1.本发明涉及包含培比洛芬的新型盐的药学组合物。更具体地，本发明涉及一种显著改善胃肠道副作用的包含培比洛芬氨丁三醇盐作为主成分的药学组合物。尤其是本发明涉及一种药学组合物，作为以培比洛芬氨丁三醇盐为主成分的增加生物体利用率的药学组合物，给药量比现有的含有培比洛芬制剂降低。
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：：2.以下述化学式1表示的培比洛芬已在日本授权专利第1637767号及韩国授权专利第0922519号中公开。培比洛芬是具有消炎、镇痛、清热等多种药理学活性的非甾体类消炎镇痛剂，是作为关节炎、腰痛、上呼吸道炎等治疗药的优异药剂。3.【化学式1】[0004][0005]但是，培比洛芬属于难溶性药物，是在碱性ph下溶解度高的酸性药物，因而存在在酸性ph下溶解度低的问题。另外，相比现有的非甾体类消炎镇痛剂，培比洛芬的胃肠道副作用虽然大幅度减轻，但仍然有胃肠道副作用。[0006]因此，需要对能够在酸性ph条件下极大改善溶解度、显著改善胃肠道副作用的培比洛芬的药学组合物进行研究开发，在韩国授权专利第0922519号中，试图通过调节培比洛芬的粒度来增加溶出率而提供生物体利用率优异的剂型。但是，只凭借调节粒度等的制剂学的手段，在变更主成分所具有的物性本身方面必然存在局限性，也难以提供减轻胃肠道副作用的医药品。[0007]对此，本发明人对在提供显著改善胃肠道副作用的医药物的同时能够减小给药量的方案进行研究后，发现可以通过提供以培比洛芬的新型盐为主成分的药学组合物解决，从而完成了本发明。[0008]现有技术文献[0009]专利文献1：韩国授权专利第0922519号[0010]专利文献2：日本授权专利第1637767号技术实现要素：[0011]本发明的目的在于，提供一种与以往以培比洛芬为主成分的药学组合物相比能够改善胃肠道副作用进而减小给药量的药学组合物。[0012]为了解决上述技术问题，本发明人开发了以作为培比洛芬新型盐的培比洛芬氨丁三醇盐为主成分并减小了1次给药量的药学组合物。培比洛芬氨丁三醇盐与培比洛芬相比，在多种ph条件下具有优异的溶解度，呈现出在严苛条件(80±1℃或rh90±1％)下的高稳定性。特别是确认了培比洛芬氨丁三醇盐与培比洛芬对比时，使胃粘膜损伤实现最小化，从而能够改善胃肠道副作用。[0013]进而，本发明人确认了以培比洛芬氨丁三醇盐为主成分的药学组合物的生物体利用率得到飞跃性提高，因而成功减小了以往公知的1次30mg的培比洛芬1次给药量。即，本发明的胃肠道副作用减小效果被认为是是由培比洛芬氨丁三醇盐自身具有的胃肠道副作用减小效果和因减少给药量引起的副作用减小作用配合而呈现的。[0014]本发明提供培比洛芬氨丁三醇盐。本发明的培比洛芬氨丁三醇盐是以下述化学式2表示的化合物。[0015]【化学式2】[0016][0017]培比洛芬氨丁三醇盐在多种ph条件下具有优异的溶解度。另外，提高了对光、热、水分、ph等的稳定性，可以使有关物质的发生实现极小化。在高温条件(80±1℃)或高湿度条件(rh90±1％)下，有关物质不超过标准量，含量均匀，在高温或高湿度条件下具有非常稳定的特性。尤其是培比洛芬氨丁三醇盐可以显著改善胃肠道副作用，作为炎症性疾病的药品等有用。[0018]培比洛芬氨丁三醇盐可以使培比洛芬与氨丁三醇在甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或他们的混合溶剂中反应后，添加选自由丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、正己烷、异丙醚、异丙醇及他们的混合溶剂构成的组的抗溶剂而形成培比洛芬氨丁三醇盐，经过滤及干燥步骤而制备，但并非限定于此，也可以采纳本领域技术人员公知的盐形成方法而制备。[0019]以培比洛芬氨丁三醇盐为主成分的药学组合物可以包含本领域技术人员公知的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂进行制剂而制备。[0020]本发明中可使用的稀释剂不限制，例如，可以从磷酸钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、糊精等选择，优选地，可以从无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇选择，相对于1重量份培比洛芬氨丁三醇盐，可以使用0.5至5重量份。