硼酸酯前药及其用途
1.相关申请
2.本技术根据35 u.s.c.
§
119(e)要求于2019年5月20日提交的美国临时申请号为u.s.s.n.62/850,492的优先权，其通过引用并入本文。
3.政府支持
4.本发明在美国国立卫生研究院(national institutes of health)授予的批准号为r01 ca220468的政府支持下完成。政府在本发明中享有某些权利。
背景技术：
5.通过纳米颗粒或其他递送载体进行制剂(例如药物)的递送先前已经进行了研究。该载体和药物制剂之间的连接子对于具有存在稳定性和传递性之间平衡的成功递送至关重要。优选地，该连接子在生理条件下是稳定的，直到载体到达其目标目的地，在该点连接子被裂解，以允许试剂的递送。连接子还可用于调节效力、功效、生物利用度、毒性、吸收、分布、代谢、排泄、耐受性、依从性和/或其组合，使连接子的稳定性和可调性成为成功递送的关键组成部分。
6.先前含有共价连接子的递送系统已经被开发用于通过药物的硼酸部分官能化递送化疗药物，例如伊沙佐米(ixazomib)和硼替佐米(bortezomib)。与这些已报道的递送系统相关的一个挑战是连接子在水溶液中的稳定性差和/或连接子可调性差。例如，发现一旦仲胺以长于甲基的烷基变化进行官能化，基于mida(n-甲基亚氨二乙酸，1)的硼酸盐配体就具有较差的稳定性(ashley,j.c.等人,j.med.chem.,2014,57,5282)。空间位阻的增加使得氮与硼的配位变得更加困难，导致配体在水溶液(pbs、血液等)中不能提高硼酸盐官能度的稳定性。另外还报道了一种基于以下2的硼酸酯连接子，但也发现由于硼酸酯部分，其在水溶液中的稳定性较差(ashley,j.c.等人,j.med.chem.,2014,57,5282)。3的硼酸酯被用来制备治疗多发性骨髓瘤的药物伊沙佐米的前药。连接子1、2和3与硼替佐米(多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤化疗)一起使用，以制备脂质体，该脂质体已知由于稀释超过临界胶束浓度而在血液中存在稳定性问题(ashley,j.c.等人,j.med.chem.,2014,57,5282)。最重要的是，这些连接子是不可调的。连接子3不能与硼酸药物之外的其他部分官能化(ashley,j.c.等人,j.med.chem.,2014,57,5282)。此外，4的硼酸酯，氧杂氮杂硼戊环(oxazaborolidine)5和6的二氮杂硼戊环(diazaborolidine)先前被报道为硼替佐米的连接子，但在各情况下，硼酸盐官能度在水溶液中都表现出稳定性问题，并且其仅限于与三烷氧基甲硅烷基官能度一起用于与二氧化硅结合(pasqua,l.等人,pct publication wo 2016/174693 a1,2016)。此外，这些实例中的每个都显示出较差的生物学数据，与游离硼替佐米和其他硼离子药物相比，几乎没有显示出改善。最后，仍然需要改进的药剂输送系统。
7.8.多发性骨髓瘤(mm)是一种致命的浆细胞病，由意义未明的单克隆γ球蛋白病(mgus)和冒烟型骨髓瘤(smm)的先兆状态发展而来。
1,2
mgus的发病率约占50岁或50岁以上普通人群的3％。
3,4
蛋白酶体抑制剂(pi)是mm的护理治疗标准，通常与免疫调节剂(来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide))和皮质类固醇药物(地塞米松(dexamethasone))联合使用。
5,6
由于mm中免疫球蛋白产生的需求增加，pi靶向高度依赖的泛素蛋白酶体途径(upp)。upp是许多细胞类型的细胞功能如细胞生长和细胞存活的重要调节剂。
7,8
pi最初是研究蛋白酶体催化功能的研究探针，由于它们在消融肿瘤生长和诱导凋亡方面的巨大疗效，它们很快被认为是mm的治疗剂。9硼替佐米(btz)很快成为美国食品和药物管理局于2003年批准用于治疗mm的首创新药pi，并且目前广泛作为用于mm一线治疗。
10
然而，虽然btz已经作为一线治疗mm超过10年，但它仍然存在一些缺点，包括高度的神经毒性、血小板减少和淋巴细胞减少。
11
btz还存在较差的类药性质，包括较差的水溶性和稳定性。
11
总之，这些因素严重限制了btz的药代动力学参数，如血药峰浓度和暴露时间，这导致了非常窄的治疗指数(ti)，从而限制了它在mm中的有效性。
9.为了克服这些陷阱，药物研发的努力旨在建立新的pi候选药物。例如，第二代不可逆pi的卡非佐米(carfilzomib,cfz)被开发出来，随后于2012年获得美国食品和药物管理局批准。
12
与第一代对应药物不同的是，cfz在结构上表现出在室温长达14天的更高稳定性，并且由于更高的靶点特异性而毒性更低。
13
尽管在临床试验中患者效果略有改善，cfz需要一种更复杂的治疗方法，即长时间连续输液，而不是其前身的皮下注射途径。另一次从药物研发的角度解决btz缺陷的尝试以于2015年获得批准的btz的结构类似物，伊沙佐米(ixa)而结束。在此pi中，活性位点与柠檬酸分子络合，允许该分子口服给药。虽然其优于btz的疗效尚未得到证实，但其易用性使其能够迅速应用于临床。然而，所有这些pis仍然缺乏靶标特异性，并产生不希望的毒性。
14,15
10.作为药物化学努力的替代方案，药物递送-特别是通过纳米技术-提供了另一种减轻btz缺点的方法，而不需要再开发全新的候选药物。朝着这个目标，将游离的btz药物或结合btz前药装载到药物释放系统(ddss)上的尝试，从通过封装的脂质体制剂到通过自组装过程形成胶束已经得到了检验。
16-29
虽然将btz结合到dds上提高了其稳定性和体内药代动力学，btz负载载体的最终尺寸通常在脂质体的100-200nm范围内，
16-22
或胶束的～50nm范围内。
23-27
但这个尺寸范围对mm治疗来说不是最佳的，因为这些大小不能有效地穿透和积聚在病变浆细胞中，这些浆细胞要么存在于骨髓微环境中，要么是非血管化的循环肿瘤细胞中。
30
此外，基于脂质体的ddss存在的问题，例如组织穿透或爆裂(burst)差、不受控制的有效负载释放仍然未得到解决。
31-33
为了解决这些不足，旨在利用btz上的硼酸部分通过前药形成过程产生更受控的释放和暴露特征而进行了各种研究。
21-29
大多数硼酸酯前药利用自然发生的结合基序，包括儿茶酚/多巴胺类似物、
24,26-29
天然二醇，如蒎烷二醇酯(pinanediol)，
23
和糖基
21,25
化合物。这些策略局限于这些连接子结构的可用性；这将反过来防止通过合理设计连接结构来充分利用这种前药方法，从而提供精确且理想的体内释放曲线。
技术实现要素：
11.该小组先前的工作已经提供了一个全共价洗瓶刷状(bottlebrush,bbp)和刷状臂
星形聚合物(brush-arm star polymer,basp)递送平台。
34-39
由每单位精确负载一个有效载荷(payload)的大分子单体构成，这些聚合物通过开环易位聚合(romp)合成，其中单体的引入比很容易转化为所得聚合物的最终组成。此外，有效载荷释放动力学可以通过化学修饰连接子来合理优化，该连接子将各自的有效载荷结合到其大分子单体构建单元上。
40,41
这些聚合物的大小也可以通过聚合物组成和纳米结构的系统变化来控制，从而允许根据目标病变组织进行广泛的选择。
37-43
到目前为止，这个广泛的工具箱(toolbox)使我们能够结合各种治疗剂(或其组合)，然后在实体小鼠癌症模型中进行体内递送。
12.34-43
13.本文报道了将该平台应用于具有靶向挑战性的液体肿瘤的血液系统恶性肿瘤mm的尝试，并且因此需要进一步专门化这种独特的bbp纳米结构。为了达到这一目的，btz通过一个全合成的连接子结合到大分子单体支架上，提供了修补其结构以影响最终释放曲线的自由。随后对这些单体的romp设计出的聚合物尺寸约为10nm，与治疗蛋白相同，并被假设为促进在mm的上述肿瘤靶标中的有效积累和渗透。
30,44
体外细胞试验显示btz-bbp与游离btz相比具有相当的毒性，证实了btz-bbp在肿瘤微环境中释放其有效载荷的能力。此外，btz-bbp在健康balb/c小鼠体内的毒性比游离btz≥20倍的最大耐受剂量(mtd)的明显增强，从而提高了荷瘤小鼠模型的疗效。在皮下模型中，btz-bbp在相同剂量(btz的mtd)下优于其母体药物，并在btz-bbp的mtd下进一步改善。此外，在侵袭性原位模型中，母体btz没有改善治疗结果，btz-bbp能够有效地抑制肿瘤生长，并将皮下和原位多发性骨髓瘤小鼠模型的存活率分别提高2倍和3倍。总之，这些结果明确地验证了dds的设计原则，并证明了这种有希望的pi的改进ti。
14.本文所描述的化合物通过连接子包括试剂，该连接子的主链中包括硼酸酯部分。在某些实施方案中，该试剂是药物制剂(例如硼替佐米)、化妆品制剂或营养制剂。在某些实施方案中，所述化合物包括聚合手柄(handle)，因此其是单体。本文还提供了通过聚合单体(例如，通过开环易位聚合、缩聚聚合、加成聚合、自由基聚合、阳离子聚合、阴离子聚合)制备的聚合物(例如，均聚物、共聚物、荷电聚合物、亲水性聚合物、线性聚合物、支化聚合物、刷状聚合物、瓶状刷状聚合物)。所述聚合物可用于将所述试剂递送到受试者、组织、生物样品或细胞。本文还提供了制备聚合物、组合物和包含聚合物的试剂盒的方法，以及涉及聚合物或组合物的使用方法(例如，用于递送试剂、治疗疾病、预防疾病、诊断疾病)。
15.硼酸酯部分的结构可以被微调，以便与递送到受试者、生物样品、组织或细胞有关的性质(例如，在生理条件下的稳定性)可以被微调。具有与递送有关的所需性质的聚合物可导致更高的效力、更高的功效、更高的生物利用度、更低的毒性、更高的吸收、更广的分布、更快或更慢的代谢、更快或更慢的排泄、制剂更宽的治疗窗口、更高的耐受性、受试者更高的依从性和/或其组合。不受任何特定理论的约束，硼酸酯部分的体积可以被微调，从而与递送有关的性质可以被微调。
16.在一个方面，本公开的化合物或其盐具有式(i)或(ii)的结构：
[0017][0018]
，其中x、l1、y、c、l、m、m和d如本文所述。
[0019]
在某些实施方案中，式(i)的化合物或其盐具有式(i-1)的结构：
[0020][0021]
在另一方面，本公开提供了制备聚合物的方法，包括聚合本文所述的单体。在某些实施方案中，聚合步骤包括易位催化剂的存在。
[0022]
在另一方面，本公开提供了通过本文所述方法制备的聚合物。
[0023]
在另一方面，本公开提供了包含本文所述聚合物和任选的赋形剂的组合物。
[0024]
在另一方面，本公开提供了包含本文描述的聚合物或组合物的试剂盒；以及聚合物或组合物的使用说明书。
[0025]
在另一方面，本公开提供了向生物样品、组织或细胞递送试剂的方法，所述方法包括使生物样品、组织或细胞与本文描述的聚合物接触。
[0026]
在另一方面，本公开提供了向有需要的受试者递送试剂的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药本文描述的聚合物。
[0027]
在另一方面，本公开提供了治疗有需要的受试者中的疾病的方法，所述方法包括
向有需要的受试者给药治疗有效量的本文描述的聚合物或组合物，其中m的至少一个实例是治疗剂。
[0028]
在另一方面，本公开提供了在需要的受试者中预防疾病的方法，所述方法包括向需要的受试者给药治疗有效量的本文描述的聚合物或组合物，其中m的至少一个实例是预防剂。
[0029]
在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中诊断疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本文描述的聚合物或组合物，其中m的至少一个实例是诊断剂。
[0030]
另一方面，本公开提供了本文所述聚合物、组合物和试剂盒的用途(例如，在本文所述方法中的用途)。
[0031]
本发明的某些实施例的细节在如下所述的某些实施例的详细描述中阐述。本发明的其它特征、目的和优点从定义、附图、实施例和权利要求书中将是显而易见的。应当理解，本文所述的方面不限于特定实施例、方法、装置或配置，并且因此当然可以变化。还应理解，本文所用的术语仅是为了描述特定方面的目的，除非本文特别定义，否则不旨在限制。
附图说明
[0032]
图1示出了btz-bbp的合成。硼替佐米(btz)被修饰以结合含叠氮化物的连接子以形成化合物btz-n3。然后通过点击化学对btz-n3进行修饰，生成单体btz-mm。以btz-mm为单体进行开环易位聚合(romp)生成洗瓶刷状聚合物(bbp)btz-bbp。
[0033]
图2显示了使用btz-bbp的maldi-tof的质谱。
[0034]
图3显示了btz-bbp的gpc图。
[0035]
图4显示了使用ixa-bbp的maldi的质谱。
[0036]
图5显示了ixa-bbp的gpc图。
[0037]
图6显示了使用btzc-bbp的maldi的质谱。
[0038]
图7显示了btzc-bbp的gpc图。
[0039]
图8a显示mm1s的体外细胞活力。
[0040]
图8b显示了kms11的体外细胞活力。
[0041]
图9a至9e显示了按存活能力计算的体内最大耐受剂量，其中除20mg/kg组3次剂量外，每组(n＝3-5)4次剂量。
[0042]
图9a显示了注射小鼠的kaplan-meier生存曲线(n＝5)。
[0043]
图9b显示了在不同剂量下静脉注射btz-bbp的小鼠的体重测量(n＝5)。虚线对应20％体重减轻毒性阈值。
[0044]
图9c显示了健康balb/c小鼠(n＝3)的代谢曲线，这些小鼠在抽血和分析之前接受2周(2次注射/周)治疗，然后进行2周休息期(不注射)。
[0045]
图9d显示了健康balb/c小鼠(n＝3)在抽血和分析之前接受2周(2次注射/周)治疗，然后进行2周休息期(不注射)的完整血液计数。
[0046]
图9e显示了健康balb/c小鼠(n＝3)的白细胞差异计数，这些小鼠在抽血和分析之前接受2周(2次注射/周)治疗，然后进行2周休息期(不注射)。
[0047]
图10a显示了用荧光显微镜评价btz-bbp(cy5.5标记)的肿瘤积聚和穿透；注射后
1h取瘤(iv)。对于疗效评价，kms11皮下荷瘤小鼠(btz耐药)于肿瘤最大轴长5mm时开始注射pbs、btz或btz-bbp(2针/周，4周)。
[0048]
图10b显示了在研究过程中肿瘤大小进展的倍数变化个体蜘蛛图(n＝5)。btz组和btz-bbp组之间采用双尾t检验进行统计学分析。
[0049]
图10c显示了scid kms11皮下小鼠模型中的肿瘤体积倍数变化，其中剂量方案由每周1次注射组成。btz组和btz-bbp组之间采用双尾t检验进行统计学分析。
[0050]
图10d显示了scid kms11皮下小鼠模型的kaplan-meier生存曲线，其中剂量方案由每周1次注射组成。这些结果表明，在相同剂量和高剂量下，btz-bbp比游离btz的治疗结果有所增强。统计学分析采用log-rank检验。(*p《0.05,**p《0.01,***p《0.001)。
[0051]
图11a显示了scid mm.1a皮下小鼠模型中的肿瘤体积倍数变化，其中剂量方案由每周1次注射组成。
[0052]
图11b显示了scid mm.1a皮下小鼠模型的存活率，其中剂量方案由每周1次注射组成。
[0053]
图11c显示了在研究过程中肿瘤大小进展的个体蜘蛛图(n＝5)。btz组和btz-bbp组之间采用双尾t检验进行统计学分析。
[0054]
图12a显示了未接受btz的对照组在第20天通过生物发光的肿瘤成像。
[0055]
图12b显示了在第20天通过生物发光对接受每次注射0.75mg/kg的btz组的肿瘤成像。
[0056]
图12c显示了在第20天通过生物发光对接受每次注射18.75mg/kg的btz-bbp组的肿瘤成像。
[0057]
图12d显示了在0天时通过生物发光对未接受btz的对照组的mm.1sgfp /luc 播散细胞的肿瘤成像。
[0058]
图12e显示了在第0天通过生物发光对接受每次注射0.75mg/kgbtz组的mm.1s gfp /luc 播散细胞的肿瘤成像。
[0059]
图12f显示了在第0天通过生物发光对接受每次注射18.75mg/kg的btz-bbp组的mm.1s gfp /luc 播散细胞的肿瘤成像。
[0060]
图13显示了由动态光散射(dls)确定的btz-bbp的流体动力学直径(dh)。
[0061]
图14显示了mm皮下小鼠模型疗效研究期间的体重监测(bwm)。
[0062]
图15显示了mm原位小鼠模型疗效研究期间的bwm。
[0063]
定义
[0064]
为了方便起见，本文收集了在说明书、实施例和所附权利要求中在使用的某些术语。
[0065]
除非上下文另有要求，单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。
[0066]
以下定义是本技术通篇使用的更通用的术语：
[0067]
除非上下文另有明确说明，单数术语“一”、“一个”和“该”包括复数引用。同样，除非上下文另有明确说明，“或”一词旨在包括“和”。
[0068]
除了在实施例中或在另有说明的情况下，本文中使用的所有表示成分或反应条件的数量的数字在所有情况下都应被理解为被术语“大约”修饰。“约”和“大概”通常指给定测量的性质或精度的测量数量的可接受的误差程度。示例性误差程度在给定值或值范围的百c1000
烯基”)、2至900个碳原子(“c
2-c
900
烯基”)、2至800个碳原子(“c
2-c
800
烯基”)、2至700个碳原子(“c
2-c
700
烯基”)、2至600个碳原子(“c
2-c
600
烯基”)、2至500个碳原子(“c
2-c
500
烯基”)、2至400个碳原子(“c
2-c
400
烯基”)、2至300个碳原子(“c2-c
300
烯基”)、2至200个碳原子(“c
2-c
200
烯基”)、2至100个碳原子(“c
2-c
100
烯基”)。在某些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“c
2-9
烯基”)。在某些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“c
2-8
烯基”)。在某些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“c
2-7
烯基”)。在某些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“c
2-6
烯基”)。在某些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“c
2-5
烯基”)。在某些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“c
2-4
烯基”)。在某些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“c
2-3
烯基”)。在某些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“c2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。c
2-4
烯基的实例包括乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)等。c
2-6
烯基的实例包括上述c
2-4
烯基以及戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)等。除非另有说明，烯基在各情况下都是独立未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烯基”)。在烯基中，未标明的立体化学的c＝c双键(例如-ch＝chch3，)可以是(e)-或(z)-构型。
[0074]
术语“炔基”是指具有2至1000个碳原子和一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个三键)的直链或支链烃基的基团。在某些实施方案中，炔基具有2至1000个碳原子(“c
2-c
1000
炔基”)、2至900个碳原子(“c
2-c
900
炔基”)、2至800个碳原子(“c
2-c
800
炔基”)、2至700个碳原子(“c
2-c
700
炔基”)、2至600个碳原子(“c
2-c
600
炔基”)、2至500个碳原子(“c
2-c
500
炔基”)、2至400个碳原子(“c
2-c
400
炔基”)、2至300个碳原子(“c
2-c
300
炔基”)、2至200个碳原子(“c
2-c
200
炔基”)、2至100个碳原子(“c
2-c
100
炔基”)。在某些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“c
2-9
炔基”)、2至8个碳原子(“c
2-8
炔基”)、2至7个碳原子(“c
2-7
炔基”)、2至6个碳原子(“c
2-6
炔基”)、2至5个碳原子(“c
2-5
炔基”)、2至4个碳原子(“c
2-4
炔基”)、2至3个碳原子(“c
2-3
炔基”)或2个碳原子(“c2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以是内键(如在2-丁炔基中)或末端键(如在1-丁炔基中)。c
2-4
炔基的实例包括但不限于乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)等。c
2-6
烯基的实例包括上述c
2-4
炔基以及戊炔基(c5)、己炔基(c6)等。除非另有说明，否则炔基在各情况下都是独立未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的炔基”)。
[0075]
术语“杂烷基”是指进一步包括至少一个选自氧、氮、磷或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的烷基，所述杂原子位于主链(即，插入主链的相邻碳原子之间)和/或位于主链的一个或多个末端位置。在某些实施方案中，杂烷基是指在主链内具有1至1000个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c
1000
杂烷基”)、主链内1至900个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c
900
杂烷基”)、主链内1-800个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c
800
杂烷基”)、主链内1-700个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c
700
杂烷基”)、主链内1-600个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c
600
杂烷基”)、主链内1至500个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c
500
杂烷基”)、主链内1至400个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c
400
杂烷基”)、主链内1至300个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c
300
杂烷基”)、主链内1至200个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c
200
杂烷基”)或主链内1至100个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c
100
杂烷基”)的饱和基团。在某些实施方案中，杂烷基是指在主链内具有1至10个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c
10
杂烷
基”)、主链内1至9个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c9杂烷基”)、主链内1至8个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c8杂烷基”)、主链内1至7个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c7杂烷基”)、主链内1至6个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c6杂烷基”)、主链内1至5个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c5杂烷基”)、主链内1至4个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c4杂烷基”)、主链内1至3个碳原子和1个或多个杂原子(“c
1-c3杂烷基”)、主链内1至2个碳原子和1个杂原子(“c
1-c2杂烷基”)或1个碳原子和1个杂原子(“c1杂烷基”)的饱和基团。除非另有说明，杂烷基在各情况下都是独立未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烷基”)。
[0076]
术语“杂烯基”是指进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的烯基，所述杂原子位于主链(即，插入主链的相邻碳原子之间)和/或位于主链的一个或多个末端位置。在某些实施方案中，杂烯基是指在主链中具有1至1000个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
1000
烯基”)、主链内1-900个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
900
烯基”)、主链内1-800个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
800
烯基”)、主链内1-700个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
700
烯基”)、主链内1-600个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
600
烯基”)、主链内1至500个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
500
烯基”)、主链内1至400个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
400
烯基”)、主链内1至300个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
300
烯基”)、主链内1至200个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
200
烯基”)或主链内1至100个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
100
烯基”)的饱和基团。在某些实施方案中，杂烯基是指在主链中具有2至10个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂c2–
10
烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至9个碳原子至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂c2–9烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至8个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂c2–8烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至7个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂c2–7烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂c2–6烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至5个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂c2–5烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至4个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂c2–4烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂c2–3烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂c2–6烯基”)。除非另有说明，杂烯基在各种情况下为独立未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基是未取代的杂烯基c2–
10
。在某些实施方案中，杂烯基是取代的杂烯基c2–
10
。
[0077]
术语“杂炔基”是指进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的炔基，所述杂原子位于主链(即，插入主链的相邻碳原子之间)和/或位于主链的一个或多个末端位置。在某些实施方案中，杂炔基是指在主链中具有1至1000个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
1000
炔基”)、主链内1至900个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
900
炔基”)、主链内1至800个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
800
炔基”)、主链内1至700个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
700
炔基”)、主链内1至600个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
600
炔基”)、主链内1至500个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
500
炔基”)、主链
内1至400个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
400
炔基”)、主链内1至300个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
300
炔基”)、主链内1至200个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
200
炔基”)或主链内1至100个碳原子和1个或多个杂原子(“杂c
1-c
100
炔基”)的饱和基团。在某些实施方案中，杂炔基是指在主链中具有2至10个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子的基团(“杂c
2-10
炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基在主链中具有2至9个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂c
2-9
炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基团在主链中具有2至8个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂c
2-8
炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基团在主链中具有2至7个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂c
2-7
炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基团在主链中具有2至6个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂c
2-6
炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基团在主链中具有2至5个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂c
2-5
炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基团在主链中具有2至4个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂c
2-4
炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基在主链中具有2至3个碳原子、至少一个三键和1个杂原子(“杂c
2-3
炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基在主链中具有2至6个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂c
2-6
炔基”)。除非另有说明，杂炔基在各种情况下为独立未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基是未取代的杂c
2-10
炔基。在某些实施方案中，杂炔基是取代的杂c
2-10
炔基。
[0078]
术语“碳环基”或“碳环的”或“环烷基”是指在非芳环体系中具有3至10个环碳原子(“c
3-10
碳环基”)和零个杂原子的非芳环环烃基的自由基。在某些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“c
3-8
碳环基”)、3至7个环碳原子(“c
3-7
碳环基”)、3至6个环碳原子(“c
3-6
碳环基”)、4至6个环碳原子(“c
4-6
碳环基”)、5至6个环碳原子(“c
5-6
碳环基”)或5至10个环碳原子(“c
5-10
碳环基”)。示例性c
3-6
碳环基包括但不限于环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环己二烯基(c6)等。示例性c
3-8
碳环基包括但不限于上述c
3-6
碳环基以及环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)、环辛基(c8)、环辛烯基(c8)、双环[2.2.1]庚基(c7)、双环[2.2.2]辛基(c8)等。示例性c
3-10
碳环基包括但不限于上述c
3-8
碳环基以及环壬基(c9)、环壬烯基(c9)、环癸基(c
10
)、环癸烯基(c
10
)、八氢-1h-茚基(c9)、十氢萘基(c
10
)、螺[4.5]癸基(c
10
)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，碳环基是单环(“单环碳环基”)或多环(例如，包含稠合的、桥接的或螺环的体系，如双环体系(“双环碳环基”)或三环体系(“三环碳环基”))，并且可以是饱和的或可以包含一个或多个碳-碳双键或三键。“碳环”还包括环体系，其中如上所述的碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠和，其中连接点在碳环上，在这种情况下，碳的数目继续表示碳环体系中的碳的数目。除非另有说明，每个碳环基都是独立未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。
[0079]
术语“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-至14-元非芳环体系的自由基，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基团中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或多环(例如，稠合的、桥接的或螺环体系，例如双环体系(“双环杂环基”)或三环体系(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的或可以包含一个或多个碳-碳双键或三键。杂环多环体系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括这
样的环体系，其中如上所述的杂环基与一个或多个碳环基稠和，其中连接点在碳环基或杂环基上，或者这样的环体系，其中如上所述的杂环基与一个或多个芳基或杂芳基稠和，其中连接点在杂环基环上，在这种情况下，环成员的数目继续表示杂环基环体系中的环成员的数目。除非另有说明，杂环基在各情况下都是独立未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。
[0080]
在某些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-10元杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂环基”)。在某些实施方案中，5-6元杂环具有1-3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在某些实施方案中，5-6元杂环具有1-2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在某些实施方案中，5-6元杂环具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。
[0081]
