一种帕西洛韦中间体的合成方法与流程

技术特征：
1.一种(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯与s-取代亚磺酰胺反应生成化合物c-1；(2)化合物c-1和单卤素取代乙酸酯在强碱作用下反应，利用s-取代亚磺酰胺手性诱导，得到化合物c-2；(3)化合物c-2在强碱作用下形成过渡态中间体化合物c-3，进一步在强碱作用下和s-取代亚磺酰手性诱导下，生成化合物c-4；(4)化合物c-4脱保护基得化合物c-5；(5)化合物c-5经还原反应得(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯，其中，r1、r3各自独立的选自脂肪烃或芳香烃；r2选自烷基、芳基、取代芳基中的任一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，r1、r3选自烷基，r2选自c2-6烷基、苯基、取代苯基中的任一种。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，r1、r3选自乙基，r2选自丁基。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，需要加入催化剂，所述催化剂选自硫酸铜，四氯化钛，钛酸四甲酯，钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯，钛酸四丁酯，氯化锌，氯化铝中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述单卤素取代乙酸酯中的卤素为氯或溴。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述强碱选自叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠，乙醇钾，甲醇钠，甲醇钾，lda，正丁基锂，甲醇锂，叔丁醇锂，lihmds中的一种。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述强碱选自叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠，乙醇钾，甲醇钠，甲醇钾，lda，正丁基锂，甲醇锂，叔丁醇锂，lihmds中的一种。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述脱保护基通过加酸实
现，所述酸选自硫酸，盐酸，磷酸，三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸中的一种或几种。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述还原反应需要加入还原剂，所述还原剂选自氢化锂铝，硼烷，硼氢化钠中的一种。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯再经盐酸成盐步骤，得到(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐酸盐。

技术总结
本发明公开了一种帕西洛韦(Paxlovid)中间体的合成方法，涉及化学药物中间体技术领域。包括如下步骤：3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯与S-取代亚磺酰胺反应生成化合物C-1；化合物C-1和单卤素取代乙酸酯在强碱作用下反应，利用S-取代亚磺酰胺手性诱导，得到化合物C-2；化合物C-2在强碱作用下形成过渡态中间体化合物C-3，进一步在强碱作用下和S-取代亚磺酰手性诱导下，生成化合物C-4；化合物C-4脱保护基得化合物C-5；化合物C-5经还原反应得帕西洛韦中间体。本发明的方法原料低价易得、能耗低、制备简单、安全性高且降低了因手性拆分导致的损失。安全性高且降低了因手性拆分导致的损失。安全性高且降低了因手性拆分导致的损失。


技术研发人员：陈正树 田湘寅 刘国杰 王鹏 钱刚
受保护的技术使用者：杭州国瑞生物科技有限公司
技术研发日：2022.03.07
技术公布日：2022/5/30