[0021]本发明中可使用的结合剂不限制，例如，可以从羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等选择，优选地，可以从羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等选择，相对于1重量份培比洛芬氨丁三醇盐，可以使用0.05至1重量份。[0022]本发明中可使用的润滑剂不限制，例如，可以从二氧化硅、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油(hydrogenatedvegetableoil)、硬脂酸铝、硬脂酸锌、十二烷基硫酸钠、合成硅酸铝、硅酸铝镁、无水硅酸等选择，优选地，可以从二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、合成硅酸铝、硅酸铝镁或无水硅酸选择，相对于1重量份培比洛芬氨丁三醇盐，可以使用0.05至1重量份。[0023]本发明中使用的崩解剂不限制，例如，可以从低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙等选择，优选地，可以从低取代羟丙基纤维素、淀粉选择，相对于1重量份培比洛芬氨丁三醇盐，优选包含0.05至1重量份。[0024]本发明作为关节炎、腰痛、上呼吸道炎等的预防及治疗药有用，可以用作选自由皮炎、急性或慢性上呼吸道感染、清热、炎症性肠病、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、支气管炎、th-2型自身免疫性疾病、全身性红斑、重症肌无力、慢性gvhd、克隆性疾病、畸形脊柱炎、腰痛、痛风、手术创伤后炎症、肿胀的缓解、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和动脉硬化构成的组的炎症性疾病的预防或治疗剂。[0025]根据本发明的培比洛芬氨丁三醇盐的给药量(按培比洛芬计)可以为培比洛芬给药量的76％至93％。例如，对于现有公知的培比洛芬制剂，培比洛芬的1次给药量为30mg，对于作为根据本发明的药学组合物主成分的培比洛芬氨丁三醇盐，可以为(按培比洛芬计)培比洛芬给药量的76％至93％，优选地，可以为25mg，可以是1日3次给药而用于预防或治疗炎症性疾病的药学组合物。[0026]作为根据本发明的药学组合物主成分的培比洛芬氨丁三醇盐相比培比洛芬，减少胃肠道副作用的发生。另外，本发明的药学组合物由于生物体利用率优异，因而与现有培比洛芬制剂相比，可以减少1次给药量。附图说明[0027]图1示出培比洛芬氨丁三醇盐的胃肠道效力试验结果。具体实施方式[0028]下面通过实施例，更详细地说明本发明的构成及效果。这些实施例只用于对本发明进行举例，本发明的范围并非由这些实施例限定。[0029]制备例1.培比洛芬氨丁三醇盐的制备[0030]将以与日本授权专利第1637767号中描述内容相同的方法制备的化合物2-[4-[(e)-(2-氧代环己叉)甲基]苯基]丙酸(培比洛芬、5g、19.36mmol)溶解于甲醇(25ml)而制备溶液，在所述溶液中相对于1.0当量的2-[4-[(e)-(2-氧代环己叉)甲基]苯基]丙酸(培比洛芬)，按约1.002当量的摩尔比滴加2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(氨丁三醇、2.35g、19.40mmol)后，在40℃下搅拌1个小时。然后，冷却为常温(20～25℃)，在减压(76cmhg)下浓缩甲醇。在浓缩物中缓慢滴加丙酮(70ml)后，在常温(20～25℃)下搅拌2个小时后过滤。用100ml甲醇与丙酮的混合溶剂(甲醇：丙酮＝1：3v/v)清洗过滤物后，将获得的固体在40℃下真空干燥，获得了培比洛芬氨丁三醇盐，在下面的实验例及实施例中加以使用。[0031]-收得量：7.8g[0032]-收得率：94％[0033]-纯度：98.5％[0034]1h-nmr(500mhz,ch3od)δ7.46-7.38(m,5h),3.66-3.61(m,7h),2.88-2.85(m,2h),2.51(t,2h),1.96-1.91(m,2h),1.81-1.76(m,2h),1.45(d,3h)。[0035]实验例1.溶解度试验[0036]进行不同ph下溶解度试验后，确认了培比洛芬氨丁三醇盐的溶解度比培比洛芬优异。[0037]使作为溶解度试验评价对象的制备例1的培比洛芬氨丁三醇盐(5g)及培比洛芬(5g)分别溶解于纯净水(5ml)、ph1.2溶液(5ml)、ph4.0溶液(5ml)、ph6.8溶液(5ml)后，搅拌24个小时，经pvdf过滤后，利用hplc分析法制作校准曲线，从所制作的校准曲线的一次函数算出饱和溶液的浓度。