使用高粘度组合物制备微针的方法与流程

1.本发明涉及一种制造微结构的新方法，特别是可以存在于医疗设备上的微结构，例如用于美容或医疗目的的透皮贴剂。


背景技术：

2.透皮给药长期以来被认为是药物活性成分给药的一个重要途径，部分原因是由于在肠道和肝脏中的深加工(extensive processing)或由于对胃的酸性条件的敏感性而不适于口服给药的药物数量增加。此外，与需要医疗专业人员在场来进行此类治疗的方法(例如肠胃外给药)相比，透皮给药为更具侵入性的方法提供了一种替代性递送系统，并为患者提供了更高的自由度。尽管某些药物可以透皮给药，例如通过向皮肤上涂抹凝胶或施用经涂层的贴剂，但皮肤的最外层为10-20μm的屏障，称为角质层，其进化以防止微生物和有害物质的不想要的进入，也防止或至少显著减少大多数药物化合物的进入。
3.因此，已经设计了许多方法来帮助药物化合物穿过角质层进行递送。一种方法是使用包含微结构，特别是微针的贴剂，其能够实现上述目的。由于它们的尺寸，微针比传统的皮下注射针具有增加的优势，因为它们可仅穿透表皮，并且可能不会与位于皮肤深处的感觉神经元接触。微针可以减少或避免通常与注射相关的疼痛和依从性问题。以前的透皮贴剂使用各种金属和硬塑料制造，但是这些贴剂缺乏适应身体不同区域所需的柔性，并且不能承受在大表面积上添加大量微结构。
4.发明人先前已经描述了一种用于生产微结构，特别是微针的改进方法(在ep1786580和us8192787中概述)，其中应用现有的聚合物和微处理器技术而产生一种聚合物的光刻沉积的优良方法。这种方法使用“分层技术”，包括使用模板和刮刀，其中可以创建不同的微结构设计。例如，可以生产各种尺寸和形状的针，其最终产品适用于大表面积上的各种柔性基材。在设计透皮贴剂时，柔性很重要，例如，它需要能够柔软地适应人体轮廓。
5.本发明通过提供一种制造微结构的新的且出乎意料的有利方法来提供改进和扩展这些已知的包含微结构的贴剂的用途的方法。这种新的制造方法能够更有效和更准确地生产微结构。本发明可用于在任何基材上制造微结构，而不仅限于透皮贴剂。
6.以前制造微结构的方法使用了在其预固化状态下2000厘泊(cps)或2帕斯卡-秒(pa.s)的微结构组合物。已知这些微结构组合物的粘度会产生许多本发明人已努力克服的问题。第一，使用具有这种粘度的微结构组合物使得在待使用的模板的通孔尺寸方面没有灵活性，例如，微结构的形状变化(尖针形状)需要各种不同尺寸的通孔和相应的一系列粘度的微结构组合物，以产生准确且可再现的微结构。第二，由于刮刀的滚动机制，具有这种粘度的微结构组合物容易被充气。将气穴引入组合物中会导致微结构变形。第三，目前的微结构组合物倾向于沿着刮刀向上移动远离模板和基材的表面。这导致了珍贵材料的浪费。最后，以前使用的微结构组合物倾向于以少量沉积。这需要多个道次(pass)来构建有效的高度微结构，耗费时间和金钱。
7.发明人已经确定了一种制造微结构的新方法，其具有以前使用的方法无法实现的
用于工业制造的高速操作、高精度、高再现性和可扩展性。
8.本说明书中明显在先公开的文献的列出或讨论不应一定被视为承认该文献是现有技术的一部分或是公知常识。


技术实现要素：

9.本发明是基于发明人出乎意料的发现，即与粘度值小于本领域已知的粘度值的微结构组合物相比，使用粘度为至少10,000cps或至少10pa.s的微结构组合物来制造微结构，可以获得更高效和更精确的方法。
10.因此，本发明提供一种方法，其包括将微结构组合物施加至包含通孔的多孔模板上的步骤，其中所述微结构组合物穿过通孔并沉积在基材上，从而形成微结构，其特征在于，所述微结构组合物的粘度为至少10,000cps或至少10pa.s。
11.该方法还可以包括将沉积在基材上的微结构组合物暴露于固化剂的步骤，优选其中固化剂是紫外(uv)光，并且可以包括一个或多个其他步骤，包括重复施加微结构组合物，任选地其中在每次施加微结构组合物之间，将多孔模板从基材移开并重新定位和对齐，使得通孔与微结构对齐。
12.本发明还提供了一种透皮贴剂，其包含使用本发明的方法制造的微结构。本发明还提供了一种试剂盒，其包含根据本发明的透皮贴剂和该贴剂的使用说明。
13.本发明还提供了治疗有需要的患者的病症的治疗或美容方法，其包括将本文所述的透皮贴剂施用于受试者的暴露表面。
14.本发明还提供了通过本文公开的方法可获得的微结构。
15.现将参考以下附图和实施例更详细地描述本发明。
附图说明
16.图1：示例显微照片，显示了使用粘度较低的聚合物(尖端)，其使用了具有100μm横截面宽度的通孔的模板，结合了粘度较高的聚合物(基体)，其使用了具有200μm横截面宽度的通孔的模板。
17.图2：示例显微照片，显示了粘度为90cps和200cps(0.09pa.s和0.2pa.s)的聚合物在平坦光滑的基材上的沉积，得到了次优的微结构。
18.图3：示例显微照片，显示了当在平坦光滑的基材上沉积粘度为90cps和200cps(0.09pa.s和0.2pa.s)的聚合物时，分层的充气和所得微结构的不精确构造，得到了次优的微结构。
19.图4：示例显微照片，显示了粘度为90cps和200cps(0.09pa.s和0.2pa.s)的聚合物在粗糙基材上的沉积，得到了次优的微结构。
20.图5：示例显微照片，显示了粘度为90cps和200cps(0.09pa.s和0.2pa.s)的聚合物在吸收性基材上沉积，得到了次优的微结构。
