一种n-boc-4-氟-l-脯氨酸合成的新工艺
技术领域
1.本发明属于医药化工领域，具体涉及一种n-boc-4-氟-l-脯氨酸合成的新工艺。
背景技术：
2.4-氟-脯氨酸是药物合成过程中的一个重要中间体，如：丙型肝炎病毒(hcv) 抑制剂，hiv-1蛋白酶抑制剂，抗阿尔茨海默病的代理商，抗肿瘤药，gaba吸收抑制剂，凝血酶抑制剂，肽去甲酰基化酶(pdf)抑制剂，tnf-α产生抑制剂，泛光激酶抑制剂，ros1和ntrk激酶的抑制剂，gpr119受体激动剂，vla-4抑制剂，和成纤维细胞活化蛋白(fap)抑制剂等。
3.文献中报道的用于制备n-boc-4-氟-1-脯氨酸的方法非常昂贵，并且很难大规模实施。
技术实现要素：
4.本发明从优化工艺流程、降低生产成本、节能环保等角度出发，提出了一种 n-boc-4-氟-l-脯氨酸合成的新工艺。为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
5.一种n-boc-4-氟-l-脯氨酸的合成新工艺，包括以下步骤：
6.(1)氟代：将对硝基苯磺酰氯溶于甲苯中，然后将氟化钾溶于水中，将所得的水溶液倒入上述甲苯体系中，随后加入四丁基氟化铵，60℃下反应12小时，然后过滤体系的固体，滤液用水洗三次，减压旋干多余溶剂即得对硝基苯磺酰氟。
7.(2)再氟代：将n-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯溶于甲苯溶液中，随后逐滴加入dbu，再将步骤(1)得到的黄色固体分批加入到上述体系中，50℃下反应12小时。冷却至室温后用10％柠檬酸溶液洗三次，然后再用饱和碳酸氢钠溶液洗三次。
8.(3)水解：向步骤(2)所得的有机相中加入氢氧化钠的水溶液，50℃下反应5 小时，然后分层，得到水相。
9.(4)酸化：在步骤(3)所得水相冷却至0℃，随后中加入2n的盐酸水溶液，调 ph至3-4，析出大量的固体，随后将固体过滤，80℃下甲苯打浆2h，随后过滤干燥即得精制的n-boc-4-氟-l-脯氨酸。
10.本发明的有益效果：
11.本发明的整个过程工艺流程简单、反应收率较高、生产成本较低、环境友好。采用本发明所得n-boc-4-氟-l-脯氨酸可以等比例的工艺放大。
具体实施例
12.实施例1：n-boc-4-氟-l-脯氨酸合成的新工艺包括以下步骤：
13.(1)将500g对硝基苯磺酰氯溶于两升甲苯中，然后将657g的氟化钾溶于1.7l水中，将所得的水溶液倒入上述甲苯体系中，随后加入6g四丁基氟化铵，60℃下反应12小时，然后过滤体系的固体，滤液用2升水洗三次，减压旋干多余溶剂即得对硝基苯磺酰氟。
14.(2)再氟代：将200gn-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯溶于2l甲苯溶液中，随后在30 分
钟之内逐滴加入268gdbu，再将步骤(1)得到的黄色固体分批加入到上述体系中，50℃下反应12小时。冷却至室温后用1l10％柠檬酸溶液洗三次，然后再用 1l饱和碳酸氢钠溶液洗三次。
15.(3)水解：向步骤(2)所得的有机相中加入326g氢氧化钠的水溶液3l，50℃下反应5小时，然后分层，得到水相。
16.(4)酸化：在步骤(3)所得水相冷却至0℃，随后中加入2n的盐酸水溶液，调ph至3-4，析出大量的固体，随后将固体过滤，80℃下甲苯打浆2h，随后过滤干燥即得精制的n-boc-4-氟-l-脯氨酸。
17.实施例2：n-boc-4-氟-l-脯氨酸合成的新工艺包括以下步骤：
18.(1)将5kg对硝基苯磺酰氯溶于两升甲苯中，然后将6.57kg的氟化钾溶于17l水中，将所得的水溶液倒入上述甲苯体系中，随后加入60g四丁基氟化铵，60℃下反应12小时，然后过滤体系的固体，滤液用20升水洗三次，减压旋干多余溶剂即得对硝基苯磺酰氟。
19.(2)再氟代：将200gn-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯溶于2l甲苯溶液中，随后在30 分钟之内逐滴加入268gdbu，再将步骤(1)得到的黄色固体分批加入到上述体系中，50℃下反应12小时。冷却至室温后用1l10％柠檬酸溶液洗三次，然后再用 1l饱和碳酸氢钠溶液洗三次。
20.(3)水解：向步骤(2)所得的有机相中加入326g氢氧化钠的水溶液3l，50℃下反应5小时，然后分层，得到水相。
21.实施例3：n-boc-4-氟-l-脯氨酸合成的新工艺包括以下步骤：
22.(1)将500g对硝基苯磺酰氯溶于两升甲苯中，然后将657g的氟化钾溶于1.7l水中，将所得的水溶液倒入上述甲苯体系中，随后加入6g18-冠-6，60℃下反应12 小时，然后过滤体系的固体，滤液用2升水洗三次，减压旋干多余溶剂即得对硝基苯磺酰氟1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ8.24-8.8.26(d，2h)，8.49-8.51(d，2h).
