一种非洛地平缓释胶囊及其制备方法与流程

1.本发明属于缓释胶囊技术领域，具体涉及一种非洛地平缓释胶囊及其制备方法。


背景技术：

2.非洛地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其化学名称为：2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，分子式为：c
18h19cl2
no4，分子量为384.25，化学结构式如下：
[0003][0004]
非洛地平是一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂，它与二氢吡啶结合位点竞争，阻断血管平滑肌ca
2
的内流和k

诱导的门静脉挛缩，降低外周血管阻力而致血压降低。针对某些特定部位的血管系统，以增加这些部位的血流量，如冠状血管，脑血管，常用药物有硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等，其中非洛地平对心肌负性作用极小，长远应用对高血压病人左心室肥厚和血管重构的逆转具有积极的意义。
[0005]
cn101953837a公开了一种非洛地平缓释片及其制备方法，将难溶性药物非洛地平与环糊精制备成包合物，由于环糊精的亲水性好，使制剂平稳释放，但非洛地平环糊精包合物制备时间长，包合率难以确认，工艺繁琐不易控制。
[0006]
cn105476973a公开了一种非洛地平缓释片及其制备方法，先制备非洛地平速释分散体，再制备缓释微丸，再与药用填充剂混合压片，制备工艺十分复杂。
[0007]
cn107669653a公开了一种采用热熔挤出法制备非洛地平固体分散体，虽然固体分散体可以使非洛地平增溶，但缓释片存在释药不规律、药物难以释放完全等问题，且热熔挤出法不利于非洛地平相关杂质稳定。
[0008]
cn107875132a公开了一种非洛地平缓释制剂组合物及其制备方法，先将主药与助溶剂、润湿剂乙醇溶解后与hpmc、抗氧化剂及部分稀释剂湿法制粒，再加入剩余稀释剂混合压片。先制粒再与辅料混合可能存在分散不均匀的情况，不利于工业化生产。
[0009]
cn101744786b、cn10157432b、cn101843598a、cn102552200b等公开了以羟丙甲纤维素为骨架材料制备亲水凝胶型非洛地平缓释片。
[0010]
综上所述，现有技术中均未提供一种平稳溶出、稳定性好，制剂工艺简单的非洛地平缓释胶囊。


技术实现要素：

[0011]
针对现有技术中存在的问题，本发明要解决的一个技术问题在于提供一种非洛地平缓释胶囊的制备方法。本发明要解决的另一个技术问题在于提供一种非洛地平缓释胶囊。
[0012]
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
[0013]
一种非洛地平缓释胶囊，由以下重量份数组分组成：非洛地平100份，十二烷基硫酸钠180～190份，羟丙甲纤维素k15m 1280～1360份，羟丙甲纤维素k100m 160～170份，羟丙甲纤维素e4m 160～170份，乙基纤维素800～950份，聚维酮k30 800～950份，乳糖2200～2400份，硬脂酸镁20～30份，纯化水700～800份组成。
[0014]
所述非洛地平缓释胶囊，由以下重量份数组分组成：非洛地平100份，十二烷基硫酸钠184份，羟丙甲纤维素k15m 1328份，羟丙甲纤维素k100m 164份，羟丙甲纤维素e4m 164份，乙基纤维素924份，聚维酮k30 924份，乳糖2300份，硬脂酸镁20.8份，纯化水748份组成。
[0015]
所述非洛地平缓释胶囊，由以下重量份数组分组成：非洛地平100份，十二烷基硫酸钠184份，羟丙甲纤维素k15m 1352份，羟丙甲纤维素k100m 168份，羟丙甲纤维素e4m 168份，乙基纤维素924份，聚维酮k30 924份，乳糖2268份，硬脂酸镁20.8份，纯化水748份组成。
[0016]