21.图6：示例显微照片，显示了粘度为1000cps和3000cps(1pa.s和3pa.s)的聚合物的沉积，得到了次优的微结构。
22.图7：示例显微照片，显示了粘度为10,000cps(10pa.s)的聚合物的沉积。
23.图8：示例显微照片，显示了使用粘度为10,000cps(10pa.s)的聚合物时的结果。
24.图9：示例显微照片，显示了粘度为至少10,000cps(10pa.s)的聚合物的沉积以及具有所需特性的所得微结构。
具体实施方式
25.给出以下描述以使本领域任何技术人员能够制造和使用本发明。对于本领域技术人员而言，对所公开实施方案的各种修改将是显而易见的。
26.本发明提供了一种新方法，通过该方法可以通过使用粘度为至少10,000cps或10pa.s的微结构组合物来准确和高效地制造微结构。与粘度值低于10,000cps或10pa.s的微结构组合物相比，具有至少上述值的粘度的微结构组合物具有许多优点。第一，高于该值的微结构组合物可以根据多孔模板的通孔尺寸而变化，以比低于该值的微结构组合物更有效的方式产生微结构。第二，由于刮刀的滚动机制(用于引导微结构组合物通过多孔模板的通孔并到达基材上)，高于该粘度值的微结构组合物充气的趋势降低，在某些情况下根本不会充气。第三，当压印(print)循环开始时，微结构组合物沿刮刀向上移动远离基材的情况并不少见。为了克服这一点，需要过量的微结构组合物，从而导致珍贵材料的资源浪费。至少10,000cps或10pa.s的微结构组合物可防止这种情况发生，从而产生更有效和更具成本效益的方法。最后，高于该粘度值的微结构组合物产生更高的沉积量，需要更少的道次来构建微结构的高度。本发明解决了与该领域中已知方法相关的上述问题。
27.为了将本发明置于适当的上下文中，并熟悉本技术通篇中使用的术语，我们提供了根据ep1786580和us8192787的先前使用的用于制造微结构的方法的简要概述。本发明提供了优于该方法的显著优点。简而言之，使用适当的技术将要沉积所需微结构组合物的基材与包含许多“开口(aperture)”或“通孔”的“多孔模板”或“模版(stencil)”对齐。将微结构组合物施加至“多孔模板”或“模版”上，随后推动通过“通孔”或“开口”，并将所需量的微结构组合物沉积到接收基材上。每个道次沉积到接收基材上的微结构组合物的量称为“沉积产量”。为了推动微结构组合物通过“多孔模板”或“模版”，使用刮刀或等效物通过向模板施加压力将微结构组合物引导至所需位置。在本发明的以下描述中将使用上述术语。可以采用两种压印方法；1)非接触压印，其中模板不与基材接触；2)接触压印，其中模板与基材接触。
28.因此，在第一方面，本发明提供了一种方法，其包括将微结构组合物施加至包含通孔的多孔模板上的步骤，其中所述微结构组合物穿过通孔并沉积在基材上，从而形成微结构，其特征在于，所述微结构组合物的粘度为至少10,000cps或10pa.s。
29.术语“粘度”是指表示流体内摩擦大小的量。本发明的微结构组合物的粘度可以使用旋转粘度计进行测定。本领域技术人员将认识到，旋转粘度计通过转动杯中的心轴(spindle)来测量样品的粘度，其中通过测量使心轴旋转的垂直轴上的扭矩来确定粘度。为此目的可以使用两种不同的设置；弹簧式仪表或伺服电机仪表。或者，可以采用任何其他合适的方法来确定微结构组合物的粘度。
30.设想根据本发明的用于制造微结构的方法还可包括将沉积在基材上的微结构组合物暴露于固化剂的步骤。本发明上下文中的术语“固化剂”是指这样的试剂，其能够促进微结构组合物的分子组分结合以产生硬化的最终产品。在一个实施方案中，设想固化剂可以是紫外(uv)光。
31.此外，根据本发明的用于制造微结构的方法还可包括一个或多个其他步骤，包括重复施加微结构组合物，任选地其中在每次施加微结构组合物之间，将多孔模板从基材移开并重新定位和对齐，使得通孔与微结构对齐。在一个实施方案中，设想可以使用结合在多孔模板表面上的定位标记和结合在其上沉积有微结构组合物的基材上的相应标记的对准系统来重新定位模板。使用定位标记的对准系统确保了多孔模板可以相对于已经制造的微结构部分以准确的方式重新定位。许多对准系统可能适用于此目的，一个这样的系统是dek hawkeye系统。
32.术语“微结构”是指包括高度为10μm至10mm的任何结构。例如，高度为10μm至100μm，高度为10μm至500μm，高度为10μm至1000μm，高度为10μm至5000μm，高度为50μm至100μm，高度为50μm至500μm，高度为50μm至1000μm，高度为50μm至5000μm，高度为100μm至500μm，高度为100μm至1000μm，高度为100μm至5000μm，高度为500μm至1000μm或高度为500μm至5000μm。在本发明的上下文中，术语“微结构”主要是指位于透皮贴剂上的结构。例如，该微结构可以是微针和/或可以采取各种形状或形式，例如引张线(extended wire)或圆环形状。
[0033]“通孔”意指完全延伸穿过物体的材料的开口，从而产生从物体的一侧到另一侧的连续通道。
[0034]