[0038]将其结果示于下表1中。[0039]【表1】[0040][0041]如果在表1中查看培比洛芬的溶解度，则可确认由于属于在碱性ph中溶解度高的酸性物质，所以在酸性(ph1.2)条件下溶解度最低，为0.03mg/ml。但是，对于培比洛芬氨丁三醇盐，可确认在酸性(ph1.2)条件下，溶解度增加约21,807倍。[0042]实验例2.胃肠道副作用改善效力试验[0043]从东方生物(韩国京畿道城南市38-25)购买雄性spraguedawley大鼠(6周龄、160-240g)，并在诺特思(knotus)公司(韩国京畿道九里市)执行动物实验。从动物入手后1周时间内，所有雄性spraguedawley大鼠自由摄取水和饮食。将所述雄性spraguedawley大鼠分成3组，每组10只。具体而言，测量给药前大鼠的体重，算出平均体重，将作为试验药物的300mg/kg培比洛芬和440.7mg/kg培比洛芬氨丁三醇盐(按培比洛芬计为300mg/kg)分别悬浮于0.5％羧甲基纤维素。g1组是不给药本发明培比洛芬氨丁三醇盐和培比洛芬的组，g2组是给药300mg/kg培比洛芬的组，g3组是给药440.7mg/kg培比洛芬氨丁三醇盐的组。自给药48小时前开始绝食。以颈背部皮肤固定法固定实验动物，利用经口给药探针(oralzonde)，直接给药于g2及g3组大鼠的胃内。给药6小时后利用乙醚麻醉，然后摘取胃脏，用数码相机拍摄粘膜面，分析用数码相机拍摄的图像资料。胃粘膜的损伤部位面积利用图像j软件(美国国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达市)进行了分析。将分析结果示于表2及图1中。[0044]【表2】[0045]组给药胃损伤面积(％)g1-0.00±0.00g2培比洛芬4.06±3.53g3培比洛芬氨丁三醇盐1.99±1.49[0046]实施例1-5.包含培比洛芬氨丁三醇盐的药学组合物的制备[0047]根据下表3记载的原药份量，制备了包含培比洛芬氨丁三醇盐作为主成分，且按培比洛芬计，包含25mg(实施例1至3)、22.78mg(实施例4)、27.96mg(实施例5)的药学组合物。[0048]下表3记载的成分中，混合除硬脂酸镁之外的所有成分并制备成颗粒。在该颗粒中用硬脂酸镁润滑而形成最终颗粒后，利用压片机制备了片剂。[0049]【表3】[0050][0051][0052]比较例1-3.包含培比洛芬氨丁三醇盐的药学组合物的制备[0053]根据下表4记载的原药份量，按照与实施例1至3相同的方法制备了将培比洛芬氨丁三醇盐按培比洛芬计包含30mg的药学组合物。[0054]【表4】[0055][0056][0057]参考例.包含30mg培比洛芬的药学组合物[0058]将市销的30mg培比洛芬制剂(培卢比片(pelubitab.)，大元制药)作为参考例。[0059]实验例3.生物体利用率评价[0060]将参考例、实施例1、4、5及比较例1的药学组合物对1.8～1.9年龄的比格犬空腹单次经口给药，包括给药前点在内，在24小时内通过颈静脉进行11次采血。生物样本使用lc-ms/ms进行分析，对比现有市销品(参考例)，评价相对生物体利用率。将其结果示于下表5中。[0061]【表5】[0062]主成分参考例实施例1实施例4实施例5比较例1按培比洛芬计30mg25mg22.78mg27.96mg30mgauc280.963300.357256.013314.229359.784auct/r率1.0001.0690.9111.1181.281[0063]对于具有与现有市销品(参考例)相同的主成分含量的比较例1，可以确认，生物体利用率相比参考例提高128.1％，以培比洛芬氨丁三醇盐为主成分的根据本发明的药学组合物的生物体利用率得到提高。另外，确认了根据本发明的药学组合物的培比洛芬氨丁三醇盐的给药量(按培比洛芬计)为培比洛芬给药量的76％至93％时，优选地，为25mg时，呈现出与参考例同等的生物体利用率，因此，根据本发明的药学组合物即使给药比现有市销品少的用量，也可以呈现出同等的药效，而且，由于用量减少，还可以获得胃肠道副作用以及得到报告的轻微副作用即头痛、头晕、浮肿等也减小的效果，尤其可以显著改善胃肠道副作用。[0064]【工业实用性】[0065]提供一种药学组合物，相比以往以培比洛芬为主成分的药学组合物，实现了由主成分自身引起的胃肠道副作用减轻作用及因给药量减少引起的副作用减轻作用，从而能够在医药品产业立即利用。当前第1页12当前第1页12