包含1个杂原子的示例性3元杂环基团包括但不限于氮杂环丙烯基(azirdinyl)、氧杂环丙基(oxiranyl)和硫杂环丙基(thiiranyl)。包含1个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)和硫杂环丁基(thietanyl)。含1个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、四氢硫苯基(tetrahydrothiophenyl)、二氢硫苯基(dihydrothiophenyl)、吡咯烷基、二氢吡咯基(dihydropyrrolyl)和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧杂环戊基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)和二硫杂环戊基(dithiolanyl)。包含3个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基(triazolinyl)、恶二唑啉基(oxadiazolinyl)和噻二唑啉基(thiadiazolinyl)。示例性的含有1个杂原子的6元杂环基团包括但不限于哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基(dithianyl)和二氧杂环己基(dioxanyl)。包含3个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三氮杂环己基(triazinanyl)。包含1个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚基(azepanyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)和硫杂环庚基(thiepanyl)。包含1个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。示例性双环杂环基包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基(dihydrobenzothienyl)、四氢苯并噻吩基(tetrahydrobenzothienyl)、四氢苯并呋喃基(tetrahydrobenzofuranyl)、四氢吲哚基(tetrahydroindolyl)、四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)、十氢喹啉基(decahydroquinolinyl)、十氢异喹啉基(decahydroisoquinolinyl)、八氢色烯基(octahydrochromenyl)、八氢异色烯基(octahydroisochromenyl)、十氢萘啶基(decahydronaphthyridinyl)、十氢-1,8-萘啶基(decahydro-1,8-naphthyridinyl)、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基(octahydropyrrolo[3,2-b]pyrrole)、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰基亚胺基(naphthalimidyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、1h-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯基(1h-benzo[e][1,4]diazepinyl)、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡
咯基(1,4,5,7-tetrahydro-pyrano[3,4-b]pyrrolyl)、5,6-二氢-4h-呋喃并[3,2-b]吡咯基(5,6-dihydro-4h-furo[3,2-b]pyrrolyl)、6,7-二氢-5h-呋喃并[3,2-b]吡喃基(6,7
–
dihydro
–
5h
–
furo[3,2
–
b]pyranyl)、5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃基(5,7
–
dihydro
–
4h
–
thieno[2,3
–
c]pyranyl)、2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡咯基(2,3
–
dihydro
–
1h
–
pyrrolo[2,3
–
b]pyridinyl)、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基(2,3
–
dihydrofuro[2,3
–
b]pyridinyl)、4,5,6,7-四氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基(4,5,6,7
–
tetrahydro
–
1h
–
pyrrolo[2,3
–
b]pyridinyl)、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基(4,5,6,7
–
tetrahydrofuro[3,2
–
c]pyridinyl)、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基(4,5,6,7
–
tetrahydrothieno[3,2
–
b]pyridinyl)、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等(1,2,3,4
–
tetrahydro
–
1,6
–
naphthyridinyl)。
[0082]
术语“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)的4n 2芳环体系(例如，具有在环阵列中共享的6、10或14π电子)的基团，该芳环体系中具有6-14个环碳原子和零个杂原子(“c
6-14
芳基”)。在某些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“c6芳基”，例如苯基)。在某些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“c
10
芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。在某些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“c
14
芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环体系，其中如上所述的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠和，其中自由基或连接点在芳基环上，在这种情况下，碳原子数继续表示芳基环体系中的碳原子数。除非另有说明，芳基在各情况下都是独立未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。
[0083]
术语“杂芳基”是指5-14元单环或多环(例如双环、三环)的4n 2芳环体系(例如，在环阵列中共享6、10或14π电子)的基团，其具有环碳原子和在芳环体系中提供的1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基多环体系可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环体系，其中如上所述的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠和，其中连接点在杂芳基环上，在这种情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环体系中的环成员的数目。“杂芳基”还包括环体系，其中如上所述的杂芳基环与一个或多个芳基稠和，其中连接点在芳基或杂芳基环上，在这种情况下，环成员的数目表示稠和的多环(芳基/杂芳基)环体系中的环成员的数目。多环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即含杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如5-吲哚基)。尽管化合价可以直接在基团的名称中指定，但杂芳基可以是一价的，或者可以有一个以上的连接到另一个部分(例如，它可以是二价的，三价的，等等)。例如，“三唑二基(triazoldiyl)”和“亚三唑基(triazolylene)”指二价三唑基部分。
[0084]
在某些实施方案中，杂芳基是5-10元芳香环体系，其具有环碳原子和在芳香环体系中提供的1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和在该芳环体系中提供的1-4个环杂原子的5-8元芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和在该芳环体系中提供的1-4个环杂原子的5-6元芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在某些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在某些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在某些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另
op(r
cc
)2、-op(r
cc
)
3
x-、-op(or
cc
)2、-op(or
cc
)
3
x-、-op(r
cc
)4、-op(or
cc
)4、-b(r
aa
)2、-b(or
cc
)2、-br
aa
(or
cc
)、c
1-10
烷基、c
1-10
全卤代烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、杂c
1-10
烷基、杂c
2-10
烯基、杂c
2-10
炔基、c
3-10
碳环基、3-14元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
dd
基团取代；
[0089]
或一个碳原子上的两个偕氢被＝o、＝s、＝nn(r
bb
)2、＝nnr
bb
c(＝o)r
aa
、＝nnr
bb
c(＝o)or
aa
、＝nnr
bb
s(＝o)2r
aa
、＝nr
bb
或＝nor
cc
基团取代；
[0090]raa
的每个实例独立地选自c
1-10
烷基、c
1-10
全卤代烷基(perhaloalkyl)、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、杂c
1-10
烷基、杂c
2-10
烯基、杂c
2-10
炔基、c
3-10
碳环基、3-14元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，或者两个r
aa
基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
dd
基团取代；
[0091]rbb
的每个实例独立地选自氢、-oh、-or
aa
、-n(r
cc
)2、-cn、-c(＝o)r
aa
、-c(＝o)n(r
cc
)2、-co2r
aa
、-so2r
aa
、-c(＝nr
cc
)or
aa
、-c(＝nr
cc
)n(r
cc
)2、-so2n(r
cc
)2、-so2r
cc
、-so2or
cc
、-sor
aa
、-c(＝s)n(r
cc
)2、-c(＝o)sr
cc
、-c(＝s)sr
cc
、-p(＝o)(r
aa
)2、-p(＝o)(or
cc
)2、-p(＝o)(n(r
cc
)2)2、c
1-10
烷基、c
1-10
全卤代烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、杂c
1-10
烷基、杂c
2-10
烯基、杂c
2-10
炔基、c
3-10
碳环基、3-14元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，或两个r
bb
基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
dd
基团取代；
[0092]rcc
的每个实例独立地选自氢、c
1-10
烷基、c
1-10
全卤代烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、杂c
1-10
烷基、杂c
2-10
烯基、杂c
2-10
炔基、c
3-10
碳环基、3-14元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，或者两个r
cc
基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
dd
基团取代；
[0093]rdd
的每个实例独立地选自卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-or
ee
、-on(r
ff
)2、-n(r
ff
)2、-n(r
ff
)
3
x-、-n(or
ee
)r
ff
、-sh、-sr
ee
、-ssr
ee
、-c(＝o)r
ee
、-co2h、-co2r
ee
、-oc(＝o)r
ee
、-oco2r
ee
、-c(＝o)n(r
ff
)2、-oc(＝o)n(r
ff
)2、-nr
ff
c(＝o)r
ee
、-nr
ff
co2r
ee
、-nr
ff
c(＝o)n(r
ff
)2、-c(＝nr
ff
)or
ee
、-oc(＝nr
ff
)r
ee
、-oc(＝nr
ff
)or
ee
、-c(＝nr
ff
)n(r
ff
)2、-oc(＝nr
ff
)n(r
ff
)2、-nr
ff
c(＝nr
ff
)n(r
ff
)2、-nr
ff
so2r
ee
、-so2n(r
ff
)2、-so2r
ee
、-so2or
ee
、-oso2r
ee
、-s(＝o)r
ee
、-si(r
ee
)3、-osi(r
ee
)3、-c(＝s)n(r
ff
)2、-c(＝o)sr
ee
、-c(＝s)sr
ee
、-sc(＝s)sr
ee
、-p(＝o)(or
ee
)2、-p(＝o)(r
ee
)2、-op(＝o)(r
ee
)2、-op(＝o)(or
ee
)2、c
1-6
烷基，c
1-6
全卤代烷基，c
2-6
烯基，c
2-6
炔基，杂c
1-6
烷基，杂c
2-6
烯基，杂c
2-6
炔基，c
3-10
碳环基，3-10元杂环基，c
6-10
芳基，5-10元杂环基，其中每个烷基，烯基，炔基，杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
gg
基团取代，或两个偕r
dd
取代基连接形成＝o或＝s；
[0094]ree
的每个实例独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
全卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、杂c
1-6
烷基、杂c
2-6
烯基、杂c
2-6
炔基、c
3-10
碳环基、c
6-10
芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
gg
基团取代；
[0095]rff
的每个实例独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
全卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、杂c
1-6
烷基、杂c
2-6
烯基、杂c
2-6
炔基、c
3-10
碳环基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，或两个r
ff
基团连接形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基，杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
gg
基团取代；
[0096]rgg
的每个实例独立地选自卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc
1-6
烷基、-on(c
1-6
烷基)2、-n(c
1-6
烷基)2、-n(c
1-6
烷基)
3
x-、-nh(c
1-6
烷基)
2
x-、-nh2(c
1-6
烷基)
x-、-nh
3
x-、-n(oc
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)、-n(oh)(c
1-6
烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc
1-6
烷基、-ss(c
1-6
烷基)、-c(＝o)(c
1-6
烷基)、-co2h、-co2(c
1-6
烷基)、-oc(＝o)(c
1-6
烷基)、-oco2(c
1-6
烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-oc(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-nhc(＝o)(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)(c
1-6
烷基)、-nhco2(c
1-6
烷基)、-nhc(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c
1-6
烷基)、-oc(＝nh)(c
1-6
烷基)、-oc(＝nh)oc
1-6
烷基、-c(＝nh)n(c
1-6
烷基)2、-c(＝nh)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c
1-6
烷基)2、-oc(nh)nh(c
1-6
烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c
1-6
烷基)、-so2n(c
1-6
烷基)2、-so2nh(c
1-6
烷基)、-so2nh2、-so2c
1-6
烷基、-so2oc
1-6
烷基、-oso2c
1-6
烷基、-soc
1-6
烷基、-si(c
1-6
烷基)3、-osi(c
1-6
烷基)3、-c(＝s)n(c
1-6
烷基)2、c(＝s)nh(c
1-6
烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c
1-6
烷基)、-c(＝s)sc
1-6
烷基、-sc(＝s)sc
1-6
烷基、-p(＝o)(oc
1-6
烷基)2、-p(＝o)(c
1-6
烷基)2、-op(＝o)(c
1-6
烷基)2、-op(＝o)(oc
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基，c
1-6
全卤代烷基，c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、杂c
1-6
烷基、杂c
2-6
烯基、杂c
2-6
炔基、c
3-10
碳环基、c
6-10
芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个r
gg
取代基可以连接形成＝o或＝s；并且
[0097]
x-的每个实例都是反离子。
[0098]
在某些实施方案中，碳原子取代基独立地为卤素、取代或未取代的c
1-6
烷基、-or
aa
、-sr
aa
、-n(r
bb
)2、
–
cn、
–
scn、
–
no2、-c(＝o)r
aa
、-co2r
aa
、-c(＝o)n(r
bb
)2、-oc(＝o)r
aa
、-oco2r
aa
、-oc(＝o)n(r
bb
)2、-nr
bb
c(＝o)r
aa
、-nr
bb
co2r
aa
或-nr
bb
c(＝o)n(r
bb
)2。在某些实施方案中，碳原子取代基独立地为卤素、取代或未取代的c
1-6
烷基、-or
aa
、-sr
aa
、-n(r
bb
)2、
–
cn、
–
scn或
–
no2。
[0099]
只要化合价允许，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯氮原子、仲氮原子、叔氮原子和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、-oh、-or
aa
、-n(r
cc
)2、-cn、-c(＝o)r
aa
、-c(＝o)n(r
cc
)2、-co2r
aa
、-so2r
aa
、-c(＝nr
bb
)r
aa
、-c(＝nr
cc
)or
aa
、-c(＝nr
cc
)n(r
cc
)2、-so2n(r
cc
)2、-so2r
cc
、-so2or
cc
、-sor
aa
、-c(＝s)n(r
cc
)2、-c(＝o)sr
cc
、-c(＝s)sr
cc
、-p(＝o)(or
cc
)2、-p(＝o)(r
aa
)2、-p(＝o)(n(r
cc
)2)2、c
1-10
烷基、c
1-10
全卤代烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、杂c
1-10
烷基、杂c
2-10
烯基、杂c
2-10
炔基、c
3-10
碳环基、3-14元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，或连接到n原子上的两个r
cc
基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
dd
基团取代，其中r
aa
、r
bb
、r
cc
和r
dd
如上定义。
[0100]
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基(在此也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括但不限于-oh、-or
aa
、-n(r
cc
)2、-c(＝o)r
aa
、-c(＝o)n(r
cc
)2、-co2r
aa
、-so2r
aa
、-c(＝nr
cc
)r
aa
、-c(＝nr
cc
)or
aa
、-c(＝nr
cc
)n(r
cc
)2、-so2n(r
cc
)2、-so2r
cc
、-so2or
cc
、-sor
aa
、-c(＝s)n(r
cc
)2、-c(＝o)sr
cc
、-c(＝s)sr
cc
、c
1-10
烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、杂c
1-10
烷基、杂c
2-10
烯基、杂c
2-10
炔基、c
3-10
碳环基、3-14元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基
和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
dd
基团取代，其中r
aa
、r
bb
、r
cc
和r
dd
如本文所定义。氮保护基团在本领域是公知的，并包括在protecting groups in organic sythesis，t.w.greene和p.g.m.wuts，第三版，john wiley&sons，1999中详细描述的那些氮保护基团，其通过引用并入本文。
[0101]
例如，氮保护基团如酰胺基团(例如，-c(＝o)r
aa
)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶甲酰胺(3-pyridylcarboxamide)、n-苯甲酰基苯丙氨酰基(n-benzoylphenylalanyl)衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺(o-nitophenylacetamide)、邻硝基苯氧乙酰胺(o-nitrophenoxyacetamide)、乙酰乙酰胺、(n
′‑
二硫代苄氧酰基氨基)乙酰胺((n
’‑
dithiobenzyloxyacylamino)acetamide)、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺(2-methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propanamide)、4-氯丁酰胺(4-chlorobutanamide)、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂胺(o-nitrocinnamide)、n-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻-硝基苯酰胺和邻-(苯甲酰氧基甲基)苯酰胺(o-(benzoyloxymethyl)benzamide)。
[0102]
氮保护基团如氨基甲酸酯基团(例如，-c(＝o)or
aa
)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴甲基氨基甲酸酯(fmoc)、9-(2-磺基)芴甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯(9-(2,7-dibromo)fluoroenylmethyl carbamate)、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫杂蒽基)]甲基氨基甲酸酯(2,7-di-t-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl carbamate,dbd-tmoc)、4-甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(4-methoxyphenacyl carbamate,phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(2-trimethylsilylethyl carbamate,teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hz)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(db-t-boc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(tcboc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(bpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-bumeoc)、2-(2
′‑
和4
′‑
吡啶基)乙基氨基甲酸酯(pyoc)、2-(n,n-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯(2-(n,n-dicyclohexylcarboxamido)ethyl carbamate)、氨基甲酸叔丁酯(boc或boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(voc)、烯丙基氨基甲酸酯(alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、n-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯(alkyldithio carbamate)、苄基氨基甲酸酯(cbz)、对甲氧基氨基甲酸苄酯(p-methoxybenzyl carbamate,moz)、对硝基氨基甲酸苄酯、对溴苄基氨基甲酸酯(p-bromobenzyl carbamate)、对氯苄基氨基甲酸酯(p-chlorobenzyl carbamate)、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚砜基苄基氨基甲酸酯(msz)、9-蒽基氨基甲酸甲酯、二苯基氨基甲酸甲酯(diphenylmethyl carbamate)、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二硫基)]甲基氨基甲酸酯(dmoc)、4-甲基噻吩基苯基氨基甲酸酯(mtpc)、2,4-二甲基噻吩苯基氨基甲酸酯(bmpc)、2-膦酰基乙基氨基甲酸酯(2-phosphonioethyl carbamate,peoc)、2-三苯基膦酰基异丙基氨基甲酸酯(2-triphenylphosphonioisopropyl carbamate,ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、
烯丙基胺、n-[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲胺(sem)、n-3-乙酰氧基丙胺(n-3-acetoxypropylamine)、n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、n-苄胺、n-二(4-甲氧基苯基)甲胺、n-5-二苯并环庚胺(n-5-dibenzosuberylamine)、n-三苯基甲胺(n-triphenylmethylamine,tr)、n-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基芴胺(n-9-phenylfluorenylamine,phf)、n-2,7-二氯-9-芴基乙胺、n-二茂铁基甲氨基(fcm)、n-2-吡啶甲基氨基n
’‑
氧化物(n-2-picolylamino n
’‑
oxide)、n-1,1-二甲硫基亚甲基胺、n-亚苄基胺(n-benzylideneamine)、n-对甲氧基亚苄基胺(n-p-methoxybenzylideneamine)、n-二苯基亚甲基胺(n-diphenylmethyleneamine)、n-[(2-吡啶基)甲磺基]亚甲基胺(n-[(2-pyridyl)mesityl]methyleneamine)、n-(n’,n
’‑
二甲氨基亚甲基)胺(n-(n’,n
’‑
dimethylaminomethylene)amine)、n,n
’‑
异丙基亚二胺(n,n
’‑
isopropylidenediamine)、n-对硝基苄亚胺、n-水杨基亚胺(n-salicylideneamine)、n-5-氯水杨基亚胺(n-5-chlorosalicylideneamine)、n-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺(n-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)phenylmethyleneamine)、n-环己基亚甲基胺(n-cyclohexylideneamine)、n-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺(n-(5,5-dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl)amine)、n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺(n-[phenyl(pentaacylchromium-or tungsten)acyl]amine)、n-铜螯合物、n-锌螯合物、n-硝基胺、n-亚硝基胺、n-氧化胺、二苯基磷酰胺(diphenylphosphinamide,dpp)、二甲基硫代磷酰胺(dimethylthiophosphinamide,mpt)、二苯基硫代磷酰胺(diphenylthiophosphinamide,ppt)、二烷基磷酰胺酯(dialkyl phosphoramidates)、二苄基磷酰胺酯(dibenzyl phosphoramidate)、二苯基磷酰胺酯、苯磺酰胺(benzenesulfenamide)、邻硝基苯磺酰胺(o-nitrobenzenesulfenamide,nps)、2,4-二硝基苯磺酰胺(2,4-dinitrobenzenesulfenamide)、五氯苯磺酰胺(pentachlorobenzenesulfenamide)、2-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺(2-nitro-4-methoxybenzenesulfenamide)、三苯基甲基磺酰胺(triphenylmethylsulfenamide)和3-硝基吡啶磺酰胺(3-nitropyridinesulfenamide,npys)。
[0105]
在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基(本文也称为“羟基保护基”)。氧保护基团包括但不限于-r
aa
、-n(r
bb
)2、-c(＝o)sr
aa
、-c(＝o)r
aa
、-co2r
aa
、-c(＝o)n(r
bb
)2、-c(＝nr
bb
)r
aa
、-c(＝nr
bb
)or
aa
、-c(＝nr
bb
)n(r
bb
)2、-s(＝o)r
aa
、-so2r
aa
、-si(r
aa
)3、-p(r
cc
)2、-p(r
cc
)
3
x-、-p(or
cc
)2、-p(or
cc
)
3
x-、-p(＝o)(r
aa
)2、-p(＝o)(or
cc
)2和-p(＝o)(n(r
bb
)2)2，其中x-、r
aa
、r
bb
和r
cc
如本文所定义。氧保护基团在本领域是公知的，并包括在protecting groups in organic sythesis，t.w.greene和p.g.m.wuts，第三版，john wiley&sons，1999中详细描述的那些氧保护基团，其通过引用并入本文。
[0106]
示例性氧保护基团包括但不限于甲基、甲氧基甲基(methoxylmethyl,mom)、甲基硫甲基(methylthiomethyl,mtm)、叔丁基硫甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基((phenyldimethylsilyl)methoxymethyl,smom)、苯甲氧基甲基(benzyloxymethyl,bom)、对甲氧基苯甲氧基甲基(p-methoxybenzyloxymethyl,pmbm)、(4-甲氧基苯氧基)甲基((4-methoxyphenoxy)methyl,p-aom)、愈创木酚甲基(gum)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(4-pentenyloxymethyl,pom)、硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(2-methoxyethoxymethyl,mem)、2,2,2-三氯乙氧基甲基(2,2,2-trichloroethoxymethyl)、双
(ethylenedithio)pentanoate(levulinoyldithioacetal))、新戊酸酯(pivaloate)、金刚酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯(4-methoxycrotonate)、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三苯甲酸酯)(2,4,6-trimethylbenzoate(mesitoate))、碳酸烷基甲基酯、碳酸9-芴基甲基酯(fmoc)、碳酸烷基乙基酯、碳酸烷基2,2,2-三氯乙基酯(troc)、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙基酯(tmsec)、碳酸2-(苯基磺酰基)乙基酯(psec)、碳酸2-(三苯基磷鎓基)乙基酯(2-(triphenylphosphonio)ethyl carbonate,peoc)、碳酸烷基异丁基酯、碳酸烷基乙烯基酯、碳酸烷基烯丙基酯、碳酸叔丁酯(boc或boc)、碳酸烷基对硝基苯基酯、碳酸烷基苯甲基酯、碳酸烷基对甲氧基苯甲基酯(p-methoxybenzyl carbonate)、碳酸烷基3,4-二甲氧基苯甲基酯(3,4-dimethoxybenzyl carbonate)、碳酸烷基邻硝基苯甲基酯(o-nitrobenzyl carbonate)、碳酸烷基对硝基苯甲基酯(p-nitrobenzyl carbonate)、硫代碳酸烷基s-苯甲基酯(s-benzyl thiocarbonate)、碳酸4-乙氧基-1-萘基酯(4-ethoxy-1-napththyl carbonate)、二硫代碳酸甲基酯(methyl dithiocarbonate)、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯(4-azidobutyrate)、戊酸4-硝基-4-甲基酯(4-nitro-4-methylpentanoate)、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯(o-(dibromomethyl)benzoate)、2-甲酰基苯磺酸酯(2-formylbenzenesulfonate)、2-(甲基硫甲氧基)乙基(2-(methylthiomethoxy)ethyl)、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯(4-(methylthiomethoxy)butyrate)、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯(2-(methylthiomethoxymethyl)benzoate)、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯(2,6-dichloro-4-methylphenoxyacetate)、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯(2,6-dichloro-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxyacetate)、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯(2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)phenoxyacetate)、乙酸氯二苯基酯(chlorodiphenylacetate)、异丁酸酯、单琥珀酸酯(monosuccinoate)、(e)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯(o-(methoxyacyl)benzoate)、α-萘甲酸酯、硝酸酯、二氨基磷酸烷基n,n,n
′
,n
′‑
四甲基酯(alkyl n,n,n’,n
’‑
