一种含辅酶Q10的片剂及其制备方法与流程

一种含辅酶q10的片剂及其制备方法
技术领域
1.本发明属于医药口服固体制剂技术领域，具体涉及一种含辅酶q10的片剂及其制备方法。


背景技术：

2.辅酶q10，是真核细胞线粒体中电子传递链和有氧呼吸的参与物质之一，是一种醌环类化合物，具有长的异戊二烯侧链，易溶于氯仿、苯和四氯化碳，溶于丙酮、石油醚和乙醚，微溶于乙醇，不溶于水和甲醇。辅酶q10的生物活性主要来自于其醌环的氧化还原特性和其侧链的理化性质。辅酶q10是细胞自身产生的天然抗氧化剂和细胞代谢激活剂，具有保护和恢复生物膜结构的完整性、稳定膜电位和增强免疫反应、抗心肌缺血的作用。辅酶q10能增加心输出量，降低外周阻力，有助于抗心衰作用，对醛固酮的合成与分泌有抑制作用并干扰其对肾小管的效应。辅酶q10还能使外周血管阻力下降，激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力。此外，还有抗阿霉素的心脏毒性作用及保肝等作用，应用非常广泛。
3.辅酶q10应用广泛，临床上主要用于心血管类疾病、急慢性肝炎及癌症的辅助用药，此外对多种疾病也有辅助疗效，其主要临床应用详述如下：
4.1、心血管类疾病。辅酶q10在治疗心血管疾病方面有独特的疗效，常用于缺血性心脏病、风湿性心脏病、缩窄性心包炎、心肌炎、心绞痛、心律失常、冠心病、充血性心力衰竭及高血压等疾病的辅助治疗。
5.2、辅酶q10可用于急慢性肝炎、亚急性肝坏死的治疗，对其他肝疾病也有一定疗效。
6.3、用于癌症的综合治疗，能减轻放、化疗引起的某些副反应，临床上用于治疗晚期急性癌症患者也有一定疗效。
7.4、辅酶q10还有许多其它有益作用。可用于胆固醇增多症、颈部外伤后遗症、脑血管疾病、出血性休克、胃溃疡、十二指肠溃疡、坏血病、坏死性牙周炎、肺气肿、支气管哮喘、听觉障碍、再生障碍性贫血等疾病也有疗效，并且在延缓衰老和提高免疫力方面有不可替代的作用和广阔的应用前景。
8.中国专利cn109953967a公开了一种辅酶q10片工艺研究，技术方案是采用薄膜衣作为辅酶q10的肠溶型薄膜包衣预混剂剂，能得到释放度高的辅酶q10片，其处方如下(1000片)：辅酶q10片18.5万单位微晶纤维素50.0g预胶化淀粉30.0g乳糖90.0g聚乙烯吡咯酮25ml纯化水适量硬脂酸镁0.5g。众所周知的是辅酶q10见光易分解，该专利未对其稳定性等做出验证，仅利用包衣技术控制其释放度。
9.中国专利cn101015524a公开了一种辅酶q10口服乳剂及其制备方法，其组分和含量如下：辅酶q10为0.1％-80％，药用油为1％-95％，乳化剂为0.5％-30％，辅助乳化剂为0-10％，抗氧剂为0.001-15％，余量为纯化水，采用转相乳化法、pit乳化法、交替加液乳化法、连续式乳化法、低能乳化法、微流化法等方法制备。但是该技术仅利用辅助乳化剂的加入，
解决了普通乳剂稳定性的问题，对于辅酶q10易氧化等问题未验证提及。


技术实现要素：

10.克服现有技术不足，本发明优选片芯中的辅料及用量，采用干法制粒，对处方制备方法中的过筛、混合工艺进行改进，优化包衣过程，解决了可压性差、硬度低等问题，提高含量均匀度，降低有关物质含量，提升长期稳定性。
11.本发明技术方案如下：
12.本发明的第一个目的在于提供一种含辅酶q10的片剂，包含片芯和包衣层，所述片芯包含辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、蜂蜡、叶黄素；所述包衣层包含薄膜包衣材料、苋菜红、微粉硅胶。
13.进一步的，以重量份比计，所述片芯原辅料处方包括：
[0014][0015]
具体的，以重量份比计，所述片芯原辅料处方优选为：
[0016][0017]
根据上述的技术方案进行优选，辅酶q10和叶黄素以重量份比计优选为5:1。
[0018]
根据上述的技术方案进行优选，辅酶q10可以是氧化型辅酶q
10
相比和还原型辅酶q
10，
辅酶q10优选为还原型辅酶q
10
。
[0019]
其中，所述包衣层由羟丙基纤维素、苋菜红、微粉硅胶先制成包衣水溶液。
[0020]
根据上述的技术方案进行优选，进一步的，所述羟丙基纤维素占包衣水溶液质量分数的2-7％，优选为质量分数4％；所述苋菜红占包衣水溶液质量分数的1-6％，优选为质量分数3％；所述微粉硅胶占包衣水溶液质量分数的1-5％，优选为质量分数2％。
[0021]
本发明的第二个目的在于提供一种制备上述含辅酶q10的片剂的方法，包括以下步骤：
[0022]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、叶黄素分别粉碎，筛选；
[0023]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10与叶黄素置于混合机中混合5min，加入微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁继续混合10min，再加入蜂蜡混合10min；
[0024]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0025]
(4)干燥、压片；
[0026]
(5)包衣。
[0027]
根据上述的技术方案进行优选，进一步的，所述步骤(1)中过筛步骤为：将辅酶q10和叶黄素分别过65目筛，微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁过24目筛；所述步骤(5)包衣过程为：配制含质量分数4％羟丙基纤维素、质量分数3％苋菜红、质量分数3％微粉硅胶的包衣水溶液，包衣增重2％-5％，优选为4％。
[0028]
与现有技术相比，本发明带来的有益效果在于：
[0029]
(1)通过优化辅料和用量，使得辅酶q10片增强抗磨损和抗震动的能力，降低有关物质含量，提高长期稳定性；
[0030]
(2)通过优化包衣层的组成和配比，更好的避光、隔绝空气，提高长期稳定性；
[0031]