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：：2.以下述化学式1表示的培比洛芬已在日本授权专利第1637767号及韩国授权专利第0922519号中公开。培比洛芬是具有消炎、镇痛、清热等多种药理学活性的非甾体类消炎镇痛剂，是作为关节炎、腰痛、上呼吸道炎等治疗药的优异药剂。3.【化学式1】[0004][0005]但是，培比洛芬属于难溶性药物，是在碱性ph下溶解度高的酸性药物，因而存在在酸性ph下溶解度低的问题。另外，相比现有的非甾体类消炎镇痛剂，培比洛芬的胃肠道副作用虽然大幅度减轻，但仍然有胃肠道副作用。[0006]因此，需要对能够在酸性ph条件下极大改善溶解度、显著改善胃肠道副作用的培比洛芬的药学组合物进行研究开发，在韩国授权专利第0922519号中，试图通过调节培比洛芬的粒度来增加溶出率而提供生物体利用率优异的剂型。但是，只凭借调节粒度等的制剂学的手段，在变更主成分所具有的物性本身方面必然存在局限性，也难以提供减轻胃肠道副作用的医药品。[0007]对此，本发明人对在提供显著改善胃肠道副作用的医药物的同时能够减小给药量的方案进行研究后，发现可以通过提供以培比洛芬的新型盐为主成分的药学组合物解决，从而完成了本发明。[0008]现有技术文献[0009]专利文献1：韩国授权专利第0922519号[0010]专利文献2：日本授权专利第1637767号技术实现要素：[0011]本发明的目的在于，提供一种与以往以培比洛芬为主成分的药学组合物相比能够改善胃肠道副作用进而减小给药量的药学组合物。[0012]为了解决上述技术问题，本发明人开发了以作为培比洛芬新型盐的培比洛芬氨丁三醇盐为主成分并减小了1次给药量的药学组合物。培比洛芬氨丁三醇盐与培比洛芬相比，在多种ph条件下具有优异的溶解度，呈现出在严苛条件(80±1℃或rh90±1％)下的高稳定性。特别是确认了培比洛芬氨丁三醇盐与培比洛芬对比时，使胃粘膜损伤实现最小化，从而能够改善胃肠道副作用。[0013]进而，本发明人确认了以培比洛芬氨丁三醇盐为主成分的药学组合物的生物体利用率得到飞跃性提高，因而成功减小了以往公知的1次30mg的培比洛芬1次给药量。即，本发明的胃肠道副作用减小效果被认为是是由培比洛芬氨丁三醇盐自身具有的胃肠道副作用减小效果和因减少给药量引起的副作用减小作用配合而呈现的。[0014]本发明提供培比洛芬氨丁三醇盐。本发明的培比洛芬氨丁三醇盐是以下述化学式2表示的化合物。[0015]【化学式2】[0016][0017]培比洛芬氨丁三醇盐在多种ph条件下具有优异的溶解度。另外，提高了对光、热、水分、ph等的稳定性，可以使有关物质的发生实现极小化。在高温条件(80±1℃)或高湿度条件(rh90±1％)下，有关物质不超过标准量，含量均匀，在高温或高湿度条件下具有非常稳定的特性。尤其是培比洛芬氨丁三醇盐可以显著改善胃肠道副作用，作为炎症性疾病的药品等有用。[0018]培比洛芬氨丁三醇盐可以使培比洛芬与氨丁三醇在甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或他们的混合溶剂中反应后，添加选自由丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、正己烷、异丙醚、异丙醇及他们的混合溶剂构成的组的抗溶剂而形成培比洛芬氨丁三醇盐，经过滤及干燥步骤而制备，但并非限定于此，也可以采纳本领域技术人员公知的盐形成方法而制备。[0019]以培比洛芬氨丁三醇盐为主成分的药学组合物可以包含本领域技术人员公知的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂进行制剂而制备。[0020]本发明中可使用的稀释剂不限制，例如，可以从磷酸钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、糊精等选择，优选地，可以从无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇选择，相对于1重量份培比洛芬氨丁三醇盐，可以使用0.5至5重量份。[0021]本发明中可使用的结合剂不限制，例如，可以从羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等选择，优选地，可以从羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等选择，相对于1重量份培比洛芬氨丁三醇盐，可以使用0.05至1重量份。