tetramethylphosphorodiamidate)、n-苯基氨基甲酸烷基酯(alkyl n-phenylcarbamate)、硼酸酯、二甲基硫膦基(dimethylphosphinothioyl)、次磺酸烷基2,4-二硝基苯基酯(alkyl 2,4-dinitrophenylsulfenate)、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲基磺酸酯(benzylsulfonate)和甲苯磺酸酯(ts)。
[0107]
在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基(也称为“硫醇保护基”)。硫保护基团包括但不限于-r
aa
、-n(r
bb
)2、-c(＝o)sr
aa
、-c(＝o)r
aa
、-co2r
aa
、-c(＝o)n(r
bb
)2、-c(＝nr
bb
)r
aa
、-c(＝nr
bb
)or
aa
、-c(＝nr
bb
)n(r
bb
)2、-s(＝o)r
aa
、-so2r
aa
、-si(r
aa
)3、-p(r
cc
)2、-p(r
cc
)
3
x-、-p(or
cc
)2、-p(or
cc
)
3
x-、-p(＝o)(r
aa
)2、-p(＝o)(or
cc
)2和-p(＝o)(n(r
bb
)2)2，其中r
aa
、r
bb
和r
cc
如本文所定义。硫保护基团在本领域是公知的，并包括在protecting groups in organic sythesis，t.w.greene和p.g.m.wuts，第三版，john wiley&sons，1999中详细描述的那些硫保护基团，其通过引用并入本文。
[0108]
术语“halo”或“卤素”是指氟(氟代，-f)、氯(氯代，-cl)、溴(溴代，-br)或碘(碘代，-i)。
[0109]
术语“羟基”或“氢氧基”指的是-oh基团。
[0110]
术语“硫醇”或“硫代”指的是-sh基团。
[0111]
术语“胺”或“氨基”指的是-nh-或-nh2基团。
[0112]
如本文所用，术语“聚乙二醇”或“peg”是指含有约20至约2,000,000个连接单体，通常约50-1,000个连接单体，通常约100-300个的乙二醇聚合物。聚乙二醇包括含有各种数量的连接单体的乙二醇聚合物，例如peg20、peg30、peg40、peg60、peg80、peg100、peg115、peg200、peg300、peg400、peg500、peg600、peg1000、peg1500、peg2000、peg3350、peg4000、peg4600、peg5000、peg6000、peg8000、peg11000、peg12000、peg2000000及其任何混合物。
[0113]
术语“盐”是指酸和碱的中和反应所产生的离子化合物。盐是由一个或多个阳离子(带正电荷的离子)和一个或多个阴离子(负离子)组成，所以盐是电中性的(没有净电荷)。本公开的化合物的盐包括那些衍生自无机和有机酸和碱的盐。酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域已知的其他方法如离子交换形成的盐。其他盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物(hydroiodide)、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n
(c
14
烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的盐包括铵、季铵和胺阳离子，这些阳离子使用反离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根形成。
[0114]
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物组织接触而没有不当毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，伯格(berge)等人在j.pharmaceutical sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。本公开的化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域已知的其他方法如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n
(c
1-4
烷基)
4-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包括无毒的铵、季铵和使用反离子形成的胺阳离子，如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
[0115]“点击化学(click chemistry)”指的是sharpless在2001年提出的一种接合化学方法，描述了通过将单元连接在一起来快速可靠地生成物质的化学。参见kolb、finn和sharpless,angewandte chemie international edition 2001 40,2004-2021；evans,australian journal of chemistry 2007 60,384-395)。示例性接合反应(其中一些可归类为“点击化学”)包括但不限于从活性酸或酰卤形成酯、硫酯、酰胺(例如，肽接合)；亲核置换反应(例如卤化物的亲核置换或张力环体系的开环)；叠氮-炔烃huisgen环加成；巯基-炔加成；亚胺生成；michael加成反应(如马来酰亚胺加成反应)；和diels-alder反应(如四嗪[4 2]环加成反应)。点击化学反应和点击化学手柄的实例可以在例如kolb,h.c.；finn,m.g.和sharpless,k.b.angew.chem.int.ed.2001,40,2004-2021.kolb,h.c.和sharless,k.b.drug disc.today,2003,8,112-1137；rostovtsev,v.v.；green l.g.；fokin,v.v.and shrapless,k.b.angew.chem.int.ed.2002,41,2596-2599；tomoe,c.w.；christensen,c.and meldal,m.j.org.chem.2002,67,3057-3064.wang,q.等人,j.am.chem.soc.2003,125,3192-3193；lee,l.v.等人,j.am.chem.soc.2003 125,9588-9589；lewis,w.g.等人,angew.chem.int.ed.2002,41,1053-41057；manetsch,r.等人,j.am.chem.soc.2004,126,12809-12818；mocharla,v.p.等人,angew.chem.,int.ed.2005,44,116-120中找到。
[0116]
可以使用生物接合领域中已知的任何方法(例如，点击化学反应)。例如，所述纳米颗粒可以包括其外壳上的点击化学手柄，所述点击化学手柄可以与靶向剂上的点击化学手柄反应，从而将纳米颗粒与靶向剂共价连接。在某些实施方案中，所述一个或多个纳米颗粒通过点击化学与所述靶向剂接合，因此所述连接子包括源自点击化学反应的部分(例如，三唑、二唑、二嗪、硫化物键、马来酰亚胺环、丁二酰亚胺环、酯、酰胺)。
[0117]
术语“平均分子量”可以包括数均分子量(mn)、重均分子量(mw)、更高的平均分子量(mz或mz 1)、gpc/sec(凝胶渗透色谱/尺寸排阻色谱)测定的平均分子量(m
p
)和粘均分子量(mv)。
[0118]
这里使用的术语“平均流体动力学直径”(dh)是指接合物或粒子的平均尺寸。平均流体动力学直径可以包括也可以不包括接合物或粒子的溶剂化层，并且可以通过许多方法来确定，包括动态光散射、电子显微镜(例如，扫描电子显微镜、透射电子显微镜)、原子力显微镜和x射线衍射。动态光散射(dls)测量的流体动力学直径被定义为“一个假设的硬球的大小，它以与被测量的粒子相同的方式扩散”。然而，在实践中，溶液中的颗粒或大分子是非球形的、动态的(翻滚的)，并且是溶剂化的。因此，由颗粒的扩散特性计算的直径将指示动态水合/溶剂化颗粒的表观尺寸。因此，术语流体动力直径，该流体动力学直径或斯托克斯直径是一个球体的直径，假设该粒子或分子周围有水化层，该球体具有与被测粒子相同的平移扩散系数。动态光散射(dls)实验中的测量数据是相关曲线，对于单个粒径的粒子弥散来说，相关曲线应该是一个平滑的、单指数衰减函数(chu,b.,annual review of physical chemistry,1970,21,145-174)。在相关曲线中体现的是关于被测样品中颗粒扩散的所有信息。通过将相关曲线拟合为指数函数，可以计算扩散系数(d)(d与指数衰减的寿命成比例)。在扩散系数(d)已知的情况下，可以用stokes-einstein方程的变分来计算流体动力学直径。对于多分散样品，这条曲线是指数衰减的和。
[0119]
此处使用的术语“平均多分散性”(pdi)是指混合物中分子尺寸分布的测量，例如，通过色谱方法，如凝胶渗透色谱或尺寸排阻色谱，或通过动态光散射来确定。多分散性
(pdi)是对给定聚合物中分子质量分布的度量。多分散性计算方法为：pdi＝mw/mn(stepto,r.f.t.,等人,pure appl.chem.,2009,81,351-353)。mn对低分子质量的分子更敏感，而mw对大分子质量的分子更敏感。分散性表示聚合物中单个分子质量的分布。d的值等于或大于1。
[0120]
如本文所用，术语“试剂”是指用于诊断、治疗、预防医学或兽医学目的的给药生物体的分子、分子的基团、复合物或物质。在某些实施方案中，所述试剂是药物试剂(例如，治疗剂、诊断剂或预防剂)。在某些实施方案中，本文公开的化合物、接合物或颗粒包括一种或多种试剂，例如第一治疗剂(例如，至少一种(包括，例如，至少两种、至少三种))。在某些实施方案中，basp组合物(例如，化合物、接合物或颗粒)可进一步包括例如，如本文所述的第二治疗剂、靶向部分、诊断部分。所述试剂可以与所述接合物或粒子连接。在其他实施方案中，所述试剂可以与接合物或粒子相关联。在某些实施方案中，第一试剂可与所述接合物或颗粒连接，而第二试剂、靶向部分和/或诊断部分可与所述接合物或颗粒非共价相关联。本文公开的任何试剂可用于本文公开的化合物、接合物、颗粒和其他组合物和方法中。
[0121]
如本文所用，术语“治疗剂”包括能够在其应用的生物系统中提供局部或全身生物、生理或治疗效果的试剂。例如，治疗剂可以起到控制肿瘤生长、控制感染或炎症、作为镇痛药、促进抗细胞附着和促进骨生长等作用。其他合适的治疗剂可以包括抗病毒剂、激素、抗体或治疗蛋白。其他治疗药物包括前药，前药是在给药时没有生物活性的药物，但在给药到受试者时，通过新陈代谢或一些其他机制转化为生物活性的药物。
[0122]
试剂，例如治疗剂，其可以包括含有化合物和化合物的混合物的多种不同的化合物，例如小的有机或无机分子；糖类；寡糖；多糖；生物大分子，例如肽、蛋白质、肽类似物和衍生物；拟肽；抗体及其抗原结合片段；核酸；核酸类似物和衍生物；从生物材料如细菌、植物、真菌或动物细胞中提取的提取物；动物组织；天然的或合成的成分；及其任何组合。
[0123]
在某些实施方案中，所述试剂以前药的形式存在。术语“前药”是指通过溶剂分解、还原、氧化或在生理条件下变得活性以提供例如在体内的药物活性化合物的化合物。前药可包括药物活性化合物的衍生物，例如通过前药部分的酸或酸酐或混合酸酐部分与药物活性化合物的羟基部分反应形成酯，或通过前药部分的酸或酸酐或混合酸酐部分与药物活性化合物的取代或未取代胺形成酰胺。来源于酸性基团的简单脂肪族或芳香族酯、酰胺和酸酐可构成前药。在某些实施方案中，本文所述的接合物或颗粒结合了一种治疗剂或其前药。在某些实施方案中，本文所述的接合物或颗粒结合了一种以上的治疗剂或前药。
[0124]
在某些实施方案中，所述试剂，例如治疗剂是小分子。本文所用术语“小分子”可指“拟天然产物”化合物。然而，术语“小分子”不限于“拟天然产物”化合物。相反，小分子的示例性特征在于其含有若干碳-碳键，并且分子量小于5000道尔顿(5kda)，优选小于3kda，更优选小于2kda，最优选小于1kda。在某些情况下，优选分子量等于或小于700道尔顿的小分子。
[0125]
bbp组合物中的示例性药剂，例如治疗剂，包括但不限于harrison’s principles of internal medicine,第13版,eds.t.r.harrison等人,mcgraw-hill n.y.,ny；physicians’desk reference,第50版,1997,oradell new jersey,medical economics co.；pharmacological basis of therapeutics,第8版,goodman和gilman,1990；united states pharmacopeia,the national formulary,usp xii nf xvii,1990；goodman和oilman的the pharmacological basis of therapeutics现行版；和the merck index的现
行版中的那些，所有这些内容的完整内容通过引用并入本文。
[0126]
在某些实施方案中，bbp组合物中的示例性治疗剂包括但不限于美国专利第9,381,253号第[0148]段中列出的一种或多种试剂，该专利通过引用并入本文。
[0127]
在其他实施方案中，bbp组合物中的示例性治疗剂包括但不限于wo2013/169739中列出的一种或多种治疗剂，其包括例如在第40-49、283、286-295段中公开的抗高血压和/或胶原修饰剂(“ahcm”)；所公开的微环境调节剂，例如在wo 2013/169739的第113-121段中公开的微环境调节剂，其通过引用并入本文。在某些实施方案中，包含ahcm和/或微环境调节剂的bbp组合物导致以下一个或多个：减少固体应力(例如，肿瘤中生长诱导的固体应力)；减少肿瘤纤维化；降低间质高压或间质液压力(ifp)；增加肿瘤间质转运；增加肿瘤或血管灌注；增加血管直径和/或扩大压缩或塌陷的血管；减少或耗尽以下一种或多种：癌细胞或基质细胞(例如，肿瘤相关的成纤维细胞或免疫细胞)；减少细胞外基质成分，如纤维(如胶原、前胶原)和/或多糖(如糖胺聚糖如透明质酸或透明质酸)的水平或产生；降低胶原蛋白或前胶原蛋白的水平或产生；减少透明质酸的水平或产生；增加肿瘤氧合；减少肿瘤缺氧；减少肿瘤酸中毒；使免疫细胞浸润；减少免疫抑制；提高抗肿瘤免疫力；减少癌症干细胞(在此也称为肿瘤起始细胞)的产生；或增强治疗例如，癌症治疗(例如，辐射、光动力疗法、化学疗法和免疫疗法)在受试者的肿瘤或肿瘤血管系统中的效力(例如，渗透或扩散)。
[0128]
试剂，例如治疗剂，包括本文公开的类别和具体实例。这并不是为了使这一类别受到特定实例限制。本领域的普通技术人员还将认识到落入所述类别内并且根据本公开有用的许多其他化合物。
[0129]
治疗剂的实例包括但不限于抗菌剂、镇痛剂、抗炎剂、反刺激剂、凝血调节剂、利尿剂、拟交感神经剂、厌食剂、抗酸剂和其他胃肠道剂；抗寄生虫药、抗抑郁药、抗高血压药、抗胆碱能药、兴奋剂、抗激素剂、中枢和呼吸兴奋剂、药物拮抗剂、调脂剂、促尿酸排泄药(uricosurics)、强心苷、电解质、麦角及其衍生物、祛痰剂、安眠药和镇静剂、抗糖尿病药、多巴胺能药、止吐药、肌肉松弛剂、副交感神经药、抗惊厥药、抗组胺药、β受体阻滞剂、泻药、抗心律失常药、造影剂、放射性药物、抗过敏药、镇定剂、血管扩张剂、抗病毒剂、抗肿瘤或细胞抑制剂或其他具有抗癌性质的药物，或它们的组合。其他合适的治疗剂包括避孕药和维生素以及微量和大量营养素。其他实例包括抗感染药物，如抗生素和抗病毒剂；镇痛剂和镇痛剂组合；厌食剂；antiheimintics；抗关节炎药；平喘药；抗惊厥药；抗抑郁药；抗利尿药；止泻药；抗组胺药；抗炎药；抗偏头痛剂；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森病药物；止痒剂；抗精神病药；退烧药，镇痉药；抗胆碱药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂，如吲哚洛尔(pindolol)和抗心律不齐药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂，包括普通冠脉、外周血管和脑血管；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素如雌二醇和其他类固醇，包括皮质类固醇；催眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经阻断药；精神振奋药物；镇静药；和镇静剂；以及天然衍生或基因工程蛋白、多糖、糖蛋白或脂蛋白。
[0130]
在某些情况下，诊断剂是成像剂或造影剂。术语“成像剂”和“造影剂”是指医学成像中用于增强体内结构或液体对比度的物质。在医学成像中，它通常用于增强血管和胃肠道的可见度。
[0131]
术语“开环易位聚合(romp)”是指一种由环烯烃(如降冰片烯或环戊烯)中的环张
力解除驱动的烯烃易位链增长聚合。romp反应中使用的催化剂包括rucl3/醇混合物，双(环戊二烯基)二甲基锆(ⅳ)、二氯[1,3-双(2,6-异丙基苯基)-2-咪唑烷亚基](苯亚甲基)(三环己基膦)钌(ⅱ)、二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](苯亚甲基)(三环己基膦)钌(ⅱ)、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基][3-(2-吡啶基)亚丙基]钌(ii)、二氯(3-甲基-2-丁烯亚基)双(三环戊基膦)钌(ii)、二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑亚基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(ii)(grubbs c571)、二氯(苯亚甲基)双(三环己基膦)钌(ii)(grubbs i)、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑亚基](苯亚甲基)(三环己基膦)钌(ii)(grubbs ii)和二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑亚烷基](苯亚甲基)双(3-溴吡啶)钌(ii)(grubbs iii)。
[0132]“组合物”和“制剂”两个术语可互换使用。
[0133]
考虑给药的“受试者”是指人类(即任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))或非人类动物。在某些实施方案中，非人类动物是哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴或恒河猴)、商业相关哺乳动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟类(例如，商业相关鸟类，例如鸡、鸭、鹅或火鸡))。在某些实施方案中，非人类动物是鱼类、爬行动物或两栖动物。非人类动物可以是处于任何发育阶段的雄性或雌性。非人类动物可以是转基因动物或基因工程动物。
[0134]
术语“给药(administer/administering/administration)”是指在受试者体内或身上植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入本文所述化合物或其组合物。
[0135]
术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指逆转、减轻、延迟本文描述的疾病的发作或抑制疾病的进展。在某些实施方案中，可以在疾病的一个或多个体征或症状已经出现或已经观察到之后给药治疗。在其他实施方案中，可以在没有疾病的体征或症状的情况下进行治疗。例如，可以在症状开始之前(例如，根据症状病史和/或暴露于病原体)对易感受试者实施治疗。也可以在症状解决后继续治疗，例如，以延迟和/或防止复发。
[0136]
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指对未患病或已患病但有发病风险或已患病、未患病但有病情消退风险的受试者进行的预防性治疗。在某些实施方案中，与受试者群体中的平均健康成员相比，受试者处于更高的疾病发展风险或疾病消退风险。
[0137]
术语“病症”、“疾病”和“障碍(condition)”可以互换使用。
[0138]
本文所述化合物的“有效量”是指足以引起所需生物反应的量。本文所述化合物的有效量可以根据诸如所需的生物终点、化合物的药代动力学、正在治疗的病症、给药方式以及受试者的年龄和健康等因素而变化。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防有效量。在某些实施方案中，有效量是本文所述化合物或药物组合物在单剂量中的量。在某些实施方案中，有效量是本文描述的化合物或药物组合物在多个剂量中的组合量。
[0139]
本文所述化合物的“治疗有效量”是足以在治疗疾病中提供治疗益处或延迟或最小化与该疾病相关的一个或多个症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法联合的治疗剂的量，其在该疾病的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善整体治疗，减少或避免症状、体征或疾病原因，和/或提高另一治疗剂的治疗效果的量。
[0140]
本文所述化合物的“预防有效量”是足以预防一种疾病或与该疾病相关的一种或
多种症状或防止其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药物联合使用的治疗药物的量，其在预防疾病方面提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善整体预防或提高另一种预防剂的预防效果的量。
[0141]
术语“比率计”是指c
1i
基本上等于c
0i
的情况，其中c
0i
是指在第一试剂被递送到受试者、组织或细胞之前的第一试剂的量与在两种或更多种试剂被递送到受试者、组织或细胞之前的两种或更多种试剂(包括第一试剂)的总量的比率；c
1i
是指递送到受试者、组织或细胞的第一试剂的量与递送到受试者、组织或细胞的两种或两种以上试剂(包括第一试剂)的总量的比率。在某些实施方案中，两种或多种试剂中的每一种的递送是以比率计递送。
[0142]
术语“正交”是指从bbp中独立释放第一试剂和第二试剂的情况，其中第一试剂和第二试剂中的每个都包括在本文描述的bbp中。在某些实施方案中，在条件a下，从bbp释放第一试剂，而不是第二试剂。例如，第一试剂和第二试剂的正交释放或正交递送包括：在条件a下，第一试剂而不是第二试剂从bbp释放；在条件b下，从bbp释放第二试剂，而不是第一试剂。当例如在条件c下，第一试剂和第二试剂都从bbp释放时，第一试剂和第二试剂的释放或递送不是正交的。
[0143]
本公开并不旨在以任何方式被上述示例性取代基列表所限制。在本公开的其它部分中可以定义附加术语。
具体实施方式
[0144]
本文描述的化合物(例如，单体)通过连接子包括试剂，该连接子包括连接子主链中的硼酸酯部分。本文还提供了通过聚合所述单体制备的聚合物。所述聚合物可用于将所述试剂递送到受试者、组织、生物样品或细胞。在某些实施方案中，聚合物是洗瓶刷状聚合物(bbp)。洗瓶刷状聚合物在从药物递送和分子成像到新材料和刺激响应网络的领域中已经得到广泛应用。
1-3
接枝开环易位聚合(romp)与其他洗瓶装刷合成方法相比具有明显的优势。
4,5
快速引发的grubbs第3代催化剂(g3-cat)已显示出维持聚合物链反应的增长，对宽范围的空间位阻多价单体(例如大分子单体(mm))具有格外高的耐受性，达到高聚合度和低分散度值，甚至在低毫摩尔浓度下也是如此。
6,7
此外，使用g3-cat可以控制最终大分子的组成、形态和尺寸，从而可以制备出色的聚合物结构，如洗瓶刷状聚合物和星形聚合物。
7-11
由于它们侧链的高堆积密度，洗瓶刷状聚合物的主链可能是刚性的，并采用侧链缠结最小的延长的形态。6[0145]
本公开还提供了制备聚合物、组合物和包含聚合物的试剂盒的方法，以及涉及聚合物或组合物的使用方法(例如，用于递送试剂、治疗疾病、预防疾病、诊断疾病)。
[0146]
化合物，例如单体
[0147]
在一个方面，本公开提供化合物。在某些实施方案中，所述化合物或其盐具有下式的结构：
nh2、-c(＝o)oh和-c(＝o)h的一个或多个官能团。在某些实施方案中，x仅包含一个官能团(例如，烯烃、卤乙烯基、炔烃、胺、-n3、羧酸、非芳香族醇、醛、-nh2、-c(＝o)oh、-oh或-c(＝o)h)。在某些实施方案中，x包含两个或更多官能团(例如，烯烃、卤乙烯基、炔烃、胺、-n3、羧酸、非芳香族醇、醛、-nh2、-c(＝o)oh、-oh或-c(＝o)h，或其组合中的两个或更多)。在某些实施方案中，x包含-n3。在某些实施方案中，x为-n3。在某些实施方案中，x是加成聚合手柄。在某些实施方案中，x包含选自烯烃、炔烃或卤化乙烯基的官能团。在某些实施方案中，x包含烯烃。在某些实施方案中，x包含炔烃。在某些实施方案中，x为缩聚手柄。在某些实施方案中，x包括选自胺(例如伯胺、仲胺)、羧酸和非芳香族醇(例如烷基醇)的官能团。在某些实施方案中，x包括两种非芳香族醇、两种羧酸或两种胺。在某些实施方案中，x为易位聚合手柄。在某些实施方案中，x为开环易位聚合手柄。在某些实施方案中，x包含取代或未取代的、部分不饱和的碳环基。在某些实施方案中，x包含取代或未取代的、部分不饱和的杂环基。在某些实施方案中，x为自由基聚合手柄。在某些实施方案中，x为阳离子聚合手柄。在某些实施方案中，x为阴离子聚合手柄。在某些实施方案中，x包含取代或未取代的苯乙烯、取代或未取代的丙烯酸酯、取代或未取代的甲基丙烯酸酯、取代或未取代的环辛烯或取代或未取代的马来酰亚胺。在某些实施方案中，x包含丙烯酸烷基酯、丙烯酸羟基烷基酯、丙烯酸卤代烷基酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸羟基烷基酯或甲基丙烯酸卤代烷基酯。在某些实施方案中，x包含乙烯、四氟乙烯、丙烯、异丁烯、苯乙烯、丙烯腈、氯乙烯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丁二烯、苯丁酸氮芥、顺-1,4-异戊二烯或反-1,4-异戊二烯。在某些实施方案中，x包含乙烯。在某些实施方案中，x包含苯乙烯。在某些实施方案中，x包含甲基丙烯酸甲酯。在某些实施方案中，x包含酰胺、酰胺、酯、碳酸盐或硅酮。
[0164]
在某些实施方案中，x不包含羟基-(取代或未取代的苯基)基团。在某些实施方案中，x不包含羟基-(取代的苯基)基团。
[0165]
在某些实施方案中，x是下式所示结构：
[0166][0167]
其中：
[0168]
z为c(r
p
)2或o；
[0169]rp
在各情况下独立地为氢、卤素、或取代或未取代的c
1-6
烷基；
[0170]
是单键或双键；且
[0171]
为环d，其中环d是取代或未取代的单环碳环，取代或未取代的单环杂环，取代或未取代的单环芳基环，或取代或未取代的单环杂芳基环。
[0172]
在某些实施方案中，z为o。在某些实施方案中，z为c(r
p
)2。在某些实施方案中，z为ch2。在某些实施方案中，z为c(ch3)2。
[0173]
在某些实施方案中，r
p
在各情况下为氢。在某些实施方案中，r
p
的至少一个实例为氢。在某些实施方案中，r
p
在各情况下为卤素。在某些实施方案中，r
p
的至少一个实例为卤素。在某些实施方案中，至少一种r
p
为未取代的c
1-6
烷基。在某些实施方案中，至少一种r
p
被c
1-6
烷基取代。在某些实施方案中，r
p
在各情况下为未取代的甲基。在某些实施方案中，r
p
的
至少一个实例为未取代的甲基。
[0174]
在某些实施方案中，是单键。在某些实施方案中，是双键。
[0175]
在某些实施方案中，环d是取代或未取代的单环碳环。在某些实施方案中，环d是未取代的单环杂环。在某些实施方案中，环d是取代的单环杂环。在某些实施方案中，环d是5元含氮环。在某些实施方案中，环d是被氧代(＝o)取代的5元含氮环。在某些实施方案中，环d是被两个实例的氧取代的5元含氮环。
[0176]
在某些实施方案中，x是式在某些实施方案中，x是式在某些实施方案中，x是式在某些实施方案中，x是式在某些实施方案中，x是式：在某些实施方案中，x是式：在某些实施方案中，x是式：在某些实施方案中，x是式：在某些实施方案中，x是式：
[0177]
本文所述化合物包括连接子l1。在某些实施方案中，l1是未取代或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚烷基。在某些实施方案中，l1是未取代的或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚烯基。在某些实施方案中，l1是未取代的或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚炔基。在某些实施方案中，l1是未取代的或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚杂烷基。在某些实施方案中，l1为未取代或取代的c
2-300
亚杂烯基。在某些实施方案中，l1是未取代的或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚杂炔基。
[0178]
在某些实施方案中，l1的主链碳原子没有取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基替代。在某些实施方案中，l1的1个或多个主链碳原子独立地被取代或未取代的亚杂芳基替代。在某些实施方案中，l1的1个或多个主链碳原子独立地被取代或未取代的亚芳基替代。在某些实施方案中，l1的一个或多个主链碳原子独立地被取代或未取代的亚杂芳基和取代或未取代的亚芳基替代。
[0179]
在某些实施方案中，l1是未取代或取代的c
2-300
(例如c
10-40
)亚烷基，其中其0、1、2、3或更多主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或
未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基替代。在某些实施方案中，l1是未取代或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚烯基，其中其0、1、2、3或更多主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳烯、或取代或未取代的亚杂芳烯替代。在某些实施方案中，l1是未取代或取代的c
2-300
(例如c
10-40
)亚炔基，其中其0、1、2、3或更多主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳烯、或取代或未取代的亚杂芳烯替代。在某些实施方案中，l1是未取代或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚杂烷基，其中其0、1、2、3或更多主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳烯、或取代或未取代的亚杂芳烯替代。在某些实施方案中，l1是未取代或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚杂烯基，其中其0、1、2、3或更多主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基替代。在某些实施方案中，l1是未取代或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚杂炔基，其中其0、1、2、3或更多主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳烯、或取代或未取代的亚杂芳烯替代。在某些实施方案中，l1是未取代或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚烷基，其中其主链碳原子的至少一个实例是被取代或未取代的亚杂芳基(例如)替代。在某些实施方案中，l1是未取代或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚烯基，其中其主链碳原子的至少一个实例是被取代或未取代的亚杂芳基(例如)替代。在某些实施方案中，l1是未取代或取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚炔基，其中其主链碳原子的至少一个实例是被取代或未取代的亚杂芳基(例如)替代。在某些实施方案中，l1是未取代或被取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚杂烷基，其中其主链碳原子的至少一个实例是被取代或未取代的亚杂芳基(例如)替代。在某些实施方案中，l1是未取代或被取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚杂烯基，其中其主链碳原子的至少一个实例是被取代或未取代的亚杂芳基(例如)替代。在某些实施方案中，l1是未取代或被取代的c
2-300
(例如，c
10-40
)亚杂炔基，其中其主链碳原子的至少一个实例是被取代或未
取代的亚杂芳基(例如)替代。在某些实施方案中，l1是取代或未取代的c
10-40
亚烷基，或取代或未取代的c
10-40
亚杂烷基，其中至少一个主链碳原子被替代。
[0180]
在某些实施方案中，l1被取代或未取代的c
2-200
亚烷基或取代或未取代的c
2-200
亚杂烷基替代。在某些实施方案中，l1被取代的c
2-200
亚杂烷基替代。在某些实施方案中，l1被包含至少一个氮原子和至少一个氧原子的c
2-200
亚杂烷基替代。在某些实施方案中，l1被包含至少一个氮原子和一个或多个氧原子的c
2-200
亚杂烷基替代。在某些实施方案中，l1被包括至少一个氮原子和至少一个氧原子的氧代取代的c
2-200
亚杂烷基替代。在某些实施方案中，l1被包括至少一个氮原子和一个或多个氧原子的氧代取代的c
2-200
亚杂烷基替代。
[0181]
在某些实施方案中，l1包括聚合物。在某些实施方案中，l1包括取代或未取代的聚乙烯。在某些实施方案中，l1包括未取代的聚乙烯。在某些实施方案中，l1包括取代或未取代的聚苯乙烯。在某些实施方案中，l1包括peg。在某些实施方案中，l1包括重均分子量在200至500、500至1000、1000至2000、2000至5000、5000至10000、或10000至50000(含端值)g/mol之间的聚合物(例如peg)。在某些实施方案中，l1包括重均分子量在1000至5000g/mol之间的聚合物(例如peg)。在某些实施方案中，l1包括重均分子量在2000至5000g/mol之间的聚合物(例如peg)。
[0182]
前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐，其中l1具有下式的结构：
[0183][0184]
其中：
[0185]
n是0到12之间的整数，包括端值；
[0186]
k是1到12之间的整数，包括端值；
[0187]
l
1a
独立地为取代或未取代的c
1-200
亚烷基、取代或未取代的c
2-200
亚烯基、取代或未取代的c
2-200
亚炔基、取代或未取代的c
2-200
亚杂烷基、取代或未取代的c
2-200
亚杂烯基或c
2-200
亚杂炔基，其中：
[0188]
任选地，取代或未取代的c
1-200
亚烷基、取代或未取代的c
2-200
亚烯基、取代或未取代的c
2-200
亚炔基、取代或未取代的c
2-200
亚杂烷基、取代或未取代的c
2-200
亚杂烯基和c
2-200
亚杂炔基中在各情况下的一个或多个主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代；
[0189]
任选地，取代或未取代的c
2-200
亚杂烷基、取代或未取代的c
2-200
亚杂烯基和取代或未取代的c
2-200
亚杂炔基中在各情况下的一个或多个主链杂原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基
是下式所示结构
[0203]
在某些实施方案中，l1是下式所示结构：
[0204][0205]
其中：
[0206]
f是1到10之间的整数，包括端值；且
[0207]
用”*”标记的连接点连接到x，另一个连接点连接到式i的环a或式ii的环b。
[0208]
在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。在某些实施方案中，n是6。
[0209]
在某些实施方案中，k的至少一个实例是1。在某些实施方案中，k的至少一个实例是2。在某些实施方案中，k的至少一个实例是3或4。
[0210]
在某些实施方案中，j在10到200之间，包括端值。在某些实施方案中，j在20到150之间，包括端值。在某些实施方案中，j在40到100之间，包括端值。在某些实施方案中，j在60到80之间，包括端值。
[0211]
在某些实施方案中，f是1。在某些实施方案中，f是2。在某些实施方案中，f是3。
[0212]
在某些实施方案中，n是4，k在各情况下是1，j在60到80之间，包括端值，并且f是1。在某些实施方案中，n是5，k在各情况下是1，j在60到80之间，包括端值，并且f是1。在某些实施方案中，n是4，k在各情况下是2，j在60和80之间，包括端值，并且f是1。在某些实施方案中，n是5，k在各情况下是2，j在60和80之间，包括端值，并且f是1。
[0213]
在某些实施方案中，l1是下式所示结构在某些实施方案中，l1是下式所示结构在某些实施方
案中，l1是式是式
[0214]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代的c
2-200
亚烷基。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-100
亚烷基。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-100
亚烷基，其中一个或多个主链碳原子独立地被氧原子、取代或未取代的氮原子(例如-n(h)-、-n(ch3)-)、取代或未取代的亚杂芳基或取代或未取代的亚芳基替代。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-100
亚烷基，其中一个或多个主链碳原子被氧原子替代、一个或多个主链碳原子被取代或未取代的氮原子(例如-n(h)-，-n(ch3)-)替代，一个或多个主链碳原子被取代或未取代的亚杂芳基替代或一个或多个主链碳原子被取代或未取代的亚芳基替代。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-100
