
18.4、本发明不仅选择性好，而且产率高。
具体实施方式
19.下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
20.以下实施例所用的碘化铝可以为商品化的试剂，或者由碘和铝原位制备，或者直接使用铝粉和碘单质。
21.实施例1(4-乙酰氧基苯甲酸甲酯脱甲基)
[0022][0023]
向一个100ml圆底烧瓶中加入4-乙酰氧基苯甲酸甲酯(0.971g,5mmol)、碘(0.951g,3.75mmol)、过量铝粉和乙腈(40ml)，在80℃下搅拌18小时，反应完成后用2m稀盐酸(5ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.892g 4-乙酰氧基苯甲酸(白色固体，收率99％)。
[0024]
熔点192
–
193℃，rf＝0.55(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)。
[0025]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.02(br s,1h),8.00(d,j＝8.7hz,2h),7.26(d,j＝8.7hz,2h),2.29(s,3h)。
[0026]
实施例2(4-乙酰氧基苯甲酸甲酯脱甲基)
[0027][0028]
向一个100ml圆底烧瓶中加入乙腈(20ml)、三碘化铝(0.408g,1mmol)和4-乙酰氧基苯甲酸甲酯(0.194g,1mmol)，在80℃下搅拌18小时，反应完成后用2m稀盐酸(2ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.178g 4-乙酰氧基苯甲酸(白色固体，收率98％)。
[0029]
实施例3(3-乙酰氧基苯甲酸甲酯脱甲基)
[0030][0031]
向一个100ml圆底烧瓶中加入3-乙酰氧基苯甲酸甲酯(0.893g,4.6mmol)、碘(0.876g,3.45mmol)、过量铝粉和乙腈(40ml)，在80℃下搅拌18小时，反应完成后用2m稀盐酸(5ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.789g 3-乙酰氧基苯甲酸(白色固体，收率95％)。
[0032]
熔点139
–
141℃，rf＝0.15(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)。
[0033]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.22(br s,1h),7.84(dt,j1＝7.8hz,j2＝1.3hz,1h),7.67(dd,j1＝2.4hz,j2＝1.5hz,1h),7.56(t,j＝7.9hz,1h),7.40(ddd,j1＝8.1hz,j2＝2.4hz,j3＝1.1hz,1h),2.30(s,3h)。
[0034]
实施例4(4-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯脱甲基)
[0035][0036]
向一个100ml圆底烧瓶中加入4-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯(0.176g,0.69mmol)、碘(0.263g,1.03mmol)、过量铝粉和乙腈(20ml)，在80℃下搅拌18小时，反应完成后用2m稀盐酸(2ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.165g4-苯甲酰氧基苯甲酸(白色固体，收率99％)。
[0037]
熔点224
–
226℃，rf＝0.75(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)。
[0038]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.08(br s,1h),8.16(dd,j1＝8.4hz,j2＝1.3hz,2h),8.06(d,j＝8.8hz,2h),7.78(tt,j1＝7.6hz,j2＝1.2hz,1h),7.63(t,j＝7.6hz,2h),7.44(d,j＝8.8hz,2h).
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ167.1,164.7,154.5,134.7,131.4,130.4,129.5,129.1,129.1,122.7。
[0039]
实施例5(4-新戊酰氧基苯甲酸甲酯脱甲基)
[0040][0041]
向一个100ml圆底烧瓶中加入4-新戊酰氧基苯甲酸甲酯(0.520g,2.2mmol)、碘(0.834g,3.28mmol)、过量铝粉和乙腈(20ml)，在80℃下搅拌18小时，反应完成后用2m稀盐酸(5ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.482g4-新戊酰氧基苯甲酸(白色固体，收率98％)。
[0042]
熔点187
–
189℃，rf＝0.18(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)。
[0043]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.04(br s,1h),8.00(d,j＝8.6hz,2h),7.24(d,j＝8.7hz,2h),1.31(s,9h)。
[0044]
实施例6(4-苯氧羰基苯甲酸甲酯脱甲基)
[0045][0046]
向一个100ml圆底烧瓶中加入4-苯氧羰基苯甲酸甲酯(0.686g,2.68mmol)、碘(1.019g,4mmol)、过量铝粉和乙腈(20ml)，在80℃下搅拌18小时，反应完成后用2m稀盐酸(2ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.648g 4-苯氧羰基苯甲酸(白色固体，收率99％)。
[0047]
熔点227
–
229℃，rf＝0.58(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)。
[0048]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.47(br s,1h),8.25(d,j＝8.6hz,2h),8.15(d,j＝8.6hz,2h),7.56
–
7.44(m,2h),7.39
–
7.27(m,3h).