[0022]本发明中可使用的润滑剂不限制，例如，可以从二氧化硅、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油(hydrogenatedvegetableoil)、硬脂酸铝、硬脂酸锌、十二烷基硫酸钠、合成硅酸铝、硅酸铝镁、无水硅酸等选择，优选地，可以从二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、合成硅酸铝、硅酸铝镁或无水硅酸选择，相对于1重量份培比洛芬氨丁三醇盐，可以使用0.05至1重量份。[0023]本发明中使用的崩解剂不限制，例如，可以从低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙等选择，优选地，可以从低取代羟丙基纤维素、淀粉选择，相对于1重量份培比洛芬氨丁三醇盐，优选包含0.05至1重量份。[0024]本发明作为关节炎、腰痛、上呼吸道炎等的预防及治疗药有用，可以用作选自由皮炎、急性或慢性上呼吸道感染、清热、炎症性肠病、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、支气管炎、th-2型自身免疫性疾病、全身性红斑、重症肌无力、慢性gvhd、克隆性疾病、畸形脊柱炎、腰痛、痛风、手术创伤后炎症、肿胀的缓解、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和动脉硬化构成的组的炎症性疾病的预防或治疗剂。[0025]根据本发明的培比洛芬氨丁三醇盐的给药量(按培比洛芬计)可以为培比洛芬给药量的76％至93％。例如，对于现有公知的培比洛芬制剂，培比洛芬的1次给药量为30mg，对于作为根据本发明的药学组合物主成分的培比洛芬氨丁三醇盐，可以为(按培比洛芬计)培比洛芬给药量的76％至93％，优选地，可以为25mg，可以是1日3次给药而用于预防或治疗炎症性疾病的药学组合物。[0026]作为根据本发明的药学组合物主成分的培比洛芬氨丁三醇盐相比培比洛芬，减少胃肠道副作用的发生。另外，本发明的药学组合物由于生物体利用率优异，因而与现有培比洛芬制剂相比，可以减少1次给药量。附图说明[0027]图1示出培比洛芬氨丁三醇盐的胃肠道效力试验结果。具体实施方式[0028]下面通过实施例，更详细地说明本发明的构成及效果。这些实施例只用于对本发明进行举例，本发明的范围并非由这些实施例限定。[0029]制备例1.培比洛芬氨丁三醇盐的制备[0030]将以与日本授权专利第1637767号中描述内容相同的方法制备的化合物2-[4-[(e)-(2-氧代环己叉)甲基]苯基]丙酸(培比洛芬、5g、19.36mmol)溶解于甲醇(25ml)而制备溶液，在所述溶液中相对于1.0当量的2-[4-[(e)-(2-氧代环己叉)甲基]苯基]丙酸(培比洛芬)，按约1.002当量的摩尔比滴加2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(氨丁三醇、2.35g、19.40mmol)后，在40℃下搅拌1个小时。然后，冷却为常温(20～25℃)，在减压(76cmhg)下浓缩甲醇。在浓缩物中缓慢滴加丙酮(70ml)后，在常温(20～25℃)下搅拌2个小时后过滤。用100ml甲醇与丙酮的混合溶剂(甲醇：丙酮＝1：3v/v)清洗过滤物后，将获得的固体在40℃下真空干燥，获得了培比洛芬氨丁三醇盐，在下面的实验例及实施例中加以使用。[0031]-收得量：7.8g[0032]-收得率：94％[0033]-纯度：98.5％[0034]1h-nmr(500mhz,ch3od)δ7.46-7.38(m,5h),3.66-3.61(m,7h),2.88-2.85(m,2h),2.51(t,2h),1.96-1.91(m,2h),1.81-1.76(m,2h),1.45(d,3h)。[0035]实验例1.溶解度试验[0036]进行不同ph下溶解度试验后，确认了培比洛芬氨丁三醇盐的溶解度比培比洛芬优异。[0037]使作为溶解度试验评价对象的制备例1的培比洛芬氨丁三醇盐(5g)及培比洛芬(5g)分别溶解于纯净水(5ml)、ph1.2溶液(5ml)、ph4.0溶液(5ml)、ph6.8溶液(5ml)后，搅拌24个小时，经pvdf过滤后，利用hplc分析法制作校准曲线，从所制作的校准曲线的一次函数算出饱和溶液的浓度。[0038]将其结果示于下表1中。