亚烷基，其中一个或多个主链碳原子被取代或未取代的亚杂芳基替代。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-100
亚烷基，其中一个或多个主链碳原子被氧原子替代、一个或多个主链碳原子被取代或未取代的亚杂芳基替代。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是氧代取代的c
2-100
亚烷基，其中一个或多个主链碳原子被氧原子替代、一个或多个主链碳原子被取代或未取代的氮(例如-n(h)-，-n(ch3)-)替代、一个或多个主链碳原子被取代或未取代的亚杂芳基替代或者一个或多个主链碳原子被取代或未取代的亚芳基替代。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-100
亚烷基，其中一个或多个主链碳原子被氧原子替代、一个或多个主链碳原子被取代或未取代的亚杂芳基替代或一个或多个主链碳原子被取代或未取代的亚芳基替代。
[0215]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代的c
2-200
亚杂烷基。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-100
亚杂烷基。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-100
亚杂烷基，其中一个或多个主链碳原子被取代或未取代的亚芳基取代。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-200
(例如，c
2-100
)亚杂烷基，其中一个或多个主链碳原子被取代或未取代的亚杂芳基替代。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-200
(例如，c
2-100
)亚杂烷基，其中一个或多个主链碳
原子被替代，其中“**”更靠近标记为“#”的氮原子连接，并且“***”更靠近式i的环a或式ii的环b连接。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-100
亚杂烷基，其中一个或多个主链碳原子独立地被替代，其中“**”更靠近标记为“#”的氮原子连接，并且“***”更靠近式i的环a或式ii的环b连接。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是取代或未取代的c
2-100
亚杂烷基，其中一个主链碳原子被替代，其中“**”更靠近标记为“#”的氮原子连接，并且“***”更靠近式i的环a或式ii的环b连接。
[0216]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是下式所示结构
[0217][0218]
其中：
[0219]
p在各情况下独立地为0到12之间的整数，包括端值；
[0220]
q在各情况下独立地为0到12之间的整数，包括端值；
[0221]
环e在各情况下独立地为取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基；
[0222]
g在各情况下独立地为0到12之间的整数，包括端值；且
[0223]“**”更靠近标记为“#”的氮原子连接，并且“***”更靠近式i的环a或式ii的环b连接。
[0224]
在某些实施方案中，p的至少一个实例是0。在某些实施方案中，p的至少一个实例是1。在某些实施方案中，p的至少一个实例是2。在某些实施方案中，p的至少一个实例是3、4、5或6。在某些实施方案中，p的至少一个实例是7到12的整数，包括端值。
[0225]
在某些实施方案中，q的至少一个实例是0。在某些实施方案中，q的至少一个实例是1。在某些实施方案中，q的至少一个实例是2。在某些实施方案中，q的至少一个实例是3。在某些实施方案中，q的至少一个实例是4、5或6。在某些实施方案中，q的至少一个实例是7到12的整数，包括端值。
[0226]
在某些实施方案中，环e的至少一个实例是取代或未取代的亚碳环基(例如，取代或未取代的3-7元的单环亚碳环基)。在某些实施方案中，环e的至少一个实例是取代或未取代的亚杂环基(例如，取代或未取代的3至7元的单环亚杂环基)。在某些实施方案中，环e的
至少一个实例是取代或未取代的亚芳基。在某些实施方案中，环e的至少一个实例是取代或未取代的亚苯基(例如，1,4-亚苯基)。在某些实施方案中，环e的至少一个实例是取代或未取代的亚杂芳基(例如，取代或未取代的5-6元的单环亚杂芳基)。在某些实施方案中，环e的至少一个实例是取代或未取代的1,2,3-亚三唑基(1,2,3-triazolylene)(例如，其中“**”更靠近标记为“#”的氮原子连接，并且“***”更靠近式i的环a或式ii的环b连接)。
[0227]
在某些实施方案中，g的至少一个实例是0。在某些实施方案中，g的至少一个实例是1。在某些实施方案中，g的至少一个实例是2。在某些实施方案中，g的至少一个实例是3。在某些实施方案中，g的至少一个实例是3、4或5。在某些实施方案中，g的至少一个实例是6到12的整数，包括端值。
[0228]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式任选地其中环e的至少一个实例是式在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式任选地其中环e的至少一个实例是式p的至少一个实例在1到2之间，包括端值，并且q的至少一个实例是在4到12之间，包括端值。
[0229]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式任选地其中环e的至少一个实例是式在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式任选地其中环e的至少一个实例是式并且p的至少一个实例在1或2之间，包括端值。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式任选地其中环e的至少一个实例是式p的至少一个实例在1或2之间，包括端值，并且g的至少一个实例是3、4或5。
[0230]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是下式所示结构：
[0231][0232]
其中：
[0233]“**”更靠近标记为“#”的氮原子连接，并且“***”更靠近式i的环a或式ii的环b连接。
[0234]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中p是1或2。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中p是1或2并且q在8和12之间，包括端值。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中p是1或2并且q在1到3之间，包括端值。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中p是1或2。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中p是1或2并且g是3、4或5。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中p是1或2并且g是3、4或5。
[0235]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是下式所示结构：
[0236][0237]
其中：
[0238]
p在各情况下独立地为1到12的整数，包括端值；
[0239]
lf在各情况下独立地为取代或未取代的c
2-180
亚杂烷基；
[0240]
–
lb–
la–
在各情况下独立地为
–
c(＝o)o
–
、
–
oc(＝o)
–
、
–
c(＝o)nre–
、
–
nrec(＝o)
–
或单键，其中re在各情况下独立地为氢、取代或未取代的c
1-6
烷基或氮保护基团；且
[0241]“**”更靠近标记为“#”的氮原子连接，“***”更靠近式i的环a或式ii的环b连接。
[0242]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中lf是取代或未取代的c
5-20
亚杂烷基。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中lf是取代或未取代的c
5-20
亚杂烷基，在其主链中包含碳和氧原子。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中p是1或2，lf是取代或未取代的c
5-20
亚杂烷基，在其主链中包含碳和氧原子，并且
–
lb–
la–
是
–
ch2–
。
[0243]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是下式所示结构：
[0244][0245]
其中：
[0246]
p在各情况下独立地为1到12的整数，包括端值；
[0247]
q在各情况下独立地为1到12的整数，包括端值；
[0248]
g在各情况下独立地为0到12的整数，包括端值；
[0249]
s在各情况下独立地为0或1；
[0250]
t在各情况下独立地为0到10的整数，包括端值；
[0251]
–
lb–
la–
在各情况下独立地为
–
c(＝o)o
–
、
–
oc(＝o)
–
、
–
c(＝o)nre–
、
–
nrec(＝o)
–
或单键，其中re在各情况下独立地为氢、取代或未取代的c
1-6
烷基或氮保护基团；且
[0252]“**”更靠近标记为“#”的氮原子连接，“***”更靠近式i的环a或式ii的环b连接。
[0253]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中p在1到2之间，包括端值，q是1，g在2到10之间，包括端值。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中p是1，q是1，g在3、4或5之间，并且s是0。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中p是1或2，包括端值，q是1，g是3、4或5，s是0，并且
–
lb–
la–
是键。
[0254]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是下式所示结构：
[0255][0256]
其中：
[0257]
p在各情况下独立地为1到12的整数，包括端值；
[0258]
lc在各情况下独立地为取代或未取代的c
1-180
亚烷基；
[0259]
–
lb–
la–
在各情况下独立地为
–
c(＝o)o
–
、
–
oc(＝o)
–
、
–
c(＝o)nre–
、
–
nrec(＝o)
–
或单键，其中re在各情况下独立地为氢、取代或未取代的c
1-6
烷基或氮保护基团；且
[0260]“**”更靠近标记为“#”的氮原子连接，“***”更靠近式i的环a或式ii的环b连接。
[0261]
在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中lc是取代或未取代的c
5-20
亚烷基。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中lc是被取代或未取代的苯基或取代或未取代的c
1-6
烷基的至少一个实例取代的c
5-20
亚烷基。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中lc是被取代或未取代的苯基的至少一个实例取代的c
5-20
亚烷基。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中lc是被取代或未取代的c
1-6
烷基的至少一个实例取代的c
5-20
亚烷基。在某些实施方案中，l
1a
的至少一个实例是式其中p是1或2，lc是取代或未取代的c
5-20
亚烷基，并且
–
lb–
la–
是
–
c(＝o)o
–
。
[0262]
在某些实施方案中，l
1b
是取代的c
1-200
烷基。在某些实施方案中，l
1b
是至少被氧代取代的c
1-200
烷基。在某些实施方案中，l
1b
是取代的c
2-200
杂烷基。在某些实施方案中，l
1b
是取代的c
2-200
杂烷基，在其主链中包含一个或多个氧原子。在某些实施方案中，l
1b
是取代的c
2-200
杂烷基，在其主链中包含一个或多个氧原子。在某些实施方案中，l
1b
包括聚合物。在某些实施方案中，l
1b
包含重均分子量在200至500、500至1000、1000至2000、2000至5000、5000至10000或10000至50000g/mol之间(包括端值)的聚合物(例如peg)。在某些实施方案中，l
1b
包括重均分子量在1000至5000g/mol之间(包括端值)的聚合物(例如peg)。在某些实施方案中，l
1b
包括重均分子量在2000至5000g/mol(包括端值)的聚合物(例如peg)。在某些实施方案中，l
1b
是peg(例如，重均分子量在1000至5000之间的peg)。
[0263]
在某些实施方案中，l
1b
包括两性离子单元。在某些实施方案中，l
1b
是两性离子单元。在某些实施方案中，l
1b
包括亲水部分(例如，小分子亲水部分)。在某些实施方案中，l
1b
是亲水部分(例如，小分子亲水部分)。
[0264]
在某些实施方案中，每个r1是相同的。在某些实施方案中，每个r1是不同的。在某些实施方案中，r1的一些实例相同，而r1的一些实例不同。在某些实施方案中，每个r1独立地为取代或未取代的3至12元碳环基(例如，环戊基、环己基、环丙基)或取代或未取代的3至12元杂环基(例如，吗啉基、哌啶基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基)。在某些实施方案中，每个r1独立地为取代或未取代的5至10元芳基(例如，苯基、萘基)，以及取代或未取代的5至10元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基)。
[0265]
在某些实施方案中，r1在各情况下独立地不存在、氢、卤素、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
2-6
烯基、取代或未取代的c
2-6
炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或r1的两个实例连接形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基。
[0266]
在某些实施方案中，r1的实例不是氢。在某些实施方案中，r1的一些实例是氢。
[0267]
在某些实施方案中，每个r1独立地为取代或未取代的c
1-12
烷基。在某些实施方案中，每个r1独立地为取代或未取代的c
1-6
烷基。在某些实施方案中，每个r1独立地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的丁基、取代或未取代的戊基和取代或未取代的己基。在某些实施方案中，每个r1独立地为未取代的c
1-6
烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)。在某些实施方案中，每个r1独立地为未取代的甲基。在某些实施方案中，r1在各情况下为未取代的甲基。在某些实施方案中，r1为未取代的c
1-6
烷基(例如，三氟甲基、氟甲基)。
[0268]
在某些实施方案中，r1的两个实例连接形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基。当r1的两个实例连接形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基时，l1可以连接到环a、b或通过连接r1的两个实例形成的碳环基或杂环基。在某些实施方案中，r1的两个实例连接形成取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。在某些实施方案中，r1的两个实例连接形成取代或未取代的环己基。在某些实施方案中，r1的两个实例连接形成取代或未取代的单环、3-7元杂环基(例如，取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡咯啉基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基或取代或未取代的哌嗪基)。
[0269]
在某些实施方案中，是在某些实施方案中，是(例如)或
(例如)，证明r1不存在或是h。在某些实施方案中，(例如)或(例如)，条件是r1在各情况下不存在或是h。在某些实施方案中，是(例如)，条件是r1在各情况下不存在或是h。
[0270]
在某些实施方案中，是在某些实施方案中，是是是条件是r1在各情况下不存在或是h。在某些实施方案中，是(例如)，条件是r1在各情况下不存在或是h。在某些实施方案中，是
(例如)，条件是r1在各情况下不存在或是h。
[0271]
在某些实施方案中，是其中环a和环f被独立地取代(例如，独立地被取代或未取代的烷基的一个或多个实例取代)或未取代。在某些实施方案中，是
[0272]
在某些实施方案中，是
[0273]
条件是r1不存在或是h。
[0274]
在某些实施方案中，是在某些实施方案中，
是在某些实施方案中，是在某些实施方案中，是
[0275]
在某些实施方案中，ra在各情况下为氢。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是氢。在某些实施方案中，ra在各情况下为卤素。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是卤素。在某些实施方案中，ra在各情况下为未取代的c
1-6
烷基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是未取代的c
1-6
烷基。在某些实施方案中，ra在各情况下为取代的c
1-6
烷基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例为取代的c
1-6
烷基。在某些实施方案中，ra在各情况下为取代的甲基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例为取代的甲基(例如，cf3、chf2、ch2f)。在某些实施方案中，ra是取代或未取代的c
2-6
烯基或取代或未取代的c
2-6
炔基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的单环的3至7元的碳环基，如化合价允许，在该碳环体系中包含0、1或2个双键)。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的3至7元的单环杂环基)。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的氧戊基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基或取代或未取代的哌嗪基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的芳基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的苯基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的萘基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的5至6元的单环杂芳基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的恶唑基、取代或未取代的异恶唑基、取代或未取代的噻唑基或取代或未取代的异噻唑基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪
基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的哒嗪基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是取代或未取代的、9至10元的双环杂芳基。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是连接到氮原子时的氮保护基团(例如，bn、boc、cbz、fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或ts)。在某些实施方案中，ra的至少一个实例是连接到氧原子时的氧保护基团(例如，甲硅烷基、tbdps、tbdms、tips、tes、tms、mom、thp、t-bu、bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基)。在某些实施方案中，ra的两个实例连接形成取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的、3至7元的单环杂环基)。在某些实施方案中，ra的两个实例连接形成取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的、5-6元的单环杂芳基)。
[0276]
在某些实施方案中，每个l是相同的。在某些实施方案中，每个l是不同的。在某些实施方案中，l的一些实例相同，而l的一些实例不同。在某些实施方案中，l在各情况下是键。在某些实施方案中，l的一些实例是键。
[0277]
在某些实施方案中，l的至少一个实例是取代或未取代的c
2-300
亚烯基、取代或未取代的c
2-300
亚炔基、取代或未取代的c
2-300
亚杂烯基或c
2-300
亚杂炔基，其中，任选地，取代或未取代的c
2-300
亚烷基、取代或未取代的c
2-300
亚烯基、取代或未取代的c
2-300
亚炔基、取代或未取代的c
2-300
亚杂烷基、取代或未取代的c
2-300
亚杂烯基或c
2-300
亚杂炔基中在各情况下的一个或多个主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代。
[0278]
在某些实施方案中，l的至少一个实例是取代或未取代的c
2-300
亚烷基，其中任选地，其一个或多个主链碳原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代。在某些实施方案中，l的至少一个实例是取代或未取代的c
2-300
亚烷基，其中任选地，其一个或多个主链碳原子独立地被取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代。在某些实施方案中，l的至少一个实例是取代或未取代的c
2-300
亚烷基，其中任选地，其一个或多个主链碳原子独立地被取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代。
[0279]
在某些实施方案中，l的至少一个实例是取代或未取代的c
2-300
亚杂烷基，其中任选地，其一个或多个主链碳原子和/或杂原子独立地被取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代。在某些实施方案中，l的至少一个实例是取代或未取代的c
2-300
亚杂烷基，其中任选地，其一个或多个主链碳原子和/或杂原子独立地被取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代。在某些实施方案中，l的至少一个实例是取代或未取代的c
2-300
亚杂烷基，其中任选地，其一个或多个主链碳原子和/或杂原子独立地被取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基替代。
[0280]
在某些实施方案中，l的至少一个实例在其主链中包括聚合物。在某些实施方案中，聚合物的至少一个实例是聚乙二醇(peg)、聚环氧乙烷(peo)、聚丙二醇(ppg)、聚甘油(pg)、泊洛沙明(pox)、聚环氧丁烷(pbo)、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、聚(乳酸-羟基乙酸共聚物)(plga)、聚己内酯(pcl)、聚二氧环己酮(pdo)、聚酸酐、聚丙烯酰亚胺、聚乙烯或聚原酯。在某些实施方案中，聚合物的至少一个实例是聚乙二醇(peg)。在某些实施方案中，聚合物的至少一个实例的重均分子量为200至500、500至1000、1000至2000、2000至5000、5000至10000或10000至50000g/mol，包括端值。在某些实施方案中，聚合物的至少一个实例的重
均分子量在1000至5000g/mol之间，包括端值。在某些实施方案中，聚合物的至少一个实例的重均分子量在2000至5000g/mol之间，包括端值。
[0281]
在某些实施方案中，试剂通过可裂解连接子(在此也可称为“敏感连接子”)与聚合物链共价结合。在某些实施方案中，l的至少一个实例(例如，在各情况下)包括可裂解连接子。在某些实施方案中，l的至少一个实例(例如，在各情况下)是可裂解连接子。当可裂解连接子的一个或多个键断裂时，可裂解连接子被“裂解”或“降解”，例如导致试剂从接合物或颗粒中释放。连接子裂解或试剂释放不必是100％，例如，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更高的裂解或释放，例如，该术语包括在数秒、数分钟、数小时(例如，6小时、12小时或24小时)、数天(例如，2天或7天)、数周或数月的时间段内。
[0282]
在某些实施方案中，可裂解连接子可被酶(例如，酯酶或蛋白酶)、ph(例如，酸性ph、碱性ph)、光(例如，紫外光)、亲核试剂、还原或氧化裂解或对其敏感。在某些实施方案中，可裂解连接子可被酶(例如，酯酶或蛋白酶)或ph(例如，酸性ph、碱性ph)裂解或对其敏感。在某些实施方案中，可裂解连接子不能被光(例如，紫外光)裂解。
[0283]
在某些实施方案中，可裂解连接子包括酯、缩醛、缩醛、亚磷酰胺、腙、亚胺、肟、二硫化物或甲硅烷基部分、缩醛或缩酮与酯基团的组合、寡缩醛或寡缩酮基团、寡缩酮和甲硅烷基醚基团的组合、或寡缩酮和乙烯基醚基团的组合。在某些实施方案中，可裂解连接子包括酯。在某些实施方案中，可裂解连接子包括缩醛。在某些实施方案中，可裂解连接子包括亚磷酰胺。在某些实施方案中，可裂解连接子包括肼。在某些实施方案中，可裂解连接子包括亚胺。在某些实施方案中，可裂解连接子包括肟。在某些实施方案中，可裂解连接子包括甲硅烷基部分。在某些实施方案中，可裂解连接子包括二硫化物。
[0284]
在其它实施方案中，可裂解连接子选自缩醛或缩酮与顺式乌头酰基(cis-aconityl)、肼、肟、咪唑或三苯甲基基团的组合。上述基团或基团的组合中的任何一个可被修饰以增强可裂解连接子的ph敏感性，例如，如本文所述。
[0285]
在某些实施方案中，可裂解连接子是酰胺、尿素、氨基甲酸酯、碳酸盐或二硫化物。
[0286]
可裂解连接子可以包括原子或部分来源于所述试剂(例如，治疗剂)的部分结构的一部分。
[0287]
在某些实施方案中，当暴露于相对于第二组条件的第一组条件时，可裂解连接子被裂解或降解，例如，优选地被裂解或降解。例如，如果在相对于第二组条件的第一组条件中，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多的可裂解连接子的一个或多个键被断裂，或者试剂被释放，则可裂解连接子可以在相对于第二组条件的第一组条件中被“优先裂解”或“优先降解”。
[0288]
在某些实施方案中，可裂解连接子在生理条件下降解或水解。在某些实施方案中，连接子是ph敏感的或在一定ph下被裂解。在某些实施方案中，连接子通过酶(例如蛋白酶或酯酶)的作用被降解或水解。例如，在某些实施方案中，可裂解连接子优先在组织微环境中裂解，例如肿瘤微环境，其在此被称为“组织微环境可裂解连接子”。在一些实施方案中，当暴露于相对于第二组织或非肿瘤组织的第一所需组织或肿瘤微环境时，组织(例如，肿瘤)微环境可裂解连接子优先裂解或降解。如果在所需组织或肿瘤微环境中，相对于另一组织或非肿瘤组织，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多的连接子的一个或多个键断裂，或者所述试剂释放，则组织(例如，肿瘤)微环境可裂解连接子可
优先裂解。在一个实施方案中，当暴露于第一所需组织或肿瘤微环境时，相对于第二组织或非肿瘤组织，如果连接子的一个或多个键断裂，或者试剂释放，则组织(例如肿瘤)微环境可裂解连接子优先被裂解或降解，其速度至少为2、5、10、20、30、40、50、60、70、80或100倍。组织(例如，肿瘤)微环境可以具有一组特定的条件，例如，导致连接子的裂解或降解的ph、酶。
[0289]
在某些实施方案中，可裂解连接子是肽。在某些实施方案中，连接子是肽，并且肽序列由天然存在的氨基酸组成。在某些实施方案中，连接子是肽，并且肽序列包括至少一个合成衍生的氨基酸，例如至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少8个、至少10个、至少15个、至少20个或更多合成衍生的氨基酸(非天然氨基酸)。在某些实施方案中，肽具有线性结构。在某些实施方案中，肽具有分支结构。在某些实施方案中，肽具有例如至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个或至少8个分支点的分支结构。在某些实施方案中，肽具有环状结构。
[0290]
在某些实施方案中，可裂解连接子是肽，并且肽序列包含至少2个氨基酸残基。在某些实施方案中，肽序列包含至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或至少10个氨基酸残基。在某些实施方案中，肽序列约为1至约10个氨基酸残基。在某些实施方案中，肽序列约为1至约15、约20、约25、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100个氨基酸残基。在某些实施方案中，肽序列约为10至约100个氨基酸残基。在某些实施方案中，肽序列约为25至约100个氨基酸残基。在某些实施方案中，肽序列约为50至约100个氨基酸残基。
[0291]
在某些实施方案中，可裂解连接子包括被基质金属蛋白酶(mmp)裂解，例如激活的底物肽，基质金属蛋白酶(mmp)选自公开日期为2015年3月26日的美国专利申请第2015/0087810中公开的序列。在某些实施方案中，底物肽包含蛋白酶底物，其包含选自例如，如美国专利申请第2015/0087810号所述的seq id nos：353-363、372-375、376-378、395-401、411-419、426-433、437-449、454-456、459-469、475-482、487-495、318-323、325-327、330-335、341-347、14-33和159的氨基酸序列。在某些实施方案中，该连接子包含源自美国专利号第8,541,203号中公开的序列的底物肽，例如，选自以下酶的底物肽：mmp-1、mmp-2、mmp-3、mmp-8、mmp-9、mmp-14、纤溶酶、psa、psma、cathepsin d、cathepsin k、cathepsin s、adam10、adam12、adamts、caspase-1、caspase-2、caspase-3、caspase-4、caspase-5、caspase-6、caspase-7、caspase-8、caspase-9、caspase-10、caspase-11、caspase-12、caspase-13、caspase-14和tace。在某些实施方案中，连接子包括在美国专利第8,513,390号中公开的序列。在某些实施方案中，连接子包括在国际专利公开号为wo2003/079972中公开的序列。在某些实施方案中，连接子包括在美国专利第7,495,099号中公开的序列。在某些实施方案中，连接子包括在美国专利第8,580,244号中公开的序列。在某些实施方案中，连接子包括以下文章之一中公开的序列：van kempen,等人,eur cancer(2006)42:728-734；desnoyers,l.r.等人,sci transl med(2013)5:207ra144；rice,j.j.等人,protein sci(2006)15:825-836；boulware,k.t.and daugherty,p.s.proc natl acad sci usa(2006)103:7583-7588；deperthes,d.biol chem(2002)383:1107-1112；harris,j.l.proc natl acad sci usa(2000)97:7754-7759；salmaso s.and caliceti,p.j drug deliv(2013)2013:1-19；和eckhard,u等人,matrix biol(2015)doi:10.1016/j.matbio.2015.09.003(印刷前的epud)。本文所引用的任何出版物的内容在此通过引用明
确并入本文。
[0292]
在某些实施方案中，可裂解连接子包括被蛋白酶(例如存在于肿瘤或纤维化微环境中的蛋白酶)(例如，基质金属蛋白酶(mmp)裂解，例如激活的底物肽，例如，desnoyers,l.r.等人,sci transl med(2013)5:207ra144；eckhard,u et almatrix biol(2015)doi:10.1016/j.matbio.2015.09.003(印刷前电子书)；和van kempen,等人,eur cancer(2006)42:728-734所描述的。在一个实施方案中，连接子包括用于upa的底物的氨基酸序列，例如，包括氨基酸序列lsgrsdnh(seq id no:1)，例如，如美国专利第8,513,390号中所描述的。在某些实施方案中，连接子序列在底物肽的任一端或两端进一步包括含gly-ser的肽连接子。可在肿瘤微环境中上调的其他示例性蛋白酶包括但不限于在人类癌症中上调的尿激酶型纤溶酶原激活剂(upa)、膜型丝氨酸蛋白酶1(mt-sp1/蛋白裂解酶)(k.uhland cell.mol.life sci.63,2968
–
2978(2006)；a.m.lebeau,等人,proc.natl.acad.sci.u.s.a.110,93
–
98(2013))和豆荚蛋白酶，发现在酸性细胞外肿瘤微环境中释放和活性的溶酶体蛋白酶(c.liu,等人,cancer res.63,2957
–
2964(2003))。在某些实施方案中，蛋白酶由炎性细胞产生，例如，肿瘤浸润白细胞(例如，白细胞衍生的mmp)，例如，如van kempen,等人,eur cancer(2006)42:728-734所描述的。在其他实施方案中，mmp选自例如，如上文eckhard、u等人所描述的mmp1、mmp2、mmp3、mmp7、mmp8、mmp9、mmp12、mmp13或mmp14。
[0293]
在某些实施方案中，底物肽来源于clips库(如k.t.boulware,p.s.daugherty,proc.natl.acad.sci.u.s.a.103,7583
–
7588(2006)所述)。在其他实施方案中，使用如harris,j.l.proc natl acad sci usa(2000)97:7754-7759所描述的组合荧光底物库来评估底物肽特异性。在其他实施方案中，底物肽来源于噬菌体展示文库(例如，它是相展示底物)，例如，如deperthes,d.biol chem(2002)383:1107-1112所描述的。例如，噬菌体展示底物暴露于多种蛋白酶；通过特异性裂解释放的肽可以在表达系统中被扩增。在其他实施方案中，底物肽来源于细菌展示文库，例如，如rice,j.j.等人,protein sci(2006)15:825-836所描述的。
[0294]
在一个实施方案中，组织(例如，肿瘤)微环境可裂解连接子可由酶裂解。在某些实施方案中，所述酶包括酯酶或蛋白酶。示例性蛋白酶包括mmp-1、mmp-2、mmp-3、mmp-8、mmp-9、mmp-14、纤溶酶、psa、psma、cathepsin d、cathepsin k、cathepsin s、adam10、adam12、adamts、caspase-1、caspase-2、caspase-3、caspase-4、caspase-5、caspase-6、caspase-7、caspase-8、caspase-9、caspase-10、caspase-11、caspase-12、caspase-13、caspase-14或tace。
[0295]
在其他实施方案中，组织微环境可裂解连接子在特定ph下可裂解。在某些实施方案中，组织微环境可裂解连接子在ph值约5.0至约7.4、5.0至7.0、5.0至6.5、5.0至5.5或5.9至6.2之间可裂解。在一个实施方案中，组织微环境可裂解连接子在ph值约6.0至约7.0、约6.2至约6.9、约6.5至约6.8或约6.5至约6.7之间可裂解。在一个实施方案中，组织微环境可裂解连接子在ph值约5.5至约6.5，例如5.9至6.2之间可裂解。在一个实施方案中，组织微环境可裂解连接子在低氧ph下可裂解，例如ph约为6.7至6.9，例如，与生理ph相比约为7.4。
[0296]
在某些实施方案中，组织微环境可裂解连接子在ph值不超过7.4、不超过7.0、不超过6.9、不超过6.8、不超过6.7、不超过6.6、不超过6.5、不超过6.4、不超过6.3、不超过6.2、
不超过6.1、不超过6.0、不超过5.5或更低的条件下可裂解。
[0297]
在一个实施方案中，当暴露于相对于第二ph值的第一ph值时，组织微环境可裂解连接子优先被裂解或降解。在一个实施方案中，当暴露于相对于第二ph值的第一ph值时，组织微环境可裂解连接子的裂解或降解速度至少为2、5、10、20、30、40、50、60、70、80或100倍。在其他实施方案中，组织微环境可裂解连接子在第一酸性ph(例如，ph＝6.7)下相对于第二更加碱性ph(例如，ph＝7.4)显示更大的释放或降解速率。在一个实施方案中，相对于ph＝7.4的组织微环境可裂解连接子在ph＝6.7下的释放或降解速率的比率大于1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3或更高。在一个实施方案中，相对于ph＝7.4的组织微环境可裂解连接子在ph＝6.7下的释放或降解速率比大于2。
[0298]
在一个实施方案中，组织微环境可裂解连接子在低氧微环境中，例如在肿瘤或纤维化组织中显示增加的ph敏感性。
[0299]
在某些实施方案中，组织微环境可裂解连接子在所需部位(例如肿瘤)处表现出增加的释放速率或增加的释放产率，例如相对于在另一部位的释放速率或释放产率。在一个实施方案中，组织微环境可裂解连接子包括吸电子基团(例如，增强裂解速率或产率的吸电子基团)。