(3)通过干法制粒，优化过筛与混合工艺，解决了含量均匀性差的问题。
具体实施方式
[0032]
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。下面结合实施例对本发明进一步描述，但本发明并不为实施例所限制。
[0033]
实施例1：一种辅酶q10片，其组分和制备工艺如下：
[0034]
片芯组成，以1000片计算
[0035][0036][0037]
制备工艺：
[0038]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、叶黄素分别粉碎，将辅酶q10和叶黄素分别过65目筛，微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别过24目筛；
[0039]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10与叶黄素置于混合机中混合5min，加入微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁继续混合10min，再加入蜂蜡混合10min；
[0040]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0041]
(4)干燥、压片；
[0042]
(5)包衣：配制含质量分数4％羟丙基纤维素、质量分数3％苋菜红、质量分数3％微粉硅胶的包衣水溶液，包衣增重4％。
[0043]
实施例2：一种辅酶q10片，其组分和制备工艺如下：
[0044]
片芯组成，以1000片计算
[0045]
成分重量(g)辅酶q105微晶纤维素220聚维酮k3030硬脂酸镁15蜂蜡10叶黄素1
[0046]
制备工艺：
[0047]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、叶黄素分别粉碎，将辅酶q10和叶黄素分别过65目筛，微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别过24目筛；
[0048]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10与叶黄素置于混合机中混合5min，加入微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁继续混合10min，再加入蜂蜡混合10min；
[0049]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0050]
(4)干燥、压片；
[0051]
(5)包衣：配制含质量分数2％羟丙基纤维素、质量分数1％苋菜红、质量分数1％微粉硅胶的包衣水溶液，包衣增重5％。
[0052]
实施例3：一种辅酶q10片，其组分和制备工艺如下：
[0053]
片芯组成，以1000片计算
[0054]
成分重量(g)辅酶q1015微晶纤维素290聚维酮k3010硬脂酸镁5蜂蜡20叶黄素3
[0055]
制备工艺：
[0056]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、叶黄素分别粉碎，将辅酶q10和叶黄素分别过65目筛，微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别过24目筛；
[0057]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10与叶黄素置于混合机中混合5min，加入微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁继续混合10min，再加入蜂蜡混合10min；
[0058]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0059]
(4)干燥、压片；
[0060]
(5)包衣：配制含质量分数7％羟丙基纤维素、质量分数6％苋菜红、质量分数5％微粉硅胶的包衣水溶液，包衣增重2％。
[0061]
对比实施例1：一种辅酶q10片，其组分和制备工艺如下：
[0062]
片芯组成，以1000片计算
[0063]
成分重量(g)辅酶q1010微晶纤维素250聚维酮k3020硬脂酸镁10蜂蜡15
[0064]
制备工艺：
[0065]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别粉碎，将辅酶q10过65目筛，微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别过24目筛；
[0066]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁混合10min，再加入蜂蜡混合10min；
[0067]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0068]
(4)干燥、压片；
[0069]
(5)包衣：配制含质量分数4％羟丙基纤维素、质量分数3％苋菜红、质量分数3％微粉硅胶的包衣水溶液，包衣增重4％。
[0070]
对比实施例2：一种辅酶q10片，其组分和制备工艺如下：
[0071]
片芯组成，以1000片计算
[0072]
成分重量(g)辅酶q1010微晶纤维素250聚维酮k3020硬脂酸镁10蜂蜡15叶黄素1
[0073]
制备工艺：
[0074]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、叶黄素分别粉碎，将辅酶q10和叶黄素分别过65目筛，微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别过24目筛；