所述非洛地平缓释胶囊，由以下重量份数组分组成：非洛地平100份，十二烷基硫酸钠184份，羟丙甲纤维素k15m 1388份，羟丙甲纤维素k100m 172份，羟丙甲纤维素e4m 172份，乙基纤维素924份，聚维酮k30 924份，乳糖2224份，硬脂酸镁20.8份，纯化水748份组成。
[0017]
所述非洛地平缓释胶囊，羟丙甲纤维素k15m粘度为15000mpa.s，e4m粘度为4000mpa.s，k100m粘度为100000mpa.s。
[0018]
上述非洛地平缓释胶囊的制备方法，具体步骤为:
[0019]
(1)非洛地平原料粉碎过100目筛；
[0020]
(2)将非洛地平、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素k15m、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素e4m、乙基纤维素、聚维酮k30、乳糖置入高效湿法混合制粒机，在85rpm条件下搅拌、在1150rpm条件下切碎，混合10min；
[0021]
(3)使用分散加液器，将纯化水加入步骤(2)的混合物中，在45rpm条件下搅拌、在2300rpm条件下切碎，混合15～25min；然后将混合物进行24目制粒；
[0022]
(4)将(3)真空吸入多功能制粒包衣机，比例阀为15％～35％，风机频率35～50hz，干燥物料温度至63～68℃；然后进行30目整粒；
[0023]
(5)向步骤(4)的混合物中加入硬脂酸镁，在8rpm条件下混合15min，得到非洛地平缓释颗粒；
[0024]
(6)将步骤(5)非洛地平缓释颗粒灌装于2#胶囊壳中，得非洛地平缓释胶囊。
[0025]
所述非洛地平缓释胶囊的制备方法，步骤(3)混合时间为15min、20min或25min。
[0026]
有益效果：与现有的技术相比，本发明的优点包括：
[0027]
对比现有技术，本发明解决了难溶性药物缓释制剂制备质量不易控制，生产工艺繁杂，生产难度大等问题。整个过程实用、简便适合工业化生产。本发明配方合理、性能稳定、使用方便，制备工艺简单，是一种理想的非洛地平缓释制剂及其制备方法。
[0028]
本发明采用上述技术方案，选用既作为非洛地平的增溶剂又作为粘合剂的聚维酮k30，与非洛地平的比例为9.24：1。选用羟丙甲纤维素k15m为缓释材料，与非洛地平的比例为12.8:1～13.6:1，选用羟丙甲纤维素k100m为缓释材料，与非洛地平的比例为1.6:1～1.7:1，选用羟丙甲纤维素e4m为缓释材料，与非洛地平的比例为1.6:1～1.7:1。选用纯化水作为润湿剂，采用分散加液器，直接加入缓释材料制粒，经沸腾干燥，整粒，得非洛地平缓释颗粒，填充于胶囊壳中，得非洛地平缓释胶囊。
具体实施方式
[0029]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
[0030]
实施例1
[0031]
一种非洛地平缓释胶囊，其原辅料组成为：
[0032][0033]
上述非洛地平缓释胶囊的制备方法，具有步骤为：
[0034]
(1)非洛地平原料粉碎过100目筛；
[0035]
(2)将非洛地平原料25g、十二烷基硫酸钠46g、聚维酮k30 231g、乙基纤维素231g、羟丙甲纤维素k15m(粘度为15000mpa.s)332g、羟丙甲纤维素k100m(粘度为100000mpa.s)41g、羟丙甲纤维素e4m(粘度为4000mpa.s)41g，乳糖575g置入湿法制粒机中，在85rpm条件下搅拌、在1150rpm条件下切碎，混合10min；
[0036]
(3)使用十字加液器加入187g纯化水，在45rpm条件下搅拌、在2300rpm条件下切碎，混合15min，经24目制粒；
[0037]
(4)真空吸入多功能制粒包衣机，比例阀15％～35％，风机频率35～50hz，干燥至物料温度63～68℃，经30目整粒；
[0038]
(5)向上述原料中加入5.2g硬脂酸镁，置入快夹容器混合机中，在8rpm条件下混合15min，得非洛地平缓释颗粒；
[0039]
(6)将非洛地平缓释颗粒灌装于2#胶囊壳中，得非洛地平缓释胶囊。
[0040]
实施例2
[0041]