设想微结构组合物可具有10,000cps至250,000cps的粘度。例如，10,000cps至20,000cps、10,000cps至30,000cps、10,000cps至40,000cps、10,000cps至50,000cps、10,000cps至60,000cps、10,000cps至70,000cps、10,000cps至80,000cps、10,000cps至90,000cps、10,000cps至100,000cps、10,000cps至110,000cps、10,000cps至120,000cps、10,000cps至130,000cps、10,000cps至140,000cps、10,000cps至150,000cps、10,000cps至160,000cps、10,000cps至170,000cps、10,000cps至180,000cps、10,000cps至190,000cps、10,000cps至200,000cps、10,000cps至210,000cps、10,000cps至220,000cps、10,000cps至230,000cps、10,000cps至240,000cps或10,000cps至250,000cps、20,000cps至30,000cps、20,000cps至40,000cps、20,000cps至50,000cps、20,000cps至60,000cps、20,000cps至70,000cps、20,000cps至80,000cps、20,000cps至90,000cps、20,000cps至100,000cps、20,000cps至110,000cps、20,000cps至120,000cps、20,000cps至130,000cps、20,000cps至140,000cps、20,000cps至150,000cps、20,000cps至160,000cps、20,000cps至170,000cps、20,000cps至180,000cps、20,000cps至190,000cps、20,000cps至200,000cps、20,000cps至210,000cps、20,000cps至220,000cps、20,000cps至230,000cps、20,000cps至240,000cps或20,000cps至250,000cps、30,000cps至40,000cps、30,000cps至50,000cps、30,000cps至60,000cps、30,000cps至70,000cps、30,000cps至80,000cps、30,000cps至90,000cps、30,000cps至100,000cps、30,000cps至110,000cps、30,000cps至120,000cps、30,000cps至130,000cps、30,000cps至140,000cps、30,000cps至150,000cps、30,000cps至160,000cps、30,000cps至170,000cps、30,000cps至180,000cps、30,000cps至190,000cps、30,000cps至200,000cps、30,000cps至210,000cps、30,000cps至220,000cps、30,000cps至230,000cps、30,000cps至240,000cps或30,000cps至250,000cps、40,000cps至50,000cps、40,000cps至60,000cps、40,000cps至70,000cps、40,000cps至80,000cps、40,000cps至90,000cps、40,000cps至100,000cps、40,000cps至110,000cps、40,000cps至120,000cps、40,000cps至130,000cps、40,000cps至140,000cps、40,000cps至150,000cps、40,000cps至160,000cps、
40,000cps至170,000cps、40,000cps至180,000cps、40,000cps至190,000cps、40,000cps至200,000cps、40,000cps至210,000cps、40,000cps至220,000cps、40,000cps至230,000cps、40,000cps至240,000cps或40,000cps至250,000cps、50,000cps至60,000cps、50,000cps至70,000cps、50,000cps至80,000cps、50,000cps至90,000cps、50,000cps至100,000cps、50,000cps至110,000cps、50,000cps至120,000cps、50,000cps至130,000cps、50,000cps至140,000cps、50,000cps至150,000cps、50,000cps至160,000cps、50,000cps至170,000cps、50,000cps至180,000cps、50,000cps至190,000cps、50,000cps至200,000cps、50,000cps至210,000cps、50,000cps至220,000cps、50,000cps至230,000cps、50,000cps至240,000cps或50,000cps至250,000cps、60,000cps至70,000cps、60,000cps至80,000cps、60,000cps至90,000cps、60,000cps至100,000cps、60,000cps至110,000cps、60,000cps至120,000cps、60,000cps至130,000cps、60,000cps至140,000cps、60,000cps至150,000cps、60,