23.(2)再氟代：将200gn-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯溶于2l甲苯溶液中，随后在30 分钟之内逐滴加入268gdbu，再将步骤(1)得到的黄色固体分批加入到上述体系中，50℃下反应12小时。冷却至室温后用1l 10％柠檬酸溶液洗三次，然后再用 1l饱和碳酸氢钠溶液洗三次。1h nmr(a mixture of rotamers，400mhz，cdcl3)δ 1.43-1.49(s，9h)，2.29-2.52(m，2h)，3.61-3.69(m，1h)，3.75(s，3h)，3.79-3.86(m， 1h)，4.42-4.44(d，0.5h)，4.54-4.56(d，0.5h)，5.15-5.25(br d，1h)
24.(3)水解：向步骤(2)所得的有机相中加入326g氢氧化钠的水溶液3l，50℃下反应5小时，然后分层，得到水相。
25.(4)酸化：在步骤(3)所得水相冷却至0℃，随后中加入2n的盐酸水溶液，调 ph至3-4，析出大量的固体，随后将固体过滤，80℃下甲苯打浆2h，随后过滤干燥即得精制的n-boc-4-氟-l-脯氨酸1h nmr(a mixture of rotamers，400mhz， dmso-d6)δ1.36(s，5h)，1.41(s，4h)，2.21-2.57(m，2h)，3.51-3.58(m，2h)， 4.25-4.30(m，1h)，5.19-5.31(br d，1h)。
技术特征：
1.一种n-boc-4-氟-l-脯氨酸的合成工艺，其特征在于：本合成工艺通过廉价的对硝基苯磺酰氯氟代之后形成活泼的氟化试剂，与n-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯发生取代反应，再经水解酸化即可得到n-boc-4-氟-l-脯氨酸，具体步骤为：(1)氟代：将对硝基苯磺酰氯溶于甲苯中，然后将氟化钾溶于水中，将所得的水溶液倒入上述甲苯体系中，随后加入四丁基氟化铵，60℃下反应12小时，然后过滤体系的固体，滤液用水洗三次，减压旋干多余溶剂即得对硝基苯磺酰氟。(2)再氟代：将n-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯溶于甲苯溶液中，随后逐滴加入dbu，再将步骤(1)得到的黄色固体分批加入到上述体系中，50℃下反应12小时。冷却至室温后用10％柠檬酸溶液洗三次，然后再用饱和碳酸氢钠溶液洗三次。(3)水解：向步骤(2)所得的有机相中加入氢氧化钠的水溶液，50℃下反应5小时，然后分层，得到水相。(4)酸化：在步骤(3)所得水相冷却至0℃，随后中加入2n的盐酸水溶液，调ph至3-4，析出大量的固体，随后将固体过滤，80℃下甲苯打浆2h，随后过滤干燥即得精制的n-boc-4-氟-l-脯氨酸。
技术总结
发明公开了一种N-Boc-4-氟-L-脯氨酸合成的新工艺，其主要是以对硝基苯磺酰氯和氟化钾为原料在催化剂的催化作用下得到对硝基苯磺酰氟，再在碱性条件下与N-Boc-4-羟基-L-脯氨酸甲酯反应，最后再在碱性条件下水解即可得到N-Boc-4-氟-L-脯氨酸。本发明方法简单，不仅大大降低了生产成本、提高了反应收率，同时也优化了工艺流程。化了工艺流程。化了工艺流程。
技术研发人员：武松宇 张卿 袁良超 雷德维
受保护的技术使用者：南京大学人工智能生物医药技术研究院
技术研发日：2020.11.26
技术公布日：2022/5/31
技术领域
1.本发明属于医药化工领域，具体涉及一种n-boc-4-氟-l-脯氨酸合成的新工艺。
背景技术：
2.4-氟-脯氨酸是药物合成过程中的一个重要中间体，如：丙型肝炎病毒(hcv) 抑制剂，hiv-1蛋白酶抑制剂，抗阿尔茨海默病的代理商，抗肿瘤药，gaba吸收抑制剂，凝血酶抑制剂，肽去甲酰基化酶(pdf)抑制剂，tnf-α产生抑制剂，泛光激酶抑制剂，ros1和ntrk激酶的抑制剂，gpr119受体激动剂，vla-4抑制剂，和成纤维细胞活化蛋白(fap)抑制剂等。
3.文献中报道的用于制备n-boc-4-氟-1-脯氨酸的方法非常昂贵，并且很难大规模实施。
技术实现要素：