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ167.0,164.5,151.0,135.9,133.0,130.5,130.2,130.1,126.6,122.3。
[0049]
实施例7(2,4-二乙酰氧基苯甲酸甲酯选择性裂解酯基)
[0050][0051]
向一个100ml圆底烧瓶中加入2,4-二乙酰氧基苯甲酸甲酯(0.767g,3.04mmol)、碘(1.158g,4.55mmol)、过量铝粉和乙腈(40ml)，在80℃下搅拌18小时，反应完成后用2m稀盐酸(2ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.591g5-乙酰氧基水杨酸(黄色固体，收率99％)。
[0052]
熔点147
–
149℃，rf＝0.1(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)。
[0053]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,j＝8.6hz,1h),6.75(d,j＝2.2hz,1h),6.70(dd,j1＝8.6hz,j2＝2.3hz,1h),2.27(s,3h)。
[0054]
实施例8(2,5-二乙酰氧基苯甲酸甲酯选择性裂解酯基)
[0055][0056]
向一个100ml圆底烧瓶中加入2,5-二乙酰氧基苯甲酸甲酯(0.756g,3mmol)、碘(1.142g,4.5mmol)、过量铝粉和乙腈(40ml)，在80℃下搅拌18小时，反应完成后用2m稀盐酸(2ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.586g 5-乙酰氧基水杨酸(浅黄色固体，收率99％)。
[0057]
熔点128
–
130℃，rf＝0.04(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)。
[0058]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(d,j＝2.9hz,1h),7.29(dd,j1＝8.9hz,j2＝3.0hz,1h),6.99(d,j＝8.9hz,1h),2.25(s,3h)。
[0059]
实施例9(贝诺酯酯选择性脱乙酰基)
[0060][0061]
向一个100ml圆底烧瓶中加入贝诺酯(0.783g,2.5mmol)、碘(0.952g,3.75mmol)、过量铝粉和乙腈(40ml)，在80℃下搅拌18小时，反应完成后用2m稀盐酸(2ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.677g 4-乙酰氨基苯基2-羟基苯甲酸酯(类白色固体，收率99％)。
[0062]
熔点187
–
189℃，rf＝0.79(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)。
[0063]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.32(br s,1h),10.07(s,1h),7.99(dd,j1＝7.9hz,j2＝1.8hz,1h),7.66(d,j＝9.0hz,2h),7.59(ddd,j1＝8.7hz,j2＝7.2hz,j3＝1.8hz,1h),7.23(d,j＝8.9hz,2h),7.04(dt,j1＝8hz,j2＝0.8hz,1h),7.02(dt,j1＝7.2hz,j2＝0.8hz,1h),2.07(s,3h)。
[0064]
实施例10(4-乙氧基苯甲酸甲酯脱甲基)
[0065][0066]
向一个100ml圆底烧瓶中加入4-乙氧基苯甲酸甲酯(0.901g,5mmol)、碘(1.905g,7.5mmol)、过量铝粉和乙腈(40ml)，在20℃下搅拌18小时，反应完成后用2m稀盐酸(5ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.802g 4-乙氧基苯甲酸(白色固体，收率89％)。
[0067]
熔点213
–
215℃，rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)。
[0068]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.61(br s,1h),7.88(d,j＝8.9hz,2h),7.00(d,j＝8.9hz,2h),4.10(q,j＝7.0hz,2h),1.34(t,j＝7.0hz,3h)。
[0069]
实施例11(4-异丙氧基苯甲酸甲酯脱甲基)
[0070][0071]
向一个100ml圆底烧瓶中加入4-乙酰氧基苯甲酸甲酯(0.488g,2.5mmol)、碘(0.951g,3.75mmol)、过量铝粉和乙腈(20ml)，在80℃下搅拌18小时，反应完成后用2m稀盐酸(5ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.410g 4-异丙氧基苯甲酸(白色固体，收率90％)。
[0072]
熔点180
–
182℃，rf＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)。
[0073]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.59(br s,1h),7.87(d,j＝8.8hz,2h),6.98(d,j＝8.7hz,2h),4.71(hept,j＝5.8hz,1h),1.29(d,j＝6.0hz,6h)。
[0074]
实施例12(非诺贝特脱异丙基)
[0075][0076]
向一个100ml圆底烧瓶中加入非诺贝特(0.722g,2mmol)、碘(0.381g,1.5mmol)、过量铝粉和乙腈(20ml)，在80℃搅拌18小时。反应液用2m稀盐酸(5ml)淬灭，乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，用硫代硫酸钠饱和水溶液(10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，得到0.622g非诺贝特酸(白色固体，收率97％)。
[0077]
熔点180
–
182℃，rf＝0.43(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)。
[0078]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.16(br s,1h),7.72(d,j＝8.9hz,2h),7.71(d,j＝8.6hz,2h),7.62(d,j＝8.6hz,2h),6.93(d,j＝8.9hz,2h),1.60(s,6h)。