[0300]
在某些实施方案中，m是试剂。在某些实施方案中，m的至少一个实例是药物试剂。在某些实施方案中，m在所有情况下都是药物试剂。试剂可以是用于诊断、治疗、预防医学或兽医目的给药的分子、分子的基团、复合物或物质。在某些实施方案中，所述试剂是药物试剂。在某些实施方案中，药物试剂是治疗剂、诊断剂或预防剂。
[0301]
在某些实施方案中，治疗剂是免疫调节剂。在某些实施方案中，治疗剂是免疫抑制剂。在某些实施方案中，治疗剂是免疫激活剂。在某些实施方案中，治疗剂是白细胞介素(例如，il-2、il-7、il-12)。在某些实施方案中，治疗剂是细胞因子(例如干扰素、g-csf)。在某些实施方案中，治疗剂是趋化因子(例如，ccl3、ccl26、cxcl7)。在某些实施方案中，治疗剂是免疫调节酰亚胺药物。在某些实施方案中，治疗剂是沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)或泊马度胺(pomalidomide)。在某些实施方案中，治疗剂是胞嘧啶磷酸-鸟嘌呤、寡脱氧核苷酸或葡聚糖。
[0302]
在某些实施方案中，治疗剂是免疫检查点抑制剂。
[0303]
本文所用的免疫检查点抑制剂是例如通过与分子结合抑制或阻止免疫检查点分子活性的试剂。与未暴露于免疫检查点抑制剂的细胞或有机体相比，免疫检查点抑制剂可降低细胞或有机体中的免疫检查点分子活性，例如至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或约100％。免疫检查点分子的活性可能被选择性结合和阻断免疫检查点分子活性的抗体干扰。免疫检查点分子的活性也可以被抗体以外的分子如与免疫检查点分子结合的蛋白质、小分子和肽所抑制或阻断。与编码免疫检查点分子的dna或mrna结合、降解或抑制的试剂也可以起到免疫检查点抑制剂的作用。实例包括sirna和反义寡核苷酸。非限制性实例免疫检查点分子包括程序性细胞死亡1蛋白(pd-1)、程序性细胞死亡1蛋白配体1(pd-l1)、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)、t细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(tim3)、淋巴细胞激活基因-3(lag3)、含t细胞激活抑制剂1的v-set结构域(vtcn1或b7-h4)、分化簇276(cd276或b7-h3)、b和t淋巴细胞弱化子(btla)、半乳凝集素-9(gal9)、检查点激酶1(chk1)、腺苷a2a受体
(a2ar)、吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kir)和t细胞激活的v结构域ig抑制物(vista)。
[0304]
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体，如人源化或人源抗体。本文所用术语“抗体”是指特异性结合特定抗原例如免疫检查点分子(例如pd-l1、pd-1或ctla-4)的免疫球蛋白分子，并包括多克隆、单克隆、基因工程和其他修饰形式的抗体，包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体、异接合抗体(例如双特异性抗体、双抗体、三抗体和四抗体)以及抗体的抗原结合片段，其包括例如fab'、f(ab')2、fab、fv、rlgg和scfv片段。此外，除非另有说明，术语“单克隆抗体”意味着包括完整的分子以及能够特异性结合抗原的抗体片段(例如，fab和f(ab')2片段)。抗体可以包括来自任何免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定结构域，例如igg1、igg2、igg3或igg4亚型、iga(包括iga1和iga2)、ige、igd或igm。
[0305]
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对免疫检查点分子，如程序性细胞死亡1蛋白(pd-1)、程序性细胞死亡1蛋白配体1(pd-l1)、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)、t细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(tim3)、淋巴细胞激活基因-3(lag3)、含t细胞激活抑制剂1的v-set结构域(vtcn1或b7-h4)、分化簇276(cd276或b7-h3)、b和t淋巴细胞弱化子(btla)、半乳凝集素-9(gal9)、检查点激酶1(chk1)、腺苷a2a受体(a2ar)、吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kir)或t细胞激活的v结构域ig抑制物(vista)的抗体(例如，单克隆抗体，如人源或人源化单克隆抗体)。
[0306]
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是小分子，其中小分子的分子量不大于1500g/mol。
[0307]
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是程序性细胞死亡配体1(pd-l1)或程序性细胞死亡1(pd-1)抑制剂。
[0308]
本文所用的pd-1抑制剂是例如通过与pd-1结合而抑制或阻止pd-1活性的试剂。与未暴露于pd-1抑制剂的细胞或有机体相比，pd-1抑制剂可降低细胞或有机体中的pd-1活性，例如可降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或约100％。人pd-1由基因pdcd1(genbank entrez id 5133)编码。pd-1作为免疫检查点负向调节免疫反应，例如抑制cd8
的t细胞和其他免疫细胞的激活、扩增和/或功能发挥。pd-l1是pd-1的配体。pd-l1是1型跨膜蛋白，其具有免疫球蛋白v型和c型结构域。人pd-l1由cd274基因(genbank entrez id 29126)编码。pd-l1也是b7.1的配体。
[0309]
pd-1活性可能被选择性结合和阻断pd-1活性的抗体干扰。pd-1的活性也可以被抗体以外的分子，如结合pd-1的蛋白质、小分子和肽抑制或阻断。与编码pd-1的dna或mrna结合、降解或抑制的试剂也可以作为pd-1抑制剂。实例包括抗pd-1的sirnas和抗pd-1反义寡核苷酸。
[0310]
本文所用的pd-l1抑制剂是例如通过与pd-l1结合而抑制或阻止pd-l1活性的试剂。与未暴露于pd-l1抑制剂的细胞或有机体相比，pd-l1抑制剂可降低细胞或有机体中的pd-l1活性，例如降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或约100％。
[0311]
pd-l1活性可被选择性地例如通过阻断与pd-1和/或b7-1的相互作用和活化的与pd-l1结合并阻断其活性的分子阻断。pd-l1的活性也可被抗体以外的分子如结合pd-l1的
蛋白质、小分子和肽所抑制或阻断。与编码pd-l1的dna或mrna结合、降解或抑制的试剂也可以作为pd-l1抑制剂。实例包括抗pd-l1的sirnas和抗pd-l1反义寡核苷酸。
[0312]
pd-1抑制剂的实例包括美国公开号20130280265、20130237580、20130230514、20130109843、20130108651、20130017199、20120251537和20110271358和欧洲专利ep2170959b1中描述的那些，其全部公开内容通过引用并入本文。
[0313]
pd-1抑制剂的实例包括：纳武利尤单抗(nivolumab)(例如，购自bristol-myers squibb的)，其为结合pd-1的全人源igg4单克隆抗体；匹地利珠单抗(pidilizumab)(例如，购自curetech的ct-011)，其为结合pd-1的人源化igg1单克隆抗体；帕博利珠单抗(pembrolizumab)(例如，购自merck的)，其为结合pd-1的人源化igg4-kappa单克隆抗体；medi-0680(astrazeneca/medimmune)，其为结合pd-1的单克隆抗体；和regn2810(regeneron/sanofi)，其为结合pd-1的单克隆抗体。另一个示例性pd-1抑制剂是amp-224(glaxo smith kline和amplimmune)，其为程序性细胞死亡配体2(pd-l2)的胞外结构域和pd-1结合的人igg1的fc区组成的重组融合蛋白。
[0314]
pd-l1抑制剂的实例包括美国公开号20090055944、20100203056、20120039906、20130045202、20130309250和20160108123中描述的那些，其全部公开通过引用并入本文。
[0315]
pd-l1抑制剂的实例包括，例如：阿特珠单抗(atezolizumab)(也称为tecentriq
tm
，genentech/roche)，其为结合pd-l1的人源单克隆抗体；德瓦鲁单抗(durvalumab)(也称medi4736，astrazeneca/medimmune)，其为结合pd-l1的人免疫球蛋白igg1 kappa单克隆抗体；bms-936559(bristol-meyers squibb)，其为结合pd-l1的全人源igg4单克隆抗体；阿维鲁单抗(avelumab)(也称为msb 0010718c，merck kgaa/pfizer)，其为结合pd-l1的全人源igg1单克隆抗体；和pd-l1的ca-170(aurigene/curis)小分子拮抗剂。
[0316]
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)抑制剂。
[0317]
本文所用的ctla-4抑制剂是例如通过与ctla-4结合而抑制或阻止ctla-4活性的试剂。与未暴露于ctla-4抑制剂的细胞或有机体相比，ctla-4抑制剂可降低细胞或有机体中的ctla-4活性，例如降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或约100％。人ctla-4由基因ctla4(genbank entrez id 1493)编码。ctla-4例如通过向t细胞传递抑制信号负向调节免疫反应。
[0318]
ctla-4活性可能被选择性结合和阻断ctla-4活性的抗体干扰。ctla-4的活性也可以被抗体以外的分子，如结合ctla-4的蛋白质、小分子和肽抑制或阻断。结合、降解或抑制编码ctla-4的dna或mrna的药物也可以作为ctla-4拮抗剂。实例包括抗ctla-4的sirnas和抗ctla-4反义寡核苷酸。
[0319]
ctla-4拮抗剂的实例包括pct公开号wo2001/014424、wo2012/118750，欧洲专利号ep1212422b1，美国专利号5,811,097、5,855,887、6,051,227、6,984,720、7,034,121、7,824,679、8,017,114、8,475,790、8,318,916、8,685,394，美国专利号2002/0039581、2005/0201994和2009/0117037中描述的那些，其全部公开内容通过引用并入本文。
[0320]
ctla-4拮抗剂的实例包括：伊匹单抗(ipilimumab)(bristol-myers squibb)，其为针对ctla-4的重组人igg1单克隆抗体，和曲美木单抗(tremelimumab)(astrazeneca；medimmune/pfizer)，其为针对ctla-4的人igg2单克隆抗体。
[0321]
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是t细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(tim3)抑制剂、淋巴细胞激活基因-3(lag3)抑制剂、含v-set结构域的t细胞激活抑制剂1(vtcn1或b7-h4)抑制剂、分化簇276(cd276或b7-h3)抑制剂、b和t淋巴细胞弱化子(btla)抑制剂、半乳凝集素-9(gal9)抑制剂、检查点激酶1(chk1)抑制剂、腺苷a2a受体(a2ar)抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kir)抑制剂或v结构域t细胞活化ig抑制物(vista)抑制剂。
[0322]
在某些实施方案中，治疗剂是抗癌剂。抗癌剂包括生物治疗抗癌剂和化学治疗剂。示例性生物治疗抗癌药物包括但不限于干扰素、细胞因子(例如肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫兴奋剂和/或免疫调节剂(例如il-1、2、4、6或12)、免疫细胞生长因子(例如gm-csf)和抗体(例如herceptin(曲妥珠单抗(trastuzumab))、t-dm1、avastin(贝伐珠单抗(bevacizumab))、erbitux(西妥昔单抗(cetuximab))、vectibix(帕尼妥单抗(panitumumab))、rituxan(利妥昔单抗(rituximab))、bexxar(托西莫单抗(tositumomab)))。示例性化疗剂包括但不限于抗雌激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)和甲地孕酮(megestrol))、lhrh激动剂(例如，戈舍瑞林(goscrclin)及亮丙瑞林(leuprolide))、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide))、光动力疗法(例如，维替泊芬(vertoporfin)(bpd-ma))、酞菁、光敏剂pc4和去甲氧基竹红菌甲素a(2ba-2-dmha))、氮芥类(nitrogen mustards)(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、特洛环磷酰胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、雌氨莫司汀(estramustine)和美法仑(melphalan))、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(bcnu)和洛莫司汀(lomustine)(ccnu))、烷基磺酸盐(例如，白消安(busulfan)和曲奥舒凡(treosulfan))、三氮烯(例如，达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide))、含铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin))、长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类(例如，紫杉醇或紫杉醇等价物)二十二碳六烯酸结合-紫杉醇(dha-紫杉醇，紫杉醇)、聚谷氨酸结合-紫杉醇(pg-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、ct-2103、xyotax)、肿瘤激活前药(tap)ang1005(angiopep-2结合三个分子的紫杉醇)、紫杉醇-ec-1(紫杉醇结合erbb2识别肽ec-1)，和葡萄糖结合的紫杉醇，例如2'-紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯；多西紫杉醇、紫杉醇)、epipodophyllins(如依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷、替尼泊甙(teniposide)、拓扑替康(topotecan)、9-氨基安普托碱(9-aminocamptothecin)、开普拓伊立替康(camptoirinotecan)、伊立替康、克立那托(crisnatol)、米托霉素c(mitomycin c)、抗代谢物、dhfr抑制剂(例如，甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、曲米沙特(trimetrexate)、伊达曲沙(edatrexate))、imp脱氢酶抑制剂(例如，霉酚酸、噻唑呋林(tiazofurin)、利巴韦林(ribavirin)和eicar)、核糖肽还原酶抑制剂(例如，羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-fu)、氟尿苷、多西氟尿苷(doxifluridine)、拉替曲塞(ratitrexed)、替加氟尿嘧啶(tegafur-uracil)、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷(ara c)、胞嘧啶阿拉伯糖苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素d3类似物(例如，eb 1089，cb 1093和kh 1060)、异戊二烯化抑制剂(例如，洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如，1-甲基-4-苯基吡啶离子)、细胞周期抑制剂(例如，星形孢菌素)、放线菌素(例如，放线菌素d(actinomycin d,dactinomycin))、博来霉素(例如，博来霉素a2，博来霉素b2，培洛霉素)、蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素、聚
乙二醇化阿霉素脂质体、依达比星、表阿霉素、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、mdr抑制剂(例如，维拉帕米)、ca
2
atp酶抑制剂(例如，毒胡萝卜素)、伊马替尼、沙利度胺、来那度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿西替尼(ag013736)、博苏替尼(ski-606)、西地尼布(recentin
tm
,azd2171)、达沙替尼(bms-354825)、厄洛替尼吉非替尼伊马替尼(cgp57148b,sti-571)、拉帕替尼来他替尼(cep-701)、来那替尼(hki-272)、尼洛替尼西马沙尼(semaxanib,semaxinib,su5416)、舒尼替尼(su11248)、托西尼布(toceranib,)、凡德他尼(zd6474)、瓦他拉尼(ptk787,ptk/zk)、曲妥珠单抗贝伐单抗利妥昔单抗塞妥昔单抗帕尼单抗兰尼单抗尼洛替尼索拉非尼依维莫司阿仑单抗吉妥单抗()、替西罗莫司enmd-2076、pci-32765、ac220、乳酸多维替尼(tki258、chir-258)、bibw 2992(tovok
tm
)、sgx523、pf-04217903、pf-02341066、pf-299804、bms-777607、abt-869、mp470、bibf 1120ap24534、jnj-26483327、mgcd265、dcc-2036、bms-690154、cep-11981、替沃扎尼(tivozanib,av-951)、osi-930、mm-121、xl-184、xl-647和/或xl228)、蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米(velcade))、mtor抑制剂(如雷帕霉素、替西罗莫司(cci-779)、依维莫司(rad-001)、地磷莫司(ridaforolimus)、ap23573(ariad)、azd8055(astrazeneca)、bez235(novartis)、bgt226(norvartis)、xl765(sanofi aventis)、pf-4691502(pfizer)、gdc0980(genetech)、sf1126(semafoe)、和osi-027(osi))、奥布美森(oblimersen)、吉西他滨、洋红霉素、醛氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、procarbizine、强的松龙、地塞米松、喜树碱(campathecin)、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲蝶呤、紫菜霉素、美法伦(melphalan)、异长春碱、环长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定(trabectedin)、甲苄肼、discodermolide、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲基三聚氰胺。在某些实施方案中，所述抗癌剂选自醋酸阿比特龙、abvd、abve、abve-pc、ac、ac-t、ade、曲妥珠单抗-美坦新接合物、双马来酸阿法替尼、阿地白介素、阿仑单抗、阿那曲唑、三氧化二砷、菊欧文氏菌天冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、beacopp、贝利司他、盐酸苯达莫司汀、bep、贝伐珠单抗、比卡鲁胺、博来霉素、博纳吐单抗、硼替佐米、博苏替尼、维布妥昔单抗、白消安、卡巴它赛、苹果酸卡博替尼、caf、卡培他滨、capox、卡铂、卡铂-紫杉醇、卡非佐米卡莫司汀、卡莫司汀植入物、塞瑞替尼、塞妥昔单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-泼尼松、chop、顺铂、氯法拉滨、cmf、copp、copp-abv、克唑替尼、cvp、环磷酰胺、阿糖胞苷、达拉非尼、达卡巴嗪、放线菌素d、达沙替尼、盐酸柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地诺单抗、地努妥昔单抗、多西紫杉醇、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、epoch、盐酸厄洛替尼、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依维莫司、依西美坦、fec、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、folfiri、folfiri-bevacizumab、folfiri-cetuximab、folfirinox、folfox、fu-lv、氟维司群、吉非替
尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥沙利铂、醋酸戈舍瑞林、hyper-cvad、替伊莫单抗、依鲁替尼、ice、艾代拉里斯、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、伊匹单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、醋酸兰瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、乐伐替尼、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、阿糖胞苷脂质体、洛莫司汀、盐酸氮芥、盐酸甲地孕酮、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素c、盐酸米托蒽醌、mopp、奈拉滨、尼洛替尼、纳武单抗、阿托珠单抗、oepa、奥法木单抗、off、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱、oppa、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定纳米粒制剂、pad、帕博西尼、帕米膦酸二钠、帕尼单抗、帕比司他、盐酸帕唑帕尼、培门冬酶、聚乙二醇干扰素alfa-2b、聚乙二醇干扰素alfa-2b、帕博利珠单抗、培美曲塞二钠、帕妥珠单抗、普乐沙福、泊马度胺、盐酸帕纳替尼、普拉曲沙、泼尼松、盐酸甲基苄肼、二氯化镭223、盐酸雷洛昔芬、雷莫芦单抗、r-chop、重组hpv二价疫苗、重组人乳头瘤病毒、九价疫苗、重组人乳头瘤病毒、四价疫苗、重组干扰素alfa-2b、瑞戈菲尼、利妥昔单抗、罗米地辛、磷酸鲁索利替尼、塞妥昔单抗、sipuleucel-t、甲苯磺酸索拉非尼、stanford v、苹果酸舒尼替尼、tac、枸橼酸他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、噻替哌、盐酸拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗和碘i 131、托西莫单抗、tpf、曲美替尼、曲妥珠单抗、vamp、凡德他尼、veip、维莫非尼、硫酸长春新碱、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、维莫德吉、伏立诺他、xeliri、xelox、阿柏西普、唑来膦酸。在某些实施方案中，所述抗癌剂是硼替佐米。
[0323]
在某些实施方案中，所述药剂是抗高血压药剂。示例性抗高血压药物包括但不限于阿米洛利、氨氯地平、阿替洛尔、阿齐沙坦、贝那普利、苄氟噻嗪、倍他洛尔、比索洛尔、布辛洛尔、布美他尼、坎地沙坦、卡托普利、卡替洛尔、卡维地洛、氯噻嗪、氯噻酮、西尼地平、丁酸氯维地平、地尔硫卓、多沙唑嗪、依那普利、依匹噻嗪、依普利酮、依普沙坦、依他尼酸、非洛地平、非马沙坦、福辛普利、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、吲多拉明、厄贝沙坦、伊拉地平、拉贝洛尔、乐卡地平、左旋氨氯地平、赖诺普利、氯沙坦、甲氯噻嗪、美托拉宗、美托洛尔、莫西普利、纳多洛尔、奈必洛尔、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、奥美沙坦、氧烯洛尔、喷布洛尔、培哚普利、吲哚洛尔、酚苄明、酚胺唑啉、泊利噻嗪、哌唑嗪、普萘洛尔、喹那普利、雷米普利、螺内酯、替米沙坦、特拉唑嗪、噻吗洛尔、妥拉唑啉、托拉塞米、群多普利、氨苯蝶啶、缬沙坦和维拉帕米(verapamil)。在某些实施方案中，抗高血压剂是替米沙坦。
[0324]
示例性诊断剂包括但不限于荧光分子；气体；金属；成像剂，如用于正电子发射断层扫描(pet)、计算机辅助断层扫描(cat)、单光子发射计算机化断层扫描、x射线、透视和磁共振成像(mri)的市售成像剂；和造影剂，如磁共振信号增强剂、x射线衰减剂、超声散射剂和超声移频剂。在mri中用作造影剂的合适材料的实例包括钆螯合剂，以及铁、镁、锰、铜和铬。用于cat和x射线成像的材料包括碘基材料。在某些实施方案中，诊断剂，例如氧化铁颗粒或钆络合物用于磁共振成像(mri)中。已批准用于临床的钆配合物包括钆与dtpa、dtpa-bma、dota和hp-do3a的螯合物，这些螯合物在aime,等人,(chemical society reviews(1998),27:19-29)中进行了综述，其整体通过引用并入本文。
[0325]
在某些实施方案中，诊断剂是金属、无机化合物、有机金属化合物、有机化合物或其盐。在某些实施方案中，成像剂包含选自钪、钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铌、钼、锝、钌、铑、钯、银、镉、铪、钽、钨、铼、锇、铱、铂、金、汞、钅卢(rutherfordium)、钅杜(dubnium)、钅喜(seaborgium)、钅波(bohrium)、钅黑(hassium)、钅麦(meitnerium)、钆、
镓、铊和钡的金属。在某些实施方案中，诊断剂是有机化合物。在某些实施方案中，诊断剂不含金属。在某些实施方案中，诊断剂是不含金属的有机化合物。
[0326]
在某些实施方案中，成像剂是磁共振成像(mri)剂。在某些实施方案中，mri试剂是钆。在某些实施方案中，mri剂是含氮氧自由基的化合物。
[0327]
在某些实施方案中，成像剂是核医学成像剂。在某些实施方案中，核医学成像剂选自
64
cu二乙酰基-双(n
4-甲缩氨基硫脲)(
64
cu-astm)、
18
f-氟脱氧葡萄糖(fdg)、
18
f-氟化物、3'-脱氧-3'-[
18
f]氟胸苷(flt)、
18
f-氟咪索硝唑(fmiso)、镓、锝-99m和铊。
[0328]
在某些实施方案中，成像剂是射线照相成像剂。在某些实施方案中，射线照相成像剂选自钡造影剂、胃影葡胺(gastrografin)和碘造影剂。
[0329]
在某些实施方案中，成像剂是含自由基的化合物。在某些实施方案中，成像剂是含氮氧自由基的化合物。在某些实施方案中，成像剂或诊断剂具有下式结构：
[0330][0331]
在某些实施方案中，成像剂或诊断剂是有机化合物。在某些实施方案中，成像剂是有机化合物的盐。在某些实施方案中，成像剂或诊断剂具有下式结构：
[0332][0333]
在某些实施方案中，诊断剂可包括荧光分子、金属螯合物、造影剂、放射性核素或正电子发射断层成像(pet)成像剂、红外成像剂、近红外成像剂、计算机辅助断层成像(cat)成像剂、光子发射计算机化断层成像剂、x射线成像剂或磁共振成像(mri)剂。
[0334]
在某些实施方案中，诊断剂是荧光分子。在某些实施方案中，荧光分子包括吖啶染料、菁染料、罗丹明染料、bodipy染料、荧光素染料、丹磺酰基染料、alexa染料、atto染料、量子点或荧光蛋白。在某些实施方案中，荧光分子是菁染料(例如，cy3、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7或cy7.5)。
[0335]
在某些实施方案中，诊断剂是mri剂(例如，造影剂)。用作mri剂(例如，造影剂)的合适材料的实例包括钆螯合物，以及铁、镁、锰、铜和铬。
[0336]
在某些实施方案中，诊断剂是cat成像剂或x射线成像剂。用于cat和x射线成像的材料包括碘基材料。
[0337]
在某些实施方案中，诊断剂是pet成像剂。合适的pet显像剂的实例包括包含正电子发射放射性同位素
18
f、
15
o、
13
n、
11
c、
82
rb、
64
cu和
68
ga的化合物和组合物，例如，氟脱氧葡萄糖(
18
f-fdg)、
68
ga-dota-psuedopeptides(例如，
68
ga-dota-toc)、
11
c-美托咪酯、
11
c-醋酸酯、
11
c-蛋氨酸、
11
c-胆碱、
18
f-氟环丙烷(fluciclovine)、
18
f-氟氯化胆碱、
18
f-氟脱氧山梨醇(fluorodeoxysorbitol)、
18
f-3'-氟-3'-脱氧胸苷、
11
c-雷氯必利(raclopride)和
18
f-去甲氧氟哌啶(desmethoxyfallypride)。
[0338]
在某些实施方案中，诊断剂是近红外成像剂。近红外成像剂的实例包括pz 247、
dylight 750、dylight 800、菁染料(例如，cy5、cy5.5、cy7)、alexafluor 680、alexafluor 750、irdye 680、irdye 800cw和kodak x-sight染料。
[0339]
在某些实施方案中，所述试剂可以是例如用作治疗、诊断或预后试剂的放射性核素。在所使用的放射性核素中，γ发射器、正电子发射器和x射线发射器适用于诊断和/或治疗，而β发射器和α发射器也可用于治疗。用于形成与本公开的各实施方案一起使用的合适的放射性核素包括但不限于
123
i、
125
i、
130
i、
131
i、
133
i、
135
i、
47
sc、
72
as、
72
sc、
90
y、
88
y、
97
ru、
100
pd、
101m
rh、
119
sb、
128
ba、
197
hg、
211
at、
212
bi、
212
pb、
109
pd、
111
in、
67
ga、
68
ga、
67
cu、
75
br、
77
br、
99m
tc、
14
c、
13
n、
15
o、
32
p、
33
p或
18
f。
[0340]
可包括在本公开的接合物中的预防剂包括但不限于抗生素、营养补充剂和疫苗。疫苗可以包括分离的蛋白质或肽、灭活的生物体和病毒、死亡的生物体和病毒、基因改变的生物体或病毒以及细胞提取物。预防药物可与白细胞介素、干扰素、细胞因子和佐剂如霍乱毒素、明矾、弗氏佐剂联合使用。
[0341]
在某些实施方案中，在所述试剂被包括在所述化合物中之前，所述试剂的至少一个实例包括一个或多个含硼部分，并且当所述试剂被包括在所述化合物中时或之后，所述含硼部分的至少一个实例形成式(i)的环a或式(ii)的环b。在某些实施方案中，含硼部分的至少一个实例是硼酸部分(例如-b(oh)2)。在某些实施方案中，含硼部分的至少一个实例是硼酸酯部分(例如-b(oh)-or2，-b(or2)2，其中r2在各情况下独立地为取代或未取代的c
1-6
烷基，取代或未取代的c
2-6
烯基，取代或未取代的c
2-6
炔基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或氧保护基团，或r2的两个实例连接形成取代或未取代的杂环基。在某些实施方案中，包含一个或多个含硼部分的试剂是硼替佐米。在某些实施方案中，包含一个或多个含硼部分的试剂是他伐硼罗(tavaborole)()、bocepevir(例如)、苯并[b]噻吩-2-硼酸
tri50c或杜拓格利普汀(dutogliptin)的含硼衍生物。在某些实施方案中，当所述试剂包含一个或多个含硼部分时，所述试剂对应于下式：在某些实施方案中，当所述试剂的至少一个实例在所述试剂被包括在所述化合物中之前包括一个或多个含硼部分时，包括在式(i)的环a或式(ii)的c环中的硼原子是所述试剂的至少一个实例的一部分。
[0342]
在某些实施方案中，包括在式(i)的环a或式(ii)的c环中的硼原子不是所述试剂的至少一个实例的一部分。在某些实施方案中，所述试剂的至少一个实例不包括硼酸部分或硼酸酯部分。在某些实施方案中，所述试剂的至少一个实例不包括硼原子。
[0343]
在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。
[0344]
在某些实施方案中，d是1。在某些实施方案中，d是2。在某些实施方案中，d是3。
[0345]
在某些实施方案中，m的至少两个实例(例如，两个实例)彼此不同。在某些实施方案中，m的至少三个实例(例如，三个实例)彼此不同。在某些实施方案中，m的至少四个实例(例如，四个实例)彼此不同。在某些实施方案中，m的至少一个实例是免疫调节剂(例如，免疫调节剂酰亚胺药物)，并且m的至少一个实例是抗癌剂。在某些实施方案中，m的至少一个实例是沙利度胺、来那度胺或泊马度胺，并且m的至少一个实例是硼替佐米。在某些实施方案中，m的至少一个实例是沙利度胺，m的至少一个实例是波马度胺，并且m的至少一个实例是硼替佐米。
[0346]
在某些实施方案中，式i的化合物具有下式结构：
[0347][0348]
在某些实施方案中，式i的化合物具有下式结构：
[0349][0350]
在某些实施方案中，式i的化合物为式i-1：
[0351][0352]
聚合物
[0353]
本公开描述了由式(i)和式(ii)的聚合单体制备的聚合物(例如，洗瓶刷状聚合物(bbp))和材料。在某些实施方案中，聚合物包括一种或多种类型的重复单元，其中至少一种类型的重复单元包括下式的部分：
[0354][0355]
其中：
[0356]
l1是取代或未取代的连接子，其中l1的主链包含两个或更多个原子；
[0357]
y在各情况下独立地为-c(r1)
2-；
[0358]
r1在各情况下都独立地不存在、氢、卤素、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
2-6
烯基、取代或未取代的c
2-6
炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
–
ora、
–
n(ra)2、
–
sra、
–
cn、
–
scn、
–
c(＝nra)ra、
–
c(＝nra)ora、
–
c(＝nra)n(ra)2、
–
c(＝o)ra、
–
c(＝o)ora、
–
c(＝o)n(ra)2、
–
no2、
–
nrac(＝o)ra、
–
nrac(＝o)ora、
–
nrac(＝o)n(ra)2、
–
oc(＝o)ra、
–
oc(＝o)ora或
–
oc(＝o)n(ra)2，或r1的两个实例连接形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；
[0359]
ra在各情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
2-6
烯基、取代或未取代的c
2-6
炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接在氮原子上的氮保护基、连接在氧原子上的氧保护基或连接在硫原子上的硫保护基，或氮原子上的ra的两个实例与氮原子连接形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基；
[0360]
l在各情况下独立地为键或取代或未取代的连接子，其中连接在环a或环c上的l的主链中的原子是碳；
[0361]
m在各情况下都是独立地为试剂；
[0362]
m在各情况下独立地为1至10之间的整数，包括端值；
[0363]
c在各情况下独立地为1至2之间的整数，包括端值；且
[0364]
d是1至10之间的整数，包括端值。
[0365]
式(i-a)和(ii-a)中的部分和变体如本文所述。
[0366]
本公开还描述了由本文所述的单体制备的聚合物。在某些实施方案中，聚合物包含如本文所述的单体。在某些实施方案中，聚合物包括本文所述的第一单体和第二单体，其中m的所有实例都是相同的。在某些实施方案中，聚合物包括本文所述的第一单体和第二单体，其中第一单体中的m的至少一个实例不同于第二单体中的m的至少一个实例。
[0367]
在某些实施方案中，聚合物是均聚物。在某些实施方案中，聚合物是共聚物(例如，通过聚合两种不同类型的单体制备的共聚物)。在某些实施方案中，聚合物是线性聚合物。在某些实施方案中，聚合物是线性共聚物(例如，嵌段共聚物、交替共聚物、周期共聚物、统计共聚物、立体嵌段共聚物、梯度共聚物)。在某些实施方案中，聚合物是支化聚合物(例如，支化共聚物)。在某些实施方案中，聚合物是接枝共聚物(例如星形共聚物)。在某些实施方案中，聚合物是规则共聚物。在某些实施方案中，聚合物是无规共聚物。在某些实施方案中，聚合物是刷状聚合物。在某些实施方案中，聚合物是洗瓶刷状聚合物。在某些实施方案中，聚合物是带电荷聚合物。在某些实施方案中，聚合物是亲水性聚合物。在某些实施方案中，聚合物是疏水性聚合物。
[0368]
在某些实施方案中，术语“聚合物”、“接合物(conjugate)”和“颗粒”可互换使用。示例性接合物或颗粒可以用许多性质来描述，包括mn＝平均分子量(kda)、dh＝平均流体动力学直径(nm)和pdi＝多分散性。
[0369]