一种非洛地平缓释胶囊，其原辅料组成为：
[0042][0043]
上述非洛地平缓释胶囊的制备方法，具有步骤为：
[0044]
(1)非洛地平原料粉碎过100目筛；
[0045]
(2)将非洛地平原料25g、十二烷基硫酸钠46g、聚维酮k30 231g、乙基纤维素231g、羟丙甲纤维素k15m(粘度为15000mpa.s)332g、羟丙甲纤维素k100m(粘度为100000mpa.s)41g、羟丙甲纤维素e4m(粘度为4000mpa.s)41g，乳糖575g置入湿法制粒机中，在85rpm条件下搅拌、在1150rpm条件下切碎，混合10min；
[0046]
(3)使用十字加液器加入187g纯化水，在45rpm条件下搅拌、在2300rpm条件下切碎，混合20min，经24目制粒；
[0047]
(4)真空吸入多功能制粒包衣机，比例阀15％～35％，风机频率35～50hz，干燥至物料温度63～68℃，经30目整粒；
[0048]
(5)向上述原料中加入5.2g硬脂酸镁，置入快夹容器混合机中，在8rpm条件下混合15min，得非洛地平缓释颗粒；
[0049]
(6)将非洛地平缓释颗粒灌装于2#胶囊壳中，得非洛地平缓释胶囊。
[0050]
实施例3
[0051]
一种非洛地平缓释胶囊，其原辅料组成为：
[0052]
[0053]
上述非洛地平缓释胶囊的制备方法，具有步骤为：
[0054]
(1)非洛地平原料粉碎过100目筛；
[0055]
(2)将非洛地平原料25g、十二烷基硫酸钠46g、聚维酮k30 231g、乙基纤维素231g、羟丙甲纤维素k15m(粘度为15000mpa.s)332g、羟丙甲纤维素k100m(粘度为100000mpa.s)41g、羟丙甲纤维素e4m(粘度为4000mpa.s)41g，乳575g置入湿法制粒机中，在85rpm条件下搅拌、在1150rpm条件下切碎，混合10min；
[0056]
(3)使用十字加液器加入187g纯化水，在45rpm条件下搅拌、在2300rpm条件下切碎，混合25min，经24目制粒；
[0057]
(4)真空吸入多功能制粒包衣机，比例阀15％～35％，风机频率35～50hz，干燥至物料温度63～68℃，经30目整粒；
[0058]
(5)向上述原料中加入5.2g硬脂酸镁，置入快夹容器混合机中，在8rpm条件下混合15min，得非洛地平缓释颗粒；
[0059]
(6)将非洛地平缓释颗粒灌装于2#胶囊壳中，得非洛地平缓释胶囊。
[0060]
实施例4
[0061]
一种非洛地平缓释胶囊，其原辅料组成为：
[0062][0063][0064]
上述非洛地平缓释胶囊的制备方法，具有步骤为：
[0065]
(1)非洛地平原料粉碎过100目筛；
[0066]
(2)将非洛地平原料25g、十二烷基硫酸钠46g、聚维酮k30 231g、乙基纤维素231g、羟丙甲纤维素k15m(粘度为15000mpa.s)338g、羟丙甲纤维素k100m(粘度为100000mpa.s)42g、羟丙甲纤维素e4m(粘度为4000mpa.s)42g，乳糖567g置入湿法制粒机中，在85rpm条件下搅拌、在1150rpm条件下切碎，混合10min；
[0067]
(3)使用十字加液器加入187g纯化水，在45rpm条件下搅拌、在2300rpm条件下切碎，混合15min，经24目制粒；
[0068]
(4)真空吸入多功能制粒包衣机，比例阀15％～35％，风机频率35～50hz，干燥至物料温度63～68℃，经30目整粒；
[0069]
(5)向上述原料中加入5.2g硬脂酸镁，置入快夹容器混合机中，8rpm，混合15min，得非洛地平缓释颗粒；
[0070]
(6)将非洛地平缓释颗粒灌装于2#胶囊壳中，得非洛地平缓释胶囊。
[0071]
实施例5
[0072]
一种非洛地平缓释胶囊，其原辅料组成为：
[0073][0074]
上述非洛地平缓释胶囊的制备方法，具有步骤为：
[0075]
(1)非洛地平原料粉碎过100目筛；
[0076]