000cps至160,000cps、60,000cps至170,000cps、60,000cps至180,000cps、60,000cps至190,000cps、60,000cps至200,000cps、60,000cps至210,000cps、60,000cps至220,000cps、60,000cps至230,000cps、60,000cps至240,000cps或60,000cps至250,000cps、70,000cps至80,000cps、70,000cps至90,000cps、70,000cps至100,000cps、70,000cps至110,000cps、70,000cps至120,000cps、70,000cps至130,000cps、70,000cps至140,000cps、70,000cps至150,000cps、70,000cps至160,000cps、70,000cps至170,000cps、70,000cps至180,000cps、70,000cps至190,000cps、70,000cps至200,000cps、70,000cps至210,000cps、70,000cps至220,000cps、70,000cps至230,000cps、70,000cps至240,000cps或70,000cps至250,000cps、80,000cps至90,000cps、80,000cps至100,000cps、80,000cps至110,000cps、80,000cps至120,000cps、80,000cps至130,000cps、80,000cps至140,000cps、80,000cps至150,000cps、80,000cps至160,000cps、80,000cps至170,000cps、80,000cps至180,000cps、80,000cps至190,000cps、80,000cps至200,000cps、80,000cps至210,000cps、80,000cps至220,000cps、80,000cps至230,000cps、80,000cps至240,000cps或80,000cps至250,000cps、90,000cps至100,000cps、90,000cps至110,000cps、90,000cps至120,000cps、90,000cps至130,000cps、90,000cps至140,000cps、90,000cps至150,000cps、90,000cps至160,000cps、90,000cps至170,000cps、90,000cps至180,000cps、90,000cps至190,000cps、90,000cps至200,000cps、90,000cps至210,000cps、90,000cps至220,000cps、90,000cps至230,000cps、90,000cps至240,000cps或90,000cps至250,000cps、100,000cps至110,000cps、100,000cps至120,000cps、100,000cps至130,000cps、100,000cps至140,000cps、100,000cps至150,000cps、100,000cps至160,000cps、100,000cps至170,000cps、100,000cps至180,000cps、100,000cps至190,000cps、100,000cps至200,000cps、100,000cps至210,000cps、100,000cps至220,000cps、100,000cps至230,000cps、100,000cps至240,000cps或100,000cps至250,000cps、110,000cps至120,000cps、110,000cps至130,000cps、110,000cps至140,000cps、110,000cps至150,000cps、110,000cps至160,000cps、101,000cps至170,000cps、110,000cps至180,000cps、110,000cps至190,000cps、110,000cps至200,000cps、110,000cps至210,000cps、110,000cps至220,000cps、110,000cps至230,000cps、110,000cps至240,000cps或110,000cps至250,000cps、120,000cps至130,000cps、120,000cps至140,000cps、120,000cps至150,000cps、120,000cps至160,000cps、120,000cps至170,