在某些实施方案中，通过凝胶渗透色谱、通过(mark-houwink方程)的粘度测定法、依数性方法(例如蒸气压渗透压法)、端基测定或质子nmr来测定mn。在某些实施方案中，利用静态光散射、小角中子散射、x射线散射和沉降速度来确定mw。在某些实施方案中，接合物的平均分子量例如，通过凝胶渗透色谱测定约在10kda至约100kda之间，例如，约在15kda至约85kda之间，约20kda至约60kda之间，或约30kda和约50kda之间。在一个实施方案中，接合物的平均分子量在约20kda至约60kda之间。在一个实施方案中，接合物的平均分子量约在30kda至约50kda之间。
[0370]
在某些实施方案中，接合物的平均分子量例如，通过凝胶渗透色谱测定小于约100kda(例如，小于约95kda、约90kda、约85kda、约80kda、约75kda、约70kda、约65kda、约60kda、约55kda或约50kda)。在某些实施方案中，接合物的平均分子量小于约75kda(例如，小于约70kda、约65kda、约60kda、约55kda或约50kda)。
[0371]
在某些实施方案中，颗粒的平均分子量例如，通过凝胶渗透色谱测定在约100kda和约1000kda之间，例如，约在200kda至约700kda之间或约300kda至约500kda之间。在一个实施方案中，颗粒的平均分子量约在2000kda至约70kda之间。在一个实施方案中，颗粒的平均分子量约在300kda至约500kda之间。
[0372]
在某些实施方案中，颗粒的平均分子量例如，通过凝胶渗透色谱测定小于约1000kda(例如，小于约950kda、约900kda、约850kda、约800kda、约750kda、约700kda、约650kda、约600kda、约550kda或约500kda)。在某些实施方案中，颗粒的平均分子量小于约750kda(例如，小于约700kda、约650kda、约600kda、约550kda或约500kda)。在某些实施方案中，颗粒的平均分子量小于约500kda(例如，小于约450kda、约400kda、约350kda或300kda)。
[0373]
在某些实施方案中，聚合物的重均分子量在3,000至1,000,000g/mol之间，包括端值。在某些实施方案中，聚合物的重均分子量在3,000至300,000g/mol之间，包括端值。在某些实施方案中，聚合物的重均分子量在3,000至100,000g/mol之间，包括端值。在某些实施方案中，聚合物的重均分子量在3,000至10,000g/mol之间，包括端值。在某些实施方案中，聚合物的重均分子量在10,000至1,000,000g/mol之间，包括端值。在某些实施方案中，聚合物的重均分子量在10,000至100,000g/mol之间，包括端值。在某些实施方案中，聚合物的重均分子量在100,000至1,000,000g/mol之间，包括端值。在某些实施方案中，聚合物的重均分子量在10,000至50,000g/mol之间。在某些实施方案中，聚合物的重均分子量在20,000至50,000g/mol之间。
[0374]
在某些实施方案中，接合物的平均流体动力学直径例如，由动态光散射测定小于50nm(例如，小于约45nm、约40nm、约35nm、约25nm、约20nm、约15nm、约10nm、约7.5nm或更小)。在某些实施方案中，接合物的平均流体动力学直径约在1nm至约20nm(例如，约在2.5nm至约17.5nm，或约5nm至约15nm)。在某些实施方案中，接合物的平均流体动力学直径在约5nm和约15nm之间。
[0375]
在某些实施方案中，颗粒的平均流体动力学直径例如，由动态光散射测定小于100nm(例如，小于约90nm、约80nm、约75nm、约70nm、约65nm、约60nm、约55nm、约50nm、约45nm、约40nm、约35nm、约25nm或更小)。在某些实施方案中，颗粒的平均流体动力学直径在约5nm和约100nm之间(例如，约在7.5nm至约75nm、约10nm至约50nm、约12.5nm至约40nm、或约15nm至约30nm)。在某些实施方案中，颗粒的平均流体动力学直径在约10nm和约50nm之间。在某些实施方案中，颗粒的平均流体动力学直径在约15nm和约30nm之间。
[0376]
在某些实施方案中，接合物或颗粒的平均多分散性小于约0.5(例如，小于约0.4、约0.35、约0.3、约0.25、约0.2、约0.15或更小)。在某些实施方案中，接合物或颗粒的平均多分散性小于约0.3。在某些实施方案中，接合物或颗粒的平均多分散性小于约0.2。在某些实施方案中，接合物或粒子是单分散的。在某些实施方案中，接合物或颗粒约为50％单分散(例如，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或约99.9％单分散)。
[0377]
在某些实施方案中，所述接合物或颗粒基本上可溶于水(例如亲水的)。在某些实施方案中，接合物或颗粒基本上不溶于水(例如，疏水的)。在某些实施方案中，接合物或颗粒基本上不溶于水，并且需要大于约10,000份水才能溶解1份聚合物。在一个实施方案中，接合物或粒子是两亲性的。在一个实施方案中，所述接合物或颗粒包括疏水性片段和亲水
性片段。
[0378]
本文描述的bbp可以能够按比例和/或正交地递送多个试剂。可采用不同的化学和/或物理条件来在递送时单独释放多种药剂。bbp的汇集合成允许不同的试剂通过不同的连接子(例如，可通过还原、水解(如酯)、氧化和紫外光照射裂解的连接子)连接到bbp上。水解、氧化、紫外光照射和还原可以以任意顺序在同一时间或不同时间进行。
[0379]
在某些实施方案中，bbp是包含至少100个选自下式的重复单元的聚合物：
[0380]
[0381][0382]
化合物和聚合物的制备方法
[0383]
本公开描述了由本文所述单体制备聚合物的方法。在某些实施方案中，制备聚合
物的方法包括聚合本文所述的单体。
[0384]
本公开还描述了制备聚合物的方法，包括使现有聚合物与本文描述的化合物反应，其中现有聚合物包括能够与x反应的反应手柄(reaction handle)，并且在反应步骤中，能够与x反应的反应手柄与x反应。在某些实施方案中，现有聚合物是本文描述的聚合物。在某些实施方案中，现有聚合物是加成聚合物(例如，聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯、聚异丁烯、聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁二烯、聚苯丁酸氮芥、聚(顺式-1,4-异戊二烯)或聚(反式-1,4-异戊二烯))。在某些实施方案中，现有聚合物是缩合聚合物(例如，聚酰胺、聚芳酰胺、聚酯、聚碳酸酯或硅酮)。在某些实施方案中，现有聚合物是聚丙烯酸烷基酯、聚丙烯酸羟基烷基酯、聚丙烯酸卤代烷基酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸羟基烷基酯或聚甲基丙烯酸卤代烷基酯。在某些实施方案中，现有聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯。在某些实施方案中，现有聚合物是聚苯乙烯。在某些实施方案中，现有聚合物是聚乙烯。在某些实施方案中，现有聚合物是共聚物(例如，通过聚合两种不同类型的单体制备的共聚物)。在某些实施方案中，现有聚合物是通过聚合两种不同类型的取代或未取代的乙烯制备的交替共聚物。
[0385]
在某些实施方案中，能够与x反应的反应手柄是本文描述的反应手柄。在某些实施方案中，能够与x反应的反应手柄是炔烃(例如
–
c≡ch)。在某些实施方案中，能够与x反应的反应手柄是至少一种类型的重复单元的一部分(例如，作为主链上的取代基)。在某些实施方案中，能够与x反应的反应手柄的所有实例中的至少30％、至少50％、至少70％、至少90％、至少95％或至少99％与本文所述化合物反应。
[0386]
在某些实施方案中，制备聚合物的方法包括聚合本文所述的第一单体和第二单体，其中m的所有实例都是相同的。在某些实施方案中，制备聚合物的方法包括聚合本文所述的第一单体和第二单体，其中第一单体中m的至少一个实例不同于第二单体中m的至少一个实例。在某些实施方案中，在聚合步骤中存在另外的单体。在某些实施方案中，附加单体不同于本文描述的单体(例如，第一单体、第二单体)。在某些实施方案中，在聚合步骤中基本上不存在另外的单体。
[0387]
在某些实施方案中，x包括羧酸、醇和/或胺。在某些实施方案中，将羧酸与醇或胺接合的试剂是n-(3-二甲氨基丙基)-n
′‑
乙基碳化二亚胺(edc)，二环己基碳二亚胺(dcc)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(wsc/hcl)、叠氮磷酸二苯酯(dppa)、羰基二咪唑(cdi)、氰基磷酸二乙酯(depc)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷膦酸盐(dipci)、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(pybop)、1-羟基苯并三唑(hobt)、羟基丁二酰亚胺(hosu)、二甲氨基吡啶(dmap)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(hoat)、邻苯二甲酰亚胺(hopht)、五氟苯酚(pfp-oh)、o-苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、o-苯并三氮唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)或3,4-二氢-3-氢二-4-氧杂-1,2,3-苯并三嗪(dhbt)或其盐；或其组合(例如，两者的组合)。在某些实施方案中，用于将羧酸与醇或胺接合的试剂是dcc。在某些实施方案中，用于将羧酸与醇或胺接合的试剂是edc或其盐。
[0388]
用于将羧酸与醇或胺接合的试剂的用量约为式(i)或式(ii)化合物的1-20当量。在某些实施方案中，用于将羧酸与醇或胺接合的试剂的用量约为1至10当量。在某些实施方案中，活化剂的用量约为1至5当量。
[0389]
任何适用于接合反应的溶剂都可用于进行本文所述的接合反应。接合反应中有用溶剂的实例是dmso、dmf和二氯甲烷。其他示例性溶剂包括乙腈、氯仿、四氢呋喃和丙酮。
[0390]
接合反应可在0-50℃下进行。在某些实施方案中，接合反应在室温下进行约10分钟至约30小时。在某些实施方案中，接合反应进行约15分钟至约24小时。
[0391]
在某些实施方案中，本文所述聚合物的制备包括接合反应。例如，edc-nhs化学(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和n-羟基丁二酰亚胺)，或涉及马来酰亚胺或羧酸的反应，其可以连接至硫醇、胺或类似官能化聚醚的一端。接合可以在有机溶剂中进行，例如但不限于二氯甲烷、乙腈、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮等。具体的反应条件可以由本领域的普通技术人员仅使用常规实验来确定。
[0392]
在另一组实施方案中，可以通过使包括羟基、硫醇或氨基的试剂与包括羧酸官能团的聚合物反应来进行接合反应。这种反应可以作为一步反应进行，即，在使用或不使用中间体如n-羟基丁二酰亚胺或马来酰亚胺的情况下进行接合。在一个实施方案中，通过将溶于有机溶剂例如但不限于二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲酰胺、二甲基甲酰胺、吡啶、二氧六环或二甲基亚砜的含胺、含硫醇或含羟基部分添加到含羧酸封端聚合物的溶液中，可实现含胺、含硫醇或含羟基部分与羧酸封端聚合物之间的接合反应。羧酸封端聚合物可以包含在例如但不限于二氯甲烷、乙腈、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或丙酮有机溶剂中。在某些情况下，含胺部分和羧酸封端聚合物之间的反应可能自发发生。在这样的反应之后，未接合的单体可以被洗去，聚合物可以在溶剂例如乙醚、己烷、甲醇或乙醇中沉淀。
[0393]
在某些实施方案中，所述单体包含易位聚合手柄。在某些实施方案中，使用易位催化剂制备聚合物。在某些实施方案中，易位催化剂是过渡金属易位催化剂。在某些实施方案中，用于制备本文所述聚合物(即，bbp)的方法可涉及易位反应。在某些实施方案中，易位反应是开环易位聚合(romp)(liu等人,j.am.chem.soc.2012,134,16337；liu,j.；gao,a.x.；johnson,j.a.j vis exp 2013,e50874)。在某些实施方案中，本文所述聚合物是通过在易位催化剂存在下聚合一种或多种式(i)和/或式(ii)单体而制备的。本文所述的制备方法是通用的，并且例如，就能够用于bbp中的不同试剂而言具有很小的限制。在某些实施方案中，可用于bbp中的试剂包括与romp相容的官能团。
[0394]
在某些实施方案中，易位催化剂(例如，romp催化剂)是钨(w)、钼(mo)或钌(ru)催化剂。在某些实施方案中，romp催化剂是钌催化剂。用于本文所述合成方法的romp催化剂包括如下所述和grubbs等人,acc.chem.res.1995,28,446
–
452；u.s.pat.no.5,811,515；schrock等人,organometallics(1982)1 1645；gallivan等人,tetrahedron letters(2005)46:2577
–
2580；furstner等人,j.am.chem.soc.(1999)121:9453；and chem.eur.j.(2001)7:5299中所述的催化剂；其中每个的全部内容通过引用并入本文。
[0395]
在某些实施方案中，romp催化剂是grubbs催化剂。在某些实施方案中，grubbs催化剂选自：
[0396][0397]
亚苄基双-(三环己基膦)-二氯钌(x＝cl)；亚苄基双-(三环己基膦)-二溴钌(x＝br)；亚苄基双-(三环己基膦)-二碘钌(x＝i)；
[0398][0399]
1,3-(双(三苯甲基)-2-咪唑亚烷基)二氯-(苯基亚甲基)(三环己基-膦)钌(x＝cl；r＝环己基)；1,3-(双(三苯甲基)-2-咪唑亚烷基)二溴-(苯基亚甲基)(三环己基-膦)钌(x＝br；r＝环己基)；1,3-(双(三苯甲基)-2-咪唑亚基)二碘-(苯基亚甲基)(三环己基-膦)钌(x＝i；r＝环己基)；1,3-(双(三苯甲基)-2-咪唑亚烷基)二氯-(苯基亚甲基)(三苯基膦)钌(x＝cl；r＝苯基)；1,3-(双(三苯甲基)-2-咪唑亚烷基)二氯-(苯基亚甲基)(三苄基膦)钌(x＝cl；r＝苄基)；
[0400][0401]
在某些实施方案中，romp催化剂是grubbs-hoveyda催化剂。在某些实施方案中，grubbs-hoveyda催化剂选自：
[0402][0403]
在某些实施方案中，romp催化剂选自：
[0404]
blechart催化剂；
[0405]
neolyst
tm m1；和furstner催化剂。
[0406]
在某些实施方案中，romp催化剂具有下式的结构：
[0407][0408]
romp可以在一种或多种非质子溶剂中进行。术语“非质子溶剂”是指沸点高于环境温度的非亲核溶剂，优选地，在大气压下沸点范围约为25℃至约190℃。在某些实施方案中，非质子溶剂在大气压下的沸点约为80℃至约160℃。在某些实施方案中，非质子溶剂在大气压下的沸点约为80℃至约150℃。此类溶剂的实例有二氯甲烷、乙腈、甲苯、dmf、二甘醇、thf和dmso。
[0409]
所述romp可以用式的乙烯基醚淬火。r
v1
、r
v2
、r
v3
和r
v4
各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的苯基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，r
v1
是任选取代的烷基，r
v2
、r
v3
和r
v4
是氢。在某些实施方案中，r
v1
是未取代的烷基，r
v2
、r
v3
和r
v4
是氢。在某些实施方案中，r
v1
是取代的烷基，r
v2
、r
v3
和r
v4
是氢。在某些实施方案中，r
v1
是甲基，r
v2
、r
v3
和r
v4
是氢。在某些实施方案中，r
v1
是乙基，r
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、r
v3
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v4
是氢。在某些实施方案中，r
v1
是丙基，r
v2
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v3
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v4
是氢。在某些实施方案中，r
v1
是任选取代的烯基，r
v2
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是氢。在某些实施方案中，r
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是未取代的烯基，r
v2
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v4
是氢。在某些实施方案中，r
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是乙烯基，r
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v4
是氢。在某些实施方案中，r
v1
、r
v2
、r
v3
和r
v4
中的至少一个与上述定义的诊断剂接合。在某些实施方案中，romp被乙基乙烯基醚淬火。过量的乙基乙烯基醚可以通过真空从bbp中去除。
[0410]
组合物和试剂盒
[0411]
本公开提供了组合物(例如，药物组合物)，其包含如本文所述的聚合物和任选的赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)。在某些实施方案中，该组合物是药物组合物。在某些实施方案中，赋形剂是药学上可接受的赋形剂。
[0412]
在某些实施方案中，药物组合物用于递送药剂(例如，递送至受试者或细胞)。在某些实施方案中，药物组合物可用于治疗有需要的受试者中的疾病。在某些实施方案中，药物组合物可用于预防受试者的疾病。在某些实施方案中，药物组合物用于诊断受试者中的疾病。
[0413]
在某些实施方案中，在药物组合物中以有效量提供本文描述的聚合物。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防有效量。在某些实施方案中，有效量是用于治疗有需要的受试者中的增殖性疾病有效量。在某些实施方案中，有效量是用于预防有需要的受试者中的增殖性疾病有效量。在某些实施方案中，有效量是用于治疗有需要的受试者中的癌症有效量。在某些实施方案中，有效量是用于预防有需要的受试者中的癌症有效量。在某些实施方案中，有效量是用于治疗有需要的受试者中的血液病有效量。在某些实施方案中，有效量是用于预防有需要的受试者中的血液病有效量。在某些实施方案中，有效量是用于治疗有需要的受试者中的神经疾病有效量。在某些实施方案中，有效量是用于预防有需要的受试者中的神经疾病有效量。在某些实施方案中，有效量是用于治疗有需要的受试者中的疼痛状态的有效量。在某些实施方案中，有效量是用于预防有需要的受试者中的疼痛状况的有效量。在某些实施方案中，有效量是用于治疗有需要的受试者中的精神病的有效量。在某些实施方案中，有效量是用于预防有需要的受试者中的精神病的有效量。在某些实施方案中，有效量是用于治疗有需要的受试者中的代谢障碍的有效量。在某些实施方案中，有效量是用于预防有需要的受试者中的代谢障碍的有效量。在某些实施方案中，有效量是用于降低有需要的受试者发生疾病(例如，增殖性疾病、血液病、神经疾病、疼痛状况、精神病或代谢障碍)的风险有效量。在某些实施方案中，有效量是用于抑制受试者或细胞中蛋白激酶的活性(例如异常活性，例如增加的活性)有效量。在某些实施方案中，有效量是用于预防有需要的受试者中的疾病的有效量。在某些实施方案中，有效量
是用于诊断有需要的受试者的疾病的有效量。
[0414]
在某些实施方案中，有效量是用于向生物样品或细胞递送药物的有效量。在某些实施方案中，细胞为体外细胞。在某些实施方案中，细胞为体内细胞。在某些实施方案中，细胞是恶性细胞。在某些实施方案中，该细胞是癌前细胞。
[0415]
本文描述的药物组合物可以通过药理学领域中已知的任何方法制备。通常，这种制备方法包括将本文描述的聚合物(其可以包括治疗剂(“活性成分”))与载体或赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分结合，然后，如果必要和/或需要，将产品成型和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。
[0416]
药物组合物可以以单个单位剂量和/或以多个单个单位剂量批量制备、包装和/或销售。“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将给药受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的适当部分，例如该剂量的一半或三分之一。
[0417]
本文所述药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将根据治疗受试者的个体、大小和/或状况以及进一步根据给药组合物的途径而变化。所述组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
[0418]
用于制造所提供的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂，如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，也可以存在于组合物中。
[0419]
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。
[0420]
示例性的造粒和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉乙醇酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预糊化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(硅酸铝镁盐)、十二烷基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。
[0421]
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、卵黄、酪蛋白、羊毛脂肪、胆固醇、蜡和卵磷脂)，胶体粘土(例如，膨润土(硅酸铝)和硅酸镁铝)、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、十六醇、油醇、单硬脂酸三醋酸酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物、和羧乙烯基聚合物)、卡拉胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯(20)、聚氧乙烯山梨醇酯单硬脂酸酯(60)、聚氧乙烯山梨醇酯单油酸酯(80)、山梨醇单杏仁酸酯(40)、山梨醇单硬脂酸酯(60)、山梨醇三硬脂酸酯(65)、单油酸甘油酯、山梨醇单油酸酯(80)、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧氧基蓖麻油、聚氧亚
甲基硬脂酸酯和)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯基月桂基醚)、聚乙烯-吡咯烷酮)、二甘醇单月桂酸酯、三乙烯基-吡咯烷酮油酸奥拉明、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、泊洛沙姆p-188、溴化十六溴铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多卡酸钠和/或它们的混合物。
[0422]
示例性的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋葡萄糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然和合成胶(例如阿拉伯树胶、海藻酸钠、爱尔兰苔藓提取物、panwar胶、印度树胶、isapol husks胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、硅酸镁铝和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、海藻酸盐、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇和/或其混合物。
[0423]
示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、酒精防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。在某些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，防腐剂是螯合剂。
[0424]
示例性的抗氧化剂包括α-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸乙酰甲酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
[0425]
示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(edta)及其盐和水合物(例如，依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸二钠钙、依地酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，一水柠檬酸)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗菌防腐剂包括苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、氯苄乙铵(benzethonium chloride)、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、溴棕三甲铵(cetrimide)、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯氧甲酚、甲酚、乙醇、甘油、双辛氢啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
[0426]
示例性的抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
[0427]
示例性的酒精防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。
[0428]
示例性的酸性防腐剂包括维生素a、维生素c、维生素e、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
[0429]
其他防腐剂包括生育酚、生育酚醋酸酯、去肟甲磺酸(deteroximemesylate)、溴棕三甲铵、丁基化羟基苯异醇(bha)、丁基化羟基甲苯化(bht)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(sls)、十二烷基醚硫酸钠(sles)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、plus、对羟基苯甲酸甲酯、115、ii、和
[0430]
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、
碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钙、d-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸钙、氢氧化钙磷酸盐、醋酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、醋酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、二代磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏液、乙醇及其混合物。
[0431]
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯(glyceryl behanate)、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠及其混合物。
[0432]
示例性的天然油脂包括杏仁(almond/apricot kernel)、鳄梨、巴巴苏、佛手柑、黑醋栗(black current seed)、琉璃苣、杜松、甘菊、油菜籽、香菜、巴西棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉花籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、石栗油、薰衣草、柠檬、山苍子、夏威夷果、锦葵、芒果籽、白芒花籽、水貂、肉豆蔻、橄榄、橘子、橘棘鲷、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、sasquana、香薄荷、沙棘、芝麻、乳木果油、硅胶、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿本、香根草、核桃和小麦胚芽油。示例性合成油包括硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、环甲基酮、癸二酸二乙酯、二甲基硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。
[0433]
口服和胃肠外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以包括本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括助剂，如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。用于胃肠外给药的某些实施方案中，本文所述的接合物与增溶剂如醇、油、改性油、乙二醇、聚山梨酯、环糊精、聚合物及其混合物混合。
[0434]
注射剂，例如无菌可注射含水或含油悬浮液，可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如在1,3-丁二醇中的溶液的无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂。可以使用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌脂肪油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的脂肪油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸用于注射剂的制备。
[0435]
注射剂可以例如通过细菌留置过滤器过滤，或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行消毒，其中在使用前可溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
[0436]
为了延长药物的作用，通常需要减缓药物从皮下注射或肌肉注射中的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或非晶材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又取决于晶体大小和晶体形式。或者，可以通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现肠外给药形式的延迟吸收。
[0437]
直肠或阴道给药的组合物通常是栓剂，其可以通过将本文所述的接合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在环境温度下为固体，
但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性成分。
[0438]
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，所述活性成分与至少一种惰性物、药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或(a)填料或填充剂，如淀粉，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵盐化合物，(g)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和药丸的情况下，剂型可以包括缓冲剂。
[0439]
类似类型的固体组合物可以用作软硬填充明胶胶囊中的填料，所述软硬填充明胶胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，如肠溶包衣和药理学领域中众所周知的其他包衣。它们可以任选地包括乳浊剂，并且可以是它们仅释放活性成分的组合物，或者优选地在肠道的特定部分中，任选地以延迟的方式释放活性成分。可使用的封装组合物的实例包括聚合物物质和蜡。类似类型的固体组合物可以用作软硬填充明胶胶囊中的填料，所述软硬填充明胶胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
[0440]
所述活性成分可以是具有上述一种或多种赋形剂的微囊包封形式。片剂、缓释剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，如肠溶包衣、释放控制包衣和其他在药物配制技术中众所周知的包衣。在这种固体剂型中，活性成分可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常，这种剂型可以包括惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包括缓冲剂。它们可以任选地包括乳浊剂，并且可以是它们仅释放活性成分的组合物，或者优选地在肠道的特定部分中，任选地以延迟的方式释放活性成分。可使用的封装剂的实例包括聚合物质和蜡。
[0441]
本文所述聚合物的局部和/或经皮给药的剂型可包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂和/或所需的任何防腐剂和/或缓冲剂混合。此外，本公开考虑使用透皮贴剂，其通常具有提供活性成分向身体的受控递送的额外优点。例如，可以通过在适当的介质中溶解和/或分配活性成分来制备这种剂型。可选地或附加地，可以通过提供速率控制膜和/或通过将活性成分分散在聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。
[0442]
本文所述用于递送皮内药物组合物的合适装置包括短针装置。皮内组合物可以通过限制针进入皮肤的有效穿透长度的设备进行给药。可选地或附加地，传统注射器可用于皮内给药的经典mantoux方法。通过液体射流式注射器和/或通过刺穿角质层并产生到达真皮的射流的针将液体制剂递送至真皮的射流注射装置是合适的。使用压缩气体加速粉末形式的聚合物通过皮肤外层到达真皮的弹道粉末/颗粒递送装置是合适的。
[0443]
适合于局部给药的制剂包括液体和/或半液体制剂，如擦剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂，如乳膏、软膏和/或糊剂，和/或溶液和/或悬浮液。局部给药制剂例如可以包含约1％至约10％(w/w)的活性成分，尽管活性成分的浓度可以高达活性成分在溶剂中的溶解度
极限。用于局部给药的制剂可进一步包括本文所述的一种或多种其它成分。
[0444]
本文所述的药物组合物可以以适于经口腔给药的制剂制备、包装和/或出售。这种制剂可以包括含有活性成分的干颗粒，其直径范围约为0.5至约7纳米，或约1至约6纳米。这种组合物宜为干粉的形式给药，使用包括干粉储存器的装置和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器，例如包括溶解和/或悬浮在密封容器中的低沸点推进剂中的活性成分的装置。这样的粉末包括这样的颗粒，其中按重量计至少98％的颗粒具有大于0.5纳米的直径，按数量计至少95％的颗粒具有小于7纳米的直径。或者，按重量计至少95％的颗粒具有大于1纳米的直径，按数量计至少90％的颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可以包括例如糖等固体细粉稀释剂，并且宜以单位剂量形式提供。
[0445]
低沸点推进剂一般包括常压下沸点低于65
°
f的液体推进剂。通常，推进剂可占组合物的50至99.9％(w/w)，且活性成分可占组合物的0.1至20％(w/w)。推进剂还可以包括其他成分，例如液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或固体稀释剂(其可以具有与包含活性成分的颗粒相同数量级的粒度)。
[0446]
本文所述的配制用于肺递送的药物组合物可提供溶液和/或悬浮液的小液滴形式的活性成分。这些制剂可以包含活性成分的任选无菌的水性和/或稀醇溶液和/或悬浮液形式制备、包装和/或销售，并且宜使用任何喷雾和/或雾化装置给药。这种制剂可进一步包含一种或多种其他成分，包括调味剂如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(如甲基羟基苯甲酸酯)。
[0447]
本文描述的用于肺递送的制剂可用于本文描述的药物组合物的鼻内递送。另一种适用于鼻内给药的制剂是包含活性成分并具有约0.2至500微米的平均颗粒的粗粉。这种制剂是通过鼻道从靠近鼻孔的粉末容器中快速吸入给药的。
[0448]
用于鼻腔给药的制剂可以包括，例如，大约从0.1％(w/w)至高达100％(w/w)的活性成分，并且可以包括本文所述的一种或多种其他成分。本文所述的药物组合物可以制备、包装和/或以口腔给药的制剂出售。例如，这种制剂可以是使用常规方法制成的片剂和/或含片的形式，并且可以例如具有0.1至20％(w/w)的活性成分，余量包括口服可溶解和/或可降解的组合物，以及任选地一种或多种本文所述的其他成分。另外，用于口腔给药的制剂可包含包括活性成分的粉末，和/或气雾化和/或雾化溶液和/或悬浮液。当所述粉末化、雾化和/或雾化制剂分散时，其平均颗粒和/或小液滴尺寸可约在0.1至约200纳米的范围内，并可进一步包含一种或多种本文所述的其他成分。