4.本发明从优化工艺流程、降低生产成本、节能环保等角度出发，提出了一种 n-boc-4-氟-l-脯氨酸合成的新工艺。为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
5.一种n-boc-4-氟-l-脯氨酸的合成新工艺，包括以下步骤：
6.(1)氟代：将对硝基苯磺酰氯溶于甲苯中，然后将氟化钾溶于水中，将所得的水溶液倒入上述甲苯体系中，随后加入四丁基氟化铵，60℃下反应12小时，然后过滤体系的固体，滤液用水洗三次，减压旋干多余溶剂即得对硝基苯磺酰氟。
7.(2)再氟代：将n-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯溶于甲苯溶液中，随后逐滴加入dbu，再将步骤(1)得到的黄色固体分批加入到上述体系中，50℃下反应12小时。冷却至室温后用10％柠檬酸溶液洗三次，然后再用饱和碳酸氢钠溶液洗三次。
8.(3)水解：向步骤(2)所得的有机相中加入氢氧化钠的水溶液，50℃下反应5 小时，然后分层，得到水相。
9.(4)酸化：在步骤(3)所得水相冷却至0℃，随后中加入2n的盐酸水溶液，调 ph至3-4，析出大量的固体，随后将固体过滤，80℃下甲苯打浆2h，随后过滤干燥即得精制的n-boc-4-氟-l-脯氨酸。
10.本发明的有益效果：
11.本发明的整个过程工艺流程简单、反应收率较高、生产成本较低、环境友好。采用本发明所得n-boc-4-氟-l-脯氨酸可以等比例的工艺放大。
具体实施例
12.实施例1：n-boc-4-氟-l-脯氨酸合成的新工艺包括以下步骤：
13.(1)将500g对硝基苯磺酰氯溶于两升甲苯中，然后将657g的氟化钾溶于1.7l水中，将所得的水溶液倒入上述甲苯体系中，随后加入6g四丁基氟化铵，60℃下反应12小时，然后过滤体系的固体，滤液用2升水洗三次，减压旋干多余溶剂即得对硝基苯磺酰氟。
14.(2)再氟代：将200gn-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯溶于2l甲苯溶液中，随后在30 分
钟之内逐滴加入268gdbu，再将步骤(1)得到的黄色固体分批加入到上述体系中，50℃下反应12小时。冷却至室温后用1l10％柠檬酸溶液洗三次，然后再用 1l饱和碳酸氢钠溶液洗三次。
15.(3)水解：向步骤(2)所得的有机相中加入326g氢氧化钠的水溶液3l，50℃下反应5小时，然后分层，得到水相。
16.(4)酸化：在步骤(3)所得水相冷却至0℃，随后中加入2n的盐酸水溶液，调ph至3-4，析出大量的固体，随后将固体过滤，80℃下甲苯打浆2h，随后过滤干燥即得精制的n-boc-4-氟-l-脯氨酸。
17.实施例2：n-boc-4-氟-l-脯氨酸合成的新工艺包括以下步骤：
18.(1)将5kg对硝基苯磺酰氯溶于两升甲苯中，然后将6.57kg的氟化钾溶于17l水中，将所得的水溶液倒入上述甲苯体系中，随后加入60g四丁基氟化铵，60℃下反应12小时，然后过滤体系的固体，滤液用20升水洗三次，减压旋干多余溶剂即得对硝基苯磺酰氟。
19.(2)再氟代：将200gn-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯溶于2l甲苯溶液中，随后在30 分钟之内逐滴加入268gdbu，再将步骤(1)得到的黄色固体分批加入到上述体系中，50℃下反应12小时。冷却至室温后用1l10％柠檬酸溶液洗三次，然后再用 1l饱和碳酸氢钠溶液洗三次。
20.(3)水解：向步骤(2)所得的有机相中加入326g氢氧化钠的水溶液3l，50℃下反应5小时，然后分层，得到水相。
21.实施例3：n-boc-4-氟-l-脯氨酸合成的新工艺包括以下步骤：
22.(1)将500g对硝基苯磺酰氯溶于两升甲苯中，然后将657g的氟化钾溶于1.7l水中，将所得的水溶液倒入上述甲苯体系中，随后加入6g18-冠-6，60℃下反应12 小时，然后过滤体系的固体，滤液用2升水洗三次，减压旋干多余溶剂即得对硝基苯磺酰氟1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ8.24-8.8.26(d，2h)，8.49-8.51(d，2h).