(2)将非洛地平原料25g、十二烷基硫酸钠46g、聚维酮k30 231g、乙基纤维素231g、羟丙甲纤维素k15m(粘度为15000mpa.s)338g、羟丙甲纤维素k100m(粘度为100000mpa.s)42g、羟丙甲纤维素e4m(粘度为4000mpa.s)42g，乳567g置入湿法制粒机中，在85rpm条件下搅拌、在1150rpm条件下切碎，混合10min；
[0077]
(3)使用十字加液器加入187g纯化水，在45rpm条件下搅拌、在2300rpm条件下切碎，混合20min，经24目制粒；
[0078]
(4)真空吸入多功能制粒包衣机，比例阀15％～35％，风机频率35～50hz，干燥至物料温度63～68℃，经30目整粒；
[0079]
(5)向上述原料中加入5.2g硬脂酸镁，置入快夹容器混合机中，在8rpm条件下混合15min，得非洛地平缓释颗粒；
[0080]
(6)将非洛地平缓释颗粒灌装于2#胶囊壳中，得非洛地平缓释胶囊。
[0081]
实施例6
[0082]
一种非洛地平缓释胶囊，其原辅料组成为：
[0083][0084]
上述非洛地平缓释胶囊的制备方法，具有步骤为：
[0085]
(1)非洛地平原料粉碎过100目筛；
[0086]
(2)将非洛地平原料25g、十二烷基硫酸钠46g、聚维酮k30 231g、乙基纤维素231g、羟丙甲纤维素k15m(粘度为15000mpa.s)338g、羟丙甲纤维素k100m(粘度为100000mpa.s)42g、羟丙甲纤维素e4m(粘度为4000mpa.s)42g，乳567g置入湿法制粒机中，在85rpm条件下搅拌、在1150rpm条件下切碎，混合10min；
[0087]
(3)使用十字加液器加入187g纯化水，在45rpm条件下搅拌、在2300rpm条件下切碎，混合25min，经24目制粒；
[0088]
(4)真空吸入多功能制粒包衣机，比例阀15％～35％，风机频率35～50hz，干燥至物料温度63～68℃，经30目整粒；
[0089]
(5)向上述原料中加入5.2g硬脂酸镁，置入快夹容器混合机中，在8rpm条件下混合15min，得非洛地平缓释颗粒；
[0090]
(6)将非洛地平缓释颗粒灌装于2#胶囊壳中，得非洛地平缓释胶囊。
[0091]
实施例7
[0092]
一种非洛地平缓释胶囊，其原辅料组成为：
[0093][0094]
上述非洛地平缓释胶囊的制备方法，具有步骤为：
[0095]
(1)非洛地平原料粉碎过100目筛；
[0096]
(2)将非洛地平原料25g、十二烷基硫酸钠46g、聚维酮k30 231g、乙基纤维素231g、羟丙甲纤维素k15m(粘度为15000mpa.s)347g、羟丙甲纤维素k100m(粘度为100000mpa.s)43g、羟丙甲纤维素e4m(粘度为4000mpa.s)43g，乳556g置入湿法制粒机中，在85rpm条件下搅拌、在1150rpm条件下切碎，混合10min；
[0097]
(3)使用十字加液器加入187g纯化水。搅拌45rpm，切碎2300rpm，混合15min，经24目制粒；
[0098]
(4)真空吸入多功能制粒包衣机，比例阀15％～35％，风机频率35～50hz，干燥至物料温度63～68℃，经30目整粒；
[0099]
(5)向上述原料中加入5.2g硬脂酸镁，置入快夹容器混合机中，在8rpm条件下混合15min，得非洛地平缓释颗粒；
[0100]
(6)将非洛地平缓释颗粒灌装于2#胶囊壳中，得非洛地平缓释胶囊。
[0101]
实施例8
[0102]
一种非洛地平缓释胶囊，其原辅料组成为：
[0103][0104]
上述非洛地平缓释胶囊的制备方法，具有步骤为：
[0105]
(1)非洛地平原料粉碎过100目筛；
[0106]
(2)将非洛地平原料25g、十二烷基硫酸钠46g、聚维酮k30 231g、乙基纤维素231g、羟丙甲纤维素k15m(粘度为15000mpa.s)347g、羟丙甲纤维素k100m(粘度为100000mpa.s)43g、羟丙甲纤维素e4m(粘度为4000mpa.s)43g，乳556g置入湿法制粒机中，在85rpm条件下搅拌、在1150rpm条件下切碎，混合10min；
[0107]
(3)使用十字加液器加入187g纯化水。搅拌45rpm，切碎2300rpm，混合20min，经24目制粒；