[0449]
本发明的医药组合物可以适于眼部给药的制剂形式制备、包装和/或销售。例如，这种制剂可以是滴眼液的形式，包括例如0.1-1.0％(w/w)活性成分于水性或油性液体赋形剂中的溶液和/或悬浮液。所述滴液可进一步包含缓冲剂、盐和/或本文所述的一种或多种其他成分。其他可经眼部给药的有用制剂包括那些以微晶形式和/或脂质体制剂包含活性成分的制剂。滴耳液和/或滴眼液都涵盖在本公开的范围内。
[0450]
尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合给药给人的药物组合物，但本领域技术人员将理解，这种组合物通常适合给药给各种动物。为了使所述组合物适合于给药于各种动物而对适合于给药于人类的药物组合物进行改性是很好理解的，并且普通熟练的兽医药理学家可以通过普通实验设计和/或进行这种改性。
[0451]
本文提供的聚合物通常以剂量单位形式配制，以便于给药和剂量的均匀性。然而，
可以理解，本文所述组合物的每日总使用量将由医生在合理的医学判断范围内决定。对任何特定受试者或生物体的特定治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括正在治疗的疾病和障碍的严重程度；所用特定活性成分的活性；所使用的具体成分；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定活性成分的给药时间、给药途径和排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定活性成分联合或同时使用的药物；和医学艺术中众所周知的因素一样。
[0452]
本文提供的聚合物和组合物可以通过任何途径给药，包括肠内(例如，口服)、肠外、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、脑室内、经皮、真皮间、直肠、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉末、软膏、乳膏和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气雾剂。具体考虑的途径是口服给药、静脉给药(例如全身静脉注射)、通过血液和/或淋巴供应的区域给药和/或直接给药到受影响的部位。一般来说，最合适的给药途径取决于多种因素，包括制剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)，和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服给药)。在某些实施方案中，本文描述的聚合物或药物组合物适合于局部给药到受试者的眼睛。
[0453]
达到有效量所需的聚合物的确切量将因受试者而异，例如取决于受试者的种类、年龄和一般情况、副作用或障碍的严重程度、特定聚合物的特性、给药方式等。有效量可以包括在单次剂量(例如，单次口服剂量)或多次剂量(例如，多次口服剂量)中。在某些实施方案中，当对受试者给药多个剂量或将多个剂量应用于组织或细胞时，多个剂量中的任何两个剂量包括本文所述的不同或基本相同量的聚合物。在某些实施方案中，当向受试者给药多个剂量或向组织或细胞给药多个剂量时，向受试者给药多个剂量或向组织或细胞给药多个剂量的频率为每天三个剂量、每天两个剂量、每天一个剂量、每隔一天一个剂量、每第三天一个剂量、每周一个剂量、每两周一个剂量、每三周一个剂量或每四周一个剂量。在某些实施方案中，向受试者给药多个剂量或向组织或细胞给药多个剂量的频率是每天一个剂量。在某些实施方案中，向受试者给药多个剂量或向组织或细胞给药多个剂量的频率是每天两个剂量。在某些实施方案中，向受试者给药多个剂量或向组织或细胞给药多个剂量的频率是每天三个剂量。在某些实施方案中，当对受试者给药多个剂量或将多个剂量应用于组织或细胞时，多个剂量的第一个剂量和最后一个剂量之间的持续时间是一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、组织或细胞的寿命。在某些实施方案中，多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间为三个月、六个月或一年。在某些实施方案中，多个剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间是受试者、组织或细胞的寿命。在某些实施方案中，本文所述的剂量(例如，单剂量，或多剂量的任何剂量)独立地包括在0.1μg至1μg之间、0.001mg至0.01mg之间、0.01mg至0.1mg之间、0.1mg至1mg之间、1mg至3mg之间、3mg至10mg之间、10mg至30mg之间、30mg至100mg之间、100mg至300mg之间、300mg至1000mg之间或1g至10g之间，包括本文所述的聚合物。在某些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括1mg至3mg(含)之间的本文所述的聚合物。在某些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括3mg至10mg(包括端值)之间的本文所述的聚合物。在某些实施方案中，本文描述的剂量独立地包括10mg至30mg(包括端值)之间的本文描述的聚合物。在某些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括30mg至100mg(包括端值)之间的本文所述聚合物。
[0454]
如本文所述的剂量范围为向成年人给药所提供的药物组合物提供指导。例如，给儿童或青少年服用的量可以由医生或本领域技术人员确定，并且可以比给成年人服用的量低或相同。在某些实施方案中，这里描述的剂量是对体重为70kg的成年人的剂量。
[0455]
本文所述的聚合物或组合物可与一种或多种另外的药剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合给药。所述聚合物或组合物可与其他药物制剂组合给药，所述药物制剂可提高其活性(例如，在治疗有需要的受试者中的疾病、预防有需要的受试者中的疾病、降低有需要的受试者中发生疾病的风险和/或诊断有需要的受试者中的疾病方面的活性(例如，效力和/或功效))、提高生物利用度、提高安全性、降低耐药性、降低和/或改变新陈代谢、抑制排泄和/或改变受试者或细胞中的分布。还将认识到，所采用的疗法可以对相同的疾病实现期望的效果，和/或它可以实现不同的效果。在某些实施方案中，包括本文所述聚合物和另外的药剂的本文所述药物组合物显示出协同效应，该协同效应在包括聚合物和另外的药剂之一但不包括两者的药物组合物中是不存在的。
[0456]
所述聚合物或组合物可与一种或多种不同于所述聚合物或组合物的其他的药剂同时、在此之前或之后给药，并且可用作例如联合疗法。药物制剂包括治疗活性制剂。医药制剂还包括预防活性制剂。药物制剂包括小有机分子，例如药物化合物(例如，联邦法规(cfr)中规定的由美国食品和药物管理局批准用于人类或兽医使用的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘液蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接到蛋白质、糖蛋白、类固醇、核酸、dna、rna、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂类、激素、维生素和细胞的小分子。在某些实施方案中，其他的药剂是用于治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病、血液病、神经疾病、疼痛状况、精神病或代谢障碍)的药剂。每种其他的药剂可以按为该药剂确定的剂量和/或时间表给药。另外的药剂也可以彼此一起和/或与本文所述的聚合物或组合物一起单剂量给药或以不同剂量单独给药。在方案中使用的特定组合将考虑本文所述聚合物与另外的药剂的相容性和/或所需的治疗和/或预防效果。一般说来，期望组合的另外的药剂的使用水平不超过它们单独使用的水平。在某些实施方案中，组合使用水平将低于单独使用水平。
[0457]
其他药剂包括抗增殖剂、抗癌剂、细胞毒剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、心血管剂、降胆固醇剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂、避孕药和止痛药。在某些实施方案中，其他药剂是抗增殖剂。在某些实施方案中，另外的药剂是抗癌药剂。在某些实施方案中，另外的药剂是抗病毒药剂。在某些实施方案中，其他药剂是蛋白激酶的粘合剂或抑制剂。在某些实施方案中，其他药剂选自表观遗传或转录调节剂(例如，dna甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(hdac抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如，紫杉烷和长春花生物碱)、激素受体调节剂(例如，雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂)、细胞信号通路抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如，蛋白酶体抑制剂)、hsp90抑制剂、糖皮质激素、全反式维甲酸和其他促进分化的药物。
[0458]
在某些实施方案中，本文描述的聚合物或药物组合物可以与抗癌治疗结合给药，抗癌治疗包括手术、放射治疗、移植(例如，干细胞移植、骨髓移植)、免疫治疗和化疗。在某些实施方案中，本文所述聚合物或药物组合物可与其他疗法结合给药。在某些实施方案中，本文描述的聚合物或药物组合物可以与放射治疗结合给药。
[0459]
本发明还包括试剂盒(例如，药物包)。所提供的试剂盒可包括本文所述的药物组
合物或聚合物以及使用说明书。试剂盒还可以包括容器(例如，小瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器)。在某些实施方案中，所提供的试剂盒可任选地进一步包括第二容器，所述第二容器包括用于稀释或悬浮本文所述药物组合物或聚合物的药物赋形剂。在某些实施方案中，在第一容器和第二容器中提供的本文描述的药物组合物或聚合物被组合形成一个单位剂型。
[0460]
在某些实施方案中，包含试剂的聚合物的百分比约在1％至约100％之间(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％)。
[0461]
在某些实施方案中，包含试剂的接合物的百分比小于约50％，例如，小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％或小于约10％。在某些实施方案中，包含试剂的聚合物的百分比约在5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约25％、或约5％至约20％之间。在某些实施方案中，包含试剂的聚合物的百分比约在5％至90％之间。
[0462]
在某些实施方案中，包含试剂的聚合物的百分比约在5％至约75％之间。在某些实施方案中，包含试剂的聚合物约在5％至约50％之间。在某些实施方案中，包含试剂的聚合物的百分比约在10％至约25％之间。
[0463]
在某些实施方案中，存在于聚合物中的试剂的总量大于聚合物总尺寸或重量的约5％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约12％、约15％、约20％、约25％、约30％或更多)。在某些实施方案中，存在于聚合物中的试剂的总量大于聚合物总尺寸或重量的约10％(例如，约12％、约15％、约20％、约25％、约30％或更多)。
[0464]
在不受理论约束的情况下，本文所公开的聚合物可以通过增加所述试剂对靶细胞(例如，癌症或纤维化细胞)的定位和/或释放(例如，优先释放)中的一种或多种来提高所述试剂的效率；与低氧环境相关的细胞)，或增加制剂的半衰期，从而导致在靶部位(例如，肿瘤或肝脏(例如，肝硬化细胞)释放更多量的试剂。根据本文公开的聚合物在治疗上比游离剂更有效(例如，由于增强了靶组织中的药物摄取)和/或允许药物的较低治疗剂量，例如，而基本上不损害靶组织处的产生的药物浓度。在某些实施方案中，本文所公开的聚合物可以减少与全身给药游离形式(例如，未与本文所述聚合物、接合物或颗粒接合)的试剂相关的不利影响。
[0465]
在不受理论约束的情况下，由于聚合物(例如，bbp)或本文所述组合物的局部递送，与自由形式的试剂相比，可以给药颗粒中较低剂量或量的试剂(例如，通过局部持续递送)。在其它实施方案中，以小于游离形式所述药剂的剂量或量的药剂剂量或量给药含药剂颗粒，以具有期望的效果(例如，期望的治疗效果)。
[0466]
在某些实施方案中，所述试剂以小于所述游离形式试剂的剂量或量的剂量，例如用于所述游离试剂的预期用途的标准护理剂量结合到聚合物中，以具有所需效果(例如，所需治疗效果)。在一个实施方案中，所述药物以小于所述药物用于所需治疗的标准护理剂量的剂量或量(例如，小于所述药物标准护理剂量的约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09、约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9或约0.95的剂量)掺入所述颗粒中。
[0467]
在某些实施方案中，所述试剂以相当于游离形式所述试剂的剂量或量的剂量，例
如用于所述游离试剂的预期用途的标准护理剂量结合到聚合物中，以具有期望的效果(例如，期望的治疗效果)。在这些实施方案中，聚合物比游离剂产生更大的治疗作用和/或更小的不利作用。在某些实施方案中，与游离剂相比，聚合物增加了递送到需要的组织或细胞的试剂的量，并减少了暴露于非靶组织或细胞的试剂的量。
[0468]
在某些实施方案中，所述试剂以高于游离形式所述试剂的剂量或量的剂量，例如用于所述游离试剂的预期用途的标准护理剂量掺入聚合物中，以具有期望的效果(例如，期望的治疗效果)。在某些实施方案中，所述试剂以高于游离形式所述试剂的剂量或量的剂量结合到聚合物中，所述游离形式试剂将通过全身给药产生不利影响(例如，降低血压)。在某些实施方案中，由于本文描述的聚合物基于ph微环境在目标位点释放试剂，具有不同ph的其他非目标位点(例如，血管)不太可能暴露于试剂。
[0469]
在另一方面，提供了包括第一容器的试剂盒，所述第一容器包括本文描述的聚合物或药物组合物。在某些实施方案中，试剂盒用于递送试剂(例如，给受试者或细胞)。在某些实施方案中，试剂盒可用于治疗有需要的受试者中的疾病(例如，增殖性疾病、血液病、神经疾病、疼痛状况、精神病或代谢障碍)。在某些实施方案中，试剂盒可用于预防有需要的受试者中的疾病(例如，增殖性疾病、血液病、神经疾病、疼痛状况、精神病或代谢障碍)。在某些实施方案中，试剂盒可用于降低有需要的受试者发生疾病(例如，增殖性疾病、血液病、神经疾病、疼痛状况、精神病或代谢障碍)的风险。在某些实施方案中，试剂盒用于抑制受试者或细胞中蛋白激酶的活性(例如，异常活性，例如增加的活性)。在某些实施方案中，试剂盒用于诊断受试者或细胞中的疾病。
[0470]
在某些实施方案中，本文描述的试剂盒进一步包括用于使用该试剂盒的说明书。本文描述的试剂盒还可以包括监管机构如美国食品药品监督管理局(fda)所要求的信息。在某些实施方案中，试剂盒包括本文所述的聚合物或组合物以及使用该聚合物或组合物的说明书。在某些实施方案中，包括在说明书中的信息是规定信息。在某些实施方案中，提供试剂盒和说明书用于递送试剂。在某些实施方案中，提供试剂盒和说明书用于治疗有需要的受试者中的疾病(例如，增殖性疾病、血液病、神经疾病、疼痛状况、精神病或代谢障碍)。在某些实施方案中，提供试剂盒和说明书用于预防有需要的受试者中的疾病(例如，增殖性疾病、血液病、神经疾病、疼痛状况、精神病或代谢障碍)。在某些实施方案中，提供试剂盒和说明书用于降低有需要的受试者发生疾病(例如，增殖性疾病、血液病、神经疾病、疼痛状况、精神病或代谢障碍)的风险。在某些实施方案中，提供试剂盒和说明书用于抑制受试者或细胞中蛋白激酶的活性(例如，异常活性，例如增加的活性)。本文所述的试剂盒可包括本文所述的一种或多种作为单独组合物的其他药物。
[0471]
治疗方法和用途
[0472]
本公开还提供了使用本文所述聚合物或其药物组合物递送试剂的方法。本公开还提供了使用本文所述聚合物或其药物组合物用于疾病或病症的治疗、预防或诊断的方法。
[0473]
本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病的方法。在某些实施方案中，本文描述的方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的聚合物或组合物。在某些实施方案中，本文描述的方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的聚合物或组合物，其中m的至少一个实例是治疗剂。在某些实施方案中，疾病是增殖性疾病。在某些实施方案中，疾病是癌症。在某些实施方案中，疾病是肺癌、头颈部癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、
前列腺癌、胶质母细胞瘤、转移性黑色素瘤、腹膜或胸膜间皮瘤。
[0474]
在某些实施方案中，本文描述的方法包括向受试者给药有效量的本文描述的聚合物或其药物组合物。在某些实施方案中，本文描述的方法包括向受试者给药有效量的本文描述的聚合物或其药物组合物。在某些实施方案中，本文所述的方法包括通过给受试者给药治疗有效量的以下方法来治疗有需要的受试者的疾病或障碍：本文所述的聚合物；或其药物组合物；其中m的至少一个实例是治疗剂。在某些实施方案中，本文所述的方法包括通过给受试者给药预防有效量的以下物质来预防有需要的受试者中的疾病或障碍：本文所述的聚合物；或其药物组合物；其中m的至少一个实例是预防剂。在某些实施方案中，本文所述的方法包括通过向受试者给药诊断有效量的以下物质来诊断有需要的受试者中的疾病或障碍：本文所述的聚合物；或其药物组合物；其中m的至少一个实例是诊断剂。
[0475]
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是增殖性疾病、血液病、神经疾病、疼痛状况、精神病、代谢障碍或长期医疗状况。在某些实施方案中，疾病是癌症(例如肺癌、大肠癌、胰腺癌、胆道癌或子宫内膜癌)、良性肿瘤、血管生成、炎症疾病、自身炎症疾病或自身免疫疾病。在某些实施方案中，长期的医疗状况是高血压。
[0476]
在某些实施方案中，本文描述的聚合物或其药物组合物可用于治疗癌症。在某些实施方案中，本文所述聚合物或其药物组合物可用于延迟癌症的发病、减缓癌症的进展或改善癌症的症状。在某些实施方案中，本文所述的聚合物或其药物组合物与其他化合物、药物或疗法联合给药以治疗癌症。在某些实施方案中，本文所述聚合物或其药物组合物与其他疗法结合给药。在某些实施方案中，本文所述聚合物或其药物组合物与放射治疗结合给药。
[0477]
在某些实施方案中，本文描述的聚合物或其药物组合物可用于治疗癌症，包括但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)、阑尾癌、良性单克隆性伽马病、胆道癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；胶质瘤，如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤；髓母细胞瘤)，支气管癌，类癌，子宫颈癌(例如，宫颈腺癌)、绒毛膜癌，脊索瘤，颅咽管瘤，结直肠癌(例如，结肠癌，直肠癌、结直肠腺癌)、上皮性癌，室管膜瘤，内皮肉瘤(如，卡波西肉瘤，多发性特发性出血性肉瘤)，子宫内膜癌(例如，子宫癌，子宫肉瘤)，食道癌(例如，食道腺癌，巴雷特腺癌)，尤因肉瘤，眼癌(例如，眼内黑色素瘤，视网膜母细胞瘤)，熟悉的嗜酸性粒细胞增多症，胆囊癌，胃癌(例如胃腺癌)、胃肠道间质瘤(gist)、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌(oscc)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血癌(例如白血病，例如急性淋巴细胞白血病(all)(例如b细胞all、t细胞all)、急性髓细胞白血病(aml)(例如b细胞aml、t细胞aml)、慢性髓细胞白血病(cml)(例如b细胞cml、t细胞cml)、慢性淋巴细胞白血病(例如b细胞cml、t细胞cml)抽动性白血病(cll)(如b细胞型cll、t细胞型cll)；淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤(hl)(如b细胞hl、t细胞)hl)和非霍奇金淋巴瘤(nhl)(例如b细胞nhl，如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlcl)(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区b细胞淋巴瘤(例如黏膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、结节边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、burkitt淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤(即“macroglobal”)ulinemia)、毛细胞白血病(hcl)、免疫母细胞
大细胞淋巴瘤、b淋巴母细胞前体淋巴瘤和原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤；以及t细胞性nhl如前体t淋巴细胞淋巴瘤/白血病、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)(如皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)(如蕈样肉芽肿、sezary综合征)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、结外自然杀伤t细胞淋巴瘤、肠病型t细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；和多发性骨髓瘤)、重链病(例如α链病、γ链病、mu链病)、血管母细胞瘤、炎症性肌成纤维细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如肾母细胞瘤，又称肾母细胞瘤)。肾母细胞瘤、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)、恶性肝癌)、肺癌(例如，支气管肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(lms)、肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(mds)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(mpd)(例如，真性红细胞增多症(pv)、原发性血小板增多症(et)、非原性髓样化生(amm)，也称为。骨髓纤维化，慢性特发性骨髓纤维化，慢性粒细胞白血病(cml)、慢性中性粒细胞白血病(cnl)、高嗜酸性粒细胞综合征(hes)，神经母细胞瘤，神经纤维瘤(如，神经纤维瘤病(nf)1型或2型，神经鞘瘤病)，神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤，类癌)，骨肉瘤，卵巢癌(例如，囊腺癌，卵巢胚胎癌，卵巢腺癌)，乳头状腺癌，胰腺癌(例如，胰腺和腺癌，导管内乳头状粘液性肿瘤，胰岛细胞肿瘤)，阴茎癌(例如阴茎和阴囊的佩吉特病)、松果体瘤、原始神经外胚层肿瘤(pnt)、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌(例如鳞状细胞癌(scc)、角化棘皮瘤(ka)、黑色素瘤、基底细胞癌(bcc))、小肠癌(例如阑尾癌)、软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(mfh)、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(mpnst)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌滑膜瘤、睾丸癌(如精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)、甲状腺癌(如甲状腺乳头状癌、甲状腺乳头状癌)包括甲状腺髓样癌、尿道癌、阴道癌和外阴癌(如外阴佩吉特氏病)。
[0478]
在某些实施方案中，本文描述的聚合物或其药物组合物可用于治疗肺癌、头颈部癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、转移性黑色素瘤、腹膜或胸膜间皮瘤。在某些实施方案中，本文所述聚合物或其药物组合物与放射治疗联合使用，以治疗肺癌、头颈部癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、转移性黑色素瘤、腹膜或胸膜间皮瘤。
[0479]
在某些实施方案中，增殖性疾病是良性肿瘤。本文公开的或本领域中已知的所有类型的良性肿瘤都被认为在本公开的范围内。在某些实施方案中，增殖性疾病与血管生成相关。本文公开的或本领域中已知的所有类型的血管生成都被认为在本公开的范围内。在某些实施方案中，增殖性疾病是炎症性疾病。本文公开的或本领域中已知的所有类型的炎症疾病都被认为在本公开的范围内。在某些实施方案中，炎症疾病是类风湿性关节炎。在某些实施方案中，增殖性疾病是自身炎症性疾病。本文公开的或本领域中已知的所有类型的自身炎性疾病都在本公开的范围内。在某些实施方案中，增殖性疾病是自身免疫性疾病。本文公开的或本领域中已知的所有类型的自身免疫性疾病都在本公开的范围内。
[0480]
在某些实施方案中，本文聚合物或其药物组合物包含用于治疗癌症的m的至少一个实例。在某些实施方案中，m是治疗剂。在某些实施方案中，治疗剂是抗癌剂。在某些实施方案中，抗癌剂是硼替佐咪。在某些实施方案中，所述抗癌剂选自醋酸阿比特龙、abvd、abve、abve-pc、ac、ac-t、ade、曲妥珠单抗-美坦新接合物、双马来酸阿法替尼、阿地白介素、阿仑单抗、阿那曲唑、三氧化二砷、菊欧文氏菌天冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、beacopp、
贝利司他、盐酸苯达莫司汀、bep、贝伐珠单抗、比卡鲁胺、博来霉素、博纳吐单抗、硼替佐米、博苏替尼、维布妥昔单抗、白消安、卡巴它赛、苹果酸卡博替尼、caf、卡培他滨、capox、卡铂、卡铂-紫杉醇、卡非佐米卡莫司汀、卡莫司汀植入物、塞瑞替尼、塞妥昔单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-泼尼松、chop、顺铂、氯法拉滨、cmf、copp、copp-abv、克唑替尼、cvp、环磷酰胺、阿糖胞苷、达拉非尼、达卡巴嗪、放线菌素d、达沙替尼、盐酸柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地诺单抗、地努妥昔单抗、多西紫杉醇、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、epoch、盐酸厄洛替尼、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依维莫司、依西美坦、fec、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、folfiri、folfiri-bevacizumab、folfiri-cetuximab、folfirinox、folfox、fu-lv、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥沙利铂、醋酸戈舍瑞林、hyper-cvad、替伊莫单抗、依鲁替尼、ice、艾代拉里斯、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、伊匹单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、醋酸兰瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、乐伐替尼、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、阿糖胞苷脂质体、洛莫司汀、盐酸氮芥、盐酸甲地孕酮、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素c、盐酸米托蒽醌、mopp、奈拉滨、尼洛替尼、纳武单抗、阿托珠单抗、oepa、奥法木单抗、off、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱、oppa、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定纳米粒制剂、pad、帕博西尼、帕米膦酸二钠、帕尼单抗、帕比司他、盐酸帕唑帕尼、培门冬酶、聚乙二醇干扰素alfa-2b、聚乙二醇干扰素alfa-2b、帕博利珠单抗、培美曲塞二钠、帕妥珠单抗、普乐沙福、泊马度胺、盐酸帕纳替尼、普拉曲沙、泼尼松、盐酸甲基苄肼、二氯化镭223、盐酸雷洛昔芬、雷莫芦单抗、r-chop、重组hpv二价疫苗、重组人乳头瘤病毒、九价疫苗、重组人乳头瘤病毒、四价疫苗、重组干扰素alfa-2b、瑞戈菲尼、利妥昔单抗、罗米地辛、磷酸鲁索利替尼、塞妥昔单抗、sipuleucel-t、甲苯磺酸索拉非尼、stanford v、苹果酸舒尼替尼、tac、枸橼酸他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、噻替哌、盐酸拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗和碘i 131、托西莫单抗、tpf、曲美替尼、曲妥珠单抗、vamp、凡德他尼、veip、维莫非尼、硫酸长春新碱、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、维莫德吉、伏立诺他、xeliri、xelox、阿柏西普、唑来膦酸。抗癌药物包括生物治疗抗癌药物和化学治疗药物。示例性生物治疗抗癌药物包括但不限于干扰素、细胞因子(例如肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫兴奋剂和/或免疫调节剂(例如il-1、2、4、6或12)、免疫细胞生长因子(例如gm-csf)和抗体(例如herceptin(曲妥珠单抗)、t-dm1、avastin(贝伐珠单抗)、erbitux(西妥昔单抗)、vectibix(帕尼妥单抗)、rituxan(利妥昔单抗)、bexxar(托西莫单抗))。示例性化疗剂包括但不限于抗雌激素(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、lhrh激动剂(例如，戈舍瑞林及亮丙瑞林)、抗雄激素(例如，氟他胺和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如，维替泊芬(bpd-ma))、酞菁、光敏剂pc4和去甲氧基竹红菌甲素a(2ba-2-dmha))、氮芥类)(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、特洛环磷酰胺、苯丁酸氮芥、雌氨莫司汀和美法仑)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(bcnu)和洛莫司汀(ccnu))、烷基磺酸盐(例如，白消安和曲奥舒凡)、三氮烯(例如，达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类(例如，紫杉醇或紫杉醇等价物)二十二碳六烯酸结合-紫杉醇(dha-紫杉醇，紫杉醇)、聚谷氨酸结合-紫杉醇(pg-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、ct-2103、xyotax)、肿瘤激活前药(tap)ang1005(angiopep-2结合三个分子的紫杉醇)、紫杉醇-ec-1(紫杉醇结合erbb2识别肽ec-1)，和葡萄糖结合紫杉醇，例如2'-紫杉醇甲基2-吡喃
葡萄糖基琥珀酸酯；多西紫杉醇、紫杉醇)、epipodophyllins(如依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊甙、拓扑替康、9-氨基安普托碱、开普拓伊立替康、伊立替康、克立那托、米托霉素c、抗代谢物、dhfr抑制剂(例如，甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、曲米沙特、伊达曲沙)、imp脱氢酶抑制剂(例如，霉酚酸、噻唑呋林、利巴韦林和eicar)、核糖肽还原酶抑制剂(例如，羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-fu)、氟尿苷、多西氟尿苷、拉替曲塞、替加氟尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷(ara c)、胞嘧啶阿拉伯糖苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素d3类似物(例如，eb 1089，cb 1093和kh 1060)、异戊二烯化抑制剂(例如，洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如，1-甲基-4-苯基吡啶离子)、细胞周期抑制剂(例如，星形孢菌素)、放线菌素(例如，放线菌素d(dactinomycin))、博来霉素(例如，博来霉素a2，博来霉素b2，培洛霉素)、蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素、聚乙二醇化阿霉素脂质体、依达比星、表阿霉素、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、mdr抑制剂(例如，维拉帕米)、ca
2
atp酶抑制剂(例如，毒胡萝卜素)、伊马替尼、沙利度胺、来那度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿西替尼(ag013736)、博苏替尼(ski-606)、西地尼布(recentin
tm
,azd2171)、达沙替尼(bms-354825)、厄洛替尼吉非替尼伊马替尼(cgp57148b,sti-571)、拉帕替尼来他替尼(cep-701)、来那替尼(hki-272)、尼洛替尼西马沙尼(semaxinib,su5416)、舒尼替尼(su11248)、托西尼布凡德他尼(zd6474)、瓦他拉尼(ptk787,ptk/zk)、曲妥珠单抗贝伐单抗利妥昔单抗塞妥昔单抗帕尼单抗兰尼单抗尼洛替尼索拉非尼依维莫司阿仑单抗吉妥单抗()、替西罗莫司enmd-2076、pci-32765、ac220、乳酸多维替尼(tki258、chir-258)、bibw 2992(tovok
tm
)、sgx523、pf-04217903、pf-02341066、pf-299804、bms-777607、abt-869、mp470、bibf 1120ap24534、jnj-26483327、mgcd265、dcc-2036、bms-690154、cep-11981、替沃扎尼(tivozanib,av-951)、osi-930、mm-121、xl-184、xl-647和/或xl228)、蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米(velcade))、mtor抑制剂(如雷帕霉素、替西罗莫司(cci-779)、依维莫司(rad-001)、地磷莫司、ap23573(ariad)、azd8055(astrazeneca)、bez235(novartis)、bgt226(norvartis)、xl765(sanofi aventis)、pf-4691502(pfizer)、gdc0980(genetech)、sf1126(semafoe)、和osi-027(osi))、奥布美森、吉西他滨、洋红霉素、醛氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、procarbizine、强的松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲蝶呤、紫菜霉素、美法伦、异长春碱、环长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、甲苄肼、圆皮海绵内酯(discodermolide)、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲基三聚氰胺。
[0481]
在某些实施方案中，本文提供的方法包括向有需要的受试者给药药剂。在某些实施方案中，给药药剂是为了将药剂递送给有需要的受试者。在某些实施方案中，药剂通过聚
合物或其药物组合物给药。在某些实施方案中，药剂被递送至生物样品中。在某些实施方案中，药剂被递送至细胞。在某些实施方案中，生物样品或细胞为体外生物样品或细胞。在某些实施方案中，生物样品或细胞为体内生物样品或细胞。在某些实施方案中，该细胞是恶性细胞。在某些实施方案中，该细胞是癌前细胞。在某些实施方案中，药物制剂被递送至生物样品或细胞以治疗疾病。在某些实施方案中，药物制剂被递送至生物样品或细胞以预防疾病。在某些实施方案中，药物制剂被递送至生物样品或细胞以诊断疾病。
[0482]
实施例
[0483]
为了可以更全面地理解本公开，阐释了以下实施例。提供本技术中描述的合成和生物实施例以说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应以任何方式解释为限制其范围。
[0484]
实施例的详细说明
[0485]
硼酸酯基btz前体药物的合理设计。
[0486]
为了构建btz负载的bbp，首先开发了使btz在体内循环中足够稳定和不活跃，但一旦进入肿瘤微环境，也能“按需”释放btz的连接子。连接子的结构应该可以进行化学修饰，从而根据最终应用转化为可调节的释放速率-这与已报道的几种药物接合物的设计策略类似。
40,41