000cps、120,000cps至180,000cps、120,000cps至190,000cps、120,000cps至200,000cps、120,000cps至210,000cps、120,000cps至220,000cps、120,000cps至230,000cps、120,000cps至240,000cps或120,000cps至250,000cps、130,000cps至140,000cps、130,000cps至150,000cps、130,000cps至160,000cps、130,000cps至170,000cps、130,000cps至180,000cps、130,000cps至190,000cps、130,000cps至200,000cps、130,000cps至210,000cps、130,000cps至220,000cps、130,000cps至230,000cps、130,000cps至240,000cps或130,000cps至250,000cps、140,000cps至150,000cps、140,000cps至160,000cps、140,000cps至170,000cps、140,000cps至180,000cps、140,000cps至190,000cps、140,000cps至200,000cps、140,000cps至210,000cps、140,000cps至220,000cps、140,000cps至230,000cps、140,000cps至240,000cps或140,000cps至250,000cps、150,000cps至160,000cps、150,000cps至170,000cps、150,000cps至180,000cps、150,000cps至190,000cps、150,000cps至200,000cps、150,000cps至210,000cps、150,000cps至220,000cps、150,000cps至230,000cps、150,000cps至240,000cps或150,000cps至250,000cps、160,000cps至170,000cps、160,000cps至180,000cps、160,000cps至190,000cps、160,000cps至200,000cps、160,000cps至210,000cps、160,000cps至220,000cps、160,000cps至230,000cps、160,000cps至240,000cps或160,000cps至250,000cps、170,000cps至180,000cps、170,000cps至190,000cps、170,000cps至200,000cps、170,000cps至210,000cps、170,000cps至220,000cps、170,000cps至230,000cps、170,000cps至240,000cps或170,000cps至250,000cps、180,000cps至190,000cps、180,000cps至200,000cps、180,000cps至210,000cps、180,000cps至220,000cps、180,000cps至230,000cps、180,000cps至240,000cps或180,000cps至250,000cps、190,000cps至200,000cps、190,000cps至210,000cps、190,000cps至220,000cps、190,000cps至230,000cps、190,000cps至240,000cps或190,000cps至250,000cps、200,000cps至210,000cps、200,000cps至220,000cps、200,000cps至230,000cps、200,000cps至240,000cps或200,000cps至250,000cps、210,000cps至220,000cps、210,000cps至230,000cps、210,000cps至240,000cps或210,000cps至250,000cps、220,000cps至230,000cps、220,000cps至240,000cps或220,000cps至250,000cps、230,000cps至240,000cps或230,000cps至250,000cps、240,000cps至250,000cps，或使用前面作为端点的任何中间范围。以pa.s为单位的等效粘度值，例如10pa.s至250pa.s，被认为也包括在本文所公开的本发明中。在此范围内选择的粘度可能取决于多孔模板的通孔的大小，例如，较小的通孔可能需要较低粘度的组合物，而较大的通孔可能受益于或需要粘度更高的组合物。粘度的选择可以是多孔模板的通孔大小和压印循环数之间的平衡，以实现高效的方法。
[0035]
沉积在基材上的微结构组合物的量可能取决于许多因素；多孔模板的厚度、制成多孔模板的材料、通孔的尺寸和组合物的物理性质。根据本发明，使用更粘稠的聚合物(》10,000cps或》10pa.s)将减少用于产生微结构的本文公开的方法的重复次数，从而得到更节能和更有成本效益的方法。
[0036]
设想微结构组合物可以包含聚合物。在一个实施方案中，微结构聚合物可以是可uv固化的聚合物，使得uv光用于产生聚合物的交联网络。在又一个实施方案中，可uv固化的聚合物可以是丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯。然而，本领域技术人员将认识到，具有所需特性的任何可uv固化的聚合物，例如可快速固化(例如，在1至5秒内)的聚合物，都适用于该目
的。
[0037]
设想微结构组合物可以是自粘的。术语“自粘”是指微结构组合物在不引入额外元素的情况下粘附自己的能力。这种特性使微结构组合物的沉积物能够添加到先前的沉积物，其中每个后续的沉积物都粘附到前一个沉积物上，而无需任何额外的成分。微结构组合物沉积物可以与随后或先前的沉积物相同或不同，例如，在粘度方面，与先前的沉积物相同或不同，只要它是有粘性的。因此，制造过程更加流线化，从而得到了更高效和更有成本效益的方法。粘度高于10,000cps并增加到超过30,000cps的聚合物表现出更高的沉积产量，无需后续沉积而达到所需的微结构高度。由此产生的微结构特征可以通过使用不同粘度的聚合物以及模板物理参数来控制，以有效的方式产生独特的结构。此外，在通过后续沉积构建微结构时使用不同聚合物粘度的组合也可以产生独特的结构特征。