[0108]
(4)真空吸入多功能制粒包衣机，比例阀15％～35％，风机频率35～50hz，干燥至物料温度63～68℃，经30目整粒；
[0109]
(5)向上述原料中加入5.2g硬脂酸镁，置入快夹容器混合机中，在8rpm条件下混合15min，得非洛地平缓释颗粒；
[0110]
(6)将非洛地平缓释颗粒灌装于2#胶囊壳中，得非洛地平缓释胶囊。
[0111]
实施例9
[0112]
一种非洛地平缓释胶囊，其原辅料组成为：
[0113][0114][0115]
上述非洛地平缓释胶囊的制备方法，具有步骤为：
[0116]
(1)非洛地平原料粉碎过100目筛；
[0117]
(2)将非洛地平原料25g、十二烷基硫酸钠46g、聚维酮k30 231g、乙基纤维素231g、羟丙甲纤维素k15m(粘度为15000mpa.s)347g、羟丙甲纤维素k100m(粘度为100000mpa.s)43g、羟丙甲纤维素e4m(粘度为4000mpa.s)43g，乳556g置入湿法制粒机中，在85rpm条件下搅拌、在1150rpm条件下切碎，混合10min；
[0118]
(3)使用十字加液器加入187g纯化水。搅拌45rpm，切碎2300rpm，混合25min，经24目制粒；
[0119]
(4)真空吸入多功能制粒包衣机，比例阀15％～35％，风机频率35～50hz，干燥至物料温度63～68℃，经30目整粒；
[0120]
(5)向上述原料中加入5.2g硬脂酸镁，置入快夹容器混合机中，在8rpm条件下混合15min，得非洛地平缓释颗粒；
[0121]
(6)将非洛地平缓释颗粒灌装于2#胶囊壳中，得非洛地平缓释胶囊。
[0122]
非洛地平缓释胶囊的释放度考察
[0123]
色谱条件：色谱柱：alltima c18 250
×
4.6mm 5μ(或效能相当)，以甲醇:水:高氯酸(380:120:0.18)为流动相，检测波长：238nm，柱温：30℃，流速：1.0ml/min，进样量：50μl。
[0124]
照释放度检测法(中国药典2020年版通则0931第二法)，以0.4％十六烷基三甲基溴化铵的磷酸盐缓冲液(ph6.5)500ml为溶剂转速为每分钟150转，加温，使杯内溶剂温度保持在37
±
0.5℃，转速每分钟150转。取供试品6粒，分别投入6个溶出杯内，同时开启仪器，并立即计时，分别于1、4、7小时各取5ml溶液，并及时补充介质5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
[0125]
称取2份非洛地平对照品约10mg，分别置100ml容量瓶中，加释放介质溶解并稀释至刻度，摇匀，再分别精密量取5ml置100ml容量瓶中，加释放介质稀释至刻度，摇匀，即得每1ml中含5μg的对照品溶液。
[0126]
精密取3份对照品溶液(1)、2份对照品溶液(2)各50μl，分别注入液相色谱仪，记录
色谱图，5份校正因子相对标准偏差不得大于2.0％，理论相数按非洛地平峰计算应不低于2000。精密取供试品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，得出每片的释放量，每粒在1、4和7小时的释放量，应分别相应为标示量的10％～30％、30％～75％和75％以上均应符合规定
[0127]
根据表1的试验结果可知，固定聚维酮k30与非洛地平的比例为9.24：1。随着羟丙甲纤维素k15m、k100m、e4m与非洛地平比例的增加，非洛地平缓释胶囊的释放速度减慢。固定羟丙甲纤维素k15m、k100m、e4m与非洛地平比例，随着搅拌时间的延长，释放速度加快，但每颗胶囊之间的释放差异减小。实验结果可以得出，固定聚维酮k30与非洛地平的比例为9.24：1，羟丙甲纤维素k15m与非洛地平比例为13.52：1，羟丙甲纤维素k100m与非洛地平比例为1.68：1，羟丙甲纤维素e4m与非洛地平比例为1.68：1释放完全且释放最为平稳。本发明优选出的处方性能稳定、使用方便，制备工艺简单、生产设备要求低，是一种理想的非洛地平缓释胶囊及其制备方法。
[0128]
表1各实施例制备的非洛地平缓释胶囊释放度测定结果
[0129]