因此，制备了1,2-二醇叠氮化物连接子a5(图1，完整的合成细节在si中描述)。a5含有亲水性的四甘醇间隔物(spacer)，以及空间位阻的完全取代的二醇，这将提高btz前药的稳定性。这两个因素都通过市售前体(分别为四甘醇和2,3-二甲基-2-丁烯)设计到最终的连接子中，这样连接子结构可以方便地改变释放曲线。然后btz通过硼酸酯形成与a5络合，产生前药叠氮a6(也称为btz-n3)(图1)。采用铜催化炔烃-叠氮环加成(cuaac)，将叠氮与已报道的炔烃官能化大分子单体前驱体进行“点击”反应，合成了负载btz的大分子单体。
45
各组分的性质均经1h和
13
c核磁共振(nmr)光谱、高分辨质谱(hr-ms)和基质辅助激光解吸电离飞行时间(maldi-tof，图2)ms验证。然后对btz-大分子单体进行romp，得到最终的btz-bbp(图1)。这些聚合物通过凝胶渗透色谱(gpc，图3)和动态光散射(dls，图13)进行了表征，揭示了高效的大分子单体-聚合物转化，以及10
±
2nm的目标流体动力学直径。在体内研究中，以1％摩尔比的花青5.5基大分子单体
37-39,42
也与btz-大分子单体结合，提供了一种通过近红外荧光(nirf)成像在体内跟踪这些bbp的简便方法。
[0487]
btz-bbp在mm细胞系中的体外验证。
[0488]
在2mm细胞系(mm.1s和kms11)中，btz-bbp的效力与游离btz直接比较。比较每种药物作用48h后对细胞增殖的影响。尽管btz-bbp需要一个其他的步骤才能将btz从bbp中释放出来，但btz和btz-bbp对mm.1s的效果相当(ic
50
分别＝3.5
±
1.4nm和4.9
±
1.1nm，图8a)。这表明btz-bbp在肿瘤细胞中具有高穿透和可控释放btz的作用。在另一个细胞系kms11中，btz-bbp优于游离btz(ic
50
＝7.3
±
08nm，而游离btz为29.9
±
1.6nm)(图8b)。这种提高的功效可能是由于这两种物种内化到细胞中的不同机制：当游离btz利用膜灌注进行渗透时，聚合物的摄取由内吞决定。后者可以避免外排泵机制，导致细胞内btz水平更高。
[0489]
btz-bbp对健康balb/c小鼠的体内毒性。
[0490]
在验证了btz-bbp在体外对btz活性的保留后，接下来试图通过上面讨论的设计来检测bbp平台在体内减小btz毒性的能力。为此，对健康balb/c小鼠进行了btz(0.75、1、1.25mg/kg，每周2次)和btz-bbp(5、10和18.75mg/kg，每周2次)的体内毒性分析(图9a)。不
含btz的聚合物在本研究中没有被检测，因为它先前被确定在2g/kg以下耐受性良好。
37
对于不含btz，0.75mg/kg的剂量先前被确定对动物是安全的，与结果一致(图9a)。
16
但是，更高的剂量证实了药物的毒性，反映在存活率的迅速下降。相比之下，btz-bbp的耐受性高达18.75mg/kg，比其母体药物提高了25倍。没有观察到死亡、体重显著下降(图9b)，也没有任何毒性迹象。这些结果强烈地表明，在没有肿瘤微环境的情况下，btz仍然与bbp结合，从而可以给药更大的剂量。
[0491]
同时，在balb/c小鼠中进行了毒理学研究，基于相同的剂量方案(每周2次，超过4周)，以评估btz-bbp对代谢曲线(图9c)、全血计数(图9d)和白细胞差异计数(图9e)的影响。小鼠在各自的mtd分别给药btz(0.75mg/kg)或btz-bbp(18.75mg/kg)治疗，并在治疗后2周进行试验。与pbs对照组相比，暴露于btz-bbp的小鼠没有出现任何毒性迹象(双尾学生t检验，p》0.05)。总之，结论是btz-bbp化合物是良好耐受的，与母体btz相比，mtd增加了25倍。
[0492]
btz-bbp改善mm小鼠模型的疗效
[0493]
据推测，当在肿瘤部位释放时，btz-bbp可以提供疗效方面的大幅增强，构成了btz的ti的进步，这将有益于进一步转换。在两种不同的mm动物模型中进行了btz和btz-bbp的疗效比较。首先，在kms11皮下模型中(图10a-10d)，给药btz-bbp以评估其通过被动摄取在肿瘤组织中积累的能力。在注射后1小时，取肿瘤并在荧光显微镜下检查，显示btz-bbp积聚并深入肿瘤组织(图10a)。
[0494]
在此基础上，建立了小鼠皮下注射pbs、btz(0.75mg/kg，每周2次，腹腔注射)、btz-bbp(0.75mg/kg，静脉注射)和btz-bbp的mtd(18.75mg/kg，静脉注射)的皮下注射模型(n＝5)。治疗在50天内进行，之后肿瘤可以自由发展。与对照组相比，btz、剂量匹配的btz-bbp和高剂量的btz-bbp都显示出改善的治疗结果。然而，游离btz即使在mtd时，也没有提供多少疗效，轻微延缓肿瘤的进展，并改善了随后的平均生存期(42
±
6天，对照组为22
±
5天)(图10b-10d)。有趣的是，即使在相同的剂量下，btz-bbp提供的治疗结果优于其母体药物，反映在肿瘤进展和存活率(平均生存期61
±
9天)的提高(图10b-10d)。这是由于dds所带来的药代动力学和肿瘤蓄积的改善，允许在更长的暴露时间内在肿瘤部位有更高的btz浓度。btz-bbp剂量为18.75mg/kg时，对所有小鼠提供几乎完全的反应，并有明显的存活效果(平均存活时间为84
±
13天，p《0.01)。
[0495]
受这些有希望的结果的启发，下一个目的是在mm的原位模型中验证dds，所述mm主要在动物骨髓中发育。通过静脉注射mm.1s
luc /gfp
细胞诱导肿瘤，并通过mm.1s细胞表达的荧光素酶信号通过生物发光来定量肿瘤进展(图12a-12f)。一旦动物表现出后肢麻痹或损失》20％的初始体重，达到研究终点。小鼠(n＝5)用先前肿瘤模型中描述的相同治疗组和剂量方案治疗30天。此外，在剂量匹配时，观察到游离btz mtd和btz-bbp的改善都有所减弱(图11a-11c)。虽然用游离药物治疗的这些组仍然显示出较小的治疗效果值(图11a-11c)，但在这里可以观察到ti变得非常窄，以至于在达到有效剂量之前副作用变得太大，这将导致明显的治疗结果-不幸的是，这个问题在许多游离药物领域中并不罕见。与此形成鲜明对比的是，在btz-bbp的提高25倍的mtd时，肿瘤抑制和生存获益(平均生存期为108
±
11天，对照组为24
±
4天)，在5只小鼠中观察到2只(40％)完全应答(图11a-11c)。在这两个模型中，bbp平台的使用导致优于标准btz即目前临床一线治疗的治疗结果。
[0496]
结论
[0497]
总之，本文报道了btz接合dds的合成、表征及体内外评价。利用btz中的硼酸，合成了硼酸酯的大分子前体药物btz-bbp。利用其独特的设计和纳米结构，btz-bbp提供了改善的稳定性、药代动力学和肿瘤累积，以及在肿瘤微环境中的“按需”释放。这些优点反过来又提供了更高的耐受性，并使mtd提高了20倍。因此，这种降低的毒性使剂量增加，显示出比其母体药物更好的治疗效果，构成了ti的显著改善。总之，这些结果证明btz是受不良副作用困扰的强力pi的可能性；因此，将其掺入bbp平台可以观察到这类治疗剂如何进一步发挥作用以及ti显著改善的益处。
[0498]
材料/一般方法/仪器
[0499]
除另有说明外，所有试剂均从商业供应商处购买，使用时未作进一步提纯。制备了grubbs第3代双吡啶催化剂g3-cat，
46
连接子前驱体a2，
36
大分子单体前驱体yne-mm、
45
cy-mm、
37
和a1
47
。
[0500]
液相色谱质谱(lc/ms)在agilent 1260 lc液相色谱系统和zorbax sb-c18快速分离ht柱上，采用二元溶剂体系(mecn和具有0.1％ch3cooh的h2o)进行。循环制备hplc在laboace系统(日本分析工业)上使用jaigel-2hr jaigel-2.5hr串联柱进行。凝胶渗透色谱(gpc)分析在agilent 1260 infinity装置上进行，两个agilent pl1110-6500柱串联，0.025m libr dmf流动相在60℃运行。用wyatt optilab t-rex探测器检测每种化合物的差分折射率(dri)；并用wyatt dawn heleos-ii探测器获得了光散射信号。柱层析在硅胶60f(emd微孔，0.040
–
0.063mm)或氧化铝(sigma-aldrich,活化，中性，brockmann活性i)上进行。
[0501]
用bruker avance iii-400光谱仪和avance-600光谱仪分别记录了工作频率分别为400(1h)和100(
13
c)mhz和600(1h)和151(
13
c)mhz的核磁共振(nmr)谱。以ppm为单位报道了相对于残余非氘化溶剂信号的化学位移：cdcl3:δh＝7.26ppm和δc＝77.16ppm。高分辨质谱(hrms)是在jeol accutof lc-plus 4g上用ionsense dart测量的。以芥子酸为基质，在bruker omniflex仪器上收集基质辅助激光解吸/电离飞行时间(maldi-tof)分析。
[0502]
在wyatt technology mobius dls仪器上进行了动态光散射(dls)测量。在纳米纯水(milliq)、pbs缓冲液或5％v/v葡萄糖/纳米孔水(1mg/ml)的溶液中制备纳米颗粒悬浮液。所得悬浮液通过0.45μm的nalgene过滤器(pes膜)进入一次性聚苯乙烯试管，用压缩空气预清洁。在10个采集的组中进行测量；采用正则化拟合方法(wyatt technology的dynamics 7.4.0.72软件包)，利用dls相关函数计算了平均流体动力直径。
[0503]
细胞系。kms11和mm.1s细胞由atcc(manassas,va,usa)提供。两种细胞系均在添加10％fbs(vwr)、1％青霉素/链霉素(thermofisher scientific)和1％谷氨酰胺(thermofisher scientific)的rpmi培养基中培养。用逆转录病毒转导法获得mm.1s
luc /gfp
细胞，并用短串联重复序列dna图谱对其进行鉴定。所有细胞系均用mycoalert支原体试剂盒(lonza)确认为支原体阴性。细胞系置于5％的co2和37℃培养箱中。
[0504]
体外测定。细胞在96孔板中以10,000个细胞/孔培养过夜，然后用不同浓度的硼替佐米(btz)或btz-bottlebrush(bbp)处理48小时。细胞活力测定采用celltiter glo试剂盒(promega)。
[0505]
动物使用。所有涉及动物的实验都得到了达纳-法伯癌症研究所动物护理委员会(dana-farber cancer institute committee for animal care)的审查和批准。
[0506]
体内毒性评价。健康balb/c小鼠(n＝5/组)分别给药pbs、游离btz(0.75、1、1.25mg/kg)或btz-bbp(5、10、18.75mg/kg)，每周2次，共4周。btz采用皮下注射药物，btz-bbp采用静脉注射药物。如果老鼠的体重减轻20％，则对它们实施安乐死。
[0507]
对治疗2周(每周2针)以上的小鼠(n＝3/组)和未治疗2周以上的小鼠进行代谢曲线、全血计数和白细胞差异计数。采用眶后出血法采血。
[0508][0509]
动物模型及存活研究。在ncr裸鼠后侧注射300万个kms11细胞，建立mm皮下模型。细胞按前面所述培养。肿瘤生长监测卡尺测量(肿瘤测量，tm)。一旦肿瘤直径达到1cm，小鼠被随机归入治疗组。皮下注射btz游离药物，静脉注射btz-bbp。在小鼠进入研究后，每周注射两次药物，为期4周(共注射8次)。追踪小鼠体重至第50天(体重测量，bwm)。一旦肿瘤在最长轴上达到2cm，处死动物。
[0510][0511]
在scid/beige小鼠尾空静脉注射150万mm.1s
luc /gfp
细胞，建立mm原位模型。每周进行一次ivis成像(ivis光谱、perkin elmer、生物发光成像、bli)评估肿瘤播散情况。一旦在动物脊柱观察到信号，小鼠就被随机归入上述治疗组。每周注射2次，共4次，疗程2周。每周一次的ivis显像获得肿瘤负荷反应。25天后停止治疗。研究的终点标准是后肢瘫痪或体重损失》20％。
[0512][0513]
统计分析。用graphpad prism软件(v.8.1.0)进行统计分析。
[0514]
合成程序：romp
[0515]
a1的合成
[0516][0517]
在冰浴冷却的2,3-二甲基-2-丁烯(5.0g，59.4mmol)的ccl4(200ml)溶液中加入n-溴代丁二酰亚胺(10.6g，59.4mmol)和过氧化苯甲酰(432mg，1.8mmol)。反应被允许加热到室温，并使其反应过夜。过夜反应后，将白色粉末从溶液中过滤出来，并将收集的溶液仔细旋转蒸发以除去ccl4。然后将剩余的粗混合物蒸馏提纯，用旋转蒸发仪仔细除去所需的ccl4，并通过蒸馏提纯溴烯烃，以36％的收率(3.45g，21.2mmol，36％)得到溴烯烃。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)4.08,1.81-1.74,1.71。
[0518]
a3的合成
[0519][0520]
将a1(1.5g，9.1mmol)在n2下加入到a2(1.13g，4.55mmol)在20ml无水dmf中的溶液中。将溶液在冰浴中冷却，然后将nah(227mg，5.46mmol)分段添加到反应混合物中。反应搅拌过夜。加入5ml的meoh使反应淬灭。加入etoac，用5％licl溶液提取3次。经柱层析，产物a3(1.12g，3.7mmol)收率为80％。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)4.02,3.69-3.64,3.53,3.40,1.73,1.70,1.69。
[0521]
a3的替代合成
[0522][0523]
通过文献方法得到的a1(1.5g，9.1mmol)5加入a2(1.13g，4.55mmol)的无水二甲基甲酰胺(dmf，20ml)溶液中(在n2中)。将溶液在冰浴中冷却，然后将氢化钠(nah，227mg，5.46mmol)分段添加到反应混合物中。反应混合物搅拌过夜。然后加入5ml的meoh以使反应淬灭。加入乙酸乙酯(etoac，200ml)，用200ml水提取1次。收集有机层，用na2so4干燥，真空浓缩。然后将粗混合物进行柱层析(50/50dcm/己烷与1％的meoh在dcm中)，得到a3(1.12g，3.7mmol，80％收率)。hrms-dart：计算c
14h28
n3o4：m/z＝302.2102[m h]
；结果：302.2102。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)4.01(s,2h),3.69-3.63(overlap,12h)、3.53(t,j＝4.5hz,2h)、3.39(t,j＝4.5hz,2h)、1.72(s,3h)、1.70(s,3h)、1.69(s,3h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)130.2、125.0、71.8、70.8、70.8、70.7、70.7、70.1、68.8、50.8、20.9、20.2、16.7。
[0524]
a4的合成
[0525][0526]
将a3(1.1g，3.58mmol)溶于5ml的chcl3中，在冰浴中冷却。加入mcpba(1.20g，5.37mmol)，反应缓慢升温至45℃。过夜反应后，过滤溶液以除去白色沉淀物。将溶液浓缩并使用未经进一步纯化的粗a4混合物进行下一步。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)3.69-3.66、3.61、3.53、3.40、1.39、1.35、1.34。
[0527]
a5的合成
[0528][0529]
将10ml水和微量h2so4加入到溶液中，以从上一步骤中粗制a4。将溶液加热到60度，让其反应过夜。然后用旋转蒸发除去水，用柱层析(在dcm中的0％-3％meoh)纯化产物，经过2步得到a5(910mg，2.7mmol)，收率76％。hrms-dart：计算c
14h30
n3o6:m/z＝336.2129[m h]
；结果：302.2102。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)4.01(s,2h)、3.69-3.63(overlap,12h)、3.53(t,j＝4.5hz,2h)、3.39(t,j＝4.5hz,2h)、1.72(s,3h)、1.70(s,3h)、1.69(s,3h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)130.2、125.0、71.8、70.8、70.8、70.7、70.7、70.1、68.8、50.8、20.9、20.2、16.7。
[0530]
a6的合成
[0531][0532]
在溶于6ml的cdcl3的a5溶液(200mg，0.60mmol)中加入硼替佐米(btz)(253mg，0.66mmol)。反应继续搅拌过夜，用1h nmr证实反应完成。减压蒸发cdcl3，加入乙醇作稳定剂的chcl3，用注射器过滤。产物a6经预备的gpc纯化，收率为70％(287mg，0.42mmol)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)9.35、8.76、8.54、8.33、7.30、7.24、6.08、6.04、4.83、3.69-3.58、3.51、3.45、3.43、3.39、3.24-3.16、3.09-3.02、1.43、1.35、1.31、1.29、1.27、0.85、0.84、0.83、0.82.
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)171、163、148、144、144、143、136、129、128、127、84、83、78、76、71、71、70、70、70、53、51、40、38、37、26、25、24、23、22、20、20。
[0533]
a6的替代合成
[0534]
[0535]
在a5(200mg，0.60mmol)的cdcl3(6ml)溶液中加入btz(253mg，0.66mmol)。反应继续搅拌过夜，1h nmr证实反应的完成。然后将cdcl3溶液真空浓缩，再溶于chcl3中，通过0.45μm过滤器(nalgene)过滤，并进行循环制备性hplc。收集含有纯产物的组分，在真空下浓缩，干燥过夜，得到a6(287mg,0.42mmol,70％收率)。hrms-dart：计算：c
14h30
n3o6:m/z＝684.3887[m h]
；结果：684.4183。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)9.35(s,1h)、8.75(overlap,1h)、8.54(overlap,1h)、8.34-8.31(overlap,1h)、7.30-7.22(overlap,6h)、6.06-6.03(overlap,1h)、4.81(q,j＝8.5hz)、3.68-3.57(overlap,14h)、3.52-3.49(overlap,1h)、3.45-3.42(overlap,1h)、3.38(t,j＝5.0hz,2h)、3.24-3.15(overlap,2h)、3.09-3.01(overlap,1h)、1.42(sept,j＝6.5hz,1h)、1.34(t,j＝7.5hz,2h)、1.38(s,3h)、1.28(s,3h)、1.27(s,3h)、0.85-0.81(overlap 6h)。
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)171.2、163.0、147.6、144.4、144.1、144.1、142.9、136.5、129.6、128.8、128.8、127.2、127.2、83.80、83.7、83.2、83.1、77.4、75.6、75.6、71.0、70.9、70.8、70.8、70.6、70.6、70.2、53.8、50.8、39.9、38.5、38.4、25.8、25.6、24.3、24.3、23.2、22.0、20.8、20.7。
[0536]
btz-mm的合成
[0537][0538]
在小瓶中加入yne-mm(513.3mg，0.152mmol，1.0eq)、a6(125.0mg，0.183mmol，1.20eq)和dcm(19.0ml)。然后加入cuoac(一撮)并在n2气氛下搅拌反应混合物。经lc-ms测定，反应在约1h内完成。粗混合物通过氧化铝塞。收集的溶液在真空下浓缩，在chcl3中重新溶解，通过0.45μm过滤器(nalgene)过滤，并进行循环制备hplc。将含有产物的组分在真空下浓缩并干燥过夜，得到固体纯产物(504.3mg，收率82％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)9.31、8.73、8.51、8.33-8.28、7.21、6.57、6.45、6.26-6.16、4.81、4.59、4.51、4.47、3.84-3.78、3.71-3.34、3.24、3.17、3.01、2.64、2.54、2.45、2.34、2.26、1.65-1.37、1.36-1.18、0.80。
[0539]
btz-bbp的合成
[0540][0541]
在装有搅拌棒的小瓶中加入btz-mm(80.5mg，19.9μmol，10.0eq)。在另一个小瓶中，新配制了第三代grubbs催化剂溶液(ru，0.02m的thf)。然后在含有btz-mm的小瓶中加入thf(397.3μl)，然后加入ru溶液(99.3μl，1.98μmol，1.0eq)，得到所需的dp为10，而btz-mm的总浓度为0.05m。黄色反应混合物在室温下搅拌3小时。为了使聚合淬灭，然后加入一滴乙基乙烯基醚。将反应混合物转移到3ml纳米纯水中的8kda分子量的截断透析管中，溶液在
h2o溶液中透析(500ml
×
3，每6h更换一次溶剂)。btz-bbp透析液经过滤管离心浓缩至所需浓度。另外，btz-bbp也可以通过冷冻干燥获得。使用maldi的质谱如图2所示，btz-bbp的gpc跟踪结果如图3所示。
[0542]
a7的合成
[0543][0544]
在溶于0.6ml的cdcl3的a5(20mg，0.06mmol)溶液中加入伊沙佐米(ixa)(25mg，0.069mmol)。反应继续搅拌过夜，用1h nmr证实反应完成。减压蒸发cdcl3，加入乙醇作稳定剂的chcl3，用注射器过滤。产物a6经预备的gpc纯化，收率为67％(32mg，0.040mmol)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)7.64、7.35、6.60、6.54、4.21-4.10、3.67-3.54、3.48-3.42、3.38、3.28-3.21、1.62、1.48-1.40、1.29、1.26、1.23、0.92、0.91、0.91、0.90。
[0545]
ixa-mm的合成
[0546][0547]
在小瓶中加入yne-mm(170.5mg，0.051mmol，1.0eq)、a7(41.0mg，0.058mmol，1.15eq)和dcm(5.0ml)。然后加入cuoac(一撮)并在n2气氛下搅拌反应混合物。经lc-ms测定，反应在约1h内完成。粗混合物通过氧化铝塞。收集的溶液在真空下浓缩，在chcl3中重新溶解，通过0.45μm过滤器(nalgene)过滤，并进行循环制备hplc。将含有产物的组分在真空下浓缩并干燥过夜，得到固体纯产物(185.5mg，90％收率)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)7.71、7.68、7.62、7.44-7.38、7.33、6.94-6.90、6.83、6.70、6.57、6.26、4.58、4.51、4.47、4.20-4.10、3.84、3.74-3.33、3.23、3.13、2.68、2.64、2.53、2.44、2.33、2.27、1.63-1.48、1.40、1.31-1.16、0.88。
[0548]
ixa-bbp的合成
[0549][0550]
采用与btz-bbp类似的方法合成了ixa-bbp。使用maldi的质谱如图4所示，ixa-bbp的gpc跟踪结果如图5所示。
[0551]
b1的合成
[0552][0553]
在冰浴冷却的β-环甲缩醛(1.0g，6.6mmol)的meoh(6ml)溶液中加入nabh4(249mg，6.6mol)。反应被搅拌并使其升温至室温。1h后加入etoac，h2o提取3次。将有机层用na2so4干燥，减压浓缩得到b1(955mg，6.2mmol，94％)，无需进一步纯化即可使用。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)4.14,1.98,1.75,1.60,1.46,1.04。
[0554]
b2的合成
[0555][0556]
b1(900mg，5.8mmol)溶于tbuoh(10ml)、吡啶(1ml)和h2o(1.5ml)的混合物中。然后向溶液中加入oso4(30mg，0.12mmol)和(814mg，7.0mmol)。将溶液搅拌并加热到55℃，放置反应一天。反应冷却，加入4ml的20％亚硫酸氢钠水溶液，使该溶液搅拌半小时。加入etoac，反应用盐水萃取两次。有机层用na2so4干燥，减压浓缩。粗混合物经柱层析纯化得到b2(580mg，3.1mmol)，收率53％。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)4.08,3.79,1.79-1.74,1.66-1.47,1.22,1.05,0.97。
[0557]
b3的合成
[0558][0559]
将b2(400mg，2.1mmol)、6-叠氮己酸(330mg，2.1mmol)、4-dmap(134mg，1.1mmol)和tea(303mg，3.0mmol)溶于10ml的dcm中，将溶液在冰浴中冷却。将edc hcl(455mg，2.3mmol)加入溶液中，使混合物搅拌过夜。溶液减压浓缩，粗混合物经柱层析纯化得到b3(589mg，1.8mmol)，收率86％。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)4.41、4.34、3.31、3.30、3.28、3.27、2.64、2.38、1.80-1.47、1.46-1.41、1.38、1.13-1.06、1.02。
[0560]
b4的合成
[0561][0562]
b3(300mg，0.90mmol)和硼替佐米(384mg，1.0mmol)溶于5mlcdcl3中。将溶液加热到45℃，让其搅拌过夜。1h nmr证实反应的完成。减压蒸发cdcl3，加入乙醇作稳定剂的chcl3，用注射器过滤。产物b4经预备的gpc纯化，收率为95％(580mg,0.86mmol)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)9.35、8.75、8.53、8.32、7.30、7.22、6.00、5.95、4.81、4.30、4.28、4.17、4.08、3.35、3.26、3.20、2.31、1.82、1.71-1.33、1.33-1.26、1.16、1.08、0.98、0.96、0.85-0.81
[0563]
btzc-mm的合成
[0564][0565]
在小瓶中加入yne-mm(204.7mg，0.061mmol，1.0eq)、b4(48.2mg，0.070mmol，1.15eq)和dcm(12.0ml)。然后加入cuoac(一撮)并在n2气氛下搅拌反应混合物。经lc-ms测定，反应在约1h内完成。粗混合物通过氧化铝塞。收集的溶液在真空下浓缩，在chcl3中重新溶解，通过0.45μm过滤器(nalgene)过滤，并进行循环制备hplc。将含有产物的组分在真空下浓缩并干燥过夜，得到固体纯产物(232.2mg，收率94％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)9.30、8.72、8.50、8.30、7.55、7.49、7.21、6.53、6.41、6.31-6.21、4.82、4.57、4.49、4.31-4.24、4.13、4.04、3.78、3.69-3.38、3.33、3.22、3.15、2.63、2.59、2.52、2.48、2.39、2.30、2.25、1.88-1.46、1.40-1.12、1.05、0.94、0.92、0.79。
[0566]
btzc-bbp的合成
[0567][0568]
btzc-bbp的合成方法与btz-bbp相似。使用maldi的质谱如图6所示，btzc-bbp的gpc跟踪结果如图7所示。
[0569]
体外和体内试验
[0570]
合成后的btz-bbp进行了多种生物学实验，以研究其毒性和治疗效果。进行毒理学研究，包括体外细胞活力实验和体内存活率研究(分别见图8a至8b和图9a)。在mm1s模型(实验细节见manier,s.等人,science translational medicine2017,9,389)和kms11侧翼癌模型中进行体外细胞活力研究。这些研究表明，未负载btz的bbp被证明是安全的，即使在大于105nm处也有100％的细胞活力(图8a和8b)。此外，当btz负载到bbp上时，btz-bbp导致比游离btz更高的细胞活力(图8a和8b)。在最大耐受剂量(mtd)研究中，除20mg/kg组三次外，动物(n＝3-5)共给药4次。这项毒性研究确定0.75mg/kg为游离btz的最大耐受剂量(图9a)。此外，btz-bbp即使在mtd的25倍以上，或超过1mg/kg的20倍以上，也显示出完全健康的动物。这表明与先前的实施例相比，btz有更广泛的治疗指标，也有更稳定的前药。
[0571]
还进行了治疗效果研究。每周给药一次治疗scib、kms11和mm1s皮下小鼠模型的研究显示了btz-bbp的治疗效果(图10c至11b)。这些研究表明，在mtd(0.75mg/kg)时，btz-bbp的表现与游离btz相当，表明硼酸盐连接子有效裂解，在肿瘤部位释放游离btz。此外，当使用btz-bbp时，当量为18.75mg/kgbtz(游离btz mtd的25倍)，可显著提高药效(图11a和11b)。肿瘤大小的成像通过生物发光监测，显示与btz剂量的小鼠相比，btz-bbp治疗的小鼠有更小的肿瘤(图12a至12c中第20天的成像)。
[0572]
合成方法：自由基聚合
[0573]
c1的合成
[0574][0575]
乙烯基苯甲酸(400mg，2.67mmol)和nh2peg3koh(2g，0.67mmol)溶于5ml的dcm中。在溶液中加入edc hcl(530mg,2.67mmol)、4-dmap(158mg，1.3mmol)和tea(370μl，2.67mmol)。使其反应过夜。完成后，在减压下除去dcm，并加入k2co3(690mg，5mmol)和meoh(20ml)。将溶液加热到50℃，搅拌3小时。在减压下脱除meoh。将dcm(100ml)加入混合物中，用100ml50％盐水萃取两次。有机层用na2so4干燥，减压浓缩。粗品经预备的gpc纯化得到c1，收率为70％(1.4g，0.46mmol)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)7.78、7.77、7.46、7.45、6.83、6.76、6.74、6.73、6.71、5.84、5.81、5.35、5.34、3.77、3.76、3.75、3.75、3.73、3.72、3.72、
3.69、3.68、3.68、3.68、3.67、3.67、3.66、3.66、3.65、3.64、3.64、3.63、3.62、3.62、3.61、3.60、3.53、3.52、3.52、3.51。
[0576]
交替型苯乙烯-马来酰亚胺共聚物c2和c3的合成
[0577][0578]
c1(350mg，0.117mmol)、1-(3-(三乙基硅基)丙-2-炔基)-1-吡咯-2,5-二酮(29mg，0.117mmol)、2-(苯基碳硫基硫代)-2-苯乙酸乙酯(3mg，0.0097mmol)和偶氮二异丁腈(0.7mg，0.0042mmol)溶解在600μl的1,4-二氧六环中。将溶液加到5ml的安瓿中，置于3个冷冻-泵-解冻循环中，然后在真空下火焰密封安瓿。反应加热到85℃，反应48小时。然后将溶液溶于氯仿中，用预备的gpc纯化聚合物得到c2，收率为82％(290mg,～0.0085mmol)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)7.75-6.25(宽峰),4.31-4.00(宽峰)、3.78、3.77、3.76、3.73、3.72、3.72、3.71、3.70、3.70、3.68、3.67、3.66、3.65、3.64、3.63、3.63、3.62、3.60、3.60、3.60、3.59、3.50、3.49、3.48、1.94-1.55(宽峰)、0.97、0.97、0.97、0.96、0.96、0.95、0.95、0.94、0.93、0.93、0.91、0.90、0.60、0.59、0.58、0.58、0.57、0.57、0.56、0.55、0.55、0.54、0.53。
[0579][0580]
将c2(200mg，0.0059mmol)溶于2ml的dmf中，滴加tbaf(100μl，1m thf)。反应搅拌1小时后，加入氯仿，用预备的gpc纯化得到c3，产率为91％(172mg，0.0054mmol)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)7.75-6.25(宽峰)、4.31-4.00(宽峰)、3.78、3.77、3.76、3.73、3.72、3.72、3.71、3.70、3.70、3.68、3.67、3.66、3.65、3.64、3.63、3.63、3.62、3.60、3.60、3.60、3.59、3.50、3.49、3.48、2.55-2.34(宽峰)、1.94-1.55(宽峰)。
[0581]
c4(硼替佐米负载的c3聚合物)的合成
[0582][0583]
将c3(100mg，0.0059mmol)、b4(200mg，0.3mmol)、cubr(43mg,0.3mmol)、pmdeta(78mg，0.45mmol)和抗坏血酸钠(120mg，0.6mmol)溶于5ml的dmf中。反应加热至30℃，静置反应1天。将反应混合物放入6kmwco再生纤维素透析管中，对meoh和h2o进行透析，然后将透析管中的溶液减压浓缩，以69％的收率(160mg，0.0041mmol)得到灰白色固体c4。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)9.36、8.79、8.54、8.32、7.79、7.78、7.75-6.25(宽峰)、7.38、7.37、7.01、7.00、6.82、6.77、6.75、6.74、6.72、4.91、4.84、4.81、4.33、4.33、4.32、4.29、4.26、3.78、3.77、3.76、3.73、3.72、3.72、3.71、3.70、3.70、3.68、3.67、3.66、3.65、3.64、3.63、3.63、3.62、3.60、3.60、3.60、3.59、3.50、3.49、3.48、3.32、3.20、2.12、2.12、2.08、2.05、2.05、2.02、1.99、1.81、1.78、1.76、1.68、1.62、1.57、1.56、1.49、1.48、1.47、1.43、1.40、1.39、1.37、1.36、1.35、1.32、1.31、1.30、1.29、1.28、1.26、1.26、1.25、1.25、1.24、1.23、1.22、1.22、1.21、1.18、1.17、1.16、1.16、1.15、1.14、1.13、1.12、1.11、1.10、1.09、1.04、1.03、1.02、0.98、0.97、0.96、0.95、0.93、0.91、0.90、0.90、0.83。
[0584]
等同物和范围
[0585]
在权利要求书中，除非相反地指出或从上下文中明显看出，否则诸如“一”、“一个”和“该”的冠词可以表示一个或多于一个。如果一个、多于一个或所有的组成员存在于、用于给定的产品或方法中或以其它方式与给定的产品或方法相关，则认为满足在一个或多个组成员之间包括“或”的权利要求或描述，除非相反地指出或以其它方式从上下文显而易见。本发明包括这样的实施方案，其中组中的一个成员正好存在于、用于给定的产品或方法中，或以其它方式与给定的产品或方法相关。本发明包括其中多于一个或所有组成员存在于、用于给定产品或方法中或以其它方式与给定产品或方法相关的实施方案。
[0586]
此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语被引入到另一个权利要求中。例如，任何从属于另一项权利要求的权利要求都可以被修改，以包括在从属于同一项基础权利要求的任何其他权利要求中发现的一个或多个限定。在元素以列表形式(例如以马库什组格式)呈现的情况下，也揭示了元素的每一子组，且可从所述组中移除任何元素。应当理解，通常，在本发明或本发明的方面被称为包括特定元件和/或特征的情况下，本发明或本发明的方面的某些
实施例由这样的元件和/或特征组成，或基本上由这样的元件和/或特征组成。为了简单起见，在此没有用相同的话语具体阐述那些实施例。还应注意，术语“包括”和“含有”旨在是开放的，并且允许包括附加的元件或步骤。在给出范围的情况下，包括端点。此外，除非另外指明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则表示为范围的值可在本发明的不同实施方案中采用所述范围内的任何具体值或子范围，至该范围下限单位的十分之一，除非上下文另外清楚地指明。
[0587]
本技术涉及各种授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。此外，可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除落在现有技术中的本发明的任何特定实施例。因为这些实施例被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在此没有明确地阐述排除，也可以排除它们。无论是否涉及现有技术的存在，出于任何原因，本发明的任何特定实施例可从任何权利要求中排除。
[0588]
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验确定本文所述的具体实施方案的许多等同物。在此描述的本实施例的范围不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求中所阐述的。本领域普通技术人员将理解，在不脱离如以下权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，可以对本说明书进行各种改变和修改。
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