[0038]
设想微结构组合物可以是基本上圆形、正方形、矩形、六边形、三角形或菜豆形的。所用微结构的形状可能与正在治疗的适应症有关。例如，与其他形状相比，某些形状可能会导致覆盖更大的表面积。微结构或微结构阵列的形状也可以取决于其意图施用的身体部位。
[0039]
微结构可以是使用本文所述的本发明制造的微结构阵列中的一个。“阵列”意指在单个固体基材上存在多个微结构，所述微结构显示出相对于彼此的特定排列。例如，微结构阵列可以是具有多个微结构并且以均匀的方式定位在支撑固体基材上的透皮贴剂。本领域技术人员将认识到，可以利用不同图案的微结构来增强所需化合物的递送，这取决于待治疗的身体部位。
[0040]
设想本文公开的微结构可以是微针。“微针”意指将破坏角质层的1毫米以下的突出物。本公开的方法还可以应用于多种不同的微结构，这些微结构将受益于新技术，其中准确度、精确度和可扩展性都可以在适当的时间范围内实现。可以应用这种制造方法的微结构形状的实例可以包括圆环形状和引张线。特别地可设想这种方法可以应用于电气和诊断领域，其中这些产品的组件通常规模特别小。
[0041]
沉积有微结构组合物的基材可以是平坦光滑基材、粗糙基材或吸收性基材。每个上述基材的实例可以分别是melinex塑料、聚氨酯泡沫或“熔体编织型”。本发明的发明人出乎意料地发现，使用粘度为至少10,000cps(10pa.s)的微结构组合物得到了在所使用的所有类型的基材上都具有所需特性的微结构。
[0042]
设想基材可以是聚氯乙烯(pvc)基材、金属基材、聚乳酸基材、玻璃基材、陶瓷基材、聚苯乙烯基材、纤维素基基材、聚乙烯醇基材、聚碳酸酯基材、聚甲基丙烯酸甲酯基材、有机硅基材、聚对苯二甲酸乙二醇酯基材、聚氨酯基材或硝化纤维素基材。应当理解，基材可以由适合与人或非人外表面接触并显示出所需特性(例如柔韧性和耐用性)的任何材料形成。这种外表面的实例包括受试者的皮肤、粘膜、口腔或眼睛。在一个实施方案中，基材可以形成透皮贴剂的至少一部分。
[0043]
设想微结构组合物还可包含活性成分、导电材料和/或生化试剂。
[0044]
术语“活性成分”包括药物和非药物性质的活性成分。非药物活性成分可用于例如化妆品工业。非药物性质的活性成分的实例包括α-羟基酸、β-羟基酸、氢醌、曲酸、视黄醇、l-抗坏血酸、透明质酸、铜肽、α-硫辛酸和二甲基氨基乙醇。导电材料的存在可能有助于活性成分穿过角质层的移动。在这种情况下，将需要一个外部放置的电极来提供生理上可接
受的电流(0.1-1ma/每cm2)。这种导电材料的实例可以是向微结构组合物中添加导电聚合物；已知导电的有机聚合物。导电聚合物可能包括特别是聚乙炔、聚吡咯、聚吲哚和聚苯胺。应当理解，适合与人体或其他哺乳动物身体接触的任何导电材料都可适合包含在微结构组合物中。术语“生化试剂”是指可以在生物系统中找到或可用于生物研究的任何生物材料或有机化合物。例如，微结构组合物可以包含旨在用于治疗或美容用途(例如，增强胶原蛋白的产生)的核苷酸和/或氨基酸。包含生化试剂也可能有助于诊断方法。
[0045]
设想在微结构组合物中包含这样的额外材料可能与微结构本身与基材分离(通过脱离或通过分解)的情况特别相关。
[0046]
此外，设想制造微结构的方法可以包括将涂层组合物施加至微结构的另一步骤，其中所述涂层组合物包含活性成分、导电材料和/或生化试剂。将涂层组合物施加至微结构上也可以用作微结构上的结构保护屏障。
[0047]
涂层组合物可以是可溶解的，允许活性成分在所需时间释放。活性成分可以通过涂层本身溶解或通过扩散梯度从涂层组合物中释放。可以通过使用引物来触发涂层溶解以提供粘性表面，该粘性表面可以被设计为在与皮肤中的水接触时或通过温度变化(例如其熔点)溶解并释放活性成分。在某些情况下，可能不需要引物步骤。涂层组合物中的活性成分可以在皮肤表面递送或递送到更深的真皮中。递送的程度将取决于微结构的长度和待治疗的适应症。本发明上下文中的活性成分是指具有生物活性并因此产生所需治疗效果的涂层组合物的成分。
[0048]
如果活性成分是活性药物成分，则活性药物成分可以是生物活性皮肤再生化合物，优选其中皮肤再生化合物是透明质酸、维生素b、维生素c、辅酶q10、matrixyl或白藜芦醇。这些皮肤再生化合物旨在用于制造包含使用本文所述方法涂层的微结构的化妆品。此类产品可用于治疗患者的美感问题。待治疗的此类病症可能包括外眦皱纹(鱼尾纹)、口周皮炎、泪槽畸形、肩颈皱纹(胸口皱纹)和老年斑。此外，皮肤再生化合物可以包括旨在改善疤痕外观或促进伤口愈合速度的化合物。本领域技术人员将认识到，涂层组合物中要包含的化合物将取决于待治疗的病症。例如，透明质酸可能是比维生素b或c更适合用于外眦皱纹的化合物。另外，涂层组合物可以仅包含单一的皮肤再生化合物或可以包含化合物的组合，其中两种或更多种不同的化合物存在于相同的涂层组合物中。如果治疗患有待解决的多种病症的患者，则后者可能特别有用。
[0049]