[0039]【表1】[0040][0041]如果在表1中查看培比洛芬的溶解度，则可确认由于属于在碱性ph中溶解度高的酸性物质，所以在酸性(ph1.2)条件下溶解度最低，为0.03mg/ml。但是，对于培比洛芬氨丁三醇盐，可确认在酸性(ph1.2)条件下，溶解度增加约21,807倍。[0042]实验例2.胃肠道副作用改善效力试验[0043]从东方生物(韩国京畿道城南市38-25)购买雄性spraguedawley大鼠(6周龄、160-240g)，并在诺特思(knotus)公司(韩国京畿道九里市)执行动物实验。从动物入手后1周时间内，所有雄性spraguedawley大鼠自由摄取水和饮食。将所述雄性spraguedawley大鼠分成3组，每组10只。具体而言，测量给药前大鼠的体重，算出平均体重，将作为试验药物的300mg/kg培比洛芬和440.7mg/kg培比洛芬氨丁三醇盐(按培比洛芬计为300mg/kg)分别悬浮于0.5％羧甲基纤维素。g1组是不给药本发明培比洛芬氨丁三醇盐和培比洛芬的组，g2组是给药300mg/kg培比洛芬的组，g3组是给药440.7mg/kg培比洛芬氨丁三醇盐的组。自给药48小时前开始绝食。以颈背部皮肤固定法固定实验动物，利用经口给药探针(oralzonde)，直接给药于g2及g3组大鼠的胃内。给药6小时后利用乙醚麻醉，然后摘取胃脏，用数码相机拍摄粘膜面，分析用数码相机拍摄的图像资料。胃粘膜的损伤部位面积利用图像j软件(美国国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达市)进行了分析。将分析结果示于表2及图1中。[0044]【表2】[0045]组给药胃损伤面积(％)g1-0.00±0.00g2培比洛芬4.06±3.53g3培比洛芬氨丁三醇盐1.99±1.49[0046]实施例1-5.包含培比洛芬氨丁三醇盐的药学组合物的制备[0047]根据下表3记载的原药份量，制备了包含培比洛芬氨丁三醇盐作为主成分，且按培比洛芬计，包含25mg(实施例1至3)、22.78mg(实施例4)、27.96mg(实施例5)的药学组合物。[0048]下表3记载的成分中，混合除硬脂酸镁之外的所有成分并制备成颗粒。在该颗粒中用硬脂酸镁润滑而形成最终颗粒后，利用压片机制备了片剂。[0049]【表3】[0050][0051][0052]比较例1-3.包含培比洛芬氨丁三醇盐的药学组合物的制备[0053]根据下表4记载的原药份量，按照与实施例1至3相同的方法制备了将培比洛芬氨丁三醇盐按培比洛芬计包含30mg的药学组合物。[0054]【表4】[0055][0056][0057]参考例.包含30mg培比洛芬的药学组合物[0058]将市销的30mg培比洛芬制剂(培卢比片(pelubitab.)，大元制药)作为参考例。[0059]实验例3.生物体利用率评价[0060]将参考例、实施例1、4、5及比较例1的药学组合物对1.8～1.9年龄的比格犬空腹单次经口给药，包括给药前点在内，在24小时内通过颈静脉进行11次采血。生物样本使用lc-ms/ms进行分析，对比现有市销品(参考例)，评价相对生物体利用率。将其结果示于下表5中。[0061]【表5】[0062]主成分参考例实施例1实施例4实施例5比较例1按培比洛芬计30mg25mg22.78mg27.96mg30mgauc280.963300.357256.013314.229359.784auct/r率1.0001.0690.9111.1181.281[0063]对于具有与现有市销品(参考例)相同的主成分含量的比较例1，可以确认，生物体利用率相比参考例提高128.1％，以培比洛芬氨丁三醇盐为主成分的根据本发明的药学组合物的生物体利用率得到提高。另外，确认了根据本发明的药学组合物的培比洛芬氨丁三醇盐的给药量(按培比洛芬计)为培比洛芬给药量的76％至93％时，优选地，为25mg时，呈现出与参考例同等的生物体利用率，因此，根据本发明的药学组合物即使给药比现有市销品少的用量，也可以呈现出同等的药效，而且，由于用量减少，还可以获得胃肠道副作用以及得到报告的轻微副作用即头痛、头晕、浮肿等也减小的效果，尤其可以显著改善胃肠道副作用。[0064]【工业实用性】[0065]提供一种药学组合物，相比以往以培比洛芬为主成分的药学组合物，实现了由主成分自身引起的胃肠道副作用减轻作用及因给药量减少引起的副作用减轻作用，从而能够在医药品产业立即利用。当前第1页12当前第1页12
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