[0075]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10与叶黄素置于混合机中混合5min，加入微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁继续混合10min，再加入蜂蜡混合10min；
[0076]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0077]
(4)干燥、压片；
[0078]
(5)包衣：配制含质量分数4％羟丙基纤维素、质量分数3％苋菜红、质量分数3％微粉硅胶的包衣水溶液，包衣增重4％。
[0079]
对比实施例3：一种辅酶q10片，其组分和制备工艺如下：
[0080]
片芯组成，以1000片计算
[0081][0082][0083]
制备工艺：
[0084]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、叶黄素分别粉碎，将辅酶q10和叶黄素分别过65目筛，微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别过24目筛；
[0085]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10与叶黄素置于混合机中混合5min，加入微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁继续混合10min，再加入蜂蜡混合10min；
[0086]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0087]
(4)干燥、压片；
[0088]
(5)包衣：配制含质量分数1％羟丙基纤维素、质量分数8％苋菜红、质量分数0.5％微粉硅胶的包衣水溶液，包衣增重4％。
[0089]
对比实施例4：一种辅酶q10片，其组分和制备工艺如下：
[0090]
片芯组成，以1000片计算
[0091]
成分重量(g)辅酶q1010微晶纤维素250聚维酮k3020硬脂酸镁10蜂蜡15叶黄素1
[0092]
制备工艺：
[0093]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、叶黄素分别粉碎，将辅酶q10和叶黄素分别过65目筛，微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别过24目筛；
[0094]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10与叶黄素置于混合机中混合5min，加入微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁继续混合10min，再加入蜂蜡混合10min；
[0095]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0096]
(4)干燥、压片；
[0097]
(5)包衣：配制含质量分数9％羟丙基纤维素、质量分数0.5％苋菜红、质量分数
0.5％微粉硅胶的包衣水溶液，包衣增重4％。
[0098]
对比实施例5：一种辅酶q10片，其组分和制备工艺如下：
[0099]
片芯组成，以1000片计算
[0100]
成分重量(g)辅酶q1010微晶纤维素250聚维酮k3020硬脂酸镁10叶黄素2
[0101]
制备工艺：
[0102]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、叶黄素分别粉碎，将辅酶q10和叶黄素分别过65目筛，微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别过24目筛；
[0103]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10与叶黄素置于混合机中混合5min，加入微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁继续混合10min；
[0104]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0105]
(4)干燥、压片；
[0106]
(5)包衣：配制含质量分数4％羟丙基纤维素、质量分数3％苋菜红、质量分数3％微粉硅胶的包衣水溶液，包衣增重4％。
[0107]
对比实施例6：一种辅酶q10片，其组分和制备工艺如下：
[0108]
片芯组成，以1000片计算
[0109]
成分重量(g)辅酶q1010微晶纤维素250聚维酮k3020硬脂酸镁10蜂蜡15叶黄素2
[0110]
制备工艺：
[0111]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、叶黄素分别粉碎，将辅酶q10、叶黄素、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别过24目筛；
[0112]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10、叶黄素、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁与蜂蜡混合15min；
[0113]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0114]
(4)干燥、压片；
[0115]
(5)包衣：配制含质量分数4％羟丙基纤维素、质量分数3％苋菜红、质量分数3％微粉硅胶的包衣水溶液，包衣增重4％。
[0116]
对比实施例7：一种辅酶q10片，其组分和制备工艺如下：
[0117]
片芯组成，以1000片计算
[0118]
成分重量(g)辅酶q1010微晶纤维素300聚维酮k305硬脂酸镁20蜂蜡5叶黄素0.5
[0119]
制备工艺：