此外，活性药物成分可以是镇痛剂、抗炎和/或免疫抑制化合物，优选其中所述化合物为双氯芬酸、布洛芬、利多卡因或氢化可的松。镇痛剂被认为是一种主要作用是减轻受试者疼痛的化合物。抗炎化合物被认为是可以缓解与特定损伤或病症相关的炎症的化合物。免疫抑制化合物被认为是抑制或阻止免疫系统活性的化合物。意在使上述化合物可适合用作控制疼痛的方法，无论它是用作全身疼痛缓解剂还是用作局部麻醉剂，或者用于皮肤病例如牛皮癣或湿疹。本领域技术人员将认识到，上文列出的化合物可能属于以上组中的一个以上。例如，布洛芬被认为既是镇痛剂又是抗炎剂。应当理解，涂层组合物中要包含的化合物将取决于待治疗的病症。例如，氢化可的松将比布洛芬更适合治疗湿疹。此外，涂层组合物可仅包含单一的镇痛剂、抗炎或免疫抑制化合物或可包含化合物的组合，其中两种或更多种不同的化合物存在于相同的涂层组合物中。如果治疗患有待解决的多种病症的患者，则后者可能特别有用。
[0050]
活性成分可在数秒至数小时的时间范围内释放。根据最终应用，例如待治疗的急性或慢性病症，涂层组合物可被调整为具有不同的释放时间。
[0051]
除了针对所讨论病症的相关活性成分之外，涂层组合物还可包含适用于药物制剂的化合物。此类化合物可包括可接受的药用载体，其实例包括包封载体、纳米颗粒、胶束、皮肤渗透促进剂和其他赋形剂。
[0052]
此外，涂层组合物可以在微结构上形成结构保护屏障。这可能有助于保护更脆弱的微结构在穿过皮肤最外层(角质层)时不被破坏。保护屏障可以覆盖整个微结构或仅覆盖微结构的一部分，例如作为最脆弱部分的尖端。结构保护屏障涂层可能需要至少一层涂层。由涂层组合物形成的结构保护屏障可通过将涂层组合物暴露于气体或液体，例如溶剂，例如液相或气相的醇而引发溶解，使得微结构暴露。
[0053]
本发明的方法的进一步特征在于，如果通孔的横截面宽度小于100μm，则微结构组合物的粘度为至少2100cps，并且如果通孔的横截面宽度大于100μm，则微结构组合物的粘度为至少10,000cps。例如，如果通孔的横截面宽度小于100μm，则微结构组合物的粘度可为2100cps至9999cps、2200cps至9999cps、2300cps至9999cps、2400cps至9999cps、2500cps至9999cps、2600cps至9999cps、2700cps至9999cps、2800cps至9999cps、2900cps至9999cps、3000cps至9999cps、3100cps至9999cps、3200cps至9999cps、3300cps至9999cps、3400cps至9999cps、3500cps至9999cps、3600cps至9999cps、3700cps至9999cps、3800cps至9999cps、3900cps至9999cps、4000cps至9999cps、4100cps至9999cps、4200cps至9999cps、4300cps至9999cps、4400cps至9999cps、4500cps至9999cps、4600cps至9999cps、4700cps至9999cps、4800cps至9999cps、4900cps至9999cps、5000cps至9999cps、5100cps至9999cps、5200cps至9999cps、5300cps至9999cps、5400cps至9999cps、5500cps至9999cps、5600cps至9999cps、5700cps至9999cps、5800cps至9999cps、5900cps至9999cps、6000cps至9999cps、6100cps至9999cps、6200cps至9999cps、6300cps至9999cps、6400cps至9999cps、6500cps至9999cps、6600cps至9999cps、6700cps至9999cps、6800cps至9999cps、6900cps至9999cps、7000cps至9999cps、7100cps至9999cps、7200cps至9999cps、7300cps至9999cps、7400cps至9999cps、7500cps至9999cps、7600cps至9999cps、7700cps至9999cps、7800cps至9999cps、7900cps至9999cps、8000cps至9999cps、8100cps至9999cps、8200cps至9999cps、8300cps至9999cps、8400cps至9999cps、8500cps至9999cps、8600cps至9999cps、8700cps至9999cps、8800cps至9999cps、8900cps至9999cps、9000cps至9999cps、9100cps至9999cps、9200cps至9999cps、9300cps至9999cps、9400cps至9999cps、9500cps至9999cps、9600cps至9999cps、9700cps至9999cps、9800cps至9999cps或9900cps至9999cps。例如，如果通孔的横截面宽度大于100μm，则微结构组合物的粘度为10,000cps至20,000cps、10,000cps至30,000cps、10,000cps至40,000cps、10,000cps至50,000cps、10,000cps至60,000cps、10,000cps至70,000cps、10,000cps至80,000cps、10,000cps至90,000cps、10,000cps至100,000cps、10,000cps至110,000cps、10,000cps至120,000cps、10,000cps至130,000cps、10,000cps至140,000cps、10,000cps至150,000cps、10,000cps至160,000cps、10,000cps至170,000cps、10,000cps至180,000cps、10,000cps至190,000cps、10,000cps至200,000cps、10,000cps至210,000cps、10,000cps至220,000cps、10,000cps至230,000cps、10,000cps至240,000cps或10,000cps至250,000cps。这种与通孔宽度(和深度)相关的粘度变化允许以高精度和高效率产生不同