23.(2)再氟代：将200gn-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯溶于2l甲苯溶液中，随后在30 分钟之内逐滴加入268gdbu，再将步骤(1)得到的黄色固体分批加入到上述体系中，50℃下反应12小时。冷却至室温后用1l 10％柠檬酸溶液洗三次，然后再用 1l饱和碳酸氢钠溶液洗三次。1h nmr(a mixture of rotamers，400mhz，cdcl3)δ 1.43-1.49(s，9h)，2.29-2.52(m，2h)，3.61-3.69(m，1h)，3.75(s，3h)，3.79-3.86(m， 1h)，4.42-4.44(d，0.5h)，4.54-4.56(d，0.5h)，5.15-5.25(br d，1h)
24.(3)水解：向步骤(2)所得的有机相中加入326g氢氧化钠的水溶液3l，50℃下反应5小时，然后分层，得到水相。
25.(4)酸化：在步骤(3)所得水相冷却至0℃，随后中加入2n的盐酸水溶液，调 ph至3-4，析出大量的固体，随后将固体过滤，80℃下甲苯打浆2h，随后过滤干燥即得精制的n-boc-4-氟-l-脯氨酸1h nmr(a mixture of rotamers，400mhz， dmso-d6)δ1.36(s，5h)，1.41(s，4h)，2.21-2.57(m，2h)，3.51-3.58(m，2h)， 4.25-4.30(m，1h)，5.19-5.31(br d，1h)。
技术特征：
1.一种n-boc-4-氟-l-脯氨酸的合成工艺，其特征在于：本合成工艺通过廉价的对硝基苯磺酰氯氟代之后形成活泼的氟化试剂，与n-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯发生取代反应，再经水解酸化即可得到n-boc-4-氟-l-脯氨酸，具体步骤为：(1)氟代：将对硝基苯磺酰氯溶于甲苯中，然后将氟化钾溶于水中，将所得的水溶液倒入上述甲苯体系中，随后加入四丁基氟化铵，60℃下反应12小时，然后过滤体系的固体，滤液用水洗三次，减压旋干多余溶剂即得对硝基苯磺酰氟。(2)再氟代：将n-boc-4-羟基-l-脯氨酸甲酯溶于甲苯溶液中，随后逐滴加入dbu，再将步骤(1)得到的黄色固体分批加入到上述体系中，50℃下反应12小时。冷却至室温后用10％柠檬酸溶液洗三次，然后再用饱和碳酸氢钠溶液洗三次。(3)水解：向步骤(2)所得的有机相中加入氢氧化钠的水溶液，50℃下反应5小时，然后分层，得到水相。(4)酸化：在步骤(3)所得水相冷却至0℃，随后中加入2n的盐酸水溶液，调ph至3-4，析出大量的固体，随后将固体过滤，80℃下甲苯打浆2h，随后过滤干燥即得精制的n-boc-4-氟-l-脯氨酸。
技术总结
发明公开了一种N-Boc-4-氟-L-脯氨酸合成的新工艺，其主要是以对硝基苯磺酰氯和氟化钾为原料在催化剂的催化作用下得到对硝基苯磺酰氟，再在碱性条件下与N-Boc-4-羟基-L-脯氨酸甲酯反应，最后再在碱性条件下水解即可得到N-Boc-4-氟-L-脯氨酸。本发明方法简单，不仅大大降低了生产成本、提高了反应收率，同时也优化了工艺流程。化了工艺流程。化了工艺流程。
技术研发人员：武松宇 张卿 袁良超 雷德维
受保护的技术使用者：南京大学人工智能生物医药技术研究院
技术研发日：2020.11.26
技术公布日：2022/5/31
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