[0120]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、叶黄素分别粉碎，将辅酶q10和叶黄素分别过65目筛，微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别过24目筛；
[0121]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10与叶黄素置于混合机中混合5min，加入微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁继续混合10min，再加入蜂蜡混合10min；
[0122]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0123]
(4)干燥、压片；
[0124]
(5)包衣：配制含质量分数4％羟丙基纤维素、质量分数3％苋菜红、质量分数3％微粉硅胶的包衣水溶液，包衣增重4％。
[0125]
对比实施例8：一种辅酶q10片，其组分和制备工艺如下：
[0126]
片芯组成，以1000片计算
[0127][0128][0129]
制备工艺：
[0130]
(1)粉碎过筛：将处方量的辅酶q10、微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁、叶黄素分别粉碎，将辅酶q10和叶黄素分别过65目筛，微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁分别过24目筛；
[0131]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的辅酶q10与叶黄素置于混合机中混合5min，加入微晶纤维素、聚维酮k30、硬脂酸镁继续混合10min，再加入蜂蜡混合10min；
[0132]
(3)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
[0133]
(4)干燥、压片。
[0134]
验证实施例
[0135]
1、基本参量实验(硬度、脆碎度、含量)
[0136]
脆碎度：取若干片辅酶q10片剂，使其总重约为6.5g。用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1％时，应复测2次，3次的平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
[0137]
含量测定：照高效液相色谱法(通则0512)测定。避光操作。
[0138]
表1实施例和对比实施例基本参量分析
[0139][0140][0141]
由表1得：实施例1-3硬度高、脆碎度低、含量与标示量相近。对比实施例5辅料配方中不添加蜂蜡，硬度低，可压性差，抗磨损和抗震动能力差，脆碎度不合格；对比实施例1辅料配方不添加叶黄素，导致辅酶q10不稳定，含量偏低。
[0142]
2、稳定性实验
[0143]
有关物质检测：
[0144]
照高效液相色谱法(通则0512)测定。避光操作。
[0145]
供试品溶液：取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于辅酶q1020mg)，加无水乙醇适量，置50℃水浴中振摇溶解，放冷后，移至100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取上述溶液，置具塞离心管中，每分钟3000转离心5分钟，取上清液。
[0146]
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀。
[0147]
灵敏度溶液：精密量取对照溶液1ml，置20ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀。
[0148]
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)，小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。
[0149]
加速试验有关物质检测：
[0150]
置于高温(40℃)、高湿(相对湿度75
±
5％)的恒温恒湿箱内加速试验6个月，于6个
月检测有关物质。
[0151]
表2各实施例、对比实施例辅酶q10片的有关物质试验结果
[0152][0153][0154]
表2得：对比实施例1-3第0天和第60天有关物质含量低，长期稳定性高。对比实施例1-2，由于叶黄素不添加或添加的比例不在保护范围内，有关物质含量偏高；对比实施例3包衣液浓度不在权利要求范围内，不能基给予片芯中有效成分充足的保护，长期稳定性不佳；随对比实施例4中辅酶q10与叶黄素的比例、包衣液浓度均不在保护范围内，其第0天和第60天有关物质含量明显高于对比实施例1-3。
[0155]
3、含量均匀度实验
[0156]
含量均匀度：避光操作。取本品10片，分别测定。置乳钵中研细，并迅速加无水乙醇适量，研磨，转移至25ml棕色量瓶中，置50℃水浴中振摇使辅酶q10溶解，放冷，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀。精密量取适量，用无水乙醇定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。取
上述溶液，置具塞离心管中，每分钟3000转离心5分钟，取上清液作为供试品溶液，照含量测定项下的方法测定。应符合通则0941。
[0157]
表3实施例1-3含量均匀度检测结果
[0158][0159]
表4对比实施例1-5含量均匀度检测结果
[0160][0161]
表3-4分别为实施例1-3、对比实施例1-7含量均匀度测试结果，本发明所保护的实施例1-3方案制备的片剂a 2.2s均小于1.9，含量均匀度较好，对比实施例6制备工艺不在本发明优化的方案内，含量均匀度较差。