形状的微结构。例如，通孔的横截面宽度从微结构的底部到微结构的尖端可能是一致的，因此产生了“钝的”微结构。或者，通孔的横截面宽度可以从微结构的底部到微结构的尖端变化，例如，产生具有尖点的微结构。根据模板通孔的宽度改变微结构组合物的粘度，例如在通孔较小时使用粘性较低的聚合物，由于较少的微结构组合物卡在模板的通孔中，还可以减少资源浪费。
[0054]
因此，在第二方面，本发明提供了一种透皮贴剂，其包括通过本文定义的方法制造的微结构。预期贴剂当然将包含为贴剂的预期应用而适当布置的多个微结构。设想包含一种或多种微结构的透皮贴剂可有助于将活性物质递送至受试者或可用于诊断病症，例如细菌或病毒感染。还设想本文所述的透皮贴剂可用作监测多种治疗成功率(例如化学疗法或抗生素成功率)的装置。
[0055]
本发明还可以提供一种试剂盒，其包括本文所述的透皮贴剂和该透皮贴剂的使用说明。说明可指示应该施用贴剂的时长以及应根据情况重新施用贴剂或多个贴剂的情况和/或频率。该试剂盒可以容纳按照医生的指示使用的具有不同剂量或不同活性药物成分的贴剂。
[0056]
本发明还可以提供治疗有需要的患者的病症的治疗或美容方法，其包括将本文所述的透皮贴剂施加于受试者的皮肤。
[0057]
设想使用本文提供的方法制造和经涂层的贴剂和本文提供的贴剂可用于治疗病症例如外眦皱纹(鱼尾纹)、口周皮炎、泪槽畸形、肩部皱纹(胸部皱纹)、老年斑、妊娠纹、疤痕、脱发、牛皮癣、湿疹和/或皮肤干燥。此外，使用本文提供的方法治疗的病症可以包括疼痛和/或炎症。
[0058]
微结构渗入皮肤的程度可能取决于皮肤状况。例如，粗糙的皮肤可能需要更长的微结构才能穿透皮肤，而为达到相同的效果，受损的皮肤可能需要较小的渗透深度。
[0059]
设想本发明也可应用于兽医应用。预期为了使透皮贴剂有效，可能必须将动物皮肤剃掉以便能够与皮肤直接接触。术语“动物”包括所有脊椎哺乳动物，例如非人类灵长类动物、绵羊、狗、猫、马、山羊、牛和鸡。
[0060]
本发明还提供可通过本文公开的任何方法获得的微结构。
[0061]
现在将参照附图在以下实施例中说明本发明。
[0062]
实施例
[0063]
本发明的发明人出乎意料地发现，制造具有粘度为至少10,000cps(至少10pa.s)的微结构组合物的微结构，并将粘度值改变为高于该值，与低于该粘度值的微结构组合物相比，会产生更省时和更精确的方法。此外，高于此粘度的微结构组合物充气的趋势降低，不会导致需要使用过量的微结构组合物，使得使用的压印道次更少，并且与低于该粘度值的微结构组合物相比，它是一种更具成本效益的方法。改变用于产生单一微结构的微结构组合物的粘度(其中微结构组合物的粘度为至少10,000cps)的能力，能够产生不同形状的微结构(图1)，其被调整为用于它们预期的目的，例如在透皮贴剂上使用。
[0064]
在开发本发明之前，发明人最初尝试使用低粘度微结构组合物制造微结构。图中提供了各种测试的结果。经过大量测试和修改后，发明人最终得出了出乎意料的结论，即粘度很重要，并且只有粘度为至少10,000cps(10pa.s)的微结构组合物才能产生具有上述所需特性的微结构。
[0065]
在第一种情况下，将粘度为90cps至200cps(0.09pa.s至0.2pa.s)的微结构组合物沉积在平坦光滑的基材上。然而，在这种粘度水平下，组合物无法保持其形状并以无法控制的方式穿过基材表面(图2)。此外，不仅微结构的构建不精确，而且还观察到了不想要的分层充气(图3)。最初，发明人试图通过改变所使用的基材类型来改善结果，同时保持上述微结构组合物。使用较粗糙的基材或吸收性基材仍然无法产生所需的微结构(图4和5)。
[0066]
然后，发明人尝试使用具有1000cps至3000cps(1pa.s至3pa.s)的较高粘度的微结构组合物。然而，这种方法导致需要过多的层(30 )才能得到预期的结构(图6)，这种限制在时间和资源方面都是低效的。
[0067]
只有当微结构组合物具有10,000cps(10pa.s)的较高粘度值时，才能在改善的脱模(release)形式和基材上的流动降低方面观察到改善(图7和8)。发明人随后发现，由于使用的较高粘度，微结构组合物保持其形状的能力与每次沉积的产量之间存在直接相关性，从而允许减少所需的分层步骤的数量。当发明人继续使用粘度为至少10,000cps(10pa.s)的微结构组合物时，这一点尤其明显，其中沉积层可以减少到仅16层，这与较低粘度下所需的30 层形成鲜明对比。不仅在要求保护的粘度下提高了沉积产量，而且增强了对过程的控制、微结构的形式和结构的再现性以及分层中不存在不希望的充气(图9)。因此，粘度低于10,000cps的微结构组合物无法实现所需的结构或层数的减少，从而实现